ARTIGO DE REVISÃO

Terapia fibrinolítica sistêmica no tromboembolismo pulmonar

Systemic fibrinolytic therapy in pulmonary thromboembolism
José Manuel Ceresetto1, Marcos Arêas Marques2

Resumo
O tromboembolismo pulmonar permanece como um grande desafio terapêutico para os médicos especialistas,
pois, apesar de todo investimento e desenvolvimento em seu diagnóstico, profilaxia e tratamento, essa condição
continua sendo a principal causa de morte evitável em ambiente hospitalar. Ainda restam muitas dúvidas em relação
a qual perfil de paciente vai se beneficiar de fato da terapia fibrinolítica sistêmica, sem ficar exposto a um grande
risco de sangramento. A estratificação de risco e a avaliação do prognóstico do evento, através de escores clínicos
de insuficiência ventricular direita, marcadores de dilatação e disfunção do ventrículo direito e avaliação da massa
trombótica, associados ou de forma isolada, são ferramentas que podem auxiliar na identificação do paciente que irá
se beneficiar dessa terapia. Os únicos consensos em relação à terapia fibrinolítica no tratamento do tromboembolismo
pulmonar são: não deve ser indicada de forma rotineira; nenhum dos escores ou marcadores, isoladamente, devem
justificar seu uso; e os pacientes com instabilidade hemodinâmica são os mais beneficiados. Além disto, deve-se avaliar
cada caso em relação ao risco de sangramento, especialmente no sistema nervoso central.
Palavras-chave: fibrinolíticos; embolia pulmonar; hemorragia.

Abstract
Pulmonary thromboembolism remains a major therapeutic challenge for specialists and, despite investment and the
consequent developments in diagnosis, prophylaxis, and treatment, the condition is still the leading cause of avoidable
deaths in hospital settings. There is still great uncertainty with relation to the profile of patients who will actually benefit
from systemic fibrinolytic treatment, without being exposed to serious risk of bleeding. There are tools that can help
to identify patients who will benefit, including risk stratification and estimation of the prognosis of the event, with
clinical scores for right ventricular failure, markers of right ventricular dysfunction and dilatation, and thrombotic mass
assessment, whether alone or in combination. The only points of consensus with relation to fibrinolytic therapy for
treatment of pulmonary thromboembolism are as follows: it should not be routinely indicated, none of the scores
or markers alone should be used to justify its use, and patients with hemodynamic instability are the most likely to
benefit. Furthermore, each case should be evaluated for risk of bleeding, especially central nervous system bleeding.
Keywords: fibrinolytics; pulmonary embolism; hemorrhage.

Hospital Britânico de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina.

1

Universidade do Estado do Rio de Janeiro – UERJ, Hospital Universitário Pedro Ernesto – HUPE, Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
2

Fonte de financiamento: Nenhuma.

Conflito de interesse: Os autores declararam não haver conflitos de interesse que precisam ser informados.
Submetido em: Outubro 12, 2016. Aceito em: Março 31, 2017.
O estudo foi realizado no Serviço de Hematologia do Hospital Britânico, Buenos Aires, Argentina.

http://dx.doi.org/10.1590/1677-5449.007316 J Vasc Bras. 2017 Apr.-Jun.; 16(2):119-127 119

Fibrinólise sistêmica no tromboembolismo pulmonar
INTRODUÇÃO
Os primeiros relatos publicados sobre o uso da
trombolisina (mistura de estreptoquinase e plasminogênio)
em 43 pacientes (30 normotensos) para o tratamento
fibrinolítico do tromboembolismo pulmonar (TEP),
baseados em estudos realizados entre 1958 e 1964
no Instituto Sloan Kettering em Nova Iorque,
demonstraram resultados que não eram motivo para
empolgação, tampouco para consternação1. Até os dias
atuais, observamos um cenário similar, não havendo
melhora significativa nos resultados publicados com
o passar do tempo, ao mesmo tempo em que não se
observam complicações proibitivas ao seu uso, e
ainda permanece a dúvida de quais pacientes teriam
maior benefício com essa terapêutica.
Nos últimos 30 anos, a mortalidade do TEP nos
primeiros meses permaneceu acima dos dois dígitos
(17%)2-4. A morte secundária ao TEP ocorre pela
insuficiência aguda do ventrículo direito (VD) causada
pela brusca obstrução de uma artéria pulmonar que
culmina em um choque cardiogênico pela falha
progressiva da pré-carga do ventrículo esquerdo (VE)5.
A terapia fibrinolítica sistêmica (TFS) pode, em
pouco tempo, diminuir a massa trombótica, corrigir
a hipertensão pulmonar (HP) secundária ao TEP,
otimizar os parâmetros hemodinâmicos e melhorar
a oxigenação e o fluxo capilar, levando ao rápido
alívio dos sintomas, além de eliminar os trombos
remanescentes da pelve ou de membros inferiores
(MMII), reduzindo o risco de recidiva de embolia
pulmonar6.
O único trabalho que comparou a mortalidade da
TFS com a causada pelo uso de heparina no tratamento
do TEP maciço com instabilidade hemodinâmica (IH)
foi suspenso precocemente devido à elevada taxa de
mortalidade no braço da heparina, enquanto que no
braço da TFS essa taxa foi de zero7. Desde então, os
pacientes com TEP e IH são os principais candidatos
à TFS. Por outro lado, o risco de morte, a recorrência
do TEP e o desenvolvimento da HP crônica são mais
frequentes nos pacientes com insuficiência aguda de
VD (TEP submaciço)8; em vista disso, por muitos
anos se discutiu a ampliação do uso da TFS nesses
pacientes, por serem muito mais frequentes do que
aqueles com IH9. Porém, os trabalhos publicados em
que se comparou o uso de heparina com a TFS no TEP
submaciço não demonstraram redução significativa
da mortalidade com o uso da TFS e, portanto, o uso
desta se estabeleceu apenas naqueles 3 a 5% dos
pacientes de TEP que apresentam IH8.
Os defensores da TFS no TEP submaciço
argumentam que as populações avaliadas nos ensaios
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clínicos são enviesadas, como por exemplo no estudo
Management Strategies and Prognosis of Pulmonary
Embolism-3 (MAPPET 3), bi qual somente 31% dos
pacientes tinham dilatação do VD, resultando em
uma mortalidade no braço da heparina de 2%, bem
abaixo dos 10% esperados e que, ao permitir o resgate
com a TFS nesse braço, favoreceu a sobrevida do
grupo controle10. Há também crítica em relação ao
“n” atingido, pois, somando todos os pacientes dos
trabalhos randomizados, teremos um pouco mais de
1.000 que receberam a TFS, o que seria uma amostra
insuficiente10. Há que se ressaltar, porém, que esses
trabalhos também demostram redução significativa
dos parâmetros secundários, como melhora rápida
da HP e redução da massa trombótica e da dilatação
do VD11.
Naturalmente, um dos grandes problemas relacionados
ao uso da TFS é o aumento do número de sangramentos
maiores (10 a 20%), particularmente no sistema
nervoso central (SNC), com uma morbimortalidade
de até 55%, o que limita claramente o benefício de
seu uso12,13.
Portanto, atualmente os consensos sobre o manejo
do TEP são claros e objetivos em afirmar que a única
indicação precisa da TFS é o paciente com IH3,14,15.
O nono consenso da American College of Chest
Physicians (ACCP) de 2012 sugere a TFS apenas no
TEP grave com falência de VD e sem IH e, mesmo
assim, com um nível de evidência muito fraco (2C) e
após avaliação individualizada dos riscos e benefícios14.
Estudo recém-publicado descreve a experiência do
uso de TFS em 20% dos hospitais americanos. Apenas
2,1% dos mais de 90.000 pacientes com diagnóstico
de TEP entre os anos de 2008 e 2011 receberam
TFS, e no subgrupo de pacientes que necessitaram
vasopressores para manutenção da pressão arterial
(PA) apenas 13,2% a receberam16,17.
O objetivo deste artigo é discutir os riscos e benefício
da TFS no tratamento do TEP e quais pacientes se
beneficiariam de fato. Para isso, foi feita uma revisão
bibliográfica dos artigos publicados em inglês na
PubMed nos últimos 10 anos.
ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO NO TEP
Para identificarmos o paciente ideal para o uso de
TFS, foi proposto classificá-los segundo o risco de
vida e o prognóstico do evento. Em muitos estudos
procuraram-se marcadores secundários de gravidade
do TEP, denominados de complicações do TEP, como
a necessidade da repetição da TFS, o uso de suporte
ventilatório e hemodinâmico com agentes inotrópicos
para manutenção da PA, ressuscitação cardiopulmonar
e recidiva do evento18.

O TEP pode ser classificado como de baixo
(normotensão sem falência de VD), moderado
(normotensão com falência de VD) e alto risco
(hipotensão refratária)19,20.
Essa classificação, apesar de prática, apresenta um
problema relativo à definição da falência do VD, seja
por dilatação ou disfunção, que se baseia em critérios
pouco claros e subjetivos, e isso acaba imputando em
uma incapacidade de predizer com precisão a sua
morbimortalidade20-22. Esse fato expõe a necessidade
de se avaliar marcadores de gravidade mais fidedignos
para ajudar na definição da terapêutica. Ou seja, definir
se basta a anticoagulação plena com heparina ou se
é necessário utilizar a TFS nesse perfil de pacientes
que poderiam evoluir para um pior prognóstico6.
Certamente, esse é o principal desafio que se
enfrenta na terapêutica do TEP.
Critérios clínicos de prognóstico
Exceto o paciente com PA sistólica menor que
90 mmHg por choque cardiogênico, a avaliação de
determinados parâmetros clínicos como congestão
hepática, turgência jugular, sopro sistólico em topografia
de valva pulmonar e, especialmente, sinais indiretos
de choque (hipotermia, confusão mental, síncope,
taquicardia, hipotensão progressiva e hipoxemia
que requer assistência respiratória), melhoraram a
capacidade preditiva de complicações no TEP23.
O escore de risco clínico mais reconhecido é o PESI
(Pulmonary Embolism Severity Index), que classifica
os pacientes em cinco categorias de risco. Os pacientes
das categorias de menor risco (categorias I e II) tiveram
uma mortalidade de 2% ao mês, enquanto que nos de
maior risco (categoria V) esta foi de 14%24. Em 2010, é
publicado o PESI simplificado, com cinco parâmetros
de fácil mensuração: idade > 80 anos, câncer ativo,
doença cardiopulmonar crônica, frequência cardíaca
(FC) > 110 bpm e PA sistólica < 100 mmHg, cada
um valendo um ponto Esse escore é validado e útil
para identificar os pacientes com bom prognóstico25 e
separa aqueles em TEP de baixo risco (PESI 0), com
mortalidade de 1,1% ao mês, daqueles de moderado/alto
risco (PESI ≥ 1), com mortalidade de 8,9% ao mês .
Dilatação do ventrículo direito
a) Eletrocardiograma: Apesar de ser um método
de fácil execução, não aparece na maioria dos
algoritmos de avaliação do TEP. Pode apresentar
alterações como um novo bloqueio de ramo
direito, supra ou infraelevação de segmento ST
anteroseptal e/ou padrão S1Q3T3.
José Manuel Ceresetto, Marcos Arêas Marques
b) Ecocardiograma: é uma ferramenta muito útil
na avaliação da falência do VD, pois exibe uma
imagem dinâmica da sua função contrátil, pode
ser executado à beira do leito em um paciente
instável e não é invasivo, o que permite a
sua repetição regular no acompanhamento da
TFS. Além disto, permite mensurar e avaliar
o tamanho do VD e a sua relação com o VE
(índice VD/VE), a presença de hipocinesia da
parede livre do VD, o movimento paradoxal
do septo interventricular (sinal de McConell),
a perda do colapso inspiratório da veia cava
inferior, a intensidade da HP e a regurgitação
da valva tricúspide23,26. Possui limitações como
ser uma técnica examinador dependente e não
ter ainda padronização nos critérios de definição
de falência do VD.
c) Tomografia computadorizada (TC): técnica
muito útil na avaliação do diâmetro do VD e
sua relação com o de VE (na altura das valvas
tricúspide e mitral, se maior que 0,9 configura-se
um VD dilatado). Com os dados do Prospective
Investigation of Pulmonary Embolism Diagnosis
(PIOPED) II, observou-se que esse parâmetro se
associava a uma maior mortalidade (RR: 1,27)27,
e uma metanálise observou que esse parâmetro
aumentava em 2,5 vezes a mortalidade 28.
Seu valor como método único é limitado e tende
a magnificar a quantidade de pacientes com o
VD dilatado (no PIOPED II, 50% dos pacientes
normotensos tinham o VD dilatado).
d) Peptídeo natriurético tipo B (BNP) e seu fragmento
terminal NT-pro-BNP: esses biomarcadores
secretados pelo miocárdio quando exposto à
dilatação excessiva de suas fibras, é um marcador
indireto da dilatação do VD. Em uma revisão
de 13 estudos, observou-se que no TEP a sua
elevação sérica ocorria em 51% dos casos e que
isso estava diretamente relacionado ao aumento
de mortalidade, 16,8% versus 1,7% no grupo com
valores normais29. Por outro lado, valores normais
do BNP (< 100 ng/L) praticamente descartam
TEP complicado em pacientes de baixo risco
clínico (PESIs = 0)23. Valores falsos positivos
podem aparecer em situações de estimulação
neuro-humoral, inflamação e isquemia30.
Disfunção do VD
a) Troponina T cardíaca (TT): é um marcador de
lesão miocárdica que no TEP normotenso está
associado a maior mortalidade (RR: 5,9); porém,
J Vasc Bras. 2017 Apr.-Jun.; 16(2):119-127 121
Fibrinólise sistêmica no tromboembolismo pulmonar
não deve ser usado como parâmetro único.
Em revisão que avaliou nove estudos, 28% dos
pacientes com TEP normotensos tinham a TT
positiva (> 0,1 ng/mL) e a mortalidade nesse
grupo foi de 15,9% versus 3,4% no grupo sem
elevação desta29.
b) TT de alta sensibilidade (TTas): parece ser
um método com melhor valor preditivo (VP)
negativo, pois permite inclusive o ajuste com a
idade29.
c) Proteína cardíaca de união aos ácidos graxos
(heart-type fatty acid binding protein, H-FaBP):
outro marcador de lesão cardíaca que é liberado
no TEP grave, porém não está habitualmente
disponível nos exames laboratoriais de rotina29.
Massa trombótica
a) Trombose venosa concomitante: esse marcador
de massa trombótica global ajuda na avaliação do
risco de recidiva do TEP. No estudo PROSPECT,
a presença de trombo no eco-Doppler colorido
venoso profundo de MMII é um marcador
independente de morte em pacientes normotensos
e que não receberam TFS22.
b) Dímero D: Valores acima de 2.000 µg/L no registro
RIETE se associaram com maior mortalidade
(7% versus 2,7%)31.
Outros marcadores prognósticos no TEP, porém
ainda não validados, são a hiponatremia32 e o aumento
do ácido lático33.
COMBINAÇÃO DE FATORES
Como nenhum dos marcadores tem capacidade
suficiente para corroborar a TFS individualmente,
podemos utilizar a combinação destes para tentar
otimizar a sua indicação. Quando se combina um
marcador de lesão com um marcador de dilatação do
VD, o VP de complicação ou morte na TFS aumenta
entre 15 e 20%, e se a isso se acrescentam os fatores
clínicos de risco (por exemplo, PESIs ≥1) ou um
marcador de massa trombótica, o VP aumenta em
20 a 30%22.
No escore BOVA, em 2.874 pacientes com TEP e
normotensos, sobre sete pontos possíveis, ter quatro
(grau III) se relacionou com mortalidade de 10,5%
ao mês e com complicações do TEP em 29 a 37%.
Nesse escore, a PA sistólica abaixo de 100 mmHg,
a TT positiva e a dilatação do VD (ecocardiograma
122 J Vasc Bras. 2017 Apr.-Jun.; 16(2):119-127
ou TC) somavam dois pontos cada e o aumento da
FC (> 100 bpm), um ponto34.
No estudo PROSPECT, em 591 pacientes com TEP
e normotensos, avaliou-se a TT, o ecocardiograma
e a ecografia de MMII. Cada um desses parâmetros
isolados tinha um VP positivo de mortalidade de
aproximadamente 10%; porém, quando se combinavam
dois deles, esse valor chegava a até 25% no grupo
com PESI de alto risco22.
O escore FAST modificado substituiu a H-FaBP
pela TTas e avaliou 388 pacientes com TEP e
normotensos. Na presença de síncope ou TTas se
atribuía 1,5 pontos e na de taquicardia (> 100 bpm),
um ponto. Se o paciente atingia três ou mais pontos,
era considerado de alto risco29.
Existem algoritmos que associam marcadores
clínicos com laboratoriais e de imagem, porém ainda
não está clara qual a combinação ideal para determinar
o paciente com TEP de risco intermediário e mau
prognóstico.
Risco de sangramento com agentes
fibrinolíticos sistêmicos
O sangramento maior ou fatal por hemorragia do
SNC é a principal limitação para o uso generalizado da
TFS no TEP, especialmente no paciente considerado
de risco intermediário35. Uma revisão sistemática de
trabalhos randomizados de TFS no TEP, demostrou
uma incidência de 9,24% de sangramento maior em
2.115 pacientes versus 1,45% no braço da heparina12.
No estudo Pulmonary Embolism Thrombolysis
(PEITHO), observou-se 11,5% de sangramento maior
na TFS versus 2,5% no uso da heparina. Quando se
avaliou apenas o sangramento do SNC, observaram-se
taxas de dois e 0,2% respectivamente36.
Nos registros como o International Cooperative
Pulmonary Embolism Registry (ICOPER), que incluem
uma amostra mais realista da população geral, é
observada uma maior quantidade de sangramentos
maiores, que chega a superar os 20%37. Em outras
séries, observa-se uma frequência de sangramento
de SNC superior a 2%, com uma mortalidade de
55%38. Esses dados demonstram ser primordial a
identificação do paciente que está sob risco maior
de sangramento39.
Os critérios propostos pela ACCP em 201640 são:
Contraindicação absoluta para o uso de trombolíticos:
história de sangramento em SNC, acidente vascular
isquêmico (< 3 meses), cirurgia de SNC ou trauma
maior (< 1 mês), sangramento ativo, tumor de
SNC ou anomalia estrutural cerebral, dissecção
aórtica, ressuscitação cardiopulmonar prolongada

(>  10  minutos), discrasia sanguínea, INR > 1,7 e
plaquetopenia (< 100.000/mm3).
Contraindicações relativas para o uso de trombolíticos:
PA sistólica > 180 mmHg, idade > 75 anos, sangramento
recente (fora do SNC), gestação, pericardite aguda,
derrame pericárdico, malformações vasculares,
retinopatia diabética, anticoagulação, punções
vasculares não compressíveis e recentes, cirurgia
recente (< 2-4 semanas) e úlcera péptica ativa.
Fatores de risco de sangramento do SNC com o uso
de trombolíticos39,41: idade > 65 anos, peso < 50 kg,
anemia, insuficiência renal ou hepática, neoplasia
em atividade, diabetes melito, uso de antiagregantes
plaquetários ou anti-inflamatórios não hormonais,
sexo feminino e risco de sangramento RIETE > 4
(Tabela 1)42.
Essa extensa lista de fatores de risco e de
contraindicações deixa cerca de 50% dos pacientes
de TEP impossibilitados de receber a TFS, porém
em algumas situações especiais podemos pensar
nessa possibilidade12. O sangramento na TFS ainda
permanece sob debate, e opções como diminuição da
dose em bolus preconizada e seu uso local com cateter
(trombólise fármaco-mecânica) já são utilizadas e
começam a mostrar resultados promissores.
Dose de fibrinolíticos sistêmicos no TEP
Já está bem estabelecido que a TFS pode ser
administrada em até 14 dias após o evento, porém
quanto mais cedo isso for feito, preferencialmente antes
de 72 h, maior a chance de reperfusão clinicamente
relevante. As infusões de 2 h de duração provocam
menos sangramentos maiores quando comparadas às
de 24-48 h, e devem ser utilizadas preferencialmente.
A determinação do local de punção para a angiografia
deve ser feita com controle ecográfico e por um médico
experiente3,14,16. As duas opções para a TFS no Brasil
são: a alteplase e a estreptoquinase.
1) Alteplase (rtPA): ativador tissular de plasminogênio
recombinante (Actilyse, Boehringer Ingelheim),
disponível em frascos de 50 mg. Específico para
Tabela 1. Escala RIETE de risco de sangramento.
Escala de risco de sangramento RIETE modificada
Variável Pontos
Hemorragia maior recente (< 1 mês)
Creatinina > 1,2 mg/dL
Anemia
Câncer
Idade > 75 anos
Risco baixo: 0; Risco intermediário: 1-4; Risco alto: > 4
José Manuel Ceresetto, Marcos Arêas Marques
a fibrina, sua vida média é de apenas 5 minutos e
é catabolizado no fígado. A dose utilizada no TEP
é de 10 mg infundido em bolus (1 a 2 minutos)
e 90 mg em infusão contínua por 2 h.
No estudo MOPPET avaliou-se a dose de 50%
em bolus de 15 minutos em 121 pacientes com
TEP maciço avaliados pela angiografia (trombo em
pelo menos 70% da árvore vascular). Não houve
diferença na mortalidade e na recorrência, porém
houve no desenvolvimento da HP crônica em 2 anos
(57 versus 16%)43.
2) Estreptoquinase (Streptase, CSL Behring) em
frascos de 1,5 milhões unidades internacionais
(UI). A dose utilizada no TEP é a infusão de
1,5  milhões UI em 2 h ou 250.000 UI em
30  minutos e após, 100.000 UI por hora em
12 a 24 h. Trata-se de uma proteína não enzimática
isolada do estreptococo β hemolítico do grupo
A de Lancefield, e pode induzir a formação
de anticorpos. Sua vida média é de cerca de
12 minutos e sua inativação é feita pelos anticorpos
circulantes produzidos pela exposição prévia ao
estreptococo, na ausência deles a sua meia vida
pode chegar a até 83 minutos.
Logo após o término da infusão da TFS, deve-se
reiniciar a terapia com heparina não fracionada
(HNF), caso o tempo de tromboplastina parcial
ativada (activated partial thromboplastin time,
PTTa) esteja menor que duas vezes o valor basal.
Se em 24 h o paciente permanecer estável, pode-se
trocar a HNF por heparina de baixo peso molecular.
Outro parâmetro que se pode utilizar para reiniciar a
HNF é o nível sérico de fibrinogênio, que deve estar
acima de 100 mg/dL15,16,44.
Paciente com TEP maciço (alto risco)
O paciente com IH é um paciente crítico e com
mortalidade muito alta em poucas horas. Esse paciente
se apresenta hipotenso (PA sistólica < 90 mmHg)
e com sinais de hipoperfusão periférica (sudorese,
déficit sensorial, oligúria, hipotermia, taquicardia
e hipoxemia). No estudo ICOPER, o TEP maciço
apresentou uma mortalidade de 52,4% ao mês, e
se o paciente apresentava choque cardiogênico ou
2 parada cardiorespiratória, esta chegava a até 70%45.
1,5 Nesses casos, o paciente deve ser rapidamente
1,5 submetido a TFS46,47.
1 Um parâmetro sensível de gravidade e que auxilia
5 na definição de paciente de alto risco é o shock index,
que é a simples divisão da FC pela PA sistólica.
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Fibrinólise sistêmica no tromboembolismo pulmonar
Qualquer número superior a um denota um marcador
de gravidade48.
Esses pacientes têm comprometimento de pelo menos
50% do território da artéria pulmonar na angiografia,
e esse dado pode-se objetivar com o índice de Miller,
que pontua a gravidade do TEP de acordo com o
número de ramos obstruídos49. A definição de TEP
massivo pelas imagens se dá quando se tem mais de
17 pontos de 34 possíveis (índice de Miller > 0,5).
As evidências em que se baseia a indicação da
TFS no TEP maciço são muito escassas. O único
trabalho randomizado sobre o assunto avaliou
apenas oito pacientes com hipotensão e o resultado
foi categórico: os quatro pacientes que receberam a
TFS com estreptoquinase em 2 h sobreviveram e os
quatro tratados com heparina morreram por TEP49.
Outros trabalhos da década de 70 incluíram pacientes
com TEP grave tratados com TFS, porém usaram
critérios angiográficos de gravidade e diferentes
esquemas de tratamento9,50-52.
Esse nível de evidência fraco se reflete na diretriz
da ACCP de 2012, na qual o uso da TFS no TEP
maciço apresenta um nível de evidência 2C14.
Paciente com TEP submaciço (risco
moderado)
Esse é o grupo de pacientes mais complexos para
se definir a indicação da TFS52.
No estudo MAPPET 3, que avaliou 256 pacientes
com HP ou falência de VD, o braço em que foi usado
rtPA apresentou redução da IH, de 24 para 10%,
porém houve elevação de sangramentos maiores,
de 0,8 para 3,6%10.
O estudo PEITHO avaliou 1.006 pacientes com TEP
submaciço (dilatação e disfunção de VD), e apesar de
a TFS corrigir a IH de 5 para 1,6%, houve aumento
de sangramentos maiores, de 2,4 para 11,5%, e de
sangramentos no SNC, de 0,2 para 2%36. Em outros
registros, a mortalidade aumentou com a TFS quando
comparada à heparina53.
Outra metanálise que avaliou quatro estudos e
1.775 pacientes com TEP submaciço evidenciou uma
queda da mortalidade de 3,9% no braço da heparina
e de 2,2% com a TFS, o que se deve ao aumento de
sangramento maior de 3,4 para 9,2% com a TFS12.
Outras duas metanálises recentes apresentam
resultados semelhantes54,55. Entretanto, os únicos dois
estudos que avaliaram os pacientes a longo prazo
demonstraram diminuição da HP com a TFS11,43.
Com base nesses dados descritos, recomenda-se a
TFS no TEP submaciço para aqueles pacientes que
têm baixo risco de sangramento e evidências de
deterioração clínica21,40.
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Alternativas para a TFS
a) Trombolíticos dirigidos por cateter (TDC)
O conceito de combinação de baixas doses locais
de fibrinolíticos associados à lise mecânica do trombo
vem se estabelecendo com o passar dos anos56,57.
Essa associação permite um efeito hemodinâmico
imediato, devido à ruptura mecânica do trombo aliada
a uma maior concentração do agente fibrinolítico no
local, evitando a ação sistêmica da terapia fibrinolítica
e diminuindo o risco de sangramentos maiores58-60.
O estudo SEATTLE II com 150 pacientes com TEP
maciço ou submaciço tratados com 20 mg de rtPA
demonstrou em 30% destes, a correção da disfunção
de VD e da HP em 24 h, sem nenhum sangramento
de SNC61, e o estudo ULTIMA, com 59 pacientes,
também observou uma rápida melhora dos parâmetros
de dilatação de VD sem sangramentos maiores (apenas
3,6% de sangramentos menores)62.
As limitações dessa técnica são a necessidade de
uma equipe especializada, o custo de material e ainda
uma escassa evidência científica21,40, ficando seu uso
restrito aos pacientes que não têm boa evolução com
o tratamento sistêmico.
b) Embolectomia cirúrgica
Esse método requer esternotomia e by-pass
cardiopulmonar, além de uma equipe cirúrgica
experiente disponível, e só é recomendado quando
há contraindicação para o uso de fibrinolíticos ou
naqueles casos refratários à TFS40.
O papel dos anticoagulantes orais diretos (DOACs)
na TFS
Os DOACs foram excluídos dos estudos de
TEP quando se preconizava a TFS, e portanto, até
o momento, o uso simultâneo dos mesmos com
agentes fibrinolíticos está contraindicado por falta
de evidência científica63.
CONCLUSÃO
O uso da TFS, sistêmica ou local, em casos de
TEP ainda requer evidência científica mais densa,
apesar de muitos trabalhos já demonstrarem melhoras
dos parâmetros hemodinâmicos e da sobrevida,
especialmente em pacientes com IH. Nos pacientes
com TEP e estáveis hemodinamicamente, porém com
sobrecarga de VD, há que se levar em consideração o
risco de sangramento maior ou no SNC, para avaliar
o real benefício da TFS. Portanto, a TFS só deve ser
considerada naqueles pacientes com baixo risco de
hemorragia e cuja evolução clínica for desfavorável,

a despeito da correta anticoagulação. O uso de TDC,
se disponível, poderá ser uma opção mais segura,
porém necessita de maior evidência científica para
ser recomendada de rotina.
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*

http://dx.doi.org/10.1177/1538574411407085. Marcos Arêas Marques

Rua Barão de Lucena 48, sala 10 - Botafogo
61. Piazza G, Hohlfelder B, Jaff MR, et al. A Prospective, single-arm,
CEP 22260-020 - Rio de Janeiro (RJ), Brasil
multicenter trial of ultrasound-facilitated, catheter-directed, low-dose
E-mail: mareasmarques@gmail.com
fibrinolysis for acute massive and submassive pulmonary embolism:
the SEATTLE II study. JACC Cardiovasc Interv. 2015;8(10):1382-92.
Informações sobre os autores
PMid:26315743. http://dx.doi.org/10.1016/j.jcin.2015.04.020.
JMC - Médico hematologista do Hospital Britânico de Buenos Aires.
62. Kucher N, Boekstegers P, Müller OJ, et al. Randomized, controlled MAM - Médico angiologista da Unidade Docente Assistencial
trial of ultrasound-assisted catheter-directed thrombolysis for acute de Angiologia do Hospital Universitário Pedro Ernesto (HUPE),
intermediate-risk pulmonary embolism (ULTIMA). Circulation. Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ).
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CIRCULATIONAHA.113.005544. Contribuições dos autores
63. Burnett AE, Mahan CE, Vazquez SR, Oertel LB, Garcia DA, Ansell Concepção e desenho do estudo: JMC
J. Guidance for the practical management of the direct oral Análise e interpretação dos dados: JMC, MAM
anticoagulants (DOACs) in VTE treatment. J Thromb Thrombolysis. Coleta dos dados: JMC
2016;41(1):206-32. PMid:26780747. http://dx.doi.org/10.1007/ Redação do artigo: JMC, MAM
Revisão crítica do texto: JMC, MAM
s11239-015-1310-7.
Aprovação final do artigo*: JMC, MAM
Análise estatística: N/A.
Responsabilidade geral pelo estudo: JMC, MAM

*Todos os autores leram e aprovaram a versão final

submetida ao J Vasc Bras.

J Vasc Bras. 2017 Apr.-Jun.; 16(2):119-127 127

 REVIEW ARTICLE

Systemic fibrinolytic therapy in pulmonary thromboembolism

Terapia fibrinolítica sistêmica no tromboembolismo pulmonar
José Manuel Ceresetto1, Marcos Arêas Marques2 *

Abstract
Pulmonary thromboembolism remains a major therapeutic challenge for specialists and, despite investment and the
consequent developments in diagnosis, prophylaxis, and treatment, the condition is still the leading cause of avoidable
deaths in hospital settings. There is still great uncertainty with relation to the profile of patients who will actually benefit
from systemic fibrinolytic treatment, without being exposed to serious risk of bleeding. There are tools that can help
to identify patients who will benefit, including risk stratification and estimation of the prognosis of the event, with
clinical scores for right ventricular failure, markers of right ventricular dysfunction and dilatation, and thrombotic mass
assessment, whether alone or in combination. The only points of consensus with relation to fibrinolytic therapy for
treatment of pulmonary thromboembolism are as follows: it should not be routinely indicated, none of the scores
or markers alone should be used to justify its use, and patients with hemodynamic instability are the most likely to
benefit. Furthermore, each case should be evaluated for risk of bleeding, especially central nervous system bleeding.
Keywords: fibrinolytics; pulmonary embolism; hemorrhage.

Resumo
O tromboembolismo pulmonar permanece como um grande desafio terapêutico para os médicos especialistas,
pois, apesar de todo investimento e desenvolvimento em seu diagnóstico, profilaxia e tratamento, essa condição
continua sendo a principal causa de morte evitável em ambiente hospitalar. Ainda restam muitas dúvidas em relação
a qual perfil de paciente vai se beneficiar de fato da terapia fibrinolítica sistêmica, sem ficar exposto a um grande
risco de sangramento. A estratificação de risco e a avaliação do prognóstico do evento, através de escores clínicos
de insuficiência ventricular direita, marcadores de dilatação e disfunção do ventrículo direito e avaliação da massa
trombótica, associados ou de forma isolada, são ferramentas que podem auxiliar na identificação do paciente que irá
se beneficiar dessa terapia. Os únicos consensos em relação à terapia fibrinolítica no tratamento do tromboembolismo
pulmonar são: não deve ser indicada de forma rotineira; nenhum dos escores ou marcadores, isoladamente, devem
justificar seu uso; e os pacientes com instabilidade hemodinâmica são os mais beneficiados. Além disto, deve-se avaliar
cada caso em relação ao risco de sangramento, especialmente no sistema nervoso central.
Palavras-chave: fibrinolíticos; embolia pulmonar; hemorragia.

Hospital Britânico de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina.

1

Universidade do Estado do Rio de Janeiro – UERJ, Hospital Universitário Pedro Ernesto – HUPE, Rio de Janeiro, RJ, Brazil.
2

Financial support: None.

Conflicts of interest: No conflicts of interest declared concerning the publication of this article.
Submitted: October 12, 2016. Accepted: March 31, 2017.
The study was carried out at Serviço de Hematologia, Hospital Britânico de Buenos Aires, Argentina.

http://dx.doi.org/10.1590/1677-5449.007316 J Vasc Bras. 2017 Apr.-Jun.; 16(2):119-127 119

Systemic fibrinolysis for pulmonary thromboembolism

INTRODUCTION of the patients had RV dilatation, resulting in 2%

mortality in the heparin arm of the clinical trial, well
The first published reports of thrombolysin (a mixture below the 10% that would be expected and which, since
of streptokinase and plasminogen) for fibrinolytic salvage with SFT was permitted in this arm, favored
treatment of pulmonary thromboembolism (PTE) were survival in the control group.10 There have also been
based on studies with 43 patients (30 normotensive)
criticisms of the size of the samples studied, since,
undertaken between 1958 and 1964 at the Sloan
summing all patients from randomized studies, only
Kettering Institute in New York and reported results
slightly more than 1000 patients have been given SFT,
that were neither cause for enthusiasm nor for concern.1
which is considered insufficient.10 It should however
To date, the scenario remains similar; there has been
be noted that these studies also showed significant
no significant improvement in the results published
reduction in secondary parameters, such as rapid
over the years, but prohibitive complications secondary
improvement of PH and reduction of thrombotic
to use of this treatment have not been observed, and
mass and RV dilatation.11
the uncertainty related to which patients will benefit
Naturally, one of the most significant problems
most has not been resolved either.
related to use of SFT is the increased number of
For the last 30 years, there has been double-digit mortality
major bleeding events (10 to 20%), particularly in
(17%) during the first months after PTE.2-4 Deaths secondary
the central nervous system (CNS), with morbidity,
to PTE are the result of acute right ventricular failure
including mortality, of up to 55%, which obviously
(RV), caused by sudden obstruction of a pulmonary
limits its benefits.12,13
artery and culminating in cardiogenic shock due to
As a result, current consensus statements on
progressive failure of left ventricle (LV) preload.5
management of PTE are clear and objective in stating
Systemic fibrinolytic therapy (SFT) is able, in
that the only precise indication for using SFT is in
a short time, to reduce thrombotic mass, correct
patients with HI.3,14,15 The ninth consensus of the
pulmonary hypertension (PH) secondary to PTE,
American College of Chest Physicians (ACCP), in
optimize hemodynamic parameters, and improve
2012, suggested that SFT should only be used in the
oxygenation and capillary flow, with rapid relief from
absence of HI in severe PTE with RV failure and
symptoms, and even eliminates remnant thrombi in
even this recommendation was based on a very weak
the pelvis or lower limbs, reducing the risk of relapse
evidence level (2C) and was subject to case-by-case
of pulmonary embolism.6
assessment of risks and benefits.14
The only study that has compared mortality from
A recently-published study described experience
SFT with mortality caused by heparin for treatment
with use of SFT in 20% of American hospitals.
of massive PTE with hemodynamic instability (HI)
Just 2.1% of more than 90,000 patients diagnosed
was terminated prematurely because of an elevated
with PTE from 2008 to 2011 were given SFT, and
mortality rate in the heparin arm, while the mortality
just 13.2% of the subset of patients who needed
rate in the SFT arm was zero.7 Since then, patients
vasopressors to maintain arterial blood pressure (BP)
with PTE and HI are the primary candidates for
were given SFT.16,17
SFT. However, risk of death, recurrence of PTE, and
The objective of this article is to discuss the risks and
development of chronic PH are more frequent among
benefits of SFT for treatment of PTE and which patients
patients with acute RV failure (submassive PTE);8 in
actually benefit from this treatment. The discussion
view of this, for many years there has been debate
is based on the results of a bibliographic review of
on expanding use of SFT in these patients, since
articles listed on PubMed that were published in
they are much more common than cases with HI.9
English during the last 10 years.
However, published studies in which use of heparin
has been compared with SFT for submassive PTE
RISK STRATIFICATION IN PTE
have not reported significant reductions in mortality
with SFT and, because of this, its use has become To identify which patients are most suitable for SFT,
established as restricted to just the 3 to 5% of patients it has been proposed that they should be classified by
with PTE who have HI.8 risk of death and prognosis of the event. Many studies
Those who advocate using SFT in submassive identify secondary markers of PTE severity, referred
PTE argue that the populations evaluated in clinical to as complications of PTE, such as need to repeat
trials are subject to bias, such as, for example, in the SFT, use of ventilatory and hemodynamic support
Management Strategies and Prognosis of Pulmonary with inotropic agents to maintain BP, cardiopulmonary
Embolism-3 (MAPPET 3) study, in which only 31% resuscitation, and relapse of the event.18

120 J Vasc Bras. 2017 Apr.-Jun.; 16(2):119-127


Pulmonary thromboembolism can be classified as
low risk (normotensive, without RV failure), moderate
risk (normotensive, with RV failure), or high risk
(refractory hypotension).19,20
While practical, this classification involves problems
related to the definition of RV failure, whether by
dilatation or dysfunction, based on unclear and subjective
criteria and linked with an inability to accurately
predict its morbidity and mortality.20-22 This reveals a
need to evaluate more trustworthy markers of severity
to contribute to treatment decisions. In other words,
to define whether full anticoagulation with heparin
is sufficient or if it is necessary to employ SFT with
this profile of patients who may progress to worse
prognoses.6
This is undoubtedly the major challenge to be
overcome in PTE treatment.
Clinical prognostic criteria
With the exception of patients with systolic BP below
90 mmHg due to cardiogenic shock, assessment of
certain clinical parameters such as hepatic congestion,
jugular distension, systolic murmur in the pulmonary
valve topography and, especially, indirect signs of
shock (hypothermia, mental confusion, syncope,
tachycardia, progressive hypotension, and hypoxemia
demanding respiratory assistance) improves the
predictive capacity of complications in PTE.23
The best-known clinical risk score is the Pulmonary
Embolism Severity Index (PESI), which classifies
patients into five risk categories. Patients in lower-risk
categories (categories I and II) had mortality of
2% at 1 month, whereas mortality among those
in the highest risk group (category V) was 14%.24
In 2010, a simplified PESI was published with five
easy-to-measure parameters: age > 80 years, active
cancer, chronic cardiopulmonary disease, heart rate
(HR) > 110 bpm, and systolic BP < 100 mmHg, each
worth 1 point. This score has been validated and is
useful for identifying patients with good prognosis25
and differentiates those with low-risk PTE (PESI = 0),
with mortality of 1.1% at 1 month, from those with
moderate/high risk (PESI ≥ 1), with mortality of
8.9% at 1 month.
Right ventricle dilatation
a) Electrocardiogram: although this is a method
that is easy to use, it does not figure on the
majority of algorithms for PTE assessment.
It can reveal abnormalities such as a new right
branch blockage, elevation or depression of the
José Manuel Ceresetto, Marcos Arêas Marques
anteroseptal ST segment, and/or the S1Q3T3
pattern.
b) Echocardiogram: this is a very useful tool for
assessment of RV failure, since it provides a
dynamic image of contraction function, can be
conducted at the bedside in an unstable patient
and is noninvasive, meaning it can be repeated
regularly to monitor SFT. Additionally, it allows
measurement and evaluation of RV size and its
relationship to the LV (RV/LV ratio) and detection
of hypokinetic RV free wall, paradoxical movement
of the interventricular septum (McConell’s sign),
absence of inspiratory collapse of the inferior
vena cava, intensity of PH, and tricuspid valve
regurgitation.23,26 Limitations include the facts
that it is an examiner-dependent technique and
that to date there are no standardized criteria for
definition of RV failure.
c) Computed tomography (CT): this is a very useful
technique for assessment of RV diameter and its
ratio to the LV (if greater than 0.9 at the level of
the tricuspid and mitral valves it characterizes
a dilated RV). Data from the Prospective
Investigation of Pulmonary Embolism Diagnosis
II trial (PIOPED II) showed that this parameter
was linked with increased mortality (RR: 1.27),27
and a meta-analysis observed that it increased
mortality 2.5 times.28 It has limited value as an
exclusive method and tends to amplify the number
of patients with a dilated RV (in PIOPED II, 50%
of normotensive patients had a dilated RV).
d) Natriuretic peptide type B (BNP) and its terminal
fragment NT-pro-BNP: these biomarkers are
secreted by the myocardium when exposed
to excessive dilatation of its fibers, providing
an indirect marker of RV dilatation. A review
of 13 studies observed that serum levels were
elevated in 51% of PTE cases and that this was
directly related to increased mortality, 16.8% vs.
1.7% in a subset with normal levels.29 Conversely,
normal BNP levels (< 100 ng/L) practically
ruled out PTE in patients at low clinical risk
(PESI = 0).23 False positive results can occur
in situations with neurohumoral stimulation,
inflammation, and ischemia.30
RV Dysfunction
a) Cardiac troponin T (TT): this is a marker of
myocardial injury which in normotensive PTE
is associated with greater mortality (RR: 5.9),
J Vasc Bras. 2017 Apr.-Jun.; 16(2):119-127 121
Systemic fibrinolysis for pulmonary thromboembolism
but it should not be used as the only parameter.
A review that analyzed nine studies found that
28% of patients with normotensive PTE were
TT positive (> 0.1 ng/mL) and mortality in this
subset was 15.9% compared with 3.4% in the
negative subset.29
b) High-sensitivity TT (TThs): this appears to be a
method with a better negative predictive value
(PV) and enables correction for age.29
c) Heart-type fatty acid binding protein (H-FaBP):
another marker of cardiac injury that is released in
severe PTE, but which is not generally available
in routine laboratory tests.29
Thrombotic mass
a) Concomitant venous thrombosis: this marker of
overall thrombotic mass is useful for assessment
of risk of PTE relapse. In the PROSPECT
study, presence of a thrombus on color Doppler
ultrasonography of the deep venous system of
the lower limbs was an independent marker of
death among normotensive patients who did not
receive SFT.22
b) D Dimer: In RIETE registry data, values over
2,000 µg/L were associated with higher mortality
(7% vs. 2.7%).31
Other prognostic markers in PTE are hyponatremia32
and elevated lactic acid,33 although these have not
yet been validated.
COMBINATIONS OF FACTORS
Since none of these markers in isolation has the
capacity to endorse SFT, we can employ a combination
of them to attempt to optimize treatment decisions.
When a marker of RV injury is combined with a
marker of RV dilatation, the PV for SFT complications
or death increases by 15 to 20%, and if these are
combined with clinical risk factors (for example,
PESI ≥1) or a marker of thrombotic mass, the PV
increases by 20 to 30%.22
A study with 2,874 normotensive patients with
PTE was used to derive the BOVA scale, on which a
score of four out of seven possible points (stage III)
is linked with mortality of 10.5% at 1 month and
with PTE complications in 29 to 37%. On this scale,
systolic BP below 100 mmHg, positive TT, and RV
dilatation (on echocardiogram or CT) each score two
points and elevated HR (> 100 bpm) scores one point.34
122 J Vasc Bras. 2017 Apr.-Jun.; 16(2):119-127
The PROSPECT study, with 591 normotensive
patients with PTE, investigated TT, echocardiogram,
and echography of the lower limbs. Each of these
parameters in isolation had a positive PV for mortality
of approximately 10%, but when any two of them
were combined, the predictive value reached 25%
for the group with high risk PESI.22
The modified FAST score substitutes H-FaBP with
TThs and was investigated with 388 normotensive
patients with PTE. In the presence of syncope or TThs,
1.5 points are allocated and tachycardia (> 100 bpm)
scores a further 1 point. Patients with three or more
points are considered high risk.29
There are algorithms that combine clinical markers
with laboratory and imaging findings, but it is not
yet clear which combination is ideal for identifying
intermediate risk PTE patients who have poor prognosis.
Risk of bleeding with systemic fibrinolytic
agents
Major or fatal bleeding with CNS hemorrhage
is the primary barrier to generalized use of SFT for
PTE, especially in patients considered intermediate
risk.35 A systematic review of randomized studies of
SFT for PTE demonstrated an incidence of 9.24%
of major bleeding in 2,115 patients vs. 1.45% in the
heparin arm.12 The Pulmonary Embolism Thrombolysis
study (PEITHO) observed 11.5% major bleeding with
SFT vs. 2.5% with heparin. When compared on the
basis of CNS bleeding, the rates were 2 and 0.2%
respectively.36
Data from the International Cooperative Pulmonary
Embolism Registry (ICOPER), which includes a more
realistic sample of the general population, reveal
a higher rate of major bleeding events, exceeding
20%.37 In other series, CNS bleeding rates are over
2% and mortality is 55%.38 These illustrate the extreme
importance of identifying patients at increased risk
of bleeding.39
In 2016, the ACCP proposed the following criteria:40
Absolute contraindications for thrombolytics: history
of CNS bleeding, ischemic stroke (< 3 months), CNS
surgery or major trauma (< 1 month), active bleeding,
CNS tumor or structural cerebral anomaly, aortic
dissection, prolonged cardiopulmonary resuscitation
(> 10 minutes), blood disorder, INR > 1.7, or
thrombocytopenia (< 100,000/mm3).
Relative contraindications for thrombolytics: systolic
BP > 180 mmHg, age > 75 years, recent bleeding
(other than CNS), pregnancy, acute pericarditis,
pericardial hemorrhage, vascular malformations,
diabetic retinopathy, anticoagulation, uncompressible

and recent vascular punctures, recent surgery
(< 2-4 weeks), and active peptic ulcer.
Risk factors for CNS bleeding with thrombolytics:39,41
age > 65 years, weight < 50 kg, anemia, liver or kidney
failure, active neoplasm, diabetes mellitus, platelet
antiaggregants, or nonsteroidal anti-inflammatories,
female sex, and RIETE bleeding risk > 4 (Table 1).42
This extensive list of risk factors and contraindications
excludes 50% of PTE patients from SFT, although in
certain special cases its use can still be considered.12
Bleeding while on SFT is still a subject of debate,
and options such as reducing the recommended dose
in bolus and local administration with catheters
(pharmaco-mechanical thrombolysis) are already being
used and have begun to exhibit promising results.
Systemic fibrinolysis doses in PTE
It is well-established that SFT can be administered
up to 14 days after the event, but the earlier that it is
accomplished, preferably within 72 h, the better the
chances of achieving clinically relevant reperfusion.
Infusions of 2 h duration provoke fewer major bleeding
events than those lasting 24-48 h and should be
preferred. Puncture sites for angiography should be
chosen with ultrasound control and by an experienced
physician.3,14,16 The two options available for SFT in
Brazil are: alteplase and streptokinase.
1) Alteplase (rtPA): recombinant tissue plasminogen
activator (Actilyse, Boehringer Ingelheim),
available in 50 mg vials. Specific to fibrin, its
half-life is just 5 minutes and it is catabolized in
the liver. The dose employed in PTE is 10 mg
infused in bolus (1 to 2 minutes) and 90 mg in
continuous infusion over 2 h.
The MOPPET study assessed a 50% dose in
a 15-minute bolus in 121 patients with massive
PTE assessed by angiography (thrombus in at least
70% of the vascular tree). There was no difference in
mortality or recurrence, but there was a difference in
development of chronic PH at 2 years (57 vs. 16%).43
Table 1. RIETE risk of bleeding scale.
Modified RIETE risk of bleeding scale
Variable Points
Recent major hemorrhage (< 1 month) 2 trial of the subject only assessed eight patients with
Creatinine > 1.2 mg/dL 1.5
Anemia 1.5
Cancer 1 and all four treated with heparin died from PTE.49
Age > 75 years 5 Other studies in the 1970s included patients with
Low risk: 0; Intermediate risk: 1-4; High risk: > 4
José Manuel Ceresetto, Marcos Arêas Marques
2) Streptokinase (Streptase, CSL Behring) in
vials containing 1.5 million international units
(IU). The dose employed for PTE is infusion of
1.5 million IU in 2 h or 250,000 IU in 30 minutes
and then 100,000 IU per hour over 12 to 24 h.
This is a non-enzymatic protein isolated from
Lancefield group A β hemolytic streptococcus,
and it can induce formation of antibodies. Its half
life is around 12 minutes and it is deactivated
by circulating antibodies produced by prior
exposure to streptococcus, although in their
absence half-life can be as long as 83 minutes.
Soon after infusion of SFT is complete, treatment
with unfractionated heparin should be resumed
if activated partial thromboplastin time is less
than twice baseline. If the patient remains stable
for 24 h, unfractionated heparin can be changed for
low molecular weight heparin. Another parameter
that can be used for resuming unfractionated heparin
is serum fibrinogen concentration, which should be
above 100 mg/dL.15,16,44
Patients with massive PTE (high risk)
Patients with HI are critical and have very high
mortality in just a few hours. They are hypotensive
(systolic BP < 90 mmHg) and have signs of peripheral
hypoperfusion (diaphoresis, sensory deficit, oliguria,
hypothermia, tachycardia, and hypoxemia). In the
ICOPER study, massive PTE was associated with
52.4% mortality at 1 month, and if the patient had
cardiogenic shock or cardiorespiratory arrest, it
reached 70%.45 In these cases, patients should rapidly
be put on SFT.46,47
The shock index is a sensitive parameter of severity
that is useful for defining patients as high risk and
is derived by simply dividing HR by systolic BP.
Any number greater than 1 is a marker of severity.48
These patients have at least 50% of the territory of
the pulmonary artery compromised on angiography and
this finding can be made more objective by calculating
the Miller index, which scores the severity of PTE
according to the number of branches obstructed.49
Massive PTE is defined on the basis of images when
more than 17 out of 34 possible points are scored
(Miller index > 0.5).
The evidence on which indication of SFT for massive
PTE is based is very scant. The only randomized
hypotension, but the result was categorical: all four
patients given SFT with streptokinase for 2 h survived
severe PTE who were treated with SFT, but they
J Vasc Bras. 2017 Apr.-Jun.; 16(2):119-127 123
Systemic fibrinolysis for pulmonary thromboembolism
employed angiographic criteria for severity and
different treatment regimens.9,50-52
This weak evidence level is reflected in the 2012
ACCP guideline in which use of SFT in massive PTE
has an evidence level of 2C.14
Patients with submassive PTE (moderate risk)
This is the group of patients in which the decision
on SFT is most complex.52
In the MAPPET 3 study, which assessed 256 patients
with PH or RV failure, a reduction in HI from
24 to 10% was observed in the arm in which rtPA
was used, but there was an increase in major bleeding
from 0.8 to 3.6%.10
The PEITHO study assessed 1,006 patients with
submassive PTE (RV dilatation and dysfunction) and
although SFT corrected HI from 5 to 1.6%, there was
an increase in major bleeding, from 2.4 to 11.5%, and
in CNS bleeding from 0.2 to 2%.36 In other registries,
mortality increased with SFT when compared with
heparin.53
Another meta-analysis evaluated four studies and
1,775 patients with submassive PTE, observing a
3.9% reduction in mortality in the heparin arm and a
2.2% reduction with SFT, which was due to an increase
in major bleeding from 3.4 to 9.2% with SFT.12
Two other recent metanalyses reported similar
results.54,55 However, the only two studies that assessed
patients over the long term demonstrated that PH
reduced with SFT.11,43 Based on the data described,
SFT is recommended in submassive PTE for patients
at low risk of bleeding who show signs of clinical
deterioration.21,40
Alternatives to SFT
a) Catheter-directed thrombolysis
The concept of low localized doses of fibrinolytics
combined with mechanical lysis of the thrombus has
been gaining ground over the years.56,57 This combination
offers an immediate hemodynamic effect, because the
thrombus is ruptured mechanically, combined with
a higher concentration of the fibrinolytic agent at
the site, avoiding the systemic action of fibrinolytic
therapy and reducing the risk of major bleeding.58-60
The SEATTLE II study of 150 patients with
massive or submassive PTE treated with 20 mg of
rtPA demonstrated correction of RV dysfunction and
of PH within 24 h in 30% of them, with no CNS
bleeding,61 and the ULTIMA study, with 59 patients,
also observed rapid improvement in parameters of
124 J Vasc Bras. 2017 Apr.-Jun.; 16(2):119-127
RV dilatation without major bleeding (just 3.6%
minor bleeding).62
The limitations of this technique are the need for a
specialized team, the cost of the material, and as-yet
scant scientific evidence,21,40 which restricts its use
to patients who will not respond well to systemic
treatment.
b) Surgical embolectomy
This method demands sternotomy, cardiopulmonary
bypass, and availability of an experienced surgical
team and is only recommended when there are
contraindications to fibrinolytics or in cases refractory
to SFT.40
The role of direct oral anticoagulants in SFT
Direct oral anticoagulants were ruled out in
studies of PTE where SFT was considered, and so,
to date, simultaneous use with fibrinolytic agents is
contraindicated because of lack of scientific evidence.63
CONCLUSIONS
Use of SFT for PTE cases, whether systemic or
local, still requires more definitive scientific evidence,
even though many studies have already demonstrated
improved hemodynamic parameters and survival,
especially in patients with HI. In patients with PTE
who are hemodynamically stable, but have RV
overload, the risk of major or CNS bleeding must
be considered to assess the true benefits of SFT.
Therefore, SFT should only be considered in patients
at low risk of hemorrhage and whose clinical progress
is unsatisfactory despite correct anticoagulation. Use
of catheter-directed thrombolysis, where available,
may be a safer option, but stronger scientific evidence
is needed before it can be recommended as a routine
approach.
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s11239-015-1310-7. E-mail: mareasmarques@gmail.com

Author information
JMC - Hematologist at Hospital Britânico de Buenos Aires.
MAM - Angiologist at Unidade Docente Assistencial de Angiologia,
Hospital Universitário Pedro Ernesto (HUPE), Universidade do Estado
do Rio de Janeiro (UERJ).

Author contributions
Conception and design: JMC
Analysis and interpretation: JMC, MAM
Data collection: JMC
Writing the article: JMC, MAM
Critical revision of the article: JMC, MAM
Final approval of the article*: JMC, MAM
Statistical analysis: N/A.
Overall responsibility: JMC, MAM

* All authors have read and approved of the final version of the
article submitted to J Vasc Bras.

J Vasc Bras. 2017 Apr.-Jun.; 16(2):119-127 127