Fármacos Antimaláricos

Noturno 2015
“International funding for malaria control has risen steeply in the past
decade. Disbursements reached their highest ever levels in 2009 at US$
1.5 billion, but new commitments for malaria control appear to have
stagnated in 2010, at US$ 1.8 billion.”
Número de casos de malária no Brasil

1970: 52.469

1980: 169.871

Década de 90: 632.000

2002: 349.896

2004: 459.000

2005: 597.000

2006: 546.000
Ciclo de vida do parasita
 Sintomas
• Os sintomas da malária são febre, calafrios,
cefaléia, vômito, anorexia, fadiga, diarréia e
anemia. Se não tratada adequadamente a
doença pode apresentar complicações como
edema pulmonar, complicações renais,
icterícia e obstrução de vasos sangüíneos no
cérebro (nos casos graves da doença),
situação que poderá levar à morte do
indivíduo.
Organização mundial de saúde
Cinchona succiruba

N
HO

MeO Anopheles

N
Quinina-1820

Tratamento da malária
300 milhões de casos agudos/ano
1 milhão mortes/ano
40% da população mundial sob risco
90% dos casos na África
África - 1 criança morre a cada 30s
Plasmodium falciparum
 S N
HO 1
8
R 9
MeO
Ativa contra as formas
Eritrocíticas do parasita

N
quinina

R N S N N
HO HO HO R
S R S
MeO

N N N
quinidina cinchonidina cinchonina
Quinina – começou a Quinacrina – 1934 – fraco antimalárico
ser usada no sec. 17

N
N
HO HN

MeO
MeO
4 9

N N Cl

Começo da II Guerra: preocupações com o fornecimento de Cinchona

Esforços sintéticos para novos antimaláricos mais potentes que quinacrina

MeO
Esquizonticida

N N
HN
HN
NH2

Cloroquina
Primaquina Cl N 4-aminoquinolinas
8-aminoquinolinas
 4-AMINOQUINOLINAS

N
HO
N
MeO HN

Quinina
N
Cloroquina
Cl N

Usada em casos
de resistência
H S HO N
a cloroquina,
N
HO R mas possui
H H
efeitos colaterais
Cl
F 3C
N CF3

CF3

Mefloquina Cl Halofantrina
 Mecanismo de ação
4-AMINOQUINOLINAS

• Intercalação no DNA (?)

• Ferriprotoporfirina IX (FPIX)

Digestão da hemoglobina - hemozoína, que contém FPIX

FPIX fica ligada a proteína endógena (atóxica)

FPIX livre é toxica ao hospedeiro e parasita

quinolinas se ligariam a FPIX, levando a efeitos tóxicos

• Hipótese da base fraca

Quinolinas - bases fracas se acumulam nos lisossomas do parasita (pH 4,8-

5,2), provocando reações ácido-base que aumentam o pH no lisossoma,
diminuindo sua capacidade de digestão de hemoglobina
 8-AMINOQUINOLINAS
MeO MeO

N N
HN HN
N NH2

Pamaquina Primaquina

Escolha para tratamento das recaídas de P. São hipnozoitos (formas exoeritrocíticas)

vivax e P. ovale, além de ser ativa contra
estágios hepático de P. falciparum e gametocidas
Proposta de mecanismo de ação: auto-oxidação do grupo 8-amino, seguida de
formação de espécies reativas de oxigênio
 Formação dos co-fatores do ácido fólico
OH OH O O COOH
H2N COOH OH
N CH2O P O P OH
N N
N N
várias OH OH ác. p-aminobenzóico (PABA) N N
etapas H
H2N N N H2N N N
H diidropteroato sintetase H2N N N
Ribose H
ác. diidropterióico
Guanosina

sulfas
O COOH O COOH

OH N COOH OH N COOH
H
N DHFR N
H
N N N N
H H
H2N N N
ÁCIDO FÓLICO (FA) H2N N N
H ácido diidrofólico (FAH2)
(dieta)
HOOC COOH Antimetabólitos
O
do ác. fólico DHFR
NH

Serina- O COOH

OH N
hidroxi
H2C OH N COOH
metiltransferase
10
H H
N N
N 5 N N
5
H 10
H2N N N H2N N N
H H ácido tetraidrofólico (FAH4)
5 10
N ,N -metileno-FAH4

ANTICANCERÍGENOS, ANTIBACTERIANOS, ANTIPARASITÁRIOS

 OH OH O O COOH
H2N COOH OH
N N CH2O P O P OH
N N N
várias OH OH ác. p-aminobenzóico (PABA) N N
etapas H
H2N N N H2N N N
H diidropteroato sintetase H2N N N
Ribose H
ác. diidropterióico
Guanosina

Células bacterianas e parasitárias

Co-fatores do ác fólico

X SO2NH2
OH OH O O H2N SO2NH2 OH

N N CH2O P O P OH N
N várias N sulfanilamida N N
OH OH H
etapas
H2N N N diidropteroato sintetase H2N
H2N N N N N
H H
Ribose
Guanosina Falso substrato

O O N O O N N

S S
N N N OMe
H H
OMe
H 2N sulfadiazina H2N sulfadoxina
 O COOH

NH 2 N COOH
H
N
N N

R R = CH3 METOTREXATO
H 2N N N R = H AMINOPTERINA
MTX - não penetra nas células bacterianas
Toxicidade para as células humanas

Grupos lipofílicos

NH 2 OMe
N N
H 2N Cl
Aumento nas
N interações de VDW H 2N N NH 2 OMe

OMe
PIRIMETAMINA TRIMETOPRIM
antimalárico antibacteriano
 Seletividade na inibição da DHFR (IC50 em nm)
Fonte da enzima pirimetamina trimetoprim cicloguanil metotrexato
Plasmodium berghei 0,5 70 3,6 0,7
E. coli 25.000 5 - 1
Fígado humano 1.800 300.000 - 90
Fígado rato 700 260.000 - 2
Eritrócito rato 1.000 1.000.000 1.600 -

O COOH

NH2
NH2 N COOH
H N
N
N N H2N Cl
N
R R = CH3 METOTREXATO
H 2N N N R = H AMINOPTERINA
PIRIMETAMINA

NH2
OMe
N N
H2N N Cl
H2N N NH2 OMe N
Me
OMe Me
TRIMETOPRIM
CICLOGUANIL
 O COOH
CH3 OCH3

OH N COOH
H N
N
N N
H NH2 N N
ÁCIDO FÓLICO
H2 N N N OCH3
PIRITREXIM

O COOH

Antimetabólitos NH 2 N COOH
H
antineoplásicos N
N
N

R R = CH3 METOTREXATO
H 2N N N
R = H AMINOPTERINA

OCH3

OCH3
CH3

N N OCH3
H

H2 N N N

TRIMETOTREXATO
 O COOH

OH N COOH

N
H
Antimetabólitos
N N
H ÁCIDO FÓLICO antimicrobianos
H2N N N

OMe
N

H 2N N NH 2 OMe

TRIMETOPRIM
OMe
antibacteriano

NH 2 NH2
NH 2
N N In vivo N

H 2N Cl H 2N N Cl H2N HN Cl

N N N
Me Me
Me Me
PIRIMETAMINA CICLOGUANIL PROGUANIL
antimaláricos
Artemisia annua

O
H
O O

artemisinina

Fármaco esquizonticida e
gametocida
Sintese de análogos
Preparados a partir de artemisinina
artemisinina:: semisíntese
Me Me Me
H H H

Me O Me O Me O
NaBH4 ROH
O O O
O O O
BF3.Et2O
H H H H H H
O O O
Me Me Me
H H H
O OH OR

Artemisinin Dihydroartemisinin Artemether; R=CH3

Arteether; R=CH2CH3
HO2C
CO2H
DCC, DMAP
Succinic acid

Me
H

Me O
O
O
H H Sodium artesunate
O
O Me
H
O
O
Na O
 H

O
H
O O

O 10

OR

R=H DIIDROARTEMISININA
R = Me ARTEMETER
R = Et ARTEETER
R = COCH2CH2COONa ARTESSUNATO DE SÓDIO

R= COOH
ARTENILATO
DE SÓDIO
Relação estrutura-
estrutura-atividade
•Grupo trioxano é essencial para a atividade antimalárica
•Dihydroartemisinin
Dihydroartemisinin,, artemether
artemether,, artether e artesunato de sódio são
mais ativos que artemisinina
•Deoxoartemisinina é tão ativo quanto arteéter
•Grupo lactona não é essencial
•Análogos sem o grupo trioxano tem pouca atividade
(desoxiartemisinina e deoxodesoxiartemisinina
deoxodesoxiartemisinina))

Me Me Me
H H H

Me O Me Me
O O
O
O O O
H H H H H H
O O O
Me Me Me
H H H
O

Deoxoartemisinin Deoxodeoxyartemisinin Deoxyartemisinin

Hemoglobina

Toxicidade seletiva
Ativação redutiva

H Hα
α H H
FeIIIO III
Fe O
O2 4
II
H Fe H H
1O O desloc HO
O O 1,5-H
O

O O O

O O O

HO H H H
O
O H H H
HO HO
O O O

O O O

O O O

O FeIV
.O FeIII

Alquilação de proteínas
PfATP6: Plasmodium calcium ATPase.

Artemisinina - ativada pelo Fe para inibir a enzima

PfATP6, que bombeia Ca++ para dentro das organelas

• Artemisinina sem endoperóxido - não inibe PfATP6

• Sequestrante de Fe - artemisinina não inibe PfATP6

• Artemisinina não inibe enzima homóloga do

hospedeiro (Toxicidade seletiva)

Chem & Eng News 2003, 81 (34), 6 (agosto)

Nature 2003, 424, 957
 Vantagens da terapia com artemisinina

Problemas que limitam o potencial terapêutico das artemisininas:

• Químico: disponibilidade semi-sintética, pureza e custo

• Biofarmacêutico: baixa biodisponibilidade e farmacocinética limitada

• Tratamento: baixa adesão aos regimes longos de tratamento

Desenvolvimento de novos derivados contendo função peróxido

Novos peróxidos antimaláricos: desenho baseado no mecanismo de ação
H

3 O
R
O
O
12

OMe
C12ββ- R ED50 mg/Kg (µ
µmol/Kg) ED90 mg/Kg (µ
µmol/Kg)
trioxano
subcutâneo oral subcutâneo oral

45g HOCH2 3,4 (11,0) 5,5 (17,0) 6,8 (21,0) 12,0 (37,0)

45j MeC(O)OCH2 2,8 (7,7) 14,0 (39,0) 6,0 (17,0) 22,0 (61,0)

45k p'-FPhCH2OCH2 3,5 (8,2) 3,8 (8,9) 7,1 (17,0) 6,8 (16,0)

45l F 6,8 (22,0) 10,0 (32,0) 13,0 (42,0) 23,0 (75,0)

Artemisinina 3,0 (11,0) - 8,5 (30,0) -

Cloroquina 1,0 (1,9) - 1,2 (2,3) -

 Novos trioxalanos antimaláricos Nature 2004, 430, 900-904
O O
O O O O
O
O O

7
5 6 O N
NH2
O OH H NH2

IC50 (ng/mL) 1 x 3 mg/kg (oral) 3 x 10 mg/kg (oral)

composto Cura (%)
Cepa K1 Cepa Atividade Sobrevivê Atividade Sobrevivê
NF54 (%) ncia (dias) (%) ncia (dias)

Controle - - 0 5,2 0 5,2 0

Trioxolano 34,0 ± 6,0 45,0 ± 6,0 50 9,0 Nt - -

5

Trioxolano 0,39 ± 0,06 0,42 ± 0,06 99 10,0 >99,99 30,0 100

6
Trioxolano 1,0 ± 0,1 0,91 ± 0,12 98 9,0 >99,99 26,2 67
7
Artesunato 1,3 ± 0,2 1,6 ± 0,1 33 6,6 97,0 11,0 0

Artemeter 0,74 ±0,11 1,2 ± 0,1 56 8,0 >99,99 22,3 0

Cloroquina 62,0 ±4,0 5,1 ± 0,8 85 7,9 99,99 18,2 0

Mefloquina 3,0 ± 0,1 5,8 ± 0,2 18 7,0 99,92 24,3 0

 O O

O N
H NH2

Boa atividade
Boas propriedades farmacêuticas
Baixa toxicidade
Facilidade sintética, com baixo custo
Simplificação molecular
•Planejamento de análogos facilmente obtidos por síntese
•Retenção do grupo farmacofórico (grupo trioxano
trioxano))

Me Me

O
O
X X

X= H or Me

•Endoperóxidos simétricos

•Mecanismo de transposiçõa 1,5 do

hidrogênio não importando qual oxigênio
irá reagir com o íon ferroso

•Cerca de 7 vezes menos potente que

artemisinina
Outros produtos naturais

Me Me
F3C
O
O O
OH O
Me O

Me Me F3C Me

OH

Yingzhaosu Arteflene

•Yingzhaosu A isolado de •Arteflene é um análogo

uma planta ornamental sintético
rara •Arteflene possui metade da
•Extração difícil atividade de artemisina
Recomendações de combinações terapêuticas para a África (OMS)
Recomendações do Ministério da Saúde para o tratamento da malária:

No caso das infecções por P. vivax e P. malariae, é preciso eliminar os

plasmódios que se encontram no fígado para evitar as recaídas da
doença após a cura clínica.
Principais fármacos: cloroquina-base, primaquina, sulfato de quinina
associado a doxiciclina e mefloquina.

Os casos graves e complicados de infecção por P. falciparum são de

emergência médica que exigem pronto emprego de medicação
antimalária de ação rápida e eficaz. Em primeiro plano, estão sendo
utilizados os derivados de Artemisinina, que se mostram superiores às
quinolinas antimaláricas, no tratamento tanto da malária sem
complicações quanto da malária grave.

Dados do ministério da saúde - 2007

http://portal.saude.gov.br/saude