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Metodologias analticas para a determinao da furosemida

Iara Lcia Tescarollo Dias1 * Graciliano de Oliveira Neto2 Jorge Luiz Seferin Martins3
Resumo: Este trabalho apresenta uma reviso das diferentes tcnicas analticas utilizadas para a quantificao da furosemida em medicamentos, fluidos biolgicos e estudos de estabilidade. Palavras-chave: Furosemida; Anlise farmacutica.

Analytical methods for the determination of furosemide

Abstract: This work shows a review of the analytical procedures used for the dosage of furosemide in pharmaceutical preparations, biological fluids and stability studies. Keywords: Furosemide; Pharmaceutical analysis.

Introduo A furosemida (Figura 1) corresponde quimicamente ao cido 5-(aminosulfonil)-4-cloro-2-[(2-furanilmetil) amino]-benzico, ou cido 4-cloro-N-furfuril-5sulfamoilantranlico (British pharmacopoeia, 1993; Merck, 1989; Sturn et al., 1966). O frmaco tem sido amplamente utilizado em virtude de sua rpida ao diurtica, sobretudo em quadros agudos (Martindale, 1991; Silva, 1994).

Cl

N O

H2NO2S
Figura 1 Furosemida

COOH

A furosemida, tambm denominada de diurtico potente ou de ala, inibe a reabsoro de eletrlitos

1 2

predominantemente na membrana luminal das clulas do ramo ascendente da ala de Henle e, como conseqncia, favorece a reduo da reabsoro de gua, resultando em diurese profusa. Tem sido relatado que a furosemida tambm possui uma ao vasodilatadora, que parece estar relacionada com a diminuio da reteno de sdio e aumento na sntese de algumas prostaglandinas. Dentre os diurticos de ala, a furosemida parece ser mais efetiva por apresentar ampla curva dose-resposta, sendo empregada no tratamento de edema associado com insuficincia cardaca congestiva, cirrose heptica e doena renal crnica, inclusive sndrome nefrtica; como adjuvante no tratamento de edema pulmonar agudo; na crise hipertensiva; na hipertenso leve e moderada associada a outros agentes anti-hipertensivos. Pode ainda ser usada em casos de hepatopatias e situaes acompanhadas de hipercalcemia e oligria por insuficincia renal (Martindale, 1991; Ponto; Shoenwald, 1990a, 1990b). A furosemida sofre hidrlise e precipita-se em meio cido, alm de ser suscetvel fotodecomposio, o que obriga ao uso de preparaes lquidas em meio alcalino, alm da necessidade de embalagens adequadas que evitam a exposio luz (Kovar et al., 1974; Moore; Sithipitaks, 1982; Moore; Tamat, 1980; Rowbotham et al., 1976). No Brasil, o frmaco comercializado sob as formas comprimido, cpsula e soluo injetvel, e em

Universidade So Francisco, Bragana Paulista, So Paulo, Brasil Instituto de Qumica, Unicamp, Campinas, Brasil 3 Faculdade de Cincias Farmacuticas, Universidade de So Paulo, So Paulo, Brasil
*

Endereo para correspondncia: (Coml.) Universidade So Francisco Curso de Farmcia Av. So Francisco de Assis, 218 Bragana Paulista-SP 12916-900 Tel.: +55-11-4034-8076 (Res.) Avenida Carlos Tescarollo, n. 6 Bairro da Ponte Itatiba-SP 13250-000 Tel.: +55-11-4538-3091 E-mail: ilt@netwave.com.br

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associaes, sob as formas comprimido e cpsula (Korolkovas, 1995/96). Tambm comercializado na forma farmacutica injetvel para uso veterinrio. Em decorrncia da importncia teraputica da furosemida, suas propriedades fsico-qumicas como instabilidade luz, hidrlise em meio cido e tambm por ser comercializada em associaes medicamentosas, o presente trabalho traz uma reviso das principais tcnicas analticas utilizadas para a determinao do frmaco em medicamentos, estudos de estabilidade e fluidos biolgicos. Mtodo dos analticos para a determinao da furosemida Titulao em meio aquoso A titulao com soluo 0,10 M em hidrxido de sdio empregando-se azul de bromotimol como indicador preconizada pela Farmacopia brasileira, 3a edio (1977), britnica (British pharmacopoeia), edio de 1988 e 21a edio americana (United States pharmacopoeia, 1985), para a determinao da furosemida em matria-prima. Apesar de ser uma tcnica relativamente simples e econmica, apresenta a desvantagem de baixa seletividade na anlise de amostras complexas, alm de no poder ser utilizada para formas injetveis de furosemida, pelo fato das mesmas serem comercializadas em pH superior a 7,0 (British pharmacopoeia, 1988). Espectrofotometria no ultravioleta e colorimetria A espectrofotometria na regio do ultravioleta o mtodo preconizado pela Farmacopia britnica, edio de 1993 (British pharmacopoeia), e americana, 21a edio (United States pharmacopoeia, 1985) para a anlise do frmaco em medicamentos, e consiste na leitura das amostras a 271 nm, utilizando soluo de hidrxido de sdio como solvente. Outros mtodos espectrofotomtricos para anlise da furosemida na matria-prima e medicamentos esto descritos na literatura. Salim et al. (1968) analisaram comprimidos de furosemida mediante a espectrofotometria na regio do ultravioleta, utilizando metanol como solvente e leituras efetuadas a 274 nm. Moustafa e Abdel-Moety (1987) desenvolveram um mtodo baseado no perfil espectrofotomtrico apresentado pela furosemida entre 200 e 400 nm, utilizando etanol como solvente. Os autores verificaram que a furosemida apresentou picos mximos a 225, 273 e 326 nm, parmetro, este, utilizado pelos autores para identificar e dosear o frmaco em medicamentos. Erran e Tipnis (1993) preconizaram mtodos espectrofotomtricos na regio do ultravioleta para determinar a furosemida e cloridrato de amilorida em

associaes medicamentosas. Os autores empregaram solues de hidrxido de sdio, cido clordrico e metanol como solventes para cada mtodo e leituras efetuadas a 260 e 243 nm. Hadju e Haussler (1964) utilizaram a espectrofotometria na regio do visvel para identificar e dosear a furosemida. O mtodo baseou-se na hidrlise do frmaco em meio cido e na reao com dicloridrato de N-(1-naftil)etilenodiamina; o produto colorido foi analisado a 530 nm. Cassasas e Fabregas (1979) determinaram indiretamente a furosemida por meio da reao de condensao do furaldedo, um dos produtos de sua hidrlise cida, com o reagente colorimtrico floroglucinol e leitura do produto colorido a 558 nm. A existncia do grupo carboxlico (-COOH) na molcula de furosemida levou Abdel-Hady Elsayed e Nwakanma (1979) a desenvolverem um mtodo baseado na reao deste radical com um reagente colorimtrico bsico, a safranina. O produto de reao foi extrado com clorofrmio e analisado a 540 nm. O mesmo princpio foi adotado por Prasad et al. (1987); neste caso, a reao envolveu o reagente azul de metileno e leituras efetuadas a 655 nm. Sastry et al. (1988) analisaram a furosemida pela reao de copulao do frmaco com o reagente 3-metil-2benzotiazolinona hidrazona (MBTH), utilizando cloreto frrico como agente oxidante. As leituras das absorbncias das amostras foram efetuadas a 630 nm. Issopoulos (1989) determinou microquantidades de furosemida em medicamentos baseados na oxidao do frmaco em presena de iso e heteropolinions de molibdnio (IV). A reduo do molibdnio (IV) levou formao de um composto azul, cuja concentrao foi proporcional quantidade de furosemida oxidada. Os comprimentos de onda usados para anlise foram 690 nm para o produto de reao com o isopolinion e 700 nm para o heteropolinion de molibdnio (IV). Zivanovic et al. (1990) utilizaram cloreto frrico em presena de tiocianato de amnio (pH 6,5) para a anlise da furosemida em medicamentos. O complexo vermelho formado foi extrado com clorofrmio e determinado a 463 nm. A formao de complexos para a determinao da furosemida tambm foi preconizada por Agatonovic et al. (1990), neste caso com a utilizao de paladium (II) em pH 10; a leitura da absorbncia do produto colorido foi efetuada a 527 nm. Sevillano et al. (1997) preconizaram a espectrofotometria por extrao, utilizando o reagente naftoquinona sulfonato de sdio. Garcia et al. (1997) utilizaram anlise em fluxo empregando deteco espectrofotomtrica. De forma geral, os maiores problemas envolvendo a utilizao da espectrofotometria na determinao da
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furosemida em medicamentos, esto relacionados necessidade de extrao ou presena de substncias interferentes, o que inviabiliza, muitas vezes, a utilizao destes mtodos como rotina em laboratrios de controle de qualidade. Mtodos cromatogrficos A Farmacopia americana, 23a edio (United States pharmacopoeia, 1995), preconiza a cromatografia lquida de alta eficincia para a determinao da furosemida em comprimidos e injetvel. A coluna recomendada L1, de 4,6 mm x 25 cm, fase mvel constituda por gua, tetrahidrofurano e cido actico glacial (70:30:1) e deteco a 254 nm e 272 nm. Roth et al. (1981) empregaram a cromatografia lquida de alta eficincia com a utilizao da bumetanida como padro interno para a anlise da furosemida em comprimidos e injetvel. A coluna escolhida foi a Bondapak C18, fase mvel constituda por acetonitrila e acetato de sdio (pH 5) na proporo de 40:60 e deteco a 280 nm. Anapure et al. (1989) utilizaram a cromatografia lquida de alta eficincia para anlise de preparaes farmacuticas contendo furosemida associada espironolactona. A coluna utilizada foi Novopak C18, fase mvel constituda de acetonitrila e (NH4)2HPO4 0,02 M (pH 4) na proporo de 55:45 e deteco a 254 nm. Sadana e Ghogare (1990) tambm utilizaram a cromatografia lquida de alta eficincia para a anlise da furosemida associada espironolactona, neste caso, utilizando a coluna Bondapak C18, eluente constitudo por acetonitrila 0,05 M e tampo fosfato (pH 4) na proporo de 15:85 e deteco a 240 nm. A reserpina foi utilizada como padro interno. A utilizao de tcnicas cromatogrficas para a determinao da furosemida tem apresentado inmeras vantagens, como capacidade de realizar separaes e anlises quantitativas do frmaco presente em vrios tipos de amostras, com alta resoluo, eficincia e sensibilidade; entretanto, muitos exigem trabalhosos procedimentos pr-analticos. Mtodos potenciomtricos O desenvolvimento de mtodos potenciomtricos empregando eletrodos on-seletivos foram

impulsionados com a evoluo dos eletrodos seletivos aos frmacos desenvolvidos desde a dcada de 70. Os eletrodos on-seletivos, na sua grande maioria, tm demonstrado vantagens por permitir a medida da atividade de vrios ons orgnicos, em muitos casos, sem separao prvia da substncia na amostra, bem como a determinao de frmacos em medicamentos, sendo necessria apenas uma etapa de pr-diluio ou dissoluo de amostras slidas no solvente apropriado seguida do ajuste de pH e fora inica (Cosofret, 1991; Cosofret; Buck, 1993; Ligth, 1997; Stefan et al., 1997). Neste sentido, Tescarollo Dias et al. (2004) efetuaram a determinao quantitativa da furosemida, de uma forma simples, rpida e econmica mediante a utilizao da potenciometria com eletrodos on-seletivos. O mtodo proposto demonstrou ser til quando aplicado em amostras complexas, sendo possvel a anlise em uma nica etapa de dissoluo, sem necessidade de filtrao. O estudo da seletividade analtica demonstrou que os excipientes, veculos, o produto de decomposio da furosemida e frmacos de associao como a espironolactona no interferiram no mtodo proposto. Os autores evidenciam as vantagens da potenciometria com eletrodos on-seletivos. Nikolic e Medenica (1990) tambm preconizaram a potenciometria para a determinao da furosemida em medicamentos. Determinao da furosemida em estudos de estabilidade A literatura destaca vrios trabalhos relacionados com a estabilidade da furosemida em preparaes farmacuticas. Alm da exposio irradiao ultravioleta, fatores como pH, solventes e adjuvantes farmacotcnicos podem afetar a estabilidade do frmaco. A Figura 2 apresenta, simplificadamente, a degradao da furosemida (Kovar et al., 1974; Moore; Sithipitaks, 1982; Moore; Tamat, 1980; Rowbotham et al., 1976). Em condies cidas a furosemida (I) sofre hidrlise, havendo ruptura do grupo furfuril para formar seu principal produto de decomposio, o cido 4-cloro-5amino-sulfamoilantranlico ou saluamina (II) e lcool furfurlico (III), que decompe-se, subseqentemente, em cido levulnico (IV) (Kovar et al., 1974; Moore; Sithipitaks, 1982).

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Cl

H N OH

H H2O

Cl

NH2
+

HO O ( III )

H2NO2S O (I) MeOH u.v.

OH H2NO2S O ( II ) MeOH u.v. Cl NH2 OH HO3S O (V)

H2O CH3COH2CH2COOH ( IV )

MeOH u.v. H N OH H2NO2S O ( VI )

Figura 2 Degradao da furosemida

Rowbotham et al. (1976) avaliaram a solubilidade e a estabilidade da furosemida em solues aquosas neutras e tamponadas submetidas irradiao ultravioleta. O frmaco foi analisado pela espectrofotometria a 271 nm, utilizando-se hidrxido de sdio como solvente. Os autores concluram que alm da hidrlise em meio cido, a presena de agentes oxidantes favorece a decomposio do grupo sulfamoil (-SO2NH2), formandose o cido 4-cloro-5-sulfoantranlico (V). Os efeitos da temperatura, tempo, influncia do pH e presena de agentes estabilizantes em preparaes contendo furosemida foram avaliados por Ghanekar et al. (1978). O frmaco foi analisado pela cromatografia lquida de alta eficincia com deteco a 254 nm, coluna Bondapak C18 e fase mvel constituda por (NH4)2HPO4 0,01 M e metanol a 25%. Os autores concluram que a furosemida possui estabilidade limitada em presena de sorbitol, lcool e conservantes como o metilparabeno e propilparabeno. Cruz et al. (1979) avaliaram a cintica da reao de hidrlise da furosemida em relao variao do pH do meio e temperatura. A identificao do frmaco e seu produto de hidrlise cida, a saluamina, foi efetuada por meio da cromatografia em camada delgada utilizando placa de celulose como fase estacionria e mistura de 2-propanol, acetato de butila, gua e amnia concentrada (50:30:15:1) como fase mvel. Aps secagem do solvente, os cromatogramas foram revelados sob luz ultravioleta. O doseamento foi feito pela espectrofotometria na regio do ultravioleta a 271 nm em soluo de

hidrxido de sdio. Os autores concluram que a hidrlise obedece cintica de 1a ordem e que em meio alcalino o processo hidroltico irrelevante. Moore e Tamat (1980) estudaram os efeitos da irradiao ultravioleta em solues aquosas e metanlicas contendo furosemida e outros frmacos halogenados. Os autores observaram completa substituio do cloro aps poucos minutos de exposio; o halognio substitudo foi analisado potenciometricamente. Em complementao ao trabalho anterior, Moore e Sithipitaks (1982) utilizaram a cromatografia gasosa, a espectroscopia de massa, a cromatografia lquida de alta eficincia e a espectrofotometria na regio do visvel para avaliar a estabilidade e identificar os produtos de decomposio do frmaco em solues aquosas e metanlicas expostas luz. Os autores concluram que em presena de metanol o frmaco sofre fotorreduo com formao do cido N-furfuril-5-sulfamoilantranlico (VI) e o cido 4-cloro-5-sulfoantranlico (VI). Rapaka et al. (1982) preconizaram metodologia baseada na cromatografia lquida de alta eficincia para determinar quantitativamente a saluamina em preparaes farmacuticas contendo furosemida. Os autores utilizaram coluna C18 e fase mvel constituda por acetonitrila 0,08 M e cido fosfrico na proporo de 20:80 e deteco a 280 nm. Neil et al. (1984) utilizaram a cromatografia lquida de alta eficincia para separar e dosear a furosemida em presena da saluamina em solues injetveis expostas luz. Para a anlise foi utilizada coluna SAS-Hypersil
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fase mvel constituda por n-propanol e KH2PO4 20 mM (pH 7) na proporo de 25:75, contendo 0,25% de cetrimida e deteco a 273 nm. O mtodo demostrou ser eficiente na determinao do frmaco em presena de produtos de decomposio. Abdel-Hay (1993) avaliou a estabilidade do frmaco sob condies cidas em temperatura de 80 + 1C. O mtodo empregado para anlise foi espectrofotometria por derivada de 1a e 2a ordem na regio do ultravioleta com leituras efetuadas a 254 e 262 nm. A espectrofotometria por derivada de 1a ordem tambm foi proposta por Tescarollo (1997); para a anlise da furosemida em amostras expostas sob irradiao ultravioleta, as leituras foram efetuadas a 262 nm empregando-se NaOH 0,1 M como solvente. Este mtodo tambm foi preconizado por Panchagnula et al. (1997), para anlise da furosemida em preparaes farmacuticas contendo associao do frmaco com a espironolactona, em decorrncia da interferncia que esta causa nos mtodos comumente utilizados. Outros estudos tambm revelaram que a estabilidade da furosemida pode estar relacionada com a natureza polimrfica dos cristais do frmaco (Coherty; York, 1988; Matsuda; Tatsumi, 1990). Determinao da furosemida em fluidos biolgicos A furosemida pode apresentar dois metablitos, um sob a forma de conjugao glicuronida e outro caracterizado pela saluamina, porm a origem desta, in vivo, ainda no est bem definida (Ponto; Shoenwald, 1990a, 1990b). Acredita-se que a acidificao das amostras de plasma, soro e urina utilizada para minimizar a interferncia de substncias endgenas no mtodo pode favorecer a

formao da saluamina. Entretanto, alguns autores preconizam tcnicas para sua determinao em presena de furosemida. Dentre os mtodos destacam-se a cromatografia lquida de alta eficincia (MacDougal et al. 1975; Rapaka et al., 1982) e cromatografia em camada delgada (Mikkelsen; Andreasen, 1977; Wesley-Hadzija; Mattocks, 1991). Os mtodos mais utilizados para a anlise da furosemida em fluidos biolgicos so a cromatografia lquida de alta eficincia (Bauza et al., 1985; Carr et al., 1978; Farting et al., 1992; Guermouche et al., 1985; Kerremans et al., 1882; Lin et al., 1979; Love; Fett, 1991; Nation et al., 1979; Panchagnula et al., 1997; Prandi et al., 1992; Prasad et al., 1987; Radeck; Heller, 1980; Rapaka et al., 1982; Reeuwijk et al., 1992; Russel et al., 1989; Saugy et al., 1991; Sidhu; Charles, 1993; Uchino et al., 1984; Wolfgang; Heller, 1989), a cromatografia em camada delgada associada anlise densitomtrica (Steiness et al., 1979), a espectrofotometria (Ahmad et al., 1980; Hadju; Haussler, 1964; Lim et al., 1986) e a espectrofluorimetria (Andreasen; Jakobsen, 1974). Concluso A furosemida ocupa lugar de destaque na teraputica mdica. As pesquisas apontadas neste artigo indicam que vrios fatores podem interferir na determinao quantitativa do frmaco em medicamentos; assim, observa-se grande interesse no desenvolvimento de metodologias capazes de oferecer resultados seletivos, exatos e precisos, sobretudo quando aplicados em testes de estabilidade ou em amostras complexas. Desta forma, pode-se concluir que a anlise deste frmaco ainda merece ateno na procura de novas metodologias.

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