CASO (DISPARADOR) 5: FISIOLOGIA ENDÓCRINA
INTRODUÇÃO AO SISTEMA ENDÓCRINO
OBJETIVOS DE APRENDIZADEM
I. Descrever as principais sinalizações celulares.
II. Relatar os conceitos básicos da Fisiologia Endócrina.
III. Explicar o processo de síntese dos hormônios
triiodotironina (T3) e tiroxina (T4) e os seus
mecanismos de ação sobre as células alvo.
IV. Esquematizar o Eixo Hipotálamo-Hipófise-Tireóide,
tanto em situações fisiológicas, quanto em disfunções
da glândula.
V. Exemplificar a ação de alguns hormônios sobre suas
células alvo (GH).
VI. Explicar a classificação dos hormônios e sua interação
com seus receptores nas células alvo.
VII. Relacionar as alterações nos hormônios T3 e T4 com
os sintomas apresentados no caso disparador
SISTEMA ENDÓCRINO
Em 1849, Berthold realizou o primeiro experimento
clássico da endocrinologia, consistente na observação das
alterações provenientes da remoção dos testículos de galos,
como diminuição da crista, da agressividade e da função sexual.
Em razão dos testículos reimplantados não serem conectados
aos nervos, concluiu-se que as glândulas secretavam algo no
sangue que afetava o organismo inteiro. Por este postulado,
Berthold é considerado o pai da endocrinologia, cuja essência,
conforme se verá, é a coordenação química das funções
corporais
As glândulas endócrinas incluem: (i) hipófise; (ii)
glândula tireoide; (iii) glândulas paratireoides; (iv) glândulas
suprarrenais; e (v) glândula pineal. Contudo, muitos órgãos e
tecidos não são classificados exclusivamente como glândulas
endócrinas, mas contêm células que secretam hormônios, a
exemplo do pâncreas, hipotálamo, timo, ovários/testículos,
rins, estômago, fígado, intestino delgado, pele, coração, tecido
adiposo e placenta.
Em conjunto, os múltiplos sistemas hormonais
garantem o fluxo de informações entre as células,
possibilitando a integração de todo o organismo. Sendo assim,
as inúmeras funções do sistema endócrino podem ser
resumidas em três grupos: (i) garantia da reprodução; (ii)
promoção do crescimento e do desenvolvimento; e (iii)
garantia da homeostasia do meio interno.
DEFINIÇÃO CLÁSSICA DE HORMÔNIO
Pelo conceito clássico de hormônio, hoje já superado,
hormônio, do grego excitar ou movimentar, é um sinal químico
secretado por tecidos especializados no sangue para ser
transportado a um alvo distante, onde exerce seu efeito, em
baixíssimas concentrações. Assim, para ser hormônio, a
molécula precisa (i) ser transportada no sangue e (ii) ter uma
ação num sítio distante.
Certo é que enquanto as glândulas exócrinas secretam
seus produtos dentro de ductos que transportam as secreções
para uma cavidade do corpo, o lúmen de um órgão ou a
superfície externa do corpo, as glândulas endócrinas liberam
seus produtos (hormônios) no líquido intersticial, que se
difundem para os capilares sanguíneos e, então, o sangue os
transporta por todo o corpo, afetando células-alvo por meio
ligações químicas a receptores específicos.
Algumas moléculas hormonais, contudo, nunca
chegam aos alvos, sendo quebradas e transformadas em
metabólitos inativos por enzimas encontradas sobretudo no
fígado e nos rins, para serem excretados via bile ou urina. Com
efeito, a taxa de degradação dos hormônios é indicada pela sua
meia-vida na circulação, que corresponde ao tempo necessário
para reduzir sua concentração pela metade.
Ademais, moléculas que não atendem à definição
tradicional de hormônio não são inteiramente aceitas como tal,
sendo que tais candidatos a hormônios são, em geral,
identificados pela palavra fator. Entretanto, à medida em que
novas moléculas sinalizadoras e novos receptores são
descobertos, o limite entre moléculas sinalizadoras não
hormonais continua a ser questionado, da mesma maneira que
a distinção entre os sistemas nervoso e endócrino tem se
tornado menos nítida.
Vale observar que a definição clássica foi concebida
quando a maioria dos sistemas hormonais conhecidos era
restrita aos vertebrados, sendo certo que hoje este conceito é
rechaçado por diversas razões, dentre as quais destacam-se: a)
a existência de hormônios produzidos e secretados por
diferentes tecidos não especializados na função endócrina; b) o
fato de nos artrópodes, que não têm sangue, vários hormônios
circularem pela hemolinfa; c) a descoberta de para-hormônios,
que difundem-se pelo interstício e alcançam as células-alvo
sem nunca ganharem a circulação sanguínea; d) existência de
células que modulam suas próprias funções por hormônios que
sequer são secretados no LEC, por ação intrácrina. Nesta toada,
Margarida M. Aires (2017, p. 986) sugere o seguinte conceito:
1
“substância química não nutriente capaz de conduzir
determinada informação entre uma ou mais células”.
Independentemente das dificuldades na definição, a
principal característica dos hormônios é a sua capacidade de
induzir uma reposta celular, i.e., alterar uma função na célula-
alvo, sendo certo que outros mensageiros químicos atuam
neste fluxo de informação intercelular.
MENSAGEIROS QUÍMICOS
As múltiplas atividades de células, tecidos e órgãos do
corpo são coordenadas pelo relacionamento de vários tipos de
sistemas de mensageiros químicos:
1. Neurotransmissores: são mediadores químicos que
comunicam tecidos excitáveis, a partir da conversão
de sinais neuronais elétricos em sinais químicos, para
gerar uma resposta elétrica pós-sináptica. Com efeito,
os neurotransmissores são sinais químicos liberados
por terminais de axônios nas fendas sinápticas após a
despolarização da terminação pré-sináptica, causada
pela atividade neuronal, gerando uma resposta
eletroquímica ou metabólica na célula pós-sináptica,
seja ela outro neurônio ou uma célula efetora. Vale
observar que existem dois tipos básicos de sinapses:
as elétricas, que ocorre quando a comunicação se dá
pela passagem direta de corrente elétrica de uma
célula a outra por meio de junções comunicantes, e as
químicas, em sede da qual a transmissão da
informação depende da liberação de um mediador
químico que age sobre a célula seguinte da cadeia.
2. Hormônios endócrinos: agem em células-alvo
distantes, nas quais chegam por meio do sangue,
provocando, na presença de receptores específicos,
uma ou mais reações celulares.
3. Hormônios neuroendócrinos (ou neuro-hormônios):
são secretados no sangue circulante e influenciam a
função das células-alvo, em outro local do corpo.
Como se observa, a diferença entre neuro-hormônios
e neurotransmissores se dá sobretudo pela destinação
do sinal químico liberado por um neurônio: se o sinal
se difunde na fenda sináptica, ele é denominado
neurotransmissor, mas se é distribuído pelo sangue,
ele é denominado neuro-hormônio.
4. Parácrinos: hormônios que se difundem no interstício,
agindo em células vizinhas da secretora, sem ganhar a
circulação. Assim, atuam como mediadores locais
sobre células adjacentes. É utilizada, por exemplo,
para controle de inflamações em locais de infecção ou
controle da proliferação celular na cicatrização.
5. Autócrinos: hormônios que, uma vez secretados no
LEC por células secretoras, voltam a agir nas próprias
células que os produziram, ligando-se a receptores na
superfície celular. Quando o sinal sequer ganha o LEC,
a sinalização é dita intrácrina.
6. Citocinas: são peptídeos reguladores que controlam o
desenvolvimento celular, a diferenciação e a resposta
imunológica, podendo atuar como hormônios
autócrinos, parácrinos ou endócrinos. As citocinas se
diferenciam dos hormônios basicamente por atuarem
em um espectro mais amplo de células-alvo e não
serem produzidas por glândulas especializadas, mas
células de defesa, além de serem sintetizadas sob
demanda e não antecipadamente como os hormônios
polipeptídicos e proteicos, que ficam armazenados
nas células endócrinas até serem necessários.
HIPOTÁLAMO E HIPÓFISE
Por muito tempo, a glândula hipófise foi considerada
a glândula endócrina mestra, por secretar vários hormônios
que controlam outras glândulas endócrinas. Contudo, sabe-se,
hoje, que a própria hipófise possui um mestre, que é o
hipotálamo, uma pequena região encefálica que traduz a
principal conexão entre os sistemas nervoso e endócrino.
No hipotálamo, além dos elementos neurais
característicos, encontramos neurônios especializados em
secretar hormônios, chamados de células neurossecretoras,
cujos axônios terminam próximos dos capilares de um sistema
vascular altamente especializado que garante que os neuro-
hormônios hipotalâmicos alcancem a hipófise anterior em altas
concentrações, provocando modificações, basicamente, de
todas as secreções endócrinas.
Com efeito, a eminência mediana hipotalâmica é o
ponto de convergência e integração final de informações
criadas em diferentes regiões do organismo, as quais passam
por um ajuste fino e, então, são transmitidas à hipófise pela
liberação de hormônios específicos. O hipotálamo pode,
portanto, ser considerado a via final comum por meio da qual
os sinais oriundos de múltiplos sistemas convergem à adeno-
hipófise. Assim, diversas funções endócrinas estão sob controle
do eixo hipotálamo-hipófise-glândula periférica.
Por sua vez, a hipófise, também chamada de pituitária,
é uma glândula pequena, do tamanho de uma pequena uva,
que apresenta dois lobos: um maior e anterior, a adeno-
hipófise, e um menor e posterior, a neuro-hipófise. Ambos os
lobos localizam-se na fossa hipofisial, uma depressão do o.
esfenoide, que se liga ao hipotálamo pelo pedúnculo
hipofisário.
2
 De mais a mais, é importante ressaltar que a hipófise
é, na verdade, a união de tecidos de origem embrionária e
constituição histológica diferentes. Neste sentido, sabe-se que
a hipófise anterior origina-se do epitélio faríngeo, enquanto a
hipófise posterior deriva do crescimento do tecido neural
hipotalâmico, sendo, portanto, uma extensão do tecido
neuronal encefálico, donde a presença de células semelhantes
às gliais, chamadas pituícitos.
Por outro lado, a hipófise anterior contém cinco tipos
de células que sintetizam e secretam hormônios ao comando
do hipotálamo:
1. Somatotropos: produzem GH – 30% a 40% das
células adenohipofisárias.
2. Corticotropos: produzem ACTH – 20% das células.
3. Tireotropos: produzem TSH
4. Gonadotropos: produzem FSH e LH
5. Lactotropos: produzem prolactina
SISTEMA PORTA-HIPOFISÁRIO
A adeno-hipófise é conectada ao hipotálamo pelo
infundíbulo, uma estrutura em forma de haste que alberga o
sistema porta hipofisário-hipotalâmico, uma região
EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE ANTERIOR
especializada da circulação que consiste em dois conjuntos de
capilares, diretamente conectados por um conjunto de vasos
sanguíneos.
Sua função é o transporte de hormônios tróficos, i.e.,
que controlam a secreção se outros hormônios, do hipotálamo
à hipófise anterior. Por meio dele, o sangue coletado nos
capilares portais na eminência mediana do pedúnculo
hipofisário e nas porções mais superiores da haste hipofisária,
cujo suprimento sanguíneo advém das aa. hipofisárias
superiores (ramos da a. carótida interna), percorrem vasos que
trafegam por toda a haste hipofisária em direção aos capilares
sinusoides da adeno-hipófise.
Vale observar que o sistema portal hipofisário é mais
vantajoso em relação aos hormônios secretados na circulação
sistêmica, uma vez que uma quantidade muito menor do
hormônio basta e, assim, uma pequena quantidade de
neurônios neurossecretores no hipotálamo pode,
efetivamente, controlar a adeno-hipófise. Isto pois, nele flui um
volume menor de sangue e, assim, o hormônio chega à
hipófase altamente concentrado, enquanto a mesma dose na
circulação geral é rapidamente diluída nos 5L de sangue do
sistema. Ademais, o tempo de transporte é muito menor do
que o tempo necessário para chegar à hipófise anterior pela via
sistêmica.
3

EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE POSTERIOR
No lobo neural da hipófise, verifica-se grande
quantidade de terminações nervosas de tractos nervosos que
se originam nos núcleos supraópticos (NOS) e paraventriculares
(NPV), onde são armazenados os dois hormônios neuro-
hipofisários, ambos sintetizados em neurônios cujos corpos
celulares estão no hipotálamo e transportados para a neuro-
hipófise por proteínas chamadas neurofisinas. Assim, quando
um estímulo alcança o hipotálamo, o conteúdo das vesículas
secretoras destas terminações nervosas é liberado na
circulação por exocitose.
A hipófise posterior, que tecnicamente não é uma
glândula endócrina – na medida em que não produz nenhum
hormônio –, armazena e secreta apenas dois hormônios,
ambos sintetizados no hipotálamo:
1. Hormônio antidiurético ou vasopressina (ADH): formado
primeiramente nos NOS, é responsável pelo equilíbrio
hidroeletrolítico do organismo. Com efeito, atua sobre os
rins, aumentando a permeabilidade dos túbulos e ductos
coletores, o que eleva a retenção de água. Sua secreção é
regulada pelo aumento da osmolaridade plasmática,
sinalizada por osmorreceptores hipotalâmicos, que são
ativados, por exemplo, quando há baixa ingestão de água
e, assim, o LEC fica muito concentrado. Assim, na presença
de ADH, há maior reabsorção de água do filtrado
glomerular, produzindo urina em menor volume, porém
muito concentrada. Além dos efeitos nos rins, o ADH é um
vasoconstritor das arteríolas, o que aumenta a resistência
periférica total e, consequentemente, a pressão arterial.
Baixa volemia ® secreção de ADH ® aumento da
conservação de água pelos rins e vasoconstrição arteriolar
® urina em menor volume/mais concentrada e aumento
da pressão arterial
Por outro lado, na ausência de ADH, os túbulos e ductos
coletores ficam quase impermeáveis, o que impede
reabsorção significativa e, consequentemente, permite
perda extrema de água via urina em grande volume, porém
muito diluída. Vale observar que portadores de diabetes
insipidus têm deficiência na secreção de ADH ou alterações
funcionais nos seus receptores, apresentando um
aumento brutal do volume urinário, o que pode levar à
morte se o tratamento com ADH não for rapidamente
instituído ou se o indivíduo não dispuser de água suficiente
para beber.
2. Ocitocina (OT): formada primeiramente nos NPV, é
responsável pelo controle da ejeção do leite durante a
amamentação e as contrações uterinas durante o trabalho
de parto. Um dos seus principais estímulos para secreção
é a sucção mamilar. Muitas de suas ações ainda não foram
suficientemente elucidadas.
CONTROLE DA LIBERAÇÃO HORMONAL
A produção hormonal baseia-se no equilíbrio entre
estímulo, inibição da síntese e secreção do hormônio, em
mecanismo de feedback (= retroalimentação), que é negativo
na grande maioria dos sistemas hormonais, como mecanismo
impeditivo da hipersecreção do hormônio ou sua
hiperatividade no tecido-alvo.
Este mecanismo pode ser regulado por hormônios,
como ocorre com a inibição, principalmente pelo T3, da
produção hipotalâmica de TRH e hipofisária de TSH, ou por
substratos metabólicos, como ocorre com o estímulo à
produção de insulina por altas concentrações de glicose.
Na maioria das vias endócrinas complexas, os próprios
hormônios servem como sinais de retroalimentação, e não suas
respostas ou produtos. Isto pois, na maioria delas não existe
uma resposta única que o corpo monitore facilmente como
único parâmetro, como a concentração de glicose, por
exemplo. De qualquer modo, em regra o hormônio ou um de
4
seus produtos exerce efeito de feedback que tende a suprimir
sua liberação adicional.
A forma dominante de retroalimentação no eixo
hipotálamo - hipófise anterior - alvo endócrino do hormônio
hipofisário é a retroalimentação negativa de alça longa, na qual
o hormônio que retroalimenta a via é secretado pela glândula
endócrina periférica, inibindo a secreção dos seus hormônios
adeno-hipofisários e hipotalâmicos.
Há, também, a retroalimentação negativa de alça
curta, na qual o hormônio que retroalimenta a via é secretado
pela hipófise, diminuindo a secreção hipotalâmica. É o que
ocorre, por exemplo, com a prolactina, o GH e o ACTH. As vias
de alça curta normalmente são secundárias às vias de alça
longa, que são mais significantes.
Em menor quantidade de vias endócrinas, surtos de
secreção hormonal podem ocorrer com feedback positivo, de
modo que a ação biológica do hormônio cause sua secreção
adicional. É o que ocorre, por exemplo, no surto de secreção de
LH que ocorre antes da ovulação em face do efeito
estimulatório do estrogênio, bem como no surto de secreção
de ocitocina pelas contrações uterinas durante o parto.
HORMÔNIO DO CRESCIMENTO
Todos os principais hormônios da hipófise anterior
exercem seus efeitos, principalmente, por estímulo de
glândulas-alvo. Em exceção à esta tendência, o hormônio
somatotrópico ou somatotropina (STH), também chamado
hormônio do crescimento (GH) não age por meio de glândula-
alvo específica, exercendo seus efeitos diretamente sobre
todos ou quase todos os tecidos do organismo.
É sintetizado pelos somatotrofos, que correspondem
30% a 40% das células hipofisárias. Na circulação, 50% do GH é
transportado em livre dissolução no plasma, enquanto a outra
metade liga-se a proteínas ligantes do hormônio do
crescimento (GHBP).
EFEITOS
1. Aumento de tamanho das células (hipertrofia) e elevação
do número de mitoses (hiperplasia), causando a
multiplicação e diferenciação específica de alguns tecidos,
como o muscular e o ósseo;
2. Aumento da síntese de proteínas, na maioria das células do
corpo;
3. Aumento da mobilização dos ácidos graxos do tecido
adiposo e sua utilização como fonte energética. A
mobilização de gordura leva a aumento de glicerol e AGL,
sendo certo que enquanto os AGL são convertidos a acetil-
CoA para serem utilizados como fonte de energia, o glicerol
é convertido à glicose no fígado. Como a glicose não é
necessária já que as células estão usando AGL para energia,
ocorre aumento da secreção de insulina.
4. Redução da captação de glicose pelo organismo.
EFEITOS METABÓLICOS
↑ Transporte de aa. pelas membranas
↑ Transcrição do DNA em RNA
Proteínas
↑ Tradução do RNA
↓ Catabolismo proteico
↑ Lipólise no tecido adiposo
↑ Liberação de AGL no plasma
Lipídeos
↑ Disponibilidade de AGL como fonte energética
↑ Conversão de AGL em corpos cetônicos
↓ Utilização de glicose pelas células
↑ Deposição de glicogênio
Carboidratos ↓ Captação de glicose pelas células, causando
hiperglicemia
↑ Secreção de insulina
A capacidade do GH de promover a utilização de
gordura, junto com seu efeito anabólico proteico, leva ao
aumento da massa corporal magra. Contudo, quantidades
excessivas de GH podem engendrar quadros de cetose pela
mobilização acentuada do tecido adiposo, o que também pode
gerar deposição de gordura no fígado.
Ademais, reduzindo a utilização dos carboidratos, o
GH aumenta a produção de glicose pelo fígado e a secreção de
insulina. Isto ocorre diante da resistência à insulina que pode
ser causada pelo GH diante da tentativa do organismo de
compensar o aumento da glicose no sangue, razão pela qual se
trata de um hormônio dito diabetogênico.
5
 Embora estimule quase todos os tecidos, seus efeitos
mais evidentes ocorrem nos ossos, onde promove aumento da
deposição de proteínas pelas células osteogênicas e
condrocíticas, responsáveis pelo crescimento ósseo, bem como
o aumento da reprodução dessas células, além de atuar
espeficicamente na conversão de condrócitos em células
osteogênicas, ocasionando crescimento por deposição de osso
novo.
estimulada durante o sono profundo, de ondas lentas, e atinge
o valor mais baixo durante o dia. Este rimo está atrelado a
padrões de sono-vigília, e não a padrões de claro-escuro. Como
é característico dos hormônios da hipófise anterior, a secreção
de GH é pulsátil.

O GH também tem ação trófica, pois estimula a

secreção, principalmente no fígado, de fatores de crescimento
semelhantes à insulina (IGF – insulin growth factors), também
conhecidos como somatomedinas, proteínas que apresentam
o efeito de aumentar todos os efeitos do crescimento ósseo.
Dentre as somatomedinas, destaca-se a somatomedina C,
também chamada de IGF-I, que assegura uma ação mais
prolongada do GH.

Com efeito, sabe-se que o GH liga-se fracamente às

proteínas plasmáticas e, portanto, apresenta meia-vida no
sangue de apenas 6 a 20 minutos. Contudo, o IGF-I liga-se
fortemente às GHBP e, como resultado, assegura uma liberação
lenta, com uma meia-vida em torno de 20 horas.
Sendo assim, os efeitos fisiológicos do GH podem ser:
(i) diretos, com efetiva atuação do GH nas placas de
crescimento; ou (ii) indiretos, caso o GH, antes de atuar nas
células-alvo, seja conjugado, no fígado, com IGF-I, que
produzirá os mesmos efeitos, porém de forma mais duradora,
dado que o IGF-I já sai do fígado ligada à GHBP, enquanto
somente metade do GH liga-se a estas proteínas.
O hipotálamo, classicamente, interfere na síntese e
liberação de GH por meio de dois neuro-hormonônios: o GHRH,
que estimula sua síntese e secreção, e a SS (somatostatina), que
reduz sua secreção.
Guyton propõe que o maior controlador da secreção
de GH é o estado de nutrição tecidual em longo prazo,
especialmente seu nível de nutrição proteica, donde os picos
de secreção durante o jejum e após exercícios intensos.

Vale observar que em um tipo de nanismo, verificado

nos pigmeus africanos, a secreção de GH é normal ou elevada,
mas há incapacidade hereditária de produzir somatomedina C,
o que sugere que o efeito direto, por si só, não assegura um
crescimento adequado. Assim, até o momento, admite-se que
o IGF-I é o principal fator estimulante do crescimento, sendo
regulável pelo GH. Com efeito, os IGF são expressos
virtualmente em todos os tecidos do organismo, inclusive na
própria placa epifisária, que também sintetiza IGF-I em resposta
ao GH.
Ademais, sabe-se que o GH pode atravessar a barreira
hematoencefálica, produzindo múltiplos efeitos sobre o SNC,
como melhora das funções cognitivas, do humor, da memória
e do sono. Exerce, também, importantes efeitos sobre o
sistema imunológico, aumentando a resposta de macrófagos e
linfócitos a antígenos.
LIBERAÇÃO
A secreção de GH, assim como a do ACTH, exibe ritmos
diários pronunciados, com um pico de secreção no início da
manhã um pouco antes do despertar. Essa secreção é
ANORMALIDADES
As patologias que refletem ações do GH são mais
óbvias em crianças, quando as lâminas epifisárias dos oo.
longos ainda estão abertas. Com efeito, deficiências graves de
GH na infância levam ao nanismo, enquanto sua hipersecreção
leva ao gigantismo.
Por outro lado, após o fechamento dos discos
epifisários na puberdade, a secreção excessiva de GH leva a
acromegalia, caracterizada pelo engrossamento dos traços
faciais e pelo crescimento das mãos e dos pés.
SINALIZAÇÃO CELULAR
Evolutivamente, a passagem da condição de mono
para pluricelularidade envolveu uma série de adaptações que
possibilitaram que as células se comunicassem e, com isso,
regulassem suas funções em uma divisão sincronizada de
tarefas.
Com efeito, nos organismos multicelulares, a troca de
informações por meio de moléculas começa na vida
6
embrionária e constitui, durante toda a vida, o principal meio
de comunicação entre as células. Frequentemente, essa
comunicação envolve a conversão dos sinais de informação de
uma forma para outra, em fenômeno chamado transdução de
sinal.
Em uma comunicação característica entre células, a
célula sinalizadora produz um tipo particular de molécula-sinal
química ou elétrica, que é detectada pela célula-alvo. A ligação
da maior parte das moléculas sinalizadoras aos seus receptores
inicia uma série de reações intracelulares que regulam
praticamente todos os aspectos do comportamento celular,
incluindo metabolismo, movimento, proliferação,
sobrevivência e diferenciação.
A maioria das células animais envia e recebe sinais,
podendo atuar tanto como células sinalizadoras como
receptoras. As células-alvo possuem proteínas receptoras que
reconhecem e respondem especificamente à molécula-sinal. A
transdução de sinal começa quando a proteína receptora na
célula-alvo recebe um sinal extracelular e o converte nos sinais
intracelulares que alteram o comportamento celular. As
moléculas-sinal podem ser proteínas, peptídeos, aminoácidos,
nucleotídeos, esteroides, derivados de ácidos graxos e até
mesmo gases dissolvidos.
TIPOS DE SINALIZAÇÃO CELULAR
A sinalização celular pode
resultar tanto da interação direta
de uma célula com outra célula
vizinha ou da ação de moléculas
sinalizadoras, i.e., sinais elétricos,
transmitidos pelos neurônios, ou
químicos, transportados pelo
sistema circulatório. Neste
sentido, pode ser classificada em:
1. Dependente de contato: a comunicação intercelular pode
ocorrer por interação direta, de forma mais íntima e de
curto alcance, por interação entre moléculas da membrana
de células adjacentes.
2. Parácrina: sinais secretados por uma célula no LEC, que se
difundem para as células adjacentes. Exemplo de
sinalização parácrina é a histamina.
3. Autócrina: atuam na mesma célula que os secretam.
4. Endócrina: sinalizadores químicos lançados na corrente
sanguínea, cuja célula-alvo se encontra distante (hormônio
stricto sensu).
5. Sináptica: conforme mencionado, as sinapses são, em sua
maioria, químicas, ou seja, operadas por meio de
mediadores químicos chamados neurotransmissores. Os
neurotransmissores são armazenados em vesículas no
terminal axonal, sendo liberados na fenda sináptica por
exocitose. Isto ocorre quando a despolarização de um
potencial de ação alcança o terminal axonal, o que altera o
potencial de membrana e inicia uma sequência de eventos:
primeiramente, os canais de cálcio dependentes de
voltagem se abrem em resposta à despolarização,
causando um influxo de cálcio que, em contínuo, se liga a
proteínas reguladoras da exocitose, movimentando o
conteúdo das vesículas em direção à fenda sináptica, onde
se difundem os neurotransmissores, que finalmente se
ligam a receptores na membrana da célula pós-sináptica,
produzindo uma resposta biológica. Vale observar que
cada vesícula contém a mesma quantidade de
neurotransmissor, logo, mensurar a magnitude da célula-
alvo é um indicativo de quantas vesículas liberaram o seu
conteúdo.
ESTRUTURA QUÍMICA DOS HORMÔNIOS
Quanto à sua natureza química, os hormônios podem
ser classificados em:
1. Proteínas polipeptídeos: constitui a maioria dos
hormônios, variando desde pequenos peptídeos com não
mais que três aminoácidos até proteínas com quase 200
aminoácidos, como o GH – em geral, os polipeptídeos com
100 ou mais aminoácidos são chamados proteínas. São
armazenados em vesículas secretoras até que sejam
necessários, oportunidade em que são liberados por
exocitose. Ademais, são hidrossolúveis, o que permite que
entrem facilmente no sistema circulatório para serem
transportados para seus tecidos-alvo livremente
dissolvidos no plasma, contudo, faz com que tenham meia-
vida curta. Ademais, por serem hidrossolúveis não
conseguem entrar na célula-alvo, ligando-se a receptores
na superfície da membrana. O complexo hormônio-
receptor inicia a resposta celular por meio de um sistema
de transdução de sinal, sendo certo que muitos hormônios
peptídicos utilizam o sistema de segundos mensageiros ou
de atividade tirosina-cinase, como os receptores da
insulina. São hormônios peptídicos: insulina, GH e
paratormônio.
2. Esteroides: em geral, são sintetizados sob demanda a
partir do colesterol e não são armazenados. São
lipossolúveis e, assim, uma vez sintetizados, podem
simplesmente se difundir através da membrana celular,
entrar no líquido intersticial e, depois, no sangue. Ademais,
por não serem muito solúveis no plasma e demais líquidos
corporais, normalmente são encontrados associados a
proteínas carreadoras, o que aumenta sua meia-vida. Em
geral, têm efeito genômico na célula-alvo. Diferentemente
7
 dos hormônios peptídicos, que são produzidos em tecidos
distribuídos por todo o corpo, os h. esteroides são
produzidos apenas em alguns órgãos, como córtex das
suprarrenais e gônadas, cabendo citar como exemplos:
estrogênio, androgênios e cortisol.
3. Derivados da tirosina: abrange os hormônios tireoideanos
e as catecolaminas, que apesar do mesmo precursor pouco
têm em comum. As catecolaminas (adrenalina [=
epinefrina], noradrenalina [= norepinefrina] e dopamina),
sintetizadas na medula adrenal, são neuro-hormônios que
se ligam a receptores de membrana, assim como os
hormônios peptídicos, também possuindo meia-vida curta
e aptidão para circularem em livre dissolução no plasma.
Por sua vez, os hormônios tireoideanos comportam-se
como hormônios esteroides, valendo-se de proteínas
carreadoras até alcançarem, nas células-alvo, receptores
intracelulares (nucleares), cuja ativação engendra efeito
genômico.
4. Eicosanoides: são mediadores inflamatórios de origem
lipídica, sintetizadas a partir do ácido araquidônico.
Abrange as prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos.
Quanto aos hormônios peptídicos, é importante, ainda,
compreender seus mecanismos de síntese, armazenamento e
secreção. Com efeito, a síntese e empacotamento de
hormônios peptídicos são similares aos processos das demais
proteínas, podendo ser resumida em quatro etapas:
1. O RNAm nos ribossomos do retículo endoplasmático liga-
se a aminoácidos formando uma cadeia peptídica chamada
pré-pró-hormônio, que é uma proteína grande e inativa,
contendo uma ou mais cópias do hormônio peptídico, uma
sequência sinalizadora de aminoácidos que direciona a
proteína ao lúmen do retículo endoplasmático rugoso e
outras sequências peptídicas que podem ou ter
importância biológica.
2. Conforme o peptídeo inicial inativo se movimenta através
do retículo endoplasmático, a sequência sinalizadora é
removida, criando uma molécula menor, ainda inativa,
chamada de pró-hormônio.
3. O pró-hormônio passa do RE para o aparelho de Golgi,
onde é armazenado dentro de uma vesícula secretora
junto com uma enzima proteolítica, que separa o pró-
hormônio no hormônio ativo e outros fragmentos, em
processo denominado processamento pós-translacional.
4. A vesícula secretora é armazenada no citoplasma da célula
endócrina até que esta receba um sinal de secreção,
oportunidade em que a vesícula se movimenta até a
membrana e libera seu conteúdo por exocitose cálcio-
dependente. Vale observar que todos os fragmentos
peptídicos criados a partir de um pró-hormônio também
são liberados no LEC, em processo denominado
cossecreção. Inclusive, alguns fragmentos têm importância
clínica, a exemplo do peptídeo C, derivado do
processamento da insulina.
8

ESTÍMULOS PARA SECREÇÃO HORMONAL
A secreção hormonal pode ocorrer a partir de um: (i)
estímulo neural, a partir de fibras nervosas; (ii) estímulo
hormonal, a partir de hormônios; ou (iii) estímulo humoral, a
partir de alterações nas concentrações plasmáticas de íons e
nutrientes.
DEPURAÇÃO HORMONAL
Dois fatores podem aumentar ou diminuir a
concentração de um hormônio no sangue: a intensidade de
secreção e a de remoção, em processo chamado depuração
metabólica. Com efeito, a depuração, i.e., a retirada de
hormônios livres da circulação pode ocorrer por vários modos,
incluindo: (i) destruição metabólica pelos tecidos; (ii) ligação
com os tecidos; (iii) excreção na bile, pelo fígado; e (iv) excreção
na urina, pelos rins.
Vale observar que hormônios que se ligam a proteínas
plasmáticas são removidos do sangue muito mais lentamente,
podendo continuar na circulação por várias horas ou mesmo
dias. A meia-vida dos esteroides adrenais, por exemplo, varia
entre 20 e 100 minutos, enquanto a os hormônios tireoideanos,
ligados a proteínas, podem ter meia-vida de 1 a 6 dias.
MECANISMO DE AÇÃO DOS HORMÔNIOS
A primeira etapa da ação hormonal é a sua ligação a
receptores específicos nas células-alvo. De modo geral, todas
as vias de sinalização celular ocorrem seguem a sequência: (i) o
ligante, denominado primeiro mensageiro, liga-se ao seu
receptor; (ii) a ativação do receptor muda um ou mais efetores
intracelulares, que direciona, a resposta da célula; e (iii) o
comportamento celular é alterado, produzindo uma resposta
biológica.
Os receptores de hormônios são encontrados em três
locais:
3. No núcleo da célula: como é o caso dos
receptores para os hormônios tireoideanos,
talvez em associação direta com um ou mais
cromossomos. Sabe-se que os hormônios
tireoideanos se ligam diretamente a receptores
no núcleo e ativam mecanismos genéticos para a
formação de uma multitude de proteínas
intracelulares, podendo continuar a expressar
suas funções de controle por dias ou até semanas.
É importante observar que diferentes células podem
responder de modo distinto a uma mesma molécula de
sinalização, pois a resposta celular é determinada pelo receptor
e suas vias intracelulares associadas, e não pelo sinal ligante.
Um bom exemplo disto é a adrenalina, que contrai ou dilata os
vasos sanguíneos caso o vaso contenha receptores
adrenérgicos alfa ou beta. Com efeito, por existirem isoformas
de receptores adrenérgicos, a adrenalina dilata os vasos
sanguíneos nos músculos esqueléticos, mas causa
vasoconstrição nos vasos sanguíneos do intestino.
RECEPTORES DE MEMBRANA
Evolutivamente, o aparecimento de receptores de
membrana foi o passo decisivo para o sucesso do
estabelecimento da condição de pluricelularidade. Com efeito,
uma célula típica de um organismo multicelular está exposta a
centenas de moléculas, devendo responder seletivamente a
essa mistura de sinais, desprezando alguns e reagindo com
outros, de acordo com sua função especializada.
A maioria das células contém um conjunto específico
e geneticamente programado de receptores para os
numerosos sinais que ativam ou inibem suas atividades. Assim,
as respostas das células diante dos diversos sinais dependem,
basicamente, do elenco de receptores que apresentam.
Há, basicamente, quatro classes de receptores de
membrana:

1. Na membrana celular ou em sua superfície: este

grupo inclui os canais iônicos associados a
ligantes, as integrinas ligadas ao citoesqueleto, os
receptores enzimáticos e os receptores ligados à
proteína G. Abrange sobretudo os hormônios
proteicos, peptídicos e catecolamínicos que, por
serem hidrossolúveis, não conseguem ultrapassar
a membrana plasmática.
2. No citoplasma celular: como é o caso de diversos
receptores de hormônios esteroides, que por sua
natureza química conseguem se difundir através 1. Canais iônicos: proteínas canal formam poros nas
da membrana celular. membranas que, diferentemente das junções
comunicantes, que são permissivas, podem ser abertos ou
fechados, sendo seletivos para determinados íons.
9
 Merecem destaque os canais controlados por ligantes, que
podem ser extra ou intracelulares, e os canais voltagem-
dependentes. Embora alguns hormônios possam exercer
algumas de suas funções através da ativação de receptores
de canais iônicos, a maioria dos hormônios que abre ou
fecha canais iônicos o faz indiretamente, por acoplamento
com receptores ligados às proteínas G ou enzimas.
2. Integrinas: trata-se de um tipo de receptor catalítico, de
cujo acoplamento resultam alterações no citoesqueleto.
3. Enzimas: outro tipo de receptor catalítico, no qual a ligação
do ligante gera a ativação de enzimas intracelulares, sendo
possível, ainda, que o próprio receptor atue como enzima,
em fenômeno chamado atividade enzimática intrínseca.
Um exemplo é o receptor do hormônio leptina, importante
na regulação do apetite e no balanço energético. Com
efeito, seu receptor não tem atividade intrínseca, mas
sinaliza por meio de enzimas associadas, seguindo a
seguinte via de sinalização: (i) ligação da leptina à porção
extracelular do receptor, alterando sua conformação; (ii)
ativação da JAK2; (iii) fosforilação de outros resíduos de
tirosina do complexo receptor-JAK2, inclusive de proteínas
transdutoras de sinal e ativadoras de transcrição (STAT);
(iv) ativação de genes-alvo e síntese de proteínas. Assim,
em resumo da via JAK/STAT, verifica-se que estimulação de
receptores de citocinas leva ao recrutamento de proteínas
STAT, que são fosforiladas por membros da família JAK, o
que promove a dimerização de proteínas STAT e sua
consequente translocação para o núcleo, onde estimulam
a transcrição de seus genes-alvo.
4. Proteínas G: existem mais de mil receptores conhecidos
acoplados às proteínas G, e todos eles têm sete segmentos
transmembranas que formam alça para o interior e para o
exterior da célula. Primeiramente, a ligação do hormônio
ao receptor promove alterações conformacionais na
proteína G a ele associada e a troca de GTP por GDP, bem
como a dissociação subunidade alfa do complexo
trimérico, fazendo com que esta subunidade se associe a
outra proteína de sinalização intracelular, sendo esta
última a verdadeira responsável pela promoção da
alteração no comportamento celular. Nesse contexto, a
única função do hormônio é a ativação da proteína G, que
induzirá sinais intracelulares por meio uma proteína-alvo.
Alguns hormônios se ligam a proteínas G inibitórias (Gi) e
outros a proteínas G estimuladoras (Ge), de modo que o
acoplamento do hormônio ao receptor poderá aumentar
ou diminuir a atividade de enzimas intracelulares.
Como se observa, a função dos hormônios nas
cascatas de sinalização celular é a ativação de enzimas para
formação de segundos mensageiros:
Hormônio se liga ao receptor → Ativa uma enzima
(principalmente adenil ciclase) → Formação do segundo
mensageiro (AMPc; cálcio + calmodulina; GMPc; IP3; DAG) →
resposta celular
Isto posto, é preciso compreender que a formação de
segundos mensageiros distintos não só permite a existência de
respostas diferentes em células diferentes, sendo também
responsáveis pela amplificação do sinal. Com efeito, uma única
molécula sinalizadora é transformada em múltiplas moléculas
de segundos mensageiros, o que dá ao corpo maior eficiência,
promovendo grande efeito a partir de uma pequena
quantidade de ligantes.
INTERAÇÕES HORMONAIS
Por vezes, hormônios distintos possuem o mesmo
efeito no corpo, ainda que por meio de diferentes mecanismos
celulares. Nesta conjuntura, caso o efeito combinado dos
hormônios seja maior do que a soma dos efeitos
individualmente considerados, ocorre sinergismo. Em outras
palavras, o efeito sinérgico ocorre quando um efeito hormonal
é potencializado pela combinação a outro hormônio. É o que
ocorre, por exemplo, na interação sinérgica entre adrenalina,
cortisol e glucagon na regulação da glicose plasmática.
Diversamente, ocorre permissividade quando um
hormônio não consegue exercer completamente seus efeitos a
menos que um segundo hormônio esteja presente, ainda que
este não tenha ação aparente. É o que ocorre, por exemplo, na
interação entre os hormônios sexuais e tireoidianos no
desenvolvimento do sistema genital:
o HT sozinhos = sem desenvolvimento do sistema
genital
o Hormônios sexuais sozinhos = atraso na maturação do
sistema genital
o HT + sexuais = desenvolvimento normal do sistema
genital
Há, ainda, o antagonismo, que traduz situação na qual
hormônios apresentam ações opostas, tendendo a se anular
mutuamente ou terem suas eficácias reduzidas. Ademais, o
antagonismo pode ser competitivo, quando dois hormônios
competem pelo mesmo receptor, ou funcional, quando os
hormônios em questão possuem ações fisiológicas opostas, a
exemplo do glucagon e da insulina.
REGULAÇÃO DOS RECEPTORES DE HORMÔNIOS
Em sede de hipersecreção hormonal por um período
extenso de tempo, as células-alvo podem realizar o chamado
down-regulation (infra-regulação), diminuindo o número de
receptores e, assim, a resposta celular excessiva. Exemplo
10