EDWARD TONELLI

Professor Emérito da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG).

Professor Titular e Livre-Docente do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina
da UFMG. Orientador do Curso de Pós-Graduação em Medicina -Área de Concentração
em Pediatria da UFMG. Membro Assessor do Serviço de Infectologia Pediátrica do Hospital
das Clínicas da UFMG. Membro do Núcleo Gerencial do Conselho Científico
do Departamento de Infectologia da Sociedade Brasileira de Pediatria.
Membro da Academia Mineira de Medicina e do Conselho Acadêmico
da Sociedade Brasileira de Pediatria. Consultor do CNPq

LINCOLN M. S. FREIRE
Presidente da Sociedade Brasileira de Pediatria. Vice-Presidente da Associação Médica
Brasileira. Professor-Adjunto Mestre e Doutor do Departamento de Pediatria da Faculdade
de Medicina da UFMG. Professor do Curso de Pós-graduação em Medicina Tropical
e Pediatria da Faculdade de Medicina da UFMG. Membro do Comitê Técnico Assessor
do Programa Nacional de Imunizações do Ministério da Saúde. Membro Assessor
do Programa de Erradicação do Sarampo e Controle da Rubéola do Ministério da Saúde.
Membro da Comissão Nacional de Revisão de Casos do Programa Nacional de Erradicação
da Poliomielite do Ministério da Saúde. Médico Pediatra do Hospital Governador
Israel Pinheiro -IPSEMG. Ex-Diretor do Centro Geral de Pediatra -
Fundação Hospitalar do Estado de Minas Gerais.

2000

VOLUME I
DoençasInfecciosasna Infdncia e Adolescência-2& edição -2 volumes

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 CAPíTULO 85

Malária
José Maria de Souza. Vania Suely Pachiano Calvosa .Ana Maria Revorêdo da Silva Ventura
Ana Yecê das Neves Pinto. Rita do Socorro Uchôa da Silva. Rosana Maria Feio Ubonati

Epidemiologia Gota espessa t'

Agente etiológico Esfregaço
Vetares QBC
Transmissão Parasight@ F
Ciclo evolutivo do plasmódio Inespecífico
Imunidade Quadro hematológico
Fatores naturais de resistência Bioquímica sérica
Imunidade naturalmente adquirida Diagnóstico diferencial
Anticorpos Tratamento
Participação celular Condutas gerais
Outras substâncias solúveis Malária por A vivax ou A ovale
Fisiopatogenia Malária por A falciparum
Mecanismo da febre Casos leves ou moderados
Fatores mais importantes na fisiopatogenia da Casos graves
malária Malária mista (A vivax associado ao A falciparum)
Principais complicações em crianças Malária por A malariae
Quadro clínico Resistência dos plasmódios aos medicamentos
Diagnóstico laboratorial antimaláricos
Específico Referências bibliográficas

EPIDEMIOLOGIA nomegalia e relacionando seu aparecimento

o termo malária surgiu na Itália no século
XVII, onde a morte de pessoascom febre
intermitente ou romana foi atribuída ao mau
ar (mal'aria)das zonasdos pântanos e brejos.
Existem vários relatos na história sobre a
ocorrência dessasfebres,como, por exemplo,
referênciasem escritoschinesese hindus, evi-
dênciasarqueológicas,descriçõesem papiros,
assimcomo inscriçõesnas paredes dos tem-
plos egípcios.Hipócrates, no séculoV a.C., foi
o primeiro a descreveras manifestaçõesclíni-
casda malária, inclusive observando a esple-
às estaçõesdo ano ou aos locais onde o
pacientevivia.
A malária estáamplamentedisseminadano
mundo, ocorrendo de forma natural em cerca
de 100 países,causandotodos os anos doença
clínica bem definida, freqüentemente severa,
em aproximadamente 100milhõesde pessoas,
ocasionando 1 milhão de mortes. Estima-se
que 40% da população mundial vivam em
áreasonde a doença estápresente96.Torna~se
dificil uma estimativa exata de casos,uma vez
que a subnotificaçãoé alta, particularmente
em áreasde eleva_da endemicidade(Fig. 85-1).

1271
1272 DOENÇAS CAUSADAS POR PARASITAS -PROTOZOÃRIOS
Flg. 85-1. Situação epidemiológica da malária em 1992.
Existe ainda um constanterisco de dissemi-
nação da malária em áreas onde nunca se
registrou a transmissão,além da possibilidade
de reativação de focos em áreas ou regiões
onde o controle já se encontra estabelecido.
A Organização Mundial de Saúde (OMS)
consideraa malária como um dos maiorespro-
blemasde saúdepública em muitos países,par-
ticularmente naquelesdo Terceiro Mundo96.
Em 1995, nas Regiõesdas Américas,havia
774 milhões de habitantes, dos quais 248
milhões (32%) viviam em zonasonde ascondi-
çõespara transmissãoda doençaeram ideais61.
No caso particular do Brasil, a malária
encontra-seconcentradana RegiãoAmazônica,
que possui as característicasideais para trans-
missãoda doença,produzindo a quasetotalida-
de dos casosdo país (98-99%). A malária na
Amazônia não se apresentadistribuída unifor-
memente,uma vez que se observamáreascom
elevada transmissão(IPA. acima de 30, que
indica alto risco de contrair malária) e outras
com baixa transmissão(IPA abaixode 10, indi-
.IPA = Nu de casos novos registi-adosao ano/I.OOO
habitantes.
cando baixo risco de contrnir a doença).
Algumas áreas da Amazônia estão isentasde
casosautóctonese importadosda doença46.
A migração interna e externa na Região
Amazônicaapresenta-secomo um dos compo-
nentes de maior importância no processode
manutenção e disseminaçãoda malária no
país,sendoos grandesprojetosagropecuários,
de colonizaçãoe, principalmente, de minera-
ção instaladosna Hiléia os principais respon-
sáveispor isso. A despeito das açõesperma-
nentes de combate e controle estabelecidas
pelos órgãosgovernamentais,a malária conti-
nua disseminando-sepela regiã045.
Existemvários fatores que afetamsignifica-
tivamente a distribuição da doença no tempo,
no espaçoe na população afetada,entre eles,
aqueles que interferem com a transmissão
natural, o meio ambientee o impacto sobreos
vetores, característicasbiológicas do homem,
situação socioeconômicae padrões de com-
portamento da população.
As áreasurbanas passarama sofrer grande
risco de reintrodução da malária devido ao
fenômeno que vem assolandoo país nos últi-

mos anos, as invasões.Em 1993, o problema
agravou-seem Belém, que era a única capital
da At11azônia com IPAde 0,2, gerandocercade
25CJc de casosautóctones.Este quadro piorou
em 1994,quando registrou-se,na área metro-
politana(Belém,Ananindeuae Marituba), uma
freqüênciade autoctoniade 42,55%,um recor-
de na história destaárea. Vale salientarque a
participaçãodas criançasnesseprocessoalcan-
çou um percentualde aproximadamente50%.
Em Manaus,outra cidade afetadapelo pro-
blema das invasões,a situaçãosocioeconômica
e a falta de saneamento básico constituem
grandes problemas e geram conseqüências
gravespara a saúdena área urbana74.
As demais regiões brasileiras sofrem
influência direta da An1azôniaLegal, por meio
do fluxo de casos,tendo os maiores números
sido observados em Goiás, seguindo-se
Paraná,SãoPaulo e Mato Grossodo Sul, esta-
dos que receberam a maior proporção de
casosoriginários do Norte do país44.
Outro aspectoimportante a ser considera-
do está ligado à presençacada vez mais fre-
qüente de mulheres desenvolvendodiversas
funções(lavadeiras,cozinheiras,comerciantes
ou mesmo na exploração de minérios) em
áreas de elevada transmissão,aumentando,
conseqi\entemente,o número de gestantes
com malária. As conseqüênciaspara o feto
e/ou recém-nascidossão de extrema impor-
tância,porém, no Brasil, pouco estudadas.
Agente Etiológico
As primeiras referências acerca do agente etioló-
gico da malária foram feitas por Meckel, em
1847, que observou grânulos de pigmentos no
sallglle e no figado de um paciente que morre-
ra da doença, incrementando a partir daí os
estudos sobre o agente etiológico. Coube a
Laveran, em 1880, a identificação de corpos cla-
ros nos eritrócitos, para em seguida testemu-
nhar a fOrtl1ação de gametas machos e fêmeas66.
Os plasmódios são parasitas intracelulares
obrigatórios que infectam e destroem os
eritrócitos durante seu ciclo assexuado no hos-
pedeiro vertebrad059.66,
Os parasitos da malária estão alocados no
li\() P1V(Ozoa,
classe Sporowea, ordem Eucoccidiida,
MALÁRIA 1273
família Pla.smodiidae,gênero Pla.smodium.Os
plasmódios cal"acterizam-se por apresentar
dois tipos de reprodução: uma assexuada,
denominada esquizogonia, que ocorre no hos-
pedeiro vertebrado, e outra sexuada, chamada
de esporogonia, que se passa no hospedeiro
invertebrado59.66.
Existem mais de 100 espécies de plasmó-
dios, incluindo 22 parasitas de primatas não-
humanos, 19 de roedores, morcegos e outros
mamíferos, e em torno de 70 outras espécies
em aves e répteisl3.
São quatro asespéciesreconhecidasde plasmó-
dios que inf&tam naturalmente o homem:
Pla.mwdium(Plast1wdium) nlalariae(Laveran, 1881);
Plastnodium(Pk~'11wdium) llivax (Grassi e Feletti,
1890); Plast,wdium(Laverania)falcijxLrum (Weld1,
1897);e, finalmente, P!tLS»wdium (Plastlwdium)
ovak
(Stephens,1922).
O P. maklriae, responsável pela febre quartã
(acessosfebris a cada 72 horas), é encontrado
na África, Índia, Sudeste da Ásia, Nova Guiné,
e apresenta focos espalhados na América do
Sul. O P.vivax, causador da terçã benigna (aces-
sos febris a cada 48 horas), é importante nas
regiões subtropicais, inclusive no Brasil, onde
se encontram cerca de 70% dos casos.O P.fal-
ciparum,agente da terçã maligna (acessosfebris
a cada 48 horas), causa a forma mais grave da
doença e é mais comum nas regiões tropicais.
O P. ovale (acessosfebris a cada 48 horas) é o
menos comum, sendo encontrado somente na
África, Nova Guiné e Filipinas, não existindo
relatos de sua presença no Brasil.
Vetares
Os mosquitos transmissoresda malária per-
tencemao filo Artropoda,classelmecta,ordem
DiPtera,família Culicidae,gênero Anopheles.
Para que uma espécie seja considerada
transmissorada malária humana, alguns fato-
res são necessários:ser suscetívelà infecção
pelo plasmódio humano, ser antropofIlico
(preferência por sanguehumano), serendofi-
lico (preferência por conviver nos interi,ores
das casas), ser endofágico (alimentar-se no
intradomicílio), ter longevidadee altadensida-
de. Hoje, já se têm relatosde que alguns veto-
1274
1272 DOENÇAS CAUSADAS POR PARASITAS -PROTOZOÃRIOS
res mudaram seus hábitos de endofilia e endo-
fagia em virtude de os hábitos dos homens
também terem mudado; por exemplo, eles
começaram a trabalhar dentro das florestas e a
permanecer no peridomicilio de forma mais
prolongada, além do fato de algumas casas
não serem completamente fechadas.
Existem aproximadamente 400 espécies de
anofelinos, mas somente cerca de 60 são veto-
res da malária em condições naturais, 30 das
quais têm maior importâncial3. Os principais
vetores, no Brasil, pertencem a dois subgêne-
ros: Nyssorhincuse Kerteszia.
Assume maior importância o A. (N.) darlnl-
gi, responsável pelos casosdo interior em uma
grande área do território nacional. Seus cria-
douros têm como característica águas quentes
e limpas, de baixo fluxo e sombreadas.
Distribuem-se da região Norte até o norte do
Paraná. O A. (N.) aqU45alis,predominante no
litoral, desde o Amapá até o norte de São
Paulo, prefere como criadouros águas salo-
bras. Existem alguns de menor importância,
ditos vetores secundários, como o A. (N.) albi-
tarsis, observado tanto no interior quanto no
litoral.
O A. (K.) cruzi e o A. (K.) bellatordistribuem-
se pelo litoral, dI) sul de São Paulo até o uorte
do Rio (;rande do Sul. Os anof'elinos do sub-
gênero Kerle.~ziatêm preferência pelas águas
acumuladas nas f'olhas da bt"omélias,abundan-
tes na vegetação litorânea dessesestadosl9.
Transmissão
A transmissãoda malária baseia-sefundamen-
talmente na existênciade uma fonte de infec-
ção,de anofelinostransmissorese de hospedei-
ros humanos suscetíveisno ambienteecológico
dos vetores.Ainda que existam evidênciasde
que os primatas não-humanos,como os chim-
panzés na África e alguns macacos da
Amazônia, possam ser reservatóriossilvestres
da doença2o, o hospedeirohumano com micro-
e macromegatócitos se constitui, senão na
única, pelo menos na principal fonte de infec-
ção para os transmissoresda doençahumana.
A forma de transmissãomais importante é a
natural, pela picada da fêmea do anofelino.
Também pode ocorrer transmissãoneonatal,
por transfusãosangüínea,pelo uso de agulhas
e seringas contaminadas e por acidente de
laboratório.
CICLO EVOLUTIVO
Dois hospedeiros são necessários para o
desenvolvimento completo do ciclo evolutivo:
um invertebrado (anofelino) e outro vertebra-
do (homem)66.
A malária é transmitida de uma pessoa a
outra por meio da picada da fêmea do mos-
quito Anopheles,que necessitade sangue como
fonte de proteína para maturação de seus
ovos. No momento da picada o mosquito inje-
ta, juntamente com a saliva, as formas infec-
tantes para o homem, os esporozoítos, que,
após um certo período, desaparecem da circu-
lação e vão ao parênquima hepático (hepatóci-
tos), onde iniciam a esquizogonia exoeritroci-
tária, dando origem aos esquizontes teciduais
primários. Estes amadurecem e liberam, nos
capilares intra-hepáticos, os merozoítos que,
conforme a espécie de pJasmódio, são em
números diferentes (até 40.000 para P.falciPa-
mil/, 15.000 para P. ovale, 10.000 para P. vivax,
e 2.000 para P. malariae). Após a liberação, os
merozoítos invadem os eriu'ócitos e, no seu
illterior, transformam-se em trofozoítos
jovens; estescrescem, dando origem aos esqui-
zontes hen1áticos que, por divisão nuclear e
posterior segmentação, originam um número
variável de merozoítos. Há, então, o rompi-
mento dos eritrócitos infectados, liberando os
merozoítos, que voltarão a parasitar outros
glóbulos vermelhos, repetindo o ciclo. Depois
de determinado período, que pode variar de 3
a 15 dias, alguns merozoítos diferenciam-se
em gametócitos femininos (macromegatócitos)
e masculinos (micromegatócitos).
O P.vivax e o P.ovaleapresentam formas que
permanecem quiescentes nos hepatócitos, ditas
hipnozoítos, e que são as responsáveis pelas
recaídas que podem ocorrer nestas espécies.
Na maláriafalciParum, embora não haja hipno-
zoítos, podem ocorrer novas crises (as recru-
descências) em virtude da persistência de for-
mas eritrocitárias em níveis sangüíneos muito
 MALÁRIA 1275

baixos, a ponto de não serem detectáveis à mada imunidade naturalmente adquirida. O

microscopia óptica (parasitemia subpatente). efeit() pr()tet()r desta resposta 11emsempre é
Existe uma variação quanto ao período de ideal podendo, ao contrário, muitas vezescon-
iI1l:llbaç.-lo,no homem, das diferentes espécies tribllir par.l ex.lcerb.lç[lOdo qlla<!r()lisiopato-
de plasmódios humanos; assim, para o P.jéllci- gênico, a exemplo do que ocorre com a malá-
jJarlllll varia entre 8 e 12 dias; para o P.ovale,8 ria grave indllzida pelo P.jalciParllm.
e 10 dias; para o P. vivax, entre 10 e 18 dias, e, Algumas característicasfundamentais da
para o P. malariae,de 20 a 30 dias. respostaimune adquirida devem ser ressalta-
das: (I) suscetibilidade universal existente à
malária-infecção,ou seja,todos os indivíduos,
IMUNIDADE excluindo-seaquelesportadoresde resistência
inata, são suscetíveisà infecção malárica, a
Fatores Naturais de Resistência diferença básic\ residindo nos diferentes
graus de suscetibilidade à malária-doença
A habilidade em se defender contra a infecção (morbidade e/ou mortalidade); (2) a resposta
malárica é determinada não somente por do hospedeiroà malária é específicapara cada
mecanismos imunobiológicos, mas também espéciede plasmódio, e para cada estágiodo
por características inatas do hospedeiro. par.lsita durante seu ciclo no hospedeiro ver-
A resistência inata é geneticamente deter- tebrado; (3) a imunidade naturalmente adqui-
minada e existe sem exposição prévia ao para- rida é de lenta aquisiçãoe tem pouca duração,
sita; por isso, o hospedeiro pode ser completa- persistindo somenteenquanto existir o conta-
mente resistente ou apresentar sensibilidade to entre o hospedeiro e o parasita. Estacarac-
diminuída à gravidade dos sintomas. terística tem por basea análiseda situaçãode
As características geneticamente herdadas imunidade concorrente nas áreasditas endê-
interagem durante todo o curso da infecção, micas,onde a prevalênciade malária decresce
desde esporozoítos e outros estágiosexoeritrocí- à medida que aumentaa idade7.49.80.81.
ticos até as formas sexuadase assexuadaseritro- Assim, em áreas endêmicas, podem-se
óticas, e talvez influenciem os parasitasquanto à agrupar certas peculiaridades do comporta-
intensidade e às características da resposta mento imunitário em crianças,conforme cada
imune. Também é provável que afetem a habili- grupo etário. Da fasepré-natal até os 6 meses
dade do parasita em invadir os eritrócitos ou de idade, a criança apresentaalguma prote-
desenvolver-sedentro dele, após a penetraçã052. ção,proveniente, principalmente, da presença
Os fatores freqüentemente envolvidos na resis- de anticorpos maternos, recebidosatravésda
tência inata aos parasitas da malária são: (1 ) placenta, no caso de mãe semi-imune. Por
ausência do grupo sangüíneo Duify, fenótipo outro lado, o recém-nascidoou lactenteestará
encontrado em pessoasnegras (que são Duify- sob perigo de severo ataque da doença caso
negativas),cuja característicaprincipal é a refrata- seja filho de mãe não~imune.Nestasituação,a
liedade àsinfecçõespor P.vivax5°.51.77; (2) presen- criança poderá apresentar alguma proteção
ça de glicoforinas, consideradascomo receptores advinda da presença de hemoglobina fe-
eliu'ocitários para P. jalciparum50;(3) variações taI8U.85. A partir dos 6 mesesaté cerca de 2
hematológicas,como hemoglobina fetal, esferoci- anos,conforme a maioria dos autores,a crian~
tose, talassemia,deficiência de glicose-6-fosfato- ça vai perdendo gradativamenteessasdefesas
desidrogenase(G6PDt.53 e níveis reduzidos de iniciais, e os anticorpos obtidos na vida intra-
fosfato piridoxal e eletrólitos intra-eritrocíticos52, uterina encontram-se em franco declíniol5.
Dos2 aos5 anosa imunidade persisteou desa-
parece,de acordo com a continuidade e a fre-
Imunidade Naturalmente Adquirida qüência da exposição à infecção, e este é o
período de maior perigo para ataquesseveros, .
A infecçãopelo plasmódio leva a intensa res- da doença.Segundodadosda OMS, na Mrlca
posta do sistemaimune do hospedeiro, cha- Tropical (região holoendêmicade malária), 5
1276 DOENÇAS CAUSADAS POR PARASITAS -PROTOZOÁRIOS
em cada 20 crianças morrem de malária antes
dos 5 anos de idadeso,s5.
Finalmente, ainda considerando-se as áreas
endêmicas, nas crianças maiores a imunidade
assemelha-se àquela manifestada na idade
adulta. As defesas são incrementadas, e redu-
zem-se a severidade dos sintomas e a densida-
de parasitária no sangue periférico. Existe
uma grande proporção de indivíduos assinto-
máticos, portadores de baixos níveis de parasi-
temia. Assim, estabelece-sea chamada imuni-
dade "antitóxica" ou imunidade "antidoença",
que protege contra a doença, mas não contra
a infecção7.S5.
Ressalte-se que as situações apresentadas,
em sua maioria, resultam de estudos feitos em
crianças africanas, podendo eventualmente
não representar a realidade da doença no
Brasil, cujos aspectos geográficos, epidemioló-
gicos, demo gráficos e socioeconômicos são
completamente diferentes.
A resposta imune à malária é complexa e
estágio-específica, já tendo sido demonstrada,
somente nas formas eritrocitárias, a existência
de 100 diferentes componentes antigênicos de
P. falciParum, daí a necessidade de conheci-
mento do ciclo biológico do parasita no hospe-
deiro humano81.
O início da infecção é marcado pela entra-
da do esporozoíto na circulação sangüínea. Os
esporozoítos que conseguem escapar da ação
dos macrófagos alcançam o parênquima hepá-
tico, onde se desenvolvem por meio de múlti-
plas divisões, chamadas de esquizogonias.
Com a invasão da hemácia, inicia-se o estágio
eritrocítico do ciclo parasitário, onde o plas-
módio se desenvolve seqüencialmente em for-
ma de trofozoítos jovens e maduros, pré-
esquizontes e esquizontes, cada qual expres-
sando sua antigenicidade específicaI. Frente a
esta diversidade de composições antigênicas, o
hospedeiro vertebrado é obrigado a utilizar
inúmeras estratégias de defesa, até hoje não
muito bem entendidas. Estas estratégias são
desenvolvidas contra os esporozoítos (estágio
infectante), impedindo o estabelecimento da
infecção; contra os estágios eritrocitários asse-
xuados, impedindo o desenvolvimento da
doença, e ainda contra os estágios sexuados do
parasita57.
Os mecanismos efetores da luta antiparasi-
tária no organismo do hospedeiro envolvem
anticorpos, células e outras substâncias solú-
veiS.
Anticorpos
Anticorpos contra a proteína circunsporozoíti-
ca (CSP),que recobre a supernciedo esporo-
zoíto, têm demonstrado açãoprotetora. Estão
presentesno soro de animais protegidos por
vacinaçãocom esporozoítosirradia,dose tam-
bém em indivíduos de áreas hiperendêmi-
cas47.58.86.Essesanticorpos podem inibir a
motilidade do parasita,facilitar suaeliminação
por fagocitose,bloquear a invasãodo hepató-
cito ou, ainda, dificultar o desenvolvimentodo
esporozoítodentro da célula hepática57.
Conforme observadoanteriormente, a imu-
nidade à malária é dissociadaem dois meca-
nismos distintos, existindo um mecanismo
capazde diminuir a gravidade das manifesta-
ções clínicas (iftlunidade contra a doença) e
outro dirigido contra o plasmódio (imunidade
antiparasitária). A respostaimune contra as
formas assexuadassangüíneasdo P.falciParum
tem sido sugerida por diversos trabalhos2.6,e
desempenhapapel fundamental no indivíduo:'Sem
controlando a parasitemia e a
intensidadedos sintomas,impedindo o estabe-
lecimento da malária-doença.
O envolvimentode anticorposcontra asfor-
mas eritrocitárias foi estabelecidoa partir de
experimentos de imunidade passiva,demons-
trando que anticorpos protetores são capazes
de inibir o crescimentodo plasmódio tanto in
vitro quanto in ViVo81.
Anticorpos contra as moléculasde aderên-
cia e contra os antígenosassociadosaosknobs
(protrusões)inibem o seqüestrode eritrócitos
parasitadosna microcirculação,bloqueando a
sualigaçãoao endotélio vasculare impedindo,
assim,o fenômeno de citoaderência, um dos
principais efeitos fisiopatogênicosda malária
por P. falciParum,demonstrando um papel
protetor contra as formas graves da doen-
ça7!).HI.
Além da ação contra as hemáciasparasita-
das,os anticorposainda podem agir sinergica-

mente com o sistemacomplemento ou com
célulasefetorasde vários tipos, auxiliando suas
funçõesfagocitárias56,
No papel auxiliar da fagocitose,os anticor-
pos que apresentamfunção efetora mais des-
tacadasãoos anticorposcitofilicos,subclasses 1
e 3 de imunoglobulina G, assimchamadospor
possuírem alta afinidade para os leucócitos
humanos. O verdadeiro papel dessassubclas-
sesna imunidade à malária não estátotalmen-
te elucidado. No entanto, acredita-seem uma
função protetora potencial dessesanticorpos,
tanto em modelos animais31,como em huma-
nos infectadospelo P.falciParum,com evidên-
ciasde predominância dessesisotiposem indi-
víduos imunes11.24.32,
Participação Celular
A imunidade celular em malária humana tem
sido muito estudada e também considerada
fundamental. Os linfócitos T auxiliarespartici-
pam como ajudantesna produção de anticor-
pose indiretamente, na faseefetora da respos-
ta imune, aumentando os níveis de citocinas,
como o interferon y e fator de necrosetumo-
ral (FNT) que, por sua vez, aumentaa função
fagocitária dos macrófagos. Os linfócitos T
citotóxicos desempenham importante papel
contra os estágioshepáticosdo parasita, pro-
vavelmente exercendo função efetora lítica
direta sobre o hepatócito infectado com o
esporozoíto, ou indiretamente, por meio da
secreçãode interferon y e ativaçãode macró-
fagos69.82.83.
Outras células não-específicasparticipam
da defesa contra o plasmódio, tais como
monócitos/macrófagose neutrófilos, e têm
sido consideradascomo um dos fatores mais
importantes,possivelmentepor meio da fago-
citosedaquelasformas livres do parasitaou de
eritrócitos infectados,auxiliado pela presença
de anticorpos e outras substânciastóxicas ao
parasita,ou por meio de citotoxicidadedepen-
dente de anticorpos57.
As célulascitotóxicasnaturais (NK) podem
exercer ação citotóxica, tanto para as formas
livres do parasita, quanto para os eritrócitos
infectados78.
MALARIA 1277
Outras Substâncias Solúveis
Várias moléculas já citadas podem apresentar
efeito antiplasmódio, como o interferon 'Y(suge-
re um efeito direto sobre as formas hepáticas do
parasita) e radicais de oxigênio e nitrogênio.
Outras citocinas, como a interleucina-l, a inter-
leucina-6 e o FNT -a, também inibem o cresci-
mento de formas exoeritrocitárias do parasita39.
O FNT -a pode concorrer para destruição
do plasmódio, tanto por meio do incremento
da fagocitose, como pela indução de liberação
de outros mediadores solúveis. Alguns estudos
sugerem um efeito modulador para esta cito-
cina na malária, podendo sua ação ser benéfi-
ca ou maléfica para o hospedeiro38.55.
FISIOPATOGENIA
Mecanismo da Febre
Golgi, há mais de 100 anos, observou que a
febre na malária estavaintimamente ligada ao
ciclo de crescimentoassexuadodo parasitanas
hemácias.Atualmente, evidências confirmam
o que disseGolgi pois, durante a ruptura do
esquizontehemático,a liberaçãodo pigmento
malárico e de outros antígenos. em especial
uma toxina de estrutura glicolipídica, estimu-
la os monócitose macrófagosa liberarem pir6-
genos endógenos, que compreendem várias
citocinas. como a interleucina-l (IL-l) e o
fator de necrosetumoral (FNT), que é o mais
importante. Essascitocinas atuam no centro
termorregulador do hipotálamo, estimulando
a síntesede prostaglandinaE2' iniciando a res-
postafisiológicada febre (calafrio,vasoconstri-
ção periférica e aumento da taxa metabólica).
A produção do FNT estimuladapela toxina
rnaláricapareceser importantena regulaçãodo
crescimentodo parasita.Estacitocinae a febre
contribuem para a defesado hospedeiro.pois
ambasconcorremparaa morte do parasita,limi-
tando,destemodo, a densidadeparasitária39.
Fatores mais Importantes na
Fisiopatogenia da Malária
A fisiopatogeniada maláriadepende,principal-
mente, da interaçãode três fatores:da espécie
1278 DOENÇAS CAUSADAS POR PARASITAS -PROTOZoARIOS
do parasitaenvolvido, da intensidadeda para-
sitemiae do estadoimunitário do hospedeiro.
O P. falciparum é menos adaptado ao
homem do que as outras espécies,e as infec-
ções por este plasm6dio costumam ser mais
graves.Isto otorre por ser ele a única espécie
que parasitao homem com a propriedade de
infectar qualquer hemácia,citoaderir ao endo-
télio celular da microcirculaçãoe formar rose-
tas79.
As infecçõespor P.vivax,P.ovalee P.malariae
apresentamuma parasitemialimitada, porque
os dois primeiros infectam, preferencialmente,
hemáciasjovens e o último, hemáciasvelhas.
Nestasespécies,a fisiopatogeniadeve-sebasi-
camente à destruição das hemácias,causada
pela multiplicação dos parasitas,e às modifica-
çõesno sistemaimunol6gico, pela capacidade
que o parasita possui de subverter a resposta
imune, levando à imunodepressã05.69. O P.
malariae,em especial,pode estimular a produ-
ção de imunocomplexos, onde os principais
componentessãocomplexosantígeno-anticor-
po-complemento, que se depositam nos glo-
mérulos, ocasionandoglomerulonefrite, mais
freqüentemente em crianças.A doença tende
a ter um curso crônico e, na maioria dos
pacientes, não responde ao tratamento com
drogas antimaláricas e drogas imunossupres-
soras. Esta síndrome manifesta-setrês a seis
meses após a transmissão da malária em
pacientesnão-tratadosou não-curadose pare-
ce ser devida à estimulação antigênica conti-
nuada com baixasparasitemias35.
A fisiopatogeniada malária por P.falciParum
deve-seprincipalmente a citoaderência, ação
de citocinase hiperparasitemia.
Citoaderência
As hemácias infectadas pelo P.falciParum têm a
propriedade de aderir às células do endotélio
vascular da microcirculação. Esta citoaderên-
cia é estimulada principalmente pelo contato
da célula do endotélio vascular com o eritróci-
to infectado, em particular quando este conta-
to começa no estágio em anel (trofozoíto) e
continua com o desenvolvimento do parasita
até a fase de esquizonte84. A superflcie do eri-
trócito infectado é recoberta por protrusões
chamadas knobs,as quais aderem às células do
endotélio vascular por meio de moléculas nas
células endoteliais do hospedeiro que servem
de ligantes, chamadas de CD36, CD54, molé-
cula de adesão intercelular 1 (interceUularadhe-
sion molecule1 -lCAM-l), trombospondina,
molécula de adesão endotelial 1 (endothelial
adhesionmolecule1 -ElAM -1) e molécula de
adesão vascular 1 (vascularadhesionmolecule1 -
VCAM-l). Os eritrócitos infectados podem
aderir-se a eritrócitos não-infectados, levando
à formação de rosetas10.87.
A aderência dos eritrócitos infectados às
células do endotélio vascular leva à seqüestra-
ção do eritrócito nas arteríolas e vênulas com
comprometimento do fluxo arterial, sendo
agravado pela formação das rosetas, que con-
tribuem para maior obstrução vascular. Este
fenômeno de seqüestração das hemácias tem
papel ctucial na obstrução da microvasculatu-
ra na infecção por P. falciParum, levando a um
quadro de malária grave e complicada, devido
a alterações cerebrais (malária cerebral), pul-
monares e renais que podem culminar com o
óbito do paciente10.87.
Citocinas
Vários estudos têm demonstrado a existência
de uma correlaçãopositiva entre a gravidade
da malária por P.falciparume níveis de citoci-
nas, em especialo fator de necrosetumoral-
(FNT-a) e interleucina-l (IL-l a e ~)38.79.
Observou-seque monócitos/macrófagos são
estimuladosa produzir essascitocinasquando
ocorre a ruptura do esquizonte,liberando o
pigmento malárico e a toxina malárica, suge-
rindo seremestesos fatores estimuladoresna
produção dessascitocinas38.65.
O FNT-a e a IL-l apresentamefeito sinér-
gico, pois promovem respostano hospedeiro,
incluindo febre, que pode suprimir o cresci-
mento do parasita, bem como induzem res-
posta inflamatória e metabólica, sendo que,
em quantidade excessiva,a resposta infla-
matória pode levar a dano celular.Além disso,
estimulama adesãodo eritrócito parasitadoàs
células do endotélio vascular, agravando a
 MALARIA 1279

seqüestraçãodestese contribuindo, também, ria, como a interleucina-2 (IL-2),-interleucina-

para a obstrução vascular.O FNT-a e a IL-l 6 (IL-6) e interferon 159.71.
O FNT-a e as IL-l,
estimulam neutrófilos e macrófagoscom sub- IL-2 e IL-6 estimulama produção de glicocor-
seqüenteliberaçãode radicaislivres de oxigê- ticóides via hipotálamo-hipófise-adrenal ou
nio e óxido nítrico, ocasionandolesão celu- por ação direta nas adrenais.Os glicocorticói-
larI8.72. des, por suavez, por intermédio de um efeito
O FNT-a pode causarhipoglicemia e esti- de retroalimentação negativa, bloqueiam a
mular a eritrofagocitose,agravando a anemia produção dessas citocinas, inibindo, deste
na malária. Outras açõesdo FNT-a são déficit modo, a respostainflamatória, ou seja, apre-
neurológico focal, afasiae fadiga severa18. sentamum efeito imunomodulador, ocorren-
do, portanto, uma interação entre os sistemas
imune e neuroendócrino36.
Dados preliminares de Libonati et al.41
Hiperparasitemia evidenciaram.-aumentodos níveis de cortisol
em pacientescom malária falciParumleve ou
É consideradahiperparasitemiaa existênciade moderada, com a queda destesníveisacompa-
valoresmaioresdo que 250.000formasassexua- nhando a negativaçãoda parasitemiaassexua-
das/mm3de sangue,em indivíduos semi-imu- da nessespacientes.Além disso,observou-sea
nes,e acimade 100.000formasassexuadas/mm3 associaçãoentre níveisde cortisol e intensida-
de sangue,em indivíduosprimoinfectados27. de dos sintomas, ocorrendo uma diferença
Existe uma correlaçãopositiva entre densi- estatisticamentesignificativa destes níveis no
dade parasitária e risco de morte, isto porque pré-tratamento, quando comparados com o
o comprometimento da microcirculação é oitavo dia de acompanhamento, quando os
mais extenso e os efeitos metabólicos, mais pacientesjá se encontravam assintomáticos.
intensos76.9O. Esteaumento dos níveisséricosde cortisol evi-
Hemácias contendo parasitas apresentam dencia a ativaçãodo sistemaneuroimunendó-
grande consumo de glicose, resultando na crino nessespacientes.Sabe-seque o cortisol,
produção de ácido láctico. A febre e a infecção além de inibir a respostainflamatória por ação
também aumentamestegastoe, como resulta- direta celular e via inibição de citocinas,apre-
do, há grande consumode glicose,que contri- sentaum efeito imunodepressor,ou seja,inibe
bui para a hipoglicemia, e grande produção a imunidade inata, assimcomo a função e dife-
de lactato, em particular no LCR, servindo renciaçãode macrófagos8.Em que nível o efei-
como indicador prognóstico na malária cere- to imunomodulador do cortisol supera seu
bral91.92. efeito imunodepressornestespacientesé algo
A hiperparasitemia também é responsável ainda a serestudado.
em grande parte pela anemia na malária por
P.falciParum.A peroxidação lipídica é outra
complicaçãoda hiperparasitemia que serviria
como um mecanismopatogênico na malária Principais Complicações em Crianças
severae complicada.O ferro livre derivado do
radicalheme do pigmento malãrico pode cata- Malária Cerebral
lisar a peroxidaçãolipídica, e radicaislivres ou
superóxidosliberados por estareação podem É uma complicaçãomuito comum, sendo que
produzir dano tecidual29. o nível do coma,a ocorrência de hipoglicemia,
os altosníveisde lactatono LCR, os altosníveis
de uréia e ascrisesconvulsivassãoindicadores
Outros Mecanismos Fisiopatogênicos de mau prognóstic088.91.
Possíveis A seqüestraçãodos eritrócitos parasitadosé
maior no cerebelo do que no cérebro. Logo,
Estudostêm demonstradoque outras citocinas cefaléiafrontal, náuseas,vômitos, movimento
sãoestimuladasdurante os episódiosde malá- desconjugadodos olhos, tremor intencional e
~280 DOENÇAS CAUSADAS POR PARASITAS -PROTOZOÁRIOS
disartria são mais comuns do que as manifes-
taçõescerebrais,como confusão,delírio, alte-
rações da personalidade, paresias, hemiple-
gias,afasiae cegueira transitória73.
Segundoestudosrealizadosna Arrica, cerca
de 10%das criançasque sobrevivemà malária
cerebral têm seqüelasneurológicasque persis-
tem durante o período de convalescença.As
principais são: hemiparesia, ataxia cerebelar,
cegueira cortical, hipotonia grave, retardo
mental, espasticidadegeneralizadae afasia27.
Hipoglicemia
Crianças, após jejum prolongado, tornam-se
hipoglicêmicas mais rapidamente do que os
adultos; nelas,a necessidadede glicoseé duas
a quatro vezesmaior do que em adultos. Na
malária severa, as crianças diminuem sua
ingesta,o que leva a uma depleçãodo glicogê-
nio hepático, contribuindo para hipoglice-
mia92.Ocorre, também, grande consumo de
glicose pelo parasita na circulação e, além
disso,existe o efeito hipoglicêmico do FNT-a.
A hipoglicemia também pode ser causada
por drogas, como, por exemplo, o quinino,
droga antimalárica de largo uso, que apresen-
ta efeito hiperinsulinêmicoOO.Estudo feito na
Nigéria mostrou que a hipoglicemia é mais
comum em crianças abaixo de 3 anos de
idade88.
Anemia
A fisiopatogeniada anemiaé complexa e mul-
tifatorial, sendo os principais mecanismosa
destruição e a diminuição da produção de
hemácias. Ocorrem fagocitosee ruptura do
eritrócito infectado devido ao crescimento
intra-eritrocitário do plasmódio. Hemácias
não-infectadaspodem serfagocitadasdevido à
expressãode antígenos ou por alteraçõesfisi-
co-químicas da membrana. Ocorrem, tam-
bém, hipoplasia medular e deseritropoiese,ou
seja,eritropoiese ineficaz64.
O FNT-a contribui para a anemia, estimu-
lando a eritrofagocitosee levando a defeitosde
eritropoiese37.Não é de menor importância o
papel do baço,onde há aumento da atividade
reticuloendotelial e, portanto, aumento da
fagocitosedas hemáciaspelosmacr6fagos64.
A gravidade dos sintomas e complicações
depende do estadoimunitário do hospedeiro,
havendo uma correlação negativa entre o
número de episódiosmaláricose a gravidade
do quadro clínico60.
Pacientesprimoinfectados geralmente res-
pondem com hiper-reatividade do sistema
imunitário, com liberaçãoexcessivade citoci-
nas e produção de imunocomplexos. Isto,
somado à capacidadede citoaderência do P.
falciParum,leva a ativaçãoe dano endotelial,
culminando com os comprometimentoscere-
bral, pulmonar e renal, e, por fim, coma malá-
ria grave e complicada.
QUADRO CLíNICO
Na malária, o quadro clínico é variável de um
indivíduo para outro na dependência de vários
fatores, entre os quais a espécie do plasmódio e
o grau de imunidade natural ou adquirida do
hospedeiro. Em geral, as infecções causadas
pelo P. vivax, P. ovalee P.malarinesão benignas,
e são raros os casos letais, diferente do que
pode ocorrer com as infecções pelo P.falciPa-
rum que, na vigência de complicações, são res-
ponsáveis por elevada mortalidade.
Após o período de incubação, variável para
cada espécie, podem surgir sintomas prodrô-
micos, como mal-estar, inquietação, sonolên-
cia, recusa alimentar, cefaléia e náuseas prece-
dendo o paroxismo febril, característico da
malária.
N o paroxismo febril ou acesso malárico,
observam-se calafrio, febre e sudorese, os
quais possuem duração e intensidade variá-
veis, segundo a espécie do plasmódio causado-
ra da infecção. Calafrios surgem de modo
súbito, podendo incomodar o paciente a tal
ponto deste solicitar cobertores para proteger-
se. Simultaneamente, manifestações clínicas
tais como mal-estar, cefaléia, mialgias, artral-
gias, náuseas, vômitos e diarréia podem estar
presentes. Entretanto, é no período seguinte,
período febril, que tais manifestações costu-
mam ser mais intensas e, ao lado da febre (que
 MALARIA 1281

em geral persiste por um período de tempo A febre é o sintoma inicial de maior impor-
prolongado), causam grande incômodo aopaciente: tância para o diagnósticoprecoce da doença.
O aparecimento de sudoresemarca Ela pode apresentar-seisolada,constituindo a
o término do acessofebril, e gradualmente o tríade malárica (febre, calafrio e cefaléia) ou
paciente vai sentindo-se melhor e reassume ainda associadaa outros sintomas. Contudo,
suas atividades habituais, até que surjam manifestaçõesinespecíficas,como astenia,ano-
novosataquesda doença.Contudo, nos indiví- rexia, cefaléia,tossee distúrbios gastrointesti-
duos com malária causadapelo P.falciParumé nais (náuseas, vômitos, dor abdominal),
comum que haja um certo grau de debilidade podem ser as primeiras quei.xasda doença.
entre as cl-ises. Em alguns casos,a cl;ança pode até mesmo
A periodicidade dos acessosfebris (48 horas ser assintomática,quando apresenta resposta
para o P.vivax,P.falciparum,P. ovalee 72 horas semi-imuneà infecção.O Quadro 85-1 mostra
para o P.malariae)só estarápresentese houver dados comparativos sobre a prevalência dos
sincronismo na maturação de uma ou mais sintomasinici~is em 237 criançascom malária
geraçõesde parasitas.Na primoinfecção pelo vivax,atendidasem BelémlPará(1994 a 1996),
P. falciParumé comum que a evolução febril e em 391 crianças com malária falciParum,
seja de caráter contínuo nas primeiras sema- atendidasem MarabálPará(1994e 1995).
nas da doença e de caráter intermitente nas Durante a evoluçãoclínica da doença, além
fasesposteriores. Na prática, a periodicidade de febre, calafrio e cefaléia, podem ser obser-
febril nem sempre estápresente,de modo que vados anorexia, astenia, artralgias, mialgias,
o profissional de saúde deve valorizar dados tontura, dispnéia, tosse,dor abdominal, náu-
epidemiológicos e clínicos para suspeitar de seas,vômitos e icterícia. Podem ocorrer con-
malária em indivíduos procedentes de área vulsõesfebris, especialmentena faixa etária de
endêmica da doença, independente do 6 mesesa 5 anos. Em geral, o figado aumenta
padrão febril apresentadopelo paciente. de tamanho, podendo ser palpável no fim da
Os quadros clínicos para todas as espécies primeira semanade doença,enquanto o baço
de plasmódio são superponíveis,excetuando- pode ser palpado na segunda semana da
se os casoscomplicadosde algumas infecções mesma!7.
pelo P.falciParum. Nas criançasmaiores,os sin- Nas crianças com paludismo, a anemia é
tomas de malária são semelhantes àqueles um achadocomum, e sua intensidade depen-
observadosem adultos. Em criançasmenores, de da espéciedo plasmódio envolvida -mais
lactentese pré-escolares,a expressãoclínicada intensa na malária causadapelo P.falciParum-
doençacostuma ser incaracterística,podendo e da presençade outros fatores, como desnu-
inexistir a tríade febre, calafrio e sudorese26. trição e parasitaseintestinal. Na malária causa-

Quadro 85-1. Sintomatologia inicial em crianças com malária vlvax (Belém/Pará -1994 a 1996) e malária 'a/-
clparum (Marabá/Pará -1994 a 1995)

SINTOMAS INICIAIS BELÉM MARABA

(A Vivax) (R Falciparum)
N'" ABSOLUTOS % NOi ABSOLUTOS %

Febre 175 73,9 269 68,8

Febre + calafrio
+ cefaléia 27 11,4 89 22,8
Outros* 23 9,7 15 3,8
Assintomático 1 0,4 5 1,3
Sem registro 11 4,6 13 3,3
Total 237 100,0 391 100,0

.Anorexia, cefaléia, mialgias, dor abdominal e vômitos.

Fonte: Programa de Malária do Instituto Evandro Chagas (Pará).
..1282 DOENÇAS CAUSADAS POR PARASITAS -PROTOZoARIOS
da pelo P. vivax, a palidez pode ser um sinal
proeminente no quadro clínico, se houver
retardo no diagnóstico.
A colúria é um outro sinalclínico observado
com muita freqüência no paludismo, gerando
a confusão diagnósticacom hepatite em áreas
endêmicasde malária, embora as transamina-
ses encontrem-se normais ou apenas ligeira-
mente aumentadas.
No Quadro 85-2 encontra-seregistrado o
percentual dos principais sinais e sintomas
observados em crianças com malária vivax
(BelémlPará, 1994e 1995)e com maláriafalci-
parom(Marabá/Pará,1994e 1995).
As recaídasque ocorrem nas infecçõespelo
P.vivax e P. ovalepodem ser assintomáticasou
sintomáticas,e o indivíduo apresentaum qua-
dro incaracterístico ou típico de malária,
.dependendodo grau de imunidade desenvol-
vido contra a doença e do intervalo de tempo
decorrido para o diagnóstico.
Nas áreasendêmicas,nos grupos de maior
risco, gestantes,adultos não-imunes e crian-
ças,não é incomum o achadode complicações
na maláriafalciparom.Entretanto, a sintomato-
logia da malária grave costuma ser diferente
em freqüência e intensidade nos adultos e no
grupo pediátrico27, conforme observa-seno
Quadro 85-3.
Pesquisadores do Instituto Evandro
Chagas,estudando 391 crianças com malária
falciparom,em Marabá, observaramcomplica-
ções, isoladas ou associadas,em 21 delas
(5,3%), as quais encontram-se registradas no
Quadro 85-4.
Na malária falciParomde criançasafricanas,
o acometimentocerebral(malária cerebral)e a
Quadro 85-2. Freqüência percentual dos principais sinais e sintomas encontrados em crianças com malá-
ria vivax (Belém/Pará -1994 e 1995) e em crianças com malária fa/ciparum (Marabá/Pará -1994 e 1995)
MALARIA V/VAX
SINAIS E SINTOMAS N = 237
Febre 89,0
Calafrio 81,0
Cefaléia 74,2
Colúria 52,3
Vômitos 29,1
Diarréia 12,2
Fonte: Programa de Malária do Instituto Evandro Chagas (Belém/Pará).
anemia grave sãoas complicaçõesmais obser-
vadas3o.Há comprometimento do sistema
nervoso central com intensidade variável,
desde quadros convulsivos (muitas vezes de
dificil distinção com as convulsõesproduzidas
por outros processosfebris), prostraçãoe alte-
raçõesdo estado de consciência,até o coma.
Há casosem que ascriançasassumemposição
de opistótono no leito, induzindo confusão
diagnósticacom tétano ou meningite27.
A suspeitadiagnósticade malária cerebral
deve ser levantada em toda criança que apre-
sente manifestaçõesneurológicas,sendo resi-
dente em área endêmica de paludismo ou
pelo menos com história de permanência
recente em áreasmalarígenas.Nestascircuns-
tâncias,após colheitade sanguepara pesquisa
de plasmódio,deve-seiniciar terapêuticaanti-
malárica, mesmo antes da confirmação diag-
nóstica,pois tal procedimento tem influência
na morbidade e na mortalidade.
Na África, estudos realizados em crianças
com malária falciParumcomplicadaevidencia-
ram seqüelas neurológicas temporárias (no
período de convalescença)ou permanentes
em cercade 10%dos casosI6.27. No Brasil, não
há registro de seqüelasem cr1ançasque sobre-
vivem à malária cerebral. Há provavelmente
subnotificaçãono número de casosou segui-
mento pouco satisfatório destas crianças,
sobretudo se considerarmosque os profissio-
nais de saúde, inclusive os pediatras, muitas
vezestêm pouco conhecimentodo que a malá-
ria representaem saúdepública.
Nos casosde maláriafalciParum,asparasite-
mias elevadassão sinaisde gravidade, princi-
palmente em indivíduos não-imunes, contri-
MALARIA FALCIPARUM
N = 391
95,4
76,2
69,8
63,9
36,3
19,5
 MALA RIA 1283

Quadro 85-3. Diferenças entre a malária grave nos adultos e nas crianças*
SINAIS OU SINTOMAS ADULTOS CRIANÇAS

Tosse Incomum Comum

Convulsões Comum Muito comum
Duração da doença 5-7 dias 1-2 dias
Resolução do coma 2-4 dias 1-2 dias
Seqüelas neurológicas < 5% >10%
Icterícia Comum Incomum
Hipoglicemia pré-tratamento Incomum Comum
Edema agudo de pulmão Comum Raro
Insuficiência renal Comum Rara
Pressão inicial do LC Normal, em geral Variável, muitas vezes alta
Sangramento/alterações de coagu- Até 10% Raro
lação
Anormalidade dos reflexos depen- Rara Muito comum
dentes do tronco cerebral (oculo-
vestibular, oculocervical)

.Baseados em estudos feitos com adultos do Sudeste Asiático e com crianças africanas.
Fonte: Gilles, 1995.

Quadro 85-4. Freqüência percentual das complicações encontradas em um universo de 391 crianças com
malária fa/ciparum (Marabá/Pará -1994 e 1995)

COMPLlCAÇOES ENCONTRADAS EM 21 CRIANÇAS %

Alterações da consciência 1,79

Anemia grave 1,27
Insuficiência renal grave 1,03
Hiperparasitemia 1,03
Prostração 0,76
Coma 0,76
Convulsão 0,51
Outros. 1,79

.Choque, distúrbios hemorrágicos e vômitos incoerciveis.

Fonte: Programa de Malária do Instituto Evandro Chagas (Pará).

buindo para agravar a sintomatologia por
açãodeletéria direta do parasitae pela respos-
ta imune do hospedeiro.Ademais,a presença
de esquizontesno sangueperiférico, tanto de
pacientesprimoinfectadoscomo naquelescon-
sideradossemi-imunes,também constitui um
indicativo de formas graves da doença.
Entretanto, em áreas de alta endemicidade,
criançassemi-imunes podem apresentar altas
parasitemias,sem necessariamenteapresenta-
rem sintomas.
Oligúria e até mesmo anúria podem fazer
parte do quadro de malária complicada, em
geral como conseqüênciade hipovolemia e/ou
desidratação,sendo usualmente reversíveis,
desde que se faça reposição hidroeletrolítica
adequada,prevenindo-sedos riscosde edema
agudo de pulmão de causaiatrogênica.
Dispnéia e sinais de insuficiência cardíaca
podem ser a exteriorizaçãoclínica de anemia
grave na maláriafalciparumcomplicada.
A hipoglicemia é outra complicaçãomuito
freqüente na malária grave. É necessárioestar
atento para sua ocorrência, pois pode passar
despercebida,uma vez que seussintomasasse-
melham-se àqueles decorrentes de compro-
metimento cerebral: deterioração do nível de
consciência, convulsões generalizadas, hipe-
rextensão dos membros, choque e coma63.
Crianças,em especialasde baixa idade (meno-
.1284 DOENÇAS CAUSADAS POR PARASITAS -PROTOZoARIOS
res de 3 anos), gestantese pacientestratados
com quinino são os grupos mais suscetíveisa
estetipo de cómplicação27.
As complicaçõesna malária vívaxsãoraríssi-
mas.Nos baçosde grande volume, pode haver
ruptura, espontânea ou em conseqüênciade
trauma leve97.
Algumas crianças africanas com infecção
pelo P. malariae desenvolvem nefropatia de
caráter progressivo, conhecida como síndro-
me nefrótica quartã malárica. Estudos de
Allison e cols.4evidenciaramo papel de imu-
nocomplexos (antígenos do parasita, IgG,
IgM e complemento) na gêneseda lesãoglo-
merular. Esta síndrome possui alteraçõeshis-
tológicas características que possibilitam
enquadrá-Iacomo um tipo de nefrosediferen-
te da usualmenteobservadana infância, sendo
poucos os casosque se beneficiam com o uso
de corticoesteróidesou imunossupressores34.
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
Específico
Gota Espessa
É a técnica mais utilizada e continua sendo
consideradao goldentesepara a confirmaçãodo
diagnósticoespecíficoda endemia, em facede
ser,na prática, 100%específica.
Após coletade sangue por meio de punção
digital e sua distribuição adequada em lâmina
de vidro, é realizada a coloração pela técnica
de Walker, e em seguida é procedida leitura
para o estabelecimentodo diagnóstico especí-
fico, que deve ser detalhado e incluir a densi-
dade parasitária indispensávelpara a avaliação
clínica e o controle de cura40.
Nas infecçõespor P. falciparum,o microsco-
pista encontrará anéise eventualmentegame-
tócitos com forma típica de meia-lua. É possí-
vel, ainda, encontrar esquizontes,o que indica
que o paciente merece cuidados especiaise,
portanto, o médico deve ser informado desse
achado, indicativo de gravidade.
Na malária mvax,além de anéissemelhantes
aos de P. falciparum, podem ser encontrados
outros de maior tamanho e forma irregular,
alémde pré-esquizontes e esquizontes,semque
isto signifiquesinal de gravidade.Os garnetóci-
tos costumamaparecerprecocemente.
Esfregaço Sangürneo
o diagnóstico parasitalógicoda malária pelo
esfregaçosangüíneo tem a grande vantagem
de mostrar a relaçãodo parasitacom a hemá-
cia, permitindo maior detalhamento da mor-
fologia dos plasmódios.A desvantagem,sobre-
tudo em baixas parasitemias,é a redução da
sensibilidade em cerca de 10 vezes,quando
comparada com a gota espessa.
OBC (Quantitative Buffy Coat)
o fundamento do método estáligado à afini-
dade do corante alaranjado de acridina pelo
material nuclear presente nas células, isto é,
ácido desoxirribonucléico (DNA) e ácido ribo-
nucléico (RNA), formando um complexo que,
quando excitado pela luz ~ltravioleta, apre-
sentaHuorescênciaintensa. À tonalidade com
que se apresentamascélulasé variável,permi-
tindo, assim,um diagnósticoseguro23.
ParaSITH@F
É um método ainda restrito ao P. falciParum,
capazde produzir a proteína HRP II (proteí-
na rica em histidina), que funciona como um
antígeno capazde formar um complexo com
um anticorpo monoclonal, sintetizado em
laboratório e colocado em uma tira de mate-
rial apropriado.
Outros Métodos
Podem ainda ser utilizados no diagnóstico
atual ou pregressoda malária, a imunofluo-
rescênciaindireta, o ELISA e a PCR, porém
carecem de maior importância na rotina,
embora tenham grandes aplicaçõesnos estu-
dos da doença.
 MALARIA 1285

Inespecífico te em pacientesportadores de maláriafalciPa-

rum grave.
o laboratório pode ainda ser útil para a avalia- Na análise diferencial dos leucócitos,costu-
çãodo pacientemalárico,tanto no que diz res- ma-seencontrar com maisfreqüência uma lin-
peito ao conhecimentodos parâmetroshema- focitose. Esta linfocitose relativa pode ser
tológicoscomo no de substânciascontidas no acompanhadade uma monocitoserelativa.
soro e indicadorasdo metabolismodos hidra- Rotineiramente, a malária não leva à eosi-
tos de carbono,proteínase lipídios ou do esta- nofilia; entretanto, em regiões como a
do funcional dos órgãosda economia. Amazônia,é freqüente o aumento do número
de eosinófilos, possivelmente decorrente da
presençade parasitasesintestinais.
Os neutrófilos (mielócitos, metamielócitos,
Quadro Hematológico bastõese segmentados)estão, em geral, den-
tro dos padrões de normalidade. O apareci-
Rotineiramente, os pacientes portadores de
mento de célulasjovens, caracterizandodesvio
malária costumam apresentar um certo grau
para a esquerda, é encontrado apenas nos
de anemia, geralmente do tipo normocítica e
casosde infecçãoconcomitante.
normocrômica, pois não há déficit de hemo-
As plaquetas estão, em geral, diminuídas,
globina, e sim destruiçãodas hemácias.
.-\nemiasseveraspodem ocorrer em porta- sobretudo nos casosde maláriafalciparum,nos
dores de malária por P:fakiparunl, quando o quais é possível encont1-a1- trombocitopenias
número de formas assexuadaschega facil- inferiores a 20.000 plaquetas/mm3de sangue;
mente a 50.000 e mesmo a 100.000/mm3de entretanto, a recuperaçãodestascélulasé tão
rápida após o tratamento que, uma semana
sangue.
As infecçõespor P: vivax têm parasitemias após o início da terapêutica, o número de
usualmenteentre 1.000 e 5.000 formas asse- trombócitos estánormalizado.
xuadas/mm3de sangue,sendo raras parasite-
miasde 20.000a 40.000parasitas/mm3de san-
gue. Noscasosde infecçõespor P:malariae,que Bioquímica Sérica
são muito raras entre nós, as parasitemias,
geralmente,situam-seentre 100 e 500 para- o paciente malárico geralmente não necessita
sitas/mm3de sangue.Portanto, é natural que ser submetido a tantos exames bioquímicos,
as infecções por este dois últimos parasitas pois as alteraçõesnão são tão freqüentes na
produzam graus de anemia menos significati- maioria dos casosde malária, exceçãofeita aos
vos. portadores de maláriafalciParumgrave e com
Com a lisedashemácias,outros parâmetros tendência a complicações.
sãocomprometidos e, deste modo, encontra- Nestescasos,um dos principais parâmetros
remosnão s6 a diminuição do número de eri- a sofrer alteraçõesé a glicemia,que pode apre-
trócitos, sentar-sediminuída. Assimsendo, um pacien-
bina e docomo também
percentual deahematócrito.
da taxa de hemoglo-
. te sonolento ou mesmo comatosopode apre-
Freqüentementeos portadores de malária sentar-sehipoglicêmico e, portanto, a dosa-
apresentamleucopenia; entretanto, não rara- gem da glicemia é mandatória para eventual
mente é possívelencontrar o número de leu- correção.
cócitos dentro dos limites de normalidade. As transaminasesnão sofrem grandes alte-
Eventomaisraro, porém encontrável,é a leu- rações,mesmonos casosde maláriafalciparum
cocitose,que ocorre geralmente quando, pela grave sem complicações. As taxas oscilam
depressãoimunitária que acompanhaa malá- entre 40 e 100 UK ml para TGO e TGp, com
ria, o indivíduo acaba sendo vítima de uma recuperaçãorápida ainda dentro da primeira
infecçãoconcomitante, em geral por micror- semana.
ganismosgram-negativos,e que muitas vezes As bilirrubinas podem sofrer aumento,
evoluipara sepse.Estequadro é maisfreqüen- sobretudo a bilirrubina indireta, decorrente
..1286 DOENÇAS CAUSADAS POR PARASITAS -PROTOZoARIOS

de hemólise. Ocorre aumento acentuado nos trato urinário, septicemias,meningoencefali-

casosgravesde malária falciParum,com pouca tes,febre amarela, calazare dengue.
ou nenhuma álteração nos casosmoderados
de malária falciParum e em quase todos os
casosde malária vivax.
Em geral, a bilirrubinemia normaliza-se TRATAMENTO
dentro da primeira semana,embora a icterícia
instaladaainda permaneça por algum tempo. Para que o tratamento da malária possa ser
Vale lembrar que a icterícia não deve levar a realizado de forma adequada, é fundamental
o conhecimento do ciclo biológico do plasmó-
impressõesdiagnósticaserrôneas, como, por
exemplo, hepatite, pois a perda de tempo em dio no homem, pois há drogas que agem com
fechar o diagnóstico com o exame parasitascó- maior propriedade em determinadas espécies
deste protozoário e ainda com maior especifi-
pico pode custarcaro ao paciente,levando-oa
cidade em certas formas evolutivas do agente
complicaçõesou até mesmo ao Óbito.
causador da doença.
Uréia e creatinina estão, em geral, dentro
A tendência atual é usar multidrogaterapia,
dos limites de normalidade, exceto em casos
assegurando desta forma maior eficácia e
moderadosa gravesde maláriafalciParumcom diminuição dos níveis de resistência dos plas-
insuficiência pré-renal e mesmo insuficiência módios27.93.
renal franca; entretanto, na maioria dos casos As drogas antimaláricas podem ser classifi-
a recuperação é rápida e já está presente ao cadas de acordo com sua ação nos diferentes
final da primeira semanaapós o início do tra- estágios evolutivos do plasmódio no homem.
tamento. Há, portanto, medicamentos que agem elimi-
Nos casoscomplicados, quase sempre de nando as formas hepáticas latentes (hipnozoí-
malária por P.falciParum,os níveisde retenção tos) que podem estar presentes na malária
das escóriasnitrogenadas não devem ser indi- causada por P. vivax ou P. ovale,denominadas
cadores para procedimentos dialíticos apenas hipnozoiticidas ou esquizonticidas teciduais,
quando a creatinina atingir 8 mgidl e, portan- consideradas drogas anti-recidivantes, que
to, a diálise não deve ser retardada. impedem as recaídas.
Outros antimaláricos agem ao nível das for-
mas sangüíneas assexuadas do protozoário,
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL determinando o desaparecimento da sintoma-
tologia, sendo conhecidos como esquizontici-
Para que uma criança com paludismo não das sangüíneos, que podem ter maior ou
tenha seudiagnóstico confundido com outras menor ação, dependendo da espécie do para-
patologias com curso clínico semelhante, é sita em questão e da existência ou não de
necessáriopensar na hipótese diagnóstica de cepas farmacorresistentes do plasmódio.
Além destes, outro grupo de antimaláricos
malária, valorizando sua distribuição geográfi-
que podem ser usados inclui os gametocitoci-
ca nas diversas localidadesda Amazônia, via-
das, os quais eliminam os gametócitos que,
gens para regiões malarígenas, bem como apesar de não determinarem nenhum sinto-
casosda doença fora da área endêmica (malá- ma, infectam o vetor, continuando assim a
ria importada). A doença deve também ser cadeia de transmissão da doença.
lembrada naquelesindivíduos com história de É importante salientar que os gametócitos
transfusão de sangue ou uso de agulhas e de P.vivax, P.malariae e P.ovaleformam-se ime-
seringascontaminadas(malária induzida). diatamente a partir do surgimento das formas
Qualquer processoinfecciosoque tenha a assexuadas, enquanto os de P. falciParum
febre como um dos elementos clínicos para necessitam de aproximadamente duas sema-
nortear o diagnóstico se constitui em diagnós- nas a partir do início da parasitemia para que
tico diferencial com a malária, como, por possam ser detectados na corrente sangüí-
exemplo, hepatite, pneumonia, infecção do nea33. A administração precoce de esquizonti-

(idas sangüíneos impedirá, portanto, a forma-
ção dos gametócitos de P.falciParum.
() grupo químico e a ação específica sobre
as formas evolutivas dos plasmódios das prin-
(ipais drogas antimaláricas usadas atualmente
110Brasil podem ser observados no Quadro
'-;5-5e no ciclo esquemático (Fig. 85-2).
() Ministério da Saúde proíbe o uso de algu-
m.\Sdessasdrogas em crianças,o que sedeve, na
m.uOliadas vezes,ao pouco conhecimento acer-
(.l ciospossíveisefeitos colaterais em infantes.
Dependendo da espécie do plasmódio cau-
~ad()rda doença, da ocorrência de resistência
lIa .írca Ollde o«)rreu a transmissão, da gravi-
d.tdc do quadro clínico e da idade da criança,
lI:l drogas primariamente indicadas para cada
(a~o e, portanto, seu uso poderá variar em
t\ll1ção do conhecimento do profissional de
~altde e da disponibilidade dos medicamentos
antimaláricos no local de atendimento.
Condutas Gerais
~a febre causadapela malária, métodos fisi-
cosocomo o uso de compressasde água tépida
e \'entilação,são mais eficazesna diminuição
u.\ temperaturacorporal do que o uso de anti-
térmicos95, No entanto, os antitérmicos pode-
rão serusadosna tentativa de se e\1tara ocor-
Quadro 85-5. Caracterlsticas qulmicas e ação especifica sobre as formas evolutivas
principais drogas antimaláricas usadas atualmente no Brasil
CATEGORIAQUIMICA DROGAS
4-aminoquinoleínas Cloroquina e
amodiaquina
Ouinolinometanóis Quinino
mefloquina
Lactonas sesquipertênicas Derivados da
artemisinina
Antibióticos Tetraciclina, doxi-
ciclina e clinda-
micina
8-aminoquinoleína Primaquina
-sem ação
.Exceto no P. fa/ciparum.
Fonte: Adaptado do Manual de Terapêutica da Malária. FNS-MS,
MALÁRIA 1287
rência de convulsõesfebris nas criançassusce-
tíveis.
Sendo a cefaléiadecorrente de vasodilata-
ção,o uso de bolsasde gelo traz um grande alí-
vio aospacientes.Ainda poderão seremprega-
dos analgésicose, quando houver náuseas
e/ou vômitos, os antieméticos.O tratamento
de convulsõessegueo padrão convencional.
Transfusãode concentradode hemácias,ou
mesmo sanguefresco (nos casosde distúrbios
hemorrágicoscom choquehipovolêmico), está
indicada apenas nos casosde anemia grave
(hematócrito abaixo de 20% e hemoglobina
abaixode"5 g/100 ml). Observe-seque a possi-
bilidade de transmissão de outros agentes
infecciosos(H IV, vírus das hepatites B e C,
Tripanosoma cruzi, citomegalovírus),recomen-
da uma indicação transfusionalcriteriosa.
Quando houver hipoglicemia, pode-se
administrar injeção endovenosa"em bolo" de
50 ml de glicosea 50% (1 mVkg nas crianças)
e, a seguir, manter infusão endovenosade gli-
cosea 5 ou 10%.
Após reidratação adequada, não havendo
restabelecimentoda função renal nos pacien-
tes que evoluíram de oligúria para anúria e
sendo possívela realizaçãode diálise perito-
neal ou hemodiálise,ainda que com níveis de
uréia e creatinina não exageradamente au-
mentados,estadevel-áser indicada.
dos plasmódios das
FASE HEPATICA FASE SANGÜ(NEA
ESQUIZONTICIDA
HIPNOZOITICIDA SANGÜiNEO GAMETOCITOCIDA
+++ +++*
- +++ +++*
+++ ++*
+++ ++*
+++ (lento)
+++ + (lento) +++
1996.
1288 DOENÇAS CAUSADAS POR PARASITAS -PROTOZoARIOS

Flg. 85-2. Ciclo evolutivo dos plasmódios humanos e locais de ação dos antimaláricos utilizados rotineiramente.

Há contra-indicaçõesao uso de corticoste- mg): 10 mg/kg no primeiro dia e 7,5 mg/kg

róides89e outros agentes antiedematososno nos segundo e terceiro dias (Quadro 85-6),
coma malárico, assim como de heparina em administradosem doseúnica diária, preferen-
pacientesictéricos27. cialmente com alimentos, para que haja
melhor absorção.
Está contra-indicada a administração con-
Malária por P. vivax ou P. ovale comitante de cimetidina, que reduz significati-
vamente o metabolismo e a excreção, assim
A quase totalidade destes casos é tratável como de outros antiácidos,que interferem na
ambulatorialmente, com o uso concomitante absorçã062.
de duas drogas (cloroquina e primaquina). A toxicidade da cloroquina é mínima, quan-
A cloroquina é o esquizonticida sangüíneo do usadanas doseshabituais,e os efeitoscola-
de escolha,sendoindicada em todasasidades, terais em crianças são pouco freqüentes.
inclusive em recém-nascidos.Possuiaçãorápi- Prurido e sintomas gastrointestinaisocorrem
da e, na maioria dos casos,torna a criança afe- em alguns casos,desaparecendocom a sus-
bril até 48 horas após a administraçãoda pri- pensãoda droga.
meira dose. A via de administração preferen- A primaquina, usada como hipnozoiticida,
cial é a oral, pois o uso da via endovenosade é atualmente recomendada na dose de 0,25
modo rápido pode determinar vasodilatação, mg/kg/dia por sete dias (comprimidos de 5 e
seguidade queda abrupta da pressãoarterial, 15 mg). Nos casosde recaídasdeve-seutilizar
o que pode serfatal95. a mesma dosagemdiária, porém estendendo-
A dose total recomendada é de 25 mgikg, se o tratamento por 14 dias25.Está contra-
dividida em três dias (comprimidos com 150 indicada em criançascom menosde 6 meses25
 MALA RIA 1289

Quadro 85-6. Esquemas terapêuticas usados no tratamento de malária por P. vivax e P. ova/e

DROGAS/DIAS 1"DIA 2" E 3" DIAS 4Q AO 7Q DIAS

Cloroquina* 10,0 mg/kg 7,5 mg/kg -

Primaquina 0,25 mg/kg 0,25 mg/kg 0,25 mg/kg

* Ou Amodiaquina.

Quadro 85-7. Esquemas terapêuticas usados em casos leves ou moderados de malária por P. fa/ciparum.

ANTIMALÁRICOS VIA DOSES E DURAÇÃO

Ouinino isolado vo 30 mg/kg/dia/7 ou 10 dias

Ouinino + tetraciclina
Quinina + daxiciclina
Quinino + clindamicina
Artesunato oral
Mefloquina
vo Quinino -30 mg/kg/dia/3 dias
Tetraciclina -25 mg/kg/dia/5 ou 7 dias
vo Quinino -30 mg/kg/dia/3 dias
Doxiciclina -3,5 mg/kg/dia/5 dias
vo Quinino -30 mg/kg/dia/3 dias
Clindamicina -20 mg/kg/dia/5 ou 7 dias
vo 1,7 mg/kg/dia/6 dias
vo 16,5 mg/kg em dose única

devido à possibilidadede causarhemólise em droga; contudo, trabalho publicado recente-

razão da presença da hemoglobina fetal mente por Gomes e cols.28 mostrou que
(Adamsone Joelsson, 1966 apud MacLeod, pacientes com malária por P. vivax tratados
1988). Esta hemólise poderá ser ainda mais com amodiaquina em dose padrão não apre-
severaem pacientesque apresentemdeficiên- sentaram tal efeito adverso.
cia da enzima glicose-6-fosfato-desidrogenase O controle de cura dos pacientes deverá ser
(G6PD),nos 2uais a droga deverá ser usada feito no 812,302, 6012,9012,12012,15012e 18012
comcuidadoI .Entre nós, Silva75realizou um dias a partir do início da terapêutica específi-
estudo em 242 pacientes com malária e ca, pois a grande maioria das recaídas, em paí-
demonstrou que 7,4% destes apresentavam ses de clima quente como o Brasil, acontece
deficiênciadessaenzima. até o sexto mês após o tratamento12.
Nas doses habitualmente empregadas, a
primaquinapoderá determinar poucosefeitos
colaterais,como náuseas,vômitos, dor abdo- Malária por P. falciparum
minal, desconforto epigástrico e diarréia.
Pacientesmaláricostratados com depressores Os esquizonticidassangüíneosde açãorápida,
da medula ósseapoderão apresentar efeito tais como os quinolinometanóis (quinino e
sinérgicoem decorrênciado uso da primaqui- mefloquina) e os derivados da artemisinina
na,devendo-se,destaforma, evitar tal associa- (artemeter, artesunato oral e endovenoso),e
ção.Nos casosde malária por P.vivax adquiri- aqueles de ação lenta, como os antibióticos
da atravésde transfusãode sangue ou hemo- (tetraciclina, doxiciclina e clindamicina), sãoa
derivados,a administração de primaquina é melhor escolha no tratamento dessescasos.
desnecessária,pois não há ciclo hepático do
parasitae, conseqüentemente,não há forma- Casos Leves ou Moderados (Quadro 85-7)
çãode hipnozoítos.
Em substituiçãoà cloroquina, a amodiaqui- o quinino pode ser empregado isoladamente
na poderá serusadanasmesmasdosagens.Há ou em associaçãocom outras drogas. na dose
relatos de agranulocitose com o uso desta de 30 mg/kg/dia por sete dias (comprimido
1290 DOENÇAS CAUSADAS POR PARASITAS -PROTOZoARIOS
com 500 mg), dividida em duas ou três toma-
das diárias, por via oral.
O quinino pode determinar a ocorrênciade
uma síndrome chamadade cinchonismo(boca
amarga, zumbidos, tonturas, tremores e visão
turva). Apesar disso, as criançascomumente
toleram melhor do que os adultos o esquema
terapêutico padrão desta drogal4. Podem
ocorrer ainda sintomas gastrointestinais e
hipoglicemia, pela ação do quinino como
potente ativador da produção de insulina93.
A associação do quinino com algunsantibió-
ticos (tetraciclina, doxiciclina ou clindamicina)
poderá ser usada com asvantagensde melho-
ra da eficáciae diminuição dos efeitosadversos
do quinino, que é usado em tempo menor
(três dias), em concomitânciacom antibióticos
por cinco ou sete dias. É importante que os
antibióticos não sejam usados isoladamente,
pois sua ação nas formas assexuadasdo P.fal-
ciparumé lenta.
A tetraciclina (cápsulascom 250 ou 500 mg)
deve ser usada na dose de 25 mg/kg/dia, divi-
dida em três tomadas, por via oral. Evita-seo
uso concomitante de antiácidos e drogas à
base de ferro, pois há formação de quelatos
pouco absorvíveispelo trato gastrointestinal25.
A tetraciclina é contra-indicada em menores
de 8 anos, para que sejaevitado o comprome-
timento de ossose dentes em formação.
Outro antibiótico usado em associaçãocom
o quinino é a doxiciclina (drágease comprimi-
dos solúveis com 100 mg), na dose de 3,5
mg/kg/dia, dividida em duas tomadas, por via
oral durante cinco dias.
A clindamicina é outra opção para associa-
ção com o quinino, na dose de 20 mg/kg/dia
(dividida em duas tomadas),por cinco ou sete
Quadro 85-8. Esquemas terapêuticos
ANTIMALARICOS
Artesunato endovenoso.
Artemeter
Quinina isolado
Quinina + clindamicina
* Para maior eficácia, deve ser associado a outros antimaláricos (quinino, tetraciclina, doxiciclina, clindamicina, artesunato via oral, meflo-
quina) nas doses referidas no Quadro 85-7.
dias (cápsulascom 150 e 300 mg e frasco-
ampolascom 150,300 e 600 mg), por via oral
ou parenteral. Quando administrada por via
oral, deve-seevitar a associação
com antiácidos
(diminuem a absorção da clindamicina). Os
principais efeitos adversossão diarréia, náu-
seas,epigastralgia e, mais raramente, colite
pseudomembranosa,mais freqüente em ido-
sose em paísesde clima frio, não tendo sido
registrada no Brasil em pessoasque fizeram
uso destadroga.
Como alternativa nos casosmoderados de
malária, o artesunato via oral (comprimidos
com 50 mg) poderá ser usado,na dosede 1,7
mg/kg/dia, administrada em duas tomadas
por seisdias. Poucosefeitosadversostêm sido
registradoscom esseesquematerapêutico.
A mefloquina (comprimidos com 250 mg) é
droga de última escolhana RegiãoAmazônica,
pois possui meia-vida de eliminação muito
longa, podendo propiciar o aparecimentode
cepasresistentesdo P.falciParum22; entretanto,
constitui-seem droga de primeira escolhafora
destaárea, pois tem a vantagemde ser admi-
nistrada em dose única (16,5 mg/kg, via oral).
Os efeitos colateraismais freqüentessão náu-
seas,vômitos, diarréia, dor abdominal, tontu-
ras e perda do equihôrio21e, em cerca de 1%
dos indivíduos, distúrbios neurológicose psi-
quiátricos. Poderá ainda ocasionarbradicar-
dia, devendo ser administrada com extrema
cautela quando usada concomitantemente
com outras drogas bradicardizantes (p. ex.,
betabloqueadorese digitálicos). Está contra-
indicada em menoresde 3 anos e em pacien-
tes com graves distúrbios renais, hepáticos
e/ou cardíacos67.
usados nos casos graves de malária por P. fa/ciparum
VIA DOSES E DURAÇÃO
EV 1 mg/kg/dose nas horas O,4, 24 e 48
1M 2,4 mg/kg no 1" dia e 1 ,2 mg/kg do 2"
ao 5" dia
EV 30 mg/kg/dia/7 ou 10 dias
EV Quinino -30 mg/kg/dia/3 dias
Clindamicina -20 mg/kg/dia/5 ou 7 dias

Casos Graves (Quadro 85-8)
As drogas de primeira escolha em crianças
acima de 8 anos de idade são os derivados da
artemisinina27, já que o Ministério da Saúde
ainda contra-indica o uso dessas drogas em
alanças menores.
Essesderivados determinam uma regressão
rápida da sintomatologia, assim como o desa-
parecimento da parasitemia assexuada, o que
ocorre, em média, até 48 horas a partir da pri-
meira dose da droga27. Inicialmente, a via
parenteral está indicada nos casosgraves mas,
tão logo o doente esteja apto a utilizar a via
oral, estadeve ser preferida.
Usa-se o artesunato endovenoso, 1 mg/kgi
dose, nas horas zero, quatro, 24 e 48. O arte-
sunato liofilizado deverá ser obrigatoriamente
dissolvido com bicarbonato de sódio a 5% (1
ml), que acompanha o produto, sendo esta
mistura adicionada à solução glicosada a 5% (1
mVkg até, no máximo, 50 ml) e administrada
lentamente durante 5 a 10 minutos. Por via
intramuscular, em injeção única diária, usa-se
o artemeter, 2,4 mg/kg no primeiro dia e 1,2
mg/kgidia do segundo ao quinto dia.
Em decorrência da elevada freqüência de
recrudescência com o uso de artesunato endo-
venoso isolado, recomenda-se associá.lo a
outros antimaláricos (quinino, tetraciclina,
doxiciclina, clindamicina, artesunato via oral)
por mais quatro a cinco dias, com duração
total de sete dias de tratamento. A mefloquina,
em dose única, também pode ser usada.
Os derivados da artemisinina possuemefeitos
advel"SQs discretos e pouco freqüentes: naúseas,
vômitos, prurido e, mais raramente, pequenos
distúrbios na repolarização ventricular, levando
a alteraçõesno eletrocardiograma27.
Em casode impossibilidade de uso dos deri-
vados da artemisinina, o quinino por via endo-
venosaé uma segunda opção. Deve ser admi-
nistrado gota a gota, dissolvido em 5 a 10
mVkg (máximo de 500 ml) de solução glicosa-
da a 5%, ou caso não seja impossível o uso
desta, fazer a dissolução em solução salina27.
Na vigência de insuficiência renal, o quinino
deverá ter sua dose ajustada.
Como terceira opção utiliza-se o quinino
(30 mgikg por três dias) diluído em solução
glicosada a 5% associado à clindamicina por
MALARIA 1291
via endovenosa(20 mg/kg/dia em duas toma-
das por cinco ou setedias,diluídos em solução
glicosadaa 5 ou a 10%, gota a gota, para ser
administrada em uma hora)27,tendo-seo cui-
dado de infundir os medicamentosem horá-
rios diferentes.
Finalmente, havendo total impossibilidade
de uso dos antimaláricos por via parenteral,
como medida heróica, devem-seusar drogas
por via oral, inclusivea cloroquina (senecessá-
rio, usarsondanasogástrica),tentando ganhar
tempo para encaminhar o paciente a outro
serviço que possua o antimalárico indicado
para o caso.Varea pena ressaltarque estepro-
cedimentojá salvoumuitas vidas.
O tratamentode suporte na maláriafakipa-
rumgraveé de extremaimportância;entretanto,
a hidrataçãodeve ser feitacomextremacautela,
devido ao riscode edemaagudo de pulmã027.
Os exames laboratoriais, especialmentea
hemoscopia e a glicemia, deverão ser feitos
diariamente. As provas de função renal e
hepáticadevem serrealizadasa intervalosade-
quadosa cadacaso.
O controle de cura da malária por P.falcipa-
rum deverá ser feito no 8", 15", 22", 29" e 36"
dias a partir do início do tratamento para
todos os esquemasterapêuticos,exceto para a
mefloquina, quando deverá ser estendido até
o 64" dia25.
Malária Mista (P. vivax associado ao P.
fa/ciparum)
Considerando-se que a malária por P.falciparum
pode evoluir de forma grave, deve-se iniciar
imediatamente seu tratamento com um esqui-
zonticida sangüíneo de ação rápida, que tam-
bém servirá.para eliminação das formas sangüí-
neas de P. vivax. Subseqüentemente, deve-se
administrar a primaquina nas dosagensempre-
gadas na malária por P.vivax, objetivando a des-
truição das formas latentes hepáticas.
Malária por P. ma/ariae
Administra-secloroquina ou amodiaquina nas
mesmasdosagensusadasno tratamento do P.
,292 DOENÇAS CAUSADAS POR PARASITAS -PROTOZoARIOS
Quadro 85-9. Gradaçóes da resistência
RESPOSTA TERAP~UTICA S(MBOLO
Sensibilidade s Negativação da parasitemia
Resistência tipo I R Negativação da parasitemia
ou recrudescência
Reslstâncla tipo II RII
Resistência tipo 111 R 111
Fonte: Adeptado do Manual de Terapêutica de Malária, FNS-MS. 1996.
vivax, sendo desnecessáriaa associaçãocom a
primaquina, pois nestescasosnão há formação
de hipnozoítos9.O controle de cura é seme-
lhante ao do P.falciparum,embora não existam
referênciasde reaparecimentode parasitemia
na malária causadapor esteagente.
Resistência dos Plasmódios aos
Antimaláricos
Define-se como resistência a capacidade de
sobrevivênciaou multiplicaçãodos plasmódios
de uma cepa, apesarda administraçãoe absor-
ção de uma droga em dosesiguais ou mesmo
maiores do que aquelasusualmenterecomen-
dadase que estejamdentro dos limites de tole-
rância do paciente. A resistênciaestáparticu-
larmente relacionada aos esquizonticidassan-
güíneos.
Das espéciescausadorasde malária huma-
na, apenas o P. falciParummostra diferentes
graus de resistênciaaosantimaláricos.Não há
relatos de autores brasileiros a respeito de
casos de P. vivax resistentes à cloroquina,
das formas sangüíneas assexuadas do P. fa/ciparum
EVIDÊNCIA
assexuada dentro de 7 dias a
partir do 1" dia de tratamento,
sem reaparecimento da
parasitemia assexuada durante
todo o controle de cura.
assexuada como ocorre na
sensibilidade, porém seguida de
reaparecimento da parasitemia
assexuadadurante o controle de cura.
Redução acentuada (~ 75%) da
parasitemia assexuada, porém
sem negativação.
Não apresenta redução acentuada
« 75%) da parasitemia
assexuada, ou até mostra
aumento da mesma.
embora haja registro na literatura médica de
uma supostaresistência68. ,
Resistênciado P.falciParumà cloroquina, à
amodiaquina,ao quinino e à mefloquina23tem
sido registrada no Brasil, em diferentes per-
centuais, daí a importância da realizaçãodo
controle de cura dos doentes.
A resistênciae a sensibilidadedo P.falciPa-
rum aos antitnaláricosnão são absolutas,pois
entre uma e outra há gradações,que vão
desdea negativaçãoda parasitemia,com desa-
parecimento da sintomatologia e posterior
aparecimento de formas sangüíneas,detectá-
veis por meio dos exames hemoscópicosde
rotina, até uma resistênciatão acentuadaem
que a droga parece não apresentar nenhum
efeito25.
Estagradação,aplicávelem respostaàsdro-
gas antimaláricas,encontra-seno Quadro 85-
9. A importância do conhecimento dos
padrões de respostasàs drogas e, principal-
mente, a avaliaçãode cada caso tratado são
fundamentaispara que a vigilância epidemio-
lógica sejacapazde definir asáreasem que há
maior ou menor resistênciaaos antimaláricos
rotineiramente usados.

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