O controle da febre amarela, devido a sua morbidade e mortalidade, foi um dos

grandes desafios da medicina. Vários pesquisadores, em diferentes países e épocas

se dedicaram ao estudo desta doença, especialmente no que se refere a forma de
transmissão.

Os primeiros relatos sobre febre amarela remontam aos anos 1700. Não há citação
sobre esta doença na história médica anterior. A primeira vez que esta
denominação foi utilizada foi em 1715 durante uma epidemia em Barbados.

Muito acreditavam que a febre amarela se propagava através do contágio direto

com o vômito dos pacientes. Em 1800, o Dr. Isaac Cathrall fez diversas auto-
experimentações para testare esta hipótese . Ele  colocou  nos lábios ou provou o
"vômito negro" dos pacientes com febre amarela por repetidas vezes. Ele não
desenvolveu a doença.

Em 1804, o Dr. Stubbins Ffirth também estudou a transmissão da febre amarela

em sua tese de conclusão do curso de Medicina da Universidade de Pensilvânia. No
início de suas pesquisas ele estava convencido de que a doença, chamada na época
de "febre maligna", era transmitida de pessoa a pessoa. Esta hipótese era
reforçada por relatos não comprovados de contágio de enfermeiras, médicos,
auxiliares, familiares e coveiros. Sendo assim, os pacientes eram abandonados,
recebendo poucos cuidados e morrendo, muitas vezes devido a aspiração de
vômito, que acarretava pneumonia. As regras de quarentena também eram muito
severas, com grande srepercussões na agricultura, comércio e indústria, com o
objetivo de evitar a propagação da doença para outros elementos da comunidade.

O Dr. Ffirth fez inúmeros experimentos, a partir de 1802, para buscar identificar a
forma de transmissão. Ele dormiu inúmeras noites em leitos que haviam sido
utilizados por pacientes graves com febre amarela. Utilizava os mesmos lençóis.
Nunca desenvolveu qualquer sintoma da doença. Realizou muitos estudos em
animais. Deu "vômito negro" como alimento para um gato e um cachorro por uma
semana. Os animais não desenvolveram a doença. Tentou fazer a contaminação,
sem sucesso, em uma ferida provocada em um cachorro. Injetou vômito na jugular
de um cachorro que morreu com convulsões dez minutos depois. Fez um estudo
comparativo, mantendo todas as condições, porém injetando água. O animal
controle morreu da mesma forma. Em 4 de outubro de 1802 ele colocou vômito de
um paciente em uma ferida provocada em seu próprio braço esquerdo. Ficou com
uma inflamação por três dias, mas nada mais ocorreu. Repetiu este procedimento
por mais 21 vezes, no período de 1802 e 1803, permanecendo sadio. Continuou
tentando diferentes formas de contaminação. Ele colocou material contaminado no
seu olho direito, inalou vapores proveneientes deste mesmo tipo de material,
ingeriu material fresco (vômito, sangue e saliva) ou na forma de pílulas. Todas as
tentativas resultaram infrutíferas. Ele teve também sorte, pois a ingestão de sangue
poderia contamina-lo. Em 1804 ele declarou que a doença não era transmitida pelo
"vômito negro". A hipótese que ele lançou era a da transmissão associada a fatores
climáticos e ambientais. Não desenvolveu, contudo, experimentos neste sentido.  Os
seus estudos, apesar de serem conhecidos e divulgados, não tiveram impacto na
prática médica corrente.
A primeira proposta de que o mosquito era o transmissor da doença foi feita pelo
Dr. John Crawford, de Baltimore/EUA, em 1807. Ele propos que as medidas de
quarentena eram ineficazes.

Em 1816, o médico N. Chervin, de Pointe-à-Pitre, nas Antilhas, ingeriu grande

quantidade de "vômito negro" para verificar a hipótese

Esta mesma proposta foi novamente apresentada em 1848 pelo Dr. Josiah C. Nott,
um ginecologista do Alabama/EUA.

Em 1853 o Dr. Louis D. Beauperthuy, médico francês que trabalhava na

Venezuela, propôs que o mosquito doméstico era o transmissor da febre amarela e
da malária. Ele acreditava que os mosquitos se contaminavam com material
biológico que ficava depositado em águas paradas. A transmissão se daria na
picada do mosquito. Ele fez uma analogia entre a mordida da serpente que injeta
peçonha em sua vítima e a picada do mosquito. A sua teoria não foi aceita, pois
uma comissão nomeada para julgar sua teoria declarou-o "insano", e seu trabalho
foi esquecido.

O Dr. Patrick Mason, um médico escocês, que demonstrou, em 1878, pela primeira
vez, que um inseto podia transmitir uma doença, ainda que de modo não
definitivo. Neste caso foi a transmissão da Wuchereria bancrofti, causadora da
filariose. Posteriormente, em 1894, o Dr. Mason descobriu que era a mosca tsé-tsé
que transmitia uma tripanossomíase, denominada de  "febre n'gana" ou "doença
do sono". Ele também orientou o trabalho do Dr. Donald Ross que, em 1896,
estabeleceu a transmisão por mosquitos da malária.

Em uma troca de correspondências entre Louis Pasteur e o Imperador D. Pedro II,

em 1984, também a febre amarela foi um tema significativo. Pasteur solicitou a
autorização de D. Pedro II para realizar um experimento de sua vacina contra a
raiva em prisioneiros brasileiros condenados à morte. D. Pedro II negou tal
autorização alegando motivos legais e humanitários. Na sua resposta sugeriu que
PAsteur viesse ao Brasil estudar a possibilidade de desenvolver uma vacina contra
a febre amarela, que teria um impacto muito maior na saúde pública que a vacina
de raiva. Pasteur não aceitou esta sugestão, nem veio ao Brasil.

A primeira evidência irrefutável de que um inseto podia transmitir uma doença foi
feita em 1892. O Dr. Theobald Smith, microbiologista, e o Dr. Fredrick L.
Kilborne, veterinário, demonstraram a transmissão por meio de insetos da
chamada febre do Texas, uma doença bovina.

O Dr. Carlos Juan Finlay, médico cubano, com formação feita nos EUA,
apresentou, em 14 de agosto de 1881, um trabalho sobre  "O mosquito
hipoteticamente considerado como agente transmissor da febre amarela". Esta
doença causava a morte de pelo menos 40% das pessoas que a contraíam.

Antes de apresentar seu trabalho testou a sua hipótese em cinco pessoas, que
permitiram que mosquitos alimentados com sangue de pessoas contaminadas as
picassem. Todas as cinco pessoas desenvolveram a doença, sendo duas na forma
leve. Nenhuma delas, contudo, foi convincente o suficiente para comprovar esta
hipótese para outros especialistas. Durante os 19 anos que se seguiram, continuou
testando esta idéia em mais 102 ou 104 pessoas. Várias delas desenvolveram a
doença, sem contudo gerarem evidências definitivas desta forma de transmissão.
Aparentemente, Finlay não se incluiu nestes experimentos.

Em 1894 o Dr. Finlay propôs, em um congresso médico em Budapeste, que a

melhor maneira de erradicar a febre amarela seria através da eliminação dos
mosquitos. Esta proposta não teve repercussão na época. No início do século XX
esta idéia foi posta em prática salvando milhares de pessoas em todo o mundo.

Em 1897, o bacteriologista italiano Giuseppe Sanarelli, que havia trabalhado no

Instituto Pasteur, na França, apresentou a sua proposta de que o bacillus
icterioides seria o causador da febre amarela, tomando por base as suas
observações feitas no Brasil e no Uruguay. Estes estudos geraram dois
posicionamentos muito fortes. Por um lado alguns médicos e cientistas saudaram
esta descoberta pela sua contribuição à ciência. Outros, contudo, denunciaram que
os estudos haviam sido muito inadequados. Um deles foi feito em cinco pessoas que
receberam este bacilo, por via injetável, sem serem adequadamente informadas ou
teram autorizado este procedimento. Deste cinco, três morreram por complicações
decorrentes da pesquisa. O Dr. William Osler, que na época era considerado o
mais conceituado médico norte-americano, declarou que esta pesquisa de Sanarelli
era "criminosa".

A repercussão da proposta de Sanarelli foi muito grande, pois uma das mais
importantes preocupações do exército norte-americano,  que estava envolvido na
Guerra Hispano-Americana, era o fato de terem morrido mais soldados de febre
amarela que em combate.

Com o objetivo de estudar a mecanismo de contágio da Febre Amarela o

Departamento Médico do Exército Norte-Americano, em maio de 1900, criou uma
comissão para realizar uma pesquisa a este respeito. O Dr. Walter Reed, major do
exército e professor de medicina na Universidade Johns Hopkins, em
Baltimore/EUA, foi nomeado seu coordenador. Os Drs. James Carrol, Jesse W.
Lazear e Aristides Agramonte, todos médicos e majores, eram os demais membros
desta comissão. 

O Dr. Walter Reed ficou encarregado de todo o projeto, o Dr. Carrol com os
aspectos relacionados à Bacteriologia, o Dr. Agramonte com a patologia e o Dr.
Lazear com os aspectos experimentais que envolvessem a possível transmissão
pelos mosquitos.

O projeto estudaria as duas hipóteses então existentes:

a) transmissão por um bacilo (Bacillus icteroides), proposta pelo Dr.

Giuseppe Sanarelli, em 1897; 
b) transmissão através de um mosquito (Aedes aegypti, conhecido então
como Stegomyia fasciata), proposta e testada pelo médico cubano, Dr.
Carlos Juan Finlay, em 1881.
Em junho de 1900 a equipe de pesquisadores do exército norte-americano se
reuniu pela primeira vez em Cuba para iniciar o projeto. Logo no início
constataram que as pessoas com febre amarela que eles tinham contato não
possuíam o bacilo proposto por Sanarelli. Não foram necessários mais de dois
meses para afastar esta hipótese. Eles também verificaram que não era o contágio
pessoal ou o contato com as fezes que transmitia a doença. O Prof. Reed, em uma
reunião realizada em Baltimore, admitiu que eles estavam surpresos com estas
constatações. Ele desconhecia os estudos feitos por Ffirth.

Para testar a segunda hipótese, da transmissão pelo mosquito, estes pesquisadores

não dispunham de qualquer modelo animal, pois era uma doença exclusivamente
encontrada em seres humanos. Assim sendo, tiveram que enfrentar um sério
dilema ético: encerrar a pesquisa experimental ou utilizar seres humanos para
testar esta hipótese.

Uma das exigências do Médico Chefe do Exército norte-americano George M.

Sternberg, ao criar esta comissão foi a de que somente fossem utilizados
voluntários na pesquisa. Antes qualquer experimentos eles deveriam obter dos
voluntários um "pleno conhecimento e consentimento". Os pesquisadores tinham
consciência do risco associado a um experimento deste tipo, sendo que vários
expressaram a sua negativa em participar.

Ainda em agosto de 1900, a Comissão Norte-Americana visitou o Prof. Finlay para

discutir alguns aspectos dos projetos que estavam palenjando. Neste mesmo
período já haviam enviado para Washington, exemplares dos mosquitos que foram
coletados em Cuba. O entomologista Leland O. Howard, classificou estes insetos
como sendo da espécie Stegomyia fasciatus.

Neste mesmo período, havia uma Comissão Inglesa para Febre Amarela, composta
pelos Profs. Herbert E. Durham e Walter Myers, da Universidade de Liverpool.
Eles foram mandados ao Canadá e Estados Unidos para verificarem o que estava
sendo pesquisado a respeito desta doença em diferentes centros. Um dos centros
que incluíram na sua viagem foi o do Prof. Walter Reed em Cuba.  Eles ficaram
dez dias em Cuba visitando também o Prof. Finlay.

A visita dos pesquisadores ingleses foi muito desafiadora para os norte-

americanso, especialmente para o Prof. Reed. Nesta ocasião é que surgiu a idéia de
que o projeto se viabilizaria através da auto-experimentação. Eles propuseram que
Carroll, Reed e Lazear deveriam se expor a picadas de mosquitos para verificar a
hipótese de transmissão. O Dr. Agramonte, por ser cubano e ter sido durante
muitos períodos de sua vida exposto a esta doença foi considerado como não apto
para a experimentação, devido a sua possível imunidade.

Na manhã seguinte a esta deliberação, o Prof. Reed foi para Washington, pois
deveria encerrar o relatório de uma outra comissão sobre Febre Tifóide, por
solicitação do Dr. Sternberg. Este motivo nunca foi devidamente confirmado.

O Dr. Lazear era o mais ansioso por testar a hipótese de transmissão pelo
mosquito. Desde quando estava ainda nos Estados Unidos vinha defendendo esta
idéia. A primeira bateria de testes foi feita com ele e com outros nove voluntários,
todos soldados. O experimento era simples. Os mosquitos eram colocados em tubos
de ensaio com culturas de bactérias. Logo após a abrtura do tubo era colocada
sobre a pele do voluntário até que o mesmo fosse picado. Nenhum deles
desenvolveu sintomas da doença.

O Dr. Carrol seria o seguinte voluntário para um outro experimento. Desta vez
seriam utilizados mosquitos que tivessem picado previamente pacientes com febre
amarela. O Dr. Carroll, três dias após, começou a desenvolver sintomas leves da
doença. O quadro foi se agravando progressivamente, porém tendo mais
características de malária que de febre amarela. Esta hipótese foi afastada
posteriormente pelos exames realizados. Posteriormente foi confirmado que o Dr.
Carrol havia sido contaminado mesmo pela febre amarela. Ele escreveu, mais
tarde: 
 

Eu fui o primeiro a propor que nós nos submetessemos e o primeiro a ser infectado,
mas não o primeiro a ser picado.
A sua contaminação deu força para a hiopótese de Finlay, mas não a demonstrou,
pois as condições experimentais eram muito pouco rigorosas. O Dr. Carroll havia
tido contato com pacientes com febre amarela alguns dias antes de ser picado pelos
mosquitos. Quando foi constatada a sua transmissão, um outro soldado, William
H. Dean, se ofereceu como voluntário para  ser utilizado para uma transmiossão
por mosquito a partir do Dr. Carroll. Isto foi feito e ele e outros três voluntários
tiveram apenas sintomas leves.

Em 13 de setembro de 1900 o Dr. Lazear deixou-se novamente picar pelos

mosquitos. Cinco dias após comçou a ter sintomas, que foram se agravando até a
sua morte em 25 de setembro.O Dr. Reed, que continuava em Washington, ultimou
os preparativos para a publicação desta ocorrência.

O Dr. Reed voltou para Cuba em 4 de outubro. Nesta ocasião foi divulgada uma
outra versão sobre ao corrido com o Dr. Lazear. Foi dito que ele havia sido picado
acidentalmente pelos mosquitos enquanto coletavas estes animais para realizar um
outro experimento. O próprio livro de anotações de Lazear confirmava a exposição
intencional. Esta segunda alternativa, picadas acidentais, talvez tivesse sido
divulgada por motivos de justificar o pagamento da apólice de seguro de vida para
a viúva, que seria a responsável pela criação dos dois filhos do casal, sendo que um
deles acabara de nascer.

O Dr. Reed apresentou os resultados destes três experimentos na reunião da

Sociedade Americana de Saúde Pública, em meados de outubro. Neste tsrbalho
constava a seguinte afirmação: 
 

O mosquito serve como um hospedeiro intermediário para o parasita da febre

amarela, e é altamente provável que a doença somente se propague através da picada
deste inseto.
Esta afirmação não foi aceita plenamente pela comunidade científica. Em,
novembro o Dr. Reed volta para Cuba e estabelece uma nova base de pesquisa,
denominada de Acampamento Lazear. Seriam realizados três experimentos
básicos: a) verificar a transmissão da febre amarela pelo mosquito; b) verificar o
efeito da injeção de sangue de pacientes em fases iniciais de contaminação em
volntários normais, e c) retestar a possibilidade de transmissão por contaminação
pessoal ou por vômitos e fezes, tal como tinha sido feito por Ffirth anteriomente.

O acampamento foi instalado com apenas doze pessoas, todas imigrantes

espanhóis. Destes cinco concordaram em participar dos experimentos. Um dos
argumentos de convencimento utilizado o de que mais cedo ou mais tarde eles
seriam contaminados pela febre amarela. Um outro fator foi a oferta de US$100,00
pela sua participação. Quatro dos cinco voluntários desenvolveram a doença.
Posteriormente foi demonstrado que o voluntário que não teve sintomas foi picado
por um mosquito que não estava contaminado.

Um outro experimento foi feito utilizando uma pequena casa, contruída para este
fim, onde os voluntários ficariam em contato apenas com roupas de vestir e de
cama que tinham sido utilizadas por pessoas doentes. O ambiente também havia
sido impregnado de fezes, urina e vômitos, para aumentar as chances de
contaminação.Esta casa não tinha possibilidade de circulação de ar nem de luz
solar no seu interior omo forma de prevenir uma possível "desinfecção". Três
voluntários permaneceram 20 dias nestas condições, recebendo materiais
contaminados todos os dias. Nenhum desenvolveu qualquer sintoma da doença.
Outros dois voluntários foram submetidos a estas mesmas condições, sem
resultados.

Uma outra casa foi construída para ser utilizada para o experimento de
transmissão por mosquitos. Tudo na casa seria igualmente desinfetado. O seu
espaço foi dividido em duas áreas iguais, separadas por uma fina tela, mantendo os
mosquitos apenas em um dos compartimento. Um voluntário, o soldado John J.
Moran, foi picado várias vezes pelos mosquitos, e desenvolveu a doença. Os outros
voluntários, que ficaram do outro lado da tela, não tiveram qualquer sintoma.
Mesmo com esta nova evidência o Dr. Reed achava que a comprovação ainda
poderia ser refutada por outros cientistas e continuava muito preocupado com os
avanças da Comissão Inglesa. Os dosi cientistas ingleses haviam se deslocado para
o Brasil para estudar a febre amarela. Ambos desenvolveram a doença, sdno que o
Dr. Myers morreu em 20 de janeiro de 1901, quatro dias após ter sido
contaminado. O Dr. Durhan conseguiu se recuperar.

Em 15 de dezembro o Dr. Reed se comunicou por telegrafo com o médico chefe do

exército comunicando que haviam chegado a conclusões definitivas sobre a
transmissão da febre amarela. Uma vez solucionada a transmissão persistia a
dúvida do que ele transmitia.  Qual o agente da febre amarela.  O Dr. Sternberg
pressionou o Dr, Reed para descobrir o "agente invisível" da doença.

O Dr. Carroll iniciou um novo conjunto de experimentos, utilizando sangue

contaminado em voluntários. Ele filtrou o sangue dstes pacientes contaminados e
demonstrou que mesmo após este processo havia a trnamissão da doença de uma
pessoa para outra. Isto provou que não havia a necessidade do mosquito para a
transmissão, que o mesmo era só um veículo.

A partir destas constatações foram levantadas as propostas de quarentena e

realizadas campanhas de erradicação do mosquito. Uma das primeiras campanhas
foi realizada no Brasil, em 1901, na cidade de Sorocaba, interior do estado de São
Paulo, por uma proposta do Dr. Emílio Ribas. Vale lembrar que a febre amarela
foi erradicada nos Estados Unidos em 1905 e no Panamá em 1906.

No Brasil muitos médicos não aceitavam a proposta de transmissão por mosquito.

Os Drs. Emílio Ribas e Adolfo Lutz propuseram as realização novos experimentos
no Brasil. Entre dezembro de 1902 e janeiro de 1903, eles e mais quatro
voluntários deixaram-se picar por mosquitos sabidamente contaminados. Dos seis,
três, incluíndo os dois pesquisadores, não desenvolveram sintomas. Os demais
ficaram doentes. Posteriormente, verificou-se que os Drs. Ribas e Lutz haviam
ficado imunes a doença pela sua exposição a mesma no atendimento de pacientes.
Em abril de 1903 foi proposto um outro experimento, utilizando uma pequena
construção ao lado do hospital. Era uma peça totalmente isolada do exterior. Nela
foram colocadas roupas e outros objetos contaminados, fezes, urina e vômito de
pessoas doentes de febre amarela. Três imigrantes italianos, recém chegados ao
Brasil, foram mantidos nestas condições por alguns dias. Nenhum deles
desenvolveu a doença. O Dr. Emílio Ribas confirmou, posteriormente em 1909, que
não tinha dúvida alguma sobre a forma de transmissão da febre amarela e que
somente repertiu os experimentos de Reed em Cuba pois achava útil a sua
realização.

O Dr. Reed morreu em 1902, de uma causa não relacionada a febre amarela. Ele
morreu de apendicite.  Em 1906 os Drs. Carroll e Agramaonte receberam o Prêmio
Nobel pelos trabalhos desenvolvidos em Cuba. Os Drs. Reed e Lazear não
puderam ser contemplados com o prêmio pois o seu regulamento só permite que
pessoas vivas o recebam.

A primeira vacina para febre amarela foi desenvolvida na França, em 1928,  a

partir de material biológico obtido de uma paciente do Senegal. Era uma vacina de
vírus atenuado.

Outra vacina de febre amarela foi desenvolvida pela Fundação Rockfeller, em

1931. Ela foi desenvolvida pelos Drs. Sawyer, Wray Lloyd e Kitchen. Em 1935, o
Dr. Max Theiller e seus colaboradores desenvolveram uma nova vacina que é
utilizada a té os dias de hoje. Os experimentos iniciais foram feitos em macacos. A
primeira aplicação em seres humanos foi feita nos Drs. Theiller, Lloyd e Bruce
Wilson, que se ofereceram como voluntários.  O Dr. Theiller ganhou o Prêmio
Nobel de 1951 por esta sua contribuição à saúde das populações.

Em 1935 foi feita uma vacinação em 25 pessoas no Brasil. Posteriormente, 215

pessoas de Londrina no Paraná, foram vacinadas, sendo que apenas 25,5%
ficaram imunizadas. Em 1937, com a mudança da cepa utilizada para a produção
de uma nova vacina, foram obtidos melhores resultados em 200 pessoas do Rio de
Janeiro. A primeira vacinação em população foi feita em Varginha, no estado de
Minas Gerais. 
 

Vieira S, Hossne WS. A experimentação em seres humanos. São Paulo: Moderna,

1987:21. 
Altman LK. Who goes first ? Berkeley: California, 1998:134-158. 
Pesquisa em Seres Humanos - Material de Apoio 
Página de Abertura - Bioética

texto elaborado em 31/12/98 e atualizado em 01/09/2000 

(c)Goldim/1998-2000