NEOPLASIAS LINFOPROLIFERATIVAS CRÔNICAS: (aula 5)

➔ Leucemia Linfóide Crônica (LLC):

● Epidemiologia : 3 casos novos/100.000 pessoas/ ano no ocidente.

● É a mais comum em adultos. É um câncer indolente.
● Idade média: 65 anos.
● Origens: Pré Centro-geminativo ou Pós Centro-germinativo.
● Principais fatores Prognósticos: status mutacional do gene IgH (ajuda a classificar em “não mutado” ou
”mutado”- possui melhor prognóstico), Citogenética deleção 17p.
● Sangue Periférico:
❏ Linfocitose: >5000 linfócitos/mm3; linfócitos pequenos e de aspecto maduro, pró-linfócitos (linfócitos
maior com nucléolo evidente) em até 55% da população linfocitária, Manchas de Gumprecht
(manchas dos linfócitos que foram destruídos- isso significa que quanto mais manchas tiver, melhor
prognóstico ).
❏ Citopenias: pode ser de origem infiltração ou Auto-imune. Se ela for imune é uma Síndrome
Paraneoplásica. Se for infiltração da medula óssea é um paciente com pior prognóstico (possui maior
carga tumoral da doença).
● Tipos que podem circular : Linfoma da zona marginal, linfócitos vilosos associados a linfoma esplênico, linfoma
do Manto blastóide, linfoma folicular.
● Imunofenotipagem: ajuda na diferenciação de LLC e outros linfomas leucemizados.

OBS.: A grande característica é o CD5 positivo. Escore 4 ou 5 deve ser classificado como LLC, se não,como LNH-
B.

● Requisitos mínimos para diagnóstico de LLC/SCL: >5000 LB clonais com fenótipo de LLC em SP> 3
MESES. CD5+,CD23+, CD19+, baixo slg e CD79b. CD10- e ciclina D1-.
● Fenômeno Síndrome de Richter: é a transformação de um linfoma indolente para um linfoma
agressivo (LDGCB ou Linfoma de Hodgkin).
 ● Estadiamento LLC:

OBS.: Os pacientes com Binet A são aqueles que só têm linfocitose.

● Prognóstico:
❏ Sangue periférico: tempo duplicação linfocitária; citopenias (fenômeno auto imune X
infiltração), manchas de gumprecht.
❏ Alterações citogenéticas (FISH).
❏ Genética molecular: IgVH (mutado, não mutado).

● Tratamento de neoplasias linfóides B:

❏ Corticóide: linfocitopenia;
❏ Ciclofosfamida: agente alquilante (ligações cruzadas com os filamentos de DNA
impedindo sua replicação).
❏ Fludarabina: Antimetabólico, análogo da pirimidina.
❏ Bendamustina: agente alquilante/mostarda nitrogenada.
❏ Anticorpos monoclonados anti CD20: Rituximabe (faz apoptose direta; citotoxicidade
de complemento e citotoxicidade dependente de anticorpo), Obinutuzumab (faz mais
apoptose direta; faz menos citotoxicidade de complemento e faz mais citotoxicidade
dependente de anticorpo) .
❏ Inibidor de tirosinoquinase: Ibrutinib.

● Tratamento de LLC: o objetivo é dar a melhor qualidade de vida para os pacientes.

❏ Assintomáticos: “watch and wait”, Lugano EC I- radioterapia (só em casos de exceção).
❏ Sintomáticos: FIT - menos de sistemas comprometidos após avaliação da capacidade física do
paciente (R-FC, Benda-R/G, Ibrutinibe); UNIFIT (R/G-clorambucil, Benda- R/G, Ibrutinibe, Venetoclax);
17p (Ibrutinibe).
● Tratamento baseado no estado geral de saúde:
❏ Performance status é melhor parâmetro que idade.
❏ Avaliar co-morbidades e capacidade física antes de recomendar tratamento.
 ● Relembrar:

➔ Mieloma múltiplo:

● É uma neoplasia INDOLENTE caracterizada:

❏ Proliferação clonal de plasmócitos malignos no microambiente da medula óssea;
❏ Associado ao surgimento de proteína monoclonal sérica e ou urinária;
❏ Presença de disfunção de órgãos-alvo
Epidemiologia:
● Idade: > 50 anos (média: 69a)
● Incidência:
❏ Homem 64,5/100.000
❏ Mulheres 36,6/100.000
● MM representa 1% de todos os pos de câncer sendo a segunda neoplasia hematológica mais frequente (13%)
● Homens negros: brancos 2:1
Etiologia:
● Fatores gené cos
● Exposição ocupacional: fertilizantes, pesticidas, benzeno, radiação
● Es mulação Antigênica Crônica
➢AR
➢Doença Gaucher
➢HIV
Patogênese:
● Forma clone neoplásico em uma célula pós-centro germinativo, e esse clone vai se expandir, sofrendo alterações
adicionais e com isso, forma subclones que levam a evolução da doença de uma forma só de gamopatia
monoclonal (primeiro tempo)
● Essa doença evolui para mieloma (segundo tempo):
❏ Smoldering (indolente), ou;
❏ Sintomático, ou;
❏ Leucemia de células plasmáticas.
Fisiopatologia/ Manifestações clínicas:
● Interações céls. do MM com microambiente da medula óssea
● Circulação de proteínas monoclonais ou cadeia leve

A doença provoca:

!!! Proteína monoclonal

É importante sua dosagem para chegar no diagnóstico de mieloma múltiplo, e isso é analisado através do desenho
no gráfico
!!! Anormalidades renais são de forma multifatorial
 Lesão Clássica:
→ Cilindros hialinos, envolvidos por sincício de céls. epiteliais, multinucleadas, gigantes
→ Atrofia tubular
→ Fibrose intersticial e Nefrocalcinos
 Outras causas:
1. Hipercalcemia e hipercalciúria (1ª causa de IRA)
2. Hiperuricemia
3. Amiloidose
4. Desidratação (2ª causa de IRA)
5. Infecção (3ª causa de IRA)
6. Drogas (AINE, INF-alfa, ATB nefrotóxicos, contraste)

Definição de mieloma: proliferação clonal de plasmócitos em medula óssea ou plasmocitoma extramedular. É

necessário biópsia para fechar diagnóstico.
outros: hiperviscosidade sintomática,
amiloidose, infecções bacterianas recorrentes
(> 2 episódios em 12 meses).

Critérios IMWG 2014: presença de plasmócitos na MO ≥ 10% OU plasmocitoma ósseo ou extramedular

(provado por biópsia) e um ou mais dos eventos definidores de mieloma
OU Novos critérios (2019):
→ plasmócitos clonais na MO ≥ 60%;
→ relação da proteína de cadeia leve afetada x não afetada ≥ 100; FECHA EM MIELOMA MÚLTIPLO!!!!
→ doença óssea detectada em mais de duas regiões.

Diagnóstico do International Myeloma Working Group

 História e Exame físico;
 Urina de 24 h: imunofixação de proteínas urinárias
 Exames de sangue
 Medula: Citologia; IF; Citogenética clássica;
→ Hemograma;
Citogenética molecular
→ Eletroforese e imunofixação de proteínas
 Estudo radiológico do esqueleto
séricas (quantificação das imunoglobulinas e
→ Rx de crânio, coluna, bacia, fêmures,úmeros
das cadeias leves);
→ TC de corpo inteiro
→ Provas de função renal e hepática (incluir
→ se dor ou alterações na Rx: RNM e/ou PET-TC.
albumina);
→ RNM é obrigatória quando há sinais de
→ Eletrólitos (pp cálcio sérico);
compressão medular ou na suspeita de
→ Desidrogenase láctica (DHL);
plasmocitoma ósseo solitário
→ Beta-2 microglobulina sérica
Índice prognóstico
 Estadiamento de Durie-Salmon
→ Hemoglobina basal
→ Cálcio sérico
→ Nível de proteína M no sangue e/ou na urina
→ Presença e número de lesões ósseas líticas
 Insuficiência renal
→ Classicamente associada a pior prognóstico no MM
→ Novos agentes (imunomoduladores e inibidores do proteassoma) tem melhorado a sobrevida nesse
subgrupo
 Índice de estadiamento internacional revisado (ISS)

Tratamento
 GMSI (Gamopatia Monoclonal de significado indeterminado) e Mieloma Indolente  apenas observa, mas alguns
estudos sugere a estratificação de risco desse segundo
 Mieloma sintomática  requer tratamento
→ A abordagem mínima consiste na combinação de um agente imunomodulador (ex.: talidomida,
lenalinomida – com preferência por esta última, que é um análogo da talidomida mais eficaz e menos tóxico)
+ glicocorticoide em doses moderadas a altas (ex.: dexametasona 40 mg/dia durante quatro dias/mês).
→ Costuma-se acrescentar ainda uma terceira droga da nova classe dos inibidores de proteassoma, o
Bortezomib, que têm como efeito principal a indução de apoptose.
RVD: lenalinomida (cujo nome comercial é Revlimid) + bortezomib (Velcade) + dexametasona.
Outra opção é a combinação de bortezomib + dexametasona + doxorrubicina lipossomal.

 Todo paciente com idade inferior a 76 anos deve ser encaminhado para o transplante autólogo de células
hematopoiéticas após um tratamento inicial bem-sucedido com esquema RVD, visando a “consolidação” da
resposta terapêutica
Manejo
 Além do mieloma, é preciso cuidar da insuficiência renal
 Manejo da dor e TVP (trombose)
 Manejo da Neuropatia Periférica
→ Acontece como efeito da doença em 20% e como efeito ao tratamento
 Manejo de infecções
→ Característica mais comum depois da doença óssea
→ A maioria dos pacientes vão a óbito por infecção
→ Ampla variedade de infecções bacterianas, fúngicas e oportunistas