Rev. Bras. Farm.

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Farmcia Hospitalar - Artigo Original

Anlise das cpsulas manipuladas segundo a RDC 67/2007 da ANVISA/ MS para a garantia da qualidade
The analysis of capsules manipulated according to RDC 67/2007 of ANVISA/MS with the purpose of achieving a quality guarantee

Maria Letice Couto de AlmeidaI Armando Pereira do Nascimento FilhoII

I

Mestranda.Universidade Federal Fluminense. Escola de Engenharia, Departamento de Engenharia de Produo, Programa de Ps Graduao em Sistema de Gesto da Qualidade, 24.210-240, Niteri, Rio de Janeiro, Brasil
II

Docente orientador. Doutor. Universidade Federal Fluminense. Departamento de Qumica, 24.020-150, Niteri, Rio de Janeiro, Brasil

RESUMO - Este estudo tratou da legislao que norteia o funcionamento das farmcias com manipulao. A Resoluo RDC 67/ANVISA/MS. A scalizao desses estabelecimentos de responsabilidade do Ministrio da Sade, atravs da ANVISA e seus rgos regionais, a qual fez publicar o regulamento tcnico que institua as Boas Prticas de Manipulao em Farmcia (BPMF). De acordo com esta legislao, a farmcia passa a ser responsvel pela qualidade das preparaes que manipula, conserva, dispensa e transporta, e se considera indispensvel o acompanhamento e o controle de todo o processo de obteno das preparaes orais slidas (cpsulas), de modo a garantir um produto nal de qualidade. O estudo avaliou se a implantao e a aplicao da resoluo garantiro a qualidade no que tange o controle de qualidade e o monitoramento do medicamento encapsulado, onde se conclui que a norma estudada, no garante a segurana, eccia e a qualidade do produto nal (medicamento). Palavras-chave: Farmcia com Manipulao. Resoluo. Controle de Qualidade. Cpsula.

ABSTRACT - This study dealt with Resolution RDC 67/ANVISA/MS, which is legislation that controls the functioning of pharmacies employing manipulation techniques. The Ministry of Heath, through ANVISA and its regional ofces, is responsible for supervising the establishments in question. These organizations have published technical regulations establishing good practice guidelines for pharmacy manipulation (BPMF). According to the legislation, the pharmacy becomes solely responsible for the medications it manipulates, stores, dispenses and transports. Furthermore, the pharmacys responsibility to control and closely follow the whole process of obtaining the solid oral preparations (capsules) is also considered essential to guarantee a quality nal product. The study evaluated whether the implementation and application of this resolution would in fact guarantee quality (constituting quality control), and it also evaluated whether it would, in fact, result in medicine monitoring. It was concluded that these regulations do not guarantee the safety, effectiveness and quality of the nal product. Keywords: Pharmacy with Manipulation. Resolution. Quality Control. Capsules.

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INTRODUO
Os medicamentos manipulados seguem as recomendaes previstas na Resoluo de Diretoria Colegiada (RDC) 67/07 da Agencia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA) (BRASIL, 2007), para as BPMF, uma produo considerada de pequena escala. Para garantir a qualidade, segurana e a eccia dos produtos manipulados, a ANVISA fez publicar a atual norma que regulamenta o setor, a Resoluo de Diretoria Colegiada RDC 67/07, que xa os requisitos mnimos exigidos para a manipulao, fracionamento, conservao, transporte, dispensao de preparaes magistrais e ocinais, alopticas e homeopticas. De acordo com a RDC 67/07, Farmcia com Manipulao um estabelecimento que produz frmulas magistrais e ocinais, comercializam frmacos, medicamentos, insumos farmacuticos e correlatos, compreendendo o de dispensao e o atendimento privativo de unidade hospitalar ou de qualquer outra equivalente de assistncia mdica. O farmacutico, o prossional habilitado a conhecer as formas farmacuticas, a manipular as matrias-primas e a tcnica correta para se conseguir um medicamento desejado, tambm o responsvel por toda a garantia e implementao da qualidade no setor magistral (BRASIL, 2007). O setor magistral tem passado por profundas transformaes, que visam ao atendimento dos preceitos da qualidade, inerentes ao frmaco, gesto do processo e ao sistema de garantia de qualidade. Acredita-se que hoje o maior obstculo das farmcias com manipulao, seja a falta de credibilidade, junto suposta falta de um rgido controle de qualidade, tanto das matriasprimas, quanto dos produtos acabados, nas anlises de teor e homogeinidade (uniformidade). Esta conquista de credibilidade fundamental para a estabilidade e consolidao do setor magistral. Segundo Silva (2007), a gesto da produo requer mecanismos de controle que garantam uma uniformidade das caractersticas de qualidade dos produtos ao longo do tempo. Como no existe processo perfeito, sempre existiro variaes em relao s especicaes. Manter estas variaes em nveis aceitveis imprescindvel para qualquer empresa produtora de bens ou servios num mercado cada vez mais exigente e competitivo. A qualidade do medicamento produzido nas farmcias com manipulao depende fundamentalmente do processo de produo, uma vez que em funo das especicidades dos itens preparados, as inspees sobre o produto nal se tornam limitadas (SILVA, 2007). A qualidade do medicamento manipulado questionada dentro e fora do Brasil. Segundo Rumel et al. (2006),
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a procura por medicamentos a preos acessveis pelo consumidor envolve a intercambialidade do medicamento industrializado com o manipulado. impossvel garantir o mesmo controle de qualidade de uma indstria moderna para um medicamento manipulado. O uso do medicamento manipulado deveria ser exceo justicada clnica ou farmacotecnicamente. A farmcia magistral para se manter vivel necessita melhorar continuamente seus servios e diminuir, dentro do possvel, seus custos de produo. A garantia da qualidade dos medicamentos manipulados vem sendo criticada duramente por diversos setores. Os questionamentos mais frequentes so: impossibilidade da anlise nal do produto, a associao de frmacos sem estudo prvio de estabilidade e de eccia teraputica e com alguns casos relatados de bito, devido ao uso destes medicamentos sem o devido estudo prvio (ANVISA, 2005). Segundo Barros (2005), cada pessoa tem seu prprio conceito de qualidade. Pode-se dizer que qualidade aquilo que cada um pensa que ou percebe que , portanto, preciso entender que, antes de qualquer coisa, o conceito de qualidade depende da percepo de cada um, sendo, portanto, funo da cultura (valores) do grupo que se considera (BARROS, 2005). O conceito de qualidade polissmico, envolve opinies e vises diferentes (NETO & GNIDARXIC, 2008). Garvin (1988) sugere um conjunto de oito dimenses para a qualidade dos produtos: desempenho, complemento, conabilidade, conformidade, durabilidade, assistncia tcnica, esttica e qualidade percebida. Feigenbaum (1994) coloca a qualidade do produto como sendo resultado da ao destes fatores. Atualmente muitas empresas vem implementando um sistema de gesto da qualidade para se tornarem competitivas, pois assim podem ter um planejamento e fazer um controle dos produtos e servios oferecidos, um controle sobre a produo e uma reduo das perdas com produtos fora da especicao (PAULISTA & TURRIONI, 2008). A qualidade aspecto de um produto ou servio que lhe permite satisfazer as necessidades (LONGENECKER et al, 1997). Segundo Miranda (1994), as organizaes precisam gerar produtos e servios em condies de satisfazer as demandas dos usurios nais consumidores sob todos os aspectos. Nas farmcias magistrais, diversos fatores que podem gerar erros, onde estes devem ser avaliados e controlados, atravs da implantao de sistemas com processos padronizados e seguros, que garantam a qualidade nal dos medicamentos (GIL, 2007).
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MATERIAL E MTODOS
So evidenciadas as no-conformidades e os pontos mais crticos da norma estudada, no que trata do controle de qualidade (anexo I itens: 9.1, 9.1.1 e 9.1.3 pginas 18 e 19) e o monitoramento das formas farmacuticas orais slidas - cpsulas (anexo I itens: 9.2.1, 9.2.3 e 9.2.3.1 pgina 19 e III itens: 2.16 e 2.16.1 pgina 26) (BRASIL, 2003). Trata-se de um estudo descritivo e qualitativo, onde se evidenciou o impacto e a aplicao da norma no seguimento estudado.

peso mdio, uma variao individual de mais ou menos 10% para o valor declarado de cpsula de at 300mg e de mais ou menos 7,5% para o valor declarado de cpsula acima de 300mg (BRASIL, 1988). Ferreira (2002) observou que a manipulao de cpsula imprecisa, pois as prescries so feitas por unidade de massa e o processo de enchimento realizado em funo de volume. Como o peso varia em funo da densidade, que difere a cada lote da matria-prima produzida, diversas no-conformidades podem ocorrer se o clculo do volume no for realizado corretamente. O mtodo utilizado para enchimento de poucas unidades de cpsulas por nivelamento manual. Neste mtodo utilizamse equipamentos simples, sem automao, e cuja operao extremamente dependente do operador e da vidraria utilizada (PETRY, 1998). As operaes unitrias envolvidas neste processo so: a escolha do tamanho da cpsula e, se necessrio do diluente a ser acrescentado na formulao, a pesagem, a moagem ou tamisao, a mistura dos componentes, o enchimento das cpsulas e a rotulagem do produto nal j envasado (FERREIRA, 2002). Qualquer perda de material durante a mistura, moagem ou enchimento no altera o resultado do processo em nvel industrial, porm, quando se manipulam pequenas quantidades, qualquer perda pode originar no-conformidades no produto nal (ANSEL, 2000). Silva (2007) concluiu no seu estudo que apesar de ser exigido pela legislao como ensaio de controle de qualidade, a vericao do peso mdio no permite fazer estimativas reais sobre o processo. No mximo, sugere ao farmacutico uma vaga percepo sobre a variabilidade existente, pois no fornece nenhuma informao sobre homogeinidade da mistura, uma vez que, neste ensaio, no h determinao do teor de ativo presente na formulao. A legislao em vigor determina aos estabelecimentos magistrais um sistema de garantia de qualidade baseado em uma extensa documentao que, entretanto, dicilmente se traduzir em produtos de melhor qualidade. Ao abordar supercialmente a gesto da qualidade, ela deixa de focar pontos importantes como o estudo da estabilidade e capacidade do processo, seu desempenho e indicadores, elementos fundamentais para a promoo da melhoria contnua. Somente se produziro medicamentos seguros e ecazes em farmcias com manipulao, se a qualidade for percebida como estratgia para a sustentabilidade do setor. 2. De acordo com a RDC 67/07 da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria Brasil (2003) - Monitoramento das cpsulas (anexo I e III)
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RESULTADOS E DISCUSSO
Sero analisados os dois itens mais crticos e polmicos dentro da norma: Controle de Qualidade (anexo I) e Monitoramento das Cpsulas (anexo I e III) (BRASIL, 2003). 1. De acordo com a RDC 67/07 da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria Brasil (2003) - Controle de Qualidade (anexo I) das cpsulas 9.1 Controle de qualidade das preparaes magistrais e ocinais 9.1.1 Devem ser realizados, no mnimo, os seguintes ensaios, de acordo com a Farmacopia Brasileira ou outro Compndio Ocial reconhecido pela ANVISA, em todas as preparaes magistrais e ocinais:
Preparao Ensaios Descrio, aspecto, caractersticas organolpticas, peso mdio.

Slida

9.1.3 Quando realizado o ensaio de peso mdio, devem ser calculados tambm, o desvio padro e o coeciente de variao em relao ao peso mdio.

O peso das formas farmacuticas slidas (cpsulas) de uso interno uma caracterstica da qualidade e fundamental para a avaliao da eccia e conabilidade do processo. Tambm importante a avaliao do desvio padro que reete a variao e os desvios em relao mdia (PALUDETTI, 2005). O coeciente de variao outro dado inserido na legislao e expressa a relao percentual da estimativa do desvio padro com a mdia dos valores obtidos (ANDERSON, 2005). A Farmacopia Brasileira (FB) 4 edio determina que a quantidade necessria para realizar o teste de peso das cpsulas duras de 20 unidades, independente do total da amostra produzida. Tambm preconiza a determinao do
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9.2.1 - O estabelecimento que manipular formas farmacuticas slidas deve monitorar o processo de manipulao. 9.2.3 - Devem ser realizadas anlises de teor e uniformidade de contedo do principio ativo, de frmulas cuja unidade farmacotcnica contenha frmaco(s) em quantidade igual ou inferior a 25mg, dando prioridade quelas que contenham frmacos em quantidade igual ou inferior a 5mg. 9.2.3.1 - A farmcia deve realizar anlise de no mnimo uma frmula a cada dois meses. O nmero de unidades para compor a amostra deve ser suciente para a realizao das anlises de que trata o item 9.2.3. Anexo III Boas Prticas de Manipulao de Hormnios, Antibiticos, Citostticos e Substncias Sujeitas a Controle Especial. 2.16 - Para o monitoramento do processo de manipulao de formas farmacuticas de uso interno, a farmcia deve realizar uma anlise completa de formulao manipulada de cada uma das classes teraputicas - hormnios, antibiticos e citostticos. 2.16.1 - O monitoramento deve ser realizado por estabelecimento, de forma a serem analisadas no mnimo uma amostra a cada trs meses, de uma das classes teraputicas elencadas no item 2.16.

Farmcia B manipula somente 100 unidades de frmulas ms com frmacos de baixa concentrao (igual ou menor que 25mg); Farmcia C faz apenas 20 unidades de frmulas ms com frmacos de baixa concentrao (igual ou menor que 25mg).

Assim, a farmcia B manipula apenas 10% do que a Farmcia A produz no ms, j a farmcia C manipula apenas 20% que a farmcia B produz e 2% do que produz a farmcia A, ou seja, a produo entre as 3 empresas completamente diferente. Do ponto de vista de escala e de controle estatstico, neste caso, deveriam ser cobradas das empresas anlises de acordo com sua produo. O mesmo cabe para o item 2.16 e seu subitem. Porm, alguns estudos demonstram a viabilidade de se fazer testes quantitativos e de uso rotineiro no controle de qualidade das farmcias de manipulao, onde so descritos alguns ensaios por espectrofotometria na regio do ultravioleta (UV) para dosagem de teor do ativo como piroxicam, propranolol e losartana, anlises por titulometria do captopril e outros usam alm de anlise espectrofotomtrica, os dados de variao de peso para sinvastatina e hidroxizine, indicado pelo desvio padro relativo (DPR). Podem-se observar abaixo alguns estudos quantitativos utilizados para dosagem de teor de alguns frmacos manipulados na forma slida em farmcias magistrais: 1. O estudo avaliou a qualidade dos medicamentos manipulados contendo frmacos anti-hipertensivos. A anlise do captopril foi realizada atravs da titulometria empregando iodato de potssio, enquanto que o propranolol e a losartana foram analisados usando a espectrofotometria UV. O trabalho evidencia que os mtodos propostos so rpidos e economicamente viveis, podendo ser facilmente empregados na rotina do laboratrio de controle de qualidade (PASA et al., 2008). 2. Para a anlise quantitativa do Piroxicam foi utilizada: a espectrofotometria UV, atravs dos resultados referentes ao desenvolvimento da curva-padro do piroxicam, na faixa de 6,0 a 14,0g/ml, por mtodo espectofotomtrico na regio do UV a 354nm, j para a determinao do teor do piroxicam nas amostras manipuladas a concentrao de 10g/ml, por mtodo espectofotomtrico na regio do UV a 354nm, onde o teor de piroxicam em cpsulas deve estar compreendido entre 92,5 e 107,5%. Concluiu-se que o mtodo utilizado no estudo preciso para anlise do piroxicam em cpsulas manipuladas (ZARBIELLI et al., 2006). 3. A determinao do peso e dos limites de variaes aceitveis, como descrito na Farmacopia Brasileira (1988), foi determinada para cada preparao de cpsulas manipuladas (sinvastatina e hidroxizine), apesar do
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Segundo Silva (2007), a qualidade do medicamento produzido nas farmcias magistrais depende do processo de produo, uma vez que em funo das especicidades dos itens preparados, as inspees sobre o produto nal se tornam limitadas. A gesto da produo requer mecanismos de controle que garantam uma uniformidade das caractersticas de qualidade ao longo do tempo e uma reprodutibilidade do produto nal. No item 9.2.3 e subitem 9.2.3.1 a norma exige que sejam realizadas anlises de teor e uniformidade em frmulas com ativos em baixa concentrao (igual ou menor que 25mg, dando prioridade a frmacos igual ou inferior a 5mg), no mnimo a cada 2 meses. Estas anlises normalmente so feitas em laboratrios terceirizados. Dependendo do nmero de formulaes manipuladas na farmcia, esta exigncia completamente incua sob o ponto de vista estatstico. Segundo Silva (2007), ao no prever critrios de amostragem para a seleo das formulaes que sero analisadas, a legislao se mostra falha em relao ao monitoramento deste processo. Nota-se que a legislao no leva em conta que a realidade entre as empresas diverge quanto a sua produo diria ou mensal, podendo-se ter como exemplo: Farmcia A faz 1.000 unidades de frmulas ms com frmacos de baixa concentrao (igual ou menor que 25mg);

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produto estar com os pesos dentro dos limites farmacopicos estabelecidos e os procedimentos da mistura de ps estarem padronizados, alguns apresentavam desvio padro relativo (DPR), quanto uniformidade de dose, acima de 6,0% (Farmacopia Brasileira, 1996; USP 27, 2004). O questionamento foi ento, qual seria o limite de variao aceitvel, ou seja, qual o valor mximo de DPR quanto variao de peso que garantiria cpsulas com uniformidade de dose? Procurou estabelecer um limite mais rigoroso para variao de peso das cpsulas manipuladas. Onde indicam que uma variao de peso com DPR superior a 4,0% pode resultar em preparaes que, se forem submetidas ao teste de uniformidade de dose por contedo, podero no passar no teste (PINHEIRO et al., 2008). A determinao do teor de substncia ativa permite vericar a quantidade de frmaco presente em uma preparao farmacutica. um ensaio de extrema importncia, uma vez que os teores de princpio ativo abaixo dos limites especicados podem levar inecincia do efeito teraputico. Por outro lado, teores acima dos limites podem resultar em efeitos txicos. Portanto, a determinao do teor essencial para a avaliao da qualidade dos medicamentos (PEZZINI et al., 2004). Todos os estudos relatados acima, consideraram sempre os medicamentos manipulados como mono drogas, o qual se torna vivel at certo ponto, mas no corresponde a grande realidade de demanda de manipulao nas farmcias magistrais, que normalmente manipulam poli drogas. Outro fator que se deve atentar, o custo de aparelhos como espectofotmetro e ultra-som, que tornam inviveis devido ao alto preo. Observou-se que todos os estudos acima, foram elaborados em universidades e nas suas respectivas farmcias escolas, onde a realidade bem diferente de uma farmcia de manipulao comercial, tanto para o tipo de medicamento manipulado, que normalmente so padronizados, quanto para o laboratrio de controle de qualidade, que sempre so bem equipados com as melhores aparelhagens. Sabe-se que as farmcias devem achar um ponto de equilbrio para a qualidade dos medicamentos manipulados, tanto para atender as anlises qualitativas como para as quantitativas, onde os compndios ociais deveriam retratar e embasar melhor a realidade do segmento estudado, como tambm uma padronizao de ativos e excipientes que poderiam ser manipulados e utilizados. O terceiro estudo demonstrou que parte deste ponto de equilbrio que as farmcias procuram, podem estar num limite mais rigoroso para variao de peso das cpsulas manipuladas, os quais poderiam contribuir para um melhor DPR e assim assegurar a qualidade dos medicamentos. Como tambm as anlises titulomtricas que so bem mais acessveis que as espectofotomtricas e que podem ser utilizadas em algumas mono drogas manipuladas, como demonstrado no primeiro estudo.
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CONCLUSO
O estudo concluiu que apesar da legislao exigir um controle de qualidade nas preparaes magistrais e ocinais de slidos (cpsulas), como: peso mdio, desvio padro e coeciente de variao, nos quais estes testes avaliam somente a uniformidade no preenchimento das cpsulas com a mistura de ps (ingrediente ativo + excipiente). Ela permite, ainda, concluir se houve ou no distribuio equitativa da mistura de ps entre as diversas unidades de cpsulas que constituem o lote analisado. Contudo o peso mdio no fornece informao sobre a homogeneidade da mistura de p encapsulada, uma vez que, neste ensaio, no h determinao de teor. Portanto, possvel uma determinada formulao atender os critrios de aceitao farmacopicos para o peso mdio, desvio padro e coeciente de variao e, simultaneamente, apresentar no-conformidade para o teste de uniformidade de contedo do teor ativo presente nas cpsulas, como tambm para dissoluo e a biodisponibilidade dos medicamentos. Como a uniformidade de contedo decorrente da reprodutibilidade do peso de p presente nas cpsulas, o prognstico de impreciso serve tambm para o teor ativo. Os resultados apresentados demonstraram que a legislao em vigor impe aos estabelecimentos magistrais um sistema de garantia de qualidade baseado em uma extensa documentao que, entretanto, dicilmente se traduzir em produtos de melhor qualidade. Ao abordar supercialmente a questo do processo, deixam de focar uma das principais causas de desvios de qualidade neste processo: a impreciso dos equipamentos e do mtodo com a consequente incapacidade de gerar produtos reprodutveis. Alm, disso, deixam de contemplar instrumentos ecientes de avaliao da capacidade dos estabelecimentos de operar processos capazes e controlados. No monitoramento, importante que seja denido em funo da capacidade operacional da empresa, assim se ter um controle estatstico melhor sobre a amostra a ser analisada. Conclui-se que mais estudos devem ocorrer em atendimento s anlises quantitativas de frmacos, principalmente dentro das universidades e que estes retratem a realidade do segmento magistral, quando se trata de custos com aparelhagens e padres de referncias, onde percebe a inviabilidade caso no seja preconizado. Somente produziro medicamentos seguros, ecazes e estveis em farmcias magistrais, se a qualidade for percebida como estratgia para a sustentabilidade do setor. A Resoluo no atende e no garante em sua totalidade a qualidade dos medicamentos manipulados, nos quais, mais uma vez, o produto nal (medicamento) colocado em descredibilidade, junto aos prescritores e aos usurios (pacientes).
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Recebido em: 18/06/2010 Revisado em: 22/06/2010 e 24/08/2010 Aceito em: 02/09/2010. Correspondncia: Maria Letice Couto de Almeida letice45@hotmail.com

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