GENÉTICA E CÂNCER Existe um controle genético para o ciclo
celular NORMAL e geralmente são duas classes de
Sempre que houver desenvolvimento de um
câncer esporádico/adquirido ou hereditário/familiar,
a gente sempre tem a informação dos genes dizendo
o que é pra fazer ou o que não é, se está certo ou
errado.
CICLO CELULAR
Lembrando da primeira aula:
- Meiose é necessária porque tem que ter
hereditariedade;
- Mitose é divisão celular, desenvolvimento
de doenças principalmente o câncer;
Como sabemos, o câncer é um crescimento
acelerado/desenfreado de células, tem ligação direta
com o ciclo celular;
Ponto de checagem: verifica se está tudo
correto. Se o crescimento da célula tá certo, se há
algum mutação, se o DNA tá integro;
Então o que temos no câncer? Em algum
momento isso aqui não vai funcionar, por isso que a
célula se divide sempre, quem diz que ela tem que
se dividir ou não são os genes, os alelos. Essas
informações vão estar nos genes, nos alelos, para
que essa célula se divida de forma correta, ou se
tiver algo erro, o gene vai codificar uma proteína
(como a p53) para que ela faça o papel dela.
O câncer é uma doença genética,
independentemente ser ocorrer de forma
esporádica/adquirida ou hereditária/familiar. Esses
danos são geralmente causados por agentes
químicos, físicos e biológicos (esses fatores são
chamados de agentes mutagênicos).
Os agentes mutagênicos são geralmente os
causadores dessas mutações nas células somáticas,
ou seja, nos câncer adquiridos.
genes envolvidos: os proto-oncogenes e genes
supressores de tumor; porque se houver algum
problema são esses genes que vão controlar.
Agora se houver uma neoplasia, uma nova
formação, (OBS: Neoplasia nem sempre é câncer,
porque tem neoplasia benigna e neoplasia
maligna (câncer)) vai haver três categorias de
genes envolvidos nessa nova formação: oncogenes,
genes de reparo de DNA, genes supressores de
tumor. Em alguns livros, os genes de reparo de
DNA estão dentro dos supressores de tumor, mas
outros livros os separam.
Como é que dá o gatilho para a formação do
câncer?
Geralmente são várias mutações, os dímeros de
timina vão acontecendo ao longo dos anos e se
acumulando, até que a célula não consegue mais
corrigir, ela perde o ponto crítico de correção, não
consegue mais reverter e dai vamos ter o inicio
desse tumor. Se ocorrer em células germinativas,
essa mutação vai passar pra prole, predispondo o
câncer que chamamos de hereditário.
Câncer hereditário: todas as gerações têm;
houve uma mutação na linhagem germinativa
seguida de mutações somáticas; tumores múltiplos;
bilateral (acometem os dois órgãos, exemplo: se o
câncer de mama acometer as duas mamas é
hereditário); tem inicio precoce;
Câncer adquirido: ocorreram mutações
somáticas que geraram o tumor; tumor único;
unilateral; inicio tardio;
Pergunta do Igor: Se uma pessoa tiver câncer
esporádico/adquirido pode passar pra prole?
Resposta: Se essa mutação também ocorrer
num gene que tá presente nas células germinativas
sim, Mas se for nas células somáticas não!
Análise Médica
O médico vai fazer várias perguntas,
primeiramente pergunta se tem histórico de câncer
na família. Porque tem cânceres que são
relacionados como: útero, ovário e mama. São
relacionados porque são os mesmos genes que são
mutados, então a chance de ser hereditário é muito
grande, mas como o médico vai definir isso???
Através de um exame molecular, vê o gene mutado.
Exemplo: a Angelina Jolie tem vários
históricos de câncer na família. Ela fez uma análise
molecular e viu que tem o gene mutado, ou seja,
99% de chance de desenvolver câncer de mama,
tem predisposição genética. Então ele removeu as
duas mamas para não desenvolver o câncer, teve
que remover as duas porque câncer hereditário é
bilateral, ou seja, acometem as duas mamas.
ONCOGENES
São os responsáveis pela formação do
câncer. MAS numa atividade normal da célula, eles
não são oncogenes, eles são proto-oncogenes.
Proto-oncogenes: controlam as atividades normais
da célula. Se eles forem mutados eles se
transformam em oncogenes, e ai o câncer já está
sendo formado.
Controle das atividades celulares normais é
feito por muitos tipos de genes, entre eles os proto-
oncogenes. Oncogenes são proto-oncogenes que
sofreram mutações ativadoras e passam a ter ganho
de função, isso significa que passam a ter função
diferente da que tinha inicialmente ou super
expressam alguma proteína; Quando há super
expressão de genes também é um problema,
podendo desencadear um câncer.
Proto-oncogenes regulam o crescimento e
diferenciação celular.
Supressores tumorais controlam
crescimento anormal da célula.
Oncogenes são os aceleradores do tumor do
câncer.
Precisa ter um equilíbrio entre os genes. No câncer
geralmente tem mutações em mais de um grupo de
genes, porque se eu tiver uma mutação aqui e ativar
um oncogenes, pode vim um supressor tumoral e
corrigir o erro. Lembra que eu falei de várias
mutações ao longo do tempo ou mecanismos
epigenéticos? Se eu tiver com tudo corrigido, ele
vai desacelerar. O problema com os cânceres é que
tem várias mutações e em diferentes grupos de
genes, tanto os genes que não deveriam estar sendo
ativados (como os oncogenes) quanto os genes que
deveriam funcionar da forma correta (como os
supressores de tumor), por isso que o desequilíbrio
da expressão desses genes favorecem os cânceres.
Quais são os mecanismos da oncogênese?
Uma célula está em crescimento celular e
proliferação, se os oncogenes tiverem ativados
vamos ter câncer, mas ai temos os supressores de
tumor atuando, para que o câncer ocorra os
supressores tumorais não podem estar funcionando
(por isso tá em negativo), ai temos o crescimento.
Tendo o crescimento vamos ter apoptose, os genes
apoptóticos tem que estar funcionando e os anti
apoptóticos tem que tá desligados para que a célula
entre em apoptose. Isso acontece normalmente
tendo ativação de oncogenes, mas os supressores
tumorais não funcionaram; se eles estivessem
funcionando isso aqui não era formado, mas ele foi
até aqui, chegou nesse bolo celular ele vai para
apoptose, mas para isso, os que induzem apoptose
precisam estar tem que tá funcionando e os que
bloqueiam ele precisam estar desligados. Ai entra a
p53, ela induz apoptose, só que acontece que em
muitos câncer esse gene tá mutado, então não induz
apoptose.
Cariótipo
Cariótipo de uma célula normal
Cariótipo de uma célula Cancerosa: cariótipo
alterado, cromossomos em pares, em trios; Temos
uma aneuploidia, translocação, deleções, etc.
Estágios do desenvolvimento tumoral
o
Todo esse processo vai ser resultado de expressão
gênica também.
O que esses oncogenes têm? Eles apresentam uma
característica importante: um efeito dominante. Um
único alelo mutado é suficiente para alterar uma
célula do estágio normal para anormal (tumoral);
Mesmo sendo recessivo ou dominante.
Mesmo se for recessivo, ele passa a ter efeito
dominante e se expressa.
Mutações que ativam esse tipo de gene são na
maioria adquiridas. Ou seja, na maioria das vezes
são mutações adquiridas que transformam proto-
oncogenes em oncogenes.
TIPOS DE MUTAÇÕES QUE ATIVAM OS
ONCOGENES
São mecanismos para ativar o oncogene.
Eles são responsáveis por aumentar a proliferação
celular, inibir a apoptose, dando inicio a uma
neoplasia.
A) Mutações Gênicas (pontual)
Substituições. Às vezes a substituição de um
nucleotídeo só é suficiente para desencadear.
B) Mutações cromossômicas (Translocações)
Fazem com que ocorra a super expressão de genes
ou ainda a formação de quimeras.
Quimeras: quando há a translocação, que é a troca
de segmentos entre cromossomos não homólogos,
ou seja, cromossomos trocam pedaços entre si.
Quimeras são quando tem pedaço de um gene
misturado com o de outro gene.
C) Amplificação gênica
Que é o aumento do número de cópias.
Exemplo: geralmente quando ele é um proto-
oncogene ele tem 25 cópias, quando ele tem
amplificação gênica ele passa a ter 50 a 100 vezes o
número de cópias, tendo uma super expressão de
produtos gênicos.
D) Ativação retroviral
O vírus de RNA insere o gene no DNA do
hospedeiro e causa uma mutação.
EXEMPLOS DE ONCOGENES
1. Gene RAS
- Primeiro a ser descoberto;
- O que ela faz em uma célula normal? Ele codifica
proteína G, que se ligam ao GTP pra ativar ou inibir
a proliferação celular.
- E quando ele tá mutado? Ele codifica uma
proteína anormal que não depende mais da presença
da GTP, se ela não depende mais da GTP, qualquer
estimulo pode fazer com que a célula possa
proliferar.
- Um exemplo: em um caso de carcinoma de
bexiga. Teve mutação pontual, troca de guanina por
timina, causando a troca de aminoácido de glicina
pra valina. Foi suficiente para causar uma mutação.
- Se ocorrer a falta de especificidade da expressão
desse gene, temos uma expressão constitutiva, ou
seja, o gene vai ficar sempre expressando. Quando
ele fica sempre expressando vai haver o
crescimento anormal.
2. Gene ABL/BCR
- Aqui há um exemplo de translocação.
- No cromossomo normal 9 e 22. Aqui no
cromossomo 9 temos o ABL e no 22 temos o BCR.
Quando há translocação, a porção do cromossomo 9
que estava o ABL ficou fusionado ao gene BCR,
isso é uma quimera (mistura dos genes). Esse
cromossomo 22 que era um acrocêntrico, agora
passa a ser chamado de cromossomo Filadélfia. E ai
eu tenho oq? Esse tipo de alteração causa leucemia
mielóide crônica, é um fator desencadeante, porque
quando ocorre a translocação e a formação da
quimera aumenta a atividade da proteína, altera a
atividade da proteína, por isso desencadeia essa
leucemia.
3. Gene MYC
- Também tem problema com translocação;
- t(8;14) quer dizer que é uma translocação entre
esses dois cromossomos (8 e 14);
- Quando eu tenho o cromossomo 8, eu tenho gene
MYC. Quando ocorre a translocação com o 14, que
tem o igH; Essa troca faz com que o MYC fique
próximo ao igH (que é codificador de uma
imunoglobulina), quando eles ficam próximos ele
desregula a função dos dois genes, esse é o fator
predisponente para carcinoma pulmonar e
carcinoma mamário.
4. Gene HER2
- Um gene que resultou de uma amplificação
gênica;
- Como proto-oncogene ele codifica receptores de
fatores de crescimento;
- Como oncogene ele produz um número maior de
receptores mais sensíveis, mas também pouco
expressivo, ou seja, qualquer coisa é capaz de
estimulá-lo e iniciar o crescimento celular;
- Está relacionado a câncer de mama em ambos os
sexos;
5. Gene BCL
- Responsável por regular a apoptose
- Temos novamente uma translocação. Entre o
cromossomo 14 e 18, vai ter uma translocação onde
esse gene vai ser translocado para um gene de
imunoglobulina de cadeia pesada; translocação do
14 para o 18, onde está o BCL-2, quando ocorre
essa justaposição entre os dois genes ativa o BCL2,
que começa a produzir uma proteína com efeito anti
apoptótico; se antes era apoptótico agora é anti
apoptótico, principalmente em células B, originando
linfoma de células B foliculares;
- Era um gene apoptótico que se tornou anti
apoptótico;
6. Gene MET e RET
- Ocorre amplificação gênica;
- São responsáveis por desencadear uma série de
eventos, mas que quando combinado com outros
fatores são responsáveis por provar carcinoma
papilar renal e carcinoma medular de tireoide;
ambos hereditários;
Teste:
- Técnica de FISH, pra fazer cariótipo com
marcador fluorescente
Viram a amplificação do gene, marcando regiões
especificas pra esse gene vendo um aumento de
cópias desses genes;
GENES SUPRESSORES TUMORAIS
- Expressam produtos que regulam negativamente o
ciclo celular, reprimem a divisão celular;
- O que acontece nos cânceres? Na maioria das
vezes eles estão mutados, ou por uma deleção ou
por mutação pontual, e eles deixam de exercer a
função deles; ou seja, eu já tinha uma mutação
ativadora de um proto-oncogene para um oncogene
e agora aqueles que deveriam regular o crescimento
celular descontrolado passam a perder essa função
que eles tinham de controle.
- São divididos em dois grupos: Caretaker e
Gatekeepers; São grupos de supressores de tumor
responsáveis por regular o crescimento anormal da
célula;
1) Caretakers ou genes de manutenção
- Atuam no reparo de DNA mantendo a integridade
genômica e evitando instabilidade genética;
comparando com o sistema imune, eles seriam a
primeira linha defesa, são os genes que vão atuar
primeiramente tentando suprimir o
desenvolvimento do tumor. Sozinhos eles não
induzem uma neoplasia, ou seja, se eles forem
mutados sozinhos não são capazes de induzir
neoplasia, porque essas alterações não conferir
nenhum vantagem na células, mas elas vão facilitar
a incidência de mutação nos genes Gatekeepers, que
também são supressores de tumor, mas que são as
segundas linhas de defesa e ai dá inicio ao processo
de carcinogênese;
Genes BRCA1 e BRCA2: genes no cromossomo
17 e 13, respectivamente. São ativados na fase G1 e
S do ciclo celular, fazendo o trabalho deles de
forma correta; produtos desses dois genes são o
mesmo complexo proteico que são responsáveis
pela resposta celular às quebras de DNA; ou seja, lá
na fase G1 ou S, se houver a quebra de DNA, eles
são responsáveis por dá uma resposta celular a essas
quebras, ajudando na recombinação homologa
dessas quebras de DNA;
Mas se eu tiver uma mutação? Predispõem ao
aparecimento de câncer de mama e ovário, quanto
de forma esporádica como de forma familiar;
Quando ele tá mutado, ele não vai agir na
recombinação dessas quebras.
Genes MMR: genes responsáveis por reparo de
DNA; repara erros de pareamento de DNA;
- Mutações nesses genes provocam o aumento de
mutações pontuais, ou seja, além da mutação dele
ele aumenta a probabilidade de haver outras
mutações. Também uma tendência de instabilidade
de regiões de microssatélites, essas instabilidades de
microssatélites também chamada de erros de
replicação positiva, o que ocorre?? Como se na hora
da replicação, ele não entendesse e ficasse
replicando várias vezes aquele ponto do gene, e está
presente em vários tipos de tumores.
- Associados mais frequentemente a cânceres de
colo retal hereditário e intestinais esporádicos;
O que são regiões de microssatélites? São
sequências simples de elementos repetitivos de
DNA que apresentam excessiva variabilidade de
tamanho devido à replicação imprecisa;
Não são codificantes na maioria das vezes; servem
como marcadores para comparar se o genótipo do
filho é mesmo uma junção do pai e da mãe, porque
ele vai herdar esses microssatélites de ambos; No
caso do teste de paternidade, usa o microssatélite
M13.
Quando tiver mutação nesse gene, vai haver
uma instabilidade nessas regiões de microssatélites.
2) Gatekeepers ou genes protetores
- Regulam diretamente o ciclo celular;
- São chamados de segunda linha de defesa porque
eles vão lá eliminar o desenvolvimento da célula
por apoptose;
Gene TP53 – codifica Proteína p53: presente no
cromossomo 17;
- Tá mutado em cerca de 2/3 dos cânceres; Se eu
tiver a ativação de um oncogene, o supressor
tumoral vai funcionar, mas em 2/3 dos cânceres
esse gene vai tá mutado, ele que é considerado o
guardião do genoma, porque ele vai lá e faz a
checagem em G1 e induz a apoptose; ele vai tá
mutado e não vai fazer o papel dele de forma
correta.
Qual o papel dele? Interromper o ciclo celular em
G1 quando houver uma alteração e deixar ser
reparado;
Se ele tiver mutado não vai se reparado, o ciclo
celular vai continuar mesmo tendo uma mutação,
não vai ser feito a correção e vai ser transmitido a
células descendentes iniciando um processo
neoplásico;
- Existe uma síndrome de mutação desse gene que é
chamada de síndrome de Li-Fraumeni, que
predispõe a pessoa a ter qualquer tipo de câncer
(mama, ovário, QUALQUER TIPO DE CÂNCER).
Gene RB1: localizado no cromossomo 13;
- produz uma proteína que bloqueia o ciclo celular
quando hipofosforilada;
Quando a proteína tá hipofosforilada, ela bloqueia o
ciclo celular, esse bloqueia ocorre porque a proteína
hipofosforilada se liga a fatores de transcrição e
inativa-os;
Se o gene tiver mutado, o produto vai se encontrar
permanentemente hiperfosforilado, quando ele tá
hiperfosforilado ele permite a continuação do ciclo
e temos o inicio do processo neoplásico.
Tem ligação com retinoblastoma (câncer de retina),
40% dos casos esporádicos (um olho) e 60%
familiar (nos dois olhos);
Exemplo: Melanoma familiar - são mutações de
perda de função no gene supressores de tumor p16,
e ocorre ganho de função dessa proteína e acontece
uma perda de controle celular, qual o tipo de célula
aqui que acomete? Melanócitos.
O que pode induzir essa mutação de perda ou ganho
de função? Aqueles dímeros de timina; que pode
causar câncer de pele;
Onde é mais comum ter câncer de pele? Nas costas,
pois onde é menos cuidado pelas pessoas.
MECANISMOS EPIGENÉTICOS
- Não tem mutação. Tem regulação na expressão
dos genes.
- Ativação de oncogenes;
- Silenciamento de supressores tumorais, através do
mecanismo de acetilação e desacetilação de
histonas, que consegue bloquear.
- Pode ter mutações iniciais e mecanismos
epigenéticos atuando juntos;
- Genes metilados em cânceres esporádicos;
Os mecanismos epigenéticos são alvos da terapia do
câncer, pois não causam mutações no DNA, então é
um processo reversível. Então se estuda como
resolver esses mecanismos epigenéticos;
EVOLUÇÃO DO CÂNCER
Numa célula normal vai ter uma mutação em um
gene A ativando um oncogene, vou ter proliferação
celular aumentada. Aqui eu posso ter uma mutação
ou um mecanismo epigenéticos também atuando;
vou ter uma neoplasia inicial, posso ter uma terceira
mutação ou outro mecanismo epigenético e assim
ele vai progredindo, carcinoma até que entra em
metástase.
Vai ter aumento de aneuploidias;