Sistema nervoso autônomo

• Sistema nervoso autônomo + endócrino  regula e integra as

funções dos órgãos.
• Impulsos nervosos  neuromediadores
• Hormônios  mais lento

Fármacos que inibem ou ativam

(imitam) o sistema autônomo
Revisão da fisiologia
Divisões do sistema nervoso
Sistema
Sistema
Nervoso
Nervoso Aferente
Central
Entérico

Sistema
Nervoso Autônomo
Periférico Simpático

Parassimpático

Eferente
Somático
Anatomia do SNA

Gânglio
Simpático e Parassimpático
Neurônios entéricos
Funções do sistema nervoso
simpático
Tem a propriedade de se ajustar a
situações de estresse, tais como,
trauma, medo, hipoglicemia, frio e no
exercício físico.

Aumento do ritmo cardíaco e pressão

sanguínea. Mobilizar reservas
energéticas do organismo e aumentar o
fluxo para os músculos esqueléticos e
coração em detrimento dos outros
órgãos.
 Funções do sistema nervoso
parasimpático
• Manter a homeostase do
organismo.

• Dominante em relação ao
sistema simpático.

• Ativação separada e controlada

Em não-emergências que nos permitem

"descanso" e "digestão"
Papel do SNC no controle das
funções autônomas
1 - Informação aferente
Feedback sensorial da víscera
• Queda da pressão arterial
• Redução do estiramento dos
barorreceptores na aorta
• Redução de impulso para medula

2 - Informação aferente
Impulso eferentes via SNA causam :
• Inibição da ativação parassimpática e
ativação da simpática.
• Aumento da resistência periférica.
• Aumento da pressão sanguínea.
Enervação dupla
• A maioria dos órgãos é inervada por ambas as divisões do
sistema nervoso autônomo.
Enervação simpática única
• Medula adrenal.

• Rins

• Reflexo pilomotor

• Glândulas do sabor doce.

• Vasos sanguíneos quase que totalmente

Somático e autônomo
Dois neurônios

Mielina
Sinalização química entre as
células
Sinalização endócrina

Hormônio Sinalização sináptica

Célula
alvo
Célula
alvo

Neurônio Neurotransmissor
Junção celular

Célula alvo
Célula sinalizadora

Contato direto
Sinapse
 Enervação simpática
da medula adrenal

Acetilcolina
Gânglio
Medula adrenal

Medula adrenal

Receptor nicotínico
Liberação de epinefrina e
norepinefrina  corr. sang
Receptor adrenérgico
Órgão
efetor
Simpático
Gânglio

norepinefrina
Acetilcolina

Órgão
efetor

Receptor nicotínico Receptor adrenérgico

Parassimpático
Gânglio

Acetilcolina
Acetilcolina

Órgão
efetor

Receptor nicotínico Receptor muscarínico

 Somático

Receptor nicotínico Acetilcolina

Músculo esquelético
Neurotransmissores
• Mais de 50
H3 C
CH3
N+
H3 C

CH3
Classificação

Acetilcolina

Neurônio colinérgico
Classificação

norepinefrina
Epinefrina ou
Órgão
efetor

Receptor adrenérgico

Neurônio adrenérgico
Segundo mensageiro

Neurotransmissor
Receptor de membrana
Proteína G
Adenilato ciclase
ATP  cAMP
Ligação à quinase
Fosforilação
Sistema colinérgico
 Enervação simpática
da medula adrenal

Acetilcolina
Gânglio
Medula adrenal

Medula adrenal

Receptor nicotínico
Liberação de epinefrina e
norepinefrina  corr. sang
Receptor adrenérgico
Órgão
efetor
Simpático
Gânglio

norepinefrina
Acetilcolina

Órgão
efetor

Receptor nicotínico Receptor adrenérgico

Parassimpático
Gânglio

Acetilcolina
Acetilcolina

Órgão
efetor

Receptor nicotínico Receptor muscarínico

 Somático

Receptor nicotínico Acetilcolina

Músculo esquelético
Absorção da colina
Transporte ativo

Inibidor hemicolinio

colina acetiltransferase

Colina Acetilcolina
Armazenamento da
acetilcolina
Transporte ativo

Vesamicol
Liberação da acetilcolina
Chegada do impulso

Canal de cálcio dependente de voltagem

Ligação ao receptor

Propagação do impulso Muscarínico

Resposta celular
Nicotínico
Degradação da acetilcolina

acetilcolinesterase
Receptor muscarínico
• Receptor acoplado a proteína G

Afinidade

Afinidade
Receptor muscarínico
Receptor muscarínico

M1 ou M3
M2
Agonista M1 seletivo

McN-A-343

Oxotremorina
Agonista M3 seletivo

Cevimelina

Síndrome de Sjögren
Se diz Shrogren
Receptor nicotínico
Desenvolvimento de
agonistas
colinérgicos
Por que não acetilcolina?

• Se há falta de acetilcolina e uma certa porção do organismo

por que não usar diretamente a acetilcolina?

Muito fácil sintetizar.

Porque não se usa acetilcolina

• A acetilcolina é facilmente hidrolisada no estômago  impede

a via oral.

• Esterases plasmática destroem a acetilcolina na corrente

sanguínea.

• Não existe ação seletiva. A acetilcolina irá ativa todos os

receptores colinérgicos.
Análogos da acetilcolina
• Mais seletivos
Tipos

Interagem com outros receptores  toxicidade

Acetilcolina, estrutura, REA e
ligação aos receptores
• 1º Estudar o composto líder e descobrir quais partes da
molécula são importantes para a atividade e quais não são.
Estender
Éster não pode ser
grade Essencial
Troca por C?

Não podemos
d trocar por etil

Tamanho da molécula
Interação com o receptor
Encontrar a conformação
bioativa da acetilcolina

Não se liga na conformação

mais estável

Estabilização no sítio
Criação de análogos rígidos

Estudo não foram conclusivos

Descobriu-se algo sobre a distância C – O e a especificidade

Melhorar a estabilidade à
hidrólise

Assistência anquimérica

Particularmente suscetível à hidrólise

Melhorar a estabilidade à
hidrólise
Escudos estéricos

Estabilização eletrônica
Escudos estéricos
• Metacolina
Interage melhor com o receptor
muscarínico

3x mais estável

Centro assimétrico
Exercício

(S)-metacolina (R)-metacolina

Qual a mais ativa?

Estabilização eletrônica

bioisóstero

Mesma atividade

Carbamato
Carbacol

Pouco eletrófilo
Carbacol

Baixa seletividade muscarínica e nicotínica

Glaucoma
Combinação da estratégias

Betanecol

Usado para contrair a

musculatura lisa do intestino e
bexiga após cirurgia
Agonistas muscarínicos

Muscarínico Nicotínico
 Ach

Sem uso clínico

Carbacol

Metacolina

Hipotonia gastrointestinal e da bexiga

Agonista muscarínicos

Pilocarpina
Muscarina Glaucoma

Sem uso clínico

Cevimelina
Oxotremorina Síndrome de Sjögre
Glaucoma de ângulo aberto

Causa contração
Agonistas nicotínicos
ganglionares
Estimulantes Ganglionares
Lobelia erinus

Nicotina Lobelina

Nicotiana tabacum
Estimulantes Ganglionares

Extremamente potente

Epibatidina

Epipedobates tricolor
Estimulantes Ganglionares

Vareniclina
Tratamento contra o tabagismo
Antagonistas
colinérgicos
muscarínicos
Antagonistas muscarínicos

Bloqueio do receptor se ativação

Efeitos dos Antagonistas
muscarínicos
• Redução da saliva e secreções gástricas
• Redução da motilidade gástrica
• Relaxamento do musculo liso do TGI e trato urinário
• Dilatação de pupilas
• Efeitos no SNC.

• “Desligar” o TGI e o trato urinário durante cirurgias.

• Exames oftálmicos
• Alívio de úlceras pépticas
• Tratamento da doença de Parkinson
• Tratamento de envenenamento por anticolinesterase
• Tratamento de enjoos
Antagonistas mucarínicos
• Primeiros a serem descobertos são de origem natural.

Atropa belladonna
Dilatar as pupilas
das damas italianas
Tratamento de envenenamento por
anticolinesterase
Reduzir a atividade do TGI.
Antagonistas mucarínicos
• Primeiros a serem descobertos são de origem natural.

Escopolamina

Contra náuseas e vômito

Enjoo de movimento

Datura stramonium
Atropina
 Comparação com acetilcolina

Se liga de forma similar, mas

não ativa o receptor.

Por quê?
Comparação com acetilcolina

Não acarreta a mesma

mudança conformacional no
receptor (encaixe induzido).

Pois é uma molécula mais

extensa.
Reações adversar

Atravessam a Barreira hematoencefálica

Alucinações e inquietação
Soro da verdade
• Escopolamina
 Análogos estruturais da
atropina

N-butilbrometo de escopolamina
Análogos estruturais da
atropina

Brometo de Propantelina
Asma – broncodilatador
 Oftalmologia

Ciclopentolato
Tropicamida
Incontinência urinária

Oxibutinina

Tolterodina Menos efeitos

adversos
sistêmicos
Incontinência urinária

Antagonista M3 seletivo

Darifenacina
REA da atropina
Sem perda da atividade

Amprotropina
REA da atropina

Brometo de tridiexetil. Brometo de Propantelina

Antagonistas podem ter grupos de

grande volume nesta posição
REA da atropina
Necessariamente o grupo ligado ao acetil deve ter ramificação

Não é antagonista
REA da atropina
Propantelina

Afinidade maior que

a acetilcolina
Interações medicamentosas
relevantes
• Antidiarreicos

• Outros anticolinérgicos

• Glucagon (Reduz a motilidade GI)

• KCl (Dano erosivo na mucosa do TGI pela exposição

prolongada)
Antagonistas
Colinérgicos
Nicotínicos
Antagonistas nicotínicos
Receptores nicotínicos gangliônicos

Sem interesse terapêutico

Não distingue o SNP SNS

Receptores nicotínicos da junção neuromuscular

Bloqueadores neuromusculares

Rota de administração
Bloqueadores nicotínicos
ganglionares

Hexametônio

Queda muito rápida da pressão arterial

Perda dos reflexos cardiovasculares

Inibição de secreções
Paralisia gastrointestinal e micção .
 Somático

Receptor nicotínico Acetilcolina

Músculo esquelético
 Curare e Tubocurarina

Isolada em 1935

Chondrodendron tomentosum

Tubocurarina
Tubocurarina

Relaxante da musculatura
abdominal para preparação
cirúrgica.

Onde está o éster?

Tubocurarina
Ainda não há consenso quando
ao mecanismo de ação

Receptor nicotínico
Decametônio

Simplificação da tubocurarina

Primeiramente funciona como agonista  depois

bloqueia a acetilcolina

Se liga muito fortemente  recuperação demorada

Além de outros efeitos adversos devido a atividade

inespecífica
Suxametônio

Tornar a molécula menos estável

1 em 2000 pessoas não tem a

enzima para hidrolisar o
suxametônio
Pancurônio (R= Me)
Vecurônio (R = H)

Menos efeitos adversos

Agem por 45 minutos

Atracúrio

Sem efeito cardíaco

Rápida
degradação no
plasma

Melhor
fármaco
Atracúrio Espaçador

Centros quaternários
Unidade
bloqueadora
Atracúrio
eliminação de Hofmann

pH básico do sangue 7,40

Geladeira
Mivacúrio

Degradação mais rápida que o atracúrio

Interações medicamentos
relevantes
• Quinina : Aumento do efeito neuromuscular (??)