Palestra Renata Pontos Criticos Mar2013

Pontos Crticos na Manipulao
de Medicamentos
Farm. Renata Helena

Fiscal da VISA Campo Grande
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Aspectos especficos do processo

magistral
Preparao artesanal e unitria;

Diversidade de formulaes;
Associaes de ingredientes ativos;
Variaes do excipiente ou veculo;
Formulaes especficas e individualizadas;
Equipamentos, tecnologias e fatores
econmicos inviabilizam na prtica a
realizao de estudos complexos de
avaliao da qualidade.
Anlise sistemtica dos erros

Buscando solues
Problemas
Casos Clonidina/
clonidina /
digoxina
Anlise
Teor >
Baixo IT
Frmacos em
conc
Caso Levotiroxina
(Franca)
Provvel
Sobredose
Frmaco em
conc
No conformidades
relacionadas a
Uniformidade de
contedo
Cpsulas
Contendo
Frmacos em
conc.
Provveis solues
Falha na
Identificao
e nas BPMF
Pesagem ?
Mistura ?
Procedimento
de mistura
deficiente
Medidas corretivas:
Treinamento
Dupla-checagem
Segregao da mp
Identificao Especial
Diluio da mp
Diluio geomtrica
Treinamento
Qualificao
CQ
Cumprimento das BPMF
Diluio geomtrica
Treinamento
Qualificao
CQ
Cumprimento das BPMF
Variveis do produto farmacutico
Alguns Desvios de Qualidade Frequentes em

Medicamentos Manipulados
- Teor de princpio ativo
(excesso mortes por clonidina, levotiroxina, clonidina, etc)
(insuficiente falhas teraputicas)
- Qualidade da matria prima

(origem ? e falta de anlise da matria prima, contaminantes etc)
- Heterogeneidade/Uniformidade de contedo
(acentuada divergncia de quantidade de PA entre unidades de
um mesmo frasco)
- Biodisponibilidade do princpio ativo
Desvios da qualidade (mais freqentes)
Identificao;
Especificao das matrias primas;
Heterogeneidade de contedo;
Escolha de excipientes;
Armazenamento e embalagem;
Estabilidade (qumica, fsica e microbiolgica);
Determinao do prazo de validade;
Incompatibilidades: fsicas e qumicas;
Ajustes de parmetros farmacotcnicos (pH,
conservantes e estabilizantes);
Clculos farmacuticos (fator de equivalncia,
correo, mEq, isotonia).
MP passveis de adulterao ou troca

Exemplo: Vitamina B2 X Coenzima Q 10
Descrio
Solubilidade
Ponto de fuso
Coenzima Q 10
(cardiotnico,
R$ 10.500,00 o
quilograma)
P cristalino
amarelo a
alaranjado.
Praticamente insolvel
em gua, pouco
solvel em etanol e
em metanol,
facilmente solvel em
clorofrmio.
em torno de 48oC.
Vitamina B2
(suplemento
alimentar, R$
70,00
o quilograma)
P cristalino
amarelo ou
amarelo
alaranjado.
Muito pouco solvel em

gua, praticamente
insolvel em lcool e
em ter.
em torno de 280C
com
decomposio.
MP passveis de troca
Exemplo: Itraconazol pellets X Omeprazol pellets
MP passveis de troca por grafia semelhante

Exemplo: Cloridrato de Sertralina X Cloridrato de Sibutramina
Identificao por Espectrofotometria de Absoro no Ultravioleta
Cpsulas de Cloridrato de Sertralina 50 mg
MEDIC XXXX/05
1,8
1,5
Absorvncia
1,2
A bs. (M ed ic X X X X / 0 5 14,9 mcg / mL)
A bs. (Clo r. Sib ut ramina 15,12 mcg/ mL)
0,9
A bs. (Clo r. Sertralina 15,0 9 mcg / mL)
0,6
0,3
0
200
220
240
260
280
Comprimento de Onda / nm
300
320
340
Pontos Crticos na Manipulao de

Medicamentos
Objetivos:
Discutir os aspectos farmacotcnicos crticos
envolvidos no processo de manipulao das
diferentes formas farmacuticas;
Relacionar os desvios de qualidade mais comuns
e discutir suas solues;
Discutir aspectos relacionados estabilidade,
embalagem e armazenamento de MP e
medicamentos manipulados;
Discutir os aspectos crticos relacionados
manipulao de frmacos potentes,
sensibilizantes e perigosos.

Medicamentos
Formas Farmacuticas Slidas
Formas Farmacuticas Slidas:

Aspectos crticos
Pesagem
Mistura;
Encapsulao;
Condies ambientais e armazenamento;
Aspectos biofarmacuticos: absoro de FFS orais.
PESAGEM MONITORADA consiste de um sistema acoplado s balanas

digitais de nossos laboratrios que visa monitorar a pesagem de
substncias, evitando falhas do operador na pesagem e escolha da matria
prima atravs de leitura ptica de cdigo de barras, evitando assim, erros
neste processo que dos mais importantes na produo de medicamentos.
Desta forma, alm de assegurar que as substncias e as dosagens de seus
medicamentos esto corretas, este sistema agiliza a rastreabilidade das
formulaes atravs de identificao virtual de lote, validade, fornecedor,
operador, etc.

Aspectos crticos - MISTURA
Mistura:
Operao farmacutica;
Caracterstica: homogeneidade.
Fatores que interferem na mistura
Densidade;
Tamanho e forma das partculas;
Proporo dos diferentes componentes.

Mistura de pequenas quantidades
Espatulao
Triturao (Gral & Pistilo)

Mistura de maiores quantidades: misturadores de corpo mvel
Misturador cbico
Misturador em V
Misturador
Sua cpsula em formato

de Y feita de material
descartvel PET
Um sistema de vibrao de alta

freqncia faz com que as partculas se
choquem, melhorando a mistura e
evitando que a eletricidade esttica
gerada pelo atrito retenha o p na
cpsula durante a mistura.

Mistura por diluio geomtrica
Propores diferentes dos componentes;
Frmacos potentes;
Baixa dose posolgica;
Maior preciso;
Maior segurana.

Diluies de frmacos potentes
Faixas de diluies sugeridas conforme faixa posolgica
Faixa posolgica
Diluio sugerida
Fator de correo
At 0,1mg
1:1000
1000
De 0,1 a 1mg
1:100
100
De 1 a 10mg
1:10
10

Estabilidade das diluies slidas:
Risco de separao (Aiache et al., 1998);
Substncias de baixo ndice teraputico:
Item 2.12.3. Devem ser realizadas anlises de teor de
cada diludo logo aps o preparo e monitoramento
trimestral do armazenado, podendo haver diminuio
do tempo de monitoramento dependendo do tipo do
diludo.
Formas Farmacuticas Slidas: Cpsulas

Critrios para escolha de Excipientes
Cpsula gelatinosa dura:
FF oral de eleio na Farmcia Magistral
Desafios:
Seleo do excipiente;
Problemas de incompatibilidades e estabilidade;
Mistura de ps e homogeneidade;
Fluidez dos ps e lubrificao;
Medio e transferncia do volume de p a ser
encapsulado;
Variao de peso e UC;
Taxa de dissoluo;
Complexa relao entre os parmetros de formulao.

Manipulao de Cpsulas
Cpsulas Duras: Clculos para pesagem
- Considerar fatores de equivalncia e/ou de correo
(USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005).
Fator de Equivalncia
Fator utilizado para fazer clculo da converso da
massa do sal ou ster para a massa do frmaco ativo,
ou da substncia hidratada para a substncia anidra.
PM do sal = 288,35 = 1,20
(salbutamol)
PM da base
239,31
Fator de Correo
Fator utilizado para corrigir a diluio de uma
substncia, o teor de P.A., o teor elementar de um
mineral ou a umidade.
Prescrio:Magnsio
MP: aspartato de magnsio Teor de Mg:9,8%
Fc= 100 =10,20
9,8

Manipulao de Cpsulas
Cpsulas Duras: PESAGEM
Requisitos prvios para operao de balanas de preciso
Evitar
alteraes bruscas de temperatura
exposio direta ao sol
correntes de ar;
Base fixa e firme e sem trepidaes;
Nivelamento
Calibrao / ajuste / verificao.
Maior segurana: dupla checagem.

Manipulao de Cpsulas: PROCESSO IDEAL
Pesagem
Comp. ativo(s)
Triturao
Tamisao
Mistura
Pesagem/medida
diluente
Tamisao
Encapsulao
Influncia do excipiente na dissoluo

Formulao 1:
Estudo do perfil de dissoluo

Cpsulas de Carbamazepina 200 mg
Estearato de magnsio................ 0,5%

Dixido de silcio coloidal................. 1%
Lauril sulfato de sdio...................... 1%
Manitol........................................... 30%
Celulose microcristalina qsp 100 g
(branca/branca # 0).
Teor dissolvido (%)
100
80
60
40
20
0
0
12
24
36
48
60
72
T empo (minutos)
Cpsulas de Carbamazepina 400 mg

MEDIC XXXXX/05
Formulao 2:
100
90
Sem utilizao de excipiente
80
Teor dissolvido- %
70
60
50
40
30
20
10
0
0
12
24
36
48
60
T empo- minut os
72

Cpsulas Duras: Escolha do tamanho de cpsula
Tentativa e erro;
Mtodo volumtrico.
(Thompson, 2004; USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005)
65
1000mg

Encapsulao: Pellets
No triturar;
Utilizar dosador calibrado;
Reduo de foras eletrostticas: talco 1%
(Chopra et al., 2002);

Manipulao de Cpsulas:
Conferncia: Check-list
Ordem manipulao x receita x requisio x rtulo;
Caractersticas organolpticas;
Travamento;
Tamanho da cpsula x ficha de manipulao;
Cor da cpsula x padronizao x ficha de
manipulao;
Enchimento das cpsulas;
Contagem das cpsulas;
Peso mdio;
Rtulos de advertncia, portarias, dobras, etc;
Sach com dessecante.

Manipulao de Cpsulas:
Embalagem e Armazenamento das Cpsulas
Vidro
Polietileno
Exsicadores e algodo hidrfobo
Blsteres
Ao abrigo do calor e da umidade

Medicamentos
Formas Farmacuticas Lquidas
Formas Farmacuticas Lquidas:

Aspectos crticos
Instabilidade qumica, fsica e microbiolgica;

pH;
Palatabilidade;
Intolerncia e/ou sensibilidade aos ingredientes inertes;
Edulcorantes e flavorizantes;
Conservantes (ex. benzoatos, parahidroxibenzoatos);
Solventes: limitao do uso de etanol, propileno, PEG,
leos, etc.
Corantes:
Reaes de hipersensibilidade: Amarelo tartrazina
(FD&C amarelo 5), FD&C amarelo 6, FD&C vermelho
36, FD&C vermelho 17 e derivados trifenilmetano
(FD& Azul 1e 2 e verde 3);
Fotossensibilizao:corantes xantnicos (FD&C
vermelho 3 e 22).

Suspenso uma FF crtica!!!
Caractersticas de uma boa suspenso
Tamanhos de partculas: variveis entre 1 a 50 m (1 a 100 m);
(USP Pharmacists, 2005)
Sedimentao lenta;
Redisperso fcil;
Fluidez - viscosidade;
Estabilidade qumica, fsica e microbiolgica droga dispersa e
no solubilizada;
Elegncia farmacutica;
Permitir a administrao de dose uniforme.

Suspenso
Material utilizado:
Gral & Pistilo

Moinho de rolos
Moinho coloidal

Suspenso
Estabilidade: observao das propriedades fsicas
Uniformidade;
Sedimento;
Crescimento cristalino*;
Dificuldade de redisperso;
Crescimento de bolores, bactrias;
Odor e perda de volume.
Orientaes ao paciente: Agitar antes de usar.

Alguns problemas comuns
Inverso do acar em xaropes

Grumos em uma suspenso

Oxidao de uma suspenso

tamponada de Omeprazol

Medicamentos
Formas Farmacuticas Semi-slidas
Formas Farmacuticas Semi-slidas:

Aspectos crticos
Padronizao
Compatibilidade
Manipulao de frmacos em baixas concentraes
Homogeneidade e uniformidade
Estabilidade
Embalagem

Preparao
Mtodo manual
Esptula e Placa
Gral e Pistilo

Preparao
Mtodo mecnico
EMP
Moinho coloidal
Moinho de rolos

Incorporao de Ingredientes Ativos
Mtodo manual
Esptula ou pistilo;
Placa de vidro ou gral.
Excesso pode ser em torno de 10%.

Princpios gerais
Reduo do tamanho das partculas
Triturao,
Triturao por interveno
Levigao processo de reduo do tamanhos de
partculas slidas por triturao em um gral ou
espatulao, utilizando pequena quantidade de um
lquido ou de uma base na qual o slido no solvel.
Escolha da forma do frmaco
Ex.: Enxofre coloidal ao invs do precipitado, cido brico
p ao invs de cristais)
Dissoluo do frmaco
Ingredientes Cristalinos Exs: Uria, testosterona,
cnfora, etc.

Princpios gerais
Controle da qualidade
Peso lquido final
Aparncia
Cor, odor, viscosidade,consistncia, pH
Homogeneidade
Textura (grumos ou arenosidade)

Preocupaes relacionadas estabilidade
Tipos:
Qumica
Compatibilidade dos ingredientes;
Etc;
Fsica:
Separao de fases (emulses)
Perda de volume ou massa
Microbiolgica:
essencial
Uso de sistema preservante adequado.
Estabilidade das Preparaes Magistrais

Definio
a extenso de tempo na qual o produto mantm, dentro de
limites especificados, atravs do perodo de armazenamento
e uso, as mesmas propriedades e caractersticas que possua
no momento da sua manipulao.
(USP PharmacistsPharmacopeia, 2005; USP 30, 2007).

Classes de frmacos suceptveis oxidao
(Connors et al., 1986; Cairns, 2003)
Substncias Fenlicas: morfina, apomorfina, fenilefrina, catecolaminas,

hidroquinona, resorcinol, paracetamol, salbutamol.
Compostos polinsaturados: leos fixos, gorduras, flavorizantes.

Fenotiaznicos (tioteres): clorpromazina, prometazina, trifluoperazina,
tioridazina, flufenazina.
Substncias esteroidais: corticosterides

Estatinas: lovastatina, pravastatina, sinvastatina, etc.
Antidepressivos tricclicos: imipramina, amitriptilina, etc.
Outras substncias: vitaminas lipossolveis, tretinona, isotretinona,
vitamina C, anfotericina B, nitrofurantona, tetraciclina, furosemida,
ergotamina, ergometrina, sulfacetamida, captopril, metildopa, cloridrato de
adriamicina, cianocobalamina, riboflavina, neomicina, 6-mercaptopurina,
PABA, cistena, tiamina, procana, sulfadiazina, estreptomicina, neomicina,
fisoestigmina, aminas aromticas.

Exemplo: Oxidao da Hidroquinona
Hidroquinona
Quinona

Exemplo: Creme c/ hidroquinona 5% oxidado

Exemplo: Creme c/ cetoconazol oxidado

Classes de frmacos suceptveis Hidrlise
(Connors et al., 1986; Cairns, 2003)
steres: ex. c. Acetilsaliclico, procana, benzocana, atropina.

steres cclicos ou lactonas: ex. varfarina, nistatina, digoxina,
digitoxina, c. ascrbico.
Tiosteres: espironolactona.
Amidas: ex. nicotinamida, paracetamol, procainamida.
Imidas: ex. fenitona, barbitricos, riboflavina.
Amidas cclicas (anis lactmicos): ex. penicilinas,
cefalosporinas.
Carbamatos (Uretanos): ex. carbachol, neostigmina, carbimazol.
Acetal: ex. digoxina, aldosterona.
Tioacetal: ex. lincomicina, clindamicina.
steres Sulfato: ex. heparina.
steres Fosfato: ex. fosfato sdico de hidrocortisona, triclofos
sdico.
Iminas (azometina ou base de Schiff): diazepam, pralidoxima.

Frmacos suceptveis Fotodegrao
(Connors et al., 1986; Cairns, 2003; Tonnesen, 2004)
cido flico, aminofilina, cido 5-aminosaliclico, amiodarona,
agentes antifngico, cido ascrbico, azatioprina,
derivados do cido barbitrico, benzocana, benzodiazepnicos
betametasona, carbamazepina, cefalexina, cloranfenicol, cloroquina,
hidroclorotiazida, clorpromazina, ciprofloxacina, clofazimina,
corticides, dapsona, diclofenaco, dihidroergotamina,
dihidropiridinas, diltiazem, ergotamina, famotidina,
5-fluorouracil, furosemida, haloperidol, hidroxicloroquina,
hipoclorito de sdio, ibuprofeno, imipramina, metotrexato,
metilprednisolona, metronidazol, midazolam, minoxidil, naproxeno,

nifedipina, nimodipina, sulfametoxazol, sulfanilamida, sulfatiazol,
terbutalina, terfenadina, tetraciclinas, diurticos tiazdicos, triantereno,
triofluoperazina, coenzima Q10, vitamina A, vitaminas do complexo B,
vitamina D, vitamina E, vitamina K1, entre outros.

Fatores que afetam a Estabilidade
Forma farmacutica
pH
Temperatura
Luz
Exposio atmosfera (O2)
CO2
Umidade
Tamanho da partcula
Outros fatores: solvente,conc. Inica, constante dieltrica.

pH:
Mudana do pH de apenas uma unidade poderia diminuir a
estabilidade de um frmaco na ordem de fator 10 ou maior
(USP 30,2007).

Temperatura: a velocidade da reao de degradao duplica ou
triplica para cada 10C de aumento da temperatura.
Equao de Arrhenius:
Log k = log A Ea/(2,303 RT)
Onde:
Ea = energia de ativao.
A = fator de freqncia que se assume como independente da temperatura
para uma dada reao.
R = constante dos gases (8,314 J.mol-1K-1).
T = temperatura em Kelvins.
K = constante de velocidade.

Exposio ao ar atmosfrico: o oxignio pode induzir
degradao via oxidao, mas pode ser minimizado
reduzindo o headspace ou pelo preenchimento do espao
vazio com gs inerte (ex. nitrognio). Agentes antioxidantes
e/ou sequestrantes tambm minimizam a degradao
oxidativa.
Umidade: favorece reaes de hidrlise e degradao do
frmaco, pode ser minimizada pelo controle da umidade
relativa no ambiente de manipulao e pela utilizao de
dessecantes nas embalagens.

Sinais de Estabilidade
Alteraes visveis:mudana na aparncia fsica.
Odor
Cor
Sabor
Textura
Alteraes no visveis: detectadas somente atravs de
anlises qumicas.
Prazo de Validade das Preparaes Magistrais

Prazo de Validade (USP 30, 2007)
Data aps a qual a preparao farmacutica no
dever ser usada, determinada a partir da data da
preparao do produto.
Prazo de Validade (medicamento industrializado)
Estabilidade aproximada (medicamento magistral)
Armazenamento das Preparaes

Magistrais
M.P.
Farmcia
Medicamento
Consumidor
Armazenamento das Preparaes

Magistrais
To
Umidade
Luz
Estabilidade
M.P.
Preparao
Armazenamento
Distribuio
Transporte
Condies
inadequadas
Inutilizao (degradao)
Risco de toxicidade
FIM

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Desvios da qualidade (mais freqentes)

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Muito pouco solvel em

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Sua cpsula em formato

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Formas Farmacuticas Slidas: Cpsulas

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Influncia do excipiente na dissoluo

Estudo do perfil de dissoluo

Estearato de magnsio................ 0,5%

Teor dissolvido (%)

Cpsulas de Carbamazepina 400 mg

Sem utilizao de excipiente

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