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Quando e Como Aplicar Fator de Correo de Umidade e Fator de Equivalncia

Ao tratar dos procedimentos de preparo de medicamentos, uma das grandes referncias


na rea afirma que:
As matrias-primas utilizadas no preparo de muitos medicamentos, obtidas natural ou
sinteticamente, raramente podem ser utilizadas como se apresentam, sendo necessrio
submet-las, quase sempre, a um certo nmero de procedimentos farmacotcnicos,
destinados a transform-las em forma farmacutica terapeuticamente ativa, ou
frmaco ativo. Estas formas farmacuticas, que apresentam produto final sob o qual
as substncias ativas so aplicadas aos doentes, tm por objetivo no s facilitar a
administrao, como assegurar sua eficincia teraputica e boa conservao.
(PRISTA, 1981).
A necessidade ou no de correo ora se faz necessrio e ora no se faz, no existindo
regra fixa que estabelea um critrio de aplicao.(1)
A aplicao do clculo de fator de equivalncia no preparo de medicamentos, a partir de
forma qumica diferente daquela com o qual ele expresso, uma questo fundamental
no dia-a-dia do farmacutico magistral. Igualmente comum ao cotidiano da atividade
magistral a necessidade de aplicao do fator de correo para compensar, por exemplo,
presena de gua ou de teor do principio ativo, de forma atender as especificaes do
produto de referncia. Estes conceitos devem ser continuamente revisados para evitar
erros no que diz respeito ao teor do ingrediente ativo no produto acabado e tambm no
clculo inerentes a formulao em questo.(3)
O principal objetivo desta nota tcnica destacar itens que corriqueiramente causam
dvidas e dificultam a aplicao destes fatores, alm de fornecer subsdios para a
aplicao correta da correo em insumos terapeuticamente ativos.
Situaes em que normalmente se emprega o fator de correo ou fator de
equivalncia: substncia comercializada na forma diluda, substncia na forma
qumica de sal ou ster cujo produto farmacutico de referncia que a contm
dosificado em relao a sua molcula base, substncia comercializada na forma de sal
ou base hidratada cujo produto de referncia dosificado em relao base ou sal
anidro, substncias que por razes farmacotcnicas e de segurana so diludas na
farmcia, sais minerais ou minerais aminocidos quelatos em prescries para as quais
se deseja o teor elementar, agentes nutracuticos relacionados em prescries e
disponveis em forma diluda (ex.: licopeno, lutena, isoflavonas etc), correo do teor,
quando o doseamento indicar valores menores do que o mnimo especificado na
monografia farmacopeica.(2)

1.

Fator de Correo

O fator de correo utilizado para corrigir a diluio de uma substncia, o teor do


princpio ativo, o teor elementar de um mineral ou a umidade. Esses acertos so feitos
com base nos certificados das matrias-primas ou nas diluies feitas na prpria

farmcia. Nesta nota, ser dado destaque para a aplicao do fator de correo de
umidade.
1.1 Fator de Correo de Umidade
Ao analisar os certificados de anlise dos insumos farmoqumicos, constata-se que a
maioria possui gua, que pode ser de duas maneiras: livre ou cristalina. J que a gua
livre no faz parte da molcula - uma caracterstica fsica do insumo trazer gua aps a
sua sntese - esta muitas vezes vem impregnada na molcula e, naturalmente, necessita
ser corrigida, pois uma parte da massa do insumo no de molculas do ativo, mas sim
gua. Um caso tpico o cido flico que pode possuir at 8,5 % da sua massa de gua.
Logicamente um lote de cido flico que apresente um teor de gua de 7,85 % em 100
mg de cido flico ter-se- 7,85 mg de gua e 92,15 mg de cido flico, ou seja, para ter
100 mg de cido flico necessrio pesar mais do que 100 mg. Como saber o quanto
pesar de insumo com gua livre? Da seguinte maneira:
Determina-se o fator de correo de umidade correlacionando em 100 mg de ativo o
quanto realmente existe de ativo em 100 mg. Por exemplo, no caso do cido flico
citado acima, em 100 mg de insumo tem-se 92,15 mg de cido flico, aplicando a regra
de trs tem-se:
100 mg de insumo ------------------92,15 mg de cido flico
x mg de insumo ------------------ 100 mg de cido flico
x = (100 x 100)/921,5 = 108,52 mg
Se transformar a regra de trs de uma maneira geral ter-se-:
100 mg de insumo ------------------(100 % teor de gua %) mg de cido flico
x mg de insumo ------------------ 100 % cido flico
x = 100 mg. 100 % / (100 % - teor de gua %)
Note que a parte em destaque a determinao do fator de correo de umidade,
conforme descrito no Manual de Equivalncia da Anfarmag, como segue abaixo:
FCr = 100 % / (100 % - teor de gua)
1.1.1

Acima de qual teor de gua livre obrigatrio corrigir?

No h nenhum livro que declare oficialmente que acima de um teor de gua livre
obrigatrio realizar a correo, porm observa-se pelo grfico e tabela abaixo que
quanto maior o teor de gua livre maior o fator de correo de umidade e logicamente
menor a quantidade de ativo:

O teor de gua livre superior a 2,0 % j implica em fatores de correo significativos


tornando-se recomendvel correo da gua.
1.1.2

Quais insumos devem-se corrigir a gua?

Aqueles que apresentarem teor de umidade significativo devem ter correo. Segue uma
sugesto para consulta rpida:
Insumo
Acetato de betametasona
Acetato de clcio
Acetato de fludrocortisona
Acetonida fluocinolona
Aciclovir
cido flico
cido tnico
Ampicilina anidra
Bacitracina zinco complexo
Butilbrometo de escopolamina
Cefazolina sdica
Cefuroxima sdica
Cianocobalamina

Teor mximo de
gua
4,00%
7,00%
3,00%
8,50%
6,0 %;
8,50%
12,00%
2,00%
5,00%
2,50%
6,00%
3,50%
12,00%

Especificao
USP 34th ed.
USP 34th ed.
USP 34th ed.
USP 34th ed.
USP 34th ed.
USP 34th ed.
USP 34th ed.
USP 34th ed.
USP 34th ed.
Farm. Bras. 5 ed.
USP 34th ed.
USP 34th ed.
USP 34th ed.

Cloridrato de clindamicina
Cloridrato de hidroxizine
Cloridrato de minociclina
Cloridrato de tiamina
Cloridrato palmitato de
clindamicina
Cloroquina
Docusato de potssio
Eritromicina
Estearato de eritromicina
Estolato de eritromicina
Estradiol
Etilsuccinato de eritromicina
Fenitona sdica
Fenobarbital sdico
Folinato de clcio
Fosfato de clindamicina
Fosfato de histamina
Fosfato dissdico de
dexametasona
Fosfato sdico de hidrocortisona
Fosfato sdico de prednisolona
Fosfato sdico de riboflavina

3,0 6,0 %
5,00%
4,3 % 8,0 %
5,00%
3,00%

USP 34th ed.


USP 34th ed.
USP 34th ed.
Farm. Bras. 5 ed.
USP 34th ed.

2,00%
3,00%
10,00%
4,00%
4,00%
3,50%
3,00%
2,50%
7,00%
17,00%
6,00%
3,00%
16,00%

USP 34th ed.


USP 34th ed.
USP 34th ed.
USP 34th ed.
Farm. Bras. 5 ed.
Farm. Bras. 5 ed.
USP 34th ed.
USP 34th ed.
USP 34th ed.
Farm. Bras. 5 ed.
Farm. Bras. 5 ed.
USP 34th ed.
Farm. Bras. 5 ed.

5,00%
6,50%
8,00%

USP 34th ed.


USP 34th ed.
Farm. Bras. 5 ed.

Fosfato sdio de betametasona


Gliconato de magnsio
Glucagon
Gluconato de potssio
Gluconato de zinco
Hidroxicobalamina
Isosorbida
Lactato de clcio
Levocarnitina
Levotiroxina sdica
Liotironina sdica
Metotrexato
Monoacetato de resorcinol
Nistatina
Ondasetrona
xido de magnsio
Paclitaxel
Pamoato de hidroxizine

10,00%
12,00%
10,00%
3,00%
11,60%
14,0 % 18,0 %
24,0 % 26,0 %
3,00%
4,00%
11,00%
4,00%
12,00%
2,50%
5,00%
3,00%
10,00%
4,00%
5,00%

USP 34th ed.


Farm. Bras. 5 ed.
USP 34th ed.
USP 34th ed.
USP 34th ed.
USP 34th ed.
USP 34th ed.
Farm. Bras. 5 ed.
USP 34th ed.
USP 34th ed.
USP 34th ed.
USP 34th ed.
USP 34th ed.
USP 34th ed.
USP 34th ed.
USP 34th ed.
USP 34th ed.
USP 34th ed.

Pantotenato de clcio
Papana
Pravastatina sdica
Simeticone
Sulfato de gentamicina
Sulfato de kanamicina
Sulfato de neomicina
Tetraciclina
Tirotricina
Tobramicina
Varfarina sdica (amorfa)

5,00%
7,00%
4,00%
18,00%
18,00%
4,00%
8,00%
13,00%
5,00%
8,00%
4,50%

USP 34th ed.


USP 34th ed.
USP 34th ed.
USP 34th ed.
USP 34th ed.
USP 34th ed.
Farm. Bras. 5 ed.
USP 34th ed.
USP 34th ed.
USP 34th ed.
USP 34th ed.

Lembramos que estes so valores de referncia, que sero confrontados com o valor
relatado no certificado de anlise do insumo, pois podem existir diferenas nos
diversificados lotes fabricados. O valor descrito no certificado de anlise aquele que
deve ser considerado na aplicao da correo.
No caso de insumo farmoqumico no farmacopeico necessrio avaliar se o
doseamento foi calculado sobre a base seca ou no. Caso no seja calculado em relao
a base seca no se corrige, se calculado sobre a base seca deve-se corrigir. Se houver
dvidas de como foi calculado o doseamento aconselhvel entrar em contato com o
fabricante/fornecedor para esclarecimento.
1.1.3

necessrio corrigir a gua dos extratos secos padronizados?

recomendvel avaliao caso a caso: se mencionar no ensaio de doseamento que o


marcador ou grupo foi calculado sobre a base seca necessrio calcular o fator de
correo de umidade. Se no ensaio de doseamento no mencionado que foi calculado
sobre a base seca, no se determina o fator de umidade.
Seguem dois exemplos, de extratos secos farmacopeicos, apresentando a diferena:
a-) Certificado de anlise Ginkgo biloba 24 %, especificao Farmacopeia Americana, a
qual diz: No contm menos do que 22,0 % e no mais do que 27,0 % de flavonoides.
No foi mencionado que o doseamento foi feito na base seca, logo no se calcula o fator
de correo de umidade.
b-) Certificado de anlise Echinacea angustiflia, especificao Farmacopeia
Americana, a qual diz: No contm menos do que 4,0 % e no do que 5,0 % de fenis,
calculado na base seca. Neste caso calcula-se o fator de correo de umidade.
No caso de extrato seco no farmacopeico necessrio avaliar se o doseamento foi
calculado sobre a base seca ou no, e seguir como exemplificado anteriormente. Em
caso de dvida aconselha-se entrar em contato com o fabricante/fornecedor para obter
informaes.

A Farmacopeia Britnica expressa os extratos secos na base seca, logo os extratos secos
adquiridos com especificao da Farmacopeia Britnica devem ter o teor de gua
corrigido. J os extratos secos com especificao da Farmacopeia Americana tero o
teor de gua corrigido conforme os exemplos a e b mencionados anteriormente. A
Farmacopeia Brasileira segue a mesma regra da Farmacopeia Americana.
2. Fator de Equivalncia
O Fator de Equivalncia utilizado para fazer o clculo da converso da massa do sal
ou ster para a do frmaco ativo, ou da substncia hidratada para a anidra. As
informaes a respeito da aplicao do FEq devem estar embasadas em literatura
oficial, pois uma substncia ativa nem sempre pode ser utilizada em sua forma livre:
muitas vezes, a formao de sais ou steres tornam a substncia mais efetiva e segura,
com condies farmacotcnicas adequadas s necessidades dos pacientes.
Substncias que possuem gua cristalina, para um esclarecimento simplista, apresentam
gua como parte da molcula e corrigida atravs do fator de equivalncia, como pode
ser observado no Manual de Equivalncia da Anfarmag, por exemplo:
Insumos farmoqumicos

Frmula Molecular

Amoxicilina triidratada
Cloridrato de amilorida diidratado
Cafena monoidratada
Cloridrato de ciproeptadina
sesquiidratado
Lisinopril diidratado

C6H19N3O5S.3H2O
C6H8ClN7O.HCl.2H2O
C8H10N4O2.H2O
C21H21N.HCl.11/2H2O

Fator de
equivalncia
1,15
1,13
1,09
1,08

C21H31N3O5.2H20

1,09

Mas o farmacutico precisa estar atento porque nem sempre que existe gua cristalina
ser obrigado a calcular o fator de equivalncia, por exemplo:

Insumos farmoqumicos

Frmula Molecular

cido ctrico monoidratado


Sulfato de atropina monoidratado

C6H8O7.H2O
(C17H23NO3)2.H2SO4.H20

Fator de
equivalncia
1,00
1,00

Cloreto de cetilpiridnio monoidratado

C21H38ClN.H20

1,00

Cloridrato de L-Cistena monoidratado

C3H7NO2S.HCl.H2O

1,00

Bromidrato de Dextrometorfano
monoidratado

C18H25NO.HBr.H20

1,00

Logo se conclui que a aplicao do fator de equivalncia deve ser avaliado caso a caso,
devendo-se avaliar as referncias (literaturas e medicamento de referncia) quanto
necessidade do emprego ou no.

Sabendo como se calcula o fator de correo de umidade, a lista com as substncias


farmacopeicas mais crticas, basta saber como se calcula o fator de equivalncia.
Quando a substncia apresentar gua na molcula, a farmcia dever tomar cuidado
para no realizar a correo da gua em duplicidade. Isto porque, o fator de equivalncia
j considera a gua. O mtodo volumtrico de determinao de gua de Karl Fischer
determina a gua total, incluindo a de hidratao presente nos hidratos e a adsorvida na
superfcie dos slidos. Neste ltimo caso, a correo em funo do teor determinado por
KF implicaria correo em termos de base anidra. Para evitar o equivoco, deve-se
avaliar o insumo e calcular o quanto a gua de cristalizao representa do resultado da
anlise de gua expresso no laudo. Ser utilizado a amoxicilina tri-hidratada para
demonstrar os clculos.
Farmacopeia Brasileira 5 edio:
AMOXICILINA TRI-HIDRATADA
Apresenta potncia de, no mnimo, 900 microgramas e, no mximo, 1050 microgramas
de amoxicilina (C16H19N3O5S) por miligrama, em relao substncia anidra.
gua (5.2.20.1). 11,5% a 14,5%. Determinar em 0,3 g de amostra.
Clculo do fator de equivalncia da amoxicilina tri-hidratada em relao amoxicilina
base:
Amoxicilina (base)
Peso molecular
Frmula molecular

365,41 g/mol
C16H19N3O5S

Amoxicilina trihidratada (sal)


419,46
C16H19N3O5S.3H2O

Fator de equivalncia (Feq) = massa do sal / massa da base


Feq = 419,46 / 365,41
Feq = 1,14791 = 1,15

Observe que neste clculo j est calculado o ndice correspondente s trs molculas de
gua.
Clculo da porcentagem da hidratao da molcula de amoxicilina em relao ao seu
peso molecular.
OBS: Considerar inicialmente a substncia com o teor para 100%, ou neste caso
potncia de 1000 microgramas de amoxicilina/mg, em relao substncia anidra.
Ser tratado em informe especfico sobre potncia de antibiticos.
3. Leitura complementar.
Quanto existe de gua livre na amoxicilina triidratada?

O clculo realizado atravs dos valores mnimo e mximo da especificao do ensaio


de gua. No exemplo citado a especificao entre 11,5 % e 14,5 %. Ser inicialmente
determinada a porcentagem que as trs molculas de gua participam na molcula de
amoxicilina:

gua
Peso molecular
Frmula molecular

18,02 g/mol
H2O

Amoxicilina trihidratada (sal)


419,46 g/mol
C16H19N3O5S.3H2O

Regra de trs:
419,46 (PM amoxicilina tri-hidratada) ---------- 100%
(3 x 18,02) (gua) --------------------------------------- X
X = 5406/ 419,46
X = 12,8879... = 12,9%.

Frente a isto, em uma amoxicilina tri-hidratada com teor de 100%, a quantidade de


gua de cristalizao corresponder a 12,9%, ou seja, qualquer resultado acima deste
valor ser gua livre. Entretanto, na maioria das vezes o teor da matria-prima no
100% e, portanto o valor calculado no se aplicaria e precisa ser ajustado com uma
regra de trs:
Exemplo 1: Valor 985 microgramas/mg de potncia:
1000microgramas/mg-------12,9%
985 microgramas/mg ------- X
X = 12,71%
O valor de 12,71 % o terico, se o certificado do fornecedor apresentar um valor de
13,15 % de gua, significa que de gua livre 13,15 % - 12,71 % = 0,44 %. Nos casos
das substncias com gua cristalina no necessrio corrigir a gua livre, pois estas se
apresentam em pequenas porcentagens.

Existem casos tambm de alguns princpios ativos requererem, alm do fator de


equivalncia (mesmo sendo 1,00), o fator de correo, de acordo com o teor de pureza e
/ou umidade fornecidos pelo certificado de anlise. Nesses casos, deve-se multiplicar a
quantidade a ser pesada pelo fator de equivalncia e pelo fator de correo.

REFERNCIAS
- USP 32th; Farmacopeia Brasileira 5 ed.; Manual de equivalncia Anfarmag, 3
edio; Guia prtico da farmcia Magistral, vol.1, 4 ed; Revista Anfarmag n 73,
Encarte tcnico n 25, 2008