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FACULDADE DE ENFERMAGEM NOVA ESPERANÇA

CURSO DE FARMÁCIA

MARIANA DANIEL FLORENTINO

ESTRATÉGIAS TECNOLÓGICAS APLICADAS À EXCIPIENTES PARA

ADMINISTRAÇÃO PULMONAR DE FÁRMACOS

JOÃO PESSOA
2021
 2

MARIANA DANIEL FLORENTINO

ESTRATÉGIAS TECNOLÓGICAS APLICADAS À EXCIPIENTES PARA

ADMINISTRAÇÃO PULMONAR DE FÁRMACOS

Trabalho de Conclusão de Curso (TCC)

apresentado à Faculdade de Enfermagem Nova
Esperança como exigência para obtenção do
título de Bacharel em Farmácia.
Linha de pesquisa: Desenvolvimento e Controle
de Qualidade de Produtos Farmacêuticos.

Orientadora: Prof.ª Dra. Elisana Afonso de Moura Pires

JOÃO PESSOA
2021
 2

MARIANA DANIEL FLORENTINO

ESTRATÉGIAS TECNOLÓGICAS APLICADAS À EXCIPIENTES PARA

ADMINISTRAÇÃO PULMONAR DE FÁRMACOS

Trabalho de Conclusão de Curso apresentado pela aluna Mariana Daniel Florentino, do curso de
bacharelado em Farmácia, tendo obtido o conceito _____________ conforme a apreciação da
Banca Examinadora constituída pelos professores:

Aprovado em _____ de _______________ de _______.

BANCA EXAMINADORA

Prof.ª Dra. Orientadora: Elisana Afonso de Moura Pires – Faculdades de Enfermagem Nova
Esperança (FACENE).

Prof. Me. Examinador: MysraynYargo Araújo Reis – Faculdades de Enfermagem Nova

Esperança (FACENE).

Profa. Dra. Examinadora: Deysiane Oliveira Brandão - Faculdades de Enfermagem Nova

Esperança (FACENE).
 4

DEDICATÓRIA

À Deus
 4

AGRADECIMENTOS

Em primeiro lugar, quero agradecer a Deus pela dádiva da vida e por ter me concedido
forças, sabedoria e discernimento para chega até aqui.
Aos meus pais, Mª José Daniel e Arnaldo Florentino, que investiram sempre em meus
estudos como uma herança e me apoiaram em todos os momentos dessa trajetória.
À minha tia, Lucineide Daniel, que foi sempre minha inspiração, força e refúgio nos
momentos mais árduos.
À minha família, em especial ao meu irmão, Jº Wellyngton Daniel e às minhas tias, que
mais que sobrinha me adotaram como filha e juntas acreditaram e possibilitaram eu realizar o
meu sonho.
Aos meus amigos, especialmente, à Marina Alves e Denise Leite, que foram
fundamentais em minha vida pessoal e acadêmica, sempre me motivando e encorajando nessa
jornada.
Aos meus professores e colegas de curso, por compartilharem comigo todo o
conhecimento, humanização e o amor pela à profissão.
À minha prezada e querida orientadora Elisana Afonso de Moura Pires, pela dedicação,
compreensão, amizade e por sempre me aproximar de Deus.

À banca examinadora pela disponibilidade em contribuir com este trabalho.

Agradeço à Faculdade de Enfermagem Nova Esperança - FACENE pela contribuição

em minha formação.

Agradeço a todos! OBRIGADA!

 6

LISTA DE FIGURAS

FIGURA 1 - Fluxograma de busca e seleção dos artigos....................................................13

 7

LISTA DE QUADROS

QUADRO 1 - Distribuição dos artigos segundo Método de obtenção, excipiente,

engenharia de partícula, considerações e
Autor/ano................................................................................ 15
 8

LISTA DE ABREVIATURAS, SIGLAS E SIMBOLOS

IFA- Insumo Farmacêutico Ativo

MIDs- Inaladores Pressurizados de Dose Medida

DIPs- Inaladores de Pó Seco

FDA- Food and Drug Administration

MMAD- Diâmetro de Massa Aerodinâmico Médio

EEG- Crescimento Aprimorado de Excipiente

HBCD- Macromoléculas de Dextrina Cíclica Altamente Ramificada

MGST- Estearato de Magnésio

SFD- Liofilização por Spray

PVP- Poilvinilpirrolidona

HPMC- Maltodextrina ou Hidroxipropil Metilcelulose

DDU- Uniformidade da dose

DH- Cloridrato de Diltiazem

 SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO..................................................................................................................12

2 MATERIAL E MÉTODO.................................................................................................13

3 RESULTADOS E DISCUSSÃO........................................................................................13

5 CONCLUSÃO....................................................................................................................20

REFERÊNCIA BILIOGRÁFICAS.....................................................................................21
 10

TECNOLOGIA DE EXCIPIENTES PARA ADMINISTRAÇÃO PULMONAR DE

FÁRMACOS

EXCIPIENT TECHNOLOGY FOR PULMONARY DRUG ADMINITATION

Mariana Daniel Florentino1, Elisana Afonso de Moura Pires2.

RESUMO

A administração pulmonar dos fármacos vem se destacando cada vez mais com estudos promissores, relacionados às
tecnologias aplicadas à engenharia de partículas dos excipientes, que apresentam forte impacto no desempenho e
entrega do fármaco ao pulmão. Algumas tecnologias são empregadas para a modificação dos excipientes aprovados
para uso nas formulações do fármaco micronizado, que, em sua maioria, é administrado utilizando sistema de
inalação de pó seco DIPs (Dry Powder Inhalers) para entrega pulmonar. Um dos principais problemas para o
desenvolvimento de formulações para entrega pulmonar de fármacos é a baixa disponibilidade dos excipientes
aprovados. Nesse sentido, este trabalho teve como objetivo realizar uma revisão sistemática da literatura com ênfase
nas principais tecnologias utilizadas para a otimização de excipientes como carreadores de fármacos em dispositivos
de inalação de pós secos. As buscas foram realizadas nas bases de dados PubMed®, Embase®, Scorpus®. As
palavras-chave utilizadas na pesquisa foram: sistema de entrega, inalador de pó seco, via pulmonar e excipiente, em
diferentes combinações com o auxílio dos operadores boleanos “E” e “OU”. Os critérios de inclusão definidos para a
seleção dos artigos foram: artigos publicados na literatura inglesa, artigos na íntegra disponíveis para acesso entre os
anos de 2016 a 2021 e como critérios de exclusão, estudos duplicados, que não retratassem o tema e que não estavam
disponíveis para acesso na íntegra. Um total de 530 artigos foram obtidos em uma revisão preliminar, resultando
numa amostra de 12 artigos que atenderam aos critérios de inclusão e exclusão estabelecidos. Poucos excipientes são
aprovados pelos órgãos reguladores para a administração pulmonar de fármacos, uma vez que a maioria é
considerado tóxico. As tecnologias mais utilizadas nas pesquisas para a modificação das características das partículas
dos excipientes, foram: spray dryer, liofilização, moinho micropulverizador e electrospray. Os excipientes mais
utilizados são lactose, manitol, estearato de magnésio, nanopartículas e surfactantes como o polietilenogliol e sais
biliares pulmonares como o glicolato e talco. O tamanho das partículas (D 50) para que o excipiente possa atuar como
um carreador, favorecendo a dispersão das partículas dos insumos farmacêuticos ativos (IFA) de forma uniforme,
com menor perda para a administração pulmonar em dispositivos de pós secos (DIPs) é em tono de 70 µm. Além do
tamanho da partícula, características como densidade e morfologia da superfície influenciam na aerossolização do
IFA no DIP. Estratégias como diminuição da rugosidade da partícula do carreador através da mistura com partículas
finas do mesmo excipiente e a mistura com lubrificantes, para obter partículas com superfície lisas, são estratégias
vantajosas para diminuir a perda dos pós secos durante a inalação e favorecer doses uniformes no local de ação.
Portanto, considerando a necessidade de excipientes seguros com o desempenho adequado para o desenvolvimento
de drogas pulmonares, a escolha da tecnologia de obtenção dos excipientes e a avaliação das características físico-
químicas das partículas, assim como compatibilidade e desempenho aerodinâmico, são fatores primordiais para
desenvolver formulações com liberação pulmonar adequada.

Palavras chaves: Sistema de liberação de fármacos. Via pulmonar. Inalador de pó seco. Spray Dryer.

ABSTRACT

The pulmonary administration of drugs has been increasingly highlighted with promising studies related to
technologies applied to excipient particle engineering, which have a strong impact on the performance and delivery
of the drug to the lung. Some technologies are used to modify excipients approved for use in micronized drug
formulations, which are mostly administered using DIPs (Dry Powder Inhalers) dry powder inhalation system for
pulmonary delivery. One of the main problems for the development of formulations for pulmonary drug delivery is
the low availability of approved excipients. In this sense, this work aimed to carry out a systematic literature review
with emphasis on the main technologies used for the optimization of excipients as drug carriers in dry powder
inhalation devices. Searches were performed in PubMed®, Embase®, Scorpus® databases. The keywords used in the
research were: delivery system, dry powder inhaler, pulmonary route and excipient, in different combinations with
the help of Boolean operators “AND” and “OR”. The inclusion criteria defined for the selection of articles were:
articles published in English literature, articles in full available for access between the years 2016 to 2021 and as
exclusion criteria, duplicate studies, which did not portray the theme and which were not available for full access. A
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total of 530 articles were obtained in a preliminary review, resulting in a sample of 12 articles that met the
established inclusion and exclusion criteria. Few excipients are approved by regulatory bodies for pulmonary drug
delivery, since most are considered toxic. The technologies most used in research to modify the characteristics of
excipient particles were: spray dryer, lyophilization, micro-pulverizer mill and electrospray. The most used
excipients are lactose, mannitol, magnesium stearate, nanoparticles and surfactants such as polyethylene glycol and
pulmonary bile salts such as glycolate and tauco. The particle size (D50) so that the excipient can act as a carrier,
favoring the dispersion of active pharmaceutical ingredient (IFA) particles uniformly, with less loss for pulmonary
administration in dry powder devices (DIPs) is in tone of 70 µm. In addition to particle size, characteristics such as
density and surface morphology influence the aerosolization of API in DIP. Strategies such as reducing carrier
particle roughness through mixing with fine particles of the same excipient and mixing with lubricants to obtain
particles with smooth surfaces are advantageous strategies to reduce the loss of dry powders during inhalation and
favor uniform doses at the point of action. Therefore, considering the need for safe excipients with adequate
performance for the development of pulmonary drugs, the choice of technology for obtaining the excipients and the
evaluation of the physicochemical characteristics of the particles, as well as compatibility and aerodynamic
performance are key factors to develop formulations with adequate pulmonary release.

Keywords: Drug delivery system. Pulmonary route. Dry powder inhaler. Spray Dryer.

1 INTRODUÇÃO

Dentre as vias de administração de fármacos, a via pulmonar ganhou uma maior visibilidade
atualmente. A baixa quantidade de barreiras biológicas e a grande área superficial de contato, são
caraterísticas farmacocinéticas que favorecem a absorção do insumo farmacêutico ativo (IFA) de maneira
mais segura, em pequenas quantidades e com maior precisão da dose, o que justifica o interesse em
desenvolver formulações para liberação pulmonar e, consequentemente, obter um melhor efeito e adesão
farmacoterapêutica (4).
A aerossolização de drogas é uma alternativa cada vez mais desejável para liberação local ou
sistêmica dos fármacos. A possibilidade de uma menor exposição sistêmica ao IFA e, consequentemente,
diminuição no risco de toxicidade, escape dos efeitos da primeira passagem, administração não invasiva e
a rápida ação, são algumas das vantagens que a via pulmonar apresenta com relação às outras (5).
A administração pulmonar conta com três principais sistemas de inalação, sendo: os inaladores
pressurizados de dose medida (MDIs), nebulizadores e os inaladores de pó seco (DPIs). Os MDIs são
suspensões ou solução de um fármaco associado a um propelente líquido, os nebulizadores transformam a
suspensão ou a solução em aerossol com partículas de diferentes dimensões. Assim como os
nebulizadores, os DIPs também estão livres dos propelentes e sua administração se dá pela inspiração do
pó e, comparado aos MIDs, têm uma maior capacidade de dose e seu fator limitante é a baixa fluidez das
partículas, que é ajustada com o uso de excipiente (2).
Os DIPs são de fácil manuseio e mais econômico, o que o torna o inalador mais usual, conta ainda
com uma melhor estabilidade da formulação, uma vez que se permanece no estado sólido até a entrega.
Esse pó seco é geralmente composto por carreadores, sendo partículas grossas de excipientes associados às
partículas micronizadas do IFA. Para administração pulmonar, as partículas do fármaco devem estar na
faixa de especificação adequada para conferir caraterísticas aerodinâmicas aceitáveis, que é entre 1,0 – 5,0
µm (3).
No entanto, os fármacos micronizados apresentam baixa fluidez e dificuldade para dosar, o que
pode ser ajustado com o uso adequado dos excipientes que são liberados pela Food and Drug
 12
Administration (FDA). Os excipientes assumem papel de transportadores nas formulações e os que
apresentam superfície lisa, tamanho na faixa de 63-90 com altas razões de alongamento são os preferidos
para formulações DIPs (7).
Os excipientes mais utilizados são os que constam na lista da FDA por terem seu perfil
toxicológico, estabilidade físico-química e compatibilidade testadas e aprovadas, os mais comuns são:
lactose, manitol, e glicose, estearato de magnésio e surfactantes como o polietilenoglicol e sais
pulmonares. Dentre estes, o mais utilizado é  a lactose, que apresenta um baixo custo e capacidade
redutora. Para melhorar a liberação dos fármacos, hoje muito se investe em engenharia de partículas
através de técnicas como: spray dryer, electrospray, liofilização, redução de partículas com moinhos e a
nanotecnologia.
Desta forma, o presente trabalho tem como objetivo uma revisão sistemática sobre as tecnologias
mais utilizadas para a otimização de excipientes para a administração de pulmonar de fármacos.

2 MATERIAL E MÉTODO

Foi realizada uma revisão sistemática da literatura e a busca por artigos foi realizada na base de
dados Excerpta Medical Databaseby Elsevier (EMBASE), National Library of Medicine (PubMed), como
também na base de dados multidisciplinar SciVerse Scopus (SCOPPUS), com publicações entre os anos de
2016 a 2021.
Esta revisão sistemática foi conduzida conforme as diretrizes do Transparent Reporting of
Systematic Reviews and Meta Analyses (PRISMA statement), usando combinações diferentes das
seguintes palavras-chave: entrega de drogas (drug delivery), inalador de pó seco (dry powder inhaler),
pulmonar (pulmonary), excipiente (excipient). O procedimento para coleta de dados empregou o
cruzamento das palavras-chave escolhidas através da utilização do operador boleano “E” e “Ou” (“And” e
“Or”), considerando a presença das palavras-chave em qualquer lugar do trabalho. Os bancos de dados
foram pesquisados no período de maio a junho de 2021.
Os critérios de inclusão definidos para a seleção dos artigos foram: artigos  publicados na
Literatura inglesa, artigos na íntegra que retratassem os métodos de obtenção de partículas para
administração pulmonar, artigos que comparam as tecnologias empregadas e artigos que obtiveram
engenharia de partículas satisfatórias. Os critérios de exclusão definido para a seleção dos artigos
foram: artigos repetidos ou duplicados, artigos de revisão, artigos de substituição de excipiente, resultados
instáveis ou incompletos, tese e dissertação e os não pertinentes à temática proposta.

3 RESULTADOS E DISCUSSÃO

Um total de 530 artigos foram identificados a partir de uma revisão preliminar em bases de dados.
Após a remoção de duplicatas e triagem de títulos e resumos relevantes, um total de 54 artigos foram
submetidos a uma revisão completa do texto. Entre os artigos lidos, uma amostra de 12 atenderam aos
critérios de inclusão e exclusão estabelecidos (Figura 1). Dos 12 artigos originais totalizados no critério
de elegibilidade, a tecnologia de Spray Dryer foi a mais utilizada na modificação das partículas 58,3 %, os
moinhos foram utilizados em 16,7%, liofilização e electrospray 8,3%. Além disso, a nanotecnologia
 13
apresenta-se como uma estratégia promissora, sendo utilizada em 33,3% dos artigos.

Figura 1. Fluxograma de busca e seleção dos artigos

A administração pulmonar de fármacos conta com três diferentes dispositivos para a

aerolização da formulação: os inaladores de dosagem pressurizada (MIPS), os nebulizadores de
névoa suave (SMI) e os inaladores de pó seco (DIPs). A estabilidade físico-química e a facilidade
de fabricação, justificam a predileção dos DIPs que são compostos por tês componentes sendo:
excipiente transportador, partículas de fármaco micronizadas e dispositivo inalador (2).
Fatores importantes que devem ser considerados para o desenvolvimento de formulações
para os DIPs são: o diâmetro médio das partículas, a morfologia e a densidade, que influenciam
na aerodinâmica e na sua deposição nas vias aéreas do trato respiratório. Partículas do fármaco
com tamanho em torno de 2,0-5,0 µm são aceitáveis para a administração pulmonar profunda, no
entanto, são bastante coesas, prejudicando a fluidez do fármaco e, consequentemente, ocorrendo
perca de até 70% do IFA nas vias aéreas superiores (9).
 14
Para superar essa dificuldade e aumentar a concentração do fármaco que atinge os
pulmões e consequentemente a biodisponibilidade, são adicionadas as formulações excipientes
com função de carreadores das partículas do fármaco micronizado. Algumas propriedades físicas
são fundamentais para a função transportadora dos excipientes, como: faixa de diâmetro da
partícula, área superficial, morfologia e rugosidade, pequenas alterações nessas propriedades
influenciam na eficiência do inalador (2).
Apenas um número reduzido de excipientes disponíveis é seguro e aprovado para a
administração pulmonar, a FDA publicou uma lista com os excipientes que tiveram estudos de
perfil toxicológico, físico-químico e compatibilidade aprovados. A toxicidade pulmonar pode
surgir por dano celular nas células epiteliais brônquicas e alveolares, resultando na perda da
integridade da barreira ar-sangue e levando à inflamação. Dentre os excipientes mais utilizados,
tem-se; lactose, manitol, dextrina, sais biliares, dextrana e estearato de magnésio (8).
Investimentos em pesquisa e tecnologia são destinados à otimização das características
físicas dos excipientes aprovados, visando aumentar a concentração do fármaco que atinge o
pulmão, uma vez que a introdução de novos excipientes exige estudos de toxicidade e biológico,
tornando-se mais honeroso para as indústrias farmacêuticas. Nos estudos para a melhoria da
engenharia das partículas dos excipientes, distintas tecnologias são usadas (Quadro 1).

QUADRO 1: Distribuição dos artigos segundo método de obtenção, excipiente, características das partícula,
considerações e autor/ano.

Tecnologia Excipiente Características Resultados Referências

das Partículas
O excipiente
dextrana 40 e 70 não
apresentaram Partículas porosas
toxicidade em de dextrana e
células pulmonares rifampicina, maior
Secagem por de linhagem humana área superficial,
Aspersão A549. com D50 entre (2,90 (Kadota, k. et
(Spray Dryer) Quanto maior a – 7,74 µm) para al.,2018)
Dextrana concentração de Dextrana 40 e D50
dextrana maior o entre (3,06 a 5,99
tamanho da µm) para Dextrana
partícula 70.
e concentração de
rifampicina.

Nanopartículas de O manitol
Secagem por Manitol (PLGA) veiculadas possibilita a (Torge, A. et
Aspersão em micropartículas adequada al,2017)
(Spray Dryer) de manitol MP20, desintegração da
porosa, D50: 2,45 micropartícula e a
µm disposição das
nanopartículas no
pulmão. Quanto
mais alta a
concentração de
 15
manitol, mais rápida
a desintegração. O
manitol favoreceu a
dispersão adequada
das nanopartículas.

As formulações de
HBCD tiveram o
maior conteúdo de
Partículas
Ciclodextrina droga em termos de
micronizadas de
altamente isoniazida (97,5%) e
HBCD e isoniazida
ramificada (HBCD); rifampicina
Secagem por D50(2,04µm±0,15) e
Lactose, maltose, (92,3%). Áreas de (Kadota, k. et
Aspersão rifampicina
sacarose, b- superfícies maiores al.,2017)
(Spray Dryer) D50 (7,40µm±0,3),
ciclodextrina e metil foram obtidas para
porosa, com grande
b-ciclodextrina partículas de HBCD
área superfícial.
do que
os de outros
açúcares.

Nanopartícula
albendazol Ambas as
(ABZ-sais biliares), formulações
ABZ-STC D50 (2,72 desempenham
Sais biliares µm), mais porosa, características
Taurocolato de melhor satisfatórias, no
Sódio (STC) aerodinâmica. entanto, o STC
Spray Dryer apresentou um
Glicolato de sódio ABZ-SGC D50 (3,86 (Natalini.P, et al,
(SGC) µm). melhor 2019)
comportamento
aerodinâmico.

Nanopartículas de
As párticulas muco-
poliestireno,
inertes possibilitam
revestidas com
Poliestireno, a difusão do
surfartante muco-
Secagem por Polietilenoglicol fármaco pelas
inertes (PEG)
Aspersão (PEG), Maninol, barreiras (Chai, G. et al.,
veiculadas em
(Spray Dryer) Polaxamer, L- mucoliticas e 2020)
micropartículas de
leucina. conseguem entregar
D50 2,0 µm,
e sustentar o
esféricas.
fármaco no pulmão.
Manitol,
Lactose O manitol e
Polivinilpirrolidona Partículas porosas, maltodextrina foi o
(PVP) grandes com função excipiente
Liofilização por
Maltodextrina carreadora de que desempenhou (Wanning, S. et
Spray Dryer
Hidroxipropil D50< 20-81 µm. melhores al,2020)
metilcelulose características na
(HPMC) formulação.

O manitol é um
adequado
As partículas Excipiente para
Moinho a Jato apresentaram D50 transportar os
(Mönckedieck.M, et
e Manitol (51-77 µm), fármacos por
al,2017)
Spray Dryer partículas esféricas a inalação. Partículas
rugosa. rugosas podem reter
o fármaco.
Moagem com Lactose e Partículas de lactose Partículas com
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estearato de
Estearato de magnésio tiveram
e estearato moídas
Magnésio maior estabilidade e
Moinho apresentaram
aglomerados com (Lau, M. et al,2017)
micropulverizador partículas D50< 5
tamanho de 20-40
µm.
µm na presença da
umidade.
Através da
tecnologia foram
Partículas obtidas partículas de
micronizadas, na lactose com
faixa de D50 (61-90 melhoria (Patil, S. et al,2017)
Electrospray Lactose
µm), alongadas, significativa com
superfície lisa. relação a
aerolização para
formulação DPI
O manitol mostrou-
se uma boa
alternativa à lactose,
Manitol conseguindo
Moinho rotativo Estearato de Manitol D50 (3,2 transportar até 30% (Hertel. N, et al,
µm), do fármaco, o que é
magnésio 2020)
Rugosa. três vezes mais que
a lactose.

O uso de 20% da
Mistura de lactose na
Lactose D50 (95,23 formulação, resultou
µm) e 20% de em uma dose
Misturador alto Lactose finos D50 uniforme de (Mehta. P, et
cisalhamento lactose (6,30 µm) liberação do al,2020)
propionato de
fluticasona

Dentre os estudos selecionados, observou-se que o método mais utilizado para obtenção
de pós secos foi a secagem por pulverização utilizando o Spray Dryer, que consiste na técnica de
pulverizar uma solução ou suspensão de forma controlada em uma câmera de ar quente, onde
ocorre evaporação do líquido, obtendo, assim, o pó seco. Kadota et al. (2018), utilizou o Spray
Dryer para desenvolver partículas porosas de dextrano como excipiente para promover a
liberação pulmonar profunda da Rifampicina (6).
Foram utilizados isoniazida e rifampicina como fármacos modelos para entrega pulmonar
para o tratamento da tuberculose. A ciclodextrina altamente ramificada (HBCD) foi avaliada
como excipiente de formulações de pó seco para os fármacos isoniazida e rifampicina e
comparado com outros açúcares como, lactose, maltose, sacarose, b-ciclodextrina e metil b-
ciclodextrina. Após os testes, foi constatado que as formulações de HBCD apresentaram o maior
teor de fármaco em termos de isoniazida (97,5%) e rifampicina (92,3%) com relação a todos os
outros açucares, partículas porosas, com grande área superficial quando comparada com outros
excipientes (4).
 17
As nanopartículas têm sido cada vez mais estudadas para administração pulmonar de
fármacos, a sua capacidade de atravessar as barreiras de muco e a liberação sustentada do
fármaco são algumas das suas vantagens. Uma estratégia promissora para o tratamento de
doenças pulmonares é a veiculação de nanopartícula em micropartículas, uma vez que confere ao
sistema, o tamanho de partículas adequadas para atingir os alvéolos pulmonares, seguida da
liberação das nanopartículas (7).
Torge et al (2017), realizou estudo experimental com nanopartícula de PoliDL-lactídeo-
coglicosídeo (PGLA), incorporada em micropartículas com manitol obtidas por Spray Dryer. As
micropartículas de nanoemulsão de PGLA e solução de manitol foram obtidas em cinco
proporções diferentes da nanopartícula 0%, 20%, 33%, 50% e 100%, as que tinham apenas
nanopartículas não se desintegraram e todas as que tinham manitol, mesmo em proporções
diferentes, se desintegraram em fluido pulmonar simulado, com melhor liberação da
nanopartícula para a concentração de 20%. A porcentagem das nanopartículas altera a
morfologia, mas não altera as caraterísticas aerodinâmicas da micropartícula (1).
Seguindo a estatégia das nanopartículas microencapsulada, outro estudo inovador nessa
área foi realizado por Chai et al. (2020), para o tratamento de doenças pulmonares com produção
exacerbada de muco como a fibrose cística. As nanopartículas desenvolvidas de poliestireno com
adição do susfactante pulmonar polietilenoglicol, foram veiculadas em micropartículas de
manitol, L-leucina e polaxamer 188 (24:10:1). A formulação foi preparada por secagem por
pulverização e produzidas partículas de diâmetro aproximado a 2,0 µm. Comparada às
nanopartículas convencionais, essas partículas atingem uma distribuição mais uniforme em toda a
via aérea e uma uma menor interação com o muco (12).
Formulações estáveis de pó seco de dipropionato de beclometasona foram obtidas a partir
da moagem a jato do IFA com o carreador lactose e o estearato de magnésio. O lubrificante
diminuiu a interação entre o ativo e a lactose, resultando em um maior fluxo e aerodinâmica das
partículas e menor tendência a aglomeração. Quando as formulações submetidas ao
armazenamento em condições de umidade de 75 UR%, por 15 dias, as partículas formaram
aglomerados com tamanho de 20-40 µm, no entanto, as formulações sem estearato tiveram um
aumento de 50-100 µm. A presença do estearato aumentou a estabilidade físico-química e
desempenho do aerossol (3).
A liofilização por spray é outro método de obtenção de pós secos inaláveis, que consiste
na aspersão de uma solução, seguida de congelamento e secagem por sublimação, resultando em
partículas esféricas de pós liofilizados. Wanning et al (2020), avaliou o impacto do processo nas
características físicas, como: diâmetro da partícula, densidade, estabilidade e desempenho
aerodinâmico dos excipientes carreadores: manitol, lactose, polivinilpirrolidona (PVP),
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maltodextrina ou hidroxipropilmetilcelulose (HPMC). Os excipientes apresentaram tamanho de
partícula entre 20 a 81 µm e densidades em torno de 0,009 – 0,087g/mL. Pós liofilizados de
manitol apresentaram frações emitidas entre 92 - 98% (p/p) e frações de partículas finas de mais
de 55% (p/p), sendo os excipientes manitol e maltodextrina os de melhor desempenho. As
formulações com hidroxipropilmetilcelulose tiveram menor dispersão devido as características
plásticas da partícula (10).
Modificações nas características físicas do excipiente lactose foram obtidas a partir da
tecnologia de eletropulverização para a melhoria das partículas como carreador. Soluções aquosas
concentradas de 30% de lactose foram dispersas em gotículas e aceleradas em direção à placa
coletora submetida a um potencial elétrico. Partículas micronizadas na faixa de 63-90 µm,
alongadas, maior fluxo e de superfície lisa, foram obtidas. As partículas alongadas têm maior
dispersão aerodinâmica. A técnica pode ser uma alternativa para melhorar as características
carreadoras da lactose com relação à aerossolização para formulação DPI (7).
Problemas relacionados à baixa dosagem e dificuldade de fluxo do insumo ativo
salbutamol, é uma das dificuldade encontradas nas formulações de pó seco. Mönckedieck et
al. (2017), modificou as propriedades físicas das partículas de manitol através das técnicas de
spray dryer e moinho a jato, avaliando o comportamento aerodinâmico da formulação utilizando
o salbutamol como fármaco modelo. Partículas obtidas por secagem por pulverização em
diferentes temperaturas apresentou rugosidades distintas com o aumento da temperatura.
Partículas muito rugosas podem dificultar a liberação do fármaco (11).
Os sais biliares taurocolato de sódio (STC) e glicocolato de sódio (SGC) foram utilizados
como excipientes surfactantes para obtenção de formulações contendo nanopartículas inaláveis de
albendazol (ABZ). A presença do surfactante influencia, principalmente, no tamanho das
partículas e na porosidade. Embora o SGC seja um estabilizador de nanosuspensão mais
adeqaudo que o STC, a formulação contendo ABZ-STC apresentou um melhor comportamento
aerodinâmico, em função da maior porosidade do pó, em comparação com o ABZ-SGC. Neste
sentido, foi observado que o tipo de sal biliar pode interferir na porosidade dos nanoagregados
obtidos, levando a formulações com aerodinâmico diferentes, que é relevante para aplicações de
entrega de drogas de pulmão (8).
Hertel et al (2020) avaliou duas estratégias para a otimização de formulações de
budenosida e salbutamol para inalação, utilizando como carreador o manitol, a produção de finos
e a adição de estearato de magnésio. Para obtenção dos finos de manitol foi utilizado um moinho
rotativo. A função desses finos é a saturação das cavidades de partículas rugosas, a formação de
aglomerados, uma mudança no comportamento de fluidização e um neutralização de cargas
durante a mistura e manuseio do pó. Adição de estearato de magnésio, em baixas quantidade,
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aumenta a fração inalável do pó uma, vez que reveste a superfície do carreador, formando uma
película hidrofóbia na partícula, diminuindo as interações interpartícula. O manitol possui uma
distribuição de tamanho de partícula irregular e uma superfície grande e rugosa.
O manitol foi misturado com 1,0% de estearato de magnésio, por 15 min em misturador
de alto cisalhamento e, em seguida, uma porcentagem de 10% de finos de manitol e 2,0 dos IFA
foram adicionados e submetidos ao mesmo processo de mistura. As formulações de budenosida e
salbutamol, melhoraram significamente a liberação pulmonar do IFA, devido a diminuição da
porosidade do manitol, mantendo uma boa fluidez e dosagem uniforme (9).
Misturas de lactose com tamanho de partícula D50 (95 µm) e finos de lactose D50 (6,0 µm)
numa proporção de 20% foram misturados como estratégia para otimização de liberação do IFA
propianato de fluticasona em misturador de baixo cisalhamento. Doses uniformes de 107,76 a
110,62 ug do IFA foram dispersas com um menor coeficiente de variação. Isso deve-se ao fato
das partículas de finos de lactose formarem uma camada sobre as partículas rugosas do carreador
lactose, favorecendo a aerossolização e o desprendimento do fármaco (2).
Nanopartículas poliméricas encapsuladas por fármacos têm sido amplamente estudadas
para direcionamento específico e liberação controlada de drogas, incluindo para o
desenvolvimento de formulações de pó seco para inalador (DPI). Nanopartículas para liberação
controlada de cloridrato de diltiazem foram desenvolvidas com o polímero quitosana conjugado a
L-leucina. A conjugação influenciou na dispersão das nanopartículas de quitosana. Foi observado
uma liberação bifásica do IFA na nanopartícula conjugada, caracterizada por uma liberação
imediata em torno de 31 ± 1,9% nos primeiros 30 min do IFA, deixando 69 ± 3,4% das partículas
potencialmente disponíveis para libração lenta (5).

5 CONCLUSÃO

Estratégias de mistura com finos do excipiente manitol e lactose são promissoras na

obtenção de carreadores para liberação pulmonar. O estearato de magnésio pode ser utilizado para
diminuir a adesão das partícular do fármaco ao carreador, favorecendo a aerossolização dos
farmácos.
Nanopartículas podem ser utilizadas como sistema de vetorização de fármacos.
Estratégias de veicular nanopartículas em micropartículas de excipiente são promissoras para o
tratamento de doenças pulmonares com alta produção de muco.
As técncias mais utilizadas para alterar partículas de excipientes e fármacos para a
liberação pulmonar de fármacos é a técnica do Spray dryer.
Os excipientes mais utilizados na via pulmonar são lactose, manitol e estearato de
magnésio.
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REFERÊNCIA BILIOGRÁFICAS

1 TORGE, Afra et al. The influence of mannitol on morphology and disintegration of spray-
dried nano-embedded microparticles. European Journal of Pharmaceutical Sciences, v. 104,
p. 171-179, 2017.
2 MEHTA, Piyush P.; KADAM, Shivajirao S.; PAWAR, Atmaram P. Exploring the impact
of extrinsic lactose fines, a USP modified sampling device and modified centrifuge tube on
the delivered dose uniformity and drug detachment performance of a fluticasone propionate
dry powder inhaler. Journal of Drug Delivery Science and Technology, v. 57, p. 101681,
2020.
3 LAU, Michael; YOUNG, Paul M.; TRAINI, Daniela. Co-milled API-lactose systems for
inhalation therapy: impact of magnesium stearate on physico-chemical stability and
aerosolization performance. Drug development and industrial pharmacy, v. 43, n. 6, p. 980-
988, 2017.
4 KADOTA, Kazunori et al. Evaluation of highly branched cyclic dextrin in inhalable
particles of combined antibiotics for the pulmonary delivery of anti-tuberculosis
drugs. International journal of pharmaceutics, v. 517, n. 1-2, p. 8-18, 2017.
5 MUHSIN, Mohammad DA et al. Effects of chemical conjugation of L-leucine to chitosan
on dispersibility and controlled release of drug from a nanoparticulate dry powder inhaler
formulation. Molecular pharmaceutics, v. 13, n. 5, p. 1455-1466, 2016.
6 KADOTA, Kazunori et al. Development of porous particles using dextran as an excipient
for enhanced deep lung delivery of rifampicin. International journal of pharmaceutics, v.
555, p. 280-290, 2019.
7 PATIL, Sharvil et al. Crystal engineering of lactose using electrospray technology: carrier
for pulmonary drug delivery. Drug development and industrial pharmacy, v. 43, n. 12, p.
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albendazole-bile salts particles designed for lung delivery. Journal of Drug Delivery
Science and Technology, v. 53, p. 101162, 2019.
9 HERTEL, Nancy; BIRK, Gudrun; SCHERLIEß, Regina. Performance tuning of particle
engineered mannitol in dry powder inhalation formulations. International Journal of
Pharmaceutics, v. 586, p. 119592, 2020.
10 WANNING, Stefan; SÜVERKRÜP, Richard; LAMPRECHT, Alf. Impact of excipient
choice on the aerodynamic performance of inhalable spray-freeze-dried
powders. International Journal of Pharmaceutics, v. 586, p. 119564, 2020.
11 MÖNCKEDIECK, M. et al. Dry powder inhaler performance of spray dried mannitol with
tailored surface morphologies as carrier and salbutamol sulphate. International journal of
pharmaceutics, v. 524, n. 1-2, p. 351-363, 2017.
12 CHAI, Guihong et al. Dry powder aerosol containing muco-inert particles for excipient
enhanced growth pulmonary drug delivery. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and
Medicine, v. 29, p. 102262, 2020.