Farmacologia do Sistema

Nervoso Autônomo

Anatomofisiologia do Sistema Nervoso Autônomo:

Organização do Sistema Nervoso Autônomo.

O Sistema Nervoso Autônomo conduz todas as informações provenientes

do Sistema
Nervoso Central para o restante do organismo, exceto para a inervação
motora dos
músculos esqueléticos, que é proveniente do Sistema Nervoso Somático.

As vias eferentes autônomas consistem em dois neurônios, pré-

ganglionar e pós-ganglionar, dispostos em série, enquanto, no

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 sistema motor somático, um único neurônio motor conecta o
Sistema Nervoso Central à fibra muscular esquelética;

Os dois principais neurotransmissores que operam no Sistema Nervoso

Autônomo são a
acetilcolina (ACh) e a norepinefrina (NE).

O Sistema Nervoso Autônomo é composto de três divisões anatômicas

principais.

Sistema Nervoso Simpático;

Sistema Nervoso Parassimpático;

Sistema Nervoso Entérico;

Compreende os plexos nervosos intrínsecos do trato

gastrointestinal.

Em alguns locais, por exemplo, na musculatura lisa do trato gastrointestinal

e da bexiga, os Sistemas Nervosos Simpático e Parassimpático têm ações
antagônicas; há, contudo, outros locais em que apenas uma divisão do
Sistema Nervoso Autônomo opera.

Existem ainda outros exemplos, como as glândulas salivares, em que

os dois sistemas produzem efeitos semelhantes, e não opostos;

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 Sistema Nervoso Simpático.

Divisão toracolombar.

Os neurônios pré-ganglionares simpáticos originam-se das regiões

torácica e lombar alta da medula espinal (T1 a L2) e fazem sinapse
nas cadeias paravertebrais de gânglios que se localizam próximas e
paralelas em cada lado da medula espinal;

Os neurônios pré-ganglionares simpáticos são curtos em

comparação com os pós-ganglionares simpáticos.

Os neurônios pré-ganglionares simpáticos liberam acetilcolina

(ACh) como neurotransmissor, razão pela qual são chamados de
neurônios colinérgicos.

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 Os gânglios simpáticos contêm os corpos celulares dos neurônios
pós-ganglionares, cujos axônios se reúnem no nervo espinhal e se
estendem até os tecidos que inervam e regulam;

Os neurônios pós-ganglionares simpáticos liberam,

principalmente, norepinefrina (NE) como neurotransmissor, razão
pela qual são chamados de neurônios adrenérgicos.

Obs.: Alguns neurônios pós-ganglionares simpáticos são colinérgicos,

como os que inervam as glândulas sudoríparas.

Obs. 2: A única exceção a essa estrutura formada por dois neurônios é a

inervação da glândula suprarrenal. A medula suprarrenal, em resposta à
estimulação por fibras pré-ganglionares simpáticas, secreta epinefrina
e, em menor quantidade, norepinefrina, diretamente no sangue.

As glândulas sudoríparas, a medula suprarrenal e a maioria dos vasos

sanguíneos têm apenas inervação simpática.

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 As artérias de resistência têm inervação simpática vasoconstritora, mas
não apresentam inervação parassimpática; em vez disso, o tônus
constritor é contrabalanceado pela liberação basal de óxido nítrico
proveniente das células endoteliais;

Funções do Sistema Nervoso Simpático.

Efeitos da estimulação da divisão simpática;

Aumento da frequência cardíaca e da pressão arterial.

Aumento do fluxo sanguíneo para os músculos e o coração,

desviando-o da pele e de outros órgãos internos.

Mobilização de reservas de energia do organismo.

Dilatação das pupilas.

Reação de luta ou fuga;

Essas reações são iniciadas tanto por ativação simpática direta dos
órgãos efetores quanto por estimulação da medula suprarrenal,
liberando norepinefrina e epinefrina. Os hormônios liberados pela
medula suprarrenal entram na circulação sanguínea e promovem
resposta nos órgãos efetores.

Sistema Nervoso Parassimpático.

Divisão craniossacral.

Os neurônios pré-ganglionares parassimpáticos originam-se do

tronco encefálico e da região sacral da medula espinal (S2 a S4) e
fazem sinapse nos gânglios próximos aos órgãos efetores;

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 Os neurônios pré-ganglionares parassimpáticos são longos em
comparação com os pós-ganglionares parassimpáticos.

Os neurônios pré e pós-ganglionares parassimpáticos liberam

acetilcolina (ACh) como neurotransmissor, razão pela qual são
chamados de neurônios colinérgicos.

Os neurônios pós-ganglionares parassimpáticos são encontrados

geralmente próximos ao órgão-alvo ou em seu interior;

Funções do Sistema Nervoso Parassimpático.

Manutenção da homeostasia do organismo;

Diminuição da frequência cardíaca e da pressão arterial.

Aumento da motilidade do trato gastrointestinal.

Aumento do tônus muscular.

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 Barorreflexo.

Vasoconstrição.

Aumento da pressão arterial (↑ PA);

Inibição do tônus simpático.

Estímulo do Sistema Nervoso Parassimpático;

Bradicardia reflexa.

Vasodilatação.

Diminuição da pressão arterial (↓ PA);

Inibição do tônus parassimpático.

Estímulo do Sistema Nervoso Simpático;

Taquicardia reflexa.

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 Ações nicotínicas e muscarínicas da acetilcolina:

Experimento de Dale.

Em 1914, ao analisar as ações farmacológicas da acetilcolina (ACh), Dale

distinguiu dois tipos de atividade, que ele designou como nicotínica e
muscarínica.

Doses pequenas e médias de ACh produzem queda transitória da

pressão arterial (↓ PA) resultante de vasodilatação arteriolar e redução
da frequência cardíaca – efeitos muscarínicos que assemelham-se
muito à estimulação parassimpática.

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 Após administração de atropina (antagonista muscarínico), a mesma
dose de ACh não produziu efeitos muscarínicos.

Ainda sob a influência da atropina, uma dose muito maior de ACh

provoca elevação inicial da pressão arterial decorrente da
estimulação de gânglios simpáticos, acompanhada de aumento da
frequência cardíaca, seguida de elevação secundária resultante da

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 secreção de epinefrina pelas glândulas suprarrenais – esses efeitos
resultam da ação sobre receptores nicotínicos.

Obs.: Apesar de a maioria dos vasos sanguíneos terem apenas inervação

simpática, existem receptores de acetilcolina nas células endoteliais dos
vasos.

Efeito indireto → A ACh, assim como outros mediadores químicos, age sobre
as células endoteliais dos vasos sanguíneos promovendo a liberação de óxido
nítrico, que relaxa o músculo liso (vasodilatação).

Obs. 2: Na presença de hexametona, nicotina, atropina e acetilcolina não têm

nenhum efeito.

Receptores de acetilcolina:

Receptores nicotínicos.

Todas as fibras autonômicas pré-ganglionares e somáticas liberam

acetilcolina (ACh), que age nos receptores nicotínicos.

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 Os receptores nicotínicos são típicos canais ionotrópicos.

São conhecidas três classes principais.

Receptores musculares;

Estão confinados à junção neuromuscular esquelética.

Receptores ganglionares;

São responsáveis pela transmissão nos gânglios simpáticos e

parassimpáticos;

Receptores do Sistema Nervoso Central;

Estão espalhados por todo o cérebro e são heterogêneos com

respeito à sua composição molecular e à localização.

Receptores muscarínicos.

Todas as fibras parassimpáticas pós-ganglionares liberam acetilcolina

(ACh), que age nos
receptores muscarínicos.
Exceção: A única exceção importante consiste na inervação simpática
das glândulas sudoríparas, em que a transmissão resulta da ação da
ACh sobre receptores muscarínicos;

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 Os receptores muscarínicos são típicos receptores acoplados à proteína
G.

São conhecidos cinco subtipos moleculares.

M1, M3 e M5 → Acoplam-se à proteína Gq;

↑ [IP3], ↑ [DAG].

M2 e M4 → Acoplam-se à proteína Gi;

↓ [AMPc].

Receptores M2.

Exercem efeitos inibitórios;

Estão presentes no coração e nas terminações pré-sinápticas;

Os receptores M2 também são expressos juntamente com os

receptores M3 no músculo liso das vísceras e contribuem para o
efeito estimulante da musculatura lisa.

A ativação desses receptores é responsável pela inibição colinérgica

do coração, bem como pela inibição pré-sináptica no Sistema
Nervoso Central e na periferia;

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 Receptores M3.

Produzem principalmente efeitos excitatórios;

Estão presentes na musculatura lisa de órgãos viscerais e dos

vasos sanguíneos e nas glândulas;

Os receptores M3 também são expressos em locais específicos do

Sistema Nervoso Central;

A ativação desses receptores é responsável pela contração do

músculo liso das vísceras, bem como pela estimulação das
secreções glandulares (salivares, sudoríparas etc.);

Fisiologia da transmissão colinérgica:

Transmissão colinérgica.

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 Síntese, armazenamento em vesículas, liberação, ligação aos receptores,
degradação e reciclagem da acetilcolina (ACh).

1. Síntese de ACh.

a. A ACh é sintetizada no interior da terminação nervosa a partir da

colina;

i. A colina livre dentro da terminação nervosa é acetilada por uma

enzima citosólica, a colina acetiltransferase (ChAT), que
transfere o grupo acetil da acetil-coenzima A.

Obs.: A etapa limitante da síntese de acetilcolina é a captação de colina,

que é determinada pela concentração extracelular de colina.

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 2. Armazenamento da ACh em vesículas.

a. A maior parte da ACh sintetizada é armazenada em vesículas pré-

sinápticas;

i. A ACh está protegida da degradação no interior da vesícula.

3. Liberação da ACh.

a. A liberação das vesículas colinérgicas ocorre por exocitose

desencadeada pela entrada de Ca2+ na terminação nervosa;

i. Quando um potencial de ação, propagado por canais de sódio

dependentes de voltagem, chega ao terminal pré-sináptico, abrem-
se canais de cálcio dependentes de voltagem na membrana pré-
sináptica, causando um aumento na concentração de cálcio
intracelular a partir da despolarização da membrana.

ii. Níveis elevados de cálcio intracelular promovem a fusão das

vesículas pré-sinápticas com a membrana celular e a liberação
do seu conteúdo na fenda sináptica.

4. Ligação aos receptores.

a. Após sua liberação, a ACh difunde-se através da fenda sináptica e se

liga a receptores pós-sinápticos na célula-alvo ou a receptores-
alvo pré-sinápticos;

5. Degradação da ACh.

a. O sinal no local efetor pós-sináptico termina rapidamente devido à

hidrólise da ACh pela acetilcolinesterase, uma enzima que
permanece ligada à membrana pós-sináptica, de modo que seu tempo
de ação é muito curto;

6. Reciclagem da colina.

a. A colina pode ser recaptada pelo neurônio. Ali, ela é acetilada em

ACh, sendo armazenada até a liberação por um potencial de ação
subsequente;

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 Modulação pré-sináptica.

A liberação de ACh é regulada por mediadores, inclusive pela própria

ACh, que agem
sobre os receptores pré-sinápticos;

Essa liberação pode ser bloqueada pela toxina botulínica.

Retroalimentação negativa → Quando está em excesso na fenda

sináptica, a ACh se liga a receptores pré-sinápticos acoplados à
proteína Gi, promovendo redução dos níveis de AMPc. Isso
resulta na diminuição da condutância dos canais de cálcio
dependentes de voltagem e no aumento da condutância dos
canais de potássio, contribuindo para o processo de
hiperpolarização.

Fármacos que afetam os receptores nicotínicos:

Agonistas nicotínicos.

Locais de ação dos agonistas nicotínicos.

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 Principais agonistas nicotínicos.

Nicotina;

Lobelina;

DMPP;

Efeitos dos agonistas nicotínicos.

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 Não apresentam uso terapêutico;
Exceção: A nicotina é utilizada como auxílio para o abandono do
tabagismo.

1. Efeitos sobre os gânglios simpáticos e parassimpáticos.

a. Estimulação generalizada dos gânglios autonômicos;

i. Aumento da frequência cardíaca (↑ FC).

ii. Aumento da pressão arterial (↑ PA).

iii. Aumento das secreções sudorípara, lacrimal, salivar e

brônquica.

Antagonistas nicotínicos.

Locais de ação dos antagonistas nicotínicos.

Principais antagonistas nicotínicos.

Hexametônio;

Trimetafano;

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 Tubocurarina;

Nicotina;

Mecanismos de bloqueio ganglionar.

Interferência na liberação de acetilcolina (ACh);

Despolarização prolongada;

Interferência na ação pós-sináptica da ACh;

Bloqueio dos receptores nicotínicos.

Efeitos dos antagonistas nicotínicos.

Clinicamente, são obsoletos;

1. Efeitos sobre os gânglios simpáticos e parassimpáticos.

a. Estimulação generalizada dos gânglios autonômicos;

i. Aumento da frequência cardíaca (↑ FC).

ii. Diminuição acentuada da pressão arterial (↓ PA).

iii. Redução do tônus e da motilidade do trato gastrointestinal.

iv. Retenção urinária.

v. Diminuição das secreções sudorípara, lacrimal, salivar e

brônquica.

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 Obs.: A taquicardia é justificada pelo bloqueio ganglionar do tônus
parassimpático, uma vez que a inervação do coração é
predominantemente parassimpática.

Fármacos que afetam os receptores muscarínicos:

Agonistas muscarínicos.

São frequentemente denominados parassimpatomiméticos.

Os principais efeitos que produzem se assemelham aos resultantes da

estimulação parassimpática;
Exceção: A única exceção importante consiste na inervação simpática
das glândulas sudoríparas, em que a transmissão resulta da ação da
ACh sobre receptores muscarínicos;

Acetilcolina e ésteres de colina são agonistas tanto de receptores

muscarínicos quanto de nicotínicos, mas atuam de modo mais potente
sobre os muscarínicos.

Efeitos dos agonistas muscarínicos.

1. Efeitos cardiovasculares.

a. Diminuição da frequência e do débito cardíacos (↓ FC, ↓ DC);

i. Vasodilatação generalizada mediada pelo óxido nítrico.

b. Diminuição acentuada da pressão arterial (↓ PA);

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 2. Efeitos sobre a musculatura lisa.

a. Contração da musculatura lisa (trato gastrointestinal, bexiga e

brônquios);

i. Aumento da atividade peristáltica do trato gastrointestinal

(diarreia).

ii. Incontinência urinária.

iii. Broncoconstrição.

Uso clínico de betanecol para o tratamento da hipotenia do

trato gastrointestinal e da bexiga.

3. Efeito sobre as secreções sudorípara, lacrimal, salivar e brônquica.

a. Estimulação das glândulas exócrinas;

i. Aumento das secreções sudorípara, lacrimal, salivar e

brônquica.

4. Efeitos oculares.

As fibras parassimpáticas que se dirigem para os olhos inervam o

músculo constritor da pupila e o músculo ciliar, que ajusta a
curvatura do cristalino.

a. Contração do músculo constritor da pupila;

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 i. Contração da pupila em resposta a alterações na intensidade
da luz (miose).

ii. Redução da pressão intraocular.

Uso clínico de pilocarpina para o tratamento de glaucoma
de ângulo fechado.

b. Contração do músculo ciliar;

i. Acomodação dos olhos no momento em que se quer observar

algo de perto (visão próxima).

Antagonistas muscarínicos.

Locais de ação dos antagonistas (competitivos dos receptores)

muscarínicos.

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 Antagonistas muscarínicos de ocorrência natural.

Atropina;

Tem a capacidade de bloquear todos os tipos de receptor

muscarínico.

Hioscina, também conhecida como escopolamina;

Antagonistas muscarínicos sintéticos.

Ipratrópio;

É utilizado em inalações como broncodilatador.

Ciclopentolato;

É utilizado em colírios para uso oftálmico.

Tropicamida;

É utilizada em colírios para uso oftálmico.

Em caso de envenenamento por antagonista muscarínico, deve-se

administrar fármacos anticolinesterásicos para evitar o bloqueio dos

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 receptores muscarínicos.

A acetilcolina tem grande afinidade sobre os receptores

muscarínicos;

Efeitos dos antagonistas muscarínicos.

1. Efeitos cardiovasculares.

a. Aumento moderado da frequência e do débito cardíacos (↑ FC, ↑

DC);

i. Inibição do tônus parassimpático através do bloqueio dos

receptores muscarínicos cardíacos.

Obs. 2: A pressão arterial não é afetada.

2. Efeitos sobre a musculatura lisa.

a. Relaxamento da musculatura lisa (trato gastrointestinal, bexiga e

brônquios);

i. Redução do tônus e da motilidade gastrointestinal.

ii. Retenção urinária.

iii. Broncodilatação.

Uso clínico de ipratrópio como broncodilatador.

3. Efeito sobre as secreções sudorípara, lacrimal, salivar e brônquica.

a. Inibição das glândulas exócrinas;

i. Diminuição das secreções sudorípara, lacrimal, salivar e

brônquica.
Uso clínico de atropina e hioscina para reduzir as
secreções das glândulas exócrinas.

4. Efeitos oculares.

As fibras parassimpáticas que se dirigem para os olhos inervam o

músculo constritor da pupila e o músculo ciliar, que ajusta a
curvatura do cristalino.

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 a. Relaxamento do músculo constritor da pupila;

i. Dilatação da pupila em resposta a alterações na intensidade da

luz (midríase).
Uso clínico de ciclopentolato e tropicamida na dilatação da
pupila.

b. Relaxamento do músculo ciliar;

i. Paralisia de acomodação (cicloplegia).

5. Efeitos sobre o Sistema Nervoso Central.

a. Efeitos excitatórios no SNC;

i. Redução dos movimentos involuntários e da rigidez de

pacientes com Doença de Parkinson.

Obs.: Os receptores muscarínicos envolvidos são do tipo M1.

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