Introdução

↳ Estudo dos efeitos adversos de substâncias às quais os trabalhadores estão expostos em seu ambiente de trabalho
o Os estudos podem ser epidemiológicos, em animais experimentais ou in vitro
↳ Fábricas da Pratt & Whitney Aircraft (North Haven, Connecticut, EUA)
o Fábrica de produção de motores de jatos
o Passou se a se observar um aumento na incidência de câncer cerebral - glioblastoma multiforme → Algo na fábrica levava ao aparecimento de tumores
o Em 2001 as observações deram início ao maior estudo de saúde no trabalho já conduzido → - Estudo retrospectivo do período de 1952 a 2001, sendo
reunidos dados de cerca de 224 mil indivíduos.
▪ Objetivo: determinar a(s) causa(s) do tumor
o Por fim, percebeu-se que não havia relação ao local de trabalho e a incidência de câncer

↳ Histórico → Bem antigo, se falam de efeitos adversos desde 2360 a.c

o 2360 a.C. – Anormalidades físicas ou psíquicas entre trabalhadores (citadas num papiro egípcio, “Papiro Seller II”)
o 460 a.C. – Quadro clínico do saturnismo descrito por Hipócrates
o 1556 – “Asma dos mineiros” (silicose) descrita por George Bauer (Georgius Agrícola, livro “De Re Metallica”)
o 1567 – Primeira monografia sobre as relações entre trabalho e doença (Aureolus Theophrastus Bembastus von Hohenheim, Paracelso, “Dos ofícios e doenças
da montanha”)
o 1700 – Descrição de doenças relacionadas a cerca de 50 profissões (Bernardino Ramazzini, “De Morbis Artificum Diatriba)
o 1775 – Descrição da ocorrência de câncer de escroto entre limpadores de chaminés (Percivall Pott, associação com exposição à fuligem)
▪ Ausência de banho, acumulava fuligem nos sacos escrotais
▪ Fuligem é uma mistura de policíclicos aromáticos, o que em exposição constante levava ao surgimento de câncer
o 1802 – Aprovação da primeira lei de proteção aos trabalhadores (“Lei de Saúde e Moral dos Aprendizes”, Inglaterra)
o 1830 – Surgimento do primeiro serviço médico industrial no mundo
o 1833 – Lei das Fábricas (“Factory Act”, Inglaterra); Lei Operária (Alemanha)
o 1842 – Eram realizados exames admissional e periódico, orientação e prevenção das doenças ocupacionais e não ocupacionais (Escócia)
o 1900 – Criação da Associação Internacional para a Proteção Legal dos Trabalhadores (precursora da Organização Internacional do Trabalho, Bruxelas)
o 1919 – Criação da Organização Internacional do Trabalho pelo Tratado de Versalhes (França)
o 1975 – Conferência Internacional sobre Saúde Ocupacional

Agências Internacionais para proteção da saúde do trabalhador

↳ OIT – Organização Internacional do Trabalho
↳ OMS – Organização Mundial da Saúde
 ↳ ICF – Federação Internacional dos Trabalhadores da Química e Indústrias Diversas
↳ IARC – Agência Internacional para a Pesquisa do Câncer
↳ ISSA – Associação Internacional de Seguridade Social
↳ ACGIH – Conferência Americana de Higienistas Industriais Governamentais
↳ OSHA – Departamento de Saúde e Segurança Ocupacional
o Importantes no estabelecimento do limite máximo de exposição do trabalhador e os índices biológicos de exposição
↳ CEPIS – Centro Pan-americano de Engenharia Sanitária e Ciências do Ambiente
↳ ECO – Centro Pan-americano de Ecologia Humana e Saúde
↳ OPAS – Organização Pan-americana de Saúde

Normas Regulamentadoras de Segurança e Saúde no Trabalho

↳ NR 15 – Atividades e operações Insalubres

o Detalha o que é uma condição insalubre
↳ NR 7 – Programa de Controle Médico de Saúde Ocupacional
↳ MR 9 – Programa de Prevenção de Riscos Ambientais
o Se protocola etapas para diminuir o risco (Item 9.3):
Objetivos da Toxicologia Ocupacional
↳ Prevenir o surgimento de efeitos adversos à saúde dos trabalhadores em decorrência da exposição a agentes químicos, físicos e biológicos no local de trabalho
↳ Um toxicologista trabalhando nessa área, deve:
o Avaliar o espectro de exposição dos trabalhadores sob sua responsabilidade (mesmo exposição não ocupacional)
o Ter conhecimento das combinações particularmente danosas
o Conhecer o ambiente de trabalho
o Ter conhecimento dos danos que podem surgir da exposição
↳ Toxicologia tem importante papel na tomada de decisão em vários passos do controle da exposição a substâncias tóxicas
o Pode decidir a retirada dessa substância de uso
o Pode optar pela sugestão de outra substância menos toxicas
↳ Deve-se estabelecer treinamento dos funcionários
o Como manusear, ter noção do risco em que se expõem, importância dos EPI’s

Fatores Modificadores

Monitoramento Ambiental/Biológico
 ↳ Ocorre de 2 formas :
o Monitoramento do Ar do ambiente de trabalho → Garantir que os compostos estão em doses não toxicas, e que é seguro se trabalhar ali
▪ Concentração aceitável do xenobiótico no ambiente de trabalho (TLVs, PELs)
o Monitoramento biológico → Monitoramento de marcadores no sangue e urina
▪ Concentração do xenobiótico, seus metabólitos, ou um marcador de efeito específico em amostras biológicas (Índices Biológicos de Exposição - BEIs)
↳ Aproximadamente todos os trabalhadores podem ser expostos dia após dia sem danos à saúde

Diretrizes para o monitoramento biológico --

↳ São suas as fontes principais
o OSHA (Occupational Safety and Health Administration)
▪ Estabelece os Limites Permitidos de Exposição (PELs) (Normas)
▪ Equivale ao ministério do trabalho no Brasil
o ACGIH (American Conference of Governmental Industrial Hygienists)
▪ Threshold Limit Values (TLVs) (Diretrizes) Biological Exposure Indices (BEIs) (Diretrizes)
▪ Não tem ação regulamentadora
▪ Constituída por pesquisadores, higienistas ocupacionais
▪ Faz a revisão da literatura das substâncias as quais os trabalhadores são expostos

TLVs (ACGIH)
↳ TLV-TWA (Time-Weighted Average)
o Limite para uma jornada de trabalho de 8 h/dia, 40 h/semana (valor médio)
↳ TLV-STEL (Short-Term Exposure Limits)
o Limite para um período curto de exposição: 15 min, 4 vezes ao dia, com intervalos de 60 min
↳ TLV-Ceiling
o Limite que não pode ser ultrapassado em nenhum momento
o Substâncias com efeito agudo

Limites de Tolerância (LT)

↳ Portaria 3214, NR-15, anexos 11, 12, 13 e 13ª
 ↳ Nossa diretriz não tem muitos limites estabelecidos
↳ Deve-se utilizar o da ACGIH

Monitoramento ambiental --
↳ Consiste na determinação, habitualmente no ar do ambiente de trabalho, das substâncias presentes nesse ambiente, para avaliar a exposição e o risco à saúde,
comparando-se os resultados obtidos com referências apropriadas (LTs)
↳ Devem ser coletadas amostras que representem a exposição dos trabalhadores (amostras representativas)
o Amostras de ar
o Nem sempre é possível se coletar amostra de todo o ambiente → Se estabelece pontos fixos bem planejados

Fatores intervenientes
↳ Devem ser considerados na monitoração
↳ São eles
o Atividades, tarefas ou funções exercidas pelos trabalhadores
o Área ou local de trabalho
o Número de trabalhadores presentes e possivelmente expostos
o Movimentação dos trabalhadores
o Movimentação dos materiais (gases, vapores, poeiras, etc)
▪ Pode haver a exposição de indivíduos que nem tem consciência da exposição
o Condições de ventilação ou movimentação do ar, temperatura
o Ritmo de produção
o Outros agentes químicos ou físicos que possam interferir nas avaliações ou na exposição

Monitoramento Biológico --
 ↳ Consiste na determinação das substâncias e/ou de seus metabólitos em sangue, urina, ar expirado dos indivíduos expostos para avaliar a exposição e o risco à
saúde comparando-se os resultados obtidos com referências apropriadas (índices biológicos de exposição)
o Alguns índices está na NR 7, e a lista mais completa no ACGIH

↳ O monitoramento biológico dá suporte ao monitoramento do ar do ambiente de trabalho

↳ Outros dados fornecidos são:
o Testar a eficácia dos equipamentos de proteção individual
o Determinar o potencial de absorção pela pele e sistema gastrointestinal
o Detectar exposições não-ocupacionais

Biomarcadores
↳ Indicadores Biológicos de EXPOSIÇÃO, RESPOSTA (ou EFEITO) e SUSCEPTIBILIDADE às substâncias
↳ São eles:
o Biomarcadores de exposição: indicam que houve exposição a uma substância ou classe de substâncias, mas não informam sobre a ocorrência de efeitos
adversos
▪ Pode ser quantificada nos fluidos biológicos como a substância ou um produto da metabolização
▪ Da ideia de quanto se expões a substância
▪ Exemplos:
• Benzeno → ácido trans,trans-mucônico urinário ácido fenilmercaptúrico urinário
• Tolueno → ácido hipúrico urinário orto-cresol urinário tolueno urinário; tolueno no sangue; tolueno no ar expirado
• Estireno → ácido mandélico urinário; ácido fenilglioxílico urinário; estireno no sangue; estireno no ar exalado
 • Xilenos → ácido metil-hipúrico urinário; xileno no sangue; xileno no ar expirado
o Biomarcadores de efeito: indicam tanto a ocorrência de exposição como de efeitos adversos
▪ Identificamos a alteração de alguma molécula biológica do individuo
▪ Se estabelece relação de causalidade
▪ Ex. CO se liga a hemoglobina, aumentando a carboxihemoglobina → Indica que o individuo esteve exposto
• O diclorometano na biotransformação também gera CO
▪ O mesmo efeito pode ser gerado por diferentes substâncias → Não se tem certeza do composto causador
▪ Exemplos
• Alterações bioquímicas, fisiológicas ou comportamentais
o Inibição da colinesterase cerebral por inseticidas organofosforados ou carbamatos
o Inibição da enzima - aminolevulínico desidratase eritrocitária (ALAD) por chumbo
o Zn-protoporfirina (ZPP)
o Carboxiemoglobina (exposição ao CO e ao cloreto de metileno)
o Metemoglobina
o Fragmentação do DNA, troca de cromátides irmãs
o Biomarcadores de susceptibilidade: indicam se um indivíduo tem uma limitação para lidar com a exposição química
▪ Ex. Japoneses tem menor capacidade de digerir acetaldeído do etanol
▪ Indicativos de um estado bioquímico ou fisiológico alterado que pode predispor o indivíduo a impactos de agentes químicos, físicos ou infecciosos
• Atividade de CYP450 aumentada, diminuição da atividade de enzimas de conjugação, diminuição da atividade do sistema imune

↳ No gráfico abaixo, pode-se identificar que no monitoramento biológico, uma alteração é algo muito precoce, que ainda não causou um problema real ao individuo,
podendo ainda controlar a exposição, evitando a doença
↳ As doenças podem ser muito similares com doenças do cotidiano
o Difícil diferenciar causas ocupacionais e não ocupacionais
o Muitas vezes a doença é recorrente de anos de exposição
↳ O monitoramento, portanto, tem importante papel em auxiliar nessa relação causa consequência
Vias de Exposição
↳ Inalação (gases, vapores, aerosóis líquidos, aerosóis particulados, fumos, poeiras, fibras)
↳ Absorção dérmica (materiais suspensos no ar, respingos de líquidos na pele, imersão, manuseio de material)
↳ Ingestão (hábitos incorretos no local de trabalho, como comer, fumar, levar a mão ou algum material à boca)

Exposição a agentes tóxicos por inalação --

↳ Devido à importância da exposição por inalação, muitas doenças ocupacionais afetam os pulmões e as vias aéreas
↳ Exemplos de manifestações Clínicas
o Pneumoconiose
o Silicose
o Edema pulmonar agudo
o Asbestose
o Asma ocupacional
 o Bronquite
o Pneumonite
o Enfisema
o Irritação da mucosa
o Câncer

Gases e Vapores Irritantes

↳ Podem gerar efeitos devido a exposição
o Rinite
o Ulceração nasal e perfuração do septo (ácidos, cromatos)
o Câncer nasal (formaldeído)
o Bronquioconstrição
o Bronquite
o Câncer pulmonar
o Alveolite
o Bronquiolite
o Dano alveolar difuso (NH3, NO2)
o Edema pulmonar (cadmio)
o Enfisema
o Aumento da susceptibilidade a infecções respiratórias e alergias asma

Cloro --
↳ Cl2 → moderadamente solúvel em água, dano em todo o trato respiratório → Produção de HCl

Cl2 + H2O → HOCl + HCl

↳ É um gas amarelo esverdeado encotrado em:

o Manufatura de plásticos e borrachas
o Fábricas de papel (branqueamento)
o Indústria têxtil (descorante)
o Lavanderia
o Desinfetante
o Produção de ácido hidroclórico
↳ Efeitos da exposição
o Irritação dos olhos e garganta
o Tosse, sufocação, ardor
o Pneumonite
o Dor no peito
 o Dificuldade para respirar
o Bronquioespasmo, edema pulmonar
o Morte após 30 min de exposição a 430 ppm

Amônia --
↳ NH3 → muito solúvel em água, danifica primariamente vias aéreas superiores
o Formação de base forte

NH3 + H2O → NH4OH

↳ Ponto de ebulição: -34oC

↳ Gás incolor
↳ Presente em:
o Fabricação de ácido nítrico, fibras sintéticas, fertilizantes, explosivos, seda artificial, espelho, plásticos
o Refinamento de óleo
o Indústria de refrigeração
o Indústria de tinta
↳ Efeitos da exposição
o Dor intensa nos olhos, boca e garganta
o Perda da voz
o Ulceração da boca e nariz
o Cianose
o Edema pulmonar

Formaldeído --
↳ Boa solubilidade em água
↳ Solução 35 a 50% → formol ou formalina
↳ Encontrado em:
o Produção de resinas uréia-formol, fenol-formol e melamínica
o Indústria química
o Conservante de produtos cosméticos e de limpeza
o Embalsamação de peças anatômicas
↳ Gás incolor
↳ Efeitos da exposição:
o Efeito irritante e de sensibilização
o Câncer
o Asma, dermatite
 o Efeitos agudos: produção de lágrimas, irritação nasal, inflamação da garganta, aperto no peito, dor de cabeça

Fosgênio --
↳ Baixa solubilidade em água
↳ Irritante por si só → Se liga covalentemente a biomoléculas
↳ Pode gerar ácido em sua produção
↳ Formado na:
o Produção de plásticos, praguicidas, corantes
o Indústria química (isocianatos)
↳ Ponto de ebulição: 8oC
↳ Gás incolor

Gases Asfixiantes
↳ Podem ser Simples ou Químicos
↳ Reduzem a pressão parcial de oxigênio → Menor disponibilidade → Asfixia

Asfixiantes Simples --
↳ CONCENTRACÕES ALTAS e lugares fechados
↳ Alguns exemplos são: Acetileno (C2H2); Argônio (Ar); Butano (C4H10); Dióxido De Carbono (CO2); Etano (C2H6); Etileno (C2H4); GLP (gás liquefeito do petróleo Ou Gás
De Cozinha); Hélio (He); Hidrogênio (H2); Metano (CH4); Neônio (Ne); Nitrogênio (N2); Propano (C3H8); Propileno (C3H6)

Asfixiantes Químicos --
↳ Produzem asfixia mesmo quando presentes em pequenas concentrações agentes metemoglobinizantes
↳ Alguns exemplos são
o Monóxido de carbono (CO) → carboxihemoglobina
o Gás sulfídrico (H2S) → inibição da citocromo oxidase (complexo IV) da cadeia de transporte de elétrons (reage com Fe3+), formação de sulfahemoglobina
(pequena proporção) → Inibe a citocromo oxidase da cadeia de elétrons → Não há produção de ATP
 o Gás cianídrico (HCN) → inibição da citocromo oxidase (complexo IV) da cadeia de transporte de elétrons

Agentes metemoglobinizantes
↳ Capazes de oxidar o ferro da hemoglobina
↳ Em contato com essas substâncias,
↳ Os orgânicos pode ser diretamente oxidantes ou após a biotransformação
↳ A metemoglobina é o complexo de hemoglobina com ferro III
↳ Ocorre espontaneamente

↳ Pode ocorrer formação de superóxido naturalmente que gera metahemoglobina

o Todos os tempos porções de metemoglobina
↳ Tem um mecanismo natural de conversão (sistema enzimático)
o Usa NADH para reduzir o ferro III do citocromo b5
o E o NAD+ formado reduz o metemoglobina em hemoglobina para ter porcentagem pequena dessa forma molecular
↳ Outra via foi desvendada → Usada em caso de intoxicação → Via NADPH diaforase
o Não está constantemente ativa
o Tem afinidade por corantes (um deles é o azul de metileno)
▪ Redução do azul metileno para o azul de leucometileno, e esse é muito eficiente em reduzir a metemoglobina
o Em casos de intoxicação, nosso sistema enzimático natural não suporta, e essa técnica é usada
▪ Administração de azul de metileno
▪ Cuidados a serem tomados
• Ter níveis de NADPH
• Concentração adequada de azul de metileno
 ↳ Efeitos adversos do aumento de metemoglobina
o Metemoglobina acima de 5 – 10% → cianose
o Níveis entre 10 e 20% → sintomas relacionados à hipoxia dos tecidos
o Níveis acima de 70% → morte
↳ Administração de azul de metileno reverte rapidamente a metemoglobinemia por ativação da via NADPH diaforase
↳ Terapia deve ser instituída nos casos de 20% de metemoglobina, acompanhada de sintomas, ou de 30% de metemoglobina, mesmo sem sintomas

Monitoramento de Metemoglobina
↳ Visualização no sangue

Poeiras e Particulados
Pneumoconioses --
↳ Reação do pulmão à inalação de poeiras minerais
o carvão
o sílica
o asbestos
o berílio
o grafite
o mica
o alumínio
o talco
↳ Podem ter nomes específicos dependendo do material particulado (Asbestos, Silicociose)
↳ Fatores importantes para a toxicidade
o Tamanho
▪ Partículas com diâmetro aerodinâmico entre 7 e 30 um não atingem as vias aéreas inferiores
▪ Partículas menores que 7 um podem chegar aos alvéolos
o Forma
o Solubilidade
o Reatividade
 ↳ No alvéolo temos macrófagos que fagocita o material particulado, podendo ser destruído.
↳ Há o desenvolvimento de um processo inflamatório, que pode levar a fibrose
↳ Pode atingir tecidos adjacentes → Ter efeito sistêmico
↳ Muito comum em trabalhadores com carvão
↳ Manifestações clínicas
o Antracose pulmonar (pequena alteração da função pulmonar)
o Fibrose massiva progressiva
o Síndrome de Caplan → artrite reumatóide + pneumoconiose

Silicose
↳ 1500 casos são diagnosticados anualmente nos EUA
↳ Pode ser:
o Aguda (rara)
▪ Atualmente é rara devido ao controle existente
o Crônica ou nodular (exposição moderada à sílica por um período de 20 - 45 anos)
o Complicada ou conglomerada (lesões fibróticas massivas)
o Outras doenças pulmonares (tuberculose, câncer)
↳ Tamanho variável de 0,1 a 100 m
 ↳ Pode estar nas formas de:
o Cristalina (quartzo, cristobalita, tridimita) → mais tóxica e fibrogênica
o Amorfa (kieselguhr, vítrea)
↳ Fontes de exposição
o Fundição
o Mineração
o Pedreira
o Jateamento de areia
o Alvenaria
o Corte de pedras
o Manufatura de vidro
o Cerâmica
↳ No Brasil
o 1999 a 2000 – aproximadamente 2 milhões de trabalhadores expostos à sílica em mais de 30% de sua jornada de trabalho
o A ocorrência de silicose pode variar de 3,5% no ramo de pedreiras (exploração de granito e fabricação de pedra britada) a 23,6% no setor de indústria
naval (operações de jateamento com areia).
Asbesto

↳ Serpentina crisotila (asbesto branco)

o Explorado no Brasil
↳ Anfibólios → Fibra mais rígida e são mais fibrogenios
o Crocidolita (azul)
o Antofilita
o Amosita (marrom)
o Actinolita
o Tremolita
↳ Efeitos
o Fibrose pulmonar
▪ Aumento difuso de colágeno na parede alveolar
o Câncer de pulmão
o Placa pleunar → Aumento no espaço entre pleura e pulmão
▪ Fibra de asbesto recoberta com material proteináceo
o Mesotelioma → Tumor muito característico da exposição. Ocorre em tecidos de revestimento
 Metais – Chumbo
↳ Os metais diferem de outras substâncias tóxicas por não poderem ser criados nem destruídos pelo homem
↳ Existem cerca de 80 metais e 7 metalóides formando compostos que variam desde sais iônicos até complexos que consistem de um
átomo de metal com um conjunto de ligantes, além de compostos organometálicos
o Mercúrio na forma metálica é muito pouco absorvido → Não é muito toxico
o Já na fase orgânica, se acumula nos tecidos
↳ Esta presente nos solos, meio industrial, nas construções → Maior distribuição → Maior exposição
o Natural (erosão)
o Atividades humanas (mineração, fundição, combustão de combustível fóssil, aplicação industrial de metais, fertilizantes, lodo de
esgoto)
o Consumo de alimentos contaminados
o Materiais terapêuticos
o Implantes cirúrgicos
o Produtos de consumo
o Suplementos de vitaminas e minerais
o Tintas de cabelo e cosméticos
 ↳ Propriedades
o Condução de calor e eletricidade
o Maleabilidade, ductilidade
o Brilho metálico, opacidade, elevada densidade
o Solidez (exceto mercúrio), estrutura cristalina
o Existem em diferentes estados de oxidação
o Bons redutores (baixo potencial de oxidação)
↳ Podem ser
o Essenciais - Cr(III), Co, Cu, Fe, Mn, Mo, Zn, Se, Mg
o Tóxicos → As, Be, Cd, Cr(VI), Pb, Hg, Ni e muitos outros

Fatores que influenciam a toxicidade dos metais

↳ Interações com metais essenciais
↳ Formação de complexos metal-proteína
↳ Idade e estágio do desenvolvimento
↳ Estilo de vida (dieta, hábito de fumar e consumir bebidas alcoólicas)
↳ Forma química
↳ Estado imune do indivíduo (para os metais que produzem reações alérgicas: cromo, níquel, mercúrio, berílio, ouro, platina)

Metais mais relacionados com efeitos tóxicos

↳ Alumínio
↳ Cromo
↳ Manganês
↳ Ferro
↳ Níquel
↳ Cobre
↳ Zinco
↳ Arsênio (semi-metal)
↳ Selênio
↳ Chumbo
↳ Cádmio
↳ Mercúrio
 - Chumbo -
↳ Hipócrates (370 a.C.) → primeiro médico a descrever quadro de cólica abdominal grave em indivíduos expostos ao chumbo nas minas
↳ Utilizado na Roma antiga para a construção de aquedutos e para a produção de acetato de chumbo utilizado para adoçar o vinho
dos aristocratas. Possível causa da imbecilidade, perversidade e esterilidade de imperadores como Nero, Calígula, Caracala e
Domiciano
↳ Vítimas do chumbo no mundo das artes: Van Gogh e Portinari (tintas), Beethoven (tipografia das partituras)
↳ Pb+2, Pb+4
↳ Chumbo tetraetila e tetrametila → aditivos em combustíveis
o Com o uso de álcool como aditivo, o chumbo deixou de ser utilizado
↳ PbS (galena) → principal forma em que é encontrado na natureza

Usos e Aplicações
↳ Metal puro ou ligado a outros metais
↳ Compostos químicos na forma de óxidos e sais:
o Acetato de chumbo – inseticida, impermeabilizante, verniz, pigmento
o Carbonato de chumbo – pigmento
o Sulfato de chumbo – baterias e acumuladores
o Cromato de chumbo – pigmento, borracha, plástico, cerâmica
o Óxidos de chumbo – baterias e acumuladores, cerâmicas, esmaltes, tintas, vernizes
o Arseniato de chumbo – praguicida
↳ Indústrias químicas e da construção
↳ Base de tintas e pigmentos
↳ Ingrediente de soldas
↳ Material de revestimento na indústria automotiva
↳ Protetor contra radiações ionizantes
↳ Manufatura de baterias (70% do consumo mundial de chumbo)

Propriedades
↳ Excepcional maleabilidade
↳ Baixo ponto de fusão,
↳ Alta resistência à corrosão
 ↳ Alta opacidade aos raios X e gama,
↳ Reação eletroquímica com o ácido sulfúrico
↳ Estabilidade química no ar, solo e água

Limites
↳ No ar, o limite é de 0,1 mg/m3
↳ No sangue → 60 ug/dL (menor que em países como Canadá e europeus)
o Esse número é menor em mulheres → Exposição do feto a concentração de chumbo

Inalado → Absorvido nos pulmões → Sangue

o
Ingestão → Absorvido no TGI → Sangue
o
▪ Via alimentos, solo e poeira
↳ Meia-vida no sangue: 36 dias (mais de 95% está ligado aos eritrócitos)
↳ Meia-vida nos tecidos moles: 40 dias
↳ Meia-vida nos ossos: 27 anos (94% da carga corpórea)
Toxicidade
↳ Pb+2 forma produtos estáveis com biomoléculas tiólicas, inativando enzimas
↳ Pb+2 substitui íons de Ca+2 e Zn+2 em várias proteínas e enzimas, resultando em perda de suas atividades biológicas
o São disparados eventos bioquímicos importantes que comprometem a vida celular
↳ Interfere na via de síntese do Heme
o ALA: primeiro precursor da biossíntese do grupo heme acumulado e excretado na urina de indivíduos expostos ao chumbo e
portadores de porfirias
▪ ALA se assemelha ao GABA
o Se liga a enzimas importantes na síntese
▪ As enzimas em vermelho, são as que sofrem inibição → Tem grupos tióis (chumbo se ligam a eles)
• Exemplo. Haverá menos conversão de ALA para porfobilinogenio, tendo acúmulo das moléculas em azul → São
usadas no monitoramento biológico
o Causa anemia

↳ A estrutura de ALA e GABA é bem similar, podendo haver competição pelos receptores nas células nervosas
o Manifestações neuropsiquiátricas do saturnismo foram atribuídas à competição reversível entre ALA e GABA por sítios de ligação
de GABA nas membranas de células nervosas
↳ Autoxidação do ALA
o Espécies reativas de oxigênio
o Ácido 4,5-dioxovalérico (genotóxico e citotóxico) → Danos a proteínas, membranas, mitocôndrias, DNA, receptores protéicos de
GABA → Efeitos bioquímicos e clínicos da exposição ao chumbo

↳ Existe associação entre exposição ao metal e distúrbios no metabolismo de carboidratos e neurotransmissores

↳ Há desmielinização e degeneração axonal no sistema nervoso periférico, prejudicando as funções psicomotoras e neuromusculares
↳ O efeito não é provocado pelo chumbo diretamente, mas sim pelo intermediário que tem sua concentração aumentada devido à
inibição da enzima
Efeitos Sistêmicos
↳ Disfunções do sistema nervoso central e periférico
↳ Elevação da pressão sanguínea
↳ Cólica (dor abdominal, constipação, cãibras, náusea, vômito, anorexia, perda de peso)
↳ Anemia
↳ Insuficiência renal
↳ Gota
↳ Prejuízo do desenvolvimento de ossos e dentes
↳ Infertilidade masculina
↳ Aumento de abortos e natimortos, distúrbios neurológicos na progênie

Controle da Exposição
↳ Chumbo em sangue → IBMP: 60 g/dL
↳ Ácido-aminolevulínico na urina (ALAU) → IBMP: 10 mg/g creatinina ou 15 mg/L
↳ Zincoprotoporfirina no sangue (ZPP) → IBMP: 100 g/dL
↳ Limite na água utilizada para consumo: 0,01 mg/L – Portaria n. 518, 25/03/2004, Ministério da Saúde
↳ Limites em alimentos: 0,05 mg/kg a 2,0 mg/kg – Portaria n. 685, 27/08/1998, Anvisa

- Cádmio -
↳ Isolado pela primeira vez em 1817 do minério calamina (cadmia), rico em carbonato de zinco
↳ Era conhecido como cadmium fornacum e flores de zinco por se formar nas paredes dos fornos de fundição de zinco
↳ Encontrado em pequena quantidade na natureza, geralmente associado a minérios de zinco, cobre e chumbo
↳ Metal do século XX
↳ Principais compostos
o Óxido de cádmio (CdO)
o Cloreto de cádmio (CdCl2)
o Sulfito de cádmio (CdS)
o Carbonato de cádmio (CdCO3)
o Sulfato de cádmio (CdSO4)
Propriedades físicas e químicas
↳ Semelhantes às do zinco
↳ Grande resistência a corrosão
↳ Baixo ponto de fusão
↳ Boa condutividade elétrica

Uso
↳ Estabilizador para PVC
↳ Pigmentos para plástico e vidro
↳ Baterias de níquel-cádmio
↳ Ligas
↳ Fotocélulas e células solares
↳ Fungicida
↳ Pirotecnia
↳ Amálgama em tratamento dentário
↳ Indústria têxtil
↳ Recobrimento de aço e ferro (resistência à corrosão): parafusos, porcas, fechaduras, aeronaves e motores de veículos, equipamentos
marítimos e máquinas industriais

Exposição
Ocupacional

↳ Concentração de aerodispersóides varia com o tipo de indústria e condições de trabalho

↳ Aproximadamente 1,5 milhões de trabalhadores são expostos ao Cd nos EUA.
o (OSHA) PEL = 100 g/m3 para fumos ou óxidos de cadmio
o (OSHA) PEL = 200 g/m3 para poeira de cadmio
o (ACGIH) TLV-TWA = 50 g/m3 para poeira de cadmio
↳ Absorção principalmente pulmonar
População

↳ Consumo de alimentos contaminados (animais e vegetais)

↳ Fumaça de cigarro → (1-2 g Cd)
↳ Efluentes industriais contaminando solo, ar e água (limite máximo de Cd em efluentes industriais: 0,2 mg/L; em água para consumo:
0,001 mg/L – CONAMA resolução No 20, 1986)

Farmacocinética
↳ Cd se deposita principalmente no fígado e rins (órgãos-alvos)
↳ Meia-vida de 17 a 38 anos
↳ Rins - 6 a 38 anos; fígado - 4 a 19 anos
↳ Excreção também pelas fezes
↳ Sofre bioacumulação na cadeia alimentar

Efeitos
Efeitos Tóxicos

↳ Renal
 oRins → disfunção tubular proximal e glomerular → dano celular
▪ Aumenta excreção de glicose, aminoácidos, cálcio e enzimas celulares
↳ Hepático
↳ Pulmonar
↳ Depleção de enzimas antioxidantes (SOD, GPX), alteração do metabolismo de zinco, ferro, cálcio, cobre, selênio

Efeitos Agudos

↳ Pneumonite, edema pulmonar, traqueobronquite

o Período de latência pode ser superior a 24 h e a morte pode ocorrer entre quatro e sete dias da exposição

Efeitos Crônicos

↳ Doença pulmonar obstrutiva crônica e enfisema

↳ Distúrbios crônicos dos túbulos renais
↳ Osteoporose
↳ Anemia
↳ Câncer pulmonar (IARC)
↳ Imunossupressão

Indicadores para detecção precoce de efeitos reversíveis

↳ Proteínas de baixo peso molecular na urina

↳ Proteínas de alto peso molecular

o Albumina
o Transferina
Monitoramento Biológico

↳ Indicadores da OSHA para remoção do indivíduo do trabalho:

o Cd na urina > 15 μg / g creatinina
o Cd sanguíneo > 15 μg / L
o β2-microglobulina > 1500 μg / g creatinina

- Cromo -
↳ Descoberto em 1765 e isolado em 1797
↳ PbCrO4 (crocoíta) + HCl diluído → CrO3 → aquecimento na presença de carvão
→ Cr
↳ Fe(CrO2)2 ou FeO.Cr2O3 (cromita) → mais abundante fonte de cromo na natureza
↳ Cr2O3 (óxido de cromo III) → redução com alumínio → Cr
↳ Não é encontrado livre na natureza
↳ Usos e aplicações
o Ligas metálicas ferrosas (aço inox) e não ferrosas e estruturas de construção civil
o Cromações (galvanoplastias)
o Fabricação de produtos utilizados em curtumes (pigmentos), conservantes de madeira (cromato de sódio), sínteses orgânicas
o Fertilizantes
↳ Fontes antropogênicas de contaminação do ambiente com cromo
Metabolização

Exposição ocupacional ao cromo

↳ Fumos metálicos (ø < 1 m) nos processos de solda
↳ Névoas (ø 0,1 a 100 m) de óxido de cromo VI nas cromações
 ↳ Poeiras (ø > 1 m) e névoas em curtume
↳ Poeira na fabricação de pigmentos
↳ Absorção: vias aéreas superiores e pulmões
↳ Partículas < 2,0 m → penetração até os alvéolos
↳ Partículas > 2,0 m → mucosa nasal, traquéia e brônquios

Farmacocinética
↳ Absorção depende de:
o Tamanho da partícula
o Solubilidade
o Estado de oxidação do cromo
o Atividade dos macrófagos alveolares
↳ Compostos de Cr(VI) atravessam mais facilmente as membranas celulares (ânion cromato tetraédrico)
↳ Limite de tolerância para Cr(VI): 40 g/m3 → 5 g/m3
↳ Biomarcador de exposição: cromo urinário
↳ IBMP = 30,0 g/g de creatinina ou 40 g/L
↳ Pode haver também a absorção pela pele (Cr III e Cr VI)
↳ Cromatos (Cr VI) podem causar dermatite de contato
↳ Podem ocorrer queimaduras no contato
↳ Ulcerações nas mãos, braços e pés são relatadas em trabalhadores de galvanoplastia e pedreiros
 ↳ Toxicidade
o Cr(VI) é mais tóxico que o Cr(III) (100 a 1000 vezes) → Capacidade de penetração nas células é um fator importante

Efeitos
↳ Efeitos agudos
o Danos à pele, trato respiratório (irritação e reações alérgicas) e rins (dano glomerular e tubular)
↳ Efeitos crônicos
o Câncer pulmonar, ósseo, renal, próstata, sistema hematopoiético, estômago, bexiga
o Ulceração e perfuração do septo nasal (Cr VI é corrosivo)
o Irritação do trato respiratório (tosse, bronquite, asma)
↳ Cr(III) → metal essencial, componente do “fator de tolerância à glicose”
o GTF - dinicotinato de cromo (III)-glutationa → Facilita a interação da insulina com seu receptor
o Ação benéfica também no crescimento, resposta imune e estresse
↳ Deficiência dele causa → neuropatia periférica, perda de peso e disfunção do metabolismo de glicose, proteínas e lipídios
o Ingestão diária adequada em adultos: 35 g (homens), 25 g (mulheres)
↳ Para elementos essenciais há riscos associados ao ingresso corpóreo tanto de baixas como de elevadas concentrações do metal
↳ A faixa de concentração que preenche os requisitos biológicos e previne a toxicidade pode ser estreita

- Proteínas Ligantes de Metais -

↳ Envolvidas no transporte de metais para dentro das células e organelas
o transportadores de fosfato e sulfato
o transportadores de aminoácidos e peptídeos
o transportadores de cátions divalentes
o bombas ativadas por ATP

- Quelação de Metais -
↳ Metais podem reagir com ligantes contendo O-, S-, N- na forma de -OH, -COOH, -SH, -NH2, =NH, >C=O
↳ Os quelantes usados na terapia são:
o Solúveis em água
o Resistentes à biotransformação
o Capazes de chegar a sítios de estoque de metais
o Capazes de formar complexos não tóxicos com metais tóxicos e excretados
o Ter baixa afinidade por metais essenciais

↳
 ↳ Líquidos a temperatura ambiente
↳ Baixo ponto de ebulição
↳ Alta volatilidade
↳ Alta lipossolubilidade
↳ Utilização em processos ocupacional → Principalmente na indústria petroquímica
o Solubilizantes
o Dispersantes
o Diluentes

Classificação química de solventes

↳ Hidrocarbonetos (Carbono + Hidrogênio)
o Alifáticos (n-hexano)
o Aromáticos (Benzeno, Tolueno, Xileno)
o Halogenados (Diclorometano, dicloroetileno)
↳ Álcoois (Metanol, isopropanol)
↳ Cetonas (Acetona, ciclo hexanona)
↳ Éteres (éter etílico, éter isopropílico)

Exposição Aos Solventes Orgânicos

↳ Determinantes intrínsecas para exposição → Ligado as características físico-químicas do solvente
o Pressão de vapor
▪ Maior Pressão vapor → Mais volátil
o Ponto de ebulição
▪ Menor PE → Mais volátil
o Densidade
o Velocidade de evaporação
o Densidade de vapor
↳ Vias de exposição ocupacional:
o Pulmonar
o Cutânea

Determinantes toxicocinéticos para exposição

 ↳ Absorção pulmonar:
o A extensão e a velocidade de absorção pulmonar dependerá do comportamento das moléculas do solvente com os
componentes do sangue
▪ COMO se comporta no sangue
o Inerte: Apenas solubilização no sangue (Ex Diclorometano)
o Reativo: Ligações químicas com componentes do sangue (CO)
↳ Determinantes de absorção cutânea:
o Espessura da camada de contato
o Gradiente de concentração
o Constante de difusão
o Coeficiente de partição óleo/água
o Constante de permeabilidade
o Presença de folículos pilosos e glândulas sebáceas
o Grau de hidratação (ex. extrato córneo)

Quando a difusão é passiva → determinantes → Log P e peso molecular

↳ Fatores relacionados a biotransformação e excreção:

o Principal sistema enzimático = CYP 450 hepático
o A toxicidade de vários solventes é condicionada à biotransformação (ex. Benzeno) → Porém avaliar sempre
ativação/desativação na biotransformação
o Fatores ambiental : Ex temperatura (sudorese)
o Fatores individuais: Ex. Dieta (interferência em sistema CYP P450)
o Alcool e cigarro (indutores/inibidor de CYPs)
o Fatores genéticos
o Fatores fisiopatológicos (gênero, gestação, idade, doenças, etc.)
o Interação entre solventes (Ex. Benzeno X Tolueno; Etilbenzeno X n- Xileno)

Benzeno
↳ Propriedades Físico químicas
o Ponto de ebulição: 80,1oC
o Ponto de fusão: 5,5oC
o LogP: 2,13
o Pressão de vapor: 94,8 mmHg (25oC)
o Densidade: 0,877 g/cm3
o Fator de conversão: 1ppm =3,19 mg/m3
 o Solubilidade em água: 1,8 g/L
↳ Utilização em processos ocupacionais
o Portaria n.3 MT Março 1982 – Proibição como solvente industrial e produtos acabados
o Gasolina: Concentração máxima permitida 0,1% v/v (Contaminante)
o Indústria petroquímica
▪ Matéria prima : Etilbenzeno, estireno, poliestireno
o Siderurgica
↳ Toxicocinética
o Absorção: Pulmonar e cutânea(rápida)
o Biodisponibilidade: 50-90%
o Distribuição: rápida para tecidos ricos em lipídeos
o Biotransformação:
▪ 84-89%
▪ CYPs hepático, principalmente CYP 2E1
o Excreção:
▪ 12% inalterado (exalado)
▪ 0,1 a 0,2% (urina)

Biotransformação

↳ Ele é metabolizado pela CYP2E1, gerando duas espécies oxidadas, que podem seguir 3 caminhos:
o Entrar num segundo passo oxidativo pelas CYPs, gerando ácido mucônico (não tóxico)
o Seguir para redução pela glutationa, gerando ácido fenilmercaptúrico
o Gerar derivados fenol (por rearranjo não enzimático) ou catecol e benzeno diidrodiol (por ação de hidrolases), que podem entrar
no metabolismo da CYP e gerar quinonas, que são metabólitos tóxicos, responsáveis pela mielotoxicidade
Mecanismo de Toxicidade

↳ A exposição aguda pode levar a irritação de peles e mucosas, devido a penetração do benzeno, dissolvendo as membranas e
causando uma reação inflamatória
↳ Pode também gerar radicais livres no metabolismo, que interagem com componentes celulares
↳ O principal efeito é a depressão do sistema nervoso central, por desestabilizar a membrana dos neurônios.
↳ Na exposição crônica é caracterizada pela grande quantidade de radicais livres, mas a principal ação é a mielotoxicidade, tendo a
destruição de células da medula devido a alta presença de mieloperoxidase (leucócitos+++, eritrócitos++ e plaquetas+)
o Esse processo é reversível quantitativamente, podendo voltar ao normal com o fim da exposição.
↳ É considerado uma substância carcinogênica, pois pode reagir com ácidos nucleicos

Sinais de Intoxicação

↳ Exposição aguda baixas concentrações: edema pulmonar, hemorragias local, cefaleia, “embriaguez”, tonturas, tremores, náusea
↳ Exposição aguda altas concentrações: vômito, convulsões, arritmias, depressão respiratória, morte
o Exposição concomitante, como por exemplo com catecolaminas pode levar a fibrilação ventricular
↳ Exposição crônica sem mielotoxicidade: fadiga e palidez (redução de eritrócitos), cefaleia, anorexia, irritabilidade e hemorragias
(epistaxes, menorragia gengival).
↳ Exposição crônica com mielotoxicidade: infecções bacterianas, lesões necrótica de mucosas e câncer

Monitorização do ar

↳ A maioria dos países estimam limites entre 0,5 a 1 ppm para uma jornada de trabalho (8h)
↳ Existe também um valor de curta duração, por exemplo 15min
Monitoração Biológica

↳ É feita observando a quantidade de ácido mucônico na urina, um dos metabólitos do benzeno

o Tem uma boa sensibilidade, boa correlação com os níveis de benzeno no ar e uma simplicidade analítica, podendo ser
calculado por uma cromatografia
o O problema é que ele possui baixa especificidade, por advir da via de citocromo, que pode sofrer interferência de várias outras
substâncias, como o sorbitol que é excretado como ácido mucônico
o A legislação brasileira possui determinação de monitorar o ácido mucônico, que deve ter concentração abaixo de 0,5 mg/g
creatinina.
↳ A segunda opção é monitorar o ácido metil mercaptúrico
o Tem uma vida maior do que o ácido mucônico, podendo monitorar jornadas de trabalho maior que 8h;
o Possui excreção monofásica e é muito sensível (possibilitando monitorização até 0,3 ppm de benzeno no ar)
o O problema é que quantificado a cromatografia acoplado a espectrometria de massa, sendo pouco acessível

N – Hexano
↳ O n-hexano também é um subproduto da biodegradação do petróleo, mas encontrou
diversos usos, como solubilizante de graxas e em colas

Propriedades físico-químicas

↳ Ponto de ebulição: 69 ºC
↳ Ponto de fusão: -95°C
 ↳ LogP: 3,29 (mais lipofílico que o benzeno)
↳ Pressão de vapor: 150 mm Hg (25ºC)
↳ Densidade: 0,66 g/mL (20ºC)
↳ Solubilidade em Água: 9,5 mg/L (baixa)
↳ Fator de conversão: 1ppm = 3,5 mg/m3, 1 mg/m3 = 0,28 ppm

Utilização em processos ocupacionais

↳ Utilizado principalmente na indústria de calçados, como cola

↳ Industria de borrachas, em pneus e plásticos
↳ Indústria de construção: em tintas e cola para marceneiros
↳ Indústria cosmética e alimentícia (para extração de óleos essenciais, politerpenos)
↳ Indústria farmacêutica (extração e dissolução de metabólitos)
↳ Indústria têxtil (para tintas e estampas)
↳ Indústria química/petroquímica
↳ Mecânica (solvente de graxa)

Toxicocinética

↳ Absorção Pulmonar e gastrintestinal rápida, com biodisponibilidade de 25% pela absorção pulmonar, no sangue é baixa porque é
imiscível com água.
↳ Distribuição: rápida e ampla para tecidos ricos em lipídeos (cérebro, rins, baço, fígado, gordura), atravessa barreiras seletivas (placenta,
hematoencefálica)

↳ Biotransformação de 84-89% por CYPs hepático e ADH, gerando cetocompostos (Toxicidade)

↳ Excreção principalmente urinária (Metabólitos conjugados ou não) e 10-20% inalterado (excreção pulmonar)

Biotransformação

↳ É biotransformado por duas vias:

o Via de detoxificação, por meio de uma desidrogenase, gerando 3-hexanol e seguindo a via que por fim entra na via de
metabolismo dos ácidos graxos, gerando CO2.
 o Via de ativação, gerando 2-hexanol, que por rearranjo vai formando cetocompostos, sendo o mais tóxico o 2,5-hexanodiona
(2,5-HD).

Sinais de intoxicação

↳ Exposição aguda: irritação, náuseas, depressão do SNC - tontura, cefaleia, parestesia, desmaios (desestabilização das membranas),
euforia, anestesia
↳ Exposição crônica: neurotoxicidade periférica (neuropatia sensomotora progressiva), infertilidade (agindo em tubulinas de células de
sertoli, desestabilizando-as e prejudicando a produção de espermatozoides), doenças neurodegenerativas (morte de neurônios), efeitos
hematotóxicos, câncer.

Mecanismo de toxicidade

↳ A neuropatia sensomotora é o efeito de toxicidade mais grave

↳ Os cetocompostos levam a desmielinização dos neurônios senso motores
o Se ligam a resíduos de lisina, produzindo centros eletrofílicos, que podem reagir com outros componentes celulares, levando a
aglomerados proteicos, prejudicando a função do neurônio

Monitorização

↳ O limite de exposição do ar possui TVL de 50 ppm para uma jornada de 8 horas.

↳ Pode ser feito a monitorização biológica na urina com 2,5-hexanodiona ou 2-hexanol. Pode ainda ser monitorado o n-hexano no
sangue e no ar durante a exposição.
↳ A legislação Brasileira possui um limite para o 2,5-hexanodiona de 5,0 mg/g creatinina, mas não especifica se é o livre ou o total
Diclorometano
↳ Propriedades físico-químicas
o Ponto de ebulição: 40 ºC
o Ponto de fusão: -97,1ºC
o LogP: 1,25
o Pressão de vapor: 440 mm Hg (25ºC)
o Densidade de vapor: 2,93 (~3x ar)
o Solubilidade em Água: 1,38 g/100mL (bem solúvel em água).

Utilização

↳ Produção de fibras sintéticas

↳ Produção de filmes fotográficos
↳ Componente de praguicidas - solvente e princípio ativo
↳ Indústria alimentícia/cosmética (extração de óleos essenciais)
↳ Indústria farmacêutica
↳ Descafeinização

Toxicocinética

↳ Absorção: essencialmente pulmonar, mas podendo ser cutânea, com biodisponibilidade de 70-75% pela absorção pulmonar (alta
devido a solubilidade em água)
↳ Ampla distribuição e acúmulo em tecido adiposo (Obesos ~30% >absorção/retenção)
↳ Biotransformação por CYPs hepático (CYP2E1) gerando CO, CO2, Cl-
↳ Excreção: pulmonar (inalterado) (Metabólitos conjugados ou não) e urinária ( ~5% inalterado)

Biotransformação

↳ O diclorometano pode ser metabolizado por via de ativação ou desativação:

o via de desativação: metabolizado pela glutationa transferase, podendo gerar gás carbônico e ácido acético, consumindo
glutationa
o via de ativação: metabolizado por CYP2E1, gerando um derivado que pode virar CO2 em presença de glutationa, ou em sua
ausência pode gerar CO (tóxico)
 ↳ Assim para tornar-se tóxico precisa de alta concentração, pois o sistema glutationa tem que estar saturado

Mecanismo de toxicidade

↳ Pode causar irritação

↳ Depressão do SNC (desestabilização das membranas)
↳ Hipóxia, pois o CO liga-se a hemoglobina, por possuir mais afinidade à hemoglobina do que o oxigênio
o Pode também inibir o oxigênio que seria reduzido em água, inibindo a produção de ATP e gerando espécies reativas de oxigênio.
Monitorização

↳ O limite de exposição na maioria dos países é de 50 ppm, no Brasil é de 156 ppm.

↳ A monitorização biológica é feita pela quantificação de diclorometano no sangue e na urina. No brasil adota-se a monitorização de
carboxihemoglobina, com limite de 3,5% → problema é que o monóxido de carbono é inespecífico, podendo vir da combustão

Manejo de Intoxicações
↳ Medidas terapêuticas de suporte
o Repouso
o Retirada do trabalhador do ambiente
o Lavagem da área de contato
o Lavagem gástrica sem indução de vômito
o Utilização de laxantes
o Metilxantinas (Ex. Cafeína) no caso de depressão respiratória
o Oxigenoterapia e respiração artificial
o Transfusão de sangue
o Anti Hemorrágicos quando há hemorragia
o Antibióticos em caso de mielotoxicidade e imunossupressão
o Transplante de medula para casos graves
Parece que foi de 2010:
01) Falava sobre a exposição de um trabalhador a silica e pergunta o efeito da silica a
niveis celulares. [CAIU HOJE NO DIURNO]
O caminho que as partículas de poeira percorrem dentro do sistema respiratório é
constituído pelo nariz, boca, faringe, laringe, árvore traqueobronquial e alvéolos
pulmonares, e se depositam em diferentes regiões dependendo do seu diâmetro
aerodinâmico. Em situações normais, o aparelho respiratório intercepta a maioria das
partículas inaladas, através da ativação dos mecanismos de defesa e restauração
Entretanto, essa capacidade de auto-proteção e reparo de danos tem um limite. Durante
a exposição ocupacional, a deposição excessiva de poeira, provocada pela inalação
freqüente e contínua desse agente, ca usa diversos efeitos adversos dentro do aparelho
respiratório.
Na região traqueobronquial a presença da poeira estimula um aumento na produção de
muco para auxiliar o trabalho de condução dos cílios ali existentes na remoção das
partículas. A estimulação prolongada das células e das glândulas de secreção do muco
pode induzir a hipertrofia dessas estruturas.
As partículas que penetram além do bronquíolo terminal são rapidamente ingeridas por
células chamadas macrófagos, cuja função é destruir material estranho. Alguns dos
macrófagos, com suas partículas ingeridas, são transportados sobre a lâmina
mucociliar. Outros macrófagos morrem, liberando partículas, substâncias ativas e restos
celulares, que são ingeridas por novos macrófagos, e esse processo é repetido
indefinidamente.
A vida do macrófago sob circunstâncias normais é medida em termos de semanas ou
talvez um mês ou mais. Sua vida é encurtada se a partícula ingerida é especialmente
tóxica, como é o caso da sílica livre cristalina, que devido às suas propriedades de
superfície, mata o macrófago em um período de horas ou dias.
Partículas de poeira que se alojam nos alvéolos estimulam o recrutamento e acúmulo
dos macrófagos nessa área provocando reações do tecido pulmonar. Estudos têm
demonstrado um aumento nos indicadores de inflamação principalmente nos pulmões
de pessoas silicóticas. A formação de colágeno acompanha a inflamação prolongada ou
crônica na maioria dos órgãos do corpo. É uma parte da familiar formação de cicatriz
nos tecidos, que pode agir tanto sobre a pele como dentro do pulmão. A fibrose
pulmonar é uma seqüela comum da inflamação pulmonar crônica.
Além disso, as células do pulmão que estão em contato com o ar, possuem uma alta
taxa de reposição ou renovação, onde as células com a superfície parcialmente
danificada são rapidamente trocadas por células novas. Devido à rápida regeneração
das células do pulmão, há provavelmente maior vulnerabilidade às alterações
carcinogênicas pela presença da poeira.
Mecanismo celular:

02) Era sobre toxicologia ocupacional. (ESCRITAS LÁ EMBAIXO, EM OUTRA PROVA!)

[CAIU HOJE NO DIURNO]
a) pergunta como era possivel a identificação de substancias cancerígenas no ambiente
de trabalho;
b) como era possivel monitorar a exposição dos trabalhadores a essas substancias;
c)não me lembro;
d) como era possivel prevenir a exposição desses trabalhadores a esses agentes.

03) Perguntava qual o estado de oxidação do mercúrio que era inalado, qual era o estado
de oxidação que estava presente nos alimentos e os efeitos tóxicos.
Inalado na forma molecular Hg° (Inalação é a principal via de exposição ao mercúriometálico -
80% absorvido pelos pulmões)
Estado de oxidação presente nos alimentos: Hg+2 (bioacumulação) (O consumo de peixe é a
principal rota de exposição ao metilmercúrio) > MeHg é lentamente biotransformado a Hg2+
pela microflora do intestino no cérebro, não? > 1% carga corporal/dia
Vivian: A exposição ao Hg° pode ocorrer pela quebra de frascos contendo mercúrio, aparelhos
médicos, barômetros e derretimento de restaurações de amálgama dentário para recuperação
de prata.
Mercúrio Inalado: Hgº, já que ele é a forma mais volátil encontrada do mercúrio.O consumo de
peixe é a principal rota de exposição ao metilmercúrio (MeHg)
Mercúrio ingerido com alimento: Hg2+
(Vcs tem certeza? Acho que li no slide que o mercurio ingerido como alimento era lentamente
convertido para Hg++ no cérebro) (Adri: Hg0 vai pro cerebro, la é oxidado a Hg2+ e se
acumula) (Mas o Hgº é inalado, a forma mais ingerida é como Hg2+, não? Então é qual?) O
metilmercurio é transformado em mercúrio 2+ no cérebro
Efeitos tóxicos:
- Exposição aguda a altos níveis:
dano pulmonar grave, mesmo morte devido à hipóxia
sintomas no SNC como tremores e hiperexcitabilidade, perda da memória ----
geralmente reversíveis
Exposição crônica com doses altas
- Tremor mercurial: fasciculações musculares finas alternadas por mais intensas. Distúrbios
psíquicos e neurocomportamentais:
timidez excessiva, insegurança, irritabilidade, hiperatividade mental, explosões de
raiva, perda de memória, dificuldade de concentração, insônia, depressão, sonolência e em
casos mais graves, delírio e alucinação. Gengivite, estomatite e intensa salivação
- Proteinúria devido a dano tubular e síndrome nefrótica nos casos mais graves
- Também pode afetar o sistema imune (diminui a resistência, câncer, alergia, autoimunidade)

04) Dava um esquema de efeitos no ecossistema com a introdução de poluentes no

ambiente e pedia pra localizar e discutir sobre bioacumulação, bioamplificação,
transformação e biotransformação.
Vivian: Substâncias Tóxicas Persistentes (STPs):
Bioconcentração é o processo que causa o aumento da concentração de uma
substância química em um organismo aquático, em relação a sua concentração na
água, devido a incorporação através de sua absorção unicamente pela água, a
qual pode ocorrer pela superfície respiratória e/ou pela pele
Fator extremamente importante: Lipossolubilidade (Kow)
Biomagnificação é acumulação de uma substancia na biota em toda a extensão da
cadeia alimentar através da alimentação.
Bioacumulação é o somatório destes dois processos (bioconcentração +
biomagnificação)

Bioampliação: É um processo que ocorre quando um composto químico, um

elemento químico ou um isótopo se acumulam em elevadas concentrações nos
organismos, independente do nível trófico.
Adri: então bioamplificação = biomagnificação?

Transformação:
Transformação é o processo onde uma substância sofre alteração morfológica,
constitutiva ou estrutural, causado por processo biológico, químico ou físico.

Biotransformação:
A biotransformação pode ser, então, compreendida como um conjunto
de alterações químicas (ou estruturais) que as substâncias sofrem no
organismo, geralmente, ocasionadas por processos enzimáticos, com o
objetivo de formar derivados mais polares e mais hidrossolúveis.
A biotransformação pode ocorrer através de dois mecanismos:
 mecanismo de ativação ou bioativação - que produz
metabólitos com atividade igual ou maior do que o precursor. Ex.:
 a piridina é biotransformada no íon N-metil piridínico que tem
toxicidade cinco vezes maior que o precursor. O mesmo ocorre
com o inseticida paration que é biotransformado em paraoxon,
composto responsável pela ação tóxica do praguicida;
 mecanismo de desativação - quando o produto resultante é
menos tóxico que o precursor.

05) Perguntava sobre os poluentes gerados pela queima de ga solina e diesel por
automoveis, seus efeitos no ambiente e efeitos sobre a saúde humana.
A queima de combustíveis fósseis (carvão e derivados de petróleo), que contenham S
como impureza, produzem SO2 como poluente primário e SO3, H2SO4 ou sais de SO4 2 -
como poluentes secundários, que podem causar por exemplo a chuva ácida (dano à vegetação
e desmatamento; deterioração de prédios, casas e arquiteturas; liberação de metais tóxicos no
solo) . Por ser um gás hidrossolúvel, o SO2 em organismo humano pode caus ar rinite,
laringite, faringite, broncoconstrição e aumento da secreção de muco.
Também podem gerar gases como NO e NO2, como gases primários e HNO3 e NO3-
como gases secundários, que também fazem parte da chuva ácida. O gás NO2 é lipossolúvel.
Em organismo humano pode causar edema pulmonar (agudo) e enfisema pulmonar (crônico).
CO2 e metano.
[slide 6, 7, 8 aula dioxina ambiental]
Do ano passado:
1. Para quem fez os exercícios da aula de Solventes e Monitoração (aquele gigante com
12 questões), não precisava fazer.
Qual era a questão? Alguém sabe?

2. Por que um indivíduo que foi exposto com cloreto de vinila desenvolveu câncer e o
outro que também tinha sido exposto não foi. [CAIU HOJE NO DIURNO]
A diferença encontra-se no período e quantidade de solvente existente no local. Por exemplo
ambos trabalham na mesma empresa e setor, porém no local de um trabalhador a
concentração seja bem maior e consequentemente a absorção por este individuo tb seja maior.
-- Fatores genéticos, problemas nas proteinas responsáveis pelo reparo de DNA. Quantidade
da exposição, outros fatores de risco associados, como: idade, gênero, nutrição ,
comportamento, estado imunológico, alterações fisiológica, etc

3. Explicar como: [CAIU HOJE NO DIURNO]

- Avaliar o risco de exposição a um agente toxico no ambiente de trabalho
*MONITORAMENTO AMBIENTAL
Recolher amostras de ar e de superfícies para analisar a concentração de agentes
potencialmente tóxicos presentes nos processos produtivos. A partir dessas amostras, avaliar o
tempo de exposição e ver a incidência de doenças e assim correlacionar os fatores.
Lembrando que as amostras devem ser colhidas em horários diferentes, pois vários fatores
(temperatura, o tipo de processo, etc) podem afetar a exposição às substâncias, que variam ao
longo da jornada de trabalho. Assim são estabelecidos parametros de exposição baseados
numa média de exposição, havendo também num limite máximo de exposição.
Existem normas definidas por agências internacionais que estipulam a quantidade diária
máxima que um trabalhador pode ser exposto, sem danos à sua saude. Assim, esses níveis
devem ser adotados como padrões para o monitoramento;
- Como monitorar os trabalhadores para avaliar uma intoxicação
Avaliação da Exposição através do Monitoramento Biológico > determinação da dose interna >
BIOMARCADORES
Talita: É necessário fazer uma avaliação biológica dos trabalhadores, por meio de métodos
confiaveis, que sirvam de indicadores para a exposição, para se chegar ao Indice Biológico de
Exposição seguro. Esse monitoramento leva em conta a exposição (grau, duração, carga de
trabalho, co-exposição); amostragem; níveis basais e parâmetros fisiológicos dos trabalhadores
(gordura corpórea, eliminação, enzimas para o metabolismo, sítios de ligação, etc).
É necessário avaliar os índices de exposição (concentraçao de subst toxicas por meio de
exames) no sangue, urina, ar exalado.

INFORMAÇÃO A MAIS: (Na questão, acho que seria interessante citar os BIOMARCADORES
DE EXPOSIÇÃO E EFEITO, principalmente)
Biomarcadores
Indicadores Biológicos de EXPOSIÇÃO, RESPOSTA (ou EFEITO) e SUSCEPTIBILIDADE às
substâncias
• Biomarcadores de exposição: indicam que houve a exposição a uma substância ou classe de
substâncias, mas não informam sobre a ocorrência de efeitos adversos
EXEMPLOS: presença do agente tóxico ou de seus metabólitos na urina, sangue ou no ar
exalado. Tolueno na urina, ou tolueno no sangue ou ainda ácido hipúrico (metabólito do
tolueno) na urina.
• Biomarcadores de efeito: indicam tanto a ocorrência de exposição como de efeitos adversos
EXEMPLOS: Carboxiemoglobina no sangue (CO+Hb), mostrando tanto a quantidade de CO a
que o indivíduo foi exposto quanto os efeitos que essa exposição causou.
• Biomarcadores de susceptibilidade: indicam se um indivíduo tem uma limitação para lidar com
a exposição química
EXEMPLOS: atividade da CYP450 alterada (maior ou menos) ou ainda alteração no sistema
imune (maior ou menor).

- Quais medidas devem ser tomadas para evitar doenças

Uso de EPIs, evitar a exposição do trabalhador a agentes tóxicos, fazer intervalos de exposição
do trabalhador ao agente (férias depois de certo periodo trabalhando), etc.

* Essa é idêntica com algum exercicio da aula de Solventes

4. Dê um exemplo de substancia que possa causar as seguintes doenças e justifique:

[CAIU HOJE NO DIURNO]
- Doença renal - Exposição ao Cadmio: aumenta a excreção de aa, glicose, cálcio e
enzimas destruindo os túbulos renais
- Doença pulmonar Silica e asbestos, edema pulmonar, enfisema, rinite, bronquite
asma, inflamação crônica do tecido alveolar, lesão por extravasamento de conteúdo
lítico intracelular e fibrose
- Doença vascular solventes (CO, Pb, Hg) arritmias e aterosclerose
- Doença no SNC solventes (Pb, Hg e inseticidas) inibição da colinesterase neuropatia
- Doença ocular solventes metanol, destruição da retina
- Câncer cloreto de vinilla câncer hepatico
- Doença Hepática solventes (metanol) acumulo de gordura e cirrose.

5. Se você fez o exercício de Dioxina, já tinha 0,5 ponto nessa questão.

- Quais são as principais características das dioxinas e PCBs que são responsáveis pela
elevada toxicidade?
Elevada estabilidade térmica (incombustivel a 600°C), boa propriedade isolante, alta resistência
elétrica, por isso é muito utilizada como líquido isolante em transformadores e condensadores
elétricos.
Facilmente absorvidas pelo tgi (matriz gordurosa)
quase completa absorção de dioxinas em lactantes pelo leite materno
lipofilicidade do composto
Distribuídas pelo sistema linfático (quilomicrons)
maiores concentrações no fígado e tecido adiposo (74 a 81% da dose administrada) sob a
forma de VLDL, LDL e HDL
maior afinidade no fígado
Lentamente biotransformados e eliminados, gerando acúmulo
Fatores que influenciam a cinética de t½:
- congênere e distribuição nos tecidos
- gordura corporal
- tipo da espécie animal
- Idade, sexo, duração da exposição

- Quais as principais fontes ambientais e não ambientais das dioxinas e PCBs?

Ambientais:Combustão: incêndios, queimadas, incinerações, compostagem.
Antropogenicas> industrias químicas que manipulam cloro, como indústrias de herbicidas.

- Quais as principais vias de intoxicação das dioxinas e PCBs em humanos?

São: alimentação e inalação;

6. Mercúrio e Arsênio [CAIU HJ NA PROVA APENAS SOBRE ARSENIO]

a. Quais as valências existentes de cada um e a relação de toxicidade entre elas

Mercurio metálico Hg 0 com numero de oxidação zero, é aquecido e tornando-se volátil é
inalado e acumula-se no fígado. Há a ingestão de metilmercurio Hg 2+ por via alimentar, ocorre
a oxidação do Hg 0 na natureza e os animais se alimentam acumulando em seus organismos.
Via Oral:
Arsênio metálico As° (baterias e ligas metálicas com latão (> resistência à corrosão))
Arsênio inorgânico (penta e trivalente) e orgânico (penta e trivalente)
Arsênio inorgânico têm ótima absorção pelo TGI
No mínimo 90% da dose ingerida de As5+ e As3+
são absorvidos no intestino e excretados na urina
Via Pulmonar:
Retenção, deposição e absorção: Depende da forma e solubilidade do material inalado

Arsenio 3:
Inibe a formação de acetilcoA
alta afinidade por grupos sulfidrila (SH) de enzimas e proteínas
Inibição do complexo piruvato desidrogenase
inibe captura de glicose nas células
inibe gluconeogênese
inibe oxidação dos ácidos graxos e posterior produção de acetil CoA
inibe a produção de glutationa
Arsenio 5:
Pode substituir o fosfato em muitas reações bioquímicas devido às
propriedades químicas similares (via glicolítica e respiração celular)
desacoplamento da fosforilação oxidativa
• formação do arsenato de ADP em vez de ATP

b.Quais são as fontes, naturais e antropogênicas, desses metais e as vias de exposição

Fontes naturais:
- Desgaseificação da crosta terrestre
- Erosão e dissolução dos minerais das rochas
- Emissões vulcânicas
- Evaporação de corpos aquáticos
- Presente em hidrocarbonetos gasosos e líquidos (petróleo, betumes) e jazidas de carvão
mineral
Emissões antrópicas
- Impureza em combustíveis fósseis, em especial no carvão mineral e, em menor grau, no
petróleo e no gás, além de outros minerais que são extraídos, beneficiados e reciclados
- Remobilização de liberações antropogênicas passadas - o mercúrio acumulado, ou
depositado, em locais antigos, em solos, sedimentos, águas, aterros ou depósitos de resíduos,
pode ser remobilizado
- Resíduos - originam-se de produtos e processos onde é usado intencionalmente

EXPOSIÇÃO > Mercúrio

fontes naturais
Desgaseificação da crosta terrestre; Erosão e dissolução dos minerais das rochas; Emissões
vulcânicas; Evaporação de corpos aquáticos; Presente em hidrocarbonetos gasosos e líquidos;
(petróleo, betumes) e jazidas de carvão mineral
Emissões naturais
Desgaseificação da crosta terrestre; Emissões vulcânicas e evaporação natural de corpos;
aquáticos - fontes naturais mais significativas;
Emissões antrópicas
Impureza em combustíveis fósseis, em especial no carvão mineral e, em menor grau, no
petróleo e no gás, além de outros minerais que são extraídos, beneficiados e reciclados,
Remobilização de liberações antropogênicas passadas - o mercúrio acumulado, ou depositado,
em locais antigos, em
solos, sedimentos, águas, aterros ou depósitos de resíduos, pode ser remobilizado; Resíduos -
originam-se de produtos e processos onde é usado intencionalmente

EXPOSIÇÂO > Arsênio

Fontes naturais
atividade vulcânica; dissolução de minerais (água subterrânea); exsudatos liberados da
vegetação;
poeiras levadas pelo vento
Fontes antropogênicas
extração de minérios (rejeitos de mineração); fundição de metais não-ferrosos; combustão de
carvão e madeira; atividades industriais
Ocupacional
Inalação de particulados nos processo de mineração, de fundição de cobre, na manufatura de
semi-condutores, vidros, fabricação e aplicação de praguicidas na madeira e agricultura
Não ocupacional
ingestão de alimentos e água contaminados; via inalatória é considerada mínima; presente em
quantidades-traço em todos os alimentos e as concentrações mais elevadas geralmente são
encontradas em frutos do mar, carne e grãos, com teores mais baixos em derivados do leite,
vegetais e frutas
De acordo com a OMS, a via mais comum de exposição humana ao As é o consumo de água
contaminada

7. Quem fez os exercícios da aula de Metais não precisava fazer.

Era um teste bem chatinho e picuinha sobre os metais. [CAIU HOJE NO DIURNO PARA
QUEM NÃO FEZ O EXERCÍCIO]

8. Quais são os problemas de saúde que se desenvolvem em trabalhadores com

exposição crônica à sílica e quais são os eventos celulares que explicam esses
problemas. [CAIU HOJE NO DIURNO]
Rinite, edema pulmonar, enfisema, asma e bronquite.
Os efeitos tóxicos sobre o organismo humano devido a exposição à poeiras contendo
sílica livre cristalina dependem de uma série de variáveis:
 tipo de exposição: composição da fração respirável, concentração de poeira
ambiental, concentração de sílica livre cristalina, outros minerais presentes na
fração respirável, tamanho da partícula e o tempo de exposição;
 tipo de resposta orgânica: integridade do sistema mucociliar e das respostas
imunológicas; concomitância de outras doenças respiratórias; hiperreatividade
brônquica.
O caminho que as partículas de poeira percorrem dentro do sistema respiratório é
constituído pelo nariz, boca, faringe, laringe, árvore traqueobronquial e alvéolos
pulmonares, e se depositam em diferentes regiões dependendo do seu diâmetro
aerodinâmico. Em situações normais, o aparelho respiratório intercepta a maioria das
partículas inaladas, através da ativação dos mecanismos de defesa e restauração
Entretanto, essa capacidade de auto-proteção e reparo de danos tem um limite. Durante
a exposição ocupacional, a deposição excessiva de poeira, provocada pela inalação
freqüente e contínua desse agente, causa diversos efeitos adversos dentro do aparelho
respiratório.
Na região traqueobronquial a presença da poeira estimula um aumento na produção de
muco para auxiliar o trabalho de condução dos cílios ali existentes na remoção das
partículas. A estimulação prolongada das células e das glândulas de secreção do muco
pode induzir a hipertrofia dessas estruturas.

As partículas que penetram além do bronquíolo terminal são rapidamente ingeridas por
células chamadas macrófagos, cuja função é destruir material estranho. Alguns d os
macrófagos, com suas partículas ingeridas, são transportados sobre a lâmina
mucociliar. Outros macrófagos morrem, liberando partículas, substâncias ativas e restos
celulares, que são ingeridas por novos macrófagos, e esse processo é repetido
indefinidamente.
A vida do macrófago sob circunstâncias normais é medida em termos de semanas ou
talvez um mês ou mais. Sua vida é encurtada se a partícula ingerida é especialmente
tóxica, como é o caso da sílica livre cristalina, que devido às suas propriedades de
superfície, mata o macrófago em um período de horas ou dias.
Partículas de poeira que se alojam nos alvéolos estimulam o recrutamento e acúmulo
dos macrófagos nessa área provocando reações do tecido pulmonar. Estudos têm
demonstrado um aumento nos indicadores de inflamação principalmente nos pulmões
de pessoas silicóticas. A formação de colágeno acompanha a inflamação prolongada ou
crônica na maioria dos órgãos do corpo. É uma parte da familiar formação de cicatriz
nos tecidos, que pode agir tanto sobre a pele como dentro do pulmão. A fibrose
pulmonar é uma seqüela comum da inflamação pulmonar crônica.
Além disso, as células do pulmão que estão em contato com o ar, possuem uma alta
taxa de reposição ou renovação, onde as células com a superfície parcialmente
danificada são rapidamente trocadas por células novas. Devido à rápida regeneração
das células do pulmão, há provavelmente maior vulnerabilidade às alterações
carcinogênicas pela presença da poeira.
Com base em todas as considerações anteriores, pode -se antecipar que a poeira
depositada nos pulmões pode induzir:
 pequena ou nenhuma reação;
 hiperprodução de muco e hipertrofia das glândulas de secreção de muco,
 recrutamento de macrófagos;
 proliferação crônica ou reação inflamatória;
 fibrose;
 câncer.

Uma das questões de quem não fez os exercícios era sobre CCl4, mecanismo de
toxicidade, efeitos mais importantes o que acontece se houver exposição conjunta de
outros solventes que usam a mesma CYP para ser metabolizados. Ah, tinha algo sobre o
que CCl4 faz com glutationa também

Pedia p explicar o mecanismo molecular de acao da dioxina ..

A dioxina, difunde-se pela membrana plasmática, ligando-se ao Receptor de
hidrocarbonetos Aromáticos (AhR) e indo até o núcleo. Lá, ela interfere na síntese,
secreção, transporte, metabolismo e excerção dos hormônios; podendo agir como
antagonistas ou agonistas.
DIoxina> atravessa membrana plasmática > liga-se ao receptor de hidrocarboneto
aromático > núcleo > interfere na sintese, transporte, metabolismo, excreção de
hormônios > ação agonista ou antagonista
Perguntava...pq os pcbs eram desreguladores endocrinos!!!!!
As PCBs (Bifenilas Policloradas), adquiridas pela dieta alimentar geram
aumento de anticorpos anti-tireoide e anti-nuclear, levando a uma reação
autoimune, inibindo a produção de hormônios (hipotireoidismo).

Pedia sobre exposicao aguda e cronica! Tbm

Riscos potenciais à saúde
- Exposição in utero pode resultar:
Imunodeficiência
Redução do número de células brancas
Efeitos neurológicos persistente (cognição, humor e problemas
comportamentais)
- Exposição pela dieta pode resultar:
Aumento de anticorpos anti-tireoide e anti-nuclear
Possível aumento na incidência de câncer de pulmão e fígado
Problemas com aprendizado, memória e visão
Endometriose, desordens menstruais e problemas reprodutivos (mulher)
Hipotireoidismo
Aumento do risco de diabetes tipo-2 e mortalidade cardiovascular

PROVA 06/12/2013:
 Monitorização Terapêutica
Dosagem prescrita (adesão ao tratamento) Dosagem administrada (ADBE) [] sérica (difusão passiva e
transporte ativo) [] no sítio de ação (associação medicamentosa)  EFEITO

Falta de resposta terapêutica:

Fármaco inadequado Diagnóstico incorreto
Dose inadequada Falta de adesão

Como avaliar a eficácia de um tratamento:

Avaliação direta da resposta clínica:
Crises epilépticas (antiepilépticos), lesões cutâneas (corticoides)
Avaliação do efeito farmacológico do fármaco:
Glicemia (diabetes), tempo de protrombina (anticoagulantes), pressão arterial (hipertensão).
Determinação da concentração do fármaco:
Monitorização terapêutica de fármacos: Concentração nos sítios de ação muitas vezes são impossíveis
(fenitoína no SNC, digoxina no coração)  Concentrações plasmáticas

Objetivos:
Otimização do tratamento (manter monoterapia); ↓ efeitos adversos e intoxicação aguda; ↓ custos;

Medida das concentrações de um fármaco no sangue total, soro ou plasma com a finalidade de
individualização da terapia farmacológica com o objetivo de maximizar a eficácia e minimizar os
eventos adversos.
Fármaco total = livre + ligado
É importante individualizar a terapia, pois é relação dose x resposta (RxD) não é
igual para toda a população.
Alguns são mais sensíveis (risco de efeitos adversos)
Outros são menos sensíveis (dose subterapêutica)
Faixa terapêutica: Faixa de [] plasmática, sanguínea ou sérica do fármaco no estado de equilíbrio que se
correlaciona com a curva de eficácia (valores entre a concentração tóxica e subterapêuticas).
É especifico para cada doença (FT é para determinado efeito: antidepressivo, analgésico, TOC...)

Fatores que afetam a resposta a um fármaco:

Idade Estado fisiológico Hábitos (álcool, tabagismo)
Polimorfismos (CYP)** Fatores ambientais Dieta, doenças
**Tipo de metabolizador: rápido ou lento

Quando a MT é eficiente:
Paciente entende a finalidade do tratamento e adere ao regime prescrito
Fármaco é selecionado apropriadamente e usado com o conhecimento PK e PD
Fármaco é monitorado regularmente e ajustado de acordo com a evolução clínica e intercorrências.

Requisitos do fármaco para MT:

Boa correlação entre resposta farmacológica e concentração plasmática;
Alta variabilidade interindividual das [] plasmáticas após mesma dose adm: [] plasmática imprevisível
Índice terapêutico estreito e bem definido; além de metabólitos ativos

Quanto MT é indicada:
Tratamentos crônicos Doença intercorrente: renal, hepática
Suspeita de intoxicação: simulação da doença Pacientes idosos, obesos, gestantes

Adesão ao tratamento é grande problema: administração em dose única; orientação de familiares; adequar
forma farmacêutica; orientação ao paciente.
Interação medicamentosa: Pode ser benéfica ou prejudicial
Mecanismo de ação:
Interações físico-químicas: Reações de óxido-redução, precipitação, adsorção.
Interações PK: Alteram a concentração no sítio de ação
A, D: ↑  ↑ efeito B, E: ↑  ↓ efeito
Absorção: Velocidade de esvaziamento gástrico: estágio limitante na absorção
Inibem: anticolinérgicos, opiáceos: ↓ peristaltismo e ↓ absorção
Aceleram: metoclopramida: ↑ esvaziamento e ↑ absorção de analgésicos: útil na enxaqueca
Distribuição: Ligação às proteínas plasmáticas (mesma proteína):
Sofrem deslocamento: varfarina, fenitoína
Deslocam: sulfonamidas, salicilatos, ácido valpróico
** Monitorização plasmática não resolve, pois é medido o fármaco total  intoxicação

Biotransformação (CYP450):
Indução enzimática: antiepilépticos (fenobarbital), nicotina, etanol (crônico)
Inibição enzimática: dissulfiram, fenilbutazona, metronidazol, cloranfenicol, tetraciclina
Pode ser benéfica (verapamil e ciclosporina): Verapamil (antiarrítmico): Inibidor CYP 450. Ciclosporina:
imunossupressor: ↓ da dose de ciclosporina e ↓ do custo do tratamento
Excreção:
Secreção ativa no túbulo proximal
Quinidina + digoxina: quinidina inibe secreção tubular e dobra as [digoxina]

Interações farmacodinâmicas:
Resultam das ações farmacodinâmicas dos fármacos envolvidos
Adição, sinergismo, potenciação, antagonismo

Estratégia da monitorização terapêutica: Comparar dados da literatura com características do paciente.

Cuidados na MT: Escolher material biológico apropriado; esperar o estabelecimento do estado de equilíbrio:
normalmente de 4 a 5 T1/2

Vantagem da MT:
Identificação de variações individuais no padrão de biotransformação dos fármacos;
Adequação da dose a pacientes portadores de doenças hepáticas e renais
Compensar alterações produzidas por estados fisiológicos como: gravidez, puberdade, envelhecimento
Identificação de pacientes que não fazem uso da medicação de forma adequada

Aula 2: Reações Adversas a Medicamentos (RAM)

Qualquer efeito prejudicial ou indesejável, não intencional que aparece após a administração de um
medicamento em doses normalmente utilizadas no homem para profilaxia, diagnóstico ou tratamento.
Sobredosagem não é considerado reação adversa.
Objetivos dos tratamentos: Efeitos adversos mínimos e efeitos terapêuticos máximos.
Dose terapêutica Efeito 1° (Terapêutico: desejado)  Monitorização terapêutica
Efeito 2° (Indesejado: RAM)
Dose excessiva Acidental (urgência toxicológica)  Intoxicação aguda (efeitos da sobredosagem)
Intencional (suicídio/homicídio) 
Efeito adverso: efeito não desejado de um fármaco (efeitos tóxicos ou colaterais)
Efeito tóxico: efeito adverso pela intensificação do efeito farmacológico responsável pelo efeito
terapêutico. Efeito relacionado à dose (Exemplo: hipotassemia no tratamento com diuréticos)
Efeito colateral: efeito adverso pela ação farmacológica distinta da que produz o efeito terapêutico
Relacionados à dose: efeitos anticolinérgicos dos antidepressivos tricíclicos
Não relacionados à dose: reações de hipersensibilidade associadas a um antibiótico
1937: (EUA) 107 pessoas morreram após o uso de elixir desulfanilamida (solvente dietilenoglicol)-
hepatotóxico.
Estabelecimento do FDA: avaliar segurança antes da liberação.
Desenvolvimento de condutas mais rigorosas para a realização dos testes pré-clínicos.

Talidomida: sedativo teratogênico

1965: retirada de circulação. Na prática, não deixou de ser consumida indiscriminadamente: desinformação,
descontrole na distribuição, omissão governamental, automedicação e poder econômico dos laboratórios
Utilização por gestantes portadoras de hanseníase: 2a. geração de vítimas da talidomida

61% dos idosos hospitalizados na Grande São Paulo apresentaram RAM; 11,3% a RAM era a causa da
internação. 46,2% as RAM surgiram durante a hospitalização
Medicamentos mais frequentes: Insuficiência cardíaca (digitálicos) e Hipertensão (diuréticos).
Mulher, 64 anos iniciou uso de atorvastatina, para tratamento de dislipidemia. 3d após iniciar seu
uso, apresentou insônia. Não fazia uso de outro fármaco.
A insônia persistiu até que se suspendeu o tratamento, uma semana depois de seu início.

Avaliação das RAMs:

RAM comprovada ou definida: aparece após a administração do medicamento, desaparece após sua
suspensão e volta a aparecer quando o medicamento é reiniciado
RAM provável: aparece após a administração do medicamento e desaparece após a suspensão; não se
efetua a readministração
RAM possível: existem outras variáveis que podem explicar o aparecimento do efeito adverso; condições
do paciente e de outro medicamento
RAM duvidosa: outra circunstância mais provável é responsável pelo efeito adverso.
Tabela de decisão de Karche Lasagna(1977): usada para ajudar na determinação.

Gravidades das RAMs:

RAM letal: causa morte do paciente
RAM grave: risco de morte ou invalidez permanente ou de duração maior que 1 dia. Interrupção da
administração e tratamento específico para RAM.
RAM moderada: invalidez transitória (menos que 1 dia) e requer tratamento para conter a evolução. Não é
necessário interromper a administração do medicamento.
RAM leve: não produz invalidez, nem requer tratamento, nem interrupção do tratamento.

Fatores de risco p/ RAMs:

Paciente: Idade (muda PK), gênero e estado nutricional, alergia.
Fármaco: Aspectos fisicoquímicos e farmacocinética; Formulação (anticorpos, macromoléculas); Dose
Doença: comorbidades (hepática e renal); predisposição; genética; alergias
Fatores externos: Associação medicamentosa; uso de álcool; poluentes e fumo.

Classificações das RAMs:

Relacionadas à dose Efeitos a longo prazo e de suspensão
Não relacionadas à dose Efeitos tardios
Relacionados a dose:
Responsáveis por 80% das RAMs previsíveis e evitáveis
Lembra que cada efeito tem sua dose terapêutica
Muda forma farmacêutica; Mudança PK ou PD ou Alguma doença

Fatores relacionados à variabilidade da resposta:

F. farmacêutica: < liberação do príncipio ativo (mudança da formulação)
F. PK: ADBE  Alteração da [] plasmática (Metabolizadores rápidos e lentos: CYP); doença hepática/renal
F. PD: interação com receptor (exacerbação do mecanismo de ação)
RAMs não relacionados a dose:
Reações imunológicas: alergia aos fármacos (hipersensibilidade). Latência entre 1°exposição e resposta
Sem curva dose-resposta formal: pequenas doses desencadeiam a ação. Reação desaparece com a
suspensão do fármaco
 RAMs por efeitos de longo prazo e de suspensão
Alterações adaptativas
1. Tolerância: ↑ dose para produzir o efeito desejado  Pode dar EA
PK: alteração na concentração da substância que chega no sítio de ação
PD: alterações no local de ação (modificações no número e afinidade de receptores)

2. Suspensão: alterações adaptativas durante tratamento de longo prazo  Síndrome de abstinência

Barbitúricos: ansiedade e confusão mental

3. Longo prazo:
Cloroquina: afinidade pela melanina que se acumula no epitélio da córnea (30-70% dos pacientes depois
de 1 a 2 meses) e na retina (menos comum e mais grave).

RAMs por efeitos tardios

Hipotireodismo: vários anos após o tratamento de hipertireoidismo com I131. Efeito aceitável
Carcinógenos: produção de tumores pela ação de fármacos: mecanismos ainda pouco conhecidos
Hormonal: ↑ da incidência de adenocarcinoma vaginal nas filhas de mulheres que usaram (DES) durante
a gravidez para tratamento de ameaça de aborto.
Terapia de Reposição Hormonal (TRH): ↑ risco de câncer de mama em 50% após mais de 5 anos.
Anticoncepcionais orais (AO): tumores hepáticos relacionados com doses elevadas de estrogênio

O que fazer  Farmacovigilância:

É a notificação, o registro e a avaliação sistemática das reações adversas aos medicamentos.
Objetivos:
Identificar os efeitos do uso agudo e/ou crônico dos medicamentos na população em geral e/ou subgrupos
especiais de pacientes.
Detectar, avaliar e controlar as RAMs, os efeitos benéficos e a falta de eficácia de um medicamento
durante a etapa de comercialização.

Aula 3 – Mutagênese e Carcinogênese

Incidência de câncer aumenta com a idade.
Brasil: câncer é 2° maior causa de morte (17% dos óbitos de causa conhecida - (INCA)).
Estima-se que irá aumentar 38% até 2020: relacionado a maior longevidade (exposição ao carcinógeno).
Causas: endógeno (ROS); ocupacional (solventes, metais); Dieta (conservantes, aflatoxinas); estilo de vida
(tabaco, sol, álcool e sexo);
Asbestos: Tumor em peritônio e sistema respiratório. Arsênio: em pele, pulmão, fígado e bexiga.

IARC (International Agency for Reserarch on Cancer):

Criação de documentação preparada por especialistas sobre substâncias carcinogênicas
Classificação do agente: a partir de estudos in vivo (patologia do tumor, fatores genéticos, metabolismo e
toxicologia do agente).
Grupo 1: agente é carcinogênico a humanos (há evidências suficientes): benzeno, cádmio, cromo VI.

Grupo 3: não é classificado como

carcinogênico a humanos.
Quando as evidências não são adequadas
para afirmar que aquele agente é
carcinogênico a humanos e animais.

Grupo 4: provavelmente não é

carcinogênico.
Quando faltam evidências de que o agente é
carcinogênico em humanos ou animais.
 Características:
Agem como eletrófilos Induzem estresse oxidativo
Alteram o reparo do DNA (instabilidade) Induzem inflamação crônica e imunossupressor
Induzem alterações epigenéticas Causam imortalização
Exposição a um agente tóxico  Eventos moleculares e celulares  Efeitos
Mecanismo de ação:
Genotóxicos: quebra de cromossomo; adução de DNA, fusão.
Não genotóxicos: inflamação; imunossupressão, silenciamento epigenético.
Ambos levam a mutação do DNA (não consegue reparar)  <apoptose e >proliferação

Teoria da mutação somática: as mutações se acumulam nas células (clones) e se somam com o tempo.
Estágios: 1° (Iniciação: geração da mutação); 2° (promoção: proliferação); 3° (progressão) e 4° (metástase)

Mutações: genes de proliferação, reparo, segregação cromossômica, apoptose, proto-oncogenes.

Lesão ≠ Mutação (Lesão + falha no reparo  mutação)
Metabólitos reativos: geram lesões em biomoléculas (DNA/RNA, proteínas e lipídeos). Biotransformação.
Teste de Ames: método de triagem + utilizado para detectar substâncias carcinogênicas genotóxicas.
Placas de culturas com ≠ [] do agente e extrato do fígado de animais. Submissão p/ agências reguladoras.
Hidrocarboneto policíclico aromático: peroxidação lipídica, adutos de DNA (estranho-DNA), depurinação.
Lesão por luz UV (fotocarcinogênese).
Fragmentação do DNA (aberrações cromossômicas): causada por luz UV, radiação ionizante e Raio-X.

Existe moléculas de reparo: NER (reparo de excisão de nucleotídeos); Ber, HR.

Carcinógenos NÃO genotóxicos: podem levar à

alteração da expressão de genes que participam da
regulação do ciclo celular. Células se reproduzem
anormalmente, mas a causa primária não é lesão no
DNA (agentes não são diretamente mutagênicos)
Citotoxicidade, hormonal, Ahr, alteração da
metilação, indução de estresse oxidativos, epigenética.

Experimentos para a verificação de carcinogênese química, realizados na pele de camundongos

X: aplicação de uma substância

química carcinógena (Ahr)
↓: aplicação de uma substância
química promotora.

Resultado:
A administração de uma
substância carcinogênica não é
suficiente para causar tumor, é
necessário a perpetuação da
mutação (substância promotora).

Avaliação da mutagenicidade/ carcinogenicidade

Epidemiologia (estudo da distribuição) Teste de Ames, ensaio do micronúcleo
Testes de C, M, L-duração (T. genotoxicidade)

Bases de dados: (IARC, OMS); Food and Drug Administration (FDA, USA);

AULA 4: TOXICOLOGIA OCUPACIONAL PARTE I

Estudo dos efeitos adversos de substâncias às quais os trabalhadores estão expostos em seu ambiente de
trabalho
Fábricas Pratt&Whitney: produção de motores de jatos  Incidência de câncer cerebral (glioblastoma).
2001: > estudo de saúde no trabalho (retrospectivo: 1952-2001224mil people). Objetivo: qual causa?
ACGIH: Conferência Americana de Higienistas Industriais Governamentais  Lança diretrizes anuais
OSHA: Departamento de Saúde e Segurança Ocupacional

Normas Regulamentadoras de Segurança e Saúde no Trabalho

NR7: Programa de Controle Médico de Saúde Ocupacional (PCMSO). Objetiva a promoção e
preservação da saúde do trabalhador
NR9: Programa de Prevenção de Riscos Ambientais: promoção da saúde através do controle da
ocorrência de acidentes.
NR15: Atividades e Operações Insalubres (determinada em diversas portarias): determina limites em
vários ambientes (ar, solo, água). Contudo, valores são antigos.

Objetivo: Prevenir o surgimento de efeitos adversos à saúde dos trabalhadores em decorrência da

exposição a agentes químicos, físicos e biológicos no local de trabalho. EPIs, treinamento e exaustão de ar.
Conhecimento das combinações particularmente danosas; do ambiente de trabalho e dos danos que
podem surgir da exposição. Base de dados: TOXNET
Avaliação do espectro de exposição dos trabalhadores (até exposição não ocupacional)

Dose é determinada pela [], duração e frequência da

exposição.
Podendo ser controlada pelo: limite de exposição
ocupacional; EPI’s; engenharia (ventilação...). Precisa
de monitoramento biológico.

Monitoramento da exposição:
Concentração aceitável do xenobiótico no ambiente de
trabalho. TLVs (ACGHI), PELs (OSHA)
Aproximadamente todos os trabalhadores podem ser expostos dia após dia sem danos à saúde. TLVs tem
limites para várias jornadas de trabalho. Em geral, PEL tem limites maiores

[xenobióticos ou metabólitos ou marcador de efeito específico] em amostras biológicas (Índices Biológicos

de Exposição -BEIs)  ACGHI
Em 1994: ABHO (Assoc. B de Higienistas Ocup.): com base em TLV e BEI (ACGHI)  compilado anual.

Monitoramento ambiental:
Determinação, no ar do ambiente de trabalho, das substâncias presentes nesse ambiente, para avaliar a
exposição e o risco à saúde, comparando-se os resultados obtidos com referências apropriadas.
Amostras representativas: colaborador carrega um coletor/medidor de ar; fitas; superfícies.
Monitoramento Biológico:
Determinação das substâncias (metabólitos) em sangue, urina, ar expirado dos indivíduos expostos para
avaliar a exposição e o risco à saúde comparando-se os resultados obtidos com referências apropriadas.
Dar suporte ao monitoramento do ar do ambiente de trabalho;
Testar a eficácia dos equipamentos de proteção individual;
Avaliar exposição não ocupacional

Biomarcadores:
Indicadores Biológicos de EXPOSIÇÃO, RESPOSTA (ou EFEITO) e SUSCEPTIBILIDADE às substâncias.
B de exposição: indicam que houve a exposição, não informam sobre ocorrência de Ea (Tolueno urinário)
B de efeito: indicam a ocorrência de exposição e efeitos adversos (↓ colinesterase cerebral  inseticidas).
B. de susceptibilidade: indicam se um indivíduo tem uma limitação para lidar a exposição (ação da CYP).

Doenças: Cardiovascular (arritmias); Renais, S.I (autoimune); S.N (<colinesterase); Pele (dermatite);
sistema reprodutivo e sistema respiratório.
Vias: Inalação (gases, vapores, aerossóis, fumos, poeiras); Absorção dérmica (materiais suspensos no ar,
respingos de líquidos na pele); Ingestão (hábitos incorretos: comer, fumar, beber).
Inalação: principal via  acomete pulmão (asbestose, bronquite, enfisema, câncer).

Gases asfixiantes podem ser simples (↓ PO2: N2, H2, metano) ou químicos (metemoglobinizante: Fe3+):
CO (carboxihemoglobina) H2S, HCN (inibem citocromo B).
Metemoglobina: 5-10 (cianose); > 70%  Morte. Determinação (Monitoramento biológico)

Poeiras e particulados: Orgânicos (Naturais [grãos] e sintéticos) e Inorgânicos (não-metálicos [sílica e

não-silica] e metálicos [arsênio, cadmio, chumbo].
Gera pneumoconicoses (inalação de poeiras minerais). Depende: tamanho, forma, solubilidade.

AULA 5: TOXICOLOGIA OCUPACIONAL PARTE II

Os metais diferem de outros agentes tóxicos por não poderem ser criados nem destruídos pelo homem.
Existem cerca de 80 metais e 7 metalóides formando compostos desde sais iônicos até organometálicos.
Exposição humana: Natural (erosão); Atividades humanas (mineração, combustão de combustível fóssil,
aplicação industrial de metais, fertilizantes, lodo de esgoto); consumo de alimentos contaminados; implantes
cirúrgicos; suplementos de vitaminas e minerais; tintas de cabelo e cosméticos.

Essenciais: Cr(III), Co, Cu, Fe, Mn, Mo, Zn, Se, Mg Tóxicos: As, Be, Cd, Cr(VI), Pb, Hg, Ni

Fatores que influenciam a toxicidade: complexação com proteínas; interação com metais essenciais;
idade (estágio de desenvolvimento); estilo de vida (dieta, fumo, álcool); forma química e estado imune.

• Chumbo:
Utilizado na Roma antiga para produção de acetato de chumbo (no vinho)  causa da imbecilidade,
Pb2+ é usado na forma de sais (acetato, carbonato, sulfato). Tintas, soldas, bactérias, automóveis.
Forma produtos estáveis com biomoléculas tiólicas, inativando enzimas
Substitui íons de Ca e Zn em proteínas e enzimas  perda de atividades biológicas
Aumenta acúmulo e excreção de ALA (precursor de Heme)  inabição de enzimas. Semelhança a GABA
(problemas neurológicos  Saturnismo. Além de estresse oxidativos
Há desmielinização e degeneração axonal no sistema nervoso periférico

• Cádmio:
Fungicida, PVC, baterias, amálgama dentário; Principal absorção é pulmonar (fumaça de cigarros)
Consumo de alimentos/água contaminada  bioacumulação na cadeia alimentar
Acúmulo em rins e fígado (complexa com GSH). Cd livre é toxico para os rins (↑ excreção: Ca, glicose e aa).
Depleção de enzimas antioxidativas. Pneumonite, edema pulmonar, DPOC; anemia; dores ósseas.
Monitoramento é feito a partir da medição de proteínas e cadmio na urina (metalotioneina, albumina)...

• Cromo (Cr)
Não é encontrado na forma livre na natureza, sim na forma de óxido de cromo (III e VI). Usado em aço inox.
Exposição: nevoas e fumos metálicos nos processos de cromação. Via aérea superior.
Cr VI atravessa a membrana celular mais facilmente. Também são absorvidos pela pele (CR VI gera
dermatite de contato). Cr VI é mais tóxico (radicais oxidativos)
Glutationa reduz VI  III. Portanto, o mesmo sempre é encontrado em >[urina] (não diferencia).
Efeitos agudos: danos à pele, trato respiratório (irritação) e rins (dano glomerular e tubular)
Efeitos crônicos: câncer pulmonar, ósseo, renal, sistema hematopoiético, estômago, bexiga.
Cr(III): M essencial, componente do “fator de tolerância à glicose” (GTF): facilita interação com receptor
Deficiência: neuropatia, perda de peso, disfunção do metabolismo.

Metais interagem com proteínas transportadoras (pode ocorrer competição: metalotioneinas).

Em intoxicação é utilizado quelantes (EDTA): solúvel em água, resistente a biotransformação; complexos
não tóxicos e baixa afinidade por metais essenciais.
 Aula 4: EFEITOS TOXICOS DOS SOLVENTES
Grande exposição ocupacional e descarga no meio ambientes
Determinação da exposição: P vapor; P.E; densidade e solubilidade de vapor e coeficiente sangue/ar
Absorção ocorre por difusão: ↑ []ar pulmonar e ↓ []no sangue e tecidos  ↑ absorção
Exercício físico aumenta exposição

Efeitos agudos: Depressão do SNC (narcose, desorientação, euforia, inconsciência, paralisia); Asfixia;
irritação local (pele e mucosas).
Crônico: depende da metabolização do solvente  neurotoxicidade (≠ depressão do SNC).
Interação: indução e inativação enzimática (própria ou de outra); competição pelo sítio ativo.
Alteram a metabolização: idade, polimorfismo, alimentação, fumo, gênero e co-exposição.

Diclorometano: forma CO (carboxihemoglobina)  CYP450 2E1. Também pode formar cloreto de formila,
que via glutationa é convertido em CO2.
CCl4: toxicidade hepática e renal, depleção da camada de O3 (uso restrito). Gera peroxidação lipídica.
Álcool: induz CYP, portanto ↑ toxicidade de outros solventes. Metanol (acidose  coma, morte).

(Extra) Qual a área da toxico envolvida e identificar algumas características que ela dava no texto.
T descritiva: testes de toxicidade que geram informações úteis em avaliações de risco e estabelecimento
de regulamentações que permitam o uso seguro.
T mecanística: identificação e conhecimento de mecanismos tóxicos dos xenobióticos
T regulatória: responsável por decisões em relação ao uso seguro do medicamento ou agente tóxico

2) Qual a contribuição de Paracelso para a toxicologia? Oq significam os parâmetros LD50, NOAEL, LOAEL?
Paracelso é considerado o “Pai da Toxicologia Moderna”.
Todas as substâncias são tóxicas. A dose correta é que diferencia um veneno de um remédio.”
Premissa: qualquer toxicante capaz de causar uma resposta biológica, pode deixar de apresentar efeito,
quando a dose ou concentração for inferior ao menor nível de efeito
Contribuição para o entendimento de conceitos importantes (relação dose/reposta, DL50).
NOAEL: No Observed Adverse Effect Level (nível de efeito adverso não observado) é a maior dose.
LOAEL: Lowest Observed Adverse Effect Level (nível de <efeito adverso observado)

3) Qual a diferença entre intoxicação aguda e crônica? Efeito aditivo e sinérgico? Dê exemplos.
Efeito tóxico: Ea (não desejado) pela intensificação do efeito farmacológico responsável pelo efeito.
Agudo: ocorre rapidamente após uma única administração (ou múltiplas em 24h) de um agente.
Crônico: exposição prolongada a doses cumulativas, por +de 3m. Tem características patológicas.
Ambos podem ser local (no sítio de contato) ou sistêmico (absorção e distribuição).
Atenção: o órgão alvo (aquele onde se produz o efeito), não precisa ser o de maior [agente].
Interação medicamentosa farmacodinâmica:
Efeito aditivo: efeito final é igual à soma de cada um dos agentes. A(2) + B(3)  AB(5). Verapamil inibi
CYP450  menor metabolização de ciclosporina
Efeito sinérgico: efeito final é > que a soma dos efeitos. A(2) + B(3)  AB(>5). Ocorre potencialização.
Reações idiossincráticas: reatividade anormal do organismo a um agente químico, determinada
geneticamente.

4)Qual a importância da análise toxicológica em casos de intoxicação?

A análise toxicológica auxilia no diagnóstico e tratamento. A partir da mesma é possível realizar analises
qualitativas e quantitativos para determinar qual o agente intoxicante e assim escolher o melhor tratamento.

5) Um paciente tomava ciclosporina para evitar rejeição de transplante e depois que passou a tomar
fenobarbital, o nível sanguíneo da ciclosporina caiu abaixo dos níveis terapêuticos.
a) explique o mecanismo que levou a esse quadro. Fenobarbital é indutor enzimático da CYP450, ocorre
aumento da biotransformação da ciclosporina levando a níveis séricos abaixo da faixa terapêutica.
b) quais as outras possíveis causas para o achado da subterapia em uma monitorização
terapêutica?
Má colaboração do paciente: tempo insuficiente, Má absorção: distúrbios GI
frequência erada Associação medicamentosa: biotransformação,
Dose insuficiente; ligação a proteínas
Coleta incorreta (hora) Metabolismo rápido: comportamento individual
*acima da faixa: hepatopatia, nefropatia, metabolismo lento, puberdade, má colaboração do pac.)

Níveis acima da FT:

Má colaboração do paciente Associação medicamentosa
Intervalo incorreto de administração Puberdade, Hepatologia / nefropatia
Dose diária incoerente, Metabolismo lento

5) Dê 3 causas relacionadas ao medicamento e 3 relacionadas ao paciente para a ocorrência de RAM.

Medicamento: Formulação: alteração de biodisponibilidade por alteração de excipiente; aspectos físico-
químicos (macromoléculas são imunogênicas); variações PD: >sensibilidade a sedativos em hepatopatias.
Paciente: Intolerância (efeito farmacológico em doses inferiores às utilizadas normalmente), doenças
associadas (hepática e renal: altera PK); idade (muda PK); estado nutricional (mais suscetível).
Atenção: a reação alérgica não apresenta uma curva dose - resposta típica.

6) Diferenciar reação de efeito adverso

Efeito adverso: efeito não desejado de um fármaco, sendo estes tóxicos (EA pela intensificação do efeito
farmacológico responsável pelo efeito terapêutico) ou colaterais (EA pela ação farmacológica distinta).
Reação adversa: qualquer efeito prejudicial ou indesejável, não intencional, que aparece após a
administração de um medicamento em doses normalmente utilizadas no homem p/ T, D ou enfermidade.
Evento adverso: efeito indesejado que ocorre após uso do fármaco, mas não há confirmação da relação.

7) Falar das funções CCI4. Limpeza de peças metálicas, lavagem a seco, composição de espuma,
extintora de incêndio e intermediário sintético. Uso é limitado devido a toxicidade renal e hepática
(peroxidação lipídica), carginogenicidade e destruição da camada de ozônio.

8) Interação medicamentosa do fenobarbital com ciclosporina: qual o mecanismo da reação dada no

paciente. Além disso pedia para citar dois mecanismos que deixariam a concentração do
medicamento abaixo da faixa terapêutica.
Fenobarbital é indutor de CYP3A4, que é estimulada e auxilia na eliminação da ciclosporina do organismo,
diminuindo sua concentração e, consequentemente, seu efeito  Interação farmacocinética.
Ciclosporina + Verapamil (inibidor da CYP45)  Posso usar menor [ciclosporina]  diminuição de custo.

9) Pedia para citar 3 formas de se evitar efeitos adversos.

Realização de monitorização terapêutica (medir [] e individualizar terapia); adesão ao tratamento (uso
correto: horários); evitar a automedicação (interação medicamentosa).

10) Silicose. Falar sobre o mecanismo CELULAR da exposição à sílica, e suas consequências.
A silicose é uma doença pulmonar causada pela inalação de sílica (constitui a areia: doença acomete
principalmente mineiros, cortadores de granito, operários das fundições). A inalação leva a processo
inflamatório exacerbado, com formação de granulomas e deposição de colágeno no parênquima pulmonar
(Fibrose por M2). Por citotoxicidade direta, ativação de geração de oxidantes, estimulação da secreção de
citocinas e quimiocinas, estimulação da secreção de fatores fibrogênicos e morte celular por apoptose.

11) Como identificar um agente carcinógeno em um ambiente de trabalho. Através no monitoramento

ambiental: coleta amostras representativas do ar do ambiente de trabalho (ar e superfícies), para identificar
substâncias e comparar valor com literatura. Colaborador anda com medidos e coletores de ar
b) como realizar o monitoramento do trabalhador. M biológico: coleta periódica de sangue, urina (NR7:
Programa de Controle Médico de Saúde Ocupacional).
c) medidas para prevenir: uso de EPI’s; treinamento adequado, equipamentos de exaustão de ar.

3) Qual é a forma de mercúrio que é inalável. Qual é o seu mecanismo de ação. Hg0 (elementar) é
inalado e nessa forma consegue atravessar a BHE (alucinação, perda de memória e irratibilidade). No
sangue, é oxidado a Hg2+, se ligando a albumina e sendo distribuído. De modo geral, sua toxicidade envolve
a ligação a grupos tiol de enzimas, levando a interrupção do metabolismo. Lesão renal, dor abdominal e
náuseas, edema pulmonar. Sofre acúmulo na forma orgânica (metil-mercúrio)  cadeia alimentar...