LOHANNA MENEZES BATISTA

INIBIDORES DA PROTEASE DE SEGUNDA GERAÇÃO

NO TRATAMENTO DA HEPATITE C

Itabuna
2021
 LOHANNA MENEZES BATISTA

INIBIDORES DA PROTEASE DE SEGUNDA GERAÇÃO

NO TRATAMENTO DA HEPATITE C

Trabalho de Conclusão de Curso

apresentado à União Metropolitana de
Educação e Cultura - UNIME, como requisito
parcial para a obtenção do título de graduado
em Biomedicina.

Orientador: Luanna Reis

Itabuna
2021
 LOHANNA MENEZES BATISTA

INIBIDORES DA PROTEASE DE SEGUNDA GERAÇÃO NO

TRATAMENTO DA HEPATITE C

Trabalho de Conclusão de Curso

apresentado à União Metropolitana de
Educação e Cultura - UNIME, como requisito
parcial para a obtenção do título de graduado
em Biomedicina.

BANCA EXAMINADORA

Prof(a). Titulação Nome do Professor(a)

Prof(a). Titulação Nome do Professor(a)

Prof(a). Titulação Nome do Professor(a)

Itabuna, 18 de novembro de 2021.

 Dedico este trabalho a todos que
depositaram sua confiança em minha
formação durante esses anos, em
especial aos meus pais.
 AGRADECIMENTOS

Agradeço primeiramente a Deus por ter me concedido energia e ânimo para

finalizar esse trabalho com êxito.
Agradeço aos meus pais e por todo incentivo, apoio e por nunca desistirem de
mim durante o período do curso.
Agradeço a Arthur por todo companheirismo e ajuda.
Agradeço aos meus colegas pelos momentos felizes e por participarem na
construção da minha jornada acadêmica.
E por fim, agradeço a todos que fizeram parte, direta ou indiretamente, no
andamento e conclusão de mais uma etapa do curso.
 “Os que se encantam com a prática sem a
ciência são como os timoneiros que entram no navio
sem timão nem bússola, nunca tendo certeza do seu
destino”. (Leonardo da Vinci)
 BATISTA, Lohanna Menezes. Inibidores da Protease de Segunda Geração
no tratamento da Hepatite C. 2021. 27 folhas. Trabalho de Conclusão de Curso
(Graduação em Biomedicina) – União Metropolitana de Educação e Cultura, Itabuna,
2021.

RESUMO

A Hepatite C representa um sério problema de saúde pública mundial não apenas

por sua prevalência, mas também por suas consequências, caso a doença evolua
para sua forma crônica, podendo levar à cirrose e carcinoma hepatocelular, uma das
principais causas de transplante de fígado no mundo. Sabendo que a grande maioria
infectada pelo HCV não consegue uma cura espontânea, grande parte tem a
possibilidade de evolução para forma crônica, com características de uma doença
silenciosa, com sua progressão ocorrendo em décadas. Visto isso, varias estratégias
ao longo dos anos foram empregadas no tratamento da Hepatite C, buscando
sempre uma boa resposta virológica sustentada. Para o tratamento inicial, foi
utilizado o medicamento Interferon, posteriormente associado à Ribavarina, mas
com taxas de RVS baixas. Buscando novas alternativas no tratamento do HCV, o
presente trabalho de revisão bibliográfica, mostra uma nova classe de
medicamentos, os inibidores de protease de segunda geração, com boas taxas de
RVS e menores efeitos colaterais, propiciando uma maior adesão, trazendo uma
nova esperança para os que convivem com a doença.

Palavras-chave: Hepatite C. Inibidores de Protease de Segunda Geração. Resposta

Viral Sustentada. Interferon.
 BATISTA, Lohanna Menezes. Second–Generation Protease Inhibitors in
the treatment of Hepatitis C. 2021. 27 folhas. Trabalho de Conclusão de Curso
(Graduação em Biomedicina) – União Metropolitana de Educação e Cultura, Itabuna,
2021.

ABSTRACT

Hepatitis C represents a serious public health problem worldwide, not only because
of its prevalence, but also because of its consequences if the disease evolves to its
chronic form, which can lead to cirrhosis and hepatocellular carcinoma, one of the
main causes of liver transplantation in the world. Knowing that the vast majority
infected with HCV cannot achieve a spontaneous cure, most have the possibility of
evolving to the chronic form, with characteristics of a silent disease, with its
progression occurring over decades. In view of this, several strategies have been
employed over the years in the treatment of Hepatitis C, always seeking a good
sustained virologic response. For the initial treatment, the drug Interferon was used,
later associated with Ribavarin, but with low SVR rates. Seeking new alternatives in
the treatment of HCV, this literature review work shows a new class of drugs, the
second generation protease inhibitors, with good SVR rates and fewer side effects,
providing greater adherence, bringing new hope to those living with the disease.

Keywords: Hepatitis C. Second-Generation Protease Inhibitors. Sustained

Virological Response. Interferon.
 LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

ALT Alanina Aminotransferase

DAAs Antivirais de Ação Direta
DNA Ácido Desoxirribonucleico
EROs Espécies Reativas de Oxigênio
HCC Carcinoma Hepatocelular
HCV Vírus da Hepatite C
HIV Vírus da Imunodeficiência Humana
OMS Organização Mundial da Saúde
PCDT Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Hepatite C e
Coinfecções
PCR Reação em cadeia da polimerase
Peg-IFN Interferon Peguilado
RBV Ribavarina
RNA Ácido Ribonucleico
RVS Resposta Viral Sustentada
SUS Sistema Único de Saúde
VLDL Lipoproteína de Baixa Densidade
 10

SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO ....................................................................................... 11
2. FISIOPATOLOGIA DA HEPATITE C ..................................................... 13
3. DIAGNÓSTICO DA HEPATITE C .......................................................... 17
4. TRATAMENTO DO HCV ....................................................................... 20
5. CONSIDERAÇÕES FINAIS ................................................................... 23
REFERÊNCIAS ............................................................................................. 24
 11

1. INTRODUÇÃO

Antes conhecido como Hepatite não A e não B, e sendo identificado apenas

em 1989 por Choo et al, o vírus da Hepatite C (HCV) ainda é um grande problema
de saúde pública mundial, segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS),
estima-se que em 2017 cerca de 71 milhões de pessoas conviviam com o vírus no
organismo, sendo essa uma das principais causas da hepatite crônica, cirrose
hepática, carcinoma hepatocelular e outras complicações em indivíduos ao redor do
mundo. Assim, o tratamento do HCV torna-se um desafio muito grande que ainda
deve ser enfrentado.
O recurso terapêutico padrão da Hepatite C é o uso do Interferon peguilado
em monoterapia ou associado a ribavarina, que possuem taxas de resposta
virológica sustentada (RVS) que variam de 30% a 56%, respectivamente. Porém
existem vários efeitos adversos ligados ao uso do PEG-IFN, como leucopenia,
plaquetopenia, depressão e outros, fazendo com que muitos infectados não
possuam a disponibilidade para fazer o uso dos medicamentos por serem
intolerantes à droga. Dessa forma, o uso de inibidores da protease de segunda
geração é mostrado como uma alternativa confiável para o tratamento do HCV.
Diante do exposto, qual seria a vantagem no método de tratamento dessa
doença usando inibidores da protease de segunda geração não associados ao PEG-
IFN e ribavarina? Sendo eles os medicamentos mais comuns que são utilizados
como terapia principal para Hepatite, sabendo também que a RVS desses
medicamentos é confiável e tem resultados comprovados ao longo dos anos.
Para isso, o objetivo principal foi a necessidade de estabelecer uma
discussão acerca da vantagem no uso dos inibidores de protease de segunda
geração, compreendendo a fisiopatologia da hepatite C crônica e sua ação no
organismo, entendendo como ocorre o tratamento dessa doença e o padrão ouro
(RVS) para verificar a efetividade da terapia com medicamentos utilizados e
identificando as vantagens no tratamento do HCV com o uso os inibidores de
protease de segunda geração.
A partir destes aspectos, este estudo teve como metodologia e propósito
central sistematizar as referências bibliográficas, ou seja, estudos publicados no
período de 2001 a 2021, nos bancos de dados Scielo, Pubmed, LILLACS e Scholar
 12

Google que refletem sobre o processo de tratamento da Hepatite C, utilizando das

combinações dos termos: vírus HCV, Hepatite C, inibidores de protease de segunda
geração e resposta viral sustentada; sendo excluídos os trabalhos que não
apresentaram relação direta com o assunto abordado.
 13

2. FISIOPATOLOGIA DA HEPATITE C

Tem-se conhecimento que a Hepatite C é a doença hepática alcoólica que

vem sendo figurada como uma das maiores causas de doença crônica do fígado.
Seu agente viral é o HCV (sigla em inglês para vírus da Hepatite C), um vírus RNA
da família flaviviridae, com genoma em fita simples, medindo 9.7 kilobases ou 50nm
de diâmetro. Sua morfologia é composta por poliproteínas, que são as proteínas do
envelope, sendo divididas em estruturais: core, E1 e E2 e as não estruturais (NS de
1 a 5), sendo essas ultimas as responsáveis pela replicação viral (STRAUSS, 2001).
O ciclo de vida do HCV pode ser separado em quatro etapas: entrada do
vírus; tradução de genomas e processamento de poliproteínas; replicação do
genoma; e montagem e libertação de partículas a partir da célula hospedeira. As
partículas do HCV circulam fisicamente associadas com lipoproteínas tais como a
lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL) (BARROS, 2017).
Por ser um vírus de rápida replicação viral e com falta de revisão de erros
pela RNA polimerase, seu genoma sofre constantes mutações; pode ser dividido em
seis genótipos numerados de 1 a 6 e mais de 50 subtipos (1a, 1b, 2a). Dessa forma,
a busca por uma vacina torna-se um grande desafio (CHEN; MORGAM, 2006).
Outro grande empecilho para o estudo da Hepatite C reside no fato de que o HCV é
um patógeno humano, ou seja, não há animal de experimentação ou meios de
cultura que se adaptem à pesquisa do vírus (STRAUSS, 2001).
A transmissão do HCV é primariamente devido à exposição ao sangue
infectado. Antes do início da triagem sorológica de hemoderivados nos anos 90, a
hepatite C era mais comumente transmitida por transfusão de hemoderivados
contaminados, mas agora é adquirida principalmente por meio do uso de drogas
intravenosas (AFDHAL, 2004). Práticas de medicina popular, incluindo acupuntura e
escarificação ritual (técnica para produzir cicatrizes atraves de instrumentos
cortantes), bem como piercing, tatuagem e barbearia comercial e tratamentos
odontológicos são potenciais modos de transmissão da infecção por HCV quando
realizados sem medidas apropriadas de controle de infecção (GHANY et al., 2009),
dessa forma, qualquer material cortante pode ser veículo para trasmissão do vírus.
Outras fontes potenciais de transmissão do HCV incluem a exposição a um
parceiro sexual infectado ou múltiplos parceiros sexuais (GHANY et al., 2009), ou
 14

por via materno-fetal. Sendo ambas pouco difundidas e com índices relativamente
baixos de transmissão, com variação de 6 a 10% para ambas (STRAUSS, 2001).
Porém, segundo Bastos (2007), estudos conduzidos de forma metodologicamente
adequada e analisados de forma criteriosa não encontraram evidências de que o
HCV seja de fato transmitido por via sexual.
Também foi indicado que baixa escolaridade, pobreza e residir em áreas
altamente carentes são fatores de risco para anti-HCV positivo (LEE et al., 2014).
Porém, a hepatite C se disseminou em todo mundo sem que ficassem inteiramente
claros os fatores específicos de riscos de fato associados à infecção em muitos dos
casos (BASTOS, 2007).
O HCV se replica no citoplasma dos hepatócitos, mas não é diretamente
citopático. A infecção persistente parece depender da produção rápida de vírus e da
propagação contínua de célula a célula, juntamente com a falta de resposta imune
vigorosa das células T aos antígenos do HCV (CHEN; MORGAM, 2006). O período
de incubação varia entre 4 e 24 semanas, com média entre 7 e 8 semanas, com a
grande maioria dos casos assintomáticos ou oligossintomáticos na fase aguda (DA
SILVA et al., 2012). A evolução para doença crônica ocorre de modo silencioso,
onde há contaminação do paciente, porém sem sintomas, e com desconhecimento
do aumento das enzimas hepáticas, como o ALT/TGP (alanina aminotransferase).

A história natural da infecção pelo VHC é variável e de difícil

previsibilidade, dada a plêiade de fatores envolvidos, os quais podem ser
relacionados ao vírus (genótipos, carga viral), ao hospedeiro (idade, sexo,
etnia, doenças metabólicas, doenças hepáticas concomitantes, fatores
genéticos) ou ao ambiente (consumo de álcool, tabagismo, dieta e
coinfecções pelo vírus da Hepatite B e HIV) (DA SILVA et al., 2012).

Em alguns casos, a cura da Hepatite C ocorre de forma espontânea, já outra

parte apresenta um quadro assintomático. A grande parte dos portadores na fase
aguda da doença não apresentam sinais de icterícia, não se queixam de alterações
e a sintomatologia é inespecífica, sendo habitual encontrar elevação da enzima
hepática ALT como única alteração causada pela doença, fazendo com que dificulte
seu diagnóstico na fase aguda.
 15

Após a fase aguda, a evolução para a forma crônica, definida como a

continuidade da infecção pelo tempo mínimo de seis meses, é vista como regra (DA
SILVA et al., 2012). A agressão causada pelo vírus pode resultar em um processo
degenerativo discreto e progressivo, provocando fibrose, cirrose e câncer, após anos
de contato com o vírus, e em fases avançadas, óbito (DE PAULA; BERNASCONI;
DE CARVALHO, 2017).
A infeção persistente por HCV está tipicamente associada a alterações
inflamatórias crónicas no fígado. À medida que a doença progride, ao longo de um
período de anos a décadas, a arquitetura do fígado é alterada e a sua função é
diminuída de forma inalterada (BARROS, 2017).
A infecção crônica da Hepatite C normalmente está associada a uma
inflamação do fígado. Segundo Barros (2017), a cirrose geralmente se desenvolve
de forma silenciosa, tornando-se sintomática apenas em um estado tardio de seu
desenvolvimento, e é inerente pro-carcinogênica, ou seja, indivíduos que adquirem a
cirrose relacionada à infecção pelo HCV apresentam um alto risco de desenvolverem
carcinoma hepatocelular (HCC).
O tempo entre a aquisição da infecção pelo VHC e o surgimento de doença
hepática avançada é variável, o surgimento de cirrose clinicamente costuma se
manifestar em um quinto dos indivíduos dentro de 20 anos ou menos (BARROS,
2017).
Além do acometimento hepático, são importantes as manifestações
extra-hepáticas da infecção pelo HCV. A maioria dessas síndromes está
associada aos processos imunes, provavelmente devido à possibilidade do
vírus se replicar nas células linfoides e à deposição de imunocomplexos nos
diversos tecidos. Uma diversidade de síndromes autoimunes pode fazer
parte do quadro clínico do portador de hepatite C crônica (DA SILVA et al,
2012).

Outro risco ligado à infecção pelo HCV é o estresse oxidativo, sendo

caracterizado como um estado de desequilíbrio na produção de radicais livres e a
capacidade de defesa do corpo contra esses oxidantes (antioxidantes), colocando o
organismo em vulnerabilidade, gerando uma progressiva transformação celular (DE
PAULA; BERNASCONI; CARVALHO, 2017).
 16

A infecção crônica da hepatite C desencadeia, pela própria proteína viral, uma

inflamação imunomediada não específica, que está intimamente ligada ao estresse
oxidativo. Durante a lesão aguda e a inflamação hepática, são gerados radicais
livres derivados do oxigênio (EROs) pelas células de defesa, que funcionam como
os principais mediadores tóxicos para induzir a morte celular (DE PAULA;
BERNASCONI; CARVALHO, 2017).
Evidências sugerem uma forte associação entre a infecção pelo vírus da
Hepatite C e desordem metabólicas como desregulação do ferro, esteatose,
resistência à insulina e ao desenvolvimento de Diabete Melitus tipo 2, gerando uma
síndrome metabólica associada a Hepatite C, e todas essas patologias relacionadas
de uma forma ou outra ao estresse oxidativo (KRALJ et al., 2016; REBBANI;
TSUKIYMA-KOHARA, 2016).
A esteatose em pessoas com Hepatite C crônica está fortemente relacionada
com a síndrome metabólica, mas também com a infecção pelo próprio vírus,
particularmente o genótipo 3 do HCV. Outra causa de aumente do estresse oxidativo
do fígado é o consumo de álcool, que está diretamente associado com o aumento da
replicação do HCV, acelerando a lesão hepática e a progressão para infecção
crônica (BARROS, 2017).
Na população acometida pelo HCV, poucas pessoas progridem para cirrose e
HCC nos estados finais da doença. O estresse oxidativo em longo prazo, e a
produção de EROs, podem induzir danos no ácido desoxirribonucleico (DNA) celular,
que favorecem a ocorrência de mutações no gene que aumentam o risco de
hepatocarcinogênese (BARROS, 2017).
Há também outras manifestações não ligadas às alterações hepatocelulares
que podem ser causadas pela infecção crônica pelo HCV, como o aumento da
crioglobulina, onde os sintomas clínicos incluem púrpura, dor articular e insuficiência
renal associada à glomerulonefrite. Distúrbios neuropsiquiátricos leves e perda da
função cognitiva também ocorrem em alguns pacientes com Hepatite C crônica
(BARROS, 2017).
 17

3. DIAGNÓSTICO DA HEPATITE C

Assim que foi descoberto por Choo et al em 1989, técnicas já foram

estabelecidas para possibilitar o diagnóstico do HCV em pessoas portadoras do
vírus. Por possuir poucas manifestações clínicas, é viável apenas, um diagnóstico
através de exames de rotina inespecíficos solicitados por um médico, a fim de
identificar possíveis portadores doença. Dentre os resultados desses exames, tanto
para hepatites agudas quanto crônicas, os níveis aumentados das
aminotransferases são resultados laboratoriais que podem indicar a condição de
hepatopatia (VIANA et al., 2017).
A detecção de anticorpos contra antígenos específicos do VHC é a maneira
mais frequentemente empregada para identificar a infecção, presente ou passada.
Para isso, são utilizados testes de rastreamento, que apresentam alta sensibilidade,
e testes suplementares, também denominados confirmatórios, com maior
especificidade (BRANDÃO et al., 2001).
Segundo o Manual Técnico para o Diagnóstico das Hepatites Virais produzido
pelo Ministério da Saúde do Brasil, os imunoensaios empregados estritamente em
laboratório e os testes rápidos detectam o anticorpo anti-HCV, que indica contato
com o vírus da hepatite C. O antígeno core do HCV pode ser detectado com uso de
imunoensaio e é um indicador da presença de infecção ativa, podendo ser utilizado
para confirmar o resultado da pesquisa de anticorpos.
Os testes rápidos podem ser considerados ferramentas importantes para a
ampliação das possibilidades de diagnóstico para diversos distúrbios. Quando há a
possibilidade de testagem presencial em unidades de saúde, esses testes permitem
identificar oportunamente o indivíduo portador de hepatite C e fazer os devidos
encaminhamentos para a confirmação diagnóstica e para a vinculação da pessoa ao
serviço de saúde (BRASIL, 2016).
O procedimento para testagem rápida consiste inicialmente em uma coleta de
amostra, por punção venosa ou da polpa digital, e só pode ser considerado um teste
válido quando há necessariamente a presença de uma linha ou ponto na região do
controle, sendo específica para cada fabricação do teste. Caso o resultado do TR
seja inválido, deve-se repetir o teste, se possível, com um conjunto diagnóstico de
lote distinto do que foi utilizado inicialmente (BRASIL, 2016).
 18

A detecção do anticorpo anti-HCV é especifica do vírus, porém indivíduos que

já tiveram contato prévio com o vírus e apresentaram cura espontânea, também
apresentam anti-HCV circulante, ou seja, a identificação do anticorpo não caracteriza
presença da infecção. Além disso, em indivíduos infectados ele pode aparecer de
forma “tardia” devido à janela imunológica período em que não há resposta imune,
sendo essa uma das desvantagens do rastreamento por anticorpos (CLOHERTY et
al., 2006).
O diagnóstico confirmatório da hepatite C se baseia na detecção do HCV-
RNA que é feito por método molecular e somente é indicado após testes rápidos e
de imunoensaios positivos, para confirmação da hepatite C através da detecção de
ácidos nucleicos do vírus (AZEVEDO, 2018).
A escolha do teste molecular deve levar em consideração a diversidade
genética do vírus circulante na população (GAMA DA CUNHA, 2019). A realização
da pesquisa do RNA viral é mais sensível e específica, sendo possível detectar a
presença do vírus (qualitativa) e carga viral (quantitativa), estes, porém apresentam
alto custo, e maior complexidade (CLOHERTY et al., 2006).
O sequenciamento genético do HCV é importante para identificar os
genótipos, subtipos e mutações, permitindo uma análise epidemiológica e avaliação
de polimorfismos, inclusive àqueles relacionados à resistência às drogas (GAMA DA
CUNHA, 2019). Duas tecnologias são usadas rotineiramente para o teste qualitativo
de RNA de HCV, PCR e amplificação mediada por transcrição (TMA).
O método de PCR em tempo real (qPCR) é utilizado como teste
complementar ao diagnóstico para hepatite C. Com este método é possível detectar
presença do vírus a partir da segunda semana de infecção. Além disso, também é
utilizado para avaliar parâmetros do tratamento (indicação, monitoramento e RVS)
(BRASIL, 2016).
Pacientes com anticorpos contra a hepatite C, mas teste negativo para o RNA
viral (confirmado em duas ocasiões com pelo menos um mês de intervalo) não tem
hepatite C crônica. Eles podem ter se curado espontaneamente da infecção, já
terem sido previamente tratada com sucesso, ou terem um resultado de anticorpos
falso positivo (VIANA et al., 2017).
 19

Exames complementares como, avaliação da função renal, glicose, outras

infecções transmitidas pelo sangue, como HIV, hepatite B, enzimas hepáticas e
contagem sanguínea total, devem ser solicitadas (VIANA et al., 2017).
Em contraste com muitos outros vírus, o HCV não se integra ao genoma do
hospedeiro ou persiste em reservatórios latentes no corpo e, como tal, é considerada
“curável”, no contexto do tratamento antiviral, denominado resposta virológica
sustentada (RVS) (CLOHERTY et al., 2016). Sendo, atualmente, o melhor indicador
de um tratamento eficaz, a resposta virológica sustentada (RVS), definida pela
ausência de RNA viral detectável no soro, por meio do teste de HCV-RNA
qualitativo, com menor limite de detecção de 50 UI/mL, 24 semanas após o término
do tratamento (BLATT et al., 2011). Uma RVS corresponde a uma cura da infecção
pelo HCV, com uma chance muito baixa de recaída tardia (VICENTIM; BERETTA,
2019). O objetivo da terapia é erradicar a infecção pelo HCV para prevenir
complicações associadas à doença hepática relacionada ao HCV.
 20

4. TRATAMENTO DO HCV

De acordo com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Hepatite C

e Coinfecções (PCDT, 2019), as atuais alternativas terapêuticas para o tratamento
da hepatite C, com registro no Brasil e incorporadas ao Sistema Único de Saúde
(SUS), apresentam alta efetividade terapêutica. De forma geral, a efetividade
terapêutica, mensurada pela RVS, é absolutamente comparável entre todos os
esquemas propostos, quando se avaliam situações clínicas semelhantes. Apenas
algumas características específicas desses esquemas os diferenciam entre si, tais
como: indicações para determinadas populações, diferenças inerentes à
comodidade posológica, dispensabilidade da realização de exames em alguns casos
e o preço praticado pelas indústrias fabricantes.
O tratamento tem como objetivo primário a supressão sustentada da
replicação viral. Ainda não se sabe se esse benefício irá significar, no futuro, cura da
hepatite C ou prevenção de cirrose, de insuficiência hepática ou do câncer do
fígado. Também não está estabelecido se o tratamento previne a transmissão do
vírus da hepatite C para outras pessoas, mesmo em pacientes que tiveram boa
resposta ao tratamento (HOOFNAGLE, 2002).
Até 2011, o único tratamento disponível era baseado na combinação de
Interferon alfa peguilado (peg-IFNα) e ribaravina (RBV), sendo a peguilação a
técnica que envolve o acréscimo de uma molécula inerte de um polímero de
polietilenoglicol à molécula de interferon, o que produz uma molécula de peso
molecular maior e com um tempo de meia-vida prolongado (NICE, 2006). Contudo,
essa forma de interferon apresenta um custo significativamente maior, o que tem
limitado a sua utilização (BLATT et al., 2011).
O interferon foi utilizado inicialmente em monoterapia e atualmente é
associado à ribavirina, que é um nucleotídeo sintético com espectro de atividade
antiviral contra vírus RNA e DNA (BLATT et al., 2011). O Interferon não tem uma
ação antiviral direta, mas era usado no tratamento do HCV com base em seus
efeitos imunomoduladores na replicação viral. Além disso, a resposta virológica
sustentada (RVS) era aproximadamente 50% para os pacientes com genótipo 1,
demandando períodos longos de tratamento (PAWLOTSKY, 2014).
 21

Além da baixa eficácia terapêutica, os medicamentos disponíveis provocam

efeitos colaterais importantes como a leucopenia, plaquetopenia, depressão e
outros, devendo ser administrados por período de tempo prolongado, exigindo
monitorização médica especializada constante (MELLO, 2014; STRAUSS, 2001).
Com o uso da medicação os sintomas neuropsicológicos podem se acentuar:
irritabilidade, desânimo, instabilidade emocional, depressão, etc. Deve-se ainda
cuidar de eventuais alterações auto-imunes, tanto para o lado do diabetes, como da
função tireoidiana, podendo ocorrer tanto hipo como hipertireoidismo. O uso de
ribavirina leva, frequentemente, à anemia de padrão hemolítico. (STRAUSS, 2001).
Diante desses intensos efeitos colaterais é comum o abandono do tratamento
pelos pacientes, já que os mesmos têm uma piora na qualidade de vida e nem
sempre alcançam a resposta terapêutica desejada (VICENTIM; BERETTA, 2019).
Apesar da introdução de RBV em terapia combinada com Peg-IFN ter
aumentado as taxas de resposta ao tratamento, o verdadeiro aumento se deu com o
desenvolvimento de drogas antivirais de ação direta. Os DAAs (direct-acting
antiviral) em desenvolvimento ou em uso clínico visam principalmente atividades
enzimáticas de proteínas não estruturais virais com o objetivo de promover a inibição
da replicação do RNA viral intracelulares no ciclo de vida do HCV (BARROS, 2017).
Dessa forma, o boceprevir e o telaprevir foram opções incorporadas ao
tratamento da hepatite C, em associação com a ribavirina e o interferon peguilado,
formando um esquema tríplice que mostrou um aumento na RVS, no entanto,
continuava apresentando efeitos indesejáveis que impediram pacientes de se
beneficiarem da terapia (LANINI et al., 2014; GHANY, 2014).
No Brasil, a partir de 2011, foi introduzida uma nova terapia com melhores
resultados e menos efeitos colaterais; trata-se do uso de novos medicamentos de
ação direta, classificados como inibidores de protease de 1ª geração (IP), que têm
como alvo a serina protease NS3/4ª do HCV, sendo a RVS com esse tipo de terapia
em torno de 80%, além de ter um tempo de tratamento máximo em torno de 48
semanas. (VICENTIM; BERETTA, 2019).
Apesar de serem bastante eficientes, esses IP de 1ª geração apresentam
limitações. Eles atuam na proteína NS3, que apresenta grande potencial
mutagênico, atribuindo ao Boceprevir e ao Telaprevir uma baixa barreira genética à
 22

resistência viral, ocasionando uma resistência ao fármaco por alguns subtipos do

vírus (BRASIL, 2012; TAFAREL, 2015).
Em 2013, dois DAAs de segunda geração (Sofosbuvir e Simeprevir) foram
aprovados e recomendados pela American Association for The Study of Liver
Disease para o tratamento da hepatite C. Os esquemas preconizados podiam
contemplar Peg-IFN e/ou RBV de acordo com genótipo viral. Estes novos DAAs
mostraram-se superiores aos de primeira geração, por apresentarem melhora nas
taxas de RVS, facilidade posológica, diminuição dos eventos adversos, além de
permitirem terapia por menor tempo (AZEVEDO, 2018).

A partir de 2014, uma segunda geração de antivirais de ação direta

passou a ser utilizada, tendo como representantes o sofosbuvir, o
daclatasvir e o simeprevir, o que representou um marco importante no
tratamento da hepatite C, pois esses novos fármacos apresentavam taxas
de RVS em torno de 90% e possibilitavam uma terapia sem a necessidade
de utilização do interferon, dessa forma, reduzindo drasticamente os
eventos adversos antes encontrados, simplificando o tratamento e
encurtando sua duração (MELLO, 2014).

Os DAAs de segunda geração, por serem bem tolerados e mais seguros,

possibilitam tratamentos altamente eficazes e de curta duração, com maior adesão
dos pacientes. A partir da utilização dessas novas classes de medicamentos, torna-
se possível a eliminação da doença nos países que se dedicarem a atuar de forma
responsável no controle da epidemia (COMPRI et al., 2020).
De acordo com o PCDT de 2019, os novos medicamentos de ação direta, de
forma geral, ocasionam menores números de eventos adversos; todavia, não são
isentos a sua ocorrência. Portanto, todos os medicamentos utilizados no tratamento
da hepatite C podem ocasionar o surgimento de eventos adversos, como qualquer
medicamento. Dessa forma, faz-se obrigatório o acompanhamento rigoroso de todos
os pacientes em tratamento, para monitorar o surgimento desses eventos.
 23

5. CONSIDERAÇÕES FINAIS

Compreende-se que o vírus da Hepatite C é de rápida replicação e seu

genoma sofre inúmeras mutações constantes, e, por ser um patógeno de origem
exclusivamente humana, não se tem conhecimento de animais de experimentação
ou meios de cultura que sejam adaptados às pesquisas relacionadas ao vírus,
tornando difícil encontrar formas de ser estudado.
Sua cura pode ser espontânea em alguns casos, porém, é comum que a
doença evolua de forma silenciosa ou com uma sintomatologia imprecisa, fazendo
com que seu diagnóstico se torne complicado principalmente na fase aguda; sendo
viável apenas uma identificação do vírus no organismo através de exames de rotina
inespecíficos, ou, utilizando a detecção de anticorpos contra os antígenos, em caso
de suspeita clínica, recorrendo posteriormente aos testes suplementares ou
confirmatórios, que apresentam uma maior especificidade.
Diante do exposto, é possível perceber inúmeras dificuldades inerentes ao
tratamento da Hepatite C; mas é sabido que o caminho vem sendo trilhado,
principalmente com a adição, desde 2017, dos Inibidores da Protease de Segunda
Geração no Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Hepatite C e
Coinfecções, documento governamental que unifica os tratamentos utilizados contra
a doença em todo Brasil, levando em consideração uma maior RVS e menores
efeitos colaterais ao longo do tratamento.
Ainda fazem-se necessárias pesquisas técnicas e trabalhos acadêmicos de
campo mais aprofundados sobre a real eficácia e RVS desses medicamentos, sendo
também imprescindível uma análise mais minuciosa dos dados do Ministério da
Saúde acerca dos reais benefícios em longo prazo da troca de medicamentos, visto
que a adição no protocolo clínico é recente; sempre buscando estabelecer uma
melhor qualidade de vida àqueles que convivem com essa doença.
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