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Preservação de órgãos para câncer retal (GRECCAR

2): um estudo prospectivo, randomizado, aberto,
multicêntrico, de fase 3
Eric Rullier, Philippe Rouanet, Jean-Jacques Tuech, Alain Valverde, Bernard Lelong, Michel Rivoire, Jean-Luc Faucheron, Mehrdad Jafari,
Guillaume Portier, Bernard Meunier, Igor Sileznieff, Michel Prudhomme, Frédéric Marchal, Marc Pocard, Denis Pezet, Anne Rullier,
Véronique Vendrely, Quentin Denost, Julien Asselineau, Adélaïde Doussau

Resumo A
preservação de órgãos é um conceito proposto para pacientes com câncer retal após uma boa resposta clínica à quimioterapia Publicado online

neoadjuvante, para potencialmente evitar morbidade e efeitos colaterais da excisão retal. O objetivo deste estudo foi comparar em 7 de junho de
2017 http://dx.doi.org/10.1016/
a excisão local e a excisão total do mesorreto em pacientes com boa resposta após quimiorradioterapia para câncer retal
S0140-6736(17)31056-5
inferior.
VejaOnline/Comente
http://dx.doi.org/10.1016/
Métodos Fizemos um estudo prospectivo, randomizado, aberto, multicêntrico, de fase 3 em 15 centros terciários na França S0140-6736(17)31545-3

que eram especialistas no tratamento de câncer retal. Pacientes com 18 anos ou mais com carcinoma retal inferior em estágio Departamento de Colorretal
T2T3, com tamanho máximo de 4 cm, que tiveram uma boa resposta clínica à quimiorradioterapia neoadjuvante (tumor residual Cirurgia (Prof E Rullier MD,
Q Denost MD) e Serviço de
ÿ2 cm) foram randomizados centralmente pelo cirurgião antes da cirurgia para excisão local ou total cirurgia de excisão
Radioterapia (V Vendrely MD),
mesorretal. A randomização, que foi feita via internet, não foi estratificada e utilizou blocos permutados de tamanho oito. Haut-Lévèque Hospital, Pessac,
No grupo de excisão local, uma excisão completa do mesorreto era necessária se o estágio do tumor fosse ypT2–3. O CHU Bordéus, França;

desfecho primário foi um desfecho composto de morte, recorrência, morbidade e efeitos colaterais 2 anos após a cirurgia, Département de Chirurgie
Oncologique, ICM Val d'Aurelle,
para mostrar a superioridade da excisão local sobre a excisão total do mesorreto na população modificada com intenção de
Montpellier, França
tratar (ITT) (proporções esperadas de pacientes com pelo menos um evento foram 25% vs 60% para superioridade). Este (Prof. P Rouanet MD); Serviço de
estudo foi registrado no ClinicalTrials.gov, número NCT00427375. Cirurgia Digestiva, CHU
Charles Nicolle, Rouen, França
(Prof. JJ Tuech MD); Serviço de
Achados De 1º de março de 2007 a 24 de setembro de 2012, 186 pacientes receberam quimiorradioterapia e foram incluídos
Chirurgie Digestive, Groupe
no estudo. 148 bons respondedores clínicos foram aleatoriamente designados para o tratamento, três foram excluídos (porque Hospitalier Diaconeses Croix
tinham doença metastática, tumor > 8 cm da borda anal e retiraram o consentimento) e 145 foram analisados: 74 no grupo de Saint Simon, Paris, França

excisão local e 71 no grupo mesorretal total grupo de excisão. No grupo de excisão local, 26 pacientes tiveram uma excisão (A Valverde MD); Departamento
de Chirurgie Oncologique,
completa do mesorreto. Aos 2 anos na população ITT modificada, um ou mais eventos do desfecho primário composto
Instituto Paoli Calmette,
ocorreram em 41 (56%) de 73 pacientes no grupo de excisão local e 33 (48%) de 69 no grupo de excisão total do mesorreto Marselha, França
(odds ratio 1·33, IC 95% 0·62–2·86; p=0·43). Na análise ITT modificada, não houve diferença entre os grupos em todos os (Prof B Lelong MD);

componentes do resultado composto, e não foi demonstrada superioridade para a excisão local sobre a excisão total do Département de Chirurgie

mesorreto. Oncológico, Centre Léon

Bérard, Lyon, França
(Prof. M Rivoire MD); Serviço de
Interpretação Não conseguimos mostrar a superioridade da excisão local sobre a excisão total do mesorreto, porque muitos Chirurgie Digestive, Hôpital A
Michallon, La Tronche, França
pacientes no grupo de excisão local receberam uma excisão total do mesorreto que provavelmente aumentou a morbidade e
(Prof. JL Faucheron MD);
os efeitos colaterais e comprometeu as vantagens potenciais da excisão local. Uma melhor seleção de pacientes para evitar a
Département de Chirurgie
conclusão desnecessária da excisão total do mesorreto pode melhorar a estratégia. Oncológico, Centro Oscar
Lambret, Lille, França

Financiamento Instituto Nacional do Câncer da França, Sanofi, Roche Pharma. (Prof. M Jafari MD); Serviço de
Chirurgie Digestive, Hôpital
Purpan, Toulouse, França
Introdução O câncer retal localmente avançado, onde estaria associado a uma (Prof. G Portier MD); Serviço de
tratamento padrão para câncer retal é a excisão total do mesorreto melhora dramática da qualidade de vida, principalmente porque a Chirurgie Viscérale, CHU
Pontchaillou, Rennes, França
com ou sem quimiorradioterapia neoadjuvante de acordo com a maioria das complicações pós-operatórias devido à cirurgia
(Prof B Meunier MD); Serviço de
definição de estadiamento inicial.1,2 A cirurgia está associada a desaparecerá, bem como complicações posteriores, como uma
Cirurgia Digestiva, CHU
complicações, incluindo morte durante a operação em 2% dos colostomia definitiva, disfunções urogenitais ou distúrbios Timone, Marselha, França

pacientes,3 e morbidade precoce ou tardia em 25 –50% dos gastrointestinais.5 Salvar o reto também seria uma oportunidade (Prof I Sileznieff MD);
Département de Chirurgie
pacientes.4–6 No entanto, a radioterapia neoadjuvante leva à de economizar custos para os sistemas de saúde porque tumores
Digestive et de Cancérologie
esterilização do tumor em 16% dos pacientes e está associada a menores, que são bons candidatos para a preservação do reto, Digestivo, Hôpital Universitaire
um bom prognóstico para a doença.7 Esses achados permitem a são cada vez mais encontrados agora por causa dos programas Carémeau, Nimes, França

possibilidade de salvar o reto em caso de excelente resposta nacionais de rastreamento do câncer de intestino. (Prof M Prudhomme MD);
Département de Chirurgie
após quimiorradioterapia neoadjuvante.
Oncologique, Instituto de
A preservação de órgãos é um novo conceito para pacientes Cancerologia de Lorraine,
Salvar o reto seria revolucionário, especialmente em com câncer retal tratados por terapia neoadjuvante.8 Para

www.thelancet.com Publicado online em 7 de junho de 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31056-5 1

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CRAN, UMR 7039, Université

de Lorraine, CNRS, Vandoeuvre
les Nancy, França
(Prof. F. Marchal MD);
Departamento Médico
Patologia Cirúrgica
Digestive, Hôpital Lariboisière,
Paris, França
(Prof M Pocard MD); Serviço de
Chirurgie Générale et Digestive,
Hôtel Dieu, Clermont-Ferrand,
França (Prof D Pezet MD);
Serviço de Anatomopatologia,
Hôpital Pellegrin, Bordéus,
CHU Bordéus, França
(A Rullier MD); e Unité de
Soutien Méthodologique à la
Pesquisa Clínica et
Epidemiologique du CHU de
Bordéus, Université
Bordéus, Bordéus, França
(J Asselineau PhD,
A Doussau MD)
Correspondência
para: Prof. Eric Rullier,
Departamento de Cirurgia
Colorretal, Magellan Centre,
Hospital Haut-Lévèque,
33604 Pessac, França eric.rullier@chu-bordeaux.fr
Pesquisa em contexto
Evidências anteriores a este
estudo A quimiorradioterapia neoadjuvante para câncer retal
localmente avançado nos estágios tumorais T3T4 induz 16% da
esterilização do tumor. A preservação de órgãos, pelo uso de
observação ou excisão local, é um novo conceito proposto para bons
respondedores clínicos para evitar morbidade e efeitos colaterais da excisão retal.
Pesquisamos no PubMed e ClinicalTrials.gov artigos em inglês publicados
entre janeiro de 2000 e janeiro de 2017, usando os termos “câncer retal”
e “preservação de órgãos” ou “assistir e esperar” ou “excisão local”.
Identificamos alguns estudos, principalmente sobre a estratégia “watch
and wait”, que eram de uma única instituição (de uma equipe brasileira
pioneira), ou multicêntricos (estudos dinamarqueses, britânicos e
holandeses), mas incluíram apenas alguns participantes (55 –109); um
incluiu uma análise comparativa e retrospectiva. Além disso, os critérios
de seleção de pacientes nesses estudos não eram claros. Estudos que
investigaram excisão local para preservação de órgãos também incluíram
poucos participantes. Investigadores do estudo ACOSOG Z6041 fase 2
relataram uma experiência nacional com 5% de recorrência local e 88%
de sobrevida em 3 anos; no entanto, eles incluíram apenas pacientes com
tumores T2, estágio nodal (N) 0 em seu estudo e não relataram efeitos
colaterais de longo prazo. Por fim, uma pesquisa sistemática publicada
em janeiro de 2017 não identificou nenhum estudo randomizado de fase
3 no cenário de preservação de órgãos para câncer retal tratado por
quimiorradioterapia neoadjuvante.
Valor agregado deste estudo
Relatamos o primeiro estudo randomizado nacional de fase
3, multicêntrico, comparando a excisão local e a excisão retal em bons
respondedores clínicos após quimiorradioterapia para pacientes
com câncer retal baixo T2T3N0–1, com o objetivo de avaliar questões
oncológicas e não oncológicas. Os resultados do nosso estudo
confirmaram os do estudo ACOSOG Z6041, mostrando 40% de resposta
patológica ypT0 e mostraram que pacientes com câncer retal em estágio
T2 e até T3, mas com tumores de até 4 cm, são bons candidatos para a
preservação de órgãos. Ao usar uma estratégia de três etapas, incluindo
estadiamento clínico, resposta clínica e resposta patológica, a preservação
do órgão pode ocorrer em 46% dos pacientes sem risco de perda de
linfonodos mesorretais positivos. A estratégia parecia oncologicamente
segura porque a recorrência local de 3 anos e a sobrevida livre de doença
não diferiram entre os grupos de excisão local e excisão total do
mesorreto. Globalmente, a estratégia de excisão local não foi superior à
cirurgia convencional, devido a uma alta taxa de cirurgias completadas, o
que aumentou a morbidade e os efeitos colaterais em 2 anos. Os achados
também mostraram que poucos linfonodos positivos (8%) ocorreram em
tumores irradiados tão pequenos, indicando que a cirurgia de conclusão
deve ser limitada a menos de 10% dos pacientes (nos estágios ypT2/N1
e ypT3).
Implicações de todas as evidências
disponíveis Nosso estudo apóia a estratégia de preservação de órgãos
para câncer retal tratado por quimiorradioterapia. Pacientes com
pequenos tumores retais T2T3 são os melhores candidatos para esta estratégia.
A cirurgia de conclusão pode ainda ser restrita a pacientes com tumores
ypT2-3 de alto risco após a excisão local. O uso de nossa estratégia de
três etapas é oncologicamente seguro e oferece um novo padrão
promissor em pacientes tratados por quimiorradioterapia para câncer
retal.

pacientes com resposta clínica completa ou subcompleta, as
estratégias de observação (watch-and-wait) ou excisão local
transanal estão disponíveis. Uma única instituição9, estudos
retrospectivos10 e de coorte prospectivos11,12 relataram
resultados do uso da estratégia de observação (15% a 30%
de recorrência local geralmente controlada por cirurgia radical
curativa e 58% a 92% livre de estoma com sobrevida até 80%
na maioria dos estudos em 2 ou 3 anos de acompanhamento).9–
12 A excisão local foi avaliada em uma única instituição13 e
estudos multicêntricos14–17 (mas não estudos comparativos),
todos os quais incluíram muito poucos pacientes. Apenas um
estudo de fase 2 nos EUA relatou a experiência de preservação
de órgãos em nível nacional, incluindo câncer retal baixo no
estágio T2N0 tratado por excisão local após
quimiorradioterapia.18 Os resultados foram promissores com
menos de 5% de recorrência local e 88% de sobrevida em 3
anos ; no entanto, este estudo não pode mudar a prática
padrão de excisão total do mesorreto porque não havia um
grupo comparativo. Além disso, apenas pacientes com tumores
em estágio I (T2N0) foram incluídos.
Portanto, fizemos um ensaio clínico randomizado comparando
a excisão local com a excisão total do mesorreto em pacientes
que responderam bem após quimiorradioterapia para
T2T3N0-1 (estágio I–III) câncer retal inferior. O objetivo
primário do estudo foi testar a superioridade geral da excisão
local em comparação com a excisão total do mesorreto com
relação a um desfecho composto de eficácia e segurança
(morte, recorrência, morbidade cirúrgica importante e efeitos
colaterais graves 2 anos após a cirurgia) ; os objetivos
secundários foram avaliar a resposta do tumor e se a estratégia
era segura do ponto de vista oncológico até 3 anos após a
cirurgia.
Métodos
Desenho do estudo e
participantes Fizemos um estudo prospectivo,
randomizado, aberto, multicêntrico, de fase 3 em 15
centros terciários na França, especialistas no tratamento
de câncer retal, comparando a excisão local e a excisão
total do mesorreto em pacientes com câncer retal inferior
estagiado . O estudo foi aprovado pelo comitê de ética
(CPP sudoeste da França número 3).
Os critérios de inclusão foram pacientes com idade igual ou
superior a 18 anos, aptos a receber radioquimioterapia e
cirurgia de grande porte, portadores de carcinoma infiltrativo
retal inferior (ÿ8 cm da borda anal), maior diâmetro 4 cm, clinicamente

2 www.thelancet.com Publicado online em 7 de junho de 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31056-5

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estadiamento T2 ou T3 e N0-1 (nenhum a três linfonodos ÿ8 mm
envolvidos). Os critérios de exclusão foram doença metastática,
envolvimento do esfíncter anal, contraindicação para quimioterapia,
radioterapia pélvica anterior, história de outro câncer e tumores
apresentando componente de adenoma maior. As investigações
incluíram colonoscopia e biópsia, ultrassonografia endorretal,
ressonância magnética pélvica, tomografia computadorizada
abdominal e torácica, permitindo a classificação do tumor pela Union
for International Cancer Control/Tumour Node Metastase (UICC/
TNM).19 O consentimento informado por escrito dos pacientes foi
obtido antes da inclusão .
Randomização
Os pacientes foram incluídos antes ou após quimiorradioterapia
neoadjuvante após a confirmação dos critérios de inclusão e foram
randomizados antes da cirurgia, centralizados via internet (figura 1).
A randomização não foi estratificada e utilizou blocos permutados
de tamanho oito. Nenhum mascaramento foi implementado. Os
bons respondedores clínicos à quimiorradioterapia neoadjuvante
(tumor residual ÿ 2 cm) foram aleatoriamente designados pelo
cirurgião para excisão local ou excisão total do mesorreto. No grupo
de excisão local, os pacientes com uma boa resposta patológica
(ypT0-1) tiveram um acompanhamento, enquanto aqueles com uma
resposta patológica ruim (ypT2-3 ou R1) tiveram uma excisão
completa do mesorreto.
Procedimentos A radioterapia consistiu em radioterapia pélvica
conformada 3D fornecendo 50 Gy com fótons de alta energia (18
MV) em frações de 2 Gy, 5 dias por semana durante 5 semanas.
Capecitabina 1600 mg/m² por dia, 5 dias por semana, e oxaliplatina
50 mg/m² por semana, foram administrados durante a radioterapia.
Em janeiro de 2009, a oxaliplatina foi interrompida por causa dos
resultados dos ensaios de fase 3 mostrando aumento da toxicidade
sem aumento da resposta quando a oxaliplatina foi adicionada à
quimiorradioterapia convencional.20 O reestadiamento foi feito 6–8
semanas após a quimiorradioterapia por RM pélvica. Uma boa
resposta clínica foi definida como uma cicatriz tumoral residual de 2
cm ou menos, sem componente vegetativo e sem cavidade
significativa ou infiltração profunda na camada muscular.21 Ambos
os pacientes com respostas clínicas completas e subcompletas
foram, portanto, admitidos.
A cirurgia foi realizada 8 semanas após a irradiação. A excisão
local foi uma excisão de espessura total da parede retal, com uma
margem intestinal de 1 cm, realizada convencionalmente ou com
microcirurgia endoscópica transanal. A identificação da cicatriz
residual foi obtida pela visualização da mucosa anormal (cor branca
com telangiectasias), úlceras residuais ou depressões superficiais.
No grupo de excisão total do mesorreto, a preservação do esfíncter
foi antecipada porque os critérios de inclusão foram pequenos
tumores retais sem envolvimento do esfíncter anal e cirurgiões
experientes treinados na técnica de ressecção interesfincteriana
fizeram a cirurgia. Uma excisão completa do mesorreto foi
recomendada em 1–4 semanas após
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Carcinoma retal inferior T2T3Nx ÿ8
cm da borda anal e tamanho ÿ4 cm
quimiorradioterapia
50 Gy em 5 semanas com capecitabina e oxaliplatina concomitantes
Boa resposta (cicatriz ÿ2 cm): Resposta ruim (cicatriz > 2 cm)
randomização no estudo para:
excisão local Mesorreto total Excisão total do mesorreto
excisão
pT0-1 pT2-3 ou R1
Conclusão da excisão total do mesorreto
Acompanhamento a cada 4 meses até 5 anos
Figura 1: Desenho do
estudo T=estágio do tumor. N=estágio nodal. p=estágio patológico.
excisão local para pacientes com má resposta patológica após
excisão local (ypT2–3 ou R1).
As amostras retais foram examinadas seguindo as diretrizes
patológicas dos EUA.22 Os tumores foram classificados usando o
7º sistema de estadiamento UICC/TNM.19 Uma resposta tumoral
patológica completa (ypT0) foi definida como a ausência de células
cancerígenas na área tumoral incluída em sua totalidade,
independentemente da presença de pools de mucina acelulares. A
ressecção R0 incluiu margem cirúrgica de pelo menos 1 mm para
excisão local e espécimes de excisão mesorretal total. A regressão
do tumor foi graduada conforme descrito por Rödel e colegas.23
Os pacientes foram acompanhados a cada 4 meses por 2 anos,
depois a cada 6 meses por até 5 anos, por meio de exame clínico
com digitação retal pelo cirurgião, tomografia computadorizada
toracoabdominal e ultrassonografia endorretal e ressonância
magnética pélvica em pacientes que receberam excisão local.
Qualquer paciente com suspeita de recorrência local fez uma
biópsia antes de receber a excisão total do mesorreto de resgate.
Desfechos
O desfecho primário foi um desfecho composto com quatro
componentes: morte, recorrência (local ou distal), morbidade
cirúrgica maior (graus III–V da classificação de Dindo24) e
complicações graves (colostomia definitiva, incontinência anal ou
impotência) em 2 anos após randomização.
Os endpoints secundários foram recorrência local, recorrência
metastática, sobrevida livre de doença e global em 3 anos e
resposta tumoral clínica e patológica. A incontinência anal foi
definida como um escore de Wexner maior que 10.25 A impotência
foi definida como pior atividade sexual usando o questionário
validado QLQ C30-CR38 em todos os pacientes. Pacientes que não
eram sexualmente ativos antes
3
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tratamento foram considerados como sem pior função e os inclusão de 60 pacientes, o comitê independente de
dados faltantes foram obtidos por entrevista telefônica. monitoramento de dados recomendou aumentar as inclusões
para até 72 por grupo devido a uma estimativa de 20% dos
Análise estatística pacientes com uma resposta patológica ruim após a excisão local.
Levantamos a hipótese de que a incidência de cada evento do Variáveis qualitativas foram comparadas em 2 anos com o
desfecho composto após excisão local versus excisão total do teste ÿ² ou teste exato de Fisher quando apropriado. O endpoint
mesorreto para câncer retal em estádio reduzido seria a composto e cada um de seus componentes foram comparados
seguinte: morte operatória 0 versus 2%, morbidade maior 5% 2 anos após a cirurgia entre grupos usando modelos logísticos
versus 20%, complicações graves 5% versus 25–50%, e mistos ajustados em centros, tumores e estágios nodais, em
esperávamos que a recorrência local (5%) e a recorrência uma análise modificada de intenção de tratar (alguns pacientes
metastática (10%) fossem semelhantes em ambos os grupos, foram excluídos da análise para critérios de elegibilidade ou
assumindo que a excisão local seria tão bem-sucedida quanto retirada de consentimento). Os dados ausentes foram
a excisão total do mesorreto nesses desfechos oncológicos.26 substituídos pela ocorrência do evento. Também fizemos uma
A proporção de pacientes portanto, esperava-se que ter pelo análise de sensibilidade excluindo pacientes com dados de
menos um evento fosse 25% versus 60% (para superioridade); desfecho ausentes. O método de Kaplan-Meier ou o método
Foram necessários 46 pacientes por grupo (ÿ=0·05, poder=90%, de Kaplan Meier adaptado lidando com mortes como um risco
teste ÿ² bilateral). Assumindo que 10% dos pacientes no grupo competitivo foram usados para estimar as taxas de incidência
de excisão local teriam uma resposta patológica ruim e global e livre de doença em 3 anos, local de 3 anos, local não
exigiriam uma excisão total do mesorreto, foram necessários controlado e metastática cumulativa. Os pacientes foram todos
120 pacientes (60 em cada grupo). Depois censurados em 3 anos para essas análises de sobrevivência.
Comparações de sobrevida e taxas de incidência cumulativas entre os gru

186 pacientes incluídos

153 incluídos antes da quimiorradioterapia 33 incluídos após quimiorradioterapia

38 pacientes com má resposta

não randomizados

148 pacientes randomizados

3 excluídos
1 doença metastática
1 tumor localizado >8 cm da borda anal 1
retirou o consentimento

145 analisados

74 atribuídos à excisão local 71 atribuídos à excisão total do mesorreto

73 receberam excisão local 1 recebeu mesorreto total 60 receberam 8 receberam excisão local 3 não receberam cirurgia
excisão excisão total do mesorreto

39 ypT0–1 34 ypT2–3 4 ypT0–1 4 ypT2–3

e R0 ou R1 e R0 ou R1

26 receberam excisão total do mesorreto 2 receberam excisão total do mesorreto

Figura 2: perfil de teste

4 www.thelancet.com Publicado online em 7 de junho de 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31056-5

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foram analisados com abordagens modificadas de intenção de
tratar e por protocolo (pacientes analisados de acordo com a
estratégia que realmente receberam). Modelos de risco
proporcional foram usados, ajustados em centros, tumores e
estágios nodais. O ajuste na resposta patológica do tumor
também foi considerado nas análises por protocolo devido ao
potencial desequilíbrio entre os grupos.
As suposições dos modelos foram verificadas com somas
cumulativas de resíduos baseados em martingale. A análise
de segurança foi apresentada em três grupos, de acordo com
a cirurgia (excisão local isolada, excisão total mesorretal isolada
e excisão local e completação da excisão total do mesorreto),
pois uma análise exploratória post-hoc destinada a explorar
como a nova estratégia poderia foram afetados em pacientes
que receberam excisão total do mesorreto e apenas excisão
local. Todas as análises foram feitas com uma taxa de erro tipo
1 de 5%. As análises estatísticas usaram o software SAS (SAS
versão 9.3) e foram feitas na Unidade de Epidemiologia Clínica
do Hospital Universitário de Bordeaux, França. O estudo foi
registrado no ClinicalTrials.gov, número NCT00427375.
A adesão à cirurgia está resumida na tabela 1 e na figura 2. No
grupo de excisão local, um paciente teve excisão total do
mesorreto devido a dificuldades técnicas, enquanto no grupo
de excisão total do mesorreto, 11 pacientes não tiveram excisão
total do mesorreto devido à recusa do paciente (n= 6) ou critério
do cirurgião (n=5). O intervalo médio entre a excisão local e a
conclusão da excisão total do mesorreto foi de 28 (intervalo de
2 a 88; IQR de 15 a 49) dias.
Na população por protocolo, entre 81 pacientes no total
tratados por excisão local, 58 tiveram excisão local transanal
convencional e 23 fizeram microcirurgia endoscópica transanal;
a excisão em monobloco foi feita em 80 pacientes (um tinha
dados perdidos) e o fechamento retal por sutura foi feito em 70
pacientes. Entre 61 pacientes no total tratados por excisão total
do mesorreto, dez tiveram uma ressecção anterior baixa, 22
tiveram uma anastomose coloanal e 29 tiveram uma ressecção
interesfincteriana. Em 28 pacientes na população por protocolo
que tiveram um total de conclusão
Excisão local Excisão total do

(n=74) mesorreto (n=71)

Anos de idade)* 61 (35–84;55–71) 64 (40–88;

Papel da fonte de 53–72)
financiamento Os financiadores do estudo não tiveram Sexo

nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados, análise Macho 50 (68%) 43 (61%)
de dados, interpretação de dados ou redação do relatório. O Fêmea 24 (32%) 28 (39%)
autor correspondente, AD e JA tiveram acesso total a todos os
status de desempenho ECOG
dados do estudo e tiveram a responsabilidade final com AR, 0 68 (92%) 68 (96%)
VV e QD pela decisão de enviar para publicação.
1 ou 2 6 (8%) 3 (4%)

Distância da borda anal (cm)* 4·0 (2·5–8·0; 3·0– 4·0

6·0) (2·5–7·0; 3·0–5·0)
Resultados Entre 1º de março de 2007 e 24 de setembro de 1·5 1·0
Distância do anel anal (cm)*
2012, 186 pacientes foram incluídos em 15 instituições (0·0–5·0; 1·0–3·0) (0·0–4·5; 1·0–2·0)

francesas: 153 foram incluídos antes e 33 após a Tamanho do tumor (cm)* 3·0 3·0

quimiorradioterapia (figura 2). Entre os 153 pacientes incluídos (1·3–4·0; 3·0–4·0) (2·0–4·0; 3·0–4·0)

antes do tratamento, 115 (75%) tiveram boa resposta clínica. localização do tumor

No geral, 148 pacientes com boa resposta clínica foram Anterior 23 (31%) 22 (31%)

aleatoriamente designados para cirurgia, três foram excluídos Posterior 34 (46%) 31 (44%)

e 145 foram analisados: 74 no grupo de excisão local e 71 no Lateral 17 (23%) 18 (25%)

grupo de excisão total do mesorreto nas análises de intenção Estágio do tumor

de tratar modificadas (81 e 61 pacientes em ambos os grupos T2 41 (55%) 36 (51%)

receberam excisão local e excisão total do mesorreto, T3 33 (45%) 35 (49%)

respectivamente, e foram incluídos nas análises por protocolo). Estágio nodal

Os dois grupos foram equilibrados em termos de características N0 42 (57%) 48 (68%)

demográficas dos pacientes, características do tumor e terapia N1 32 (43%) 23 (32%)
neoadjuvante (tabela 1). A data para o acompanhamento final Cirurgia realizada
foi 28 de fevereiro de 2015. excisão local 47 (64%) 6 (8%)
Nenhuma morte ocorreu após a terapia neoadjuvante. Efeitos
Excisão local mais 26 (35%) 2 (3%)
tóxicos de grau 3 estiveram presentes em 15 (10%) de 145 excisão completa do
pacientes. As toxicidades mais frequentes foram diarreia (oito mesorreto*

[6%]), náusea (um [1%]), astenia (um [1%]) e retite (dois [1%]). Excisão total do mesorreto† 1 (1%) 60 (85%)

Os efeitos tóxicos de grau 3 foram maiores após oxaliplatina sem cirurgia 0 3 (4%)

mais capecitabina em comparação com capecitabina sozinha,

Os dados são n (%) ou mediana (intervalo; IQR). *Cinco ressecções abdominoperineais,
mas a diferença não foi significativa (10 [15%] vs cinco [6%]; todas no grupo de excisão local. †Sem ressecções abdominoperineais.
p=0·103).
Tabela 1: Características basais da população com intenção de tratar modificada
O intervalo médio entre quimiorradioterapia e cirurgia foi de
60 dias (intervalo 34-132; IQR 51-67).

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com ypT1, três (8%) de 36 com ypT2 e quatro (40%) de dez com
Excisão local Excisão total do Razão de probabilidade
p valor†
(n=74)* mesorreto (n=71)* (IC 95%)
ypT3. Linfonodos positivos patológicos (ypN1) foram encontrados
em um (2%) de 55 pacientes com cN0 versus seis (18%) de 34
Desfecho primário: composto de morte, recorrência do tumor, morbidade e efeitos colaterais em 2 anos
com tumores retais cN1 (p=0·007). 28 espécimes retais após a
Um ou mais eventos presentes 41/73 (56%) 33/69 (48%) 1·33 (0·62–2·86) 0·43
conclusão da excisão total do mesorreto tiveram um número
Detalhes do resultado composto
semelhante de gânglios linfáticos recuperados para 61 espécimes
Morte 4/74‡ (5%) 4/71‡ (6%) 0·98 (0·18–5·24) 0·98
após uma excisão total primária do mesorreto: mediana 12
Recorrência do tumor 11/71 (16%) 14/70 (20%) 0·81 (0·32–2·03) 0·63
(intervalo 1–28; IQR 8–16) versus 10 (1–26; IQR 8–14 ; p=0·63).
Morbidade maior 17/70 (24%) 15/69 (22%) 1·18 (0·51–2·72) 0·68
Tumores residuais foram encontrados na parede intestinal de
Total de efeitos colaterais 24/69 (35%) 19/65 (29%) 1·29 (0·53–3·14) 0·54
um paciente com estágio ypT2 após a excisão local e ypT3 após
Colostomia 9/70 (13%) 5/68 (7%) 1·76 (0·61–5·02) 0·27
a conclusão da excisão total do mesorreto. Todos os pacientes
Incontinência fecal§ 3/62 (5%) 9/65 (14%) 0·60 (0·20–1·82) 0·34
tiveram uma ressecção R0. Dois (7%) dos 28 pacientes que
disfunção sexual 17/73 (23%) 12/67 (18%) 1·10 (0·46–2·64) 0·81
tiveram uma excisão total do mesorreto tiveram linfonodos
*A frequência varia porque as proporções nos dois grupos são baseadas nos dados disponíveis. Os valores de †p foram baseados em positivos.
uma comparação modificada de intenção de tratar, na qual os dados ausentes foram substituídos pela ocorrência do evento (ausência Um ou mais eventos do resultado composto ocorreram em 74
= falha) e ajustados em centros, tumores e estágios nodais. ‡Sem óbitos pós-operatórios. §Avaliado em pacientes sem colostomia prévia.
de 145 pacientes randomizados em 2 anos de acompanhamento.
Tabela 2: Resultado composto primário em 2 anos (análise de intenção de tratar modificada)
Na análise modificada de intenção de tratar, um ou mais eventos
ocorreram em 41 (56%) de 73 pacientes no grupo de excisão
local e 33 (48%) de 69 pacientes no grupo de excisão total do
Excisão local Mesorreto total Razão de risco p valor* mesorreto (odds ratio 1·33 , 95% CI 0·62–2·86; p=0·43). Não
excisão (IC 95%)
houve mortalidade operatória em nenhum dos grupos. A análise
População com intenção de tratar n=74 n=71 N/D N/D de intenção de tratar modificada não mostrou superioridade da
modificada
excisão local sobre a excisão total do mesorreto em todos os
Recorrência local† 4 (5%) 4 (6%) 0·74 (0·18–3·07) 0·68 componentes do resultado composto (tabela 2).
Recorrência metastática† 9 (12%) 12 (17%) 0·68 (0·25–1·82) 0·44

Recorrência local não controlada† 1 (1%) 3 (4%) 0·24 (0·02–2·30) 0·21

Todos os pacientes tiveram seguimento de 3 anos, exceto os
Sobrevida livre de doença‡ 0·45
58 (78%) 54 (76%) 0·75 (0·35–1·60) que faleceram. O acompanhamento médio foi de 36 meses
Sobrevida geral‡ 0·92
68 (92%) 65 (92%) 1·06 (0·30–3·71) (intervalo 11–36; IQR 36–36). Na análise modificada da intenção
n=81 n=61
População por protocolo N/D N/D
de tratar, a diferença entre os grupos para resultados oncológicos
Recorrência local† 5 (6%) 2 (3%) 1·58 (0·25–9·77) 0·63 em 3 anos não foi significativa (tabela 3, figura 3). A análise por
Recorrência metastática† 12 (15%) 8 (13%) 0·68 (0·24–1·93) 0·47 protocolo apoiou esses resultados sem diferença entre os
Recorrência local não controlada† 1 (1%) 2 (3%) 0·34 (0·03–4·44) 0·41 grupos para todos os desfechos oncológicos (tabela 3).
Sobrevida livre de doença‡ 61 (75%) 50 (82%) 0·92 (0·40–2·12) 0·84

Sobrevida geral‡ 72 (89%) 58 (95%) 1·82 (0·46–7·26)
NA=não aplicável. *Comparações ajustadas para centros, tumores e estágios nodais para análises modificadas de intenção de tratar
e ajustes adicionais para resposta patológica do tumor para análises por protocolo. †Os números absolutos correspondem à ocorrência
do evento em 3 anos. ‡Os números absolutos correspondem à ausência do evento em 3 anos.
Tabela 3: Resultados oncológicos em 3 anos (Kaplan Meier)
excisão mesorretal, um teve uma ressecção anterior baixa, 15
tiveram anastomoses coloanal, sete tiveram ressecções
interesfincterianas e cinco tiveram ressecções abdominoperineal.
Nenhum paciente (de 61) teve uma ressecção abdominoperineal
na excisão inicial total do mesorreto, mas cinco (18%) de 28
tiveram uma para a conclusão da excisão total do mesorreto.
Na análise de intenção de tratar modificada, 74 (100%) de 74
no grupo de excisão local e 67 (94%) de 71 no grupo de excisão
mesorretal total tiveram uma ressecção R0 (p=0·055). 57 (40%)
pacientes tinham tumores definidos como ypT0, 29 (20%) como
ypT1, 44 (31%) como ypT2 e 12 (9%) como ypT3. 86 (61%) de
142 pacientes tiveram uma boa resposta patológica (ypT0-1),
que foi maior em pacientes com tumores cT2 do que cT3: 52
(69%) versus 34 (51%; p=0·026).
De 89 espécimes totais de excisão mesorretal, sete (8%) de 89
tinham linfonodos positivos. Estes foram identificados em
nenhum paciente (de 30) com tumores ypT0 e nenhum dos 13
0·40 No geral, oito recorrências locais ocorreram em 145 pacientes
randomizados: duas após excisão primária total do mesorreto,
cinco após excisão local e uma após nenhuma cirurgia. O tempo
médio até a recorrência local foi de 8,5 meses (intervalo de 4 a
26; IQR de 7 a 12); seis (75%) de oito ocorreram no primeiro
ano. A recorrência local ocorreu em dois pacientes com estágio
tumoral ypT0R0, dois com ypT1R0 e um com ypT2R0 após
excisão local; um com ypT1N0R0 e outro com ypT3N1R1 após
excisão total do mesorreto e em um paciente que não foi
submetido a cirurgia.
O manejo da recorrência local foi alcançado com a excisão
mesorretal total de resgate (uma ressecção anterior baixa, uma
ressecção abdominoperineal [duas foram ressecções R1]) nos
dois pacientes tratados com uma excisão mesorretal total
primária e quatro excisões mesorretais totais de resgate (três
ressecções anteriores baixas , uma ressecção abdominoperineal;
todos R0) após excisão local.
Dois pacientes não foram operados, um por recusa e outro por
metástases difusas.
Entre os oito pacientes que recusaram a conclusão da excisão
total do mesorreto no grupo de excisão local (oito tiveram ypT2),
um teve recorrência local isolada tratada pela excisão total do
mesorreto de resgate curativo, dois tiveram

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recorrência metastática (um com recorrência local) e dois

A
morreram (um de câncer secundário e um de doença 100
cardíaca). Na data da análise, seis estavam vivos, cinco
livres da doença e um com doença metastática.
75
Entre os 38 pacientes diagnosticados como não
respondedores na imagem, 20 tinham tumor residual maior
que 2 cm (destes, 19 tiveram excisão total do mesorreto, um Sobrevida
doença
livre
(%)
de
50

teve excisão local), 16 tiveram tumor residual de 2 cm ou

menos com suspeita de infiltração (destes, 11 tiveram excisão 25 sobrevida de 3 anos

total do mesorreto, cinco tiveram excisão local) e dois foram excisão local 78,3% (67,1–86,1)
Excisão total do mesorreto 76,1% (64,3–84,4)
perdidos no seguimento. Das 33 amostras analisadas (três 0
eram dados ausentes), havia cinco no estágio ypT0, oito no 0 6 12 18 24 30 36
Número em risco
ypT1, 14 no ypT2 e seis no ypT3; cinco eram ypN1 (cinco
excisão local 74 71 64 61 60 57 51
[18%] de 28 eram de uma excisão total do mesorreto) e um Excisão total do 71 69 62 60 58 55 54

tinha uma ressecção R1. 13 (39%) de 33 tiveram uma boa mesorreto

resposta patológica de ypT0-1.

B
As análises de sensibilidade excluindo dados ausentes 100
apresentaram resultados semelhantes aos obtidos para o
endpoint primário. No entanto, a análise exploratória mostrou
75
variabilidade na morbidade e gravidade das complicações de
acordo com o tipo de cirurgia: quanto mais agressiva a
Sobrevida
global
(%)

cirurgia, maiores as taxas de complicações (tabela 4). A 50

gravidade das complicações também foi influenciada pela

cirurgia; os pacientes com excisão local tiveram complicações 25 sobrevida de 3 anos

menores que exigiram tratamento médico ou endoscópico excisão local 91,9% (82,8–96,3)
Excisão total do mesorreto 91,5% (82,2–96,1)
principalmente para sangramento retal, enquanto os pacientes 0
com excisão total do mesorreto ou excisão total do mesorreto 0 6 12 18 24 30 36

tiveram complicações graves que exigiram reoperação para Número em risco

Meses de acompanhamento

abscesso pélvico, peritonite, obstrução do intestino delgado excisão local 74 74 73 71 70 67 60

Excisão total do 71 71 71 69 68 66 62
ou isquemia colônica. Três (6%) de 53 pacientes tiveram mesorreto
complicações precoces relacionadas apenas à excisão local
e um (2%) de 53 teve complicações tardias relacionadas Figura 3: Sobrevivência após excisão local versus excisão mesorretal total

apenas à excisão local; todos eram menores. As principais

complicações que ocorreram após a excisão local isolada excisão local, sem diferença significativa de recorrência local
(dois abscessos pélvicos de 53) foram devidas à excisão total e sobrevida livre de doença em 3 anos entre os dois grupos.
do mesorreto de resgate para recorrência local. A ausência de superioridade da excisão local em nosso
Análises exploratórias de acordo com o tipo de cirurgia estudo deveu-se ao alto número de excisões totais do
mostraram que a recorrência local cumulativa de 3 anos mesorreto realizadas, o que aumentou significativamente a
ocorreu em cinco (9%) de 53 pacientes após excisão local morbidade e as complicações do procedimento e, portanto,
isolada, dois (3%) de 61 pacientes após excisão total do comprometeu as potenciais vantagens da excisão local. Por
mesorreto e em nenhum paciente após excisão local excisão outro lado, o grande número de respostas nodais em
mais completa excisão total do mesorreto; recorrência pacientes com ypT0-1 e na maioria com tumores ypT2 sugere
metastática foi observada em oito (15%) de 53, oito (13%) de que a excisão total do mesorreto não foi necessária na maioria
61 e quatro (14%) de 28 nos grupos de excisão local, excisão dos casos.
total do mesorreto e excisão local mais excisão total do
mesorreto, respectivamente. Aos 3 anos, 37 (70%), 50 (82%) A preservação de órgãos é um novo conceito para câncer
e 24 (86%) nestes grupos, respectivamente, estavam vivos e retal localmente avançado, que foi introduzido por Habr
livres da doença. Gama em 2004.9 No entanto, na última década, apenas
estudos retrospectivos ou não comparativos dessa estratégia
Discussão foram relatados.9–18 Nosso estudo é a primeira fase 3 ensaio
Este estudo foi desenhado para comparar a preservação de multicêntrico neste cenário. Usamos um desfecho composto,
órgãos (excisão local) e cirurgia radical (excisão total do incluindo resultados oncológicos e não oncológicos, porque
mesorreto) em pacientes tratados com quimiorradioterapia consideramos que a alta morbidade da excisão total do
para câncer retal inferior. Considerando o endpoint composto, mesorreto3–6 era um aspecto importante para o qual
os resultados do estudo falharam em mostrar a superioridade esperávamos um benefício com a excisão local e que os
da excisão local em comparação com a excisão total do resultados oncológicos não seriam afetados, principalmente
mesorreto; no entanto, os resultados sugerem a segurança oncológica de do bom prognóstico dos respondedores completos;7
por causa

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preservação de órgãos em 46% dos pacientes sem o risco de

Excisão local Excisão local mais p valor†
(n=53)* Excisão excisão completa
linfonodos mesorretais positivos serem perdidos em uma
total do do mesorreto (n=28)* avaliação. A vantagem de nossa estratégia é, portanto, propor
mesorreto (n=61)* e prever a chance de preservação de órgãos em pacientes
Maior morbidade ou efeitos colaterais total 14/48 (29%) 22/58 (38%) 21/27 (78%) 0·0001 selecionados com baixo risco oncológico.
Morbidade maior (Dindo III-V) 6/48 (12%) 13/60 (22%) 13/28 (46%) 0·0031 O número de pacientes com morbidade e complicações foi
Morbidade precoce (1 mês) 3/53 (6%) 6/61 (10%) 28/07 (25%) 0·0291 semelhante nos dois grupos, o que não nos permitiu mostrar
Morbidade tardia (até 2 anos) 3/48 (6%) 10/60 (17%) 28/08 (29%) 0·0322 vantagem da estratégia de excisão local.
Efeitos colaterais 9/48 (19%) 17/57 (30%) 16/27 (59%) 0·0013 Essa alta morbidade se deve ao número maior do que o
colostomia definitiva 2/48 (4%) 5/59 (9%) 7/28 (25%) 0·0178 previsto de excisões completas do mesorreto e ao fato de que
Incontinência fecal‡ 0 9/56 (16%) 22/03 (14%) 0·0056 a morbidade das excisões totais do mesorreto foi duas vezes
disfunção sexual 7/53 (13%) 10/58 (17%) 27/11 (41%) 0·0113 maior após uma excisão total primária do mesorreto. Uma
Detalhes da morbidade maior
análise exploratória de acordo com o tipo de cirurgia realizada
Abscesso ou vazamento pélvico 2 (4%)§ 6 (10%) 8 (29%) N/D
sugeriu que a excisão local estava associada a menos
hematoma pélvico 0 0 1 (4%) N/D
morbidade do que a excisão total do mesorreto, que por sua
Obstrução do intestino delgado 0
vez era menos mórbida do que a excisão local mais a excisão
1 (2%) 3 (11%)
Isquemia colônica 0 0 N/D
total do mesorreto.
3 (5%)
0 0 N/D
Além disso, os tipos de complicações após a excisão local
estenose vaginal 1 (2%)
0 0 N/D
parecem ser menos graves do que após excisões totais do
Sangramento retal após excisão local 2 (4%)
mesorreto ou excisões completas do mesorreto, embora
Estenose coloanal anastomótica 0 1 (2%) 1 (4%) N/D
tenham sido consideradas como uma morbidade importante
Prolapso de ileostomia 0 1 (2%) 0 N/D
de acordo com a classificação de Dindo. Assim, embora não
Estenose retal tardia após 1 (2%) 0 0 N/D

excisão tenhamos conseguido mostrar diferença entre os grupos,

Arritmia cardíaca 1 (2%) 0 0 N/D
esperamos uma potencial vantagem da excisão local no
Acidente vascular cerebral 1 (2%)
futuro, se a modificação dos critérios de triagem e indicação
0 0 N/D
cirúrgica permitir a inclusão de uma população com menor
Embolia pulmonar 1 (4%)
N/D
risco de necessitar de conclusão total do mesorreto excisões.
Morbidade maior geral (número) 6 (11%) 13 (21%) 13 (46%)

Morbidade maior geral 6 (11%) 14 (23%) 14 (50%) N/D

(número/número total) Os dados patológicos mostraram uma baixa taxa de

linfonodos positivos, 8% para a população geral, sugerindo
NA=não aplicável. *Proporções nos dois grupos com base nos dados disponíveis. † valores de p baseados em uma
que a excisão total do mesorreto foi superutilizada em nosso
comparação por protocolo sem substituição de dados ausentes ou ajustes. ‡Avaliado em pacientes sem colostomia prévia
por outra causa de incontinência. §Complicações após a excisão total do mesorreto de resgate. estudo. Linfonodos positivos ocorreram em 0, 0, 8% e 40%
dos pacientes com tumores ypT0, ypT1, ypT2 e ypT3,
Tabela 4: Morbidade e efeitos colaterais em 2 anos de acordo com o tipo de cirurgia (análise exploratória post-hoc)
respectivamente, após quimiorradioterapia para câncer retal
T2T3 pequeno. Esses números são menores que os 5%, 8%,
no entanto, consideramos importante avaliar o procedimento 26% e 55% geralmente relatados após quimioterapia e
como um todo com uma medida que combine todos os radioterapia para doença T3T4 mais avançada,27 e podem
resultados clínicos. ser atribuídos ao tamanho menor dos tumores em nosso
Nosso estudo mostrou que os pacientes favoreceram a estudo (diâmetro máximo de 4 cm). De fato, as respostas
abordagem de preservação de órgãos porque valorizavam tumorais e nodais estão correlacionadas com o estágio clínico
uma possível melhor qualidade de vida associada à cirurgia do tumor e o tamanho do tumor.28 Em nosso estudo, o menor
menos invasiva, conforme sublinhado pela menor adesão à número de linfonodos patológicos positivos em pacientes com
cirurgia alocada no grupo de excisão total do mesorreto do estágio clínico N0 do que naqueles com estágio N1 sugere
que no grupo de excisão local em caso de boa resposta clínica. que pacientes com tumores ypT2 e cN0, convencionalmente
Além disso, alguns pacientes no grupo de excisão local se tratados com excisão completa do mesorreto, podem não
recusaram a se submeter a uma excisão total do mesorreto. exigir excisões totais do mesorreto no futuro. Esse achado
A originalidade do nosso estudo é a estratégia de três etapas, está de acordo com os resultados do estudo ACOSOG
que incluiu três critérios para seleção de pacientes para Z6041.18 Os resultados dos pacientes designados não
preservação de órgãos: estadiamento clínico, boa resposta aleatoriamente (ou seja, aqueles considerados como
clínica à quimiorradioterapia e resposta patológica. Um de respondedores clinicamente inadequados) mostraram que
nossos principais achados foi que após quimiorradioterapia 39% tiveram uma boa resposta patológica (ypT0-1), sugerindo
para pequenos carcinomas retais T2T3 (ÿ4 cm), 75% dos que o método de avaliação da resposta em nosso estudo não
pacientes tiveram uma boa resposta clínica (carcinoma ÿ2 foi ideal e que alguns respondedores clinicamente inadequados
cm), que foi associada a 61% de boa resposta patológica do poderiam ter se beneficiado da preservação do órgão. Imagens
tumor (ypT0- 1) que se correlacionou com um baixo risco de aprimoradas, particularmente ressonância magnética pélvica,29
linfonodos positivos (100% ypN0). Essa estratégia se traduz e um atraso antes de tomar uma decisão, podem melhorar o
teoricamente em diagnóstico de resposta.

8 www.thelancet.com Publicado online em 7 de junho de 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31056-5

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O estudo americano ACOSOG Z6041 fase 2 incluiu 79
pacientes com câncer retal inferior T2N0 tratados com
quimiorradioterapia (54 Gy, capecitabina e oxaliplatina)
seguida de excisão local.18 4% dos pacientes tiveram
recorrência local e 88% estavam vivos e livres da doença em
3 anos, e os investigadores concluíram que a excisão local
após a quimiorradioterapia era uma alternativa à cirurgia de
grande porte em pacientes inaptos. Nosso achado de 5% de
recorrência local ocorrendo no grupo de excisão local
confirma os resultados do ACOSOG Z6041. Embora
tenhamos incluído mais pacientes com tumores avançados
(T3 e N1), acreditamos que a recorrência local permaneceu
baixa em nosso estudo porque apenas bons respondedores
clínicos foram considerados para excisão local e a excisão
total do mesorreto foi recomendada para pacientes com
tumores ypT2-3. A proporção de pacientes vivos e livres de
doença em 3 anos foi menor em nosso estudo em comparação
com o ACOSOG Z6041 (78% vs 88%), provavelmente porque
incluímos pacientes com doença em estágios II e III, bem
como aqueles com doença em estágio I. Portanto, a doença
metastática pode ser um problema se pacientes com tumores
localmente avançados forem considerados para programas
de preservação de órgãos. De fato, após excisão local ou
estratégias de observação e espera, a quimioterapia adjuvante
não é convencionalmente usada.11,12,18 Um estudo
observacional holandês12 relatou resultados de 100
pacientes com tumores retais T1-4/N0-2 localizados entre 0
e 15 cm da borda anal, tratados com quimiorradioterapia (50
Gy) ou radioterapia (5 × 5 Gy): 61 tiveram resposta clínica
completa imediata, 24 tiveram resposta clínica completa
tardia 3 meses depois e 15 tiveram excisão local para
resposta clínica quase completa. 12 A maioria dos pacientes
não teve nenhuma cirurgia e, em 3 anos, 85% estavam livres
de recorrência e 81% estavam vivos e livres de doença. Este
estudo apoiou os resultados anteriores de uma equipe
brasileira (Gama e colegas9 ) e foi capaz de melhorar o
desempenho diagnóstico da resposta clínica completa após
a terapia neoadjuvante usando ressonância magnética de
alta qualidade . feixe de 60 Gy mais braquiterapia de 5 Gy)
em pacientes com tumores retais inferiores T2-3/N0-1.11 O
estudo foi interrompido após os primeiros 55 pacientes devido
a dificuldades de acúmulo. Dos 40 pacientes com resposta
clínica completa, 26% tiveram recorrência local em 2 anos;
todas as recidivas locais foram tratadas por cirurgia radical
curativa.
O estudo de registro OnCoRe Manchester10 comparou
retrospectivamente 109 pacientes com câncer retal T2-4
tratados por quimiorradioterapia e observação (observar e
esperar) com 109 pacientes pareados tratados por
quimiorradioterapia e excisão total do mesorreto. Embora a
sobrevida não tenha sido comprometida no grupo de
observação, 38% dos pacientes tiveram recorrência local em
3 anos, e a maioria dos pacientes (24 [65%] de 37) tratados
para recorrência local receberam ressecção abdominoperineal oudisso,
No futuro, não há dúvida de que a observação, como
proposto em estudos anteriores, se tornará um padrão em
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bons respondedores clínicos após quimiorradioterapia para
câncer retal, especialmente para pacientes com resposta
clínica completa. De fato, a observação por si só é menos
invasiva do que a cirurgia, mesmo a excisão local. No entanto,
dados os achados de nosso estudo, especialmente a alta
morbidade e o número de complicações em 2 anos no grupo
de excisão local menos invasiva, sem vantagem em
comparação com a cirurgia padrão, parece necessário
investigar resultados não oncológicos de longo prazo em
qualquer tipo do programa de preservação de órgãos. Em
particular, as investigações devem incluir o efeito da excisão
total do mesorreto de resgate e comparar isso na intenção
de tratar as populações com o padrão de atendimento.
A preservação de órgãos após quimioterapia neoadjuvante
para câncer retal inclui um risco de tratamento excessivo,
onde a excisão total do mesorreto sozinha seria uma
possibilidade segura. A resposta depende do estágio com
58% de T1, 28% de T2, 16% de T3 e 12% de tumores T4
atingindo o estágio ypT0.7 Grandes tumores teoricamente
estão expostos a um alto risco de supertratamento se a
preservação do órgão for antecipada, porque a chance de
esterilização é baixa. Por outro lado, tumores pequenos
podem ser supertratados, especialmente para pacientes que
precisarão de uma excisão total do mesorreto. Nosso estudo
relatando 40% dos pacientes com tumores ypT0, semelhante
aos 44% dos pacientes com tumores ypT0 no ACOSOG
Z6041,18 sugere que pequenos tumores T2T3 menores que
4 cm são bons candidatos para preservação de órgãos devido
à alta chance de completa ou subcompleta resposta
patológica. Além disso, nossos dados sugerem que a maioria
das excisões totais do mesorreto poderiam ser evitadas.
Finalmente, um acompanhamento próximo com ressonância magnética para
detectar recorrências de linfonodos também pode ser uma alternativa para a
conclusão das excisões totais do mesorreto.
Nosso ensaio clínico teve várias limitações. Primeiro, o
tamanho da amostra era pequeno - no entanto, nosso estudo
incluiu pacientes ultraselecionados com pequenos tumores
retais T2T3 baixos, o que representa 20% dos cânceres
retais. O número previsto de pacientes necessários para
testar nossa hipótese foi obtido e não pensamos que a
inclusão de mais pacientes teria mudado as conclusões.
Em segundo lugar, usamos um endpoint primário composto
não usual. Essa estratégia pode ter induzido dificuldades de
interpretação dos resultados, pois não foi utilizada ponderação
para cada componente. No entanto, acreditamos que o
resultado composto foi representativo do que se espera de
um paciente com câncer retal e boa resposta clínica, porque
incluiu questões oncológicas, de toxicidade e funcionais.
Também este estudo não foi mascarado, devido aos
diferentes procedimentos cirúrgicos nos dois grupos.
Em terceiro lugar, não mostramos a superioridade da
excisão local sobre a excisão total do mesorreto e, além
Hartmann.
a largura dos ICs da análise comparativa mostrou a
precisão limitada das estimativas, evitando qualquer
argumento de que a abordagem de excisão local não era inferior (ou equivalente )
9
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à excisão total do mesorreto. Em quarto lugar, também
exploramos e descrevemos a morbidade e os resultados
oncológicos nos grupos de excisão local, excisão local mais
excisão completa do mesorreto e excisão total do mesorreto;
embora esta análise tenha sido exploratória e não corresponda
a grupos comparáveis de acordo com a randomização, pode
implicar algumas características importantes para o futuro da
pesquisa sobre este procedimento, como um acompanhamento ER, AD, JA, AR, VV e QD redigiram o relatório. Todos os autores contribuíram com a
próximo para rastrear recorrências locais em pacientes
submetidos a excisão local e também informar pacientes que
se submetem à excisão local que, seria necessária uma excisão Declaramos não haver interesses conflitantes.
total do mesorreto no futuro, a morbidade após ambos os
procedimentos parece maior do que após a excisão total do
mesorreto tradicional. Finalmente, a interpretação dos resultados Sanofi e Roche Pharma. Agradecemos aos pacientes que participaram do estudo,
finais requer cautela devido ao desvio de protocolo de nove dos
71 pacientes designados para excisão total do mesorreto que
não receberam excisão total do mesorreto. Esse desvio de
protocolo pode ter produzido menos morbidade no grupo de
excisão total do mesorreto, sugerindo subestimação da
morbidade ocorrida nesse grupo; no entanto, essa possibilidade
foi explorada na análise por protocolo e as conclusões não
foram afetadas. Por outro lado, a escolha dos estágios III-V de
Dindo para definir a morbidade cirúrgica sugere superestimação 2 Bosset JF, Collette L, Calais G, et al. Quimioterapia com radioterapia pré-operatória no
da morbidade no grupo de excisão local porque a gravidade
das complicações foi maior após a excisão total do mesorreto
do que após a excisão local. De fato, sangramento retal após
excisão local tratada por endoscopia foi definido como grau 3,
semelhante ao observado com laparotomia para peritonite após
excisão total do mesorreto. Assim, existe um potencial para
superestimar a morbidade após a excisão local isoladamente e
no grupo de excisão local, embora isso não tenha sido
demonstrado no estudo.
Em conclusão, a excisão local não foi superior à excisão
total do mesorreto em pacientes com câncer retal pequeno
T2T3 com boa resposta após quimiorradioterapia; no entanto,
a recorrência local de 3 anos e a sobrevida livre de doença não
diferiram significativamente entre os grupos (embora o estudo
não tivesse poder para testar formalmente se a excisão local
era oncologicamente segura). A ausência de superioridade da
excisão local pode ter sido devido a uma alta ocorrência de
excisões completas do mesorreto que provavelmente
aumentaram a morbidade e as complicações.
No entanto, os dados patológicos mostraram uma baixa
ocorrência de linfonodos positivos em tumores tão pequenos e
irradiados, sugerindo que a maioria das excisões totais do
mesorreto não eram necessárias. Nossa hipótese é que,
semelhante aos tumores ypT0-1/Nx, o subgrupo de tumores
ypT2/N0 também pode não exigir excisão total do mesorreto, e
apenas pacientes de alto risco com tumores ypT2N1 e pT3
precisarão dessa cirurgia. Um novo estudo, o GRECCAR 12,
testará essa hipótese e servirá para otimizar a resposta usando
quimioterapia neoadjuvante mais quimiorradioterapia. No futuro,
os estudos watch-and-wait, bem como os estudos de excisão
local, contribuirão juntos para estudar a eficácia e a segurança
de estratégias que visam aumentar as chances de preservação
de órgãos em respondedores completos ou subcompletos
10 www.thelancet.com Publicado online em 7 de junho de 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31056-5
após terapia neoadjuvante para câncer retal. Ao usar tais
estratégias, esperamos que cerca de 20% dos pacientes com
câncer retal possam evitar a cirurgia radical.
Os
colaboradores ER, AD e JA conceberam a ideia e projetaram o estudo, além de analisar
e interpretar os dados. ER, PR, J-JT, AV, BL, MR, J-LF, MJ, GP, BM, IS, MPr, FM, MPo e
DP forneceram materiais de estudo ou pacientes. Os investigadores e assistentes de
pesquisa do GRECCAR 2 obtiveram e reuniram os dados.
interpretação dos dados e aprovaram o manuscrito.
Declaração de interesses
Agradecimentos Este
estudo foi financiado pelo National Cancer Institute of France (NCT00427375),
Genevieve Chêne (que contribuiu para o desenho do estudo), Marie-Quitterie Picat e Eric
Frison por supervisionar a análise estatística, Catherine Maldonado (gerente de dados) e
Maylis Capdepont e Stéphanie Guillon ( assistentes de pesquisa), todos no Hospital
Universitário de Bordeaux.
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