3 Quimiosseletividade

6 – Quimiosseletividade e Grupos Protetores
QUIMIOSSELETIVIDADE
E
GRUPOS PROTETORES
Literatura Específica: Greene, T. W. and Nuts, P. G. M.

Protective Groups in Organic Synthesis, 4a ed. Wiley, 1999.
Laboratório 2228 – http://www.ufsm.br/lab2228 1

QUIMIOSSELETIVIDADE
Uma síntese elegante é aquela que evita o uso de grupos
protetores (PG) e utiliza, sempre que possível, reações
quimiosseletivas. Quando se utiliza um processo de
proteção temporário, por mais que se encontre PG
apropriados, são introduzidas duas etapas sintéticas
adicionais, levando à diminuição de rendimento.
Reação quimiosseletiva é aquela em que um grupo
funcional da molécula reage sem que outras
funcionalidades potencialmentes reativas sejam
afetadas.
O O OH O
NaBH4
OEt OEt
Redução quimiosseleciva de uma carbonila

Reações Quimiosseletivas: Oxidações

a: PCC=clorocromato de piridinium;
a R O b R O PDC= dicromato de piridinium;

R OH
H OH Swern oxidation (cloreto de
oxalila, DMSO, trietilamina);
b
b:- Jones reagent (CrO3, H2SO4);
- Dicrom. de K, H3O+ (K2Cr2O7)
R O DIBAL-H R O LiAlH4 BH3 or LiAlH4 R O

R OH
OEt 78ºC H OH
(+EtOH)
LiAlH4

Chemoselective reactions: reduction
Redução Quimiosseletiva de cetoésteres

OH OH O O OH O
LiAlH4 NaBH4
OEt OEt
Redução Quimiosseletiva de enonas

OH O OH
NaBH4, Cu(I) NaBH4, Ce(III)
MeOH MeOH
Redução
de Luche

Reações Quimiosseletivas: Reduções
O OH
1)DIBAL
O OH
2) H2O
K OOC HOOC
1) H2 O
2) BH 3
O
HO

O O ? O OH
OEt
É impossível reduzir o grupo éster do acetoacetato de etila

diretamente sem afetar a cetona presente
Solução: usar Grupos Protetores (GP)

Quando não é possível realizar uma reação quimiosseletiva, a
escolha de grupos protetores torna-se um dos fatores decisivos
na realização bem sucedida de um projeto sintético complexo e
desafiador.
OH O
O O O 1) LiAlH4,
HO O
O 2) H3O+
H+ OH
OEt OEt

Os seguintes critérios devem ser considerados quando selecionar um

grupo protetor apropriado para uma funcionalidade particular.
O grupo protetor deve ser:
i. Facilmente introduzido em elevados rendimentos;

ii. Estável sob as condições reacionais seguintes;
iii. Fácil de ser removido em elevados rendimentos.
Desde que este tópico é extremamente vasto, serão abordados

somente grupos protetores estáveis e associados com as seguintes
funcionalidades:
1. Álcool
2. Cetonas e Aldeídos
3. Aminas
4. Ácidos Carboxílicos

PROTEÇÃO DE ÁLCOOIS (R-O-H)

A proteção de álcoois é frequentemente necessária para evitar que:
-os pares de elétrons do { O } reajam com eletrófilos;
-o próton seja removido do {O-H} acido por bases (ex: Grignard, NaH);
-o {O-H} seja oxidado por vários reagentes
R O PG PG =
O
Me O
O
Me O
Metoxietoximetil (MEM)
Tetra-hidropiranil (THP) Metoximetil (MOM)
Ex de protetores
O Ph O acíclicos para álcool
Benziloximetil (BOM) na forma de acetal
t-Butóxi (tBu)

Di-hidropirano
H
R OH +
O R O O
DHP THP
Problema:
Mecanismo geração de
um centro
H quiral
-H
ROH + H
O RO O RO O
H
H / H2O H
+ ROH ROH +
HO O O OH
para retirar a proteção
Esse grupo protetor é resistente a agentes re-
(ou MeOH/H+) dutores, agentes oxidantes, reagentes de
Wittig, reagentes de Grignard e organolítio

Exemplo
O ,H EtMgBr
HO
H O O
H
Álcool propargílico
CO2 H
CH3OH
HO
O O O O CO2Me
MgBr CO2-

OCH3
H
ROH + R O OCH3
estáveis a oxidação
redução, base
Cl O
O
R-OH R-O O
O
piridina
Removíveis
com H3O+
ou OH
R-OH H
R-O
1) B
ROH R O CH2OCH3
2) CH3OCH2Cl
• Desvantagem: CH3OCH2Cl é altamente cancerígeno

Cloreto de tri-arilmetila (Ar3CCl) e cloreto de benzila

Cloreto de tri-fenilmetila
(Cloreto de tritila)
Álcool 1ario O
N
O
O N O
HO 3CCl  3C O  Cl
Py KOH
HO OH
HO OH
Álcool 2ario Cloreto de benzila é

usado quando o subs-
trato é sensível a ácido.
O O O éter benzílico é clivado
 3C O HO por hidrogenação catalí-
CH3OH
tica ou por sódio em
H2O amônia líquida.
 O O   O O 

Proteção usando t-BuOH

O
O
H
H t-BuOH
H H
H H H
t-BuO
HO 1) LiAlH4
2) H2O
O
OH
O
1) (CH3CO)2O H
H 2) H2O, H+
H H
3) PCC
H H t-BuO
O

Cloretos de Trialquilsilano
Têm sido largamente usados ultimamente. Os mais
utilizados são Me3SiCl e Me2Si(-t-Bu)Cl.
-
Et3N F ou
R-OH + R3SiCl R-O-SiMe3 +
R-OH
MeOH / H
Para retirar a proteção usa-se meio ácido ou íon fluoreto. Os

éteres de silício mais lábeis são clivados por metanol ou
metanol + íon metóxido (cat).
O grupo t-butila aumenta a estabilidade do éter de silício.
Esse grupo resiste a condições de oxidação, reduções com
hidretos, reações de Wittig e hidrogenações catalíticas.
muito usado em GC e GC-MS

Ph
R Si Si R Si
O Si O
R O R O Ph
TMS TBDMS
(trimetilsilano) TBDPS TIPS
(t-butildimetilsilano)
(t-butildifenilsilano) (triisopropilsilano)
Fontes de Fluor = Bu4N F , HF

Exemplo de Proteção de Álcoois

H O OMe
O
C5H11 O OMe Wittig reaction C5H11
H +
OTBDPS PPh3 OTBDPS
mild aqueous acid
(removes acetal, but
not silyl group)
H PPh3 i) TsCl, Et2N H OH

O ii) Nal
O H C5H11 H C5H11
CO Et
3 2 +
H OTBDPS iii) PPh3 OTBDPS
iv) n- BuLi
OH
O
H H CO2H
CO Et 3
3 2 several steps
H C5H11 C5H11
H
OTBDPS OTBDPS
Leukotriene B4

Proteção de dióis 1,2 e 1,3
Usa-se acetona, formaldeído, acetaldeído ou benzaldeído.

O composto carbonílico mais usado é a acetona.
R Resiste às mesmas condições de

R OH O reação que o grupo tetrahidropirano
H (bases, organometálicos, oxidantes
+ O
e redutores); não resiste a condições
O ácidas. É retirado por hidrólise ácida.
R OH R
acetonídeo

PROTEÇÃO DE ALDEÍDOS E CETONAS

Os mais usados são os Acetais
O O
R Resiste a bases, hidretos,
OH H / benzeno oxidantes, hidrogenação ca-
R C R1 + HO - H2O talítica, organometálicos,
R1 O reagentes de Wittig.
etilenoglicol
destilação azeotrópica de H2O des-

loca o equilíbrio para a direita
Exemplo:
1) OH OH , H
CH3 CH3
2) Cr(VI)
OH O
H O O H
O H H
É facilmente retirado por hidrólise ácida

PROTETORES DE AMINAS
As Aminas necessitam ser protegidas por razões similares aos álcoois
(embora sejam mais nucleofílicas, e o próton do NH da amina é muito
menos ácido do que o do OH do álcool). Assim, diversas estratégias de
proteção utilizadas para os álcoois funcionam, também, para as aminas
[Ex. 1. formação de Benzilaminas; 2. conversão para amidas.]
Nucleófico N
Grupo Amino
Ácido N H
Entretanto, há uma classe distinta de PG geralmente usada para
aminas - o grupo carbamato. Útil, há diversos diferentes tipos que
podem ser removidos sob condições complementares. Todos
consistem de um grupo (“dispositivo gatilho”) que é facilmente
removido para permitir a perda de CO2, regenerando a amina livre.

Esq. geral de proteção de aminas como Carbamatos

Boc, Cbz, Fmoc
O par de
elétrons do N
está menos
disponível.
Dispositivo
Gatilho = tBu, Benzila,

Benzyloxycarbonyl (Cbz)
O
O
H2 / Pd
O HO NR2 CO2 + HNR2
NR2 + Amina
tolueno
regeneração
Cl
O + R2NH
Cbz-Cl O Amina

Boc2O
O O O
tBuO O OtBu TFA

R2NH R2N OtBu R2NH
Base
CO2H CO2H CO2H

Na2CO3
NH2 HN Py
O NH2
H2O/ Dioxano
O O
N Cl O
H N
H
Triptofano
FmocCl

Base
H
O
O Aromático +
HO2C
HO2C
HO
N O HO2C
N O
H
H
N O
H
HO2C
-CO2
NH2

SÍNTESE DE AMINOÁCIDOS
- EM FASE SÓLIDA
R O R O
H O NH2
O N O H2O/H+ Polymer N
Polymer N H
H Deprotection O n R
O n R O
O
H
N O
HO
n n+1 R O
+
DCC (dehydrating agent)
R O R O
H
O N
Polymer N N O
H H
O n R O
N C N dicyclohexylcarbodiimide,
DCC a versatile dehydrating agent

PROTETORES DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS

2-Oxazolinas
O
aminoálcool N
R C OH + HOCH2CH(CH3)2 R C
NH2 O
2-oxazolinas são resistentes a reagentes

de Grignard e hidretos complexos. Hidró-
lise ácida de 2-oxazolinas regenera o
ácido carboxílico.
O O
H
R C OH + HN R C N
H N
O
R C
R C
N O

Quando apenas o hidrogênio ácido deve ser protegido,

o ácido carboxílico pode ser transformado em éster.
Ésteres etílicos e metílicos são os mais utilizados; usa-

se hidrólise básica para regenerar o ácido; mais
recentemente usa-se Me3SiI em condições neutras.
•Ésteres benzílicos: retirado por hidrogenólise com H2 / cat.

•Ésteres t-butílicos: sofrem hidrólise ácida facilmente.
H
H
O O
R C O R C OH +

Exercícios
a)
O O 1. LiAlH 4 O 1. B2H 6 1. NaH
CO 2Me A B C D
2. H3O + cat. H + 2. NaOH, 2. PhCH 2Br
H2O2
J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984, 930.
como desproteger ?
b)
HO HO
SO2Ph TBDMSCl, SO2Ph
Imidazol
DMF, > 79%
HO TBDMSO
J. Am. Chem. Soc. 1981, 103,2108
Exercícios
como proteger ?
c)
MeO2 C OAc
O Me O2 C OAc
Et3SiH, PdCl2
MeO2CN N COCH2Ph TEA, rt, 100% MeO2CN NH
Br OTBS H
Br OTBS
J. Org. Chem. 1992, 57, 5813
O
d)
Me3Si HOCH2CH2OH
CO2Me
p-TsOH, PhH
J. Org. Chem., 1984, 49, 4786

Evitando o uso de grupos protetores

Evitando o uso de grupos protetores
N N
Azo-iso bis-
NC CN N2 + 2 CN
butironitrila
AIBN
o uso de uma reação radicalar permitiu a transformação

de um brometo em deutério na presença de um álcool
Br OH t-BuOH, H+ Br Ot-Bu
n-Bu3SnD
AIBN Mg, Et2O then D2O
H+/H2O
D OH D Ot-Bu
sem uso de
grupos protetores

Reação de apenas um de dois grupos funcionais idênticos
Monoalquilação de diois usando um equiv. de brometo de etila
Na, xylene HO OH
HO OH HO OEt + +
1 eq of EtBr 63% EtO OEt
easily separated from

the required product
Diois não simétricos
Na, xylene
HO OH
1 eq. EtBr +
HO OEt EtO OH
1 : 1
+ diol + diether
(difficult to separate)

Reação de apenas um de dois grupos funcionais Idênticos
DCC
Formation of
CHO CHO
anhydride
CO2H O
CO2H O
O
Fujenal diacid
NaBH4 NaOMe
CHO
O OH CO2H
O CO2Me
Quimiosseletividade na síntese de produtos naturais

Reação de apenas um de dois grupos funcionais idênticos
Redução seletiva pela formação de

um produto menos reativo
NO2 NH2
NaHS
MeOH
90%
NO2 NO2

Grupos funcionais que podem reagir duas ou mais vezes
RX + NH3 RNH2 + R2NH + R3NH + R4N+X-

alquilação de aminas
Estratégia para alquilação de aminas
R X R NH2 LiAlH4
+ NH3 R NH2
O O

Estratégia para alquilação de aminas
O
O
N H base, RX
N R
O
O
ftalimida H2NNH2
O
Método alternativo: NH + R-NH2

Síntese de Gabriel NH

Controle quimiosseletivo na alquilação e nitração

de compostos aromáticos
O
MeCOCl ,AlCl3
Friedel - Crafts
acylation
Seletividade conseguida porque o produto é

menos reativo que o MP
NO2
HNO3, H2SO4
< 50 Cº
Aromatic nitration

Exercícios
O O
a) Me Ph a partir
de Me Br
HO
b) a partir
de
OH OH
c)
a partir de material
de partida acíclico

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Redução quimiosseleciva de uma carbonila

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Reações Quimiosseletivas: Oxidações

a R O b R O PDC= dicromato de piridinium;

R O DIBAL-H R O LiAlH4 BH3 or LiAlH4 R O

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Chemoselective reactions: reduction

Redução Quimiosseletiva de cetoésteres

Redução Quimiosseletiva de enonas

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Reações Quimiosseletivas: Reduções

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É impossível reduzir o grupo éster do acetoacetato de etila

Solução: usar Grupos Protetores (GP)

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Os seguintes critérios devem ser considerados quando selecionar um

i. Facilmente introduzido em elevados rendimentos;

Desde que este tópico é extremamente vasto, serão abordados

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Álcool 2ario Cloreto de benzila é

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Proteção de dióis 1,2 e 1,3

Usa-se acetona, formaldeído, acetaldeído ou benzaldeído.

R Resiste às mesmas condições de

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PROTEÇÃO DE ALDEÍDOS E CETONAS

destilação azeotrópica de H2O des-

É facilmente retirado por hidrólise ácida

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tBuO O OtBu TFA

CO2H CO2H CO2H

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2-oxazolinas são resistentes a reagentes

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Quando apenas o hidrogênio ácido deve ser protegido,

Ésteres etílicos e metílicos são os mais utilizados; usa-

•Ésteres benzílicos: retirado por hidrogenólise com H2 / cat.