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Manual de

Ginecologia
Endcrina

Edio 2015
FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

MANUAL DE GINECOLOGIA ENDCRINA

DIRETORIA
Presidente:
Etelvino de Souza Trindade

Diretoria Administrativa: Vice-Presidente da Regio Sul:


Vera Lcia Mota da Fonseca Jorge Abi Saab Neto

Vice-Presidente Regio Norte: Diretor Cientfico:


Jlio Eduardo Gomes Pereira Nilson Roberto de Melo

Vice-Presidente Regio Nordeste: Diretor Financeiro:


Olmpio Barbosa de Moraes Filho Francisco Eduardo Prota

Vice-PresidenteRegioCentro-Oeste: Assessora da Diretoria:


Paulo Roberto Dutra Leo Hitomi Miura Nakagawa

Vice-Presidente Regio Sudeste: Diretor de Defesa e Valorizao Profissional:


Agnaldo Lopes da Silva Filho Hlcio Bertolozzi Soares

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MANUAL DE GINECOLOGIA ENDCRINA

COMISSO NACIONAL ESPECIALIZADA EM GINECOLOGIA ENDCRINA

Presidente: Membros:
Edmund Chada Baracat (SP) Alexandre Guilherme Zabeu Rossi (SP)
Anaglria Pontes (SP)
Vice Presidente: Cristina Laguna Benetti Pinto (SP)
Sebastio Freitas de Medeiros (MT)
Gustavo Arantes Rosa Maciel (SP)
Secretrio: Jos Arnaldo de Souza Ferreira (SP)
Jos Maria Soares Junior (SP) Jos Gomes Batista (PB)
Jules White Souza (ES)
Iuri Donati Telles de Souza (SE)
Marcos Felipe Silva de S (SP)
Mario Gaspare Giordano (RJ)
Mario Vicente Giordano (RJ)
Mauri Jos Piazza (PR)
Ricardo Mello Marinho (MG)
Tcia Maria de Oliveira Maranho (RN)

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CAPITULO 1
Fisiologia do ciclo menstrual.
1. Eixo hipotlamo-hipfise-ovariano

INTRODUO
O eixo hipotlamo-hipfise-ovariano (HHO), funcionalmente, envolve neurnios
do hipotlamo mdio basal, gonadotropos hipofisrios e clulas teca-granulosas
da unidade folicular ovariana. As gonadotrofinas sofrem variaes qualitativas e
quantitativas especficas em resposta s aes exercidas pelo hipotlamo, pela hipfise,
pelos esteroides ovarianos e moduladores locais parcrinos, autcrinos e intrcrinos.
Numa viso unicista, as modificaes endcrinas deste eixo podem resultar diretamente
em alteraes clnicas: insuficincia folicular, insuficincia ltea, anovulao, alteraes
menstruais, infertilidade e hiperandrogenismo.

HIPOTLAMO
O hipotlamo parte do diencfalo, assoalho e parte das paredes laterais do
terceiro ventrculo. Limita-se anteriormente pelo quiasma ptico e lmina terminalis,
atrs pelos corpos mamilares, internamente pelo terceiro ventrculo, em cima pelo sulco
hipotalmico e externamente pelo subtlamo (Figura 1). Estruturalmente, organizado
nas regies anteriores, tuberal e posterior, sendo cada uma delas compostas das reas
medial e lateral (Tabela 1). A rea hipotalmica lateral assegura a comunicao com o
restante do crebro. As reas medial e anterior tem comunicaes com o hipotlamo e a
hipfise, via diferentes ncleos neuronais.
TABELA 1 - Ncleos hipotalmicos
Regio anterior rea medial: 1. ncleo prtico medial
2. ncleo supratico
3. ncleo paraventricular
4. ncleo hipotalmico anterior
5. ncleo supra quiasmtico
rea lateral: 6. ncleo prtico lateral
7. ncleo lateral
8. ncleo supratico (parte)
Regio tuberal rea medial: 1. ncleo hipotalmico dorsomedial (DM)
2. ncleo ventromedial (VM)
3. ncleo arqueado
rea lateral: 4. ncleo lateral
5. ncleo tuberal lateral

Regio posterior rea medial: 1. ncleo mamilar (parte dos corpos mamilares, MB).
2. ncleo posterior (PN)

rea lateral: 3. ncleo lateral

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Figura 1 - Estrutura do hipotlamo. Limites anatmicos.

Clulas neurais peptidrgicas hipotalmicas sintetizam e secretam peptdeos


neuro-hormonais. Cerca de 800-3000 neurnios, capazes de sintetizar o hormnio
liberador de gonadotrofinas (GnRH), esto distribudos na rea hipofisiotrpica, pr-tica
medial, ncleo intersticial da estria terminal do hipotlamo anterior, ncleo arqueado
e ncleos adjacentes periventriculares do hipotlamo mdio basal. Estes neurnios
constituem o pulso gerador de GnRH e so conectados entre si ou a outros neurnios
dentro e fora do hipotlamo. Receptores para os aminocidos aspartato e cidos gama
aminobutrico A e B (GABA), kisspeptina e esteroides sexuais so expressos neste
conjunto neuronal. Todos estes elementos exercem funes autcrinas e parcrinas na
secreo de GnRH. A secreo pulstil do GnRH est ainda associada existncia de
atividade eltrica episdica espontnea no hipotlamo1,2. Aps sua sntese, o GnRH
transportado, via axnio, at a poro terminal da eminncia mdia e, da, secretado
na rede venosa capilar do sistema porta que banha a hipfise anterior.

O sistema neural adrenrgico do tronco cerebral projeta-se diretamente


aos neurnios GnRH e GABA, sendo que a noradrenalina tanto estimula o
sistema GnRH quando atua diretamente, como inibe-o pela via neurnios GABA.
Os neurnios com receptores para a kisspeptina, localizados no ncleo arqueado, tm
funo atenuada pelos estrognios (retroalimentao negativa) e aqueles localizados
nos ncleos periventriculares anteroventral, tm funo amplificada pelos estrognios
(retroalimentao positiva)3,4 (Figura 2). A dopamina, neurotransmissor dopaminrgico,
inibe a sntese e/ou liberao do GnRH na eminncia mdia e circulao porta hipofisria
Noradrenalina, kisspeptina, acetilcolina e GABA, atuam como neurotransmissores

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excitatrios na modulao da liberao de GnRH. Dopamina, serotonina, endorfinas e


melatonina inibem a liberao deste peptdeo5. O sistema opiodrgico, cujos neurnios
esto localizados nos ncleos supratico e paraventricular inibe o sistema GnRH.
As aes dos esteroides sexuais nos neurnios-GnRH so intermediadas principalmente
pelos neurnios GABA e kisspeptina3 mas a identificao recente de receptores esteroides
nos prprios neurnios-GnRH sugere possvel ao direta.

Figura 2 - Regulao da secreo de GnRH no sistema neuronal hipotalmico.


DA(dopamina), NE (noradrenalina), KP (kisspeptina), NPV (ncleo
paraventricular anteroventral), NA (ncleo arqueado), E (estradiol), +
(estimulo), (inibio).

No hipotlamo, a ao estrognica depende da dose e tempo de ao.


Em qualquer concentrao, inibe a liberao de GnRH, porm quando seus nveis
ultrapassam a 200 pg/ml e serem mantidos neste patamar por um perodo mnimo
de 50 horas6 podem exercer retroalimentao positiva. A progesterona, em qualquer
concentrao, atua inibindo a secreo de GnRH, por alterar a sua pulsatilidade.
Os andrognios exercem ao negativa nos neuronais secretores de GnRH, sendo
relevante a reduo de testosterona em 5-didrotestosterone7.

HIPFISE
A hipfise ou glndula pituitria est localizada na fossa hipofisria
do osso esfenide, a sela trcica. Comunica-se com o hipotlamo pela haste
hipofisria. Estruturalmente, formada pela hipfise anterior ou adeno-hipfise, de

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estrutura glandular e posterior ou neuro-hipfise, com aspecto de tecido nervoso8.


Topograficamente, a hipfise relaciona-se por cima com o quiasma ptico e por baixo com
o seio intercavernoso e parte do teto do seio esfenoidal. Lateralmente, faz contato com
os seios cavernosos e os as estruturas neles contidas. A neuro-hipfise contm fibras
nervosas amielnicas e axnios de neurnios hipotalmicos secretores que conduzem
e promovem ali a secreo de ocitocina e vasopressina. A adeno-hipfise libera seus
produtos na corrente sangunea atravs do sistema porta-hipofisrio, sendo responsvel
pela produo das gonadotrofinas (FSH, LH), prolactina (PRL), hormnio estimulante da
tireide (TSH), hormnio de crescimento (GH) e hormnio adrenocorticotrfico (ACTH),
em resposta a moduladores hipotalmicos especficos.

Os gonadotropos, localizados basicamente nas regies laterais da glndula,


sofrem modulao do GnRH via circulao porta-hipofisria. Nesta clula, a molcula de
GnRH liga-se a receptores especficos na membrana, induzindo a expresso de mRNA para
a sntese das subunidades alfaglicoprotenas, LH e FSH (Figura 3). Estes receptores
para o GnRH so regulados por muitos agentes como o prprio GnRH, esteroides sexuais,
inibina, ativina e peptdeos da famlia dos fatores transformadores do crescimento9.
A interao GnRH-receptor no gonadotropo altera o nmero dos receptores disponveis
e a prpria sensibilidade do gonadotropo ao GnRH. Enquanto a exposio contnua ao
GnRH dessensibiliza o gonadotropo, a exposio pulstil previne a dessensibilizao e
aumenta a sensibilidade. Pulsos mais freqentes de GnRH favorecem a secreo de LH
e pulsos mais esparsos favorecem a secreo de FSH. Flutuaes cclicas na amplitude
e frequncia dos pulsos de GnRH, combinadas com mudanas locais na capacidade
secretora do gonadotropo e nveis variveis de esteroides sexuais, respondem pelo perfil
de secreo das gonadotrofinas.

Figura 3 - Regulao da secreo de LH e FSH no gonadotropo pelo GnRH (hormnio


liberador de gonadotrofinas), (+) estmulo, () inibio. () baixa concentrao.
Veja detalhes no texto.

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Na hipfise, os esteroides gonadais modulam a resposta do gonadotropo ao


GnRH. O estradiol estimula a sntese e o armazenamento das gonadotrofinas, mas
impede a liberao destas glicoprotenas na circulao sistmica, promovendo, ento, o
acmulo destas molculas no interior das clulas10. Atualmente, considera-se que o pico
do LH na metade do ciclo menstrual possa constituir tambm uma resposta ao direta
do estradiol (retroalimentao positiva) sobre a hipfise anterior11. Embora o mecanismo
dessa ao no seja totalmente conhecido, parece haver aumento na concentrao dos
receptores para o GnRH12. A progesterona imprime resposta bifsica, sendo capaz tanto
de inibir como estimular a liberao de LH. Caso o gonadotropo tenha sido previamente
exposto ao estradiol, e quando ainda em pequenas quantidades, favorece a sntese
de FSH e LH. Em nveis maiores que 0,8-1,0 ng/ml, o estrognio inibe a atividade do
gonadotropo, e, em conjunto com a inibio os pulsos de GnRH em nvel hipotalmico,
diminui a frequncia dos pulsos de LH e FSH. A ao inibitria dos progestognicos,
marcante na secreo de LH, mnima na sntese de FSH13. Os andrognios na hipfise,
de modo geral, inibem a sntese de gonadotrofinas. Em resumo, como a secreo de
FSH e LH pelo gonadotropo obedece aos pulsos de GnRH modulados pelos esteroides
sexuais, a concentrao das gonadotrofinas sofre variao segundo a fase do ciclo
menstrual. Alm da influncia dos esteroides sexuais a secreo de FSH, mas no a de
LH, sofre modulao dos peptdeos ovarianos ativina, inibina e folistatina14.

OVRIOS / OOGNESE
Os folculos ovarianos so formados a partir da interao entre as clulas
germinativas que alcanam a crista gonadal e as clulas somticas da crista. Pouco
antes da 20 semana de gestao encerra-se a formao de novos folculos, tendo
incio consumo gradual da populao previamente formada. A velocidade de consumo
folicular, modulada por mecanismos endcrinos, parcrinos e intrcrinos, no a
mesma nos diferentes perodos da vida. A mulher nasce com um nmero determinado
de folculos nos dois ovrios, diminuindo gradualmente este nmero por atresia e/ou
recrutamento para ovulao. Dos cerca de 6-7 milhes de folculos existentes em cada
ovrio na 20 semana de vida intra-uterina, o feto feminino nasce com 1 a 2 milhes;
este perodo de vida intrauterino marcado por uma perda rpida, na ordem de 50.000
folculos diariamente entre a 20 semana e o nascimento. Do nascimento puberdade,
a velocidade de consumo folicular atenuada a 300-500 folculos/dia, permitindo que
a mulher inicie sua vida reprodutiva com uma populao de 300.000-500.000 folculos.
Nos anos reprodutivos, a mulher consome cerca de 1.000 folculos a cada ciclo ou 30
folculos diariamente15. De modo que numa mulher de 50 anos, com ciclos menstruais
ainda regulares, cada ovrio contm entre 2.500-4.000 folculos residuais j insensveis s
gonadotrofinas16. A funo ovariana basal contnua e os ovrios tm sua prpria atividade
e regulao local. Nos anos reprodutivos, a resposta ovariana aos pulsos de LH e FSH ocorre
de maneira varivel em ciclos de aproximadamente 28 dias. Essa ciclicidade sobrepe-se
atividade basal gonadotrofina-independente. Logo, hipotlamo e hipfise, via modificaes

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nos nveis de LH e FSH, controlam e modulam apenas a etapa final do crescimento folicular.
medida que diminui a reserva folicular, os nveis basais de FSH se elevam. Os nveis
basais de LH, relevantes na fase folicular tardia, permanecem mais estveis e elevam-se
tardiamente na vida reprodutiva, j no perodo pr-menopausa16. Aps sua secreo o alvo
para FSH exclusivamente a clula da granulosa; j o LH, alm das clulas da granulosa,
tm mltiplos stios-alvo, incluindo clulas da tea, estroma ovariano, clulas da granulosa
do folculo periovulatrio e vrios tipos de clulas lutenicas .

LEITURA SUPLEMENTAR
1. Speroff L, Glass RH, Kase NG. Neuroendocrinologia. In: Endocrinologia Ginecolgica Clnica e
Infertilidade. So Paulo. Ed Manole. p.59-102, 1991

2. Knobil E, Neill D. The menstrual cycle and its neuroendocrine control. In: The physiology of
reproduction. Hotchkiss, J, Knobil, E. New York, Raven Press. p. 711-49, 1994.

3. Dungan HM, Clefton DK, Steiner RA. Microreview: kisspeptin neurons as central processors in
the regulation of gonadotropin-releasing hormone secretion. Endocrinology. 147(3):1154-8,
2006.

4. Halasz B, Kiss T, Molnar J. Regulation of the gonadotropin-releasing hormone (GnRH) neuronal


system: morphological aspects. J Steroid Biochem. 33(4B):663-8. 1989.

5. Mais V, Kazer RR, Cetel NS, Rivier J, Vale W, Yen SSC. The dependency of folliculogenesis and
corpus luteum function on pulsatile gonadotropin secretion in cycling women using a
gonadotropin-releasing hormone antagonist as a prove. J Clin Endocrinol Metabol. 62(6)1250-
63, 1986.

6. Fritz MA, Speroff L. The endocrinology of the menstrual cycle: The interaction of folliculogenesis
and neuroendocrine mechanisms. Fertil Steril. 38(5): 509-35, 1982.

7. Stoffel-Wagner B. Neurosteroid biosynthesis in the human brain and its clinical implication. Ann
N Y Acad Sci . 1007(1): 64-78, 2003.

8. Willin H D. The anterior pituitary. In Textbook of endocrinology. Wilson JD, Foster D W, Philadelphia.
Ed Saunders. 568-75. 1991.

9. Blumenfeld Z, Ritter M. Inhibin, activin, and follistatin in human fetal pituitary and gonadal
physiology. Ann N Y Acad Sci. 943:34-48, 2001.

10. Menon M, Peegel H, Katta V. Estradiol potentiation of gonadotropin releasing hormone


responsiveness in the anterior pituitary is mediated by an increase in gonadotropin-releasing
hormone receptors. Am J Obstet Gynecol. 151(4):534-9, 1985.

11. Mahesh VB, Brann DW. Neuroendocrine mechanism underlying the control of gonadotropin
secretion by steroids. Steroids. 63(5-6):252-6, 1998.

12. Adams TE, Norman RL, Spies HG. Gonadotropin-releasing hormone receptor binding and

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pituitary responsiveness in estradiol-primed monkeys. Science. 213(4514):1388-90, 1981.

13. Martini L. Androgen metabolism in the brain and in the anterior pituitary: relevance for the
control of sex differentiation, sex behavior and gonadotropin secretion. Mat Med Pol. 12(1-2):
80-4, 1980.

14. Bilezikijian LM, Blount AL, Leal AM, Donaldson CJ, Fischer WH, Vale WW.Autocrine paracrine
regulation of pituitary function by activin, inhibin, and follistatin. Mol Cell Endocrinol. 225(1-
2):29-36, 2004.

15. De Medeiros SF, Yamamoto MM. Mecanismos do consumo folicular ovariano. Reprod Clim.
13(1):18-27, 1998.

16. De Medeiros SF, Yamamoto MM. Modificaes dos nveis de gonadotrofinas durante a vida
reprodutiva. Rev Bras Gynecol Obstet. 29(1):48-55, 2007.

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CAPITULO 2
Fisiologia do ciclo menstrual.
2. Foliculognese, ovulao, funo ltea

INTRODUO
A produo hormonal ovariana dependente de duas estruturas distintas,
atuando em diferentes fases do ciclo: o folculo, que sintetiza estrognios a partir de
precursores andrognicos (testosterona e androstenediona), na fase pr-ovulatria,
e o corpo lteo, que se forma no ponto da ecloso ovular, que fabrica estrognios
e progesterona a partir do colesterol. Portanto, para o correto funcionamento
indispensvel a adequada maturao do folculo que resulte em ovulao e consequente
formao do corpo lteo. Os hormnios ovarianos lanados na circulao agem em
diferentes nveis do organismo feminino, do crebro pele, mas tm a sua principal
atuao no trato genital e nas mamas: os estrognios propiciam o desenvolvimento das
estruturas uterinas, da vagina, da vulva e dos ductos mamrios, enquanto a progesterona
exerce uma ao trfica nos alvolos mamrios e estimulam as alteraes secretrias
do endomtrio, indispensveis implantao do ovo, alm de inibir a contratilidade
uterina, ao necessria manuteno da integridade gestacional. Quando a gravidez
no acontece, os nveis de estrognios e de progesterona caem, devido atresia do
corpo lteo, ocasionando a perda menstrual.

A regulao do ciclo ovariano depende da complexa interao entre os diferentes


nveis de estmulo e controle da produo das gonadotrofinas e dos esteroides,.
O hormnio folculo-estimulante (FSH), como descreve o seu nome, propicia a maturao
folicular e a produo de estradiol e receptores de LH no folculo. O hormnio luteinizante
(LH) desencadeia a ovulao e estimula a sntese de precursores andrognicos pelas
clulas tecais e de progesterona e estradiol pelo corpo lteo. A prolactina, (PRL), produzida
pela hipfise em quantidade controlada pela dopamina sintetizada no crebro e, em nveis
fisiolgicos, estimula a mama e a lactao, a sntese de esteroides pelo corpo lteo e de
testosterona pelo testculo. Quando aumentada, atua negativamente no retrocontrole de
ala curta, na maturao do folculo e na fabricao de hormnios no corpo lteo.

FISIOLOGIA OVARIANA
No ovrio, as funes endcrina e reprodutiva esto intimamente ligadas, pois
a produo hormonal dependente da maturao folicular, da qual decorre a ovulao,
ao tempo em que a implantao do ovo depende da correta atuao do estradiol e da
progesterona sobre o endomtrio.

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Foliculognese. As gonadotrofinas hipofisrias, produzidas de forma cclica, induzem, a


cada ciclo, o crescimento de um grupo de folculos, responsveis pela fabricao de
estrognios na primeira fase do ciclo, um dos quais, denominado folculo dominante
ou de Graaf, romper-se- no meio do ciclo. Alm dos hormnios, fatores parcrinos e
autcrinos que ainda esto sendo identificados contribuem para a regulao deste
processo. Alm dos hormnios esteroides, compostos peptdicos so fabricados pelos
folculos ovarianos, a partir de diferentes estruturas celulares.

Precursores andrognicos secretados pelas clulas da teca:


Testosterona e androstenediona
Hormnios estrognicos fabricados nas clulas da granulosa e no corpo lteo:
Estradiol, estrona e progesterona
Hormnios polipeptdicos:
Relaxina, inibina e ativina

Os estrognios ovarianos - estradiol e estrona - so produzidos pelo mecanismo


conhecido como das duas clulas:

1. LH estimula a produo de andrognios na teca a partir do colesterol.


2. Precursores andrognicos penetram na granulosa por difuso passiva.
Uma parte lanada na corrente sangunea e constitui a frao de
andrognios circulantes de origem ovariana.
3. FSH induz a aromatizao dos andrognios em estrognios.
4. Estrognios entram na circulao. Uma parcela secretada diretamente
no lquido folicular (Figura 1).

LH

Receptor
de LH Colesterol

ATP AMPC Clulas da Teca


Andrognios

Andrognios Estrognios

ATP AMPC Clulas da Granulosa


Aromatase
Receptor
de LH

Liquido Folicular
FSH

Figura 1 - Produo hormonal no folculo ovariano.

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Ovulao. A complexidade da ovulao impossibilita que sejam aqui registrados todos os


ventos que acontecem durante o seu curso. Descreveremos a seguir, de forma sucinta,
os mais importantes passos desse processo:

Na fase pr-menstrual, em decorrncia do aumento da freqncia de pulsos


do GnRH, taxas crescentes de FSH iniciam o recrutamento dos folculos primordiais, cada
um contendo um ocito parado na fase dipltena da primeira prfase meitica, que se
desenvolvero no prximo ciclo, um dos quais alcanar o estgio ovulatrio, chamado
de folculo dominante.

Concentraes sricas de inibina B so mximas nesta fase. H tambm um


rpido aumento na frequncia pulstil da liberao de GnRH, que sobe de um pulso a
cada quatro horas na fase ltea tardia para um pulso a cada 90 minutos na fase folicular
precoce.

Os folculos em crescimento, muitos dos quais atingem o estgio antral,


aceleram a sntese de estrognios que auxiliam o FSH na fabricao de seus prprios
receptores.

Estradiol elevado, atuando em conjugao com inibina A, deprime as


concentraes de FSH e de LH, assim como a amplitude dos pulsos de LH. O LH ativa a
sntese de andrognios na teca e inicia a luteinizao e a produo de progesterona na
camada granulosa.

Ao mesmo tempo o gerador hipotalmico acelera os pulsos de GnRH para uma


freqncia mdia de um por hora, provavelmente devido retroalimentao negativa da
progesterona remanescente do ciclo anterior.

Na pr-ovulao, os nveis de estradiol e inibina A aumentam diariamente,


causando a diminuio das concentraes de FSH e LH pelo mecanismo de retro-controle
negativo. medida que o folculo dominante selecionado, aumenta a fabricao de
receptores de LH no folculo e a secreo ovariana de fatores de crescimento intra-
uterinos, como o fator de crescimento semelhante a insulina (IGF-1). O folculo dominante
cresce cerca de 2mm por dia, at alcanar o tamanho de 22 a 26mm, enquanto os
demais param de crescer e sofrem atresia. Os nveis de andrognios locais e perifricos,
provenientes dos folculos em crescimento, aumentam.

Nesta fase, a frequncia dos pulsos de LH continua em torno de um por


hora, mas a amplitude aumenta acentuadamente. A concentrao de estradiol se eleva
continuamente ate atingir um pico no dia anterior ovulao, quando detona a onda
de LH, que aumenta cerca de 10 vezes. Outros fatores ovarianos parecem contribuir para
o pico de LH. Elevao pr-ovulatria de progesterona facilita a ao de retro-controle
positivo dos estrognios e induz FSH mximo no meio do ciclo.

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O surto de LH induz o trmino da diviso de reduo do ocito contido no


folculo dominante e condiciona a fabricao de ativador do plasminognio e de outras
citocinas envolvidas na ovulao. Prossegue a luteinizao da granulosa e a produo de
progesterona e de prostaglandinas.

Progesterona aumenta a atividade das enzimas proteolticas responsveis


pela digesto e ruptura da parede folicular,

Elevao de FSH libera o ocito das fixaes foliculares e assegura a produo


de receptores de LH necessrios para assegurar uma fase ltea adequada.

A ruptura do folculo acontece 36 horas aps os surto de LH. A ovulao


seguida da queda nas taxas de estradiol, pela perda do grande promotor da sua produo,
o folculo dominante.4 (Figura 2)

A determinao da data e da real ocorrncia da ovulao depende do manejo


de exames precisos, que podem ser em pregados isoladamente, mas apresentam maior
efetividade quando usados em conjuntos de dois ou mais procedimentos, como os
abaixo citados:

Escore do muco cervical: filncia e cristalizao


Curva de temperatura basal
Estradiol plasmtico seriado
Ultrassonografia transvaginal seriada
Progesterona plasmtica na segunda fase do ciclo
Histologia do endomtrio na segunda fase do ciclo

Hipfise

FSH e LH PRL

Ovrio
Retrocontrole
de ala longa Regulao
intra-ovariana
Folculo Corpo lteo

Estrognio Progesterona

Endomtrio

Figura 2 - Regulao normal do ovrio.

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Corpo lteo. Imediatamente aps a ovulao as clulas da granulosa aumentam de


tamanho e so transformadas em clulas lteas, que produzem estradiol e progesterona.

Esses esteroides controlam a sua prpria produo por um sistema regulatrio intra-
ovariano e pela interao com o hipotlamo e a hipfise, atravs da retro-ao de ala longa.
A prolactina, em condies normais, no exerce efeitos positivos no folculo e no corpo lteo.

Estradiol e progesterona voltam a crescer com o aumento da secreo do


corpo lteo, situao que se mantm at a regresso da estrutura, caso a fecundao
no ocorra. Inibina A tambm produzida pelo corpo lteo e sua concentrao srica
mxima encontrada na fase ltea mdia.

Progesterona atinge taxas mximas cerca de oito dias aps a ovulao e,


alm das aes sistmicas, age no prprio ovrio, impedindo o crescimento de novos
folculos. Progesterona sinaliza o gerador hipotalmico a diminuir a frequncia dos pulsos
de LH, que se espaam progressivamente at o ritmo de um pulso a cada quatro horas na
fase ltea tardia.

Queda gradativa da secreo de LH resulta na diminuio da produo de


estradiol e progesterona pelo corpo lteo na ausncia de gestao. A involuo do corpo
lteo completa-se em torno de 14 dias depois da ovulao, quando a menstruao ocorre.

A baixa de estradiol e progesterona libera o eixo do retro-controle negativo e a


liberao de FSH estimula a sntese de estradiol antes mesmo do incio da menstruao.

CICLO ENDOMETRIAL
Em condies normais, em um ciclo ovulatrio, o endomtrio estimulado em
seqncia pelo estradiol e pela progesterona secretados no ovrio. (Figura 3).

Figura 3 - Diferenciao do endomtrio sob a influncia dos hormnios ovarianos.

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Na fase folicular do ciclo, que comea com o incio da menstruao e termina


no dia do pico de LH, sob a influncia do estradiol e dos fatores de crescimento (vsculo-
endotelial, epidrmico, IGFs), o endomtrio se regenera de forma bastante rpida,
recobrindo inicialmente os cotos dos vasos abertos durante o sangramento menstrual e
atingindo a espessura mxima em torno da ovulao. a fase proliferativa, caracterizada
por diviso celular intensa, pelo crescimento e aumento de calibre dos vasos e das
glndulas, que se tornam bastante tortuosas, e pela presena de pequenas quantidades
de secreo na luz das glndulas. Nela ocorre uma extensa formao de receptores de
progesterona, indispensvel para a atuao desse hormnio na fase seguinte.

Aps a ovulao, na fase ltea do ciclo, que se estende do dia do pico de LH at


o incio da prxima menstruao, a progesterona condiciona o aumento do comprimento
e da tortuosidade das glndulas e dos vasos espiralados, que se acompanham do
incremento na secreo glandular, constituindo a fase secretora. A mucosa no mais
aumenta, devido cessao das mitoses, pelo contrrio, comea a sofrer compactao,
que atinge o acme no pr-menstruo.

Alm dos esteroides ovarianos, o crescimento e funcionamento do endomtrio


so regulados por diversos fatores, endgenos e exgenos, o que explica a diferena
de comportamentos da mucosa em situaes semelhantes, a razo por que algumas
mulheres em uso de estrognios desenvolvem hiperplasia endometrial, enquanto outras
no o fazem. Entre eles, destacamos as enzimas endometriais, os fatores reguladores da
proliferao, as prostaglandinas e a relaxina.

Avaliao endometrial. A camada basal, formada por clulas estromais recobertas


por clulas epiteliais, delgada, abriga glndulas curtas e irrigada pelas artrias retas.
a partir dela que o endomtrio se reconstitui a cada ciclo. A camada funcional, constituda
de clulas epiteliais colunares, ciliadas e ricas em glicognio, glndulas tortuosas e vasos
espiralados, tem sua estrutura celular, glandular e vascular modificada em diferentes fases do
ciclo menstrual com tamanha preciso que possibilita ao histologista datar o endomtrio, ou
seja, determinar o dia do ciclo em que a mulher se encontra.5 As variaes endometriais podem
ser tambm observadas com a ultrassonografia. Partindo de um aspecto indistinto durante a
menstruao, ele aparece ao ultrassom, to logo cessa o fluxo, como uma linha. Uma semana
depois apresenta-se j mais espesso, com aumento do nmero de glndulas e formao de
um padro de faixa tripla. A contnua elevao do estradiol provoca o gradual aumento da
espessura do endomtrio, das glndulas e da proliferao vascular, que pode ser observada
pela Dopplervelocimetria, atingindo o mximo imediatamente antes do pico de LH. Uma vez
ocorrida a ovulao, a produo crescente de progesterona provoca profundas mudanas na
mucosa endometrial, caracterizada por cessao das mitoses e reorganizao das glndulas:
a imagem de faixa tripla desaparece e o endomtrio torna-se uniformemente claro. Na fase
luteal tardia, o decrscimo da sntese de estradiol e de progesterona resulta na compactao
da mucosa, na diminuio acentuada da vascularizao e incio da desagregao endometrial,
que prossegue at o incio do fluxo menstrual 6.

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FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

LEITURA SUPLEMENTAR
1. Filicori, M, Santoro, N, Merriam, GR, Crowley, WF Jr. Characterization of the physiological pattern
of episodic gonadotropin secretion throughout the human menstrual cycle. J Clin Endocrinol
Metab 1986; 62:1136-42.

2. Hall, JE, Schoenfeld, DA, Martin, KA, Crowley, WF Jr. Hypothalamic gonadotropin releasing
hormone secretion and follicle-stimulating hormone dynamics during the luteal-follicular
transition. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74:600-11.

3. Gougeon, A. Dynamics of human follicular growth: A morphologic perspective.In: The Ovary.


Adashi, EY, Leung, PCK (Eds), Raven Press, New York, 1993, p.21-27.

4. Tsafriri, A, Chun, SY, Reich, R. Follicular rupture and ovulation. In: The Ovary, Adashi, EY, Leung,
PCK (Eds), Raven Press, New York, 1993, p. 227-31.

5. Noyes, RW, Hertig, AT, Rock, J. Dating the endometrial biopsy. Fertil Steril 1950; 1:3-6.

6. Fleischer, AC, Kalemeris, GC, Entman, SS. Sonographic depiction of the endometrium during
normal cycles. Ultrasound Med Biol 1985; 12:271-9.

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