Apostila Química Farmacêutica PDF

Centro Universitário de Araraquara - UNIARA
Depto. de Ciências Biológicas e da Saúde

Curso de Farmácia
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Prof. Antonio Távora de A. Silva
2008
Sumário
Noções Básicas Introdução a Química Farmacêutica. .................... QF_T01 (001)

Aspectos Teóricos na Ação de Fármacos ......................................... QF_T02 (016)
Desenvolvimento de Fármacos ........................................................... QF_T03 (048)
Latenciação de Fármacos ..................................................................... QF_T04 (084)
Antiinflamatórios .................................................................................. QF_T05 (130)
Antiinflamatórios Esteroidais .............................................................. QF_T06 (132)
Histamina e Anti-histamínicos ............................................................ QF_T07 (138)
Anticoagulantes ...................................................................................... QF_T08 (149)
Anti-helmínticos .................................................................................... QF_T09 (158)
Antibióticos ............................................................................................ QF_T10 (166)
Cardiotônicos ......................................................................................... QF_T11 (180)
Antiarrítimicos ....................................................................................... QF_T12 (182)
Diuréticos ............................................................................................... QF_T13 (186)
Anticonvulsivantes ................................................................................ QF_T14 (194)
Anestésicos Locais ................................................................................. QF_T15 (199)
Analgésicos Opióides ............................................................................ QF_T16 (206)
Professor Antonio Távora da A Silva

Química Farmacêutica 1
Noções Básicas
Introdução a Química Farmacêutica
1. CONSIDERAÇÕES GERAIS.
A farmacoterapia é uma atividade muito antiga de desde antes da escrita.
A grande maioria dos agentes quimioterápicos foram introduzidos na
terapêutica clínica entre os anos de 1940 a 1980, sendo que alguns já eram conhecidos
no início do século XX e outros existentes há séculos bem anteriores à nossa era.
Grandes povos antigos como Maias, Incas, Hindus e Chineses já conheciam
preparações antimicrobianas eficazes.
O imperador chinês Shen Nung (2735 a.c.) elaborou um livro sobre ervas
terapêuticas, onde havia entre as mesmas até ervas com atividade antimalárica. O
papiro de Ebers (~1500 a.c.) recomenda a utilização de substâncias dos reinos animal,
vegetal e mineral e alguns desses são hoje conhecidos pela sua atividade
quimioterápica.
No século IV (460-370 a.c.) Hipócrates recomendou o emprego de sais
metálicos para algumas doenças, hoje atribuídas a organismos patogênicos. E, em 50
d.c., Dioscórides (grego) prescreveu produtos naturais para o tratamento dessas
mesmas moléstias em seu livro De Materia Medica.
Galeno, em 131-201 d.c., defendeu o emprego de misturas herbáceas para
qualquer tipo de moléstia. Os árabes entre os séculos VII e VIII disseminaram sua
cultura e prática médica pelos países da Europa, assim como o uso da pomada
mercurial. Cabe lembrar que em 1495, Cumano indicou o mercúrio para o alívio dos
sintomas da sífilis.
Na Idade Média, no período de 1493 a 1541, Paracelso afirmou que o corpo
humano era um grande laboratório químico e que poderia ser tratado pela
administração de substâncias químicas (Korolkovas, 1988).
Prof. Antonio Távora

De Paracelso em diante, a quimioterapia européia fez poucos avanços. E o

grande novo impulso fora dado por Paul Ehrlich no período de 1854 a 1915 (pai da
quimioterapia moderna) (Korolkovas, 1988).
No século XVI foram publicadas as primeiras farmacopéias.
No século XVII novas drogas de origem animal e vegetal aumentam o arsenal
terapêutico, e com o progresso da química, os compostos purificados, passaram a ser
preferidos aos extratos brutos.
No século XVIII introduziu-se no mercado o(s): digitálicos, éter, ópio, cloreto
de mercúrio, entre outros.
Entre 1854 e 1915, Paul Ehrlich (pai da quimioterapia moderna), deu um grande
impulso a Química Farmacêutica, uma vez que descobriu sobre a toxicidade seletiva
de certos agentes químicos para determinados microorganismos. Sendo na mesma
época desenvolvida a teoria de chave-fechadura, por Emil Fischer, que fornecia uma
explicação lógica para o modo de ação das drogas. As pesquisas de Paul Ehrlich e de
seus colaboradores geraram diversos agentes quimioterápicos, como os antibióticos
(1929) e as sulfas (1932).
2. CONCEITO DE QF.
Engloba a descoberta (identificação de compostos bioativos), desenvolvimento de
novos compostos, suas sínteses e o estudo (no campo molecular) da relação entre a
estrutura química e a atividade biológica, para que se possa entender os diversos
mecanismos do fármaco sejam eles terapêuticos ou colaterais, assim como entender
seu comportamento farmacocinético e físico-químico.
3. SINÔNIMOS DE QF.
• Inicialmente conhecida como Farmácia Química.
• Atualmente como: Farmoquímica, Química Terapêutica e Química medicinal.

4. INTERDISCIPLINARIDADE.
É tudo que é comum a duas ou mais disciplinas ou ramos do conhecimento.
Visa a unidade de saber, impondo-se como um grande princípio de organização dos
conhecimentos; onde a interação entre duas ou mais disciplinas ou ramos do
conhecimento possam fazer surgir um novo saber.
Para se desenvolver a Química Farmacêutica, é necessário o conhecimento
básico das ciências biológicas, farmacêuticas e exatas.
Ciências Biológicas/Farmacêuticas Ciências Exatas

- Biologia, genética, fisiologia, biofísica, - Química orgânica e analítica.
bioquímica, hematologia, parasitologia, - Física, matemática e estatística.
micologia, microbiologia, virologia,
toxicologia, patologia, farmacologia
(farmacodinâmica e farmacocinética),
farmacotécnica e tecnologia farmacêutica.
5. ASPECTOS FUNDAMENTAIS SOBRE MEDICAMENTOS.

5.1. Algumas definições.
• Droga - Toda substância química, exceto alimento, capaz de produzir efeito
farmacológico, provocando alterações somáticas e funcionais benéficas ou
maléficas.
• Tóxico ou Veneno - Droga ou preparação com drogas que produz efeito
farmacológico maléfico.
• Fármaco - Toda substância de estrutura química bem definida utilizada para
modificar ou explorar sistemas fisiológicos ou estados patológicos, para o
benefício do organismo receptor.
• Medicamento - Toda substância ou associação de substâncias, de ação
farmacológica benéfica, quando utilizada de acordo com as suas indicações e
propriedades.
A Organização Mundial de Saúde (OMS), não faz distinção entre fármaco e

medicamento.
• Remédio - Tudo aquilo (inclusive o medicamento) que sirva para combater
a dor e doenças, mas os leigos usam este termo como sinônimo de
medicamento e especialidade farmacêutica.
5.2. Forma química dos fármacos.

Fármacos são ácidos ou bases orgânicas, por várias razões são utilizados na
forma de sais:
• Modificação de propriedades fisíco-químicas, tais como solubilidade,
estabilidade, fotossensibilidade e características organolépticas;
• Melhoramento da biodisponibilidade, mediante alteração da absorção,
aumento da potência e prolongamento do efeito;
• Redução da toxicidade.
Contudo nem todos os sais são adequados para uso terapêutico, portanto o
FDA, aprovou alguns ânions e cátions (orgânicos e metálicos) para tal uso.
• Ânions: acetato, bicarbonato, brometo, cloreto, cloridrato, estearato,
fosfato, difosfato, fumarato, glutamato, iodeto, maleato, nitrato, salicilato,
succinato, sulfato, tartarato e outros.
• Cátions orgânicos: benzatina, meglumina e procaína.
• Cátions metálicos: alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e
zinco.
2.3. Emprego / Uso dos fármacos.

• Fornecer elementos deficientes no organismo (ex.: vitaminas, sais minerais e
hormônios);
• Prevenção de doenças ou infeções (ex.: soros e vacinas);
• Controle de infecção (ex.: quimioterápicos);
• Bloqueio temporário de uma função normal (ex.: anestésicos);
• Correção de função orgânica desregulada:

Disfunção: cardiotônicos no tratamento de insuficiência cardíaca congestiva;
Hipofunção: hidrocortisona no tratamento de insuficiência supra-renal;
Hiperfunção: metildopa em hipertensão arterial;
• Destoxificação do organismo (ex.: antídotos);
• Agentes auxiliares de diagnóstico (ex.: radiopacos / contraste).
2.4. Ação Biológica.

Na ação dos fármacos observa-se 03 fases:
• Fase farmacêutica (fase de exposição): ocorre desintegração da forma em
que o fármaco é administrado. A fração da dose disponível para a absorção
constitui medida da disponibilidade farmacêutica.
• Fase farmacocinética: absorção, distribuição, biotransformação e excreção
do fármaco. A fração da dose que chega à circulação geral é medida da
disponibilidade biológica.
• Fase farmacodinâmica: processo de interação do fármaco com seu
receptor. Desta interação resulta um estímulo que, após um série de
fenômenos químicos e bioquímicos, se traduz no efeito biológico.

2.6. Metabolismo / Biotransformação.

É o conjunto de reações bioquímicas que os fármacos sofrem no organismo,
geralmente por processos enzimáticos.
Ex: Fármaco administrado Produto da metabolização

Fenacetina (ativo) Acetoaminofeno (mais ativo).
Prontosil (inativo) Sulfanilamida (ativo).
Fenobarbital (ativo) Glicuramato (inativo).
OBS: ( = Biotransformação).
2.6.1. Local de Biotransformação.

Os fármacos são biotransformados principalmente por enzimas microssomais
no Fígado, que é o órgão central do metabolismo dos fármacos no corpo. Entretanto
o metabolismo pode também ocorrer em outros locais, como: pele, pulmões, rins,
plasma e mucosa intestinal.
2.6.2. Fases do metabolismo

Segundo Bordie o metabolismo dos fármacos tem como finalidade torná-los
mais polares (menos lipossolúveis) para serem mais facilmente excretados pelos Rins,
e para que não fiquem indefinidamente pelo organismo, causando, então, o
surgimento de efeitos colaterais e tóxicos, ou seja, fisiologicamente, pode-se dizer que
a biotransformação é um mecanismo de defesa do organismo, pois acelera a
eliminação de substâncias estranhas do corpo.
Fármaco Reações da Fase I Produto Intermediário

Reações da Fase II Produto Final

Fase I: fármacos apolares são inativados ou tem sua polaridade aumentada

através de reações de:
• Oxidação: desalogenação, desalquilação, desaminação, hidroxilação, etc..
• Redução: azorredução, nitrorredução, redução aldeídica ou cetônica;
• Hidrólise: desaminação, desesterificação;
• Retirada de grupos (alquílicos) apolares.
Fase II: compostos polares são inativados por processos de metilação, acilação
ou conjugação com sulfatos, dentre outros. Gera um produto menos tóxico do que o
produzido pela Fase I, sendo excretado em uma das seguintes formas: conjugado,
oxidado, reduzido, hidrolisado ou inalterado.
2.6.3. Indução e inibição do metabolismo.

• Indução Enzimática:
Quando um fármaco acelera a biotransformação de outros fármacos e
também acelera a sua própria biotransformação, estimilando a síntese de enzimas
microssômicas hepáticas. Ex: Barbitúricos, Anticonvulsivantes, Anestésicos gasosos,
Hipoglicemiantes orais, Anti-inflamatórios e outros.
Explica o surgimento da tolerância, quando da utilização de um
fármaco por inteiro.
• Inibição Enzimática:
É o inverso da indução, onde certos fármacos, por mecanismos
diversos, inibem as enzimas que metabolizam os fármacos, e deste modo prolongam
seus efeitos. Ex: Iponiazida, que inibe a MAO, prolongando os efeitos da nor-
adrenalina.

2.6.4. Fatores que afetam a Biotransformação.

• Internos constitucionais: peso corporal, fator genético, espécie, idade e
sexo.
• Internos condicionais: temperatura corporal, estado nutricional, estado
patológico, gravidez, etc.
• Externos: temperatura, umidade, luz, etc.
• Outros: via de administração, volume administrado, etc.
2.7. Interações
A interação entre fármacos pode gerar os seguintes efeitos:
Aumento do efeito terapêutico desejado (Agonismo Adição ou
Sinergismo).
Diminuição ou anulação do efeito terapêutico desejado (Antagonismo).
Alteração da farmacocinética (absorção, distribuição, biotransformação e excreção),
por interação com o outro fármaco, com o meio (pH) ou com estruturas protéicas.
Desencadeamento de efeitos adversos (colaterais).
Os anti-ácidos e o sulfato ferroso diminuem a absorção das tetraciclinas,

formando quelatos com elas.

2.8. Reações Adversas / Efeitos Colaterais.

O fármaco pode levar a efeitos benefícios, indesejáveis, tóxicos e morte.
Paracelso que viveu de 1493 a 1541 já afirmava que “todas as substâncias são
venenos; não há nenhuma que não seja veneno. A dose correta diferencia um veneno
de um remédio.”.
Somente após a tragédia com a talidomida (mal formações fetais), é que a
Organização Mundial de Saúde (OMS) e alguns governos se interessaram pelo
assunto. Portanto atualmente sabe-se que nenhum fármaco é totalmente seguro,
devendo-se considerar o controle de qualidade e ensaios de mutagenicidade,
carcinogenicidade e teratogenicidade.
3. CLASSIFICAÇÃO DE FÁRMACOS
Podem ser classificados quanto a:
• Estrutura química (ácidos, álcoois, ésteres, amidas, etc.)
• Ação farmacológica (fármacos cardiovasculares, antiinflamatórios, etc.)
• Emprego / classe terapêutica (semelhante ao anterior)
• Mecanismo de ação a nível molecular (fármacos que atuam sobre enzimas, que
suprimem a função gênica, etc. – não são todos os mecanismos conhecidos)
4. NOMENCLATURA DE FÁRMACOS
• SIGLA.
• Nome químico.
• Nome oficial, genérico, ou DCI (divulgado pela OMS).
• Nome fantasia.
• Sinônimos (mais de 01 nome oficial, por atualização de nomenclatura).
A inicial de todos os nomes sempre começam com letra minúscula exceto no
caso do nome comercial.

Estrutura Nomenclatura
O OH • Sigla: AAS.
• N. químico: ácido 2-acetoxibenzóico.
O O
• N. oficial: ácido acetilsalisílico.
CH3 • N. fantasia: Aspirina®.
NH CH3 • N. químico: N-acetil-p-aminofenol.

• N. oficial: paracetamol.
O
HO • N. fantasia: Tylenol®.
• Sinônimo: acetaminofeno.
• N. químico: 1-fenil-2,3-dimetil-4-
metilaminometanosulfonato de sódio-5-pirazolona.
O
N CH3 • N. oficial: dipirona sódica.
N
H2O
+
• N. fantasia: Novalgina® e Anador®.
Na
- N CH3 • Sinônimo: metamizol sódico.
O
S CH3
O
O • Obs: Pirazolona é o nome do anel principal, que é
o núcleo fundamental do fármaco em questão.

6. ASSOCIAÇÕES DE FÁRMACOS
É a combinação de duas ou mais substâncias ativas numa mesma formulação.
6.1. Objetivos da associação.

• Potenciação de efeitos (por sinergismo).
• Adição de efeitos (efeito aditivo).
• Inibição de efeitos (por antagonismo).
6.2. Vantagens da associação.

• Mesmo efeito terapêutico com dose e RAM menores. Ex.: 50 mg/kg do
fármaco A são necessários para produzir redução da pressão arterial. Associando-se 5
mg/kg do fármaco A + 5 mg/kg do fármaco B produzem o mesmo efeito e com menos
reações adversas.
• Alivívio de sintomas enquanto o fármaco principal exerce seu efeito. Ex. nas
infecções respiratórias utiliza-se quimioterápico para curar e um analgésico,
anti-histamínico e descongestionante para aliviar os sintomas.
• Reduzir os índices de resistência antimicrobiana.
• Promover profilaxia durante um tratamento com antimicrobiano. Ex.
tetraciclina (antibiótico) + nistatina ou anfotericina B (antifúngicos) para tratar de certas
infecções bacterianas.
• Tratamentos urgentes, onde não há tempo de se identificar rapidamente o
agente infectante.
• Combate à infecções múltiplas. Ex. infecção por bactérias Gram-positivas e Gram-
negativas.
• Quando a associação é mais barata e conveniente do que quando os
fármacos são utilizados isoladamente.

6.3. Desvantagens da associação.

• Não permitem flexibilidade de dose;
• Nem sempre contêm os fármacos adequados ou a dose adequada;
• Podem interferir com a identificação do agente etiológico;
• Podem conduzir à diagnose descuidada e terapia inadequada;
• Dificilmente é necessário mais de um fármaco para combater uma infecção
ou corrigir uma disfunção orgânica;
• Podem potencializar demasiadamente os efeitos de outro;
• Podem antagonizar os efeitos de outro ou inibi-lo;
• Podem promover o surgimento de resistência.
7. OUTROS CONCEITOS:
1. Medicamento Magistral - É aquele prescrito pelo médico e preparado para cada caso, com
indicação de composição qualitativa e quantitativa, da forma farmacêutica, e da maneira de
administração.
2. Medicamento Oficial - É aquele que faz parte da farmacopéia.
3. Medicamento Oficinal - É aquele que é preparado na farmácia, seguindo normas e doses
estabelecidas por farmacopéias ou formulários e com uma designação uniforme. ex: Tintura de
Iodo e Elixir parigórico.
4. Forma Farmacêuitica - É a forma na qual um medicamento pode ser utilizado, ou seja, é a
forma de apresentação do medicamento (Ex: xarope, cápsula, comprimido, infusões, supositórios,
etc.).
5. Fórmula - Refere-se à composição do medicamento, ou seja, descreve quais fármacos e quais
aditivos (adjuvantes) estão presentes num determinado medicamento.
6. Manipulação - Em farmacotécnica, este termo significa o conjunto de operações usadas no
“aviamento” ou execução da fórmula magistral.
7. Alopatia - É o tratamento de doenças através da criação de condições incompatíveis com o
estado patológico, ou antagonizando o agente causal.

8. Homeopatia - É o tratamento de doenças através da administração de um agente que possa

causar o mesmo sintoma de sua moléstia, quando administrado em um indivíduo sadio, ou seja,
“o semelhante combate o semelhante”. (As doses usadas na homeopatia são infinitesimalmente
menores do que as usadas em alopatia).
9. Agonista - Substância endógena ou fármaco que interage com um biorreceptor específico,
provocando uma resposta fisiológica ou farmacológica, respectivamente, típica do biorreceptor
envolvido.
10. Antagonista - Fármaco ou composto-protótipo que apresenta efeitos fisiológicos ou
farmacológicos opostos a um outro. Ao nível do biorreceptor, é a entidade química que bloqueia as
respostas associadas ao agonista.
11. Alvo terapêutico - Sítio receptor eleito (enzima ou biorreceptor) com bases farmacológicas
para a ação de um fármaco ou protótipo capaz de permitir um determinado efeito terapêutico.
12. Análogo - Um composto cuja estrutura química é relacionada a um outro, podendo manifestar
respostas farmacológicas distintas.
13. Antípodas - Contrário, oposto.
14. Atividade inotrópica - Atividade relativa à contratibilidade de fibras musculares.
15. Atividade intrínseca - É a resposta máxima induzida por uma substância em relação a um
composto de referência.
16. Atropoisomerismo - Tipo de isomerismo conformacional ou rotacional, sendo os isômeros,
conformacionais ou rotacionais, isoláveis.
17. Biodisponibilidade - Termo que expressa a taxa ou concentração de fármaco que atinge a
circulação sistêmica a partir do seu sítio de administração.
18. Biofase - Diversos compartimentos biológicos do organismo.
19. Bioligante - Substâncias endógenas e/ou exógenas capazes de interagir por
complementariedade estrutural com os biorreceptores (p.ex., hormônios, neurotransmissores,
fármacos, etc.).
20. Biomacromolécula - Macromoléculas endógenas de natureza enzimática e/ou receptora.
21. Biorreceptor - Estrutura complexa, geralmente de natureza protéica, capaz de reconhecer
estereoespecificamente um determinado ligante.

22. Citocromo P450 (CYP450) - Família de enzimas com propriedades oxidativas, envolvidas
principalmente na primeira fase do metabolismo de fármacos.
23. Coeficiente de partição - Relação de solubilidade de uma substância em fase
orgânica/aquosa.
24. Configuração absoluta - O arranjo espacial de átomos em uma molécula quiral que a
diferencia de sua imagem especular.
25. Configuração relativa - O arranjo espacial de elemento estereogênico (centro, eixo ou plano)
em relação a outro elemento estereogênico na mesma molécula.
26. Conformação bioativa - Conformação na qual um determinado composto interage, através
de complementariedade molecular, com as biomacromoléculas endógenas.
27. Distômero - Enantiômero de um composto quiral que é menos potente para uma determinada
propriedade farmacológica, em relação ao seu antípoda, podendo apresentar outras propriedades
farmacológicas ausentes no antípoda, geralmente responsáveis por efeitos colaterais do emprego do
racemato.
28. ED50 - Dose de fármaco necessária para atingir 50% do efeito farmacológico desejado.
29. Esterases - Enzimas capazes de hidrolisar seletivamente ligações químicas do tipo éster.
30. Eutômero - Enantiômero de um fármaco quiral que apresenta maior atividade do que o
antípoda.
31. Farmacóforo ou grupamento farmacofórico - É o conjunto de características
eletrônicas e estéricas que caracterizam um ou mais grupos funcionais ou subunidades estruturais,
necessários ao melhor reconhecimento molecular pelo receptor e, portanto, para o efeito
farmacológico desejado. Farmacóforo não é uma molécula real, nem associações de grupos
funcionais; ao contrário, é um conceito abstrato que representa as diferentes capacidades de
interações moleculares de um grupo de compostos com o sítio receptor. O farmacóforo pode ser
considerado como a "parte" molecular essencial à atividade desejada.
32. IC50 - Concentração requerida para atingir 50% do efeito inibitório máximo.
33. Protótipo - Primeiro tipo ou exemplar original, modelo. Composto originalmente identificado
que apresenta atividade farmacológica in vivo.
34. Quiralidade - Propriedade que destingue uma configuração espacial de átomos de sua imagem
especular.
35. Racemato - Qualquer mistura constituída por dois antípodas óticos, em proporção
equimolecular - logo, oticamente inativa.
36. Tautomeria - Isomeria em que as substâncias têm fórmulas estruturais distintas e
comportamentos químicos diferentes, mantendo-se sempre em equilíbrio.
37. Xenobiótico - Substância exógena que é absorvida pelo organismo (p.ex., fármaco,
aromatizante de alimentos, antioxidantes, etc.).
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
KOROLKOVAS, A; BURCKHALTER J.H.. Química Farmacêutica. Rio de

Janeiro: Guanabara Koogan, 1988. 3-38 p.
RANG, H.P et al. Farmacologia. 2.ed Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1993.
595 p.
SILVA, Penildon. Farmacologia. 4.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1994.
1450 p.

Aspectos Teóricos na Ação de Fármacos
1. RELAÇÃO ESTRUTURA E ATIVIDADE BIOLÓGICA (SAR).

Considerando o modo de exercerem a ação biológica, os fármacos podem ser
divididos em 02 grandes classes: estruturalmente inespecíficos e estruturalmente
específicos.
1.1. Fármacos Estruturalmente Inespecíficos.

São aqueles em que a ação biológica não está diretamente ligada à estrutura
química específica do fármaco, e sim às suas propriedades físico-químicas.
Admite-se que os fármacos estruturalmente inespecíficos atuam por um
processo físico-químico pelas seguintes razões:
• Atuam em doses relativamente elevadas;
• Embora apresentem estruturas químicas muito variadas, sem nenhuma
relação entre si, podem provocar reação biológica semelhante;
• Pequenas alterações em sua estrutura química, não resultam em
alterações acentuadas na ação biológica.
1.2. Fármacos Estruturalmente Específicos.

São aqueles cuja ação biológica decorre essencialmente de sua estrutura química
tridimensional, que deve adaptar-se à estrutura química tridimensional dos receptores
existentes no organismo, formando um complexo com eles.
A prova de sua existência é que:
• São eficientes em concentrações menores do que os fármacos
estruturalmente inespecíficos;
• Apresentam características estruturais em comum (estrutura fundamental,
grupos funcionais e orientação espacial) responsável pela ação biológica
análoga que produzem;
• Pequenas alterações em sua estrutura química resultam em alterações
significativas na atividade farmacológica, obtendo-se assim compostos
que têm ação desde antagônica até análoga à do fármaco matriz.

2. PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS E ATIVIDADE BIOLÓGICA
2.1. Parâmetros utilizados

A idéia de que a estrutura química dos fármacos pode ser correlacionada
matematicamente com a resposta biológica que produzem é bastante antiga.
Em 1870, Crum-Brown e Fraser propuseram que a resposta biológica (RB) era
função da estrutura química (C). Isto é, RB=f(C).
Até 1960, entretanto, não se havia feito nenhuma tentativa de estabelecer
quantitativamente as relações entre estrutura química e atividade biológica, por
considerar-se demasiadamente complexa esta área de conhecimento.
Ultimamente, contudo, vários autores vêm tentando expressar as relações entre
estrutura química e atividade farmacológica por meio de equações matemáticas,
principalmente com o objetivo de planejar fármacos biologicamente mais específicos
e mais potentes.
Nessas equações entram determinados parâmetros que representam as
propriedades físico-químicas dos fármacos e sua correlação com a atividade
farmacológica. Tais parâmetros, cujo número já ultrapassou 40, podem ser agrupados
em 04 famílias: solubilidade, eletrônicos empíricos, eletrônicos semi-empíricos e estéricos.
2.1.1. Parâmetros de Solubilidade.

Medem o grau de atração dos fármacos pelos lipídios e pelas regiões
hidrofóbicas das macromoléculas, ou seja a interação entre regiões hidrofóbicas do
fármaco e do receptor.
A atividade anestésica local de alguns ésteres estão diretamente relacionadas
com a sua lipossolubilidade.
A atividade biológica de vários grupos de compostos pode ser correlacionada
com os seus coeficientes de partição em solventes polares e apolares.
Overton e Meyer foram os pioneiros nesses estudos. Recorreram aos
coeficientes de partição primeiramente para explicar a atividade de certos narcóticos e,
mais tarde, dos anestésicos gerais. Segundo os mesmos, tais compostos, devem sua
ação biológica, à sua maior afinidade pelos lipídios, se fixando preponderantemente

às células do sistema nervoso, ricas em lipídios.
Correlação melhor foi encontrada com o coeficiente de partição óleo/gás.
Medindo a concentração alveolar mínima de vários anestésicos gerais necessária para
produzir um efeito anestésico padrão. Eger e colaboradores verificaram que os
anestésicos com alta lipossolubilidade são eficientes em concentrações alveolares
baixas.
Certos grupos químicos caracterizam-se pela propriedade de conferir
hidrossolubilidade às moléculas de que fazem parte. Entre tais grupos, chamados
hidrofílicos, lipofóbicos ou polares, podem ser citados, na ordem decrescente de
eficiência, os seguintes:
• -OSO2ONa, -COONa, -SO2Na, -OSO2H e SO2H.
Menos eficientes são os grupos:

• -OH, -SH, -O-, =CO, -CHO, -NO2, -NH2, -NHR, -NR2, -CN, -CNS, -
COOH, -COOR, -OPO3H2, -OS2O2H, -Cl, -Br e -I.
Além disso, a presença de ligações insaturadas, como as que existem em: -

CH=CH- e -C≡C-, coadjuva na hidrofilicidade.
Grupos, lipofílicos, hidrofóbicos ou apoIares, tornam lipossolúveis os

compostos de que são constituintes. Como exemplo temos:
• Cadeias de hidrocarbonetos alifáticos, grupos arilalquílicos e grupos de
hidrocarbonetos policíclicos.
Determinados tipos de moléculas diminuem a tensão superficial concentrando-

se e orientando-se numa disposição definida na interface ou na superfície de uma
solução, e a isso devem a sua ação biológica. Tais compostos, chamados tensoativos.
Os tensoativos apresentam duas regiões distintas: lipofílica e hidrofílica.
Por esta razão recebem o nome de anfifílicos, do grego (ambos amigos).
Tensoativos Não são ionizáveis e contêm grupos fracamente hidrofílicos e

Não-iônicos
lipofílicos, o que os torna dispersáveis em água. bastante
empregados em preparações farmacêuticas para uso oral (até
parenteral, às vezes) como solubilizantes de fármacos
insolúveis ou pouco solúveis em água.
Tensoativos O grupo hidrofílico tem carga positiva, podendo ser amônio
Catiônicos
quaternário e sulfônio.
Desorganizam as membranas celulares e produzirem
hemólise, tendo somente uso tópico como desinfetantes da pele
ou esterilizantes de instrumentos.
Tensoativos O grupo hidrofílico apresenta carga negativa e pode ser
Aniônicos
carboxila, sulfato, sulfonato e fosfato.
Tensoativos Contêm 2 grupos hidrofílicos: um catiônico (sal de amina,
Anfóteros
nitrogênio quaternário) e outro aniônico (carboxila, sulfato).
2.1.2. Parâmetros Eletrônicos Empíricos

Devido à natureza parcialmente lipídica das membranas biológicas, a passagem
dos fármacos através das mesmas é facilitada quando apresentam lipossolubilidade
alta.
Esta, passagem é influenciada pelo pH do meio e pelo grau de dissociação ácida
(pKa) do fármaco.
Geralmente os fármacos são ácidos fracos ou bases fracas. O grau de
dissociação ácida (pKa) do fármaco é o valor de pH em que o fármaco encontra-se
50% na sua forma ionizada e 50% na sua forma não ionizada. É um valor calculado a
partir das equações de Henderson-Hasselbalch.
Ácidos fracos têm pKa alto e bases fracas têm pKa baixo.
A atividade biológica de determinados ácidos e bases está diretamente
relacionada com o seu grau de ionização. Enquanto alguns agem na forma molecular
(fenóis e ácidos carboxílicos), outros o fazem na forma ionizada (sais de amônio
quaternário). Portanto, o pH desempenha papel importante na atividade biológica. Os

ácidos são mais ativos em pH mais baixo e as bases são mais ativas em pH mais alto.
O aumento da ionização aumenta a hidrosolubilidade do fármaco e diminui a
sua lipossolubilidade, conseqüentemente, dificulta sua absorção e passagem através
das barreiras e membranas biológicas.
Em geral, os fármacos atravessam as membranas celulares nas formas não-
dissociadas (ionizadas), como moléculas íntegras, e atuam nas formas dissociadas
(ionizadas).
Isso se dá porque a passagem de íons através da membrana celular é impedida
por dois fatores:
• A membrana celular é fosfolipoprotéica e eletricamente carregada, o que
atrai ou repele os íons;
• A hidratação dos íons aumenta os seus volumes, dificultando a difusão
destes através dos poros e transportes ativos.
2.1.3. Parâmetros Eletrônicos Semi-Empíricos

Relacionam-se com os elétrons π, visto que os mesmos por serem
deslocalizados, condicionam a maioria das propriedades físico-químicas das
moléculas.
2.1.4. Parâmetros Estéricos

Representam a forma e o tamanho do substituinte introduzido na molécula do
composto matriz.

3. MÉTODOS DE ESTUDAR AS RELAÇÕES ENTRE ESTRUTURA E

ATIVIDADE BIOLÓGICA (SAR).
A atividade biológica das substâncias químicas não se deve a uma só, mas a
todas as propriedades físico-químicas da molécula.
Atualmente são 5 os métodos básicos para estudar as relações quantitativas
entre estrutura química e atividade biológica:
• Método De Novo;
• Método de Hansch;
• Reconhecimento de padrão;
• Análise de grupo;
• Modelos de Química Quântica.
3.1. Método De Novo.

Este método empírico baseia-se num modelo matemático aditivo em que se
presume que um substituinte determinado numa posição específica contribui aditiva e
constantemente para a atividade biológica de uma molécula numa série de compostos
quimicamente relacionados.
Ele é atraente quando não se dispõe de parâmetros físico-químicos e se deseja
classificar quantitativamente as contribuições dos diversos grupos.
Diversos tipos de fármacos foram submetidos a esse método, com resultados
relativamente satisfatórios: antineoplásicos, hipoglicemiantes e tetraciclinas.
3.2. Método de Hansch.

É um método mais perfeito do que o método De Novo. Baseia-se em
parâmetros físico-químicos. Pois os processos biológicos apresentam natureza físico-
química.
É o modelo de relação quantitativa entre estrutura e atividade, mais
amplamente usado.
Desde 1964, quando iniciou suas pesquisas no campo da Química
Farmacêutica, com o objetivo de correlacionar a estrutura química com as
propriedades físicas e a atividade biológica dos fármacos, Hansch vem estudando dois
processos muito complexos:
1. Deslocamento do fármaco desde o local de administração até o local de
ação;
2. Ocorrência de reação física ou química nos sítios receptores.
Hansch parte de uma substância química de ação biológica conhecida e

compara a sua atividade com a de compostos de estrutura análoga, dela diferindo
apenas nos grupos substituintes.
Determina os coeficientes de distribuição do composto matriz e dos seus
derivados entre a água, solvente polar, e o octanol normal, solvente apolar. A
diferença entre os respectivos logaritmos dos coeficientes de distribuição recebe o
nome de constante de hidrofobicidade, sendo representada pela letra π.
A equação de Hansch e suas variantes também têm sido empregadas para
propor o mecanismo de ação de diversos tipos de fármacos e para planejar
racionalmente novos fármacos.
3.3. Reconhecimento de Padrão

Introduzido em 1972, a partir de informações acumuladas, se reconhecem
padrões entre as propriedades físico-químicas das moléculas de fármacos e suas
atividades biológicas correspondentes. Assim, de um grupo de substâncias
determinam-se quais parecem merecer estudo mais detalhado.
Em geral, este método compreende as seguintes fases:
• Definição e designação de atividade biológica a um grupo de fármacos
(chamado grupo em aprendizado) que foi usado para estabelecer o
critério de atividade;
• Criação de representações matemáticas das moléculas;
• Seleção e aplicação dos métodos de reconhecimento de padrões;
• Predição da atividade de um grupo de fármacos em ensaio (denominado
grupo em ensaio);
• Análise dos resultados.

O método de reconhecimento de padrão está sendo utilizado por diversos

autores no planejamento, ensaio e desenvolvimento de substâncias biologicamente
ativas.
Diversas classes de fármacos já foram estudadas por este método: analgésicos,
anticolinérgicos, anticonvulsivantes, antidepressivos, anti-histamínicos,
antineoplásicos, antipsicóticos, hipnóticos, neurolépticos e sedativos. A taxa de
predição correta tem sido da ordem de 80 a 85%.
3.4. Análise de Grupo.

Introduzida por Hansch e colaboradores em 1973, a análise de grupo constitui
refinamento do método de Hansch e pode ser empregada em conexão com ele.
Consiste em juntar os possíveis substituintes em grupos, de modo que, uma vez
introduzidos na molécula protótipo, forneçam a quantidade máxima de informações,
com a finalidade de estabelecer mais rapidamente uma relação estrutura atividade
viável.
3.5. Modelos de Química Quântica.

Utilizam-se de cálculos de orbital molecular, efetuados por computadores, dada
a enorme quantidade de parâmetros considerados.
Os cálculos de orbital molecular, foram utilizados para os seguintes fins:
• Determinar as distâncias interatômicas e a densidade eletrônica em
moléculas de interesse biológico;
• Estudar a estereoquímica de macromoléculas e a conformação preferida
de vários compostos biologicamente ativos;
• Fornecer explicação racional para as atividades de certos compostos e
gerar hipóteses para o mecanismo de ação, aos níveis molecular e
eletrônico, de vários grupos de fármacos;
• Propor topografia para os hipotéticos receptores de diversas classes de
fármacos e deduzir indiretamente como se daria a interação fármaco-
receptor aos níveis molecular e eletrônico;
• Planejar novos fármacos em bases racionais, e que sejam mais
específicos e mais potentes.

Dois dos índices muito usados em Química Farmacêutica são o HOMO e o

LEMO, que medem a capacidade, respectivamente, doadora de elétrons e aceptora de
elétrons.
Quanto maior a energia do HOMO, tanto maior a capacidade doadora de
elétrons porque a propensão do átomo ou da molécula para doar elétrons será mais
forte; inversamente, quanto menor a energia do LEMO, tanto menor será a resistência
para aceitar elétrons.
4. EFEITOS FARMACOLÓGICOS DE GRUPAMENTOS ESPECÍFICOS.
4.1. Efeitos gerais de grupamentos.

A atividade biológica de fármacos estruturalmente específicos depende
diretamente de seu tamanho, forma e distribuição eletrônica.
A presença de um grupo específico não afirma que a molécula terá determinada
atividade biológica, visto que o efeito biológico da molécula depende dela como um
todo.
Os grupos químicos presentes ou introduzidos num fármaco exercem 2 tipos
de efeitos: Estéricos e Eletrônicos, sendo importantes por 2 motivos:
• Ser essenciais para a manifestação de determinada ação biológica, em
razão de sua reatividade química ou da disposição espacial;
• Modificar a intensidade de determinada ação biológica.
Portanto, a atividade biológica requer atividade química ótima e propriedades

físico-químicas ótimas.
Nos grupos biofuncionais importa fazer distinção entre as partes essenciais e as
partes acessórias. Onde as primeiras requerem alta especificidade estrutural, pois são
responsáveis pela interação com o receptor gerando o efeito farmacológico.

4.2. Grupos Ácidos e Básicos (COOH e NH2).

Devido à sua polaridade, os grupos ácidos e básicos determinam as
características físico-químicas dos fármacos em que estão presentes, influindo
decisivamente nas atividades biológicas.
Grupos ácidos, como SO3H atribuem a molécula atividade tripanomicida e
quimioterápicos.
Alguns ésteres alquílicos conferem a molécula maior lipossolubilidade e
atividade anestésica local.
Amidas possuem atividade biológica de fármacos estruturalmente inespecíficos,
contudo fazem pontes de hidrogênio com macromoléculas orgânicas, gerando
atividade narcótica.
As bases fortes apresentam reduzida atividade biológica. Entretanto, em aminas
quaternárias ionizadas e nas aminas primárias, secundárias e terciárias protonizadas, os
grupos básicos, que são positivamente carregados, desempenham a função de ligar-se
eletrostaticamente a grupos negativamente carregados dos receptores e, por isso, são
essenciais para atividade farmacológica.
4.3. Grupos Hidroxila (OH).

Exercem 2 efeitos farmacológicos principais: alteração das propriedades físicas
(melhorando a solubilidade do composto) e modificação da reatividade química
(interação fármaco receptor).
Inúmeros são os fármacos que, in vivo, sofrem hidroxilação, podendo gerar
produtos: (a) menos ativos que o fármaco matriz ou até inativos; (b) mais ativos que o
fármaco matriz que, em alguns casos, não tem nenhuma atividade; (c) diferentes na
atividade com relação ao fármaco matriz.
4.4. Grupos Tiólico e Dissulfeto.

Têm a capacidade de: (a) interconverter-se em dissulfetos mediante reações de
oxidação-redução (atraído ao receptor por forças eletrostáticas e pontes de H); (b)
adicionar-se a ligações duplas; (c) formar complexos não-dissociados com metais
pesados (como ocorre na cisteína e na penicilamina); (d) formar complexos de adição

com o anel piridínico de certas enzimas.
4.5. Grupo Nitro (NO2).

Entre os vários efeitos exercidos pelo grupo nitro, os principais são: físico-
químicos, bioquímicos e farmacológicos.
Fornece atividade antiparasitária, bactericida e mutagênica após sua redução via
enzimática.
Graças ao efeito indutivo no sentido de atrair elétrons, o grupo nitro pode: (a)
formar quelatos; (b) modificar de uma quelação preexistente; (c) modificar a
polarização da molécula.
O grupo nitro aumenta a lipossolubilidade da molécula do fármaco, portanto,
geralmente, os compostos nitrados permanecem no organismo por mais tempo do
que os seus análogos não-nitrados e, por esta razão, suas ações terapêuticas e tóxicas
são mais persistentes.
A ação quimioterápica dos compostos nitrados é conseqüência de sua redução
à aminas, como na figura a seguir.
- NH2 NH2
O O H H
+
N N
+ CH3 CH3
H HO
Anfetamina
4-hidroxianfetamina
(estimulante)
O O (-) tóxico (-) estimulante
atividade pressora
Nitrofural H H
O N O O N O
N N
HN CH3 HN CH3
NH NH
H2N H2N O O
O O Fenobarbital
(sedativo-hipnótico)
4-hidroxifenobarbital
(inativo) OH

5. ASPECTOS ESTEREOQUÍMICOS DE FÁRMACOS
5.1. Complementaridade entre Fármaco e Receptor.

Sendo o receptor provavelmente uma porção limitada de uma macromolécula,
em geral de natureza protéica, este apresentará estrutura específica, semi-rígida, não
podendo sofrer, na maioria dos casos, grandes alterações conformacionais. Só assim
se explica a necessidade dos fármacos estruturalmente específicos apresentarem, em
muitos casos, conformação complementar à do receptor.
As substâncias químicas que manifestam atividade farmacológica semelhante
contêm, em geral, grupos funcionais comuns dispostos no espaço de maneira análoga.
Essa disposição estérica é, no caso dos fármacos estruturalmente específicos, de
fundamental importância para a interação do fármaco com o receptor.
São os fatores estéricos determinados pela estereoquímica tanto do receptor
quanto do fármaco que possibilitam a formação de um complexo entre ambos e,
conseqüentemente, o surgimento do efeito farmacológico. Quanto maior for o grau
de complementaridade, maiores serão a especificidade e a atividade do fármaco.
A substituição de um grupo volumoso por um grupo pequeno, a re-disposição
dos grupos constituintes de uma molécula no espaço, podem modificar
profundamente a estabilidade do complexo fármacoreceptor.
A atividade dos fármacos depende de 3 fatores estruturais:
• Estereoquímica da molécula;
• Distância entre átomos ou grupos;
• Distribuição e configuração eletrônicas.
5.2. Estereoquímica dos Fármacos

A diferença acentuada na atividade farmacológica de muitos estereoisômeros
fornece a melhor prova da existência de receptor.

5.3. Configuração Absoluta e Conformação Preferida.

Admite-se que na interação fármaco-receptor as moléculas dos fármacos estão
na sua conformação preferida. Entretanto, isso não ocorre em todos os casos. Daí a
razão do grande interesse em determinar não só a configuração absoluta, mas também
a conformação preferida dos fármacos e outros compostos biologicamente ativos.
São várias as técnicas usadas para isso: difração de raios X, ressonância
magnética nuclear (RMN), dispersão rotatória óptica, dicroísmo circular e cálculos de
orbitais moleculares.
A conformação de um fármaco é estudada em 4 situações principais:
• Molécula isolada;
• Molécula no cristal;
• Molécula em solução;
• Molécula no receptor.
É evidente que os resultados obtidos pelo uso de métodos diferentes e

considerando as moléculas em situações diversas, freqüentemente não são
concordantes, nem poderiam ser. Em alguns poucos casos, todavia, a concordância é
quase perfeita.
5.4. Isomeria Óptica.

Isômeros ópticos, são substâncias de mesma estrutura química, contudo não
superponíveis. São imagens especulares um do outro.
Não raro, os isômeros ópticos apresentam ação farmacológica em diferentes
graus de intensidade. Provavelmente relacionada com a diferença de afinidade.
A potência do composto racêmico é equivalente à média das potências dos 2
enantiomorfos, sendo raro o antagonismo entre eles.
Por manifestarem, em geral, diferenças nas atividades biológicas, os isômeros
ópticos têm sido muito utilizados em pesquisas que visam a determinar a natureza da
interação fármaco receptor. Fundamentados nesses estudos, diversos autores têm
formulado teorias referentes a essa mesma interação e apresentado hipóteses
relacionadas com a topografia da superfície receptora.
5.4. Isomeria Geométrica.

Isômeros geométricos são esteroisômeros que têm estrutura igual, mas
disposição espacial diferente de átomos ou grupos. Entretanto, não constituem
imagens especulares um do outro, como no caso dos isômeros ópticos.
A isomeria geométrica é determinada pela restrição à rotação dentro da
molécula, seja por ligações duplas, seja por sistemas rígidos ou semi-rígidos. Podendo
explicar a alta atividade estrogênica do trans-dietilestilbestrol, ao passo que o isômero
CIS é inativo.
5.5. Distâncias Interatômicas.

Em muitos casos as distâncias entre os grupos funcionais em determinados
fármacos são críticas para atividade biológica ótima.
Isso constitui mais um indício de que tais fármacos são estereoespecíficos, isto
é, a ação por eles produzida resulta da complexação com receptores orgânicos.
Quando os fármacos atuam como antagonistas metabólicos, a configuração e as
distâncias interatômicas se tornam de capital importância.
O exemplo clássico é o das sulfas, que apresentam notável semelhança
estrutural, mesmo em distâncias interatômicas, com o ácido p-aminobenzóico, de que
são antagonistas.
As distâncias interatômicas foram invocadas para explicar o mecanismo de
ação, ao nível molecular, de diversos tipos de fármacos, tais como: agentes
antiinflamatórios, antineoplásicos, hipnoanalgésicos e sulfas.
Em vários tipos de fármacos, todavia, a distância interatômica ótima para a
atividade biológica não apresenta correspondência com as distâncias encontradas nas
proteínas. Isso talvez se deva à possibilidade de estas poderem adotar muitas

conformações diferentes dependendo do meio em que se encontrem.
5.6. Distribuição Eletrônica.

A distribuição eletrônica num composto químico determina muitas
propriedades físico-químicas, tais como carga eletrônica, força de ligação, distâncias
interatômicas, caráter da ligação, constantes de dissociação, espectros de absorção
eletrônica, reatividade química e capacidade de formar complexos.
Determina, também, em grande parte, a ação biológica produzida por este
mesmo composto. O estudo desta distribuição eletrônica deu origem à Farmacologia
Quântica.

6. RECEPTORES DE FARMACOS.
6.1. Conceito e considerações gerais.

As provas experimentais indicam que os receptores são partes integrantes de
determinadas macromoléculas dos seres vivos, segmentos de proteínas, complexos
lipoprotéicos (principalmente na membrana celular), centros alostéricos de enzimas e
ácidos nucléicos (DNA e RNA), ou seja, estando ligado ao canal iônico, enzima,
Proteína G ou ácido nucléico.
A hipótese da existência de receptores foi aventada em decorrência de três
características notáveis da ação dos fármacos:
• Alta potência, onde são conhecidos fármacos que atuam em
concentrações tão baixas como 10-9 a 10-11M;
• Especificidade química devido a existência de isômeros ópticos com
diferenças de efeito.
• Especificidade biológica, como no caso da epinefrina, que exerce efeito
acentuado sobre o músculo cardíaco, mas possui ação mais fraca sobre o
músculo estriado.
Em 1967, Fridborg e colaboradores, determinaram a estrutura tridimensional

do complexo formado entre a anidrase carbônica C humana e a
acetoximercurissulfanilamida (inibidor modificado desta enzima), utilizando métodos
de difração de raios X.
6.2. Receptor e Aceptor.

Receptores são macromoléculas biológicas que interagem com substâncias
endógenas (acetilcolina, epinefrina, norepinefrina, histamina, serotonina e dopamina).
Aceptores são macromoléculas que interagem com substâncias exógenas, como
certos fármacos e venenos.
Com base em dados experimentais, alguns autores calcularam que existe cerca
de 106 a 107 receptores por célula em nosso organismo.

6.3. Estrutura dos Receptores.

O receptor consiste em uma entidade tridimensional elástica constituída, talvez
na maioria dos casos, de aminoácidos integrantes de proteínas, apresentando uma
estrutura estereoquímica complementar à do fármaco e que, às vezes, após sofrer
alteração conformacional, é capaz de interagir com ele, via de regra na sua
conformação preferida, para formar um complexo unido pelas diversas forças de
ligação em jogo. Em resultado desta complexação fármaco-receptor é gerado um
estímulo ou cadeia de estímulos que, por sua vez, causa uma ação ou efeito biológico.
6.4. Formas Ativa e Inativa.

O receptor existe em 2 estados conformacionais: ativo e inativo,
independentemente do fármaco estar ligado a ele.
Os fármacos atuam ou como agonistas ou como antagonistas, de acordo com
sua afinidade relativa por uma ou outra conformação.
6.5. Interação Fármaco Receptor.

A complexação do fármaco com grupos químicos especiais do receptor, resulta
numa seqüência de alterações químicas ou conformacionais que causam ou inibem
reações biológicas.
A capacidade do fármaco de adaptar-se ao receptor depende das características
estruturais, configuracionais e conformacionais de ambos, fármaco e receptor.
6.5.1. Tipos de ligação.

Para se compreender o modo e o mecanismo de ação dos fármacos é
importante conhecer as forças de interação que os unem aos receptores.
A determinação destas forças por métodos experimentais é muito difícil.
A tabela a seguir apresenta não só uma relação das forças responsáveis pela
complexação fármaco-receptor como também expõe alguns exemplos típicos de seus
efeitos.
Entre as moléculas que interagem deve existir, em muitos casos, uma relação
análoga àquela que há entre chave e fechadura, embora o fenômeno seja muito mais
complexo.

A força de uma ligação depende da distância que separa dois átomos; onde na
distância ótima forma-se a ligação mais forte.
A formação espontânea de ligação entre átomos ocorre com diminuição da
energia livre. A quantidade de energia livre assim desprendida, que se converte em
outra forma de energia, será tanto maior quanto mais forte for a ligação.
Na formação de ligações covalentes há diminuição de 170 a 460 kJ/mol de
energia livre, ao passo que nas interações de Van der Waals o desprendimento desta é
só da ordem de 2 a 4 kJ/mol.
Quanto maior for a variação da energia livre, maior será a proporção de átomos
na forma ligada.
6.5.2. Ligações fracas.

Em geral, as ligações que se estabelecem entre o fármaco e o receptor são
relativamente fracas: iônicas, polares, pontes de hidrogênio, transferência de carga,
hidrofóbicas, van der Waals. Em conseqüência, os efeitos produzidos são reversíveis,
pois com o rompimento das ligações fármaco-receptor tem-se o fim do efeito
farmacológico. Tal ligação é ideal para fármacos que atuem nos receptores de nosso
organismo, pois sabemos que o efeito desejado terá um tempo limitado.

6.5.3. Ligações fortes.

Há ocasiões, porém, em que se almeja que os efeitos produzidos pelos
fármacos sejam prolongados e até irreversíveis, como no caso de quimioterápicos, que
exercem ação tóxica (prolongada) contra organismos patogênicos e outras células
estranhas ao nosso organismo. Tal interação com o receptor é feita por ligações
covalentes.
Isso é verdade especialmente no caso de compostos que contêm anéis
altamente tensos como epóxidos (epóxido de butadieno = agente antitumoral).
6.6. Topografia dos Receptores.

Com o fim de ajudar a compreender como se dá a interação fármaco-receptor,
têm-se feito tentativas para identificar e isolar diretamente o receptor ou deduzir
indiretamente sua topografia. Entre os vários meios usados para isso sobressaem os
seguintes:
1. Marcação covalente de grupos integrantes dos hipotéticos receptores, não
raro com reagente radiativo,
2. Emprego de antimetabólitos que, por terem semelhança estrutural com
metabólitos, são altamente específicos, e os dados com eles obtidos
permitem a formulação de hipóteses sobre a superfície dos receptores.
3. Experiências com substâncias de estrutura rígida, cujo formato é tal que,
possibilita encaixe perfeito com os hipotéticos receptores.
4. Estudo das relações entre estrutura química e atividade farmacológica,
verificando qual o efeito farmacológico da introdução de diferentes grupos
substituintes na molécula de um composto biologicamente ativo,
identificando o grupo mais favorável e especular sobre a presença de grupos
complementares no receptor;
5. Cálculos de orbital molecular realizados para determinar a conformação
preferida dos fármacos mais potentes e, assim, deduzir a posição de grupos
complementares dos receptores.
6. Estudo cristalográfico de moléculas de substâncias biologicamente ativas
que reconhecidamente, interagem com receptores. Importa lembrar,

todavia, que a conformação do fármaco no estado cristalino nem sempre é
aquela do fármaco em solução;
7. Métodos físicos, tais como espectrometria de ultravioleta, infravermelho,
massas, RMN, espectroscopia de fluorescência, dentre outros.
Evidentemente, os mapas de receptores de fármacos assim obtidos, de que

constam contornos superficiais, distribuição de carga e, em alguns casos, até a
presença de certos grupos químicos são apenas hipotéticos, estando sujeitos a
alterações periódicas, à medida que novos conhecimentos vão sendo acumulados
sobre este assunto tão complexo e ainda não suficientemente estudado.
6.7. Isolamento de Receptores.

Diversas tentativas foram e estão sendo feitas para isolar os receptores de
fármacos contudo, até o momento, o êxito tem sido muito relativo.
As dificuldades de separá-los das proteínas teciduais são grandes, pois durante
o processo de extração as forças que unem as duas entidades (fármaco e receptor) são
rompidas.
Ademais, no processo de isolamento, o receptor sofre alteração na sua
disposição espacial e na distribuição de cargas naturais, fatores essenciais à sua
interação com o fármaco.
Apesar do grande terreno que já se percorreu no caminho de isolar e
caracterizar os receptores farmacológicos, ainda não se conhece a topografia exata e
completa de nenhum. Isso não impediu, todavia, a formulação de hipóteses acerca de
sua estrutura e estereoquímica.
Os mapas hipotéticos serviram a propósitos muito úteis, especialmente para a
explicação racional de como os fármacos atuam e para o planejamento de novos
fármacos potenciais.
Existem 2 métodos básicos para o isolamento de receptores: direto e indireto.

6.7.1. Método Direto.

Consiste em marcar os grupos funcionais do receptor mediante o emprego de
substâncias capazes de ligar-se a eles de forma irreversível, por covalência, com
posterior isolamento do complexo fármaco-receptor.
O método direto apresenta a inconveniência de ser inespecífico, já que os
grupos capazes de formar tal ligação reagem não só com os grupos funcionais do
receptor mas também com outros sítios. Um meio de reduzir ao mínimo esta
desvantagem consiste em primeiramente isolar a macromolécula que contém o
receptor e depois efetuar a marcação covalente.
6.7.2. Método Indireto.

Consiste em identificar a macromolécula que contém o receptor mediante
emprego de substâncias capazes de se complexar com ele reversívelmente, por
ligações fracas e, em seguida, isolar e caracterizar a referida macromolécula.
6.8. Modificação dos Receptores de Fármacos.

Além das tentativas de isolar receptores, realizaram-se também trabalhos no
sentido de modificar os receptores in situ, mediante processos físicos e químicos.
Entre os primeiros, foram empregados o frio e o calor.
Entre os últimos, utilizaram-se alterações do pH, agentes quelantes, solventes
de lipídios, enzimas, desnaturantes de proteínas e reagentes tiólicos.
7. TEORIAS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS.

A ação dos fármacos resulta de suas propriedades físico-químicas (nos
fármacos estruturalmente inespecíficos) ou diretamente de sua estrutura química
tridimensional (nos fármacos estruturalmente específicos).
A respeito de como se daria tal interação e, portanto, sobre o modo de ação
dos fármacos, surgiram várias teorias: da ocupação, da velocidade, do encaixe induzido e da
perturbação macromolecular.
7.1. Teoria da ocupação

Formulada por Clark e Gaddum, esta teoria afirma, que o efeito farmacológico
é diretamente proporcional ao número de receptores ocupados pelo fármaco.
Tal número depende da concentração do fármaco no compartimento do
receptor (local de ação) e do número total de receptores por unidade de área ou
volume.
O efeito do fármaco será tanto mais intenso quanto maior for o número de
receptores ocupados, portanto, a ação máxima corresponde à ocupação de todos os
receptores.
Esta teoria apresenta várias incongruências, como:
• Alguns agonistas de uma dada classe, que por mais que se aumente a
dose, não se observa a resposta máxima.
• Não consegue explicar satisfatoriamente por que os antagonistas não
causam os mesmos estímulos que os agonistas, embora se liguem, aos
mesmos receptores.
Com o objetivo de oferecer uma explicação para essas e outras incongruências,

foi proposto modificações à teoria da ocupação, onde a interação fármaco-receptor
compreende duas fases: (a) complexação do fármaco com o receptor; e (b) produção
do efeito.
Portanto, para que um composto químico apresente atividade biológica é
preciso que o mesmo tenha afinidade pelo receptor e atividade intrínseca, que é a
capacidade do complexo fármaco-receptor em produzir o efeito biológico.
Portanto tanto os agonistas e os antagonistas têm afinidade pelo receptor,
contudo somente os agonistas possuem atividade intrínseca.
É importante ressaltar a diferença entre afinidade e especificidade.
A afinidade de um fármaco pode ser pelo sistema adrenérgico, contudo o
mesmo possui especificidade somente para receptores β2-adrenérgicos e não para α1,
α2 e β1.
Os agonistas são constituídos de moléculas pequenas contendo grupos polares
(ex. epinefrina). Pode-se transformar um agonista em um antagonista pela
incorporação progressiva de grupos volumosos apolares (anéis aromáticos), que
ajudam a estabelecer ligação mais firme com os receptores em áreas acessórias,
bloqueando a ação dos agonistas.
7.2. Teoria da Charneira.

É um tipo de teoria de ocupação. Baseia-se na hipótese de que existem 2
centros no receptor farmacológico:
• Especifico ou crítico, que interage com os grupos farmacofóricos do
agonista;
• Inespecífico, ou não-crítico, que se complexa com grupos apolares do
antagonista.
Segundo esta teoria, tanto o agonista quanto o antagonista se fixam ao centro

específico por ligações reversíveis fracas, mas o antagonista se liga também,
firmemente por interações hidrofóbicas.
A competição entre agonista e antagonista se dá no centro específico do
receptor. E como o antagonista está ligado firmemente com o centro inespecífico do
receptor, mesmo um excesso de agonista é incapaz de desalojá-lo daí.
7.3. Teoria da Velocidade.

Esta teoria não exige a formação de um complexo estável para a ativação do
receptor por parte de um fármaco, pois a atividade farmacológica é função somente
da velocidade de associação e dissociação entre as moléculas do fármaco e os receptores
e não da formação do complexo fármacoreceptor. Cada associação constitui um
quantum de estímulo para a reação biológica.
No caso de agonistas, as velocidades tanto de associação quanto de dissociação

são rápidas (a última mais rápida que a primeira), com o que se produzem vários
impulsos por unidade de tempo.
No caso de antagonistas, a velocidade de associação é rápida, mas a de
dissociação é lenta, o que explica a sua ação farmacológica.
Em suma, os agonistas são caracterizados por velocidade de dissociação alta (e
variável); os agonistas parciais, por velocidade intermediária; e os antagonistas, por
velocidade baixa.
A teoria da velocidade, assim como a teoria da ocupação, não consegue

explicar, ao nível molecular, por que um fármaco atua como agonista e outro,
estruturalmente análogo, como antagonista.
7.4. Teoria do Encaixe Induzido.

Baseia-se na idéia de que centro ativo de uma enzima cristalina isolada não
precisa ter necessariamente topografia complementar à do substrato, pois adquire tal
topografia somente após interagir com o substrato, que lhe induz tal alteração
conformacional.
Portanto o centro ativo da enzima é flexível (plástico ou elástico) e não rígido
com a capacidade de voltar à forma original após se desligar do substrato.
Segundo a teoria do encaixe induzido, o efeito biológico produzido pelos
fármacos resulta da ativação ou desativação de enzimas ou proteínas, através da
mudança reversível na estrutura terciária das mesmas.
A alteração conformacional não se restringe só as proteínas, pois os fármacos,
também apresentam estrutura flexível podendo sofrer mudança conformacional ao se
aproximarem do local de ação ou do sítio receptor. Por isso, pode-se considerar a
interação fármaco-receptor como um ajuste ou acomodação topográfica e eletrônica
dinâmica.

7.5. Teoria da Perturbação Macromolecular.

É muito semelhante à teoria do encaixe induzido, levando em conta a
adaptabilidade conformacional na interação do fármaco com o receptor, sendo 2, os
tipos gerais de perturbação que podem ocorrer no complexo:
1. Perturbação conformacional específica (ou ordenamento específico), que
condiciona a adsorção de certas moléculas relacionadas com o substrato;
este é o caso do agonista;
2. Perturbação conformacional inespecífica (ou desordenamento
inespecífico), que pode servir para acomodar outras classes de moléculas
estranhas; neste caso trata-se de antagonista.
Caso o fármaco apresente ambas as características, teremos um agonista ou

antagonista parcial.
Tal teoria oferece base físico-química plausível para a explicação dos
fenômenos que ocorrem com o receptor ao nível molecular.

8. MECANISMO DE AÇÃO DOS FÁRMACOS.

Os fármacos, em sua vasta maioria, atuam ao nível molecular por um dos
seguintes mecanismos: ativação ou inibição de enzimas, supressão da função gênica,
antagonismo metabólico, quelação, modificação da permeabilidade das membranas
biológicas e ação inespecífica.
Vários fármacos, todavia, atuam por mecanismos diversos. Há também
inúmeros fármacos cujo mecanismo de ação pode ser classificado em duas ou mais
das categorias.
8.1. Ativação de Enzimas.

Os fármacos que podem fornecer íons que podem: (a) interagir com um
inibidor da enzima e assim impedir que este a inative; (b) interagir diretamente com a
enzima e alterar-lhe a conformação e a carga no sentido de ativá-la.
8.2. Inibição de Enzimas.

Pode ser reversível ou irreversível, dependendo do alvo que se quer alcançar
(fisiológico ou estranho).
Há 2 tipos principais de inibição: competitiva e não-competitiva.
Na inibição competitiva, o fármaco compete com o substrato pelo mesmo sítio da
enzima com a qual se combina reversívelmente. Efetivamente, na presença de excesso
de substrato o fármaco é deslocado do receptor, que passa a ser ocupado pelo
substrato;
Na inibição não-competitiva, o fármaco combina-se com a enzima ou com o
complexo enzimasubstrato com igual facilidade, mas num sítio diferente daquele ao
qual o substrato é atraído. Portanto, após a ligação do inibidor à enzima, por maior
que seja a concentração do substrato, ele jamais desloca o inibidor.

8.3. Inibição Alostérica.

O antimetabólito é composto de estrutura química semelhante à de um dado
metabólito e essa característica de complementaridade permite que ele se combine
com o centro ativo de uma enzima específica, interferindo na ligação enzima-
substrato.
Este mecanismo é válido para as enzimas em geral, com exceção das ditas
enzimas alostéricas, por terem um sítio ligante diferente do centro ativo, o centro
alostérico.
Portanto, o inibidor alostérico não precisa apresentar nenhuma semelhança
estrutural com o substrato, porque o centro alostérico e o centro catalítico estão
situados em porções diferentes da enzima.
A interação do inibidor enzimático com o centro alostérico resulta em alteração
conformacional da enzima, diminuindo a afinidade da enzima pelo substrato.
Como exemplo temos os inibidores: da acetilcolinesterase, da MAO

(antidepressivos), da Fosfolipase A2, COX-1 e 2 (antiinflamatórios), dentre muitos
outros.
Alguns agentes atuam inibindo processos de biossíntese e metabolismo de
neurotransmissores (serotonina), mediadores químicos (histamina) e constituintes da
parede celular bacteriana (antimicrobianos).

8.4. Fármacos Supressores da Função Gênica.

É grande a lista de fármacos que atuam como supressores da função gênica.
Como representantes temos alguns fármacos dentro das seguintes classes:
antimicrobianos, fungicidas, anti-maláricos, tripanomicidas, esquistossomicidas,
antineoplásicos e antivirais.
Os fármacos supressores da função gênica podem atuar como: (a) inibidores da
biossíntese dos ácidos nucléicos; (b) inibidores da síntese protéica.
Os inibidores da biossíntese dos ácidos nucléicos são poucos usados na
terapêutica, devido sua alta toxicidade, e interação tanto com os processos
bioquímicos do parasito quanto do hospedeiro.
A sulfonamida, um análogo estrutural do ácido p-amino-benzóico (pABA),
essencial para a síntese de ácido fólico (Folato) para as bactérias. E este último é
necessário para a síntese dos precursores do DNA e RNA.
A cloroquina, que complexa-se por intercalação entre pares de bases do DNA.
Os agentes alquilantes (mostardas nitrogenadas e epóxidos) complexam-se com
os ácidos nucléicos por aposição, formando uma ligação cruzada com os cordões
adjacentes da hélice dupla do DNA.
Os inibidores da síntese protéica (cloranfenicol, estreptomicina, e tetraciclinas)
interferem com a tradução da mensagem genética.
Em ambos os casos o fármaco impede que o organismo patogênico sintetize
estruturas protéicas (enzimas e/ou receptores) essenciais a sua sobrevida ou
multiplicação. Ou ainda que passe a sintetizar proteínas anormais, às vezes tóxicas, e
enzimas não-funcionais. Também é importante comentar que tais fármacos podem
gerar mutações, tanto no parasita quanto no hospedeiro.
8.5. Antagonismo.
É quando o efeito farmacológico de 02 fármacos é menor que o efeito dos
fármacos isolados.
Existem 05 tipos de antagonismo: farmacológico, fisiológico, funcional, metabólico e
químico.
8.5.1. Antagonismo Farmacológico:

Ocorre entre o agonista e seu antagonista, onde este último reduz ou impede o
efeito do causado pelo primeiro (a nível do receptor), e pode ser de 02 tipos:
competitivo e não competitivo.
8.5.2. Antagonismo Fisiológico:

Ocorre entre 02 fármacos agonistas que tenham efeitos farmacológicos opostos
que se equilibram, e por isso, são denominados antagonistas verdadeiros.
Ex: - Insulina X Glucagon.
- Epinefrina X Acetilcolina.
8.5.3. Antagonismo Funcional:

Ocorre entre 02 fármacos agonistas que atuam sobre o mesmo sistema
enzimático, mas em sentidos opostos no desencadeamento de uma dada resposta
celular.
Ex: - Histamina e Isoprenalina (no músculo liso dos brônquios).

8.5.4. Antagonismo Metabólico:

O antagonista é um análogo estrutural do metabólito normal da célula e inibe a
ação do metabólito normal competindo pelo mesmo receptor celular. Exemplo de
metabólitos: hormônios, minerais e vitaminas. O antagonista que é um metabólito
alterado, recebe o nome de antimetabólito, onde este pode ser de 02 tipos:
Antimetabólito Clássico: são os que apresentam nítida semelhança estrutural

com os metabólitos normais, e podem atuar como inibidores enzimáticos ou causar
síntese letal (morte celular).
Antimetabólito Não Clássico: são os que apresentam remota semelhança

estrutural com os metabólitos normais, e podem atuar sobre enzimas-alvo originais,
para impedir a formação do complexo enzima-substrato funcional.
8.5.5. Antagonismo Químico:

O antagonista interage quimicamente com o agonista inativando-o e
produzindo substâncias tóxicas ou pouco tóxicas.
Ex: - Cu++ e enzimas.
8.6. Agentes Quelantes.

Agentes quelantes são as substâncias que possuem a propriedade de combinar-
se com um íon metálico através da doação de pares de elétrons e assim formar
compostos anelares, ou quelatos, geralmente de 5 ou 6 membros.
Três são os principais empregos de agentes quelantes em Química
Farmacêutica:
1. Eliminação do microrganismo por quelação de metais essenciais a sua
sobrevida (oxina capaz de quelar o ferro);
2. Como antídotos (oxina e penicilamina), para retirada de metais
indesejáveis (íons metálicos) dos organismos vivos;
3. Inibição de metais e enzimas metálicas para estudar suas funções em

meios biológicos.
8.7. Ação inespecífica de fármacos.

A ação dos fármacos estruturalmente inespecíficos, como alguns anestésicos
gerais, não decorre de sua interação com receptores específicos, mas resulta de suas
propriedades físico-químicas.

SILVA, Penildon. Farmacologia. 4.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1994.
1450 p.

Desenvolvimento de Fármacos
1. Fontes de Fármacos.
Antigamente o tratamento das doenças consistia em uso de drogas de origem
animal e vegetal, mas ainda desconhecendo o modo de ação dessas substâncias.
Para estabelecer uma relação entre doença, sintoma e as drogas, alguns
estudiosos, como Paracelso (1493 a 1541) pai da farmacoquímica ou iatroquímica e
fundador da medicina moderna, adotaram a doutrina da assinatura, onde, os talos
da hepática, cuja forma é semelhante à do fígado, seriam úteis no tratamento de
doenças hepáticas; o açafrão, por ter cor amarela, curaria a icterícia; as raízes
vermiformes seriam eficientes medicamentos contra vermes intestinais; a flor de
verônica, que se assemelha a um olho, debelaria as doenças oculares; as folhas de
ervacidreira, cordiformes ajudariam nas moléstias cardíacas; a mucosa do estômago de
carneiro eliminaria as perturbações gástricas.
Tal doutrina embora fundada em crenças populares e na superstição,
contribuiu, para o progresso das ciências médicas.
Observando casualmente os efeitos curativos produzidos por partes de
determinadas plantas ou certos órgãos animais, o homem comprovou que as raízes do
ruibarbo tinham ação purgativa; que a mandrágora possuía propriedades analgésicas;
que o fígado de peixe fazia desaparecer a cegueira noturna; que as glândulas adrenais
preveniam as hemorragias; que sementes de determinadas plantas (café, chá-mate,
noz, cola, guaraná, cacau) eram estimulantes do SNC.
Só com a descoberta de alcalóides, entre 1803 e 1920, que o estudo dos
fármacos recebeu grande impulso.
Até 1930 as drogas usadas na Medicina eram, em sua maioria, de origem
natural: vegetal, animal e mineral.
A descoberta acidental de que fungos e outros microrganismos produzem
antibióticos, que podem inibir processos vitais de outros organismos, mesmo em
concentrações mínimas, levou os pesquisadores, sobretudo depois de 1940, a uma

busca intensiva de novos antibióticos, não só entre microrganismos, mas também
entre vegetais e animais superiores. Essa investigação resultou na descoberta,
isolamento e identificação de mais de 3.100 antibióticos, dos quais, entretanto, menos
de cem são empregados na terapêutica, pois os outros são demasiadamente tóxicos.
Contudo, graças ao grande progresso da Química Orgânica, no arsenal
terapêutico predominam atualmente os fármacos de origem sintética.
A síntese química vem contribuindo cada vez mais com novos fármacos,
mormente depois que passou a aplicar os conhecimentos dos mecanismos de reações
químicas e bioquímicas e dispor de eficientes e rápidos métodos analíticos e de
identificação, principalmente cromatografia, espectrofotometria, espectroscopia,
RMN e difração de raios X.
Ao lado dos produtos de origem microbiana (antibióticos e vitaminas
principalmente), de novos alcalóides e daqueles obtidos totalmente por síntese
química, o arsenal terapêutico foi também enriquecido por muitos fármacos semi-
sintéticos, introduzidos mediante modificação química de produtos vegetais, animais
ou microbianos, como alcalóides, hormônios e antibióticos, respectivamente.
Outrossim, o progresso da Microbiologia e da Imunologia possibilitou, a
fabricação de soros e vacinas.
Atualmente possuímos aproximadamente 5.000.000 substâncias químicas,

perfeitamente identificadas e caracterizadas.
A este número se acrescentam anualmente cerca de 100.000 compostos novos.
São de uso comum aproximadamente 63.000 substâncias químicas, das quais
4.000 são fármacos e 2.000 são aditivos de medicamentos; outras 2.500 a 5.000 são
aditivos alimentares e mais 1.500 se empregam como ingredientes em agrotóxicos
(também denominados, embora erroneamente, pesticidas, praguicidas e defensivos
agrícolas).
A percentagem de medicamentos de origem natural (vegetal, animal, mineral e

microbiana) vem declinando paulatinamente, ao passo que a daqueles de origem

sintética aumenta.
Hoje em dia, dos fármacos mais usados na terapêutica, 50% são de origem
sintética, 18% de origem vegetal, 10% de origem animal, 9% de origem mineral, 5,5%
de origem microbiana, 3,5% de origem semi-sintética, 3% são vacinas e 1% soros.
Origem dos fármacos mais usados na terapêutica
4% 3% 1% Sintética
6% 50%
Vegetal
9%
Animal
Mineral
Microbiana
Semi-sintética
10% Vacinas
18% Soros
2. Custo e Local de Desenvolvimento de Fármacos.

O arsenal terapêutico foi muito enriquecido, de 1940 a 1975, no mercado
norte-americano, foram introduzidos 971 fármacos novos, sendo estes os mais
utilizados hoje em dia na terapêutica.
Os países que mais concorreram para isso foram: Estados Unidos, com 622
(64,0% do total); Suíça, com 68 (7,0% do total); Inglaterra, com 51,5 (5,4% do total);
Alemanha, com 48 (4,9% do total); e França, com 27 (2,9% do total). O Brasil,
infelizmente, não contribuiu, neste período, com nenhum fármaco novo.

Desenvolvimento de Fármacos de 1951-1975
4,9% 2,9%
5,4% 64%
7% USA
Suíça
Inglaterra
Alemanha
França
A introdução de novos fármacos é atualmente muito onerosa.

Na década passada custava 6.000.000 de dólares na França e 8.000.000 na
Inglaterra.
Os Estados Unidos, vêm despendendo cada vez mais em suas pesquisas. Onde
a introdução de cada fármaco novo, desde a sua concepção até a comercialização,
custou cerca de 60.000.000 de dólares.
O motivo desse alto custo quando deve-se às dispendiosas fases compreendidas
na gênese de um medicamento, que leva em média 7 a 10 anos.
Há ainda outras razões para a introdução de um novo fármaco na clínica

médica ser tão cara. Uma delas é o fato de ser cada vez mais difícil desenvolver novos
fármacos.
Em 1958, das 14.600 substâncias sintetizadas e ensaiadas como fármacos
potenciais. 47 encontraram emprego clínico.
Hoje em dia, calcula-se que é necessário sintetizar ou extrair de fontes naturais
e ensaiar de 3.000 a 5.000 compostos químicos para que, desta triagem longa e
onerosa, resulte 01 fármaco de uso terapêutico.

Nos últimos 20 anos, 90% dos novos fármacos foram desenvolvidos em

indústrias, 9% nas universidades e outras instituições acadêmicas e 1% nos
laboratórios de pesquisas oficiais. Estes dados contrastam com os das décadas
anteriores, quando as universidades contribuíam com cerca de 50%.

Indituições que desenvolveram fármacos no

Sec. XX
9% 1%
Indústria
Universidades
Lab oficiais
90%
3. Busca de Novos Fármacos.

Com o objetivo de descobrir novos agentes terapêuticos úteis, muitas
substâncias estão sendo sintetizadas e testadas todos os anos.
Calcula-se que até hoje foram ensaiadas mais de 15.000 sulfas, 40.000
tuberculostáticos potenciais, 220.000 antimaláricos potenciais, 50.000 compostos
organofosforados como inseticidas potenciais, 250.000 esquistossomicidas potenciais
e, só nos Estados Unidos, mais de 300.000 antineoplásicos potenciais.
Potenciais Fármacos testados

300000
250000
220000 sulfas
tuberculostáticos
antimaláricos
organofosforados
esquistossomicidas
40000 50000
15000 antineoplásicos
O arsenal terapêutico está agora relativamente bem suprido com diversos

tipos de fármacos, tais como anti-histamínicos, antiespasmódicos, miorrelaxantes e
barbitúricos. Por esta razão, novos fármacos pertencentes a um destes tipos atraem
pouco interesse.
Por outro lado, devido à situação atual da terapêutica, grande esforço está
sendo efetuado para introduzir novos agentes antiinfecciosos, agentes antineoplásicos,

agentes cardiovasculares, fármacos para sistemas endocrinos e nervoso central.
4. Gênese de Fármacos.
Os fármacos são introduzidos na terapêutica principalmente por um dos
seguintes processos: acaso, triagem empírica, extração de princípios ativos de fontes
naturais, modificação molecular de fármacos conhecidos e planejamento racional.
4.1. Acaso
Alguns fármacos ou empregos novos de fármacos conhecidos foram
descobertos em laboratório ou clínica por farmacêuticos, químicos, médicos e outros
pesquisadores por mero acidente.
Foi a observação alerta que resultou, na introdução, da acetanilida e
fenilbutazona como antipiréticos, da penicilina como antibacteriano, do dissulfiram
para o tratamento de alcoolismo crônico, da piperazina como anti-helmíntico, da
imipramina e IMAO (tais como iproniazida) como antidepressivos, da clorotiazida
como diurético, da mecamilamina como o primeiro agente anti-hipertensivo de um
novo grupo, das sulfoniluréias como hipoglicemiantes por via oral, das
benzodiazepinas (tais como clordiazepóxido) como ansiolíticos.
As propriedades antipiréticas da acetanilida foram descobertas por 2 médicos
de Strasbourg, Cahn e Hepp, em 1886, quando se cometeu um erro numa farmácia
que aviou sua prescrição: em vez do receitado naftaleno, o paciente tratado de
parasitose intestinal recebeu acetanilida e este medicamento causou redução na sua
temperatura elevada.
As atividades antiinflamatória, analgésica e antipirética da fenilbutazona foram
encontradas enquanto ela estava sendo utilizada unicamente como agente
solubilizante da aminofenazona. A ação antibacteriana da penicilina foi primeiramente
notada por Fleming, em 1929, numa cultura de bactérias que estava contaminada por
um fungo.
A atividade hipoglicemiante de uma sulfa foi observada primeiro por Janbon e

colegas, em 1942, e a utilidade da carbutamida no tratamento de diabetes mellitus
conduziu ao desenvolvimento das sulfoniluréias, nova classe de agentes
hipoglicemiantes por via oral.
A eficácia do dissulfiram no tratamento do alcoolismo foi vislumbrada por
Hald e Jacobsen, em 1948, durante uma pesquisa de novos antihelmínticos. A ação
anti-helmíntica da piperazina foi descoberta pela primeira vez por Boismaré,
farmacêutico de Rouen, que a usou para o tratamento da gota, antes de 1949.
As propriedades antidepressivas da iponiazida foram observadas por Fox, em
1952, durante seus ensaios deste composto como agente tuberculostático esta
descoberta resultou no desenvolvimento dos inibidores da MAO.
A mecamilamina foi planejada para ser medicamento hipertensor, mas
verificou-se que, em vez disso, apresentava atividade hipotensora, primeiramente
observada por Stone e colaboradores, em 1955.
O benéfico efeito antidepressivo da imipramina foi notado casualmente por
Kuhn, em 1958, durante uma investigação clínica de novos hipnóticos potenciais da
classe de análogos da fenotiazina.
A clorotiazida foi produto inesperado da síntese orgânica planejada por
Sprague e Bayer, em 1958, para obter novos compostos relacionados com a
diclorfenamida, potente inibidor da anidrase carbônica usado como diurético.
Tentativas para formilar um derivado aminado da diclorfenamida (II), não
tiveram êxito, mas conduziram à clorotiazida, o primeiro membro das tiazidas e
hidrotiazidas, duas novas classes de diuréticos administrados por via oral.

O clordiazepóxido, primeiro membro dos agentes ansiolíticos

benzodiazepínicos, foi obtido por Sternbach e colaboradores, os quais estavam
empenhados num programa de pesquisa cujo propósito era preparar um composto
químico diferente, tendo tipo diverso de ação.
Eles estavam realmente tentando sintetizar 3,1,4-benzoxadiazepinas, como
anticonvulsivantes. Na síntese planejada desta nova classe de substâncias surgiram
dois resultados inesperados: a desidratação de o-acilaminoaldoximas ou cetoximas não
forneceu 3,l,4-benzoxadiazepinas, mas sim quinazolina-N-óxido, e a aminação por
metilamina de 6-cloro-2-clorometil-4-fenilquinazolina-N-óxido, não ocorreu como
desejado resultando na expansão do anel, gerando o clordiazepóxido e cujas
propriedades sedativas, miorrelaxantes e antíconvulsivantes semelhantes às dos
barbitúricos são utilizadas para o alívio da tensão, apreensão, ansiedade, angústia e
outros sintomas
das neuroses.

4.2. Triagem Empírica.

Neste processo de descobrir novos fármacos todas as substâncias químicas
disponíveis são submetidas a uma variedade de ensaios biológicos na esperança de que
algumas manifestem atividade útil.
É um método não muito recompensador, pois para ter-se um novo fármaco
tem-se de submeter à triagem 500.000 a 400.000.000 compostos químicos.
Uma variante deste método é a triagem empírica racionalmente dirigida, a qual
foi usada durante a II Guerra Mundial para descobrir novos antimaláricos. Desde
1940, tão logo a comunidade científica ficou ciente da ação antibacteriana da
penicilina, esta ampla triagem empírica em grande escala resultou na descoberta de
muitas centenas de antibióticos, mas somente menos de 100 são usados em medicina
humana ou veterinária.
Outro exemplo de triagem empírica racionalmente dirigida é o isolamento e
identificação de produtos do metabolismo de medicamentos. Pois diversos fármacos
são em si mesmos inativos, mas devem a sua ação aos metabólitos, como a acetanilida
e fenacetina: estes 2 fármacos são metabolizados a paracetamol, que exerce a principal
ação analgésica. Por esta razão o paracetamol foi introduzido na terapêutica, ao lado
da acetanilida e fenacetina, há muito conhecidas, mas hoje pouco usadas.
NH CH3 NH CH3
NH CH3
O O
O
HO H3C O
ACETANILIDA PARACETAMOL
FENACETINA
4.3. Extração de fontes naturais.

Durante séculos a humanidade usou extratos de partes vegetais ou de órgãos
animais para o tratamento de várias doenças. E devido aos bons efeitos produzidos
por estes, a medicina popular em todo o mundo tem sido extensivamente explorada.
Diversos medicamentos como antibióticos, vitaminas e hormônios, resultaram
da purificação de extratos (como alcalóides) e do isolamento e identificação de seus

princípios ativos.
Cerca de 160 fármacos contidos na USP-NF (USA) eram utilizados pelos
índios norte americanos.
Em 1960, 47% dos fármacos prescritos pelos médicos nos EUA provinham de
fontes naturais, sendo, em sua maioria, antibióticos.
Considerando que na Terra existem aproximadamente 600.000 espécies

vegetais e que somente cerca de 5% foram investigadas especificamente sob os
aspectos químico e farmacológico, é de se esperar o aumento do arsenal terapêutico
com novos fármacos de origem vegetal.
Ressalte-se que, segundo Gottlieh e Mors das 120.000 espécies vegetais
brasileiras até hoje foram estudados somente alguns dos constituintes químicos de
cerca de 470 (0,4%) dessas plantas, nada se sabendo sobre a constituição química dos
99,6% restantes da flora nacional.
Os animais marinhos foram, até agora, pouco explorados como fontes
potenciais de novos fármacos. Onde uma dada espécie de tubarão tem sido estudada
como fonte de princípios ativos de interesse terapêutico.

4.4. Modificação molecular.

Também denominado manipulação molecular, é o mais usado e, até agora, o
mais recompensador.
Constitui um desenvolvimento natural da química orgânica.
Consiste em tomar uma substância química bem determinada e de ação
biológica conhecida, como modelo ou protótipo e daí sintetizar e ensaiar novos
compostos que sejam congêneres, homólogos ou análogos estruturais do fármaco
matriz.

H3C CH3
N CH3
clorpromazina (1952)
prometazina (1947) N
CH3 CH3
N Cl N
S S
CH3 CH3
fisostigmina (1925)
H3C CH3
CH3 N N N
HN CH3
+
O O N
O O neostigmina (1928) CH3
CH3 H3C
Vantagens deste método:

1. Maior probabilidade dos congêneres, homólogos e análogos apresentarem
propriedades farmacológicas semelhantes às do protótipo do que aqueles
selecionados ou sintetizados ao acaso;
2. Possibilidade de obter produtos farmacologicamente superiores;
3. Síntese semelhante à do protótipo, com economia de tempo e dinheiro;
4. Os dados obtidos poderão elucidar a relação entre estrutura e atividade;
5. Emprego dos mesmos métodos de ensaios biológicos utilizados para o
protótipo.
Objetivos deste método:

1. descobrir o grupamento farmacofórico;
2. Obter fármacos que apresentem propriedades mais desejáveis que o
protótipo em potência, especificidade, duração de ação, facilidade de
administração, estabilidade e custo de produção.



5. Processos Gerais.
02 processos gerais podem ser utilizados no método da modificação:
• Simplificação molecular ou dissociação ou disjunção ou dissecção;
• Associação molecular ou conjunção.
5.1. Simplificação molecular.

Consiste na síntese e ensaio sistemáticos de análogos cada vez mais simples do
composto matriz, tais análogos são réplicas parciais ou do fármaco matriz ou
protótipo.
O fármaco matriz é geralmente um produto natural de estrutura química muito
complexa.
Como exemplos deste processo de simplificação temos a seguir:

5.2. Associação molecular.

Consiste na síntese e ensaio de análogos cada vez mais complexos do
composto matriz, tais análogos incorporam determinadas características do composto
matriz ou todas elas. Distinguem-se três tipos principais de associação:
• Adição molecular: associação de grupos diferentes mediante forças
fracas (atração eletrostática e ponte de hidrogênio);
• Replicação molecular: associação de grupos idênticos através de

ligação covalente. Se a associação for de 02 grupos, teremos

duplicação molecular; se for de 03, triplicação molecular; e, assim
sucessivamente, tem-se tetraplicação, pentaplicação e hexaplicação
moleculares;
• Hibridação molecular: associação de grupos diferentes ou mistos
através de ligação covalente.

6. Processos Especiais.
Além dos 02 processos gerais, o método da modificação molecular utiliza
diversos processos especiais, agrupados em 02 classes:
• Alterações que aumentam ou diminuem as dimensões e a flexibilidade
de uma molécula, por processos como: fechamento ou abertura de
anel; formação de homólogos mais baixos ou mais altos; introdução
de ligações duplas; introdução de centros opticamente ativos;
introdução, retirada ou substituição de grupos volumosos;
• Alterações de propriedades físicas e químicas, incluindo estado
eletrônico, pela da introdução, substituição ou modificação espacial
de determinados grupos na molécula.
6.1. Fechamento ou abertura de anel

Como exemplos temos fisostigmina e neostigmina e diversos anestésicos locais
sintéticos, estradiol e dietilestilbestrol.
CH3 CH3
fisostigmina (1925)
H3C CH3
CH3 N N N
HN CH3
+
O O N
O O CH3
neostigmina (1928) H3C
CH3
OH
CH3
dietilbestrol
HO CH3
estradiol
HO
H3C OH

6.2. Formação de homólogos mais baixos ou mais altos

Infelizmente, não é possível estabelecer regras rígidas para as propriedades
farmacológicas de compostos homólogos. Contudo, nas séries alcânicas e
polimetilênicas, observa-se que a atividade aumenta regularmente, até atingir um
máximo, sendo os membros mais altos quase ou totalmente inativos. Isso é mais
observado em fármacos estruturalmente inespecíficos (hipnóticos, anestésicos gerais,
e desinfetantes), contudo também ocorre, raramente, em fármacos estruturalmente
específicos (anestésicos locais);
6.3. Introdução de ligações duplas

Pode originar um composto com atividade biológica diferente daquela
apresentada pelo composto saturado. Isso pode ocorrer por 02 processos: (a)
modificação da estereoquímica do fármaco e (b) modificação das propriedades físico-
químicas;
6.4. Introdução de centros opticamente ativos

Modificando-se a estereoquímica da molécula do fármaco, pode-se alterar, às
vezes drasticamente, sua atividade farmacológica.
Como exemplos, temos:
• Os (-)-aminoácidos são ou insípidos ou amargos, mas os (+)-
aminoácidos são doces;
• A (+)-cortisona é ativa, contudo a (+)-cortisona é inativa.
• Dos 4 isômeros do cloranfenicol, somente a forma D-(-)-treo é ativa;
• O ácido L-(-)-ascórbico possui propriedades antiescorbúticas, ao
passo que o ácido (+)-ascórbico não;
• D-(-)-isoprenalina é 50 a 800 vezes mais ativa como broncodilatadora
que a L-(+)-isoprenalina;
• A (+)-muscarina é 700 vezes mais ativa que a (-)-muscarina;

6.5. Introdução, retirada ou substituição de grupos volumosos apolares

Geralmente é usado para converter agonistas em antagonistas, e vice-versa.
Na figura abaixo, observa-se que a diferença entre agonistas e antagonistas é a
presença de grupos volumosos apolares nos antagonistas.
Outro exemplo interessante encontra-se nas penicilinas resistentes à β-

lactamase. Sabe-se que as penicilinas perdem atividade quando se rompe o anel β-
lactâmico. Esta ruptura do anel pode ocorrer pela ação catalítica da β-lactamase
(antigamente chamada penicilinase). Contudo, grupos volumosos introduzidos na
proximidade do anel impedem por obstrução estérica a aproximação da enzima,
tornando as penicilinas assim formadas resistentes a ela.

6.6. Substituição isostérica (Bioisosterismo)

Grupos isostéricos e bioisostéricos são muito aplicados no planejamento de
fármacos, para modificação molecular de fármacos já conhecidos, ou no planejamento
racional de antimetabólitos.
Em 1919, Langmuir definiu isósteros como sendo compostos ou grupos de
átomos que tem o mesmo número e disposição de elétrons, como: N2 e CO, N2O e
CO2, N3 e NCO-.
Os isósteros caracterizam-se por propriedades físicas semelhantes.
Em 1925, Grimm ampliou o conceito de isosterismo, com a idéia de que com a
adição de um átomo de hidrogênio com o seu elétron solitário a outro átomo resulta
no que se convencionou chamar pseudo-átomo. Algumas das propriedades físicas
deste pseudo-átomo são análogas às do átomo que apresenta um elétron mais.
Mais tarde, Erlenmeyer redefiniu isósteros como sendo “átomos, íons ou
moléculas em que as camadas periféricas de elétrons podem ser consideradas
idênticas”.

Atualmente, isósteros também são grupos que possuem configurações

eletrônicas e estéricas semelhantes, a despeito do número de elétrons compreendidos.
É o caso dos seguintes grupos:
• Carboxilato (COO) e sulfamido (SO2NR);
• Cetônico (CO), e sulfônico (SO2);
• Cloro (Cl), e trifluormetila (CF3).
Por exemplo, a estrutura geral dos anti--

X R2
histamínicos é a seguinte: R1 N
R3
Onde X pode ser qualquer um dos seguintes grupos isósteros :O, NH ou CH2.
Outro exemplo é o dos agentes anticolinérgicos, cuja fórmula geral é a mesma

acima, contudo X pode ser um dos seguintes grupos isósteros: -COO-, -CONH-, -
COS-.
Friedman introduziu o termo bioisósteros para significar “compostos que

preenchem a mais ampla definição de isósteros e que possuam o mesmo tipo de
atividade biológica”, mesmo que antagônica.
Portanto, devem existir 2 tipos de isósteros:

• Isósteros clássicos: os abrangidos na definição de Erlenmeyer, os
representados na lei de deslocamento de hidreto e os equivalentes

anelares como –S- e -CH=CH-;
• Isósteros não-clássicos: os que dão origem a um composto com
disposição estérica e configuração eletrônica semelhantes às do
composto matriz, como: H e F, -CO- e -SO2-, -SO2NH2 e -
PO(OH)NH2.
Mesmo que não seja possível o isosterismo puro, os princípios do isosterismo e

bioisosterismo são muito empregados para modificar a estrutura de compostos
biologicamente ativos.
Mediante tal substituição obtêm-se não só produtos de ação idêntica à dos
compostos que serviram de modelo, mas também antagonistas.
Podem ser citados vários exemplos de equivalentes de produtos naturais, para-
metabólitos, para-vitamínas, para-hormônios e miméticos, bem como seus
antagonistas específicos, antimetabólitos, antivitaminas e anti-hormônios, obtidos
aplicando-se o conceito de isosterismo.

Ultimamente, está sendo estudada a possibilidade de substituir o C por Si em

alguns fármacos. Os resultados foram promissores em muitos casos, como nos
derivados de colina, barbitúricos, penicilina, cloranfenicol e inseticidas.
H3C CH3
H O Si
N
N
H O
Salbarbitúricos
(hipnótico)
6.7. Mudança de posição ou orientação de certos grupos

A posição de certos grupos é às vezes essencial para uma dada atividade
biológica. Por exemplo, dos três isômeros do ácido hidroxibenzóico somente o o-
hidroxi é ativo, porque pode formar ponte de hidrogênio intramolecular e, deste
modo, agir como quelante.

Outro exemplo ocorre nos monoclorofenois. Eles possuem propriedades anti-

sépticas diferentes: o p-clorofenol é o mais ativo, em conseqüência da posição do
átomo de cloro que, por estar adequadamente situado, pode exercer seu efeito
indutivo negativo no sentido de realçar a
acidez do fenol.

6.8. Introdução de grupamentos alquilantes

Quando adequadamente situados, estes grupos podem conferir ação
prolongada aos fármacos devido à formação de ligação covalente no local de ação
(DNA ou enzimas).
Eles são utilizados especialmente em agentes antineoplásicos.
Estes grupos estão indicados na tabela abaixo.
Formam um íon carbônio, que pode sofrer ataque nucleofílico por parte de
tióis, aminas, fosfatos e ácidos carboxílicos.

6.9. Modificações para inibir ou promover estados eletrônicos diversos

Determinados grupos químicos produzem 2 efeitos eletrônicos importantes:
indutivos e conjugativos.
Tais efeitos podem alterar muito, as propriedades físicas, químicas e biológicas.
6.9.1. Efeitos indutivos (ou eletrostáticos)

Resultam de migrações eletrônicas ao longo de ligações simples, em virtude da
atração exercida por determinados grupos, em razão de sua eletronegatividade. Assim,
os grupos que atraem elétrons mais fortemente que o hidrogênio exercem efeitos
indutivos negativos (–I), ao passo que aqueles que os atraem menos intensamente que
o hidrogênio manifestam efeitos indutivos positivos (+Ì).
Os grupos que exercem efeito –I são os aceptores de elétrons:
• NH3, -NH2R, -NHR2, -NR3, -NO2, -CN;
• -COOH, -COOR, -CHO, -COR;
• -F, -Cl, -Br, -OH, -OR, -SH, -SR;
• -CH=CH2, -CR=CR2, -C≡CH.

Os grupos que exercem efeito +I são doadores de elétrons:

• -CH3, -CH2R, -CHR2, -CR3 e -COO-.
De acordo com a intensidade dos efeitos indutivos, é possível dispor certos

grupos ou átomos em ordem decrescente de efeito –I ou em ordem crescente do
efeito +I:
• F>Cl>Br>I>OCH3>C6H5 efeito –I.
• Me<Et<CHMe2<n-Pr<Cme3 efeito +I.
Os efeitos conjugativos (ou de ressonância) devem-se à deslocalização e alta

mobilidade dos elétrons nos compostos que com ligações duplas conjugadas.
Os grupos que aumentam a densidade eletrônica nos sistemas conjugados
apresentam caráter +R e os que diminuem tal densidade, caráter –R.
Os seguintes grupos apresentam simultaneamente efeito –R e –I:
• -NO2, -CN;
• -CHO, -COR, -COOH, -COOR, CONH2;
• -SO2R, -CF3.
Os seguintes grupos apresentam simultaneamente efeito +R e +I:

• -O, -S, -CH3, -CR3.
Os seguintes grupos apresentam simultaneamente efeito +R e -I:

• -F, -Cl, -Br, -I;
• -OH, -OR, -OCOR;
• -SH, -SR;
• -NH2,-NHR, -NR2, -NHCOR.

Os halogênios exercem 3 tipos principais de efeitos: estéricos, eletrônicos e

obstrutivos. Os quais quando inseridos em diversos fármacos geram compostos
estruturalmente análogos com atividade biológica modificada.
Exemplo do efeito obstrutivo é a halogenação na posição para dos anéis

aromáticos de alguns fármacos como o fenobarbital, a fim de impedir a
hidroxilação,nessa posição, seguida de conjugação com o ácido glicurônico.
fenobarbital
O
OH
HN CH3
O
O N O
H
HN CH3
Cl
O N O
H
O
p-hidroxifenobarbital
HN CH3
O N O
H
p-clorofenobarbital
7. Exploração de Efeitos Colaterais.

Uma prática muito comum de descobrir novos fármacos consiste em explorar
os efeitos colaterais de fármacos conhecidos através de modificação molecular
adequada.
Vários exemplos indicam que este método é recompensador.
A modificação molecular da atropina e de seu óxido, escopolamina, para
explorar seus efeitos colaterais, conduziu a diversos novos fármacos: midriáticos,

antiespasmódicos, antidiarréicos, antiulcerosos, anti-parkinsonianos e fármacos que

atuam no SNC.
A observação de que o anti-histamínico prometazina produz efeitos sedativos
sugeriu a modificação molecular deste fármaco visando a realçar tal propriedade. Isto
originou a clorpromazina e a outros agentes antipsicóticos fenotiazínicos.
O caso clássico, é o das sulfas, onde modificando a estrutura das sulfas que
manifestaram outra atividade além da antibacteriana da primeira sulfa, nasceram
muitos novos fármacos: antibacterianos (sulfas), hansenostáticos (sulfonas), diuréticos
(tiazidas), antidiabéticos (sulfoniluréias), antimaláricos (proguanila), anti-tireoideanos
(tiamazol) e agentes para o tratamento da gota (probenecida).
O O
NH NH CH3
H2N S NH2 S
O O
tolbutamida
O
sulfanilamida (hipoglicemiante)
H3C
(antibacteriano)
H3C O
NH NH CH3
O O S
N S O O
clorpropramida
O OH (hipoglicemiante)
Cl
H3C
probenecida
Cl O O O O O O
(tto gota) H2N H2N
S S S S
NH NH
proguanila O O
(antimalárico)
Cl N Cl N
H
HN NH NH CH3 clorotiazida
hidroclorotiazida
(diurético) H
HS N (diurético)
NH NH CH3
N
timidazol
(anti-tireoideano)

8. Ensaio de Produtos Intermediários.

Devido à sua semelhança estrutural com os produtos finais de uma síntese
planejada de novos fármacos potenciais, é aconselhável ensaiar os produtos
intermediários.
Seguindo-se este método, foram descobertos vários fármacos.
Na síntese de tuberculostáticos, um intermediário (a isoniazida) era mais ativo,
que o produto final, sendo agora utilizada na clínica.
9. Análogos, Pró-Fármacos e Latenciação de Fármacos.

Serão estudados em um capítulo especial.
10. Planejamento Racional de Fármacos.

Consiste originalmente em uma série de programas postos em prática com o
propósito de descobrir novas substâncias químicas que possam ser usadas em
medicina, quer para a cura ou prevenção de doença, quer para o restabelecimento da
saúde física ou mental .
Tal conceito vem sendo expandido e englobando bioisosterismo, latenciação e
pró-fármacos.
O grande sonho dos químicos farmacêuticos e dos farmacologistas, porém, tem
sido obter fármacos mediante planejamento verdadeiramente racional, isto é,
fármacos sob medida, que apresentem ação farmacológica específica.
Vários recursos têm sido utilizados para atingir este objetivo. As probabilidades
de êxito, todavia, são escassas. Em geral, é preciso sintetizar e depois ensaiar milhares
de novos compostos químicos antes que 01 chegue ao uso clínico.

Os cientistas que se dedicam ao planejamento racional de fármacos, devem
possuir grande capacidade imaginativa, objetiva e estatística para ter êxito.
Os pesquisadores que se dedicam ao planejamento de novos fármacos
necessitam de conhecimentos profundos e modernos de várias áreas do
conhecimento humano, principalmente as seguintes: Química, Bioquímica, Biologia
(Clássica e Molecular), Fisiologia, Microbiologia, Parasitologia, Imunologia e
Farmacologia (Clássica, Molecular e Quântica).
Nas suas investigações, devem aplicar o método científico de trabalho e
formular hipóteses válidas.
Assim armados, têm aumentadas as probabilidades de lograr o seu objetivo.
Em suma, o planejamento racional de fármacos consiste em utilizar os
conhecimentos ora disponíveis, mormente aqueles relacionados com:
• Local e mecanismo de ação dos fármacos ao nível molecular;
• SAR e QSAR;
• Receptores de fármacos e topografia de receptores;
• Modo de interação fármaco-receptor;
• Efeitos farmacológicos de grupos químicos específicos;
• Parâmetros físico-químicos relacionados com a atividade dos
fármacos: hidrofóbicos, estéricos e eletrônicos;
• Diferenças citológicas, bioquímicas e outras, entre mamíferos e
parasitos, quando se desenvolve novos quimioterápicos.
Lançando mão destes conhecimentos, nos últimos anos o arsenal terapêutico

foi enriquecido com diversos fármacos novos.

11. Inibidores de Enzimas.

São fármacos sintetizados com o objetivo de inibir enzimas com funções
específicas no organismo humano e do parasita.
Um dos processos para o planejamento de inibidores de enzimas é a
substituição isostérica em moléculas de substratos das mesmas, tendo-se como
exemplo:
• Brocresina, inibidor da histidinadescarboxilase e, portanto, da
biossíntese da histamina;
• Alopurinol, inibidor da xantino oxidase e, desta maneira, do ácido
úrico, responsável pela gota;
• Tranilcipromina, inibidor da amino oxida-se, usada no tratamento da
depressão.

12. Antimetabólitos.
São fármacos que, em razão de sua semelhança estrutural com metabólitos
celulares normais, podem substituí-los nos processos biológicos, mas não conseguem
executar seu papel normal.
Geralmente são planejados, por substituição isostérica de certos grupos
químicos de metabólitos essenciais. Tendo-se como exemplo o alopurinol e a
sulfanilamida.
O H
N N
H2N S NH2 N
N
O
sulfanilamida alopurinol
OH
A incorporação destes antimetabólitos nos processos biológicos de uma célula

determina a morte da mesma, daí o nome de síntese letal dado a este processo.
Os grupos isostéricos utilizados para converter um metabólito em
antimetabólito são chamados grupos deceptores.
Tais fármacos são classificados em antimetabólitos clássicos (metotrexato e
aminopterina), com alta semelhança ao metabólito original, e os não clássicos com
remota semelhança com os metabólitos, tendo-se como exemplo destes temos os
antimaláricos (pirimetamina e cicloguanila).
H3C
N NH2 N NH2
H3C
H3C
N N N
NH2 NH2
Cl Cl
pirimetamina cicloguanila

13. Agentes Alquilantes.

Estes fármacos, usados na maioria como antineoplásicos, foram planejados
para alquilar certos grupos presentes nas macromoléculas de células cancerosas.
Infelizmente, são destituídos de seletividade e, são tóxicos.
14. Antídotos.
Alguns fármacos usados como antídotos resultaram do planejamento racional
de compostos químicos.
Outro exemplo é a pralidoxima, planejada para ser reativador da
acetilcolinesterase inativada pelos compostos organofosforados, segundo o
mecanismo indicado na figura a seguir.


Latenciação de Fármacos
1. INTRODUÇÃO.
Ainda hoje, existem diversos fármacos (alguns muito potentes) com
características físico-químicas, organolépticas, farmacocinéticas, farmacológicas e
toxicológicas, que caracterizam-se como barreiras para sua aplicação clínica (HAN &
AMIDON, 2000; ZHENG, 1999).
Para otimizar as características físico-químicas de um fármaco pode-se derivar
certos grupos funcionais polares com pequenas moléculas orgânicas biorreversíveis,
mascarando tais características sem alterar permanentemente as propriedades da
molécula. Tal estratégia tem sido utilizada com sucesso, onde grupos funcionais tais
como álcoois são convertidos em ésteres os quais podem ser rapidamente hidrolisados
in vivo quimicamente ou enzimaticamente (ZHENG, 1999).
O processo existente para a superação dos problemas anteriormente referidos e
para a busca de novos compostos químicos terapêuticos é a latenciação de fármacos, onde
o termo latente significa: presente ou existente, mas não manifestada, exibida ou
desenvolvida (CHUNG & FERREIRA, 1999).
A latenciação de fármacos fora proposta em 1959 por Harper, a qual consiste
na transformação do fármaco em forma de transporte inativo que, in vivo, mediante
reação química ou enzimática, libera a porção ativa no local de ação ou próximo dele.
Entretanto, somente em meados da década de 70, quando pesquisadores começaram a
localizar os alvos dos fármacos no organismo e compreender a farmacocinética dos
mesmos é que o processo de latenciação tomou uma direção mais definida (CHUNG
& FERREIRA, 1999; HAN & AMIDON, 2000).
O fármaco latente é uma espécie de “Cavalo de Tróia”, uma vez que este engana o
organismo, mas não para destruí-lo e sim para ajuda-lo.
Tanto o fármaco latente quanto o análogo, possuem estruturas químicas similares,
mas as propriedades biológicas desses compostos diferem à do fármaco matriz quanto
a(o): atividade, potência, biodisponibilidade, síntese, espectro de ação, índice

terapêutico, entre outros (KOROLKOVAS, 1988).
Um análogo muitas vezes difere do fármaco protótipo em um só átomo ou em um
grupo de átomos que geralmente sustentam o fármaco matriz. Todavia, estruturalmente,
o fármaco protótipo e o análogo possuem características farmacológicas próprias, oriundas
de sua estrutura química (FIGURA 1) (KOROLKOVAS, 1988).
FIGURA 1. Diferenças entre Fármaco, Pró-fármaco e Análogo.
Nos últimos anos a latenciação tornou-se uma das principais ferramentas no

desenvolvimento de novos quimioterápicos para o combate às maiores enfermidades
na atualidade como o câncer e a SIDA (CHUNG & FERREIRA, 1999).
Muitas razões relacionadas ao fármaco matriz justificam a busca por novos
fármacos latentes. São elas:
1. Inconvenientes farmacocinéticos;
2. Elevada toxicidade;
3. Baixa estabilidade química;
4. Solubilidade inapropriada;
5. Odor e paladar inconvenientes;
6. Dor no local da administração;
7. Formulação farmacêutica de difícil preparo.
Os principais inconvenientes farmacocinéticos incluem:

1. A deficiência de biodisponibilidade oral (devido à polaridade e/ou
solubilidade);
2. Insignificante distribuição específica no local de ação;
3. Incapacidade de atravessar diversos tipos de barreiras biológicas (mucosa
gástrica, pele, córnea e barreira hematoencefálica) que separam o fármaco de
seu local de ação (BUNDGAARD, 1981).
As formas latentes de fármacos podem ser divididas em pró-fármacos e fármacos

alvo.
Em 1958 Albert definiu pró-fármacos como qualquer composto o qual sofre
biotransformação antes de exibir seus efeitos farmacológicos.
Uma definição expandida, considera um pró-fármaco como um fármaco ativo,
quimicamente transformado em um derivado inativo, o qual é convertido no fármaco
matriz dentro do organismo antes ou após alcançar seu local de ação por um ataque
químico ou enzimático ou de ambos; (FIGURA 2).
FIGURA 2. Diagrama esquemático do conceito de pró-fármaco.
Os pró-fármacos possuem alguns fatores importantes em seu desenvolvimento,

para permitir o aprimoramento das propriedades do fármaco matriz, tais como:
1. Ser inativo ou menos ativo do que o fármaco matriz;

2. Sua síntese não deve ser significativamente mais expansiva do que a do

fármaco matriz;
3. A ligação entre o fármaco matriz e o transportador deve ser desfeita “in
vivo”, por via química ou enzimática;
4. O transportador não deve ser tóxico;
5. Possuir cinética adequada, assegurando níveis eficazes do fármaco no
local de ação;
6. Possuir cinética adequada, minimizando tanto a biotransformação direta
do fármaco matriz quanto sua inativação.
O desenvolvimento de pró-fármacos tem como objetivo resolver diversos

problemas relacionados aos fármacos atuais, tais como:
1. Alterar a farmacocinética do fármaco in vivo, para melhorar sua absorção,
distribuição, biotransformação e excreção;
2. Diminuir a sua toxicidade e efeitos adversos;
3. Aumentar sua especificidade;
4. Melhorar sua duração de ação;
5. Melhorar sua solubilidade e estabilidade.
A vantagem do desenvolvimento de pró-fármacos é a facilidade de obtenção de

novos compostos, não considerados “me tôo” e portanto, passível de patentes.
Os principais grupos reversíveis utilizados no desenvolvimento de pró-
fármacos estão listados em KOROLKOVAS, 1988.

2. MACROMOLÉCULAS UTILIZADAS COMO TRANSPORTADORES DE

FÁRMACOS.
O uso de macromoléculas como transportadores é um dos sistemas baseados

no princípio da latenciação para diminuir toxicidade de um fármaco (STELLA, 1991;
TAKAKURA & HASHIDA, 1994).
A quimioterapia para tratamento do câncer é um bom exemplo desta aplicação
devido à alta toxicidade dos agentes antitumorais, uma vez que, são na sua maioria,
desprovidos de seletividade (TAKAKURA & HASHIDA, 1994).
Várias macromoléculas biológicas naturais e sintéticas têm sido empregadas
como transportadores de agentes quimioterápicos, partindo-se do conhecimento de
que as características anatômicas e fisiológicas dos tecidos tumorais são diferentes dos
tecidos normais.
A estrutura anatômica dos vasos tumorais possui papel essencial na distribuição
do fármaco no espaço intersticial, apresentando: (1) aumento da permeabilidade
microvascular em relação ao vaso normal, permitindo, assim, a penetração de
macromoléculas, (2) alta pressão intersticial, que pode retardar o extravasamento de
macromoléculas e, (3) a falta de sistema linfático para drenagem, resultando em
acúmulo de macromoléculas no interior dos tecidos tumorais, (JAIN, 1987;
O’CONNOR & BALE, 1984; MATSUMARA & MAEDA, 1986; TAKAKURA et al,
1987, 1990).
Os transportadores poliméricos (macromoléculas) devem apresentar as
seguintes características (SEZAKI & HASHIDA, 1984; SEZAKI et al, 1989): (1) ser,
de preferência, biodegradável; (2) não apresentar toxicidade ou antigenicidade
intrínseca; (3) não acumular no organismo; (4) apresentar grupos funcionais para
ligação química; e (5) manter a atividade original do fármaco liberado até que este
atinja o local de ação.
A seguir encontra-se alguns exemplos destes transportadores (QUADRO
1 e FIGURA 3).
QUADRO 1. Classificação de macromoléculas utilizadas como transportadores não

específicos.
Macromoléculas naturais
• Proteínas (albumina, globulina);
• Polissacarídios (dextrano, quitina, quitosano, inulina);
• Ácidos nucléicos (DNA).

Macromoléculas sintéticas
• Ácidos poliamínicos (polilisina, ácido poliaspártico, ácido

poliglutâmico).
Macromoléculas mistas
• Copolímero de anidrido estireno de ácido maléico (SMA)
• Copolímero de anidrido éter divinil maléico (DIVEMA)
• Copolímero de N-(2-hidroxipropil) metacrilamida (HPMA)
• Polietilenoglicol (PEG),
• Álcool polivinílico (PVA).

Fonte: CHUNG & FERREIRA, 1999.

O O O
HO O O OH
OH OH OH
HO HO HO HO HO HO dextrano
CH2OH
CH2OH
O
O
O
OH O
OH .
HO
NH2
NH2 quitosana
COOH
COOCH3
O
O
O
OH O
OH .
OH
OH pectina
COOH CH2OH
O SO 3HO. O
O O
OH OH .
OH HN CH3
sulfato de
condroitina
O
O
O
HO OH
HO
O
O O
OH HO
HO HO OH
O O
O HO HO OH
HO O
HO O
OH
O HO
O
HO
HO OH
O
O HO
O
OH
HO HO
HO HO O
OH O
O
HO HO
CH2
inulina ciclodextrina
FIGURA 3. Estrutura de alguns

transportadores para pró-fármacos.
Outro tipo de transportador foi obtido por Yokoyama e colaboradores (1990 e

1991). Estes pesquisadores desenvolveram micelas (FIGURA 4) poliméricas de
doxorrubicina. Onde a doxorrubicina foi diretamente ligada ao polímero
poli(etilenoglicol)-(ácido poli aspártico) através de ligação peptídica (aminogrupo do
fármaco e grupo carboxílico do ácido aspártico da cadeia polimérica), conferindo

caráter anfifílico ao conjugado.
FIGURA 4. Representação de uma micela. Disponível em

(www.bioq.unizar.es/EMvirtual/OK1agua/micelas.JPG). Acesso em
25/02/2003.
A micela obtida apresentou características hidrofóbicas internas “revestida”,

externamente, pela parte hidrofóbica. O conjugado micela-doxorrubicina mostrou-se
mais potente que o fármaco livre em relação à leucemia e tumores sólidos em
camundongos (YOKOYAMA et al, 1990 e 1991).
Acredita-se que os mesmos apresentem atividade citotóxica sem a liberação da
doxorrubicina, uma vez que a sua ligação com o polímero é bastante estável
(YOKOYAMA et al, 1990). É possível, mediante ajuste do tamanho da micela,
conseguir fármacos dirigidos a células específicas.
Transportadores peptídicos: derivados de aminoácidos ou peptídios têm sido
utilizados como transportadores com o intuito de diminuir a toxicidade e/ou
melhorar a biodisponibilidade (aumentando a hidrossolubilidade) (CLERICI et al,
1994; NISHIDA et al, 1994; VITOLS et al, 1995).
A utilização de peptídios como transportadores surgiu de trabalhos de Carl e
colaboradores (1980), com o intuito de diminuir a toxicidade de fármacos altamente
tóxicos, como os antineoplásicos. Nesse sentido, em 1983, Chakravarty e
colaboradores sintetizaram pró-fármacos peptídicos de doxorrubicina, planejados

racionalmente com base na seletividade da plasmina. Estes pró-fármacos poderiam ser

ativados localmente em razão dos elevados níveis de plasmina produzidos em certos
tumores sólidos, através da ação de ativadores de plasminogênio associados ao tumor.
Os resultados demostraram seletividade in vitro maior dos derivados peptídicos em
relação ao fármaco de origem. Entretanto, os efeitos in vivo não foram satisfatórios,
possivelmente por deficiência na transformação do pró-fármaco em sua forma ativa.
Com o mesmo objetivo, Trouet e colaboradores (1984) prepararam diversos
derivados de aminoácidos e peptídios de primaquina com atividade antimalárica e
demostraram que estes derivados eram menos tóxicos que a primaquina. Os peptídios
utilizados por estes autores foram os mesmos utilizados no caso dos antineoplásicos.
2.1. Exemplos de pró-fármacos poliméricos:

Vlieghe e colaboradores (2002) desenvolveram a kappa-carrageenan-3'-azido-3'-
deoxythymidine, um pró-fármaco recíproco polimérico derivado de zidovudina,
possuindo como transportador a kappa-carragenina, a qual apresenta atividade anti-
HIV intrínseca (FIGURA 5).
FIGURA 5. Pró-fármaco polimérico da zidovudina (VLIEGHE et al, 2002).
Os pró-fármacos poliméricos, além de promover liberação lenta do fármaco

matriz, também podem diminuir a toxicidade do fármaco, aumentando sua
seletividade. Neste sentido, o pró-fármaco polimérico PK-2 (HMPA-doxorrubicina-
galactosamina) (FIGURA 6), foi planejado contendo um grupo sítio dirigido ao fígado
e encontra-se em fase clínica II, para o tratamento de carcinoma hepatocelular e
doenças secundárias do fígado (FERRY et al, 1999).

FIGURA 6. Pró-fármaco polimérico fármaco PK-2 (HMPA-doxorrubicina-

galactosamina, hepato-específico) (FERRY et al, 1999).
Recentemente, Duncan e colaboradores (1999), verivicaram que o pró-fármaco

antitumoral PK1 (HPMA-Gly-Phe-Leu-Gly-doxorrubicina), não apresenta toxicidae /
imunogenicidade. Além de obter bons resultados em estudos de modelos de tumores
sólidos in vivo, demonstrando que os pró-fármacos acumulam-se em maior
concentração que os fármacos matrizes.
Os dados obtidos com PK-1 podem ser explicados com base de que as
características anatômicas e fisiológicas dos tecidos tumorais são diferentes dos
tecidos normais (FIGURA 7) (TAKAKURA & HASHIDA, 1994). A estrutura
anatômica dos vasos tumorais desempenha papel importante na distribuição do
fármaco no espaço intersticial; estes apresentam aumento da permeabilidade
microvascular em relação ao vaso normal, permitindo, dessa forma, a penetração de
macromoléculas (JAIN, 1987). Além disso, os tecidos tumorais são caracterizados,
também, por alta pressão intersticial, que pode retardar o extravasamento de
macromoléculas e, a falta de sistema linfático para drenagem resulta em acúmulo de
macromoléculas no interior dos tecidos tumorais (efeito EPR – Enhanced Permeability
and Retention) (O’CONNOR & BALE, 1984; MATSUMARA & MAEDA, 1986;
TAKAKURA et al; 1987, 1990).

FIGURA 7. Características anatômicas e fisiológicas dos tecidos tumorais e normais

(TAKAKURA & HASHIDA, 1994).
Quando o fármaco é administrado intravenosamente, ocorre:

1. distribuição dentro do espaço vascular;
2. penetração através da parede microvascular;
3. movimento através do espaço intersticial;
4. interação com a superfície celular.
Com base nestes estudos, novas estratégias foram propostas para o

desenvolvimento de polímeros terapêuticos de segunda geração. Entre estas estão os
sistemas de liberação lisossomotrópico e intracitoplasmático e sistemas PDEPT
(Polymer-Directed Enzyme Prodrug Therapy) e PELT (Polymer–enzyme Liposome Therapy)
(DUNCAN et al, 2001). A FIGURA 8 mostra de forma esquemática destes novos
sistemas.

FIGURA 8. Representação esquemática dos sistemas PDEPT e PELT (DUNCAN et

al, 2001).
Os pró-fármacos poliméricos também são utilizados em conjunto com outras

tecnologias para melhoria da atividade. A FIGURA 9 mostra a conjugação de
fármacos a ácido poli-(D-L–lático-co-glicólico) (PLGA) para utilização em
microsferas de liberação controlada (OH et al, 1999)
FIGURA 9. Ilustração esquemática do sistema conjugado fármaco-PLGA (OH et al,

1999)
Em 1999, Yura e colaboradores prepararam o FK 506-dextrano (FIGURA

10), pró-fármaco polimérico derivado de tacrolimus (FK 506) e dextrano. O FK 506
é um agente imunosupressor extremamente potente (cerca de 100 vezes mais potente
que a ciclosporina), utilizado em terapêutica (EUA, Europa e Japão) na prevenção de
rejeições em transplantes de fígado e rins. Entretanto, a utilização deste fármaco na

terapêutica requer a administração de injeções freqüentes ou infusões prolongadas

causando sérios efeitos adversos, especialmente toxicidade renal.
Contudo, os resultados obtidos por Yura e colaboradores, demonstraram
vantagens na utilização do pró-fármaco em relação ao fármaco matriz (FK 506), pois
o mesmo permanece por mais tempo íntegro na circulação sangüínea, levando à uma
redução substancial dos efeitos adversos.
FIGURA 10. Pró-fármaco polimérico FK 506-dextrano (YURA et al, 1999).
As camptotecinas (CTPs), tais como itinotecano (CPT-11) e topotecano,

disponíveis clinicamente, representam uma classe muito promissora de antitumorais,
apesar de sua toxicidade. Sendo mielosupressão, toxicidade gastrintestinal e diarréia os
principais problemas observados clinicamente. Neste sentido, Okuno e colaboradores
(2000), sintetizaram um pró-fármaco polimérico denominado de T-0128. Este
composto é um derivado do análogo da CPT, o T-2513, que utilizando o
carboximetilado-dextrano, como transportador e o tripeptídeo Gly-Gly-Gly como
agente espaçante (FIGURA 11), objetiva alterar o comportamento farmacocinético,
diminuindo sua toxicidade e aumentando sua eficácia. Onde os resultados deste
estudo demonstraram que o pró-fármaco polimérico T-0128 derivado de T-2513
promoveu regressão de tumor sólido, além de encontrar-se em concentração tecidual
superior ao fármaco matriz.

FIGURA 11. Estruturas do T-0128, T-2513, CPT-11, topotecano e SN-38. DS=

grau de substituição de grupos carboximetilados. (OKUNO et al, 2000)
3. CLASSIFICAÇÃO DE PRÓ-FÁRMACOS.
Os pró-fármacos podem ser classificados como:
• Bioprecursores;
• Pró-fármacos clássicos;
• Pró-fármacos mistos;
• Pró-fármacos recíprocos;
• Pró-fármacos dirigidos.
3.1. Bioprecursores.
São fármacos latentes que não apresentam um transportador, pois são
moléculas obtidas por modificação molecular, que devem sofrer biotransformação
(geralmente pelo sistema redox) para transformar-se em metabólito ativo.

O derivado N-alquilaminobenzofenona é exemplo de agente bioprecursor, pois

é necessária a ciclização do anel, in vivo, para formar o derivado benzodiazepínico
correspondente (FIGURA 12) (GALL, 1976; LAHTI, 1976).
H3C CH3
N N-alquilaminofenona
X
N
N O
N
H3C
X
N
N N
Cl
N
H3C
X = H alprazolam
X = Cl triazolam
Cl
FIGURA-12. Representação da ativação de bio-precursores de benzodiazepínicos

(GALL, 1976; LAHTI, 1976).
3.2. Pró-fármacos clássicos.

Por si só são inativos ou menos ativos que o fármaco matriz, devendo sofrer
hidrólise (química ou enzimática) para liberar a porção ativa.
São obtidos ligando-se o fármaco matriz a um transportador adequado
(geralmente lipofílico) sendo capaz de melhorar a atividade terapêutica, promovendo
o aumento da biodisponibilidade, aumento da seletividade, redução da toxicidade e
prolongamento da ação.
3.2.1. Pró-fármacos que promovem alterações na farmacocinética.

Liao em 1999, sintetizou pró-fármacos sensíveis a estearase (FIGURA 13),
obtendo aumentos significativos na taxas de liberação.

FIGURA 13. Sistema de pró-fármacos sensíveis a esterase baseados na cumarina

(LIAO, 1999).
Apesar de já se utilizar a abordagem clássica de derivados lipofílicos de

fármacos polares para melhorar sua permeabilidade à membrana celular, também
pode-se sintetizar pró-fármacos onde parte de sua molécula é constituída de um
transportador (glicose, peptídio ou aminoácido) que facilitará a passagem do fármaco
pela membrana (HAN & AMIDON, 2000).
Dentre estes transportadores, os peptídios são os alvos mais atraentes no
planejamento de fármacos para diminuir a toxicidade e melhorar a biodisponibilidade
oral (aumentando a hidrossolubilidade) do fármaco matriz, tais como ácido 5-
aminossalicílico, budesonida, dapsona, fenitoína, hidrocortisona, levodopa, lorazepam,
metronidazol, oxazepam e tetraciclina. Outros transportadores podem ser utizados
com o objetivo de diminuir o metabolismo acelerado do fármaco.
No caso do 17-β-estradiol, a esterificação do grupo fenólico aumentou em 5 a
7 vezes a sua biodisponibilidade oral (FIGURA 14) (PATEL, 1995).
OH
CH3
17− Β-estradiol
OH
HO CH3
N O
S Pró-fármaco
O O
Ο−sacarilmetil-17−Β-estradiol
FIGURA 14. Pró-fármaco do 17-β-estradiol (PATEL, 1995).

Outro exemplo é o da captação cerebral do ácido 7-clorocinurenico e do ácido

5,7-diclorocinurenico potentes antagonistas de receptor glicina-NMDA, que tiveram
aumento significativo de sua captação cerebral por seus pró-fármacos de aminoácidos:
L-4-chlorokynurenine e L-4,6-dichlorokynurenine (HAN & AMIDON, 2000).
Para melhorar a absorção oral dos bisfosfonatos, Aviva e colaboradores (2000)

sintetizaram pró-fármacos de peptídios dos mesmos (FIGURA 15). Verificando alta
afinidade destes pró-fármacos pelo tecido intestinal, além dos mesmos serem
transportados de forma mais eficiente do que o fármaco matriz pelas células tipo
Caco-2, sendo 3 vezes maior a biodisponibilidade oral dos pró-fármacos dipeptídicos
de bisfosfonatos quando comparados ao fármaco matriz.
O
O OH
P
NH OH
N NH
H HO OH
O P
OH
Pro-Phe-alendronato O
O
O OH
P
NH OH
N NH
H HO OH
O P
OH
Pro-Phe-pamidronato O
FIGURA 15. Pró-fármacos dipeptídicos de bis-fosfonatos sintetizados por AVIVA et

al (2000).
Jarkko e colaboradores (2000) desenvolveram diversos pró-fármacos de

naproxeno com a finalidade de uso tópico, para tais ésteres
metilpiperazinilaciloxialquil de ácido 2-(6-metóxi-2-naftil) propiônico (3c-f) (FIGURA
16). Tais compostos demonstraram alta hidrosolubilidade e lipofilicidade semelhante
ao naproxeno em pH 5,0. Em pH 7,4 esses mesmos compostos foram
significativamente mais lipofílicos que o naproxeno. Sendo o melhor pró-fármaco o

3c, com capacidade de permeabilidade cutânea de 4 e 1,5 vezes maior que o do

naproxeno em pH 7,4 e 5,0 respectivamente. Portanto, Jarkko e colaboradores (2000)
demonstram que a característica de solubilidade bifásica e a rápida hidrólise
enzimática dos derivados metilpiperazinilaciloxialquil melhoram a permeabilidade
cutânea (liberação) do naproxeno.
X N R2 O
Pro-Phe-pamidronato O
CH3 R1
O
H3CO
3c: R1= (CH2)2, R 2= CH 2, X = NCH 3
3d: R 1= (CH 2) 4, R 2= CH 2, X = NCH3
3e: R 1= (CH 2) 4, R 2= (CH2) 2, X = NCH 3
3f: R 1= (CH2)4, R 2= (CH2) 3, X = NCH3
FIGURA 16. Pró-fármacos de naproxeno sintetizados por JARKKO et al (2000)
3.2.2. Pró-fármacos que auxiliam a farmacotécnica.

Alguns fármacos apresentam problemas relacionados a solubilidade, como o
metronidazol e o α-tocoferol (vitamina E) (CHO, 1982; CHUNG & FERREIRA,
1999).
Porém um grupo de pesquisadores desenvolveu um pró-fármaco de
metronidazol livremente solúvel em água para uso parenteral, o qual é convertido
enzimaticamente no fármaco matriz por reações de hidrólise (FIGURA 17) (CHO,
1982).

OH
HO P O
O OH
biotransformação
enzimática
N N
H3C NO2 H3C NO2
N N
metronidazol metronidazol
fosfato
FIGURA 17. Regeneração do metronidazol por biotrasnformação enzimática (CHO,

1982).
Devido o α-tocoferol, ser praticamente insolúvel em água além de ser

rapidamente oxidado pelo oxigênio atmosférico (o que dificulta sua administração
parenteral), Takata em 1995, sintetizou pró-fármacos os quais mostraram maior
hidrosolubilidade (FIGURA 18).
CH3 CH3
H3C CH3
( )3 CH3
HO
CH3
d-α-tocoferol
CH3 CH3
H3C CH3
O
( )3 CH3
(CH3)2N O
CH3
O
éster de d-α-tocoferol
FIGURA 18. Pró-fármacos de α-tocoferol sintetizados por TAKATA (1995)
O cloranfenicol apresenta sabor amargo, dificilmente mascarado em

preparações orais. Pesquisadores da Parke-Davis descobriram, décadas atrás, que o
fármaco tornava-se insípido quando transformado em éster palmitato (FIGURA 19).

Observaram, também, que esterases intestinais eram as responsáveis pela liberação da

porção ativa no organismo (CHUNG & FERREIRA, 1999).
Cl OH
cloranfenicol
NH
Cl
palmitato
O
CH3 O NO 2
FIGURA 19. Palmitato de cloranfenicol (CHUNG & FERREIRA, 1999).
O paclitaxel é um potente antitumoral utilizado no tratamento de leucemia,

tumores sólidos de mama, ovário, cérebro e pulmões. É altamente lipofílico e
insolúvel na água (hidrosolubilidade < 0,004 mg/mL), sendo que para resolver tal
problema, Nicolaou e colaboradores (1993) sintetizaram pró-fármacos com a
finalidade de conferir hidrosolubilidade à molécula do paclitaxel gerando os pró-
fármacos 1 e 2 com hidrosolubilidade de 0,5 e 1,2 mg/mL (FIGURA 20).
H3C
O O
H3C OH
O CH3
CH3
HN O
CH3
R1
O HO O
O O
R1 OH (placlitaxel)
O O
CH3
O
pró-fármaco - 1 Placlitaxel
R1 O
OH
O
O OH O
pró-fármaco - 2
R1
O OCH3
OH
FIGURA 20. Pró-fármacos do paclitaxel (NICOLAOU et al, 1993).
Allen e colaboradores (2001) sintetizaram potenciais pró-fármacos de paclitaxel,

onde o protaxel (FIGURA 21), é estável em condições ácidas moderadas, sendo sua
solução para uso clínico mais estável que a do paclitaxel, possuindo tolerância

sistêmica de 2,5 – 3 vezes maior que a do fármaco matriz, além de ser mais efetivo
contra certos tipos de câncer humano em modelo animal (camundongos).
H3C
O O
placlitaxel
O O
H3C O O OH
O CH3
protaxel
CH3 OH
HN O
CH3
OH
O HO O
O O
O O
CH3
FIGURA 21. Pró-fármaco do paclitaxel (ALLEN et al, 2001).
3.3. Pró-fármacos mistos.

São aqueles com características de bioprecursores e de pró-fármacos clássicos,
constituindo-se de uma molécula biologicamente inerte que necessita sofrer diversas
reações químicas para se converter na forma ativa, aumentando a concentração do
fármaco ativo em um sítio de ação específico.
Um dos melhores exemplos é o sistema denominado CDS (Chemical Delivery
System), o qual utiliza transportadores de ação central para atravessar a barreira
hematoencefálica (BHE) (FIGURA 22), pois assim que atravessa, sofre primeiramente
oxidação sendo acumulado no SNC e em seguida hidrólise, liberando a porção ativa,
diminuindo a concentração de fármaco matriz (ativo) no sistema periférico,
diminuindo em conseqüência a toxicidade (FIGURA 23) (BREWSTER, 1994).

FIGURA 22. Representação da barreira hematoencefálica (BHE). Disponível em

(www.arts.uwaterloo. ca/~bfleming/psych261/image22.gif). Acesso em 25/02/2003.
FIGURA 23. Representação do Sistema CDS / SNC (Chemical Delivery System no

SNC). Disponível em
(www.chemsoc.org/chembytes/ezine/images/1998/bodfig1.gif). Acesso em
26/02/2003.
Este sistema vem sendo usado para o planejamento de vários fármacos

antivirais, principalmente aos usados no tratamento da AIDS, como a zidovudina
(AZT) (AZT-CDS) (FIGURA 24) e análogos da dideoxiadenosina, da encefalite
provocada por herpes simplex, citomegalovirus e da ecefalite viral japonesa (LITTLE
et al, 1990).

H3C
NH
O
H3C N O
OH
NH
O O
N O
O
O zidovudina
N3
N
zidovudina - CDS CH3

N3
FIGURA 24. Pró-fármaco da zidovudina (AZT) para o sistema CDS (LITTLE et al,
1990).

3.4. Pró-fármacos Recíprocos.

Caracterizam-se por seu transportador também possuir atividade terapêutica,
ou seja, podemos ter um pró-fármaco com atividades terapêuticas diferentes ou
semelhantes, atuando por mecanismos da ação diferentes ou iguais (KOROLKOVAS,
1988; SINGH, 1994).
Os pró-fármacos recíprocos não são tão recentes, já que vários compostos
foram introduzidos na terapêutica antes do conhecimento de pró-fármaco
propriamente dito. A sulfassalazina, é um bom exemplo, pois foi usada em 1942 para
o tratamento de artrite reumatóide e atualmente é utilizada no tratamento de colite
ulcerativa.
Este fármaco, após sofrer ação das azo-redutazes, libera sulfapiridina e ácido 5-
aminossalicílico (5-ASA), ambos farmacologicamente ativos (FIGURA 25) (CHUNG
& FERREIRA, 1999).
O
N NH
S
sulfasalazina O
O
N
N OH
OH
AZO-redutases
O O
N NH
S
H2N
O OH
+
NH2
OH
sulfapiridina 5-ASA
FIGURA 25. Pró-fármaco recíproco de sulfapiridina e ácido 5-aminossalicílico (5-

ASA) (CHUNG & FERREIRA, 1999).
Após a descoberta de que o 5-ASA era o responsável pela atividade terapêutica

da sulfassalazina, foram desenvolvidos vários outros pró-fármacos derivados do
mesmo, incluido o pró-fármaco recíproco de duas moléculas de 5-ASA, a olsalazina
(FIGURA 26) (CHUNG & FERREIRA, 1999).

HOOC COOH
HO N N OH
olsalazina
FIGURA 26. Estrutura química do pró-fármaco olsalazina (CHUNG &

FERREIRA, 1999).
Em 1983, Ferres sintetizou pró-fármacos recíprocos de antibióticos β-

lactâmicos, como éster probenecida da ampicilina, para prolongar os efeitos da
ampicilina (B), usando a probenecida (A) (FIGURA 27) para bloquear sua secreção
ativa nos túbulos renais.
O
O
O
(A)
H3C S O
N (B)
O O
H3C N
NH
H3C S
CH3
O NH2
FIGURA 27. Pró-fármaco recíproco de ampicilina (B) + probenecida (A) (FERRES,

1983).
Em 1994, Singh ligou a ampicilina (A) a um inibidor da β-lactamase (sulbactam)

(B) originando-se assim a sultamicilina (FIGURA 28), para melhorar sua ação contra
bacterias já resistentes (SINGH & SHARMA, 1994).
H2N O
S CH3
NH
N CH3
O (A)
O
O
sultamicilina O
(B) O
H3C
N
H3C S
O O
FIGURA 28. Pró-fármaco recíproco de ampicilina + inibidor da β-lactamase

(sulbactam) (SINGH & SHARMA, 1994).

Os pró-fármacos recíprocos de antiinflamatórios não esteroidais, podem

reduzir seus efeitos colaterais gástricos, permitindo seu uso crônico. Como exemplos
pode-se citar os pró-fármacos de: (a) paracetamol + ácido acetilsalicílico, (b)
paracetamol + tolmetina (FIGURA 29), (c) ibuprofeno + guaiacol, (d) salicilamida +
ácido acetilsalicílico (FIGURA 30), (e) anidrido acetilsalicílico + outros (CHUNG &
FERREIRA, 1999).
O
CH3
H3C O
tolmetina
O
+
paracetamol
O NH
CH3
FIGURA 29. Pró-fármaco recíproco de tolmetina + paracetamol (CHUNG &

FERREIRA, 1999).
H2N O O
ácido
salicilamida acetilsalicílico
O CH3
FIGURA 30. Pró-fármaco recíproco de salicilamida + ácido acetilsalicílico (CHUNG

& FERREIRA, 1999).

3.5. Pró-fármacos dirigidos.

A liberação de fármacos sítio específica via pró-fármacos, tem gerado interesse
considerável para aumentar a potência e diminuir os efeitos colaterais de um fármaco
(HAN & AMIDON, 2000; HIRABAYASHI, 2001).
Esta classe consiste de fármacos latentes acoplados a um transportador
específico para dados receptores ou enzimas existentes no sítio de ação específico do
fármaco, reduzindo sua ação inespecífica sobre outros órgãos e/ou tecidos.
Recentemente, com o avanço das técnicas de clonagem e de expressão
controlada de genes em células de mamíferos, verificou-se a elucidação da natureza
molecular de enzimas e transportadores de membrana, tornando possível um
planejamento racional de pró-fármacos dirigidos (HAN & AMIDON, 2000).
Dentro desta classificação, foram desenvolvidos diversos sistemas, como:
• CSDDS;
• ADEPT;
• GDEPT / VDEPT;
• ODDS.
3.5.1. Cólon-Specific Drug Delivery System – CSDDS.

Este sistema consiste na utilização de enzimas específicas produzidas pela
microbiota intestinal normal, para a liberação (ativação) do fármaco no cólon
(FIGURA 31) (HAN & AMIDON, 2000).
FIGURA 31. Representação anatômica do cólon. Disponível em

(www.gastronet.com.br/images/colon.jpg). Acesso em 25/02/2003.
Desde que se conheceu a microbiota normal do trato gastrointestinal, e a

existência das azo-redutases, o uso pró-fármacos com ligações azo tornou-se uma
forma de direcionamento intestinal atrativa. Um bom exemplo é o da olsalazina
(FIGURA 32), a qual consiste em duas moléculas de 5-ASA (ácido 5-aminosalicílico)
(CHUNG & FERREIRA, 1999; SCHACHT, 1996).
HOOC COOH
HO N N OH
olsalazina
FIGURA 32. Estrutura química da olsalazina (CHUNG & FERREIRA, 1999).
Schacht em 1996 também sintetizou derivados de 5-ASA ligados a

transportadores por meio de uma cadeia espaçadora de aminoácidos capazes de
liberar o pró-fármaco lentamente (FIGURA 33). Os tansportadores foram o:
dextrano, PHEA (poli[N-(2-hidroxietil)-DL-aspartamida]) e PVP-MA (poly(1-vinil-
2-pirrolidona-co- anidrido maleico).
COOH
OH
PHEA
(CH2)n N
dextrano HN N
PVP-MA Espaçante Lig. Azo 5-ASA
Azo-redutases
COOH
PHEA 5-ASA
OH
(CH2)n
dextrano HN NH2
PVP-MA Espaçante
+
H2N
FIGURA 33. Derivados 5-ASA sintetizados por SCHACHT (1996).
Outro pró-fármaco, recentemente aprovado pelo FDA, é a balsalazina

(FIGURA 34), específico ao cólon, apresentando grupo azo como diretor
(www.fda.gov, 2002).

HOOC
NH
HO N N O COONa
balsalazina
FIGURA 34. Estrutura química da balsalazina. Disponível em (www.fda.gov).

Acesso em 2002.
3.5.2. Antibody Directed Enzyme Prodrug Therapy – ADEPT.
A eficácia da quimioterapia para o tratamento do câncer é limitada pela

ocorrência dos efeitos colaterais, devido os fármacos usados na quimioterapia
tradicional, não distinguirem as células normais das células neoplásicas (HOUBA,
1996).
O sistema ADEPT utiliza uma enzima acoplada a um anticorpo monoclonal
para ativar o pró-fármaco, o que aumenta, e muito, a seletividade dos agentes
anticancerígenos.
Primeiramente administra-se o conjugado anticorpo monoclonal + enzima (1),
em seguida o anticorpo reconhece a superfície de um determinado agente patogênico
(2), administra-se então o pró-fármaco (3), que quando aproxima-se do complexo
monoclonal + enzima + agente patogênico, é clivado (4), liberando o fármaco ativo
(5), o qual promoverá ação (6) contra o agente patogênico (bactéria, helminto, ou
célula tumoral) (FIGURA 35) (DUVAZ, 1997; HAN & AMIDON, 2000; HOUBA,
1996; WANG, 2001).
FIGURA 35. Diagrama esquemático de ADEPT.

Várias classes de tumores humanos tem se mostrado sensíveis a utilização de

diferentes combinações de anticorpo, enzima e pró-fármaco no sistema ADEPT.
Experimentos clínicos recentes, indicam que o ADEPT pode tornar-se uma
forma de tratamento eficaz contra o câncer sólido, desde que conheçamos os
anticorpos específicos para ele (HAN & AMIDON, 2000).
Os anticorpos que se ligam aos antígenos de superfície da célula tumoral, são os
componentes chave do sistema ADEPT, uma vez que conferem a localização
específica da ativação do pró-fármaco e consequentemente a sua seletividade.
Um dos maiores problemas na terapia do câncer é a pobre vascularização do
tecido tumoral e sua barreira fisiológica, que tornam difícil o acesso a esse tecido,
portanto para atravessa-lo, os pró-fármacos devem ter lipossolubilidade ótima e ao
invés de se utilizar anticorpos inteiros, pode-se utilizar somente os fragmentos Fab e
scFv dos mesmos para melhorar tal acesso, os quais mostraram-se eficientes
(FIGURA 36) (DUVAZ, 1997).
FIGURA 36. Diagrama esquemático de ADEPT com um anticorpo e com o

fragmento Fab. Disponível em (www.nature.com/nrc/journal/v2/n2/slide
show/nrc723_F4.html). Acesso em 27/02/2003.
Os pró-fármacos desenvolvidos para o sistema ADEPT devem ser menos

citotóxicos que seus fármacos ativos correspondentes, requerendo também grande
conhecimento da relação estrutura e atividade biológica (QSAR) (DUVAZ, 1997).
Tanto no sistema ADEPT como no GDEPT, prefere-se a utilização de
enzimas que não sejam de mamíferos ou não humanas, que possam catalisar

substratos geralmente não ativados em humanos. Portanto, as enzimas de origem

bacteriana, que pode-se controlar sua imunogenicidade são vantajosas, uma vez que
dão mais especificidade.
Várias combinações de enzimas e pró-fármacos (QUADRO 2) já foram
propostas para os sistemas ADEPT e GDEPT, observando-se que há combinações
mais adequadas para um sistema do que para outro, uma vez que a ativação do pró-
fármaco no sistema ADEPT é feita no meio extracelular enquanto que no GDEPT a
ativação ocorre no meio intracelular (HAN & AMIDON, 2000).
QUADRO 2. Enzimas e pró-fármacos que tem sido propostos na terapia do
câncer.
enzima pró-fármaco fármaco
DT diaforase 5-(Aziridina-1-il)-2,4- 5-(Aziridin-1-il)-4-
nitrobenzamida hidroxil-amino-2-
(CB 1954)* nitrobenzamida
Plasmina Peptidil-p-feniletilenoamina- Feniletilenoamina-
mostarda mostarda
Carboxipeptidase Glutamatos acido benzóico acido benzóico
G2 mostarda* mostarda (varias)
Timidina quinase Ganciclovir* Ganciclovir
(viral) 6-metoxipurina trifosfato
arabinonucleosideo (araM) Adenina
rabinonucleosideo
trifosfato (araATP)
Citosina 5-fluorcitosina* 5-fluoruracila
deaminase
Glicose oxidase Glicose Peróxido de
hidrogênio
Xantina oxidase Hipoxantina Superxido,

peróxido de hidrogênio
Carboxipep Metotrexato-alanina Metotrexato
tidase A
α- N-[4-(-D- Daunorubicina
Galactosidase galactopiranosil)Benziloxicarbonil]-
daunorubicina
β- amigdalin Cianeto / Cyanide
Glicosidase
Azoredutas Azobenzeno mostardas Feniletilenoamina-
e mostarda (varias)
γ-Glutamil γ-Glutamil-p-feniletilenodiamina Feniletilenoamina-
transferase mostarda mostarda
β- Fenolmostarda-glucoronideo Fenolmostarda
Glucuronidase Epirubicina-glucoronideo Epirubicina
β- Vinca-cefalosporina* 4-
Lactamase desacetilvinilblastina-3-
Feniletilenoamina-mostarda- carboxihidrazina
cecfalosporina* Feniletilenoamina-
Mostrada nitrogenada- mostarda
cefalosporina
Mostradas
nitrogenadas (varias)
Fosfatase Fenolmostarda fosfato* Fenolmostarda
alcalina Doxorubicina fosfato Doxorubicina
Mitomicina fosfato Mitomicina
Etoposideo fosfato alcohólica
Etoposideo
Penicilina Palitoxina-4-hidroxifenil- Palitoxina

aamidase acetamida Doxorubicina

Doxorubicina-fenoxiacetamida Melfalan
Melfalan-fenoxiacetamida
Citocromo Ciclofosfamida Fosfamida
P-450 Ifosfamida mostrada
(+acroleina)
Nitroreduct CB 1954 5-(Aziridin-1-il)-4-
ase hidroxil-amino-2-
Derivados de 4- nitrobenzamida
nitrobenzilcarbonil Eg actinomicina
D, mitomicina C
Fonte: HAN & AMIDON, 2000.
Segundo Duvaz (1997) as enzimas do sistema ADEPT podem ser classificadas

segundo sua origem em:
Mamífera:
• Fosfatase alcalina (AP);
• α-galactosidase (α-g).
Não mamífera com homologia mamífera:

• Carboxipeptidase A;
• E. coli β-glicuronidase (β-g);
• E. coli Nitroredutase (NR).
Não mamífera sem homologia mamífera:

• β-lactamase (β-L);
• Carboxipeptidase G2 (CPG2);

• Citosina deaminase (CD);

• Penicilina G amidase (PGA);
• Penicilina V amidase (PVA).
Segundo o mesmo autor o sistema ADEPT possui as seguintes vantagens e

desvantagens.
Vantagens:
• Ser possível na clínica;
• Aumento de seletividade para células malignas;
• Liberação do fármaco ativo, que tem baixo peso molecular, penetrando
facilmente na célula tumoral;
• A concentração do fármaco na célula tumoral é bem maior quando o
mesmo é administrado na forma de pró-fármaco;
• Não há necessidade de internalização do complexo anticorpo enzima;
• Amplificação do efeito uma vez que uma enzima pode atuar em
diversos pró-fármacos.
Desvantagens:
• Imunogenicidade do complexo anticorpo enzima. Mas que pode ser
resolvido usando anticorpo com enzima de mamíferos;
• Potencial para matar célula normal devido a liberação do fármaco pela
célula tumoral morta. Mas que está sendo resolvido pelo uso de
fármacos com meia-vida curta.

Exemplos de pró-fármacos de agentes alquilantes.
O ZD2767 é um pró-fármaco que encontra-se na fase pré-clínica de

desenvolvimento, o qual demonstrou pelo sistema ADEPT, gerar regressão de
tumores coloretais (FIGURA 37) (NICULESCO & SPRINGER, 1997).
FIGURA 37. Pró-fármaco ZD2767 (NICULESCO & SPRINGER, 1997).
O pró-fármaco CB 1954, possui atividade contra carcinosarcomas em ratos e

após sofrer ação da NR, gera um composto com atividade citotóxica de 104 a 105
vezes maior que o pró-fármaco CB 1954 (FIGURA 38) (NICULESCO &
SPRINGER, 1997).
FIGURA 38. Ativação do pró-fármaco CB 1954 (NICULESCO & SPRINGER,

1997).
Em 2001 Wang e colaboradores sintetizaram um pró-fármaco constituído por

uma cefalosporina e um análogo do composto CC-1065. Onde por meio de testes in
vitro, o pró-fármaco mostrou ser 10 vezes menos tóxico que o fármaco livre, e eficaz
contra tumores em ratos (FIGURA 39).

FIGURA 39. Pró-fármaco derivado de cefalosporina (WANG, 2001).
Outros exemplos de pró-fármacos em ADEPT.

O pró-fármaco 5-FC (5-fluorocitosina), um agente antifúngico é convertido
pela enzima Citosina deaminase (CD) em um agente anticancerígeno 5-FU (5-
fluorouracil) (FIGURA 40) (NICULESCO & SPRINGER, 1997).
FIGURA 40. Biotransformação do pró-fármaco 5-FC (Niculesco & Springer, 1997).
Niculesco & Springer (1997) descrevem o uso da enzima β-glicuronidase (β-g)

para regenerar a 5- fluorouridina (fármaco matriz) (FIGURA 41).
FIGURA 41. Regeneração da 5-fluorouridina partindo do pró-fármaco

(NICULESCO & SPRINGER, 1997).

Foram sintetizados por Wei (2000) o derivados 5’-dipeptidil da 5-

fluorodeoxiuridina (FdU) (1a-d) (FIGURA 42), sendo estes biologicamente inativos,
contudo, podendo ser ativados pela peptildeformilase (PDF), a qual remove o grupo
formil N-terminal do dipeptídeo, para liberar o fármaco ativo FdU. Sendo o mais
interessante a informação de que esta enzima é exclusiva de bactérias e ausente em
células de mamíferos, podendo gerar potentes agentes antibacterianos (WEI, 2000).
FIGURA 42. Regeneração do fármaco matriz (FdU) a partir de seus pró-fármaco

(WEI, 2000).
3.5.3. Gene Directed Enzyme Prodrug Therapy – GDEPT.

Utiliza genes que codificam enzimas ativadoras de pró-fármacos, os quais
podem ser transportados por lipossomas, lipídios catiônicos ou vírus (retrovírus ou
adenovírus), atingindo células tumorais e normais.
A expressão de tais genes pode ser feita ligando os mesmos na extremidade da
seqüência downstream das unidades de transcrição específicas do tumor (FIGURA
43).
Esta abordagem tem mostrado resultados promissores em sistemas
laboratoriais (HAN & AMIDON, 2000).

FIGURA 43. Diagrama esquemático do conceito de VDEPT.
Exemplos de pró-fármacos em GDEPT e ADEPT.
Em 1999 foi sintetizado um pró-fármaco (10) derivado do 2-nitroimidazol-5-

ilmetil carbamato, o qual, na presença de nitroredutase (NR), mostrou citotoxicidade
10 a 24 vezes maior contra carcinoma ovariano humano (SKOV3) e 15 a 40 vezes sob
hipóxia (FIGURA 44) (HAY, 1999).
FIGURA 44. Ativação enzimática do pró-fármaco 10 por meio de nitroredutase

(NR) (HAY, 1999).
Em 2000 foram sintetizados três pró-fármacos (PBD) N10-(4-nitrobenzyl)

carbamato protegidos (9a, 9b e 15) e avaliados para seu uso em ADEPT e GDEPT,
usando como enzima ativadora a nitroredutase (NR), sendo que o fármaco ativo do
pró-fármaco DC-81_9a mostrou atividade 100 vezes maior contra o adenocarcinoma
humano (FIGURA 45) (SAGNOU, 2000).
FIGURA 45. Ativação enzimática do pró-fármaco DC-81_9a, por meio de (NR)

(SAGNOU, 2000).
3.5.4. Osteotropic Drug Delivery System – ODDS.
Embora muitas formas de pró-fármacos tenham sido desenvolvidas, o tecido

ósseo ainda permanecia como um alvo limitado devido suas propriedades biológicas e
a falta de um sistema circulatório ósseo semelhante ao de outros tecidos.
Recentemente fora proposto um novo e promissor sistema de liberação de
fármacos para atingir o tecido ósseo via pró-fármacos, onde estes são constituídos por
uma molécula de bisfosfonato ligada a um fármaco específico (FIGURA 46)
(HIRABAYASHI, 2001).

FIGURA 46. Diagrama esquemático do conceito de ODDS.
Os Bisfosfonatos são uma nova classe de compostos sintéticos estruturalmente

relacionados ao Pirofosfato, um modulador endógeno na homeostase do cálcio, são
utilizados clinicamente em diversas desordens metabólicas ósseas, como na doença de
Paget hipercalcemia maligna, metástase óssea e osteoporose (HIRABAYASHI, 2001).
Os Bisfosfonatos também são conhecidos por possuir alta afinidade pelo HAP,
além dos tecidos calcificados serem os principais alvos de acumulação dos mesmos
após a administração.
Utilizando esta propriedade de tropismo ósseo dos Bisfosfonatos, o sistema
ODDS faz com que a liberação de fármacos nas estruturas ósseas ou na medula óssea,
torne-se possível.
Uma classe terapêutica já testada por esse sistema foi o dos antiinflamatórios
não esteroidais (NAIDS) contra artrite induzida em ratos, onde constatou-se que o
sistema ODDS para o diclofenaco, é um método terapêutico altamente potente, não
tóxico e com menor número de administrações (FIGURA 47) (HIRABAYASHI,
2001).

O
OH
P
O Et
NH
O O Et
P
OH
O
Cl O
O
NH
DIC-BP
Cl
FIGURA 47. Pró-fármaco do diclofenaco com Bis-fosfonato (HIRABAYASHI,

2001).
4. PERSPECTIVAS.
O simples avanço no campo da imunologia e da biotecnologia não bastam para
o desenvolvimento de novos pró-fármacos, pois somente o trabalho conjunto de
profissionais da imunologia, enzimologia, farmacologia, histologia, biologia molecular,
química orgânica e outros poderá trazer para o uso clínico sistemas tão fantásticos
como o CDS, ADEPT, GDEPT, VDEPT e outros por vir.
5. CONCLUSÃO.
A síntese de pró-fármacos para o tratamento de diversas patologias, seja esta
causada por um agente patogênico ou por um distúrbio na fisiologia normal, tem-se
mostrado como uma via extremamente importante, racional e possível, uma vez que é
cada vez mais rápido o avanço no campo da biotecnologia e da identificação de
compostos orgânicos.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS.
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JULYAN, P.; BOIVIN, C.;POYNER R. ;GUEST P. ;DORAN J.; KERR ,D. J.
Antiinflamatórios
1. CONSIDERAÇÕES GERAIS.
Os antiinflamatórios são fármacos com a finalidade de controlar o processo
inflamatório, quando este encontra-se exacerbado, uma vez que tal processo
fisiológico nada mais é do que um processo de defesa de nosso organismo contra algo
danoso.
2. CLASSIFICAÇÃO.
Segundo os diferentes mecanismos de ação.
• Fármacos antiinflamatórios não esteroidais (FAINES);
• Fármacos antiinflamatórios esteroidais (FAIES).
Segundo a estrutura química.

• Salicilatos;
• Derivados do p-aminofenol;
• Ácidos Aryl e Heteroarilacético;
• Ácidos Aril e Heteroarilpropiônico;
• Ácidos Fenâmicos (N-arilantranílico);
• Derivados do pirazol;
• Oxicams;
• Inibidores Seletivos de COX-2.

3. PROCESSO INFLAMATÓRIO.
É dependente de enzimas como Fosfolipase A2, 5-LO, PGHS ou COX-1 e 2,
as quais sintetizam os mediadores do processo inflamatório na Cascata do ácido
Araquidônico.

3.1. Fosfolipase A2, COX e 5-LO.

A Ciclooxigenase ou Prostaglandina H sintetase foi inicialmente purificada em
1976 e clonada em 1988.
Recentemente foi isolada a 2a forma da COX, sendo expressada na presença de
citocinas e fatores de crescimento.
A COX-1 e a COX-2 possuem alto grau de similaridade.
Os resíduos de aminoácidos destas enzimas são essenciais para a transformação
do ácido araquidônico em PGG2.
Inibidores seletivos de COX-2 não se ligam a Argenina 121, sítio de ligação do
ácido araquidônico e dos ácidos carboxílicos dos inibidores de COX-1, gerando um
antagonismo não competitivo.
Fosfolipase A2 COX-1 COX-2 L.O
Hidrolisa os Constitucional. Condicional, presente Transforma ác

fosfolipídios da Presente em somente em processos Araquidônico
membrana células da mucosa inflamatórios. em uma série
celular, liberando gástrica (muco), Presente em células de HPETE –
o ácido hipotálamo (°C) e em repouso ác.hidroxiperóxi-
araquidônico. renais. (vasculares, epiteliais, eicosatetraenóico
muscular lisa e
fibroblastos).
Geram menor efeito
colateral gástrico e
renal.

3.2. Prostaglandinas.
São produzidos em tecido de mamíferos.
Pertencem a classe dos eicosanóides (PGs, PGI, TxA, LT).
São derivados de ácidos gordos insaturados, com um ciclopentano e cadeia
alifática de cerca de 20C.
Estrutura geral das PGs O
7 5 3 1
9
8 6 4 2 OH
10
12 14 16 18 CH3
11 20
13 15 17 19
OH
3.3. Mediadores do processo inflamatório.

- Vasodilatação na maioria dos vasos.
Leucotrienos. - Quimiotaxina.
(LTB4, LTC4, LTD4, LTE4). - Brôncoconstrição.
- Rubor adjacente por via intradérmica.
- Vasodilatação.
Prostaciclina. (PGI2). - F i b r i n ó l i s e.
- Inibição da agregação plaquetária.
- Vasoconstrição.
Tromboxano A2. - Brôncoconstrição.
- Agregação plaquetária.
- Vasodilatação
PGD2. - Brôncoconstrição.
- Inibição da agregação plaquetária.
- Brôncoconstrição.
PGF2α. - Contração do útero.
- Luteólise.
- Vasodilatação.
- Broncoconstrição.
PGE2. - Mediador da febre e Hiperalgesia.
- Inibição da ativação de células
inflamatórias.

- Vasodilatação.
FAP - Aumento da permeabilidade vascular
- Quimiotaxina.
- Brôncoconstrição.
Fonte: (RANG, 1993; RANG, 1997; SILVA, 1994).
4. REA ou SAR dos FAINES.

Em 1971 foi proposto um receptor para a atividade antiinflamatória, baseado
na estrutura dos ácidos acéticos indóis, tendo como protótipo a indometacina.
O OH
indometacina
O
H3C
N CH3
Cl
A maioria dos FAINEs, tais como Salicilatos, Oxicams e outros, possuem em

comum:
• 1 ácido central;
• 1 anel aromático ou hetero-aromático;
• 1 centro lipofílico adicional (de cadeia alifática ou outro anel
aromático).

4.1. Salicilatos.
São analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios.
ác. salicílico ác. acetilsalicílico

O OH O OH
1 OH 1 O O
6 2 6 2
5 3
5 3 CH3
4
4
Utilizado desde o séc. XIX, descoberto Possui atividade Antiinflamatória,

em 1838 e sintetizado em 1860. analgésica e antipirética.
Usado localmente para retirada de É o mais utilizado dentre os salicilatos.
calos e verrugas. É antiagregante plaquetário devido
Atua ligando-se na porção Ser-530 da poder doar o gp acetil.
COX-1 e Ser-516 da COX-2. Possui um metabólito ativo (salicilato)
Toda a estrutura é necessária para seus
efeitos farmacológicos.
Reduzindo sua acidez, diminui-se a O OH O OH
atividade antiinflamatória. inativos

OH em para ou meta, gera perda de 1 1
6 2
atividade. 6 2
Halogênios no anel aromático, gera 5 3 5 3
aumento de atividade e toxicidade. 4 OH 4
Substituições no C5 no ác. Salicílico, OH

gera um aumento da atividade
antiinflamatória. aumento atv antiinflamatória e toxicidade
Derivados menos agressivos ao tecido O OH
e ao paladar podem ser obtido por: O OH
• Formação de sais, ésteres ou amidas 1 OH

no grupo carboxila; 1 OH 6 2
6 2
• Substituição do gp OH; F 5 3
• Modificação de ambos os gps 5 3 4

4
funcionai;.
F
F

salicilato de metila salicilato de sódio salicilamida

O O O ONa O NH2
CH3
1 OH 1 OH 1 OH
6 2 6 2 6 2
5 3 5 3 5 3
4 4 4
Causa irritação tópica. Uso por via oral Tem atv analgésica mas
Usado somente em mialgia não antiinflamatória.
e artrite.
Salicilatos

4.2. Derivados do p-aminofenol.

Tem como principal representante o paracetamol, metabólito da acetanilida e
da fecacetina.
O paracetamol é um analgésico e antipirético, devido inibir a COX-1.
NH CH3 NH CH3
NH CH3
O O
O
HO H3C O
ACETANILIDA paracetamol FENACETINA
acetaminofeno
NH2
CH2
H3C O +
fenacetina atividade
NH CH3
maior basicidade
CH2 O NH CH3
H3C O
++
atividade
H3C O
menor basicidade O
+++
atividade
menor basicidade


4.3. Ácidos Aril e Heteroarilacético.

A atividade antiinflamatória aumenta com a acidade e diminui com a
substituição do grupo carboxílico por outro grupo menos ácido. Onde análogos com
amida são inativos.
A presença do anel indólico, não é essencial para a atividade antiinflamatória.
Cl
diclofenaco de Na Os 2 átomos de Cl forçam o anel

NH
benzênico para fora do pano, favorecendo
a ligação com o sítio ativo da COX.
Cl O
ONa
Aumenta a atividade:
Cl Substituição na posição 5.
indometacina Substituição na posição para com
O grupos: F, Cl, CF3 e tiometil.
Substituintes no anel indólico como: F,
N CH3 CH3, OCH3, CH2CH3, CH2-NH-CH3.
O
H3C Reduz a atividade:

O
anel indólico
OH
Acilação do N indólico com ácidos
carboxílicos alifáticos, gerando amidas.
O anel indeno no lugar do anel indólico,

O H mantém a atividade antiinflamatória e
S
CH3 reduz os efeitos colaterais no SNC e TGI.
H3C O Tal alteração confere pouca hidro-
sulindaco solubilidade.
OH
O efeito analgésico aumenta, com a
presença do átomo de flúor.
anel indeno
O gp sulfinil melhora a hidrossolubilidade.
F
O
tolmetina sódica CH3
N
O anel pirrólico no lugar do anel indólico,
mantém a atividade antiinflamatória
O
A substituição do CH3 em para por um Cl
H3C
anel pirrólico aumenta 4 vezes sua potência.
NaO

etodolac anel indólico Gp alquil em R1 e ácido acético em R2

aumentam a atividade antiinflamatória.
Gp etil ou n-propil em R1 e/ou R3 gera
N
O
composto mais potente.
H Cadeia ácida grande, éster ou amida,
R1 R2
R3
inativam o composto.
4.4. Ácidos Aril e Heteroarilpropiônico.
CH3
ibuprofeno
O Substituições no Gp. α-metil, do ác.
CH3 carboxóilico melhora a atividade
antiinflamatória e reduz seus efeitos
OH
H3C
colaterais.
CH3
cetorofeno O
O Mais lipossolúvel que o ibuprofeno,
devido o anel aromático.
OH
Possui atividade antiinflamatória,
antipirética e analgésica.
A substituição no C6 com ác naftilacético,
O gera atv antiinflamatória máxima.
H3C
A substituição por ác naftilpropiônico
CH3 aumenta a potência.
naproxeno Gps lipofílicos (Cl, CH3S, CHF2O e
CH3O) aumentam a potência.
HO O Gps (COOCH3, CHO, CH2OH) mantém
a atividade.
O isômero (S) (+) é o mais potente.
O
cetorolac
Possui Gp α-metil ligado ao anel pirrol
N
O
OH
anel pirrol

4.5. Ácidos Fenâmicos (N-arilantranílico).
ác. mefenâmico
NH
H3C NH F
F ác. flufenâmico
anel aril CH3 O OH
O OH
anel antranílico
As metilas do anel aril, geram uma torção, fazendo com que este fique fora do
plano do anel antranílico, aumento na atividade antiinflamatória.
O mesmo faz o CF3 do ácido flufenâmico.
O grupo NH é essencial para a atividade.
Sua substituição por (O, CH2, S, SO2, NCH3, NCOCH3), reduz significativa-mente
a atividade.
Os derivados meta e para aminobenzóico são inativos.
4.6. Derivados do pirazol.
+ dipirona ou metamizol
Na
fenilbutazona O O O
-
O
5 5
H H3C O S 5
N N
4 1 1 N
4 1
O N 4
N N
3 2 3 2 N
H3C 3 2
CH3
H3C O H3C O H3C
Responsável pela atv antiinflamatória derivado inativo Sem atv antiinflamatória

Com atv analgésica
Analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios.
Podem causar agranulocitose e outras discrasias fatais.
Possuem a tendência de formar compostos N—nitrosados, que são cancerígenos.

4.7. Oxicams.
R2 CH3
oxicams
OH HN piroxicam
S
meloxicam
OH HN N
O OH HN N
O
N O
S R1 N
S CH3 N
S CH3
O O
O O O O
Possuem atividade antiinflamatória e analgésica.

Atividade ótima quando R1=CH3.
Boa atividade quando R2=aril ou heteroaril.
As maiores atividades foram ferificadas onde R2= anel 2-piridil ou 2-tiazolil.
O isoxicam foi retirado do mercado europeu por gerar severas reações cutâneas.
No piroxicam a estabilização do ânion enolato é feito pelo N da piridina.
O O
isoxicam OH N
CH3
NH
N
S CH3
O O
4.8. Inibidores Seletivos de COX-2.
rofecoxib celecoxib O
CH3
CH3SO 2 NH2SO 2
S
HN
O
N O
N
O CF3
O nimesulida
+
H3C N
-
O O


Biotransformação e Metabolismo dos FAINES




Antiinflamatórios Esteroidais,
Adrenocorticóides ou Glicocorticóides.
1. INTRODUÇÃO.
A cortisona possui elevada atividade inflamatória e é produzida pelas glândulas
adrenais.
Na finalização do tratamento com glicocorticóides, a dose deve ser reduzida
aos poucos, descontinuando seu uso (dia sim dia não) até a parada total.
Os glicocorticóides são largamente utilizados em reumatologia para suprimir
inflamação e reações imunológicas.
Embora extremamente úteis e muitas vezes capazes até de salvar a vida dos
pacientes, são dotados de um grande número de efeitos colaterais importantes tais
como imunossupressão, síndrome de Cushing, etc.
Ao decidir se o paciente deve ser introduzido no uso dos Fármacos
Antiinflamatórios Esteroidais (FAIES), o prescritor deve levar os seguintes elementos
em consideração:
• Existência de hipertensão ou diabetes;
• Pré-existência de cataratas e/ou glaucoma;
• Risco significante de osteoporose.
O FAIES mais usado em reumatologia é a prednisona.
FAIES contendo flúor como dexa e betametazona devem ser evitados em

patologias reumáticas, pois possuem maior risco de gerar miopatias.

1.1. Uso na Gravidez.

A relação risco X benefício deve ser bem analisada antes do seu uso.
Os FAIES, com exceção da dexametazona e da betametazona, são
metabolizados pela placenta.
O feto recebe apenas 10% do fármaco administrado à mãe, estando
relativamente livre dos seus efeitos colaterais.
Contudo a administração de altas doses, traz a possibilidade de retenção hídrica
e hipertensão materna.
2. RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE (R.E.A / S.A.R.)

As características estruturais comuns a todos glicocorticóides e essenciais à sua
atividade são:
• 21 átomos de carbono;
• 01 ligação dupla entre os átomos de C4 e C5;
• 01 grupo cetônico no C3 e C20;
• 01 grupo alfa cetol no C21.
Os glicocorticóides usados como anti-reumáticos, contém 01 oxigênio no C11 e

01 alfa cetol (-OH) no C17.
O núcleo fundamental é formado pelo anel fenantreno (A, B, C) ligado a um
anel pentagonal (D), com todos os carbonos saturados em suas valências livres pelo
H.

O O
cortisona 20
21
hidrocortisona 20
21
CH3 CH3
18 OH 18 OH
O 12 HO 12
17 17
11 13 OH 11 13 OH
CH3 D 16 CH3 D 16
C C
1 19 9 14 19
1 9 14
15 15
2 10 8 2 10 8
A B A B
3 5 7 3 5 7
O 4 6 O 4 6
hidrocortisona 2D O
OH
CH3 H3C
OH
HO
Estrutura, estereoquímica e nomenclatura dos glicocorticóides,

exemplificadas pelo cortisol (hidrocortisona)
Os 4 anéis - A, B, C e D - não se encontram num plano uniforme.

A planaridade dos ângulos de valência em torno da dupla ligação entre C4 e C5
impede que o anel A fique em forma de cadeira e sim na forma de meia cadeira, que
não é facilmente representada em 2D.
A orientação dos grupos ligados ao sistema de anel esteróide é importante para
a atividade biológica.
Os grupos CH3 no C18 e C19, o grupo OH no C11 e a cadeia lateral cetol de dois
carbonos em C17 projetam-se acima do plano do esteróide e são designadas por β. Sua
conexão com o sistema em anel é mostrada por linhas cheias.
O grupo OH no C17 projeta-se abaixo do plano, sendo designado por α, e a
conexão com o anel é indicada por uma ligação pontilhada.

A cortisona e a prednisona possuem um oxigênio no C11, que sofrem redução

pelas enzimas hepáticas e transformam-se em hidrocortisona e prednisolona,
respectivamente.
O O
cortisona 20
21
hidrocortisona
CH3 OH CH3
12 18 OH
O 17 HO
11 13 OH OH
CH3 D 16 CH3
C
1 19 9 14
15
2 10 8
A B
3 5 7
O 4 6 O
O O
prednisona prednisolona
CH3 OH CH3 OH
O HO
OH OH
CH3 CH3
O O
As alterações na molécula da hidrocortisona e da cortisona deram origem aos

compostos glicocorticóides atuais, sendo mais potentes como antiinflamatórios e com
menor capacidade de retenção de sódio.
O acréscimo de uma dupla ligação entre C1 e C2 da cortisona e da
hidrocortisona deu origem respectivamente a prednisona e a prednisolona, com a
atividade antiinflamatória 4 vezes maior do que a hidrocortisona.
Através da metilação do C6 e C16 da hidrocortisona e da introdução de um anel
pirazólico (heterocíclico) unidos ao C2 e C3 e do acréscimo de uma dupla ligação entre
o C6 e C7, tem-se o cortizarvol, um potente antiinflamatório, além de apresentar
melhor tolerância que os glicocorticóides habitualmente usados.

O
21
cortizarvol 20
CH3
18 OH
O 12
17
11 13 OH
H3C CH3 D
C
19
1 9 14 CH3
N 15
2 10 8
N A B
3 5
4
O CH3
A falta de qualquer uma destas características químicas no núcleo desses

compostos tira deles a habilidade de atuarem fisiológica ou farmacologicamente como
glicocorticóides.
A introdução de grupo CH3 no C10 e C13 e um grupo etila no C17, origina o

pregnano, núcleo fundamental de todos os esteróides supra-renais com atividade
corticóide, isto deve-se a oxidação no C3 e C20 e a dupla ligação entre C4 e C5.
20
CH3
21
pregnano CH3
18
12
17
11 13
CH3 D 16
C
1 19 9 14
15
2 10 8
A B
3 5 7
4 6
A introdução de um grupo CH3 no C13 (substituindo o H), forma o núcleo

estrano com 18 carbonos (chamado núcleo dos esteróides C18) do qual derivam o
estradiol, estrona e o estriol.
Todos os corticosteróides naturais e a maioria dos análogos sintéticos ativos

possuem um grupo OH no C21, o qual é responsável pela retenção de sódio.
Salientando que a atividade antiinflamatória pode ocorrer na sua ausência deste grupo.

3. BIBLIOGRAFIA.
• Korolkovas, A., Burckhalter, J. H.. Química Farmacêutica, Ed. Guanabara,
Rio de Janeiro, RJ, 1988, cap. 8, pg. 181.
• Gilman, A. G., RalI, 1. W., Taylor, P.. As Bases Farmacológicas da
Terapêutica, 88 ed., Editora Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, RJ, 1991,
Seção IV, cap.26, pg. 421 e Seção XV, cap. 60, pg. 951.
• Monografia do CELEBRA® (celecoxib) - cedida pelo Laboratório Pfizer
Ltda, 2002.
4. Sites acessados:
www.unisantos. com. br/—metropms/unitox/medica/anant. htm
www.gwmnet.com . br/usuarios/abj/analg%C30/oA9sicos. html
www.caoqa . hpg . ig com .br/cientifica/analgesícos. htm
www.terravista. ptlnazare/5049/. htm

Histamina e Anti-histamínicos.
1. HISTAMINA.
1.1. Histórico.
A histamina foi obtida por síntese, pela primeira vez, em 1907 por Windaus
e Vogt.
Em 1910 foi isolada do esporão de centeio, por Barger e Dale, tendo sua
atividade biológica (estimulante da musculatura lisa e como depressor) descoberta.
Em 1927, Best e colaboradores isolaram-na do fígado e pulmões.
Em 1927, Lewis, mostrou que a histamina é liberada de tecidos agredidos e
em interações de antígeno-anticorpo.
Em 1949, Jones sintetizou o betazol, isômero da histamina.
1.2. Química.
A histamina é biossintetizada nos mastócitos, sendo armazenada nos grânulos
de heparina, dos quais pode ser liberada por: antígenos, venenos, toxinas, enzimas
proteolíticas (tripsina), detergentes e várias aminas.
A histamina é formada pela descarboxilação da histidina.
O OH
H H
N NH2 N NH2
1 1
2 5 2 5
histidina histamina
N 4 N 4
3 3

A histamina (5-imidazoletilamina ou β-aminoetilimidazol) existe em 2 formas

que não podem ser separadas, onde no pH fisiológico, o átomo de nitrogênio amínico
da cadeia lateral é protonizado.
H H
N +
NH2 N NH3
1 1
2 5 2 5
histamina tautômero ativo

N 4 N 4
3 3
1.3. Conformação.
Segundo Ganellin, a conformação essencial para a histamina interagir com o
receptor H1 é a que a cadeia lateral está completamente estendida (trans) e todos os
átomos de carbono e nitrogênio são co-planares ao anel imidazólico. Sendo ainda
muito provável que a histamina deva sofrer mudança conformacional durante a
interação com o receptor H1.
1.4. Propriedades farmacológicas.

É um dos mediadores químicos dos processos alérgicos, incluindo o choque
anafilático.
Produz vasodilatação capilar, podendo gerar edema.
Estimula a secreção do suco gástrico no estômago.
Acelera o batimento cardíaco.
Inibe a contração do útero de ratas.
Estimula a contração da musculatura lisa do intestino e brônquios.

2. ANTI-HISTAMÍNICOS.
2.1. Introdução.
Os anti-histamínicos são antagonistas competitivos da histamina, bloqueando
os seus receptores H1 ou H2.
A ativação do primeiro resulta em vasodilatação capilar. A ativação do segundo
estimula a produção de suco gástrico.
Os anti-histamínicos são usados como: antialérgicos, anti-ulcerosos,
antitussígenos, ansiolíticos, antipsicóticos, anti-parkinsonianos, antieméticos.
Os efeitos colaterais mais comuns são: sedação, zumbidos e distúrbios na
coordenação do sono profundo. Ocasionalmente, pode surgir: insônia, tremores,
irritabilidade, convulsões, fadiga, cefaléia e antecipação menstrual.
2.2. Histórico.
Fourneau, em 1933, sintetizou o 1° anti-histamínico, o β-(5-isopropil-2-
metilfenoxietil)dietilamina, sendo esta testada Bovet e Staub, em 1937.
A substituição isostérica do oxigênio etéreo por um grupo amino, visando a
agentes anti-histamínicos mais potentes, resultou no Antergan, chamado oficialmente
fembenzamina.
Este foi sintetizado por Mosnier e testado por Halpern, em 1942, sendo o 1°
membro do grupo das etilenodiamínas.
Esta substância foi o primeiro anti-histamínico usado na terapêutica.
Nos EUA, em 1946, Low e colaboradores desenvolveram a difenidramina. E
no mesmo ano Yonkman e colaboradores desenvolveram a tripelenamina.
A síntese e triagem posteriores de milhares de novos compostos enriqueceram
o arsenal terapêutico com cerca de 50 agentes anti-histamínicos.
A gênese de agentes anti-histamínicos através da modificação molecular pode
ser observada na figura a seguir.

Em 1966, para explicar a ação dual da histamina (vasodilatação capilar e

produção de suco gástrico) Ash e Schild aventaram a hipótese de que há dois
receptores para a histamina: H1 e H2.
Em 1972, após síntese e ensaio de cerca de 700 novos compostos químicos
resultantes da modificação molecular da histamina, Black e colaboradores
descobriram, a burimamida, a qual bloqueia especificamente o receptor H2, cujo
estímulo provoca aumento na secreção gástrica.
Mais recentemente, outros novos compostos como a metiamida, cimetidina e a
ranitidina manifestaram atividade de bloqueio seletivo para o receptor H2.
A primeira, porém, por causar agranulocitose, embora reversível, não é usada
nem mesmo em pesquisas.

2.3. Classificação.
Anti-histamínicos H1.
Anti-histamínicos H2.
2.4. Anti-histamínicos H2.

São estruturalmente aparentados à histamina.
Contêm o grupo imidazólico ou isóstero e uma cadeia lateral, com pequena
ramificação na extremidade, constituída de 8 átomos, dos quais o 2°, o 5° e o 7°, são
N amínicos secundários; o grupo da extremidade, metiltiouréico ou metilguanidínico,
é polarizado, e essa característica provavelmente possibilita a ligação deste grupo às
adjacências do receptor, de conformidade com a teoria da charneira, conferindo a
estes compostos a propriedade de antagonistas.
Antagonistas de Receptor H2.

H
N NH2
1
2 5
histamina
N 4
3
H
N
CH3
metiamida S
N S CH3
NH NH
H
N
CH3
cimetidina N N
N S CH3
NH NH
ranitidina
H3C O NH NH
N S CH3
-
CH3 O
NH

2.5. Anti-histamínicos H1.
Os anti-histamínicos que atuam no receptor H1 são representados pela fórmula

geral:
R1
X R2
R N
R3
Onde X pode ser oxigênio, nitrogênio ou carbono.
Se X for O, tem-se atividade sedativa pronunciada.
Se X for N são mais ativos e mais tóxicos.
Se X for CH os anti-histamínicos são menos ativos e menos tóxicos.
O N terminal deve ser necessariamente, terciário.
Derivados dimetílicos possuem atividade mais intensa do que outros
homólogos.
A cadeia alquílica entre X e N, para atividade ótima, deve possuir 2 átomos de
carbono.
A atividade ótima é obtida quando R e R1 são aromáticos.
Um agente anti-histamínico deste tipo deve possuir um grupo amino ionizável
e um dipolo central.

2.6. REA / SAR dos Anti-histamínicos H1.

Kier deduziu que a histamina existe em 2 conformações preferidas e pode, por-
tanto, exercer duas ações biológicas distintas, dependendo da presença de um ou de
outro dos receptores complementares.
Em 1976, Weinstein e colaboradores propuseram que a interação da histamina

com o receptor se daria por 3 pontos:
1. Atração eletrostática entre o N+ da cadeia lateral e o sítio I do receptor;
2. Ponte de hidrogênio entre o N3 do anel imidazólico e o sítio II;
3. Ponte de hidrogênio entre o N1 do anel imidazólico e o sítio III;
Os anti-histamínicos H1, atuando como antagonistas competitivos da

histamina, podem desalojar a histamina de sua ligação ao sítio específico do receptor.
Seus grupos aromáticos volumosos formam ligações adicionais com o sítio
inespecífico do receptor através de interações de Van der Waals, transferência de carga
e hidrofóbicas.

2.7. Classificação dos Anti-histamínicos H1.

Derivados da etanolamina;
Derivados da etilenodiamina;
Alquilaminas;
Derivados da piperazina;
Derivados fenotiazínicos;
Outros.
2.8. Derivados da Etanolamina.
N
CH3 CH3
N N
O CH3 O CH3
difenidramina carbinoxamina
Cl
⌦ Difenidramina.
É o protótipo desta classe.
Fármaco de escolha para uso parenteral no tratamento de reações anafiláticas.
Apresenta também atividade antiemética e anti-parkinsoniana.
⌦ Carbinoxamina.
É a que apresenta menor incidência de sonolência dentre as de sua classe.

2.9. Derivados da Etilenodiamina.
N CH3 N CH3 N CH3
N N N
N CH3 N CH3 N CH3
metapirileno tripelenamina mepiramina

S
CH 3O
O metapirileno foi retirado do mercado em diversos países, por causar câncer

hepático em animais.
A tripelenamina é o protótipo desta classe.
2.10. Alquilaminas.
clorfenamina triprolidina
N N
CH3
N N
CH3
Cl H3C
Alguns fármacos desta classe são utilizados como misturas racêmicas

(clorfenamina), embora os isômeros dextrorrotatórios (dexclorfeniramina) sejam mais
ativos.
Outros anti-histamínicos desta classe incluem a feniramina, pirrobutamina, etc.
Na triprolidina, é ativo, somente o isômero em que o grupo pirrolidinometílico
está em posição trans com relação ao grupo 2-piridílico.

2.11. Derivados da Piperazina.

A ciclizina e meclozina são usados na profilaxia de enjôos de viagem.
A cinarizina é utilizada em dermatoses alérgicas, rinite vasomotora e rinite
alérgica. Contudo, seu principal uso é na insuficiência vascular periférica, sobretudo
cerebral, causada pela arteriosclerose, pois é um bom vasodilatador cerebral.
cinarizina
N
H3C
N
prometazina
N N
Cl H3C CH3
2.12. Derivados Fenotiazínicos.
⌦ Prometazina.
É um anti-histamínico muito potente, mas por seus efeitos sensibilizantes não é
aconselhável para uso tópico.
É usada como antialáegico, antiemético e como adjuvante à anestesia geral.

2.13. Anti-histamínicos diversos.

Todos os anti-histamínicos incluídos nesta classe podem ser encarados como
análogos das estruturas das classes anteriores citadas.
N
N N
N
H3C
N
H
isotipendila
antazolina N
N
ciproeptadina H3C CH3
CH3
⌦ Antazolina.
É usada topicamente, em conjuntivites alérgicas, por sua baixa incidência de
efeitos sensibilizantes.
⌦ Ciproeptadina.
É usada para aliviar pruridos associados aos distúrbios cutâneos (urticária,
dermatite alérgica, neurodermatite).
Possui efeitos antiserotoninérgicos.
⌦ Isotipendila.
É isóstero da prometazina, sendo mais potente que esta, contudo com duração
de ação menor.

Anticoagulantes.
1. INTRODUÇÃO
Os anticoagulantes são agentes que prolongam o tempo de coagulação do
sangue.
São utilizados em diversos distúrbios cardiovasculares, como infarto do
miocárdio, embolismo pulmonar, doença vascular cerebral, doença vascular periférica
e trombose venosa.
Possuem efeitos adversos raros, contudo, são contra-indicados para pacientes
com: hemofilia, discrasias sangüíneas hemorrágicas, doença ulcerativa ativa do trato
gastrintestinal, endocardite bacteriana subaguda, doenças hepáticas ou renais graves,
ulceras expostas e hipertensão intensa.
Atravessam a barreira placentária, devendo ser usados com precauções.
Há necessidade de cuidado na sua administração a mães em período de
lactação.
2. HISTÓRICO
Em 1916 McLean (aluno de medicina da Universidade Johns Hopkins) descobriu por
acaso o 1° anticoagulante, durante uma pesquisa por novos pró-coagulantes.
Em 1918, tal substância foi descrita por Howell e Holt, que a denominaram
heparina, devido à sua abundância nos tecidos hepáticos.
Em 1937, Crafoord utilizou a heparina pela 1a vez na prevenção de trombose.
Contudo, a história dos anticoagulantes orais começa na década de 20 (Século
XX), com a descrição, por Schofield, da “doença do trevo doce” que, na época, afligia
o gado de Dakota do Norte (USA) e do Canadá.
O principal sintoma desta doença era a hemorragia, atribuida à uma substância
tóxica no feno de trevo doce quando inadequadamente seco.

Tal substância foi isolada, identificada e sintetizada por Link e colaboradores,

em 1933-39. Foi chamada inicialmente de dicumarina, mas agora é conhecida como
dicumarol.
Em 1941, Bingham, Butt e colaboradores usaram-na pela primeira vez em
ensaios clínicos.
Em 1944, Nichol e Fassett introduziram a terapia prolongada com dicumarol
para prevenção do infarto do miocárdio.
Centenas de derivados da cumarina foram isolados de fontes naturais ou
sintetizados e ensaiados, na busca de anticoagulantes orais melhores e mais seguros,
mas apenas alguns chegaram ao estágio clínico.
Os anticoagulantes orais derivados da indandiona surgiram de estratégia
racional.
Tais anticoagulantes, foram projetados para ser antimetabólitos da vitamina K,
com a qual estão estruturalmente relacionados.
Em 1944, Kabat demonstrou a ação anticoagulante destes compostos.
O primeiro clinicamente empregado foi a fenindiona, em 1947.
No fim da década de 20 (Século XX) foi estudada a ação anticoagulante de
metais de terras raras. Sendo observado pela 1a vez sua atividade terapêutica, em 1937
e, em 1943, foram introduzidos no arsenal clínico.
Em 1949, Vincke e Sucker desenvolveram o sulfoisonicotinato de neodímio,
fármaco mais usado desta classe.

3. CLASSIFICAÇÃO
Podem ser divididos em 5 classes:
Heparina e heparinóides;
Derivados da cumarina;
Derivados da indandiona;
Agentes diversos;
Anticoagulantes para estocagem de sangue total.
4. HEPARINÓIDES.
Os principais membros desta classe são: apolato sódico, galactopolissulfato
sódico, heparina sódica, heparinato cálcico, heparinato de etamifiuna, hirudina,
iodoeparinato sódico, manopolissulfato sódico, metilgalactopolissulfato de cálcio e
sódio, polissulfato de mucopolissacarídeo, sulfato de glusaglicano, sulfato de quitina,
sulfato de xilano, sulfato sódico de dextrano, sulfato sódico de polietileno,
xilampolissulfato sódico.
A heparina é isolada de diversas fontes, contudo sua constituição não é sempre
a mesma. Portanto, a heparina de porco não é idêntica à bovina. Além do fato de já se
ter separado por eletroforese 2 frações distintas: a α-heparina e a β-heparina.
Os heparinóides são obtidos a partir da heparina por meio de reações tais
como: oxidação, hidrólise e condensação.
Outra maneira de obtenção de heparinóides consiste na esterificação exaustiva
de alguns mucopolissacarídeos naturais ou polímeros sintéticos com ácido
clorossulfônico.
Outros heparinóides devem o nome à sua semelhança estrutural com a
heparina.

Existem 2 características estruturais associadas à atividade anticoagulante desta

classe de fármacos:
O grau de dissociação de todos os grupos ionizáveis;
Dimensão e forma molecular.
Devido aos seus grupos fortemente ácidos, a heparina e os heparinóides são

rapidamente neutralizados por compostos de natureza básica, perdendo assim sua
capacidade anticoagulante.
4.1. Heparina
HEPARINA
O O
SO3Na SO3Na
OH COONa OH COONa
OH O OH O
O O O O O
O O
HN SO3 Na HN SO3 Na
SO3Na SO3Na
Monômero
É um mucopolissacarídio sulfatado, consistindo de porções alternadas de ácido

D-glicurônico e 2-amino-2-desoxi-D-glicose, formando unidades dissacarídicas.
Isolada comercialmente do pulmão e do fígado de mamíferos.
É comercializada como sal sódico ou solução.
Unidades dissacarídicas são usadas para a estocagem de sangue.

5. DERIVADOS DA CUMARINA.
OH
4
3
2
O O
1
4-hidroxicumarina
Esta classe inclui as 4-hidroxicumarinas.

Seus isômeros ceto são estreitamente relacionados à vitamina K.
Aparentemente, a atividade anticoagulante depende do resíduo 4-
hidroxicumarínico e de um hidrogênio ou substituinte hidrocarbônico na posição 3.
Agem somente in vivo, não in vitro.
São classificadas em:
Monocumarinas (acenocumarol, femprocumona, warfarina, etc.);
Dicumarinas (ciclocumarol, cumetarol, dicumarol, eticumarol, etc.).
São administrados por via oral, com exceção da warfarina sódica, que também
pode ser administrada por via intravenosa ou intramuscular.
Quanto à duração, são classificadas de:
Ação intermediária: acenocumarol, dicumarol e warfarina;
Ação prolongada: femprocumona.
Praticamente todos isentos de efeitos colaterais.

Os espectros de IR e RMN indicam que as cumarinas e dicumaróis formam
pontes de hidrogênio.

OH OH HO O
4 4
3 3
2 2
O O O O HO
1 1
4-hidroxicumarina dicumarina
OH O CH3 OH O CH3
4 4
3 3
Ph Ph-NO2
2 2
O O O O
1 1
warfarina acenocumarol
5.1. Warfarina
O isômero (-) é 7 vezes mais ativo que o isômero (+).
É utilizado na forma de sal sódico e potássico.
5.2. Acenocumarol
É tido como o anticoagulante mais ativo na clínica.
Difere da warfarina pela presença de um grupo nitro (NO2) em para no grupo
fenila (Ph).
Mesmo com o grupo NO2, não foram relatados casos de depressão da medula
óssea.

6. DERIVADOS DA INDANDIONA
O indandionas
oxazidiona
O
O
O
O
R = OCH 3 ---> anisindiona difenadiona O
O
R = Br --------> bromindiona
R = F ---------> fluindiona Ph
R = H ---------> fenindiona
O
Ph
Os principais são: anisindiona, bromindiona, clorindiona, difenadiona,

fenindiona, fluindiona, oxazidiona.
Suas ações farmacológicas e terapêuticas assemelham-se às dos derivados da
cumarina.
São ativos somente in vivo não têm efeito in vitro.
Entre os mais usados, a fenindiona é de ação curta, sendo rapidamente
absorvida e excretada, enquanto a anisindiona e a difenadiona são de ação prolongada,
por serem excretadas lentamente.
A fluindiona, graças ao átomo de halogênio que apresenta, têm duração mais
longa ainda e maior potência.
A bromindiona é o p-bromoderivado da fenindiona. Onde o átomo de
halogênio aumenta a potência e a duração da ação, possibilitando a administração de
uma única dose por dia.
A bromindiona e fluindiona, graças ao átomo de halogênio que apresentam,
têm duração mais longa ainda e maior potência.
Os derivados da indandiona podem provocar graves efeitos adversos, tais
como: leucopenia, leucocitose, agranulocitose, hepatite, icterícia, dermatite grave,
edemas generalizados e albuminúria, sendo algumas destas fatais.

7. AGENTES DIVERSOS
Como representantes desta classe, temos: cianato, citrato de magnésio, liapolato
sódico, naftionina, sais de metais de terras raras (cério e neodímio), venenos de cobra
(ancroda, proteinase da Agkistrodon rhodostoma e que atua sobre o fibrinogênio, fos-
folipase A2 da Vipera berus).
Os venenos de cobras com atividades anticoagulantes são extraídos de diversas
famílias, especialmente das Hydropheidae e Elapidae. Contudo, ainda não se firmou seu
uso clínico.
8. ANTICOAGULANTES PARA ESTOCAGEM DE SANGUE TOTAL

Estas substâncias têm uso restrito para conservação de sangue total estocado e
não são consideradas agentes terapêuticos.
Como representantes desta classe, podemos citar: citrato sódico, dextrose
citrato, dextrose fosfato citrato, edetato sódico, heparina, sulfato de polianetol.
9. MECANISMOS DE AÇÃO
O mecanismo de ação dos anticoagulantes varia de acordo com a classe à qual
pertencem.
Os heparinóides agem:
Mobilizando a heparina ligada a proteínas plasmáticas.
A heparina age:
Como inibidor do fator Xa;
Na ativação da antitrombina.

Os derivados da cumarina atuam:

Por antagonismo competitivo com a vitamina K; ou
Inibindo irreversivelmente o transporte da vitamina K, impedindo a
síntese dos fatores II, VII, IX e X no fígado.
As indandionas agem:
Pelo mesmo mecanismo que as cumarinas.
Os sais de metais de terras raras agem:

Interferindo com a atividade do fator VII, impedindo a formação da
tromboplastina.
Os venenos de cobras provavelmente agem:

Primariamente, por destruição enzimática da tromboplastina;
Posteriormente, por dissolução da fibrina, devido à protease
específica presente na sua constituição.
Os anticoagulantes usados no armazenamento de sangue total agem por se

complexarem com o Ca+2, prevenindo a formação de coágulo.

Anti-helmínticos.
1. INTRODUÇÃO.
1.1. Conceito.
Os agentes anti-helmínticos são fármacos empregados no combate de qualquer
espécie de helmintíase.
Atuam seja destruindo os helmintos, seja expelindo-os dos pacientes infestados.
A helmintíase é a doença parasitária mais disseminada e comum no mundo, e
mostra tendência a aumentar em importância.
Embora algumas infestações sejam não sintomáticas, outras debilitam e até
matam (esquistossomíase).
1.2. Epidemiologia.
Quadro das Helmintíases no mundo.
1200
1 bilhão Ascaridíase
Ancilostomíase
N° de casos (milhões)
tricuríase
800 Filaríase
Enterobíase
Esquistossomíase
Estrongiloidíase
600 500
300 285 250
80 70 50
10
0

1.3. Tratamento.
Na estratégia racional no combate aos helmintos, deve-se conhecer:
A natureza do parasita;
O ciclo de vida do parasita;
Os hospedeiros reservatórios;
O hospedeiro intermediário animal;
O local da infestação no homem;
O hospedeiro humano definitivo;
O fármaco a ser empregado na terapia..
Para bloquear o ciclo evolutivo do parasita, pode-se:

Destruir os ovos ou cistos;
Impedir a contaminação do local de vida normal por ovos ou cistos;
Destruir as formas intermediárias;
Destruir os hospedeiros intermediários (moluscos);
Tratar os pacientes infestados.
1.4. Ensaios.
São realizados in vivo, devido ser mais confiável que os ensaios in vitro. Para
busca de novos anti-helmínticos.
Na determinação do nível de atividade antiparasitária, são utilizados os
seguintes critérios:
Desaparecimento ou redução do n° de ovos nas fezes animais;
Morte dos helmintos;
Eliminação dos parasitas da corrente sangüínea;
Migração dos vermes dentro do hospedeiro para órgãos onde possam
ser destruídos por fagocitose.
Os fármacos que mostram atividade na helmintíase animal são

subseqüentemente testados nas infestações humanas, não raro com resultados
equivalentes. Algumas vezes, contudo, os fármacos ativos mostram-se por demais
tóxicos, o que restringe seu emprego em seres humanos.

Atualmente, há disponibilidade de fármacos eficazes para a maioria das

helmintíases. Alguns fármacos têm atividade de amplo espectro, sendo utilizados para
infestações múltiplas.
2. HISTÓRICO.
As Helmintíases são tão antigas quanto o próprio homem.
23-79 E.C., Plínio descreveu o uso de aspídio como anti-helmíntico.
1821, Faraday sintetizou o tetracloroetileno.
1925, HaIl e Shiflinger verificaram sua atividade anti-helmíntica.
1924, Dohme e colaboradores sintetizaram o hexilresorcinol.
1930, Lamson e colaboradores verificaram sua atividade anti-helmíntica.
1853, Cloez sintetizou a piperazina.
1942, Giroud verificou sua atividade anti-helmíntica.
1946, Van Lare e Brooker sintetizaram o pirvínio.
1949, Peters e colaboradores verificaram sua atividade anti-helmíntica.
1955, Bayer sintetizou a niclosamida.
1960, Gõnnert e Schraufstãtter verificaram sua atividade anti-helmíntica.
1961, Brown e colaboradores introduziram o tiabendazol, inicialmente para uso
veterinário e posteriormente Vilela e associados testaram-no, na helmintíase humana.
1966, Pfizer sintetizou a pirantel.
1966, Janssen e colaboradores introduziram o mebendazol como anti-
helmíntico de amplo espectro.
1973 foi desenvolvida a oxamniquina.

3. CLASSIFICAÇÃO.
Fármacos ativos em nematódeos ou nematicidas;
Fármacos ativos em cestódeos;
Fármacos ativos em trematódeos.
3.1. Anti-helmínticos de uso em humanos.

Alcalóides: desidroemetina;
Antibióticos: antelmicina, cefamicinas, paromomicina;
Derivados uréicos: carbantel;
Fenóis: bromoxanida, closantel e rafoxanida;
Organofosforados: haloxona, vincofos e zilantel.
3.2. Anti-helmínticos de uso veterinário.

Antibióticos: rnonensina;
Derivados do nitroimidazol: dimetridazol;
Derivados quinolínicos: buquinolato, nequinato;
Derivados da tiouréia: tiofanato;
Fenóis halogenados: clopidol.
3.3. Nematicidas.
Pertencem a diversas classes químicas.
Os principais são:
Tetracloroetileno, piperazina, embonato de pirvínio, tiabendazol,
mebendazol, tetramisol, levamisol e diclorofeno.

Cl Cl H
N
S
HN NH
Cl Cl N N
tetracloroetileno piperazina tiabendazol
N S H
N
NH
N
O
N O
tetramisol
O CH3
H N S mebendazol
levamisol diclorofeno
Um grupo importante dos nematicidas é o íon amidínio, nitrogênio quaternário

ligado a um átomo de nitrogênio terciário através de uma cadeia carbônica conjugada
ou ressonante de ligações duplas alternadas com ligações simples.
CH3 CH3
+ +
N C N N C N
H3C Cn CH2 H2C Cn CH3
Este sistema é, aparentemente, essencial para a atividade anti-helmíntica.

São todos quase insolúveis em água, sendo pouco absorvidos no trato
intestinal, permanecendo por períodos prolongados em contato com os parasitas
intestinais, facilitando a ação letal sobre estes.

3.4. Fármacos ativos em cestódeos.

Os principais representantes de uso humano são:
Niclosamida e quinacrina (ou mepacrina).
Albendazol e mebendazol;
Diclorofeno e praziquantel.
Cl
CH3
O CH3
+ quinacrina
N NH N CH3
- mepacrina HN
O O
niclosamida O
CH3
Cl OH
Cl N
H
N
NH
O albendazol
N O
O CH3 H
mebendazol N
NH CH3
H3C
N O
S
O
OH OH O
praziquantel
N
diclorofeno
Cl Cl O
No tratamento de infestações por cestódeos inclui o seguinte cuidado:

Purgação salina antes e depois do tratamento, para eliminar o
helminto paralisado.

3.5. Fármacos ativos em trematódeos.

Os principais representantes são:
Derivados do benzimidazol e albendazol;
Cloroquina, praziquantel, metrifonato e oxamniquina.
H CH3
N CH3
N CH3
N HN
derivados cloroquina
benzimidazóis
CH3
O OH
Cl N
O P
O Cl
praziquantel O
H3C Cl
N Cl
metrifonato
N
CH3
O
-
O HN CH3
oxamniquina
+
H
N N
O
HO
3.5.1. Metrifonato
Também é usado como inseticida e como anti-helmíntico veterinário.
É um organofosforado de baixa toxicidade, agindo por inibição da
acetilcolinesterase nas sinapses nervosas no verme.
As intoxicações são tratadas com atropina ou com oximas (pralidoxima).

4. MECANISMOS DE AÇÃO.
Os anti-helmínticos agem por um ou mais dos mecanismos seguintes:
Ação direta, causando narcose, paralisia ou morte do helminto, com a
sua subseqüente eliminação (piperazina e tetracloroetileno).
Ação irritante, queimando os tecidos do verme (hexilresorcinol).
Ação mecânica, causando distúrbios à permanência do verme,
forçando-o a migrar e subseqüentemente ser destruído por fagocitose
(dietilcarbamazina).
Interferência no metabolismo do helminto. Este mecanismo é o mais
comuns. Diversos anti-helmínticos agem inibindo enzimas específicas
dos vermes.
Inibem a acetilcolinesterase pirantel e metrifonato;
Inibem a fumarato redutase / succinato desidrogenase
suprimindo a energia do verme tiabendazol, piperazina e
tetramisol;
Inativa a fosforilase do esquistossomo niridazol.
Os corantes cianínicos (pirvínio) interferem com sistemas enzimáticos respira-

tórios e também com a absorção de glicose exógena em helmintos intestinais.
O mebendazol inibe reações metabólicas relacionadas à absorção de glicose
pelo verme.
A niclosamida e o diclorofeno agem como desacopladores da fosforilação
oxidativa. Após este ataque inicial dos fármacos, os helmintos se tornam altamente
vulneráveis às enzimas proteolíticas do intestino do hospedeiro e sofrem digestão
parcial.
A niclosamida interfere na absorção de glicose.
O praziquantel deve a sua atividade à depleção de glicogênio.
Há, ainda, anti-helmínticos que atuam por inibição da biossíntese dos ácidos
nucléicos.
Os que se intercalam no DNA (cloroquina e mepacrina).
A tubercidina, que inibe a utilização de adenosina para a formação de
nucleotídios.

Antibióticos.
1. DEFINIÇÕES.
Antibióticos são substâncias químicas específicas derivadas de organismos
vivos ou produzidas por eles, bem como seus análogos estruturais obtidos por síntese,
capazes de inibir processos vitais de outros organismos, mesmo em concentrações
diminutas, sem séria toxicidade ao hospedeiro.
Antibiose é o termo utilizado para descrever o princípio de que os
microorganismos competem entre si pela sobrevivência.
Potência é um meio de garantir a uniformidade dos antibióticos em todo o
mundo e facilitar o trabalho dos clínicos, a potência ou a atividade dos antibióticos é
atualmente expressa em unidades internacionais (U.I.), que podem ser transformadas
em mg de peso.
Para se calcular quantas U.I. existem em 1 mg de antibiótico, basta dividir 1
pelo valor em mg da U.I.. Por exemplo: Bacitracina tem 0,01351 mg = 1 U.I.,
portanto, 1/0,01351 = 74 U.I./mg.
2. NOMENCLATURA.
Penicilinas (sufixo cilina. Ex. ampicilina);
Cefalosporinas (prefixo cef. Ex. cefotaxima);
Fluoroquinolonas (sufixo floxacin; Ex. norfloxacin).
3. CLASSIFICAÇÃO.
Antibióticos β-Lactâmicos (Clássicos e Não Clássicos);
Cefalosporinas;
Cloranfenicol;
Tetraciclinas;
Polipepitídicos;
Aminoglicosídeos e Aminociclitóis;
Macrolídeos.

4. ANTIBIÓTICOS β-LACTÂMICOS CLÁSSICOS.

4.1. Penicilinas.
Possuem a seguinte estrutura geral:
O
H H
S CH3
5 1
R NH
A B 2
7 N CH3
4 3
O
COO-
EG - Penicilinas + + +
H , Na , K
⌦ Relação Estrutura Atividade (REA / SAR).

A atividade das penicilinas dependem:
Do anel β-lactâmico (A) ligado a um núcleo tiazolidínico (B);
Da carboxila livre;
De um ou mais grupos amino substituídos na cadeia lateral;
Outras informações:
Os anéis (β-lactâmico e tiazolidínico) são dobrados no eixo C-5 e N-4.
A intensidade da atividade depende da estereoquímica da cadeia lateral.
A molécula contém 3 centros quirais (23 = 8 isômeros opticamente
ativos, sendo o isômero natural presumivelmente o mais ativo).
⌦ Propriedades físico-químicas.
Devido ao grupo carboxílico ligado ao anel condensado, todas as penicilinas
são relativamente ácidos fortes (pKa≅2,65). As que possuem grupo de natureza básica
na cadeia lateral comportam-se como anfóteros. É o caso da ampicilina, cujo pKa é
7,4.
São inativadas por hidrólise e também por ação catalítica de enzimas: acilases e
β-lactamases.
⌦ Características especiais:
Resistência ácida: conferida por potente grupo eletrófilo ligado a
cadeia lateral aminada, impedindo o rearranjo ácido;
Resistência a β-lactamase: conferida por grupo volumoso ligado a
cadeia lateral aminada, o qual gera impedimento estérico no acoplamento
enzima – antibiótico (meticilina).
Resistência ácida e a β-lactamase: conferida por ambas as
características supracitadas (oxacilina).
Amplitude de espectro: conferida pela hidrofilicidade da cadeia lateral
aminada ou ácida, ampliando o espectro contra bactérias gram (-)
(amoxicilina e ampicilina).
⌦ Reações de degradação das penicilinas clinicamente relevantes.

No anel β-lactâmico, a ligação amida cíclica é a mais instável devido tensão do
anel e reatividade, pois quebra:
Lentamente em água.
Rapidamente em solução alcalina.
Pela β-lactamase (amido-β-lactama hidrolase), em bactérias resistentes.
Por proteínas, gerando conjugados antigênicos que causam alergia.
Em taxa variável em solução ácida, dependendo do Radical da cadeia
lateral.
β-lactamase

⌦ Penicilinas clinicamente relevantes.

O
H H Ácido sensível.
S CH3
NH Utilizada no tratamento de infecções
N CH3 provocadas por estreptococos β-hemolíticos,
O
+ +
gonococos, meningococos, pneumococos,
penicilina G
COO- Na / K Clostridium, Treponema pallidum, Corynebacterium
ou benzilpenicilina
diphtheriae, Bacillus antracis e alguns Actinomyces.
O
H H Ácido resistente.
S CH3
NH Possui espectro de ação idêntico ao da
O N CH3 benzilpenicilina.
O
COOH
penicilina V
H3C
O O
Ácido resistente.
H H
S CH3 Seu uso mais comum é em infecções por
NH
N CH3
estafilococos resistentes a benzilpenicilina.
O O
+
COO- Na
CH3 meticilina
O
H H Amplo espectro.
H2N S CH3
NH Sua atividade é atribuída ao grupo amino,
N CH3
O
responsável pelo poder de penetração na parede
+ +
COO- Na / K
ampicilina celular.
O
H H Amplo espectro.
H2N S CH3
NH Difere da ampicilina somente pela presença do
N CH3
O
grupo OH em para no anel aromático.
+ +
COO- Na / K
amoxicilina
OH


5. ANTIBIÓTICOS β-LACTÂMICOS NÃO CLÁSSICOS.

Possuem estrutura diferente das penicilinas clássicas.
Os principais representantes são: ácido clavulânico, tienamicina, ácido olivânico
e nocardicina A.
ác. clavulânico Antibiótico Suicida.
O OH
Inibe de forma específica e irreverssível a β-
N lactamase das bactérias Gram (+) e Gram (-).
O COOH Usado em conjunto com outras as penicilinas
Amplo espectro e β-lactâmico mais potente.
OH
tienamicina
+
H3C NH3
S
N
O COO-
OH
ác. olivânico Estrutura semelhante à tienamicina com
H3C NH3
+
potência antibiótica maior que o ácido
S
N clavulânico e menor que a tienamicina.
O COO-
O
nocardicina A
O
OH
NH
H 2N
N
COOH N
OH O COOH
Estável à diversas β-lactamases e com atividade contra Gram (-).
⌦ REA / SAR.
A única característica essencial para a atividade é a presença do sistema
anelar;
A cadeia lateral amídica pode estar ausente.

6. CEFALOSPORINAS.
São β-lactâmicos clássicos, contudo com estrutura diferente das penicilinas
clássicas.
Possuem a seguinte estrutura geral:
O O
H H H H
S S
7 6 1 2 5 1 CH3
R1 NH R NH
A1 B1 A B 2
8 N 3 R2 7 N CH3
5 4 3
O 4 O
EG - Cefalosporinas + + + COO-
COO- H , Na , K EG - Penicilinas + + +
H , Na , K
OMS: O alto custo das cefalosporinas não compensa seu espectro de ação.
⌦ REA / SAR.
A única característica essencial para a atividade é a presença do sistema
anelar;
A cadeia lateral amídica pode estar auseante;
A cadeia lateral em C3 confere resistência a algumas β-lactamases;
A quebra do anel β-lactâmico depende do R em C3 e C7;
O anel β-lactâmico das cefalosporinas é menos reativo, devido:
O anel B1 ser menos tensionado do que o anel B das penicilinas.
A presença da cadeia lateral em C3.
A presença de dupla ligação entre C3 e C4.

⌦ Cefalosporinas clinicamente relevantes.

O
O H H
H H
S
S H3C O H2N
NH
NH
N
N O
O CH3
S O
cefalotina COOH cefalexina COOH
H3C
S
O O
H H H2N H H
S S S
N +
N
NH NH
N S N
N N
N O H3C O O
cefazolina COOH ceftazidima COOH

N N HOOC
CH3
⌦ Reações de degradação das cefalosporinas clinicamente relevantes.

Hidrogenação do anel β-lactâmico.

7. CLORANFENICOL E DERIVADOS.
Antibiótico de amplo espectro produzido por Streptomyces venezuelae.
Existem diversos tipos de pró-fármacos de cloranfenicol:
Cinamato, estearato e palmitato de cloranfenicol, o qual mascara o sabor
do fármaco e o libera no intestino, mas pode causar a síndrome cinzenta
do recém-nascido.
Hemissuccinato de cloranfenicol, o qual aumenta a hidrossolubilidade do
fármaco para o uso oftálmico.
OH
cloranfenicol Se: NO2 = SO2 (tiafenicol)
O
NO2 = CH3CO (cetofenicol)
NO2 NH CHCl 2
OH
O H3C
Palmitado
de
cloranfenicol O
O
NO2 NH CHCl 2
OH
⌦ REA / SAR.
Sua estrutura fundamental é essencial para atividade.
Apenas o isômero natural possui atividade antibacteriana elevada.
Modificações moleculares não conduziram a compostos melhores.
O grupo nitro pode ser substituído, sem perda significativa de atividade,
por outros grupos puxadores de elétrons: acetil (CH3CO– cetofenicol);
metilsulfonila [CH3SO2– tianfenicol].

8. TETRACICLINAS (TCs).
Antibióticos de amplo uso e largo espectro isolados de Streptomyces aureofaciens e
S. rimonis.
A quelação é uma importante propriedade química que forma complexos
insolúveis com sais de ferro, cálcio, magnésio e alumínio.
Administração oral de tetraciclinas é incompatível com medicamentos ou
alimentos contendo metais multivalentes.
As TCs quelam cálcio de ossos e dentes (dentes descoloridos chegando até
marrom devido a cor amarela das TCs), não sendo indicados para crianças com
dentição em formação (6-12 anos).
São bem absorvidas por via oral na ausência de íons metálicos multivalentes.
As TCs envelhecidas perdem potência devido a epimerização em meio ácido
perdem hidroxila do C6, gerando a anidrotetraciclina, que é inativa.
Algumas TCs geram fototoxicidade, principalmente as com o cloro em C7
devido absorverem luz visível (solar), formando radicais livres e gerando eritemia
severa.
⌦ TCs clinicamente relevantes.

N(CH3)2
R4 R3 R2 R1 EG - Tetraciclinas
7 6 5 4 OH
8 6a 5a 4a 3 Fármaco R1 R2 R3 R4 R5
H
9 10a 11a 12a 2 N Tetraciclina H OH CH3 H H
10 11 12 1 R5
Oxitetraciclina OH OH CH3 H H
OH
OH O OH O O Doxiciclina OH H CH3 H H
⌦ REA / SAR.
A remoção do grupo 4-metilamino reduz a atividade.
O sistema conjugado formado de C10, 11 e 12 parece ser essencial para a
atividade biológica. Alterações nesta porção inativam ou reduzem muito
a atividade.

9. ANTIBIÓTICOS POLIPEPITÍDICOS.
São altamente tóxicos (principalmente para os rins), sendo reservados para
situações graves com poucas alternativas terapêuticas.
Resistência rara.
⌦ Representantes.
O
Glu polimixina B DAB DX Y

CH3 S Leu IIe
R Thr DAB
H3C N Lys DAB Z
Asn Thr DAB DAB
Orn
bacitracina NH2 gama
Asp NH2 NH2 gama
NH2 IIe
gama
Phe His
CH3 CH3
O O O
novobiocin
CH3 O CH3
H3C O
NH
O
O OH
OH
H3C NH2 OH
O
⌦ Bacitracina.
Mistura de pelo menos 10 diferentes polipeptídeos.
É produzido pelo Bacillus subtilis.
Possui neuro e nefrotoxicidade.
⌦ Polimixina B.
Mistura de pelo menos 12 polipeptídeos cíclicos básicos;
É produzido pelo Bacillus polymyxa.
Usado em infecções sérias do trato urinário, meningite e septicemia por
Pseudomonas aeruginosa.
⌦ Novobiocin.
Pertence à família das cumarinamicinas.
É produzido pelo Streptomyces niveus.
Inibe a função da DNA girase e interfere com o metabolismo de ATP.

10. AMINOGLICOSÍDEOS E AMINOCICLITÓIS.

Esta classe de antibiótico possui 1 grupo farmacofórico derivado de 1,3
diaminoinositol: estreptamina, 2-deoxiestreptamina ou espectinamina.
São pouco absorvidos por via oral devido alta hidrosolubilidade (alto número
de OH).
⌦ Canamicina.
É quimicamente estável (suporta calor, sol. ácida ou básica).
OH
O Fármaco R1 R2
HO
R1 H2N Canamicina A NH2 OH
O OH
HO Canamicina B NH2 NH2
HO O
R2 HO Canamicina C OH NH2
O NH2
H2N
⌦ Amicacina.
Antibiótico semi-sintético produzido a partir da canamicina.
O grupo amida ligado a N3 inibe a adenilação e fosforilação no anel
aminoaçucar distante (em C2’ e C3’), aumentando o espectro e a potência.
OH OH
O O
HO HO
NH2 H2N NH2 H2N
O OH O OH
HO HO
HO O O
OH HO NH2 HO
NH O NH2
O
H2N H2N
amicacina HO
O tobramicina
H
H2N
⌦ Tobramicina.
Possui ototoxicidade e nefrotoxicidade.

⌦ Estreptomicina.
Possui o grupo farmacofórico estreptamina.
É produzida pelo Streptomyces griseus.
NH
NH
HN NH2
H2N NH
OH
OH
estreptomicina OH
O O
O
H
CH3 H
OH
OH O O
OH
NH
H3C
OH

11. MACROLÍDEOS.
São caracterizados por 5 estruturas em comum:
Grande anel lactona (éster cíclico) com 12 a 17 carbonos;
1 grupo cetona;
1 ou 2 aminoaçúcares unidos ao núcleo por ligações glicosídicas;
1 açúcar neutro ligado ao aminoaçúcar ou ao núcleo;
1 grupo dimetilamino no resíduo de açúcar.
Sofrem hidrólise da ligação glicosídica em sol. ácida gerando acetais, que, além
de inativos, geram dores abdominais.
Em meio básico ocorre saponificação da lactona.
O O
H3C 9 CH3 H3C 9 CH3

10 8 10 8 CH3
OH OH OH O
H3C 11 7 CH3 H3C 11 7 CH3
H3C CH3 H3C CH3
12 OH 6 12 OH
N N
13 H3C 5 HO 13 H3C 5 HO
H3C H3C
O 4 O O O 4 O O
CH3 CH3
1 3 1 3
O 2 O H3C O 2 O H3C
O O
CH3 CH3 CH3 CH3
ERITROMICINA O OH
CLARITROMICINA O OH
CH3 CH3
⌦ Claritromicina.
A OH no C6 da eritromicina foi convertido em –OCH3 (metoxila).
Tal grupo estabiliza a molécula, impedindo a formação do acetal e as
dores abdominais.
A metoxila também aumenta a lipofilicidade e a absorção, diminuindo as
doses.

Cardiotônicos.
1. CONCEITO.
Cardiotônicos são fármacos que aumentam a força contrátil do coração e
exercem ações importantes na excitabilidade, automaticidade, velocidade de condução
e períodos refratários do coração.
São indicados principalmente na insuficiência cardíaca congestiva.
2. EFEITOS ADVERSOS.
Superdoses acumuladas ou o uso prolongado levam à intoxicação por
digitálicos, cujos primeiros sintomas são anorexia, salivação, vômitos, náusea e
diarréia, podendo causar também extra-sístoles ventriculares. Tal estado geralmente
desaparece com o fim da terapia.
3. CLASSIFICAÇÃO e RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE (REA/SAR).
O O δ−
22
Cardiotônicos Fármaco R1 R2 R3 R4 R5 R6
R3
20 21
CH3 δ+ digitoxina X3 H H H CH3 H
R4 12
17
R6 11 13 digoxina X3 H OH H CH3 H
R5 C D 16
10 9 14 deslanosídio X3+glic. H OH H CH3 H
15
2 10 8
ouabaina X OH H OH OH OH
A B δ−OH
3 5 7 OH
O 4 6 CH3
glicose
R2 O OH O
R1
C6H11O 4 OH
OH OH OH
OH OH

Para terem atividade cardiotônica, as estruturas devem possuir 3 características

essenciais:
• Um anel de Lactona insaturada na posição 17β;
• Uma função β-oxigenada na posição C-14;
• Configuração CIS entre os anéis A e B e entre os anéis C e D.
• A fração sacarídica, anteriormente considerada importante no transporte
destes fármacos até o local de ação, não é essencial à atividade.
3.1. Digoxina.
É o mais usado dos glicosídos cardíacos.
Preferido para o tratamento de insuficiência cardíaca congestiva.
É excretada pelos rins predominantemente na forma inalterada, o que obriga a
diminuir a dose para pacientes com função renal debilitada.
Pode ser administrada por via oral ou injetável.
3.2. Digitoxina.
Tem meia-vida longa, de 5 a 9 dias.
Efeito terapêutico por tempo prolongado, mas pode constituir desvantagem em
caso de intoxicação.
Sofre intensa metabolização hepática sendo excretado 80% na urina na forma
de metabólitos inativos.
3.3. Deslanosido.
É estável em solução hidroalcoólica, sendo apropriado para administração
parenteral em casos de tratamento digitálico de emergência, tais como edema
pulmonar, taquicardia paroxística, fibrilação atrial, insuficiência ventricular esquerda e
palpitação atrial.

Antiarrítimicos.
1. CONCEITO.
São fármacos utilizados no tratamento de distúrbios no ritmo dos batimentos
cardíacos. Sendo a arritmia uma anormalidade na iniciação ou propagação dos
estímulos cardíacos.
2. CLASSIFICAÇÃO.
2.1. Glicosídios cardíacos:

Digitoxina, digoxina, deslanosido e ouabaína;
2.2. Vasodilatadores coronários:

Amiodarona e verapamil;
3.3. Anticonvulsivantes:
Fenitoína;
3.4. Adrenérgicos:
Epinefrina, fenilefrina e isoprenalina.
3.5. Bloqueadores β-adrenérgicos:

Propranolol, atenolol e metoprolol (cárdio-seletivos).
3.6. Colinérgicos:
Edrofônio e neostigmina.

3.7. Anticolinérgicos:
Atropina;
3.8. Anestésicos locais:

Lidocaína;
3.9. Antieméticos:
Metoclopramida.
4. MECANISMO DE AÇÃO MOLECULAR E REA/SAR.
quinidina procainamida lidocaína

. .
+ + +
N N R N R
. .
O
A ação antiarrítmica da quinidina resulta de sua ligação à membrana celular do

miocárdio via seu anel quinolínico, e também a lipídios e lipoproteínas; a fração
quinuclidínica, com seu átomo de nitrogênio protonizado, causa um ou mais dos
seguintes efeitos:
• Repulsão de cátions, incluindo sódio;
• Espessamento da membrana por hidratação;
• Quelação de íons cálcio.
Tais interações corrigem o movimento patológico de íons no miocárdio

(reduzindo a entrada de Na+ e a saída de K+ através da membrana celular) produzindo
efeitos antiarrítmicos.
Esta similaridade explica os efeitos cardíacos análogos produzidos pelos 3

fármacos, pelo mesmo mecanismo de ação. Estando o efeito antiarrítmico

correlacionado com o efeito anestésico local. Vários outros antiarrítmicos apresentam
estrutura análoga: amiodarona, tocainida, aprindina e mexiletina.
O
CH3
H3C
O
tocainida HN CH3
amiodarona
O
H2N
CH3 I I
CH3
H3C
O
N N
N aprindina
CH3
CH3
Os fármacos simpatomiméticos, tais como epinefrina e isoprenalina, devem sua

ação cardíaca ao estímulo de receptores adrenérgicos, onde tal estímulo aumenta a
pressão sanguínea e, por reflexo, aumenta o tono do vago e faz cessar o paroxismo da
taquicardia atrial. Já o estímulo de receptores β aumenta a automaticidade e melhora a
condução.
CH3 CH3
H3C OH
NH OH OH
H3C NH H3C NH
epinefrina
isoprenalina propranolol
O
OH
OH
OH
OH

O efeito antiarrítmico produzido pelo propranolol e outros agentes

bloqueadores β-adrenérgicos resulta de sua interação com o transporte celular de
Ca2+, e não do bloqueio β-adrenérgico.
O verapamil bloqueia o transporte de Ca2+ através da membrana celular do
miocárdio.
A nifedipina é outra antagonista do cálcio.
CH3
O
H
O H3C N CH3
CH3 nifedipina CH3
O O
verapamil H3C
H3C
O O O
CH3
O
H3C N CH3
+
O N
-
O
CH3

Diuréticos.
1. CONCEITO.
Não são somente substâncias que aumentam o volume urinário, são fármacos
que atuam primariamente na excreção de íons Na+, Cl- ou HCO3-, principais
eletrólitos do fluido extra-celular.
São utilizados no controle de edemas e como coadjuvantes no controle da
hipertensão, assim como na: insuficiência cardíaca congestiva crônica (ICCC),
insuficiência renal crônica, oligúria aguda, glaucoma, hipercalcemia e cálculos renais.
Os efeitos adversos podem ser desprezíveis, graves e até fatais.
2. CLASSIFICAÇÃO.
2.1. Quanto ao efeito biológico, tem-se:
• Diuréticos propriamente ditos (aumentam apenas a excreção de água e
não de eletrólitos);
• Natriuréticos (aumentam a excreção de sódio);
• Salurétieos (aumentam a excreção de sódio e cloreto).
2.2. Quanto a seu mecanismo de ação, tem-se:

• Diuréticos osmóticos: glicose, glicerol, isossorbida, manitol, sacarose,
sorbitol, uréia;
• Sais formadores de ácidos: cloreto de amônio, cloreto de cálcio, nitrato
de amônio, sais de potássio;
• Inibidores do transporte tubular renal: ácidos acilfenoxiacéticos,
antagonistas da aldosterona, benzotiadiazinas, inibidores da anidrase
carbônica, organomercuriais, pirazinas, pteridinas, sulfonamidas

aromáticas e xantinas.
2.3. Quanto a sua constituição química, tem-se:

• Xantinas: piperazina e aminofilina;
• Organomercuriais: mercaptomerina e merdroxona;
• Pirimidinas: aminometradina.
• Pirazinas: amilorida;
• s-Triazinas: formoguanamina;
• Ácidos acilfenoxiacéticos: ácido etacrínico;
• Sulfonamidas e relacionados: acetazolamida, furosemida, quinetazona;
• Tiazidas e fármacos relacionados: benzotiazida, clorotiazida e
hidroclorotiazida;
• Pteridinas: triantereno;
• Espironolactonas esteróides: espironolactona;
• Imidazolinas e relacionados: azolimina;
• Diversos: cloreto de amônio, cloreto de cálcio, glicerol, glicose,
isossorbida, manitol, nitrato de amônio, sacarose e uréia.
Os diuréticos mais amplamente usados foram divididos em 7 classes:

• Xantinas;
• Diuréticos osmóticos;
• Compostos mercuriais;
• Inibidores da anidrase carbônica;
• Tiazidas;
• Compostos sulfamídicos relacionados;
• Diuréticos diversos.
Também utilizam-se algumas associações:

• Aldazida (espironolactona + butizida);
• Clofan (furosemida + triantereno);
• Moduretic (cloridrato de amilorida + hidroclorotiazida);
• Triclorana (hidroclorotiazida + triantereno).

3. XANTINAS.
São usados como diuréticos, isolados ou em associações com diuréticos
organomercuriais.
O principal uso da aminofilina é de broncodilatador e antiasmático.
4. DIURÉTICOS OSMÓTICOS.
Consideram-se como tais os seguintes compostos: glicose, isossorbida, manitol,
sacarose, sorbitol.
Com exceção do manitol, não são úteis como diuréticos.
+
H3N
O OH
glicose
manitol OH OH OH
H3C +
N NH3
N OH O
HO OH
H2C N N
OH OH OH OH
aminofilina
CH3
5. COMPOSTOS ORGANOMERDURIAIS.
Apresentam a fórmula geral:
-
R Hg
O X
Y
• Uma cadeia de, pelo menos, 3 átomos de carbono;

• Um átomo de mercúrio em uma das extremidades da cadeia;
• Um grupo hidrófilo separado do mercúrio na outra extremidade.

Os grupos substituintes R, X e Y determinam a potência e os efeitos colaterais.

O grupo R tem maior influência, podendo ser aromático, heterocíclico ou
alicíclico.
O grupo Y geralmente é uma metila.
O grupo X, teofilina, que tem atividade diurética por si, embora pouco intensa.
O O
meralurina
-
O NH NH Hg
teofilina
H
H3C O teofilina
N
N COOH H3C
N H3C CH3 O
O N mercaptomerina sódica
H3C
CH3 -
NH Hg
NaOOC
O S COONa
H3C
São saluréticos, inindo a reabsorção tubular de sódio, cloreto e água.

Têm seu uso principal no tratamento de distúrbios cardíacos congestivos.
Sua ação diurética se deve à inibição da ATP-ase da membrana tubular,

responsável pela reabsorção ativa do Na+.
Através do seu átomo de Hg, eles reagem, pelo menos, com um grupo sulfidrila
da ATP-ase. O elemento ativo é o íon mercúrio, que se liga especificamente a 2 sítios
receptores, sendo um deles um grupo sulfidrila e, o 2°, outro grupo sulfidrila ou uma
hidroxila fenólica.

6. INIBIDORES DA ANIDRASE CARBÔNICA.

Têm como principal uso adjuvante no tratamento de glaucoma.
O mais empregado é a acetazolamida.
O
acetazolamida
H3C NH S S NH2
O
O N N
6.1. Acetazolamida.
Foi usada como diurético oral, mas visto que a tolerância se desenvolve
rapidamente, hoje em dia, para a administração por via oral, preferem-se as tiazidas.
É ainda usada como adjuvante no tratamento de glaucoma.
Devido à sua semelhança estrutural do grupo sulfamílico com o ácido

carbônico (H2CO3), as sulfamidas diuréticas inibem a anidrase carbônica.
O inibidor se insere numa fenda estreita na cavidade da enzima e se liga ao

átomo de zinco presente na estrutura da anidrase carbônica através do grupo
sulfamílico. Outra molécula do mesmo inibidor liga-se ao único grupo sulfidrílico da
enzima através do átomo de mercúrio.

7. TIAZIDAS E COMPOSTOS SULFAMÍDICOS RELACIONADOS.

São saluréticos e inibem a reabsorção de sódio, cloreto e água.
Também aumentam a excreção urinária de K+ e bicarbonato.
Todas as tiazidas e agentes sulfamídicos relacionados são quase idênticos na sua
ação, diferindo apenas no período de ação e nas doses.
A duração da ação da:
• Clorotiazida é de 6 a 12 horas;
• Hidroclorotiazida e benzotiazida, 12 a 18;
Estes fármacos são usados em todos os tipos de distúrbios cardíacos, sendo

empregados em substituição aos demais agentes diuréticos.
Podem provocar hipocalemia e outros desequilíbrios eletrolíticos, mas
resolvidos com ingestão de alimentos ricos em potássio (como banana).
Uma vez que reduzem a excreção renal de ácido úrico, tendem a elevar os
níveis deste ácido, causando, ataques de artrite gotosa aguda.
clorotiazida hidroclorotiazida
H
Cl N Cl N
CH CH2
O O
NH NH
S S S S
H2N H2N
O O O O O O
Cl N
S
O
NH
S S
benzotiazida
H2N
O O O

7.1. Clorotiazida.
É o protótipo das tiazidas, útil no tratamento de edemas.
7.2. Hidroclorotiazida.
É utilizada no tratamento de edemas e também como anti-hipertensivo.
O
furosemida
clortalidona O OH
O
HO N
H NH
H2N
H2N
S
S
O
O O Cl
O Cl
7.3. Clortalidona.
É um derivado ftalimídico, com porção sulfamídica e não tiazídica.
Suas ações, usos e efeitos adversos são similares aos da clorotíazida.
É usada também como anti-hipertensivo.
7.4. Furosemida
É um salurético muito potente, causando efeito diurético mais pronunciado que
as tiazidas ou a acetazolamida.
Por via oral, seu período de latência é de uma hora e atua durante 6 horas.
Por via IM ou EV, sua ação é imediata e dura 1 hora.
É utilizada no tratamento de edema.

8. DIURÉTICOS DIVERSOS.
Esta classe é constituída de diuréticos de constituições químicas diversas.
ác. etacrínico O
Cl Cl
CH2 espironolactona
O
H3C
O COOH
CH3 CH3
O
H2N N N
O S
N
H3C O
triantereno
NH2
8.1. Ácido etacrínico.

É um salurético.
Usado no controle de edema associado a distúrbios cardíacos congestivos,
edema pulmonar e como coadjuvante no controle de crises de hipertensão.
8.2. Triantereno.
É um salurético, estimula a excreção de água, sódio e cloreto, mas retém
potássio.
Usado no tratamento de edema associado a distúrbios cardíacos congestivos,
cirrose hepática e síndrome nefrótica.
8.3. Espironolactona.
É um salurético, estimula a excreção de água, sódio e cloreto.

Anticonvulsivantes.
1. CONCEITO.
São fármacos que deprimem seletivamente o SNC, com principal utilização na
supressão de crises, acessos ou ataques epilépticos sem causar dano ao SNC e nem
depressão da respiração, sendo eficazes em 75-80% dos pacientes.
2. CLASSIFICAÇÃO.
• Brometos, barbitúricos, hidantoínas, oxazolidinodionas, succinimidas,
acilureídas, benzodiazepinas (benzodiazepínicos) e diversos.
3. REA / SAR.
Estrutura fundamental dos principais anticonvulsivantes: fenobarbital,
fenitoína, carbamazepina, etosuximida, valproato, diazepam e clonazepam.
R1 CH3
5
H3C trimetadiona CH3
X
H3C
R2 O
4 2
O N O NH
3 O O O O
N N
R3 H
O O
N
EG - Pcp anticonvulsivantes etosuximida CH3 fenitoína H
4. BROMETOS.
Hoje de valor essencialmente histórico (NaBr e HBr).

5. BARBITÚRICOS.
Usados como anticonvulsivantes, mesmo em doses sub-sedativas, prevenindo
acessos epilépticos.
São usados no controle da maioria das formas de epilepsia, principalmente nos
ataques tônico-clônicos generalizados e acessos focais.
CH3
O O O O
H3C NH H3C NH H3C N
O N O O N O O N O
H
CH3 eterobarbo CH3
fenobarbital
O
metilfenobarbital
6. HIDANTOÍNAS.
• Usada com o fenobarbital ou etosuximida para

controlar ataques convulsivos generalizados.
NH • Sendo também parcialmente eficaz em ataques
O O focais.
N
H
fenitoína

7. OXAZOLIDINODIONAS.
CH3
H3C
O • Usada principalmente no controle de acessos de
O O
abstração.
N
• Possui RAMs graves e alguns fatais.
CH3
trimetadiona
8. SUCCINIMIDAS.
H3C CH3
• Fármaco de escolha para acessos de abstração.
O O
N
H
etosuximida
9. ACILUREÍDAS.
O O
H2N NH
fenacemida
Considerada análogo de cadeia aberta das hidantoínas.

É eficaz em ataques tônico-clónicos generalizados, de abstração, do lobo
temporal e mistos, refratários a outros fármacos.
Por ser muito perigosa, só deve ser usada quando outros fármacos se mostrem
ineficazes, onde alguns autores advogam a sua exclusão do arsenal terapêutico.

10. BENZODIAZEPÍNICOS.
Principais benzodiazepínicos utilizados como anticonvulsivantes:
clonazepam lorazepam
diazepam
Cl Cl
Cl Cl NO2
N
N N HO
H N
N N
H
H
O
O CH3 O
triazolam
nitrazepam
oxazepam Cl Cl
NO2
Cl N
N
N
N
HO
N
N H N
H CH3
O N
O
⌦ Diazepam.
Usado principalmente como agente ansiolítico, este fármaco mostra fortes
propriedades anticonvulsivantes.
É ativo em espasmos mioclônicos e acessos de abstração.
⌦ Nitrazepam.
Possui o mesmo uso do diazepam, contudo é mais eficaz em espasmos
mioclônicos.
⌦ Clonazepam.
Possui o mesmo uso do diazepam, contudo é contra-indicado à pacientes
sensíveis aos benzodiazepínicos.

11. DIVERSOS.
• Usado no tratamento da epilepsia do lobo

temporal e também para ataques
N generalizados.
O
• Provoca efeitos colaterais em cerca de 25%
H2N
dos pacientes.
carbamazepina
• Seu principal uso é como diurético inibidor da

O
H3C
O anidrase carbônica.
S NH2
NH S
• Uso no tratamento de ataques de abstração
O
N N
em crianças, sendo muito útil como
acetazolamida
coadjuvante de outros fármacos.
• Seu principal uso é como anestésico local,

CH3 H3C
O
sendo usado como antiarrítmico e no
N CH3
NH tratamento de convulsões, mesmo podendo
CH3 lidocaína
em alguns casos provocá-la.
O OH
• É usado em acessos tônico-clônicos
generalizados, acessos focais e em abstrações.
H3C CH3
valproato • Produz efeitos teratogênicos em animais.

Anestésicos Locais.
1. CONCEITO.
Anestésicos locais são agentes que atuam em receptores intracelulares de canais
de sódio bloqueando reversívelmente a geração e a condução de potenciais de ação
através do neurônio, inibindo a sensação de dor em regiões específicas do corpo.
Os anestésicos locais, podem ser ineficazes em áreas inflamadas, pois nestas o
pH é ácido facilitando a ionização do fármaco, impossibilitando sua penetração no
neurônio e consequentemente não havendo interação com seu receptor intracelular.
2. REA / SAR.
Os anestésicos locais, em sua maioria, possuem parentesco estrutural com a
cocaína, com a seguinte fórmula geral.
CH3 O
EG - Anestésicos Locais
N O
R2 O(CH2)n Ar
N CH3
Gp lipofílico cocaína
R1 O
O
Gp hidrofílico
H

Para manutenção da atividade anestésica, é essencial que haja equilíbrio entre as

partes hidrofílica e lipofílica. Além da amina terciária.
Todos os anestésicos locais do tipo éster e amida possuem ligações conjugadas
entre o anel aromático e a carbonila, além de possuírem Cδ+ e Oδ-.
A introdução de um grupo retirador de elétrons (NO2) na posição para do anel
fenílico diminui esta Cδ+ e Oδ-, reduzindo a potência do anestésico local.
A introdução de um grupo doador de elétrons (NH2) na posição para do anel
fenílico aumenta esta Cδ+ e Oδ-, aumentando a potência do anestésico local.
O mesmo resultado será obtido se o sistema de duplas ligações conjugadas for
interrompido.
Quanto à duração do efeito, ela depende da velocidade de hidrólise enzimática
e da hidrofobicidade dos compostos. Assim, na seguinte série de anestésicos locais a
duração do efeito aumenta progressivamente na seqüência:
• Procaína < lidocaína < prilocaína < mepivacaína < bupivacaína.

3. CLASSIFICAÇÃO.
Os anestésicos locais são agrupados em três classes:
• Derivados de ésteres;
• Derivados de amidas;
• Anestésicos locais diversos.
4. DERIVADOS DE ÉSTERES.
⌦ Cocaína.
Extraída das folhas da Erythroxylon coca e outras espécies do mesmo gênero, ou
pode ser sintetizada a partir da ecgonina.
É utilizada topicamente no olho, nariz, ouvido, garganta, vagina e reto, mas não
deve ser injetada nem ingerida.
CH3 O
CH3 O
N O
N OH
CH3
cocaína
O
ecgonina OH
H
⌦ Procaína.
É o protótipo dos anestésicos locais de uso parenteral.
H2N
procaína H2N
O
N CH3
OH
O
H3C PABA
O
É utilizada por via EV no tratamento de arritmias cardíacas.

É contra-indicada para pacientes tratados com digitálicos, anticolinesterasicos e

suxametônio.
Por ser hidrolisada à ácido p-aminobenzóico, não devendo ser usada
simultaneamente com fármacos sulfamídicos, dos quais este ácido é antagonista
competitivo.
⌦ Tetracaína.
Deve ser conservado em recipientes opacos e herméticos.
Suas soluções aquosas resistem mais à hidrólise, podendo ser esterilizadas por
ebulição.
O O CH3
N
CH3
tetracaína
HN CH3

5. DERIVADOS DE AMIDAS.
Esta classe de fármacos compreende 3 subgrupos:
• Amidas básicas, representadas pela cinchocaína;
• Anilidas, toluididas e xilididas, representadas pela lidocaína;
• Amidas terciárias, representadas pela oxetacaína.
Os primeiros 2 grupos são resultantes da substituição do átomo de oxigênio

estérico dos derivados de éster pelo grupo isóstero NH. Tal substituição aumenta a
estabilidade e a resistência à hidrólise.
N O CH3
CH3 H3C
O
cinchocaína
H3C N CH3
NH
+ lidocaína
NH CH3 CH3
O NH
-
Cl
CH3 OH
CH3 oxetacaína
N O H3C
H3C
N
O N
CH3
CH3
⌦ Lidocaína.
É o mais estável dos anestésicos locais conhecidos, mostrando-se
extremamente resistente à hidrólise.
É utilizada por via EV no tratamento de arritmias cardíacas.
Possui atividade mais intensa além de possuir duração de ação prolongada, de
60 a 75 minutos, sendo também administrada com epinefrina para aumentar a
duração de ação para até 2 horas ou mais.
⌦ Prilocaína.
Possui estrutura e ação semelhantes às da lidocaína, mas com duração de ação
superior.
É eficaz sem a necessidade da adição de epinefrina ou outro vasoconstritor.
CH3
H3C
O
prilocaína
NH
CH3
NH CH3
O
CH3
N
CH3 H3C NH
O lidocaína
bupivacaína
CH3
N CH3
NH
CH3
⌦ Bupivacaína.
Seu efeito anestésico dura de 2 a 3 vezes mais que o da mepivacaína e lidocaína.
Utilizada em trabalhos de parto, normalmente junto com epinefrina.
Sua potência é igual à da tetracaína, mas 4 vezes maior do que a da
mepivacaína, lidocaína e prilocaína.
H3C
H3C
O O CH3
N
mepivacaína
CH3 N
OH CH3 O
O
CH3 N H3C
N tetracaína O
NH CH3
NH
H3C NH
bupivacaína
CH3
HN CH3
CH3 lidocaína
CH3

6. TIPOS DIVERSOS.
O
CH3
N
diclocaína
O
N NH
CH3 CH3
CH3
O O
fenacaína
⌦ Diclonina ou diclocaína.
É uma cetona, com uso primário superficial, por ser irritante tecidual.

Analgésicos Opióides.
1. INTRODUÇÃO.
Os analgésicos opióides são bem conhecidos por sua habilidade em reduzir a
percepção a dor sem perda de consciência, ativando receptores opióides.
Este grupo de fármacos foi anteriormente denominado de hipnoanalgésicos
ou narcóticos, sendo atualmente utilizado o termo opióide para todos os fármacos
naturais ou sintéticas, agonistas ou antagonistas, semelhantes a morfina.
A morfina é obtida de uma planta chamada Papaver somniferum, conhecida como
papoula do oriente.
Ao se fazer cortes na cápsula
da papoula, quando ainda verde,
obtém-se um suco leitoso, o ópio.
Quando seco, este suco passa a se
chamar pó de ópio, onde existe várias
substâncias com grande atividade,
sendo a mais conhecida a morfina.
O ópio natural (vegetal) e seus
derivados são drogas destiladas do
suco extraído do fruto imaturo da
papoula que, depois de refinadas,
servem para a manufatura de
medicamentos considerados pelas
convenções internacionais e pela
legislação brasileira como narcótico
ou entorpecente, isto é, drogas e
fármacos que produzem hipnose e
analgesia.
Os fármacos sintéticos chamados opiáceos são também classificadas como

narcóticos.
Gravações e escritos antigos revelam que o ópio era conhecido pelos primitivos
médicos e usado centenas de anos antes do advento do cristianismo. Os povos
antigos já conheciam as propriedades curativas das plantas, como as da papoula e do
suco extraído, o ópio.
Na Europa renascentista, o ópio era utilizado como remédio, para os mais
diversos males, e foi também empregado no tratamento da histeria, sendo
considerado por alguns autores como a primeira droga a ser ministrada no tratamento
de doenças mentais.
Friedrich Sertürner (1783 - 1841), farmacêutico alemão, estudou a substancia
química que o francês Armand Seguin tinha extraído do ópio em 1804, demonstrando
suas propriedades básicas, e preparou os sais dessa base a que chamou morphium
(morfina).
Este foi o primeiro composto ativo extraído de um vegetal iniciando-se daí os
estudos e pesquisas para isolar os elementos ativos das plantas.
A morfina é o mais ativo alcalóide de ópio, com o teor de 10% de seu peso, e
se apresenta sob a forma de cristais solúveis, servido para a preparação de numerosos
derivados, como a diamorfina, codeína, codetilina, heroína, metopon e outros.
2. CLASSIFICAÇÃO.
Podem ser classificados em 4 grupos:
• Compostos naturais do ópio;
• Compostos semi-sintéticos;
• Compostos sintéticos;
• Antagonistas opióides.

3. RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE (REA / SAR)
3.1. Alterações em C3, C6 e na dupla ligação de C7 e C8.
HO 2
3 1
A Morfina
A = anel aromático
4 11
12 10 B = anel cicloexano
O C B
13 9
C = anel tetrahidrofurano
CH3
5 14
D N D = anel piperidínico
17
15 16
E E = anel cicloexeno
6 8
HO 7
CH3
6 CH3 A inversão da configuração do carbono 6: ↑ analgesia,
HO 6
HO
pois o centro quiral está invertido.
• A codeína que é 15% menos analgésica que a morfina, devido ao grupo

metóxi em C3.
• A morfinona é 2 vezes menos potente que a morfina, devido ao grupo
cetona em C6.
• A hidromorfona tem sua atividade analgésica aumentada pelo grupo cetona
em C6 e pela retirada ligação dupla entre C7 e C8.
• A heterocodeína é 6 vezes mais potente para a atividade antitussígena,
devido ao grupo metóxi em C6.
• A heroína é 3 vezes mais potente que a morfina, além de possir maior
lipossolubilidade e com grande poder de penetração no SNC, devido aos
grupos acetóxi em C3 e C6.
• Ocorre redução da atividade analgésica em 90%, com a quebra da ligação
etér do anel tetrahidrofurano e com a adição de um grupo OH em C4 do anel
aromático.

HO 2
H3C O
3 1 3
morfina A = anel aromático
A
4 11 B = anel cicloexano O
12 10
C = anel tetrahidrofurano
O C B heroína O
13 9 D = anel piperidínico
CH3 CH3
5 14
D N O N
17 E = anel cicloexeno
15 16
E
6 8 6
HO 7
H3C O
HO
HO
H3CO
3
O
O
O CH3
N CH3
CH3 N
N
6
6 8
O 7
O
HO
codeína morfinona hidromorfona
HO HO
3
A A
4
HO
O C B C B
CH3 CH3
N D N
D
E E
6
H3CO HO
heterocodeína
• O aumento na atividade ocorre devido a:

Retirada da dupla ligação entre C7 e C8.
Retirada da dupla ligação entre C7 e C8 e a adição de um grupo metóxi
em C3.
Retirada da dupla ligação entre C7 e C8 e a adição de um grupo cetona
em C6.
HO H3CO HO
3
O O O
CH3 CH3 CH3
N N N
8 8 6 8
7 HO 7 7
HO O

3.2. Alterações na substituição do R em N.
Se R for:
HO
3
2
1
• H Reduz em 75% a atividade analgésica.
A • CH3 Ótimo agonista com afinidade e
4 11 atividade aumenta.
• CH2-CH3 agonista com atividade semelhante
12 10
O C B
13 9
R
a da morfina.
5 14
D N
17
• CH2-CH2-Fenil agonista com atividade
15 16
6
E
8
aumentada 14 vezes.
HO 7 • Grupo muito volumoso gera antagonista da
morfina.
3.3. Alterações nos Anéis.
• O rompimento da ponte etérea (anel tetrahidrofurano) e a adição de uma

hidroxila (OH) em C4, reduz em 90% a atividade.
• A adição de uma OH em C14 e saturação da ligação dupla entre C7 e C8,
aumenta em 10 X a analgesia da molécula (oximorfona).
• A adição de uma OH em C14, de um grupo OCH3 em C3 e saturação da
ligação dupla entre C7 e C8 gera a oxicodona com atividade igual a da
morfina.
• A adição de um CH2, de uma dupla ligação em C6 e a retirada da dupla
ligação entre C7 e C8, aumenta em 80 X a atividade da molécula.

4. COMPOSTOS NATURAIS DO ÓPIO.

Dentre os alcalóides mais conhecidos do ópio, 6 são os mais importantes, os
quais se encontram fazendo parte dos grupos abaixo:
• Derivados da Benzilisoquinolina.
Depressores da musculatura lisa sem nenhuma atividade sobre o
SNC.
Alcalóides principais: papaverina (1%), narcotina 6%) e narceína
(0,3%).
• Derivados da Fenantrênicos.
Tem ação estimulante da musculatura lisa, espamogênica, sendo
agentes analgésicos com propriedades euforizantes.
Alcalóides mais importantes: morfina (10%), codeína (0,5%) e
tebaína (0,2%).
5. COMPOSTOS NATURAIS.
⌦ MORFINA.
Principal alcalóide de ópio e foi muito usada como analgésico para aliviar as
dores. Depois, com a introdução dos narcóticos sintéticos e outros fármacos
analgésicos, a aplicação da morfina na terapia foi diminuindo, embora seja ainda
considerado um protótipo de fármaco narcótico.
A euforia pode ser obtida com pequenas doses e a tolerância se forma
rapidamente.
HO 2
3 1
morfina A = anel aromático
A
4 11 B = anel cicloexano
12 10
B C = anel tetrahidrofurano
O C
13 9 D = anel piperidínico
CH3
5 14
D N
17 E = anel cicloexeno
15 16
E
6 8
HO 7

6. COMPOSTOS SEMI-SINTÉTICOS.
⌦ CODEÍNA (metilmorfina).
Tem como ação mais específica de deprimir os acessos de tosse, sendo por essa
razão usada como antitussígeno.
É também usada como hipnoanalgésico em doses de 5 - 10 vezes maior que a
morfina para produzir o mesmo efeito.
A dependência à codeína ocorre quando é ingerida em grandes quantidades e
por período bastante longo.
H3C O
H3CO 3
3
codeína
O
heroína O
O
CH3
CH3 O N
N
6
H3C O
HO
⌦ HEROÍNA (diacetilmorfina)
É sintetizada a partir da morfina.
Ambas são tão relacionadas que a heroína, ao penetrar na corrente sangüínea e
ser processada pelo fígado, é transformada em morfina.
Em 1898, a Bayer, na Alemanha, acreditou na época ser ela o substituto ideal da
morfina, por ser 3 vezes mais potente que a morfina.
Devido a essa potência, considerada "heróica", a Bayer decidiu batizar
oficialmente a nova substância com o nome de heroína.
Nunca é vendida pura: os traficantes adicionam ao pó lactose, bicarbonato,
farinha etc., e a taxa de pureza é de 5 - 10%.

A heroína adicionada à cocaína constitui uma mistura tóxica forte, sendo usada
freqüentemente nos Estados Unidos, onde é conhecida por speedball.
Possui ação depressora respiratória acentuada, de maneira que 4 mg de heroína
corresponderiam ao uso de 10 mg de morfina.
Sua capacidade euforizante, juntamente com a qualidade de produzir uma
excelente sensação de bem estar, confere-lhe a condição de droga extremamente
perigosa em produzir hábito e vício, além de tolerância e crise de abstinência.
⌦ HIDROMORFONA.
Possui propriedade analgésica bem mais potente do que a morfina, da ordem
de 5 a 10 X mais.
Embora possua os efeitos farmacológicos mais ou menos semelhantes aos da
morfina, a sua ação sedativa e capacidade em produzir euforia são bem menores.
Possui também efeito antitussígeno.
HO HO
O O
OH
CH3 CH3
N 14 N
6 8 6 8
O 7 O 7
hidromorfona oxmorfona
⌦ OXMORFONA.
Possui a mesma fórmula estrutural da hidromorfona, a única diferença é a
introdução de uma hidroxila no carbono 14. A sua ação analgésica é 10 X maior que a
da morfina.

7. COMPOSTOS SINTÉTICOS.
⌦ DERIVADOS MORFINÂMICOS.
Resultante de uma simplificação molecular da morfina pela perda do anel C.
Possuem excelentes propriedades analgésicas e uma boa característica destes
fármacos é seu emprego por via oral com atividade analgésica prolongada.
HO
A levorphanol
C B
CH3
D N
E
⌦ DERIVADOS DO BENZOMORFANO.
Resultante de uma simplificação molecular da morfina pela perda de um núcleo
hexagonal. Pertencem a este grupo a fenazocina e a pentazocina.
HO CH3 HO CH3
1 1
A
fenazocina pentazocina
CH3
C B
D N N CH3
E
6 6
H3C H3C
Fenazocina.
É um poderoso analgésico sintético. Possui ação bastante parecida com a da
morfina, diferenciando-se por ser mais poderoso como analgésico e por possuir efeito
depressor bem mais acentuado.

Pentazocina.
Foi um dos primeiros fármacos a ser comercializado com ação mista agonista-
antagonista.
Devido à sua ação mista, a pentazocina tem menor capacidade de provocar
dependência do que a morfina, entretanto, tem sido reportada dependência física e
psíquica após administração parenteral do fármaco.
É empregada como analgésico no alívio de dores crônicas e de grande
intensidade.
⌦ DERIVADOS FENILPIPERIDÍNICOS.
Os derivados deste grupo são obtidos por substituições em um dos 3
hidrogênios do grupo piperidínico.
CH3 CH3
N N
meperidina alfaprodina
CH3
O O
CH3 CH3
O O
Meperidina.
Conhecida como petidina, demerol, dolosal, dolantina. Substância sintética de
grande aceitação e superando muitas vezes a morfina.
Descoberta em 1939, quando procuravam novas drogas anticolinérgicas.
Posteriormente, verificou-se sua atividade analgésica, se bem que inferior à da
morfina, porém com uma atividade espasmolítica que lhe conferiu qualidades originais
nos grupos dos analgésicos centrais.
É um dos substitutos analgésicos para a morfina mais freqüentemente usados.

Alfaprodina (Nisentil)
Resulta da introdução de um grupo metila na meperidina.
É dotada de maior potência analgésica do que a meperidina, embora inferior à
da morfina.
⌦ DERIVADOS DA DIFENILPROPILAMINA.
Metadona.
É primeiro opioíde de síntese a perder o anel piperidínico, caracteriza-se por
possuir uma potência analgésica capaz de elevar o limiar da dor de 100%.
É usada sob a forma de cloridrato racêmico porque possui dois isômeros: a L-metadona,
responsável pela ação analgésica e sedativa, e a D-metadona, com atividade antitussígena.
O isómero levógero (L-metadona) é o mais ativo. É usada no alívio de dores
como do câncer e muito utilizada para o tratamento de viciados em narcóticos
(morfina, heroína), aliviando os sintomas de abstinência provocados por esses
narcóticos.
metadona
CH3
H3C CH2 C C CH2 CH N
O CH3 CH3

8. ANTAGONISTAS OPIÓIDES.
Os antagonistas opióides são usados no tratamento da toxicidade induzida por
opióides, principalmente na depressão respiratória e no diagnóstico da dependência
física dos opióides.
As substituições químicas promovidas no nitrogênio do anel piperidínico da
molécula da morfina são capazes de fornecer substâncias de ação antagonistas.
A nalorfina, o levalorfan e a naloxona compartilham as seguintes características:
1. Não desencadeiam dependência física semelhante à da morfina;
2. São considerados pelos ex-dependentes como substâncias neutras ou
desagadáveis;
3. Não produzem um tipo de dependência física que leve ao
comportamento de busca compulsiva da droga.
HO 2 HO 2 2
HO
3 1 3 1 3 1
A nalorfina levalorfano naloxona
4 11 4 11 4 11
12 10 12 10 12 10
O C B C O
13 9
OH
13 9 CH2 13 9
CH2 CH2
5 14 N 5 14 N 5 14 N
D 17 17 17
15 16 15 16 15 16
E 8
6 8 6 6 8
7 HO 7 7
HO HO
Nalorfina (Naline)
É o cloridrato de N-alil-normorfina, derivado semi-sintético da morfina,
empregado principalmente ao combate da depressão respiratória provocada por
opióides.

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Noções Básicas Introdução a Química Farmacêutica. .................... QF_T01 (001)

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5.2. Forma química dos fármacos.

2.3. Emprego / Uso dos fármacos.

• Correção de função orgânica desregulada:

2.4. Ação Biológica.

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2.6. Metabolismo / Biotransformação.

Ex: Fármaco administrado Produto da metabolização

2.6.1. Local de Biotransformação.

2.6.2. Fases do metabolismo

Fármaco Reações da Fase I Produto Intermediário

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Fase I: fármacos apolares são inativados ou tem sua polaridade aumentada

2.6.3. Indução e inibição do metabolismo.

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2.6.4. Fatores que afetam a Biotransformação.

Os anti-ácidos e o sulfato ferroso diminuem a absorção das tetraciclinas,

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2.8. Reações Adversas / Efeitos Colaterais.

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NH CH3 • N. químico: N-acetil-p-aminofenol.

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6.1. Objetivos da associação.

6.2. Vantagens da associação.

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8. Homeopatia - É o tratamento de doenças através da administração de um agente que possa

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Aspectos Teóricos na Ação de Fármacos

1. RELAÇÃO ESTRUTURA E ATIVIDADE BIOLÓGICA (SAR).

1.1. Fármacos Estruturalmente Inespecíficos.

1.2. Fármacos Estruturalmente Específicos.

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2. PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS E ATIVIDADE BIOLÓGICA

2.1. Parâmetros utilizados

2.1.1. Parâmetros de Solubilidade.

ação biológica, à sua maior afinidade pelos lipídios, se fixando preponderantemente

Menos eficientes são os grupos:

Além disso, a presença de ligações insaturadas, como as que existem em: -

Grupos, lipofílicos, hidrofóbicos ou apoIares, tornam lipossolúveis os

Determinados tipos de moléculas diminuem a tensão superficial concentrando-

Tensoativos Não são ionizáveis e contêm grupos fracamente hidrofílicos e

2.1.2. Parâmetros Eletrônicos Empíricos

quaternário). Portanto, o pH desempenha papel importante na atividade biológica. Os

2.1.3. Parâmetros Eletrônicos Semi-Empíricos

2.1.4. Parâmetros Estéricos

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3. MÉTODOS DE ESTUDAR AS RELAÇÕES ENTRE ESTRUTURA E

3.1. Método De Novo.

3.2. Método de Hansch.