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Anemia falciforme: uma doena molecular


Colunist a most ra como os est udos dessa molst ia abriram as port as para a medicina genmica

Por: Sergio Pena


Pu blica do em 1 4 /0 3 /2 0 0 8 | A t u a liza do em 1 1 /1 2 /2 0 0 9

Em 1945 Linus Pauling, o notvel qumico americano laureado duas vezes com o Nobel em sua carreira (prmio de Qumica em 1954 e da Paz em 1962), teve a idia genial de que a anemia falciforme era uma doena da molcula de hemoglobina literalmente, uma doena molecular.

Na anemia falciforme, as clulas vermelhas do sangue (hemcias), que normalmente tm um formato discide (A), assumem formas bizarras que lembram foices quando em baixas tenses de oxignio, seja no laboratrio ou em alguns rgos do corpo, como o bao. A molstia, uma anemia severa e freqentemente fatal da infncia, havia sido descrita bem antes, em 1910. A principal caracterstica laboratorial da anemia falciforme e a razo do seu nome uma mudana da forma das clulas vermelhas (hemcias) do sangue do seu aspecto normal discide para um formato de foice (falciforme) quando expostas a baixas tenses de oxignio (ver figura). A propsito, um outro nome para a anemia falciforme drepanocitose (da palavra grega para foice) e as hemcias anormais so chamadas drepancitos. Um detalhe interessante que existem pessoas que so sadias, mas cujas hemcias, quando expostas a pouco oxignio, tambm assumem o formato de foice, o que chamado de trao falcmico. Vale lembrar que a hemoglobina, uma protena, o principal constituinte das hemcias e responsvel pela cor vermelha que colore essas clulas e o prprio sangue. A funo principal da hemoglobina carrear oxignio dos pulmes para os tecidos e gs carbnico dos tecidos para os pulmes. Ao tomar conhecimento da anemia falciforme em 1945, durante uma conversa com o Dr. William Castle, da Universidade Harvard, Pauling j sabia que a molcula de hemoglobina tinha conformaes diferentes na presena ou ausncia de oxignio. Ele intuiu, corretamente, que o formato em foice das hemcias na doena deveria ser devido a uma anormalidade da molcula de hemoglobina. Um ano depois, chegou para fazer um doutorado no laboratrio de Pauling no Instituto de Tecnologia da Califrnia (Caltech) um jovem mdico chamado Harvey Itano. A ele foi dado o projeto de estudar a molcula de hemoglobina dos pacientes com anemia falciforme. Itano usou a tcnica da eletroforese em fronteiras movedias (moving boundary electrophoresis), inventada alguns anos antes pelo sueco Arne Tiselius (1902-1971, Nobel de Qumica em 1948) e que permitia o estudo das propriedades das protenas pela sua mobilidade quando submetidas a um campo eltrico.

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Separao das molculas de hemoglobina em campo eltrico (eletroforese), feita pela primeira vez por Harvey Itano no laboratrio de Linus Pauling. No paciente com anemia falciforme vista uma nica espcie molecular com mobilidade reduzida (hemoglobina S) em comparao a uma pessoa normal (hemoglobina A), enquanto na pessoa sadia com trao falcmico so vistas as duas formas da hemoglobina. Ao comparar as hemoglobinas de indivduos normais e afetados, foi pimba na gorduchinha, como diria o grande locutor esportivo Osmar Santos! A molcula da hemoglobina dos pacientes com drepanocitose mostrou ter uma migrao mais lenta em campo eltrico (ver figura). Uma nova medicina Esta foi uma descoberta fundamental de Pauling e sua equipe, merecedora at de um terceiro Nobel! Nunca antes a causa de uma doena havia sido traada a uma leso em uma molcula. Uma pequena mudana de carga em uma protena podia significar a diferena entre a vida e a morte! Os resultados foram publicados em 1949 na revista Science, em um artigo memoravelmente intitulado Sickle cell anemia: a molecular disease (Anemia falciforme: uma doena molecular). Nascia uma nova medicina, a medicina molecular. Clique aqui para ver um vdeo de Pauling, em 1960, contando a estria dessa importantssima descoberta. Quatro meses antes do artigo de Pauling e Itano na Science, apareceu na mesma revista um outro artigo publicado pelo americano James V. Neel (1915-2000), geneticista da Universidade de Michigan, com o ttulo The inheritance of sickle cell anemia (A hereditariedade da anemia falciforme). Neel estudou 21 casais, pais de crianas com anemia falciforme, e observou que todos eles tinham o trao falcmico, ou seja, eram sadios, mas suas clulas vermelhas assumiam o formato de foice quando expostas a pouco oxignio no laboratrio. Com base nisso, Neel postulou que os pacientes com anemia falciforme eram homozigotos para um gene anormal, enquanto seus pais com o trao falcmico eram heterozigotos. Resumo da pera: a doena era herdada de acordo com princpios mendelianos, de forma recessiva. No final do artigo, Neel destacou que, luz desse novo conhecimento da transmisso gentica da anemia falciforme, era possvel predizer a ocorrncia da doena em uma famlia a partir da presena do trao falcmico em ambos os membros de um casal. Emergia assim o aconselhamento gentico moderno, lastreado em slidas bases cientficas. Neel adicionou ainda que, em teoria, esse aconselhamento poderia ser aplicado em escala populacional, reduzindo a incidncia da doena.

Exemplar da biblioteca do colunista: volume 2, de 1947, dos Arquivos da Universidade da Bahia, contendo o artigo de Jess Accioly intitulado Anemia falciforme: relato de um caso com infantilismo. direita, o diagrama usado por Jess Accioly para explicar a sua hiptese de herana autossmica recessiva da anemia falciforme. Genial, no? Mas havia um interessante precedente para essas idias. Em 1947, Jess Accioly, ento um formando de medicina em Salvador, publicou nos Arquivos da Universidade da Bahia um artigo intitulado Anemia falciforme: apresentao de um caso com infantilismo, no qual ele j propunha a hiptese de uma herana autossmica recessiva para a doena. Esse detalhe histrico foi apontado pela geneticista brasileira Eliane Azevedo em um artigo publicado em 1973 no American Journal of Human Genetics. Um brasileiro injustiado? Vou fazer parnteses para um estorinha interessante. Como sou um rato de sebos, tomo o cuidado de levar o meu Guia dos sebos das cidades do Rio de Janeiro e So Paulo de Antnio Carlos Secchin quando vou a essas cidades. Pois bem: h uns 3 ou 4 anos, estava eu em Copacabana, com algumas horas para matar antes embarcar de volta para Bel, quando decidi visitar alguns sebos na vizinhana. Eis que me deparo com um exemplar dos Arquivos da Universidade da Bahia de 1947, contendo o artigo de Accioly, que adquiri imediatamente e que pode ser visto na figura ao lado. possvel, a partir dessa publicao, concluir, como clamado por alguns nacionalistas roxos, que o verdadeiro descobridor do mecanismo de herana da anemia falciforme foi Jess Accioly? Sinto muito, mas, apesar de eu reconhecer o brilhantismo e excelente intuio do jovem baiano, no acho possvel endossar essa tese. Assim como Neel faria mais tarde, Accioly corretamente percebeu que, para a sua hiptese ser verdadeira, seria preciso que todos os pacientes com anemia falciforme fossem filhos de dois falcmicos. A diferena fundamental entre eles foi que o americano testou experimentalmente a sua hiptese, mas o baiano, no. O progresso da cincia depende de hipteses e de experimentao. Infelizmente, hipteses apenas no bastam. Alm disso, estabelecer prioridades em cincia complicado, especialmente em se tratando de idias e conceitos. O prprio Neel j havia mencionado anteriormente a hiptese autossmica recessiva da anemia falciforme em uma publicao no peridico Medicine em 1947. Ademais, em 1944 ele j havia publicado no Archives of Internal Medicine a demonstrao da herana autossmica recessiva de uma outra anemia hemoltica, a talassemia, que mais tarde provou tambm ser uma doena da hemoglobina.

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O brilhante qumico americano Linus Pauling (1901-1994), do Caltech, em foto de dezembro de 1949, poca da publicao de seu seminal artigo na Science (foto: Ava Helen and Linus Pauling Papers). No bastando isto, Linus Pauling tambm reivindicou a prioridade da idia da herana recessiva em seu revolucionrio artigo com Itano, em 1949, escrevendo (minha traduo): Nossos resultados j haviam permitido que fizssemos essa inferncia antes da publicao do artigo de Neel. A existncia da hemoglobina normal e da hemoglobina da anemia falciforme em propores mais ou menos iguais no trao falcmico est em completo acordo com esta hiptese. Logo aps estes artigos, Itano e Neel comearam a colaborar, o que levou quase que imediatamente descoberta de uma segunda doena com alteraes na hemoglobina, a anemia de clulas em alvo, menos grave que a anemia falciforme. Conjuntamente, eles descreveram vrias outras hemoglobinopatias nos anos subseqentes. A meu ver, podemos estabelecer 1949 como a data de nascimento da medicina molecular, mas em um parto multigemelar, pois junto com ela nasceram tambm a gentica mdica moderna e a gentica molecular. A explicao na escala do DNA Oito anos aps a publicao do artigo de Pauling e exatamente 10 anos aps o artigo de Jess Accioly, o bioqumico teuto-americano Vernon Ingram (1924-2006) publicou na Nature um artigo de enorme importncia. Ele mostrou que na poro beta-globina da molcula de hemoglobina de pacientes com anemia falciforme (agora chamada hemoglobina S) havia uma troca do sexto aminocido, uma substituio de cido glutmico para valina. Na presena de pouco oxignio, a hemoglobina sofre uma mudana conformacional e expe essa valina, o que cria uma instabilidade termodinmica que s se resolve com a polimerizao da hemoglobina em longas fibras. Estas, por sua vez, precipitam-se no interior das hemcias, forando-as a assumir o formato de foice. Quod erat demonstrandum. Com a elucidao do cdigo gentico no final da dcada de 1950, ficou claro que, na escala do DNA, a nica mudana de base nucleotdica capaz de levar a uma troca de um cido glutmico por uma valina era uma mutao GAG GTG no sexto cdon. Assim, estava esclarecida a natureza da doena desde as suas caracterstica clnicas at o seu nvel mais ntimo na molcula de DNA. Interessantemente, a anemia de clulas alvo estudada por Itano e Neel (hemoglobina C) tambm apresenta mutao no mesmo cdon, desta vez com uma alterao GAG AAG, levando a uma troca do cido glutmico por uma lisina. Percebemos, assim, a delicadeza do processo de doena molecular minsculas diferenas moleculares podem ter impactos fenotpicos enormes. Outro avano importante ocorreu em 1978, quando Y uet W. Kan e Andre Dozy em So Francisco demonstraram que era possvel diagnosticar a presena da mutao que causa a anemia falciforme diretamente no DNA do paciente. Essa descoberta permite, inclusive, o diagnstico pr-natal da anemia falciforme em clulas fetais do lquido amnitico colhido no segundo trimestre de gestao. A tcnica usada por eles o polimorfismo de tamanho de fragmentos de restrio (RFLP) usada at hoje para o diagnstico de centenas de doenas em laboratrios de gentica de todo o mundo. Quando, em 1985, foi desenvolvida uma outra tcnica revolucionria de estudo do DNA, a PCR reao em cadeia da polimerase , pelo bioqumico americano Kari Mullis (Nobel de Qumica de 1993), a primeira aplicao do mtodo foi no diagnstico molecular pr-natal da anemia falciforme. Assim, temos a anemia falciforme no s como piv do nascimento da medicina molecular, da gentica mdica moderna e da gentica molecular, como tambm dos principais avanos posteriores feitos nessas reas. No prximo ms continuarei a abordar a anemia falciforme, discorrendo sobre alguns de seus aspectos evolucionrios e populacionais. Sergio Danilo Pena Professor Titular do Departamento de Bioqumica e Imunologia Universidade Federal de Minas Gerais 14/03/2008

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