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CDIREITOS AUTORAIS- 2014PORTELEJOURNAL DEBUM EJOINTSURGÊNCIA, EUNCORPORATED

Revisão dos conceitos atuais

Aumento da cicatrização do tendão ao osso
Kivanc Atesok, MD, MSc, Freddie H. Fu, MD, DSc, DPs, Megan R. Wolf, BS, Mitsuo Ochi, MD, PhD,
Laith M. Jazrawi, MD, M. Nedim Doral, MD, James H. Lubowitz, MD, and Scott A. Rodeo, MD

Investigação realizada no Sports Medicine and Shoulder Service, Hospital for Special Surgery, Nova York, NY; Centro de Cuidados Musculoesqueléticos,
Hospital da NYU para Doenças Articulares, Nova York, NY; Departamento de Cirurgia Ortopédica, Escola de Medicina da Universidade de Pittsburgh,
Pittsburgh, Pensilvânia; Departamento de Cirurgia Ortopédica, Escola de Pós-Graduação em Ciências Biomédicas, Universidade de Hiroshima,
Hiroshima, Japão; Departamento de Ortopedia e Traumatologia, Hacettepe University School of Medicine, Ankara,
Peru; e Taos Orthopaedic Institute, Taos, Novo México

- A cicatrização tendão-osso é vital para o sucesso final dos vários procedimentos cirúrgicos realizados para reparar tendões
lesionados.

- A obtenção de uma cicatrização tendão-osso que seja funcional e biologicamente semelhante à anatomia nativa pode ser um
desafio devido à capacidade limitada de regeneração da interface tendão-osso.

- As estratégias de pesquisa de ciência básica ortopédica com o objetivo de aumentar a cicatrização do tendão ao osso incluem o uso de
fatores de crescimento osteoindutores, plasma rico em plaquetas, terapia genética, envolvimento dos enxertos com periósteo,
materiais osteocondutores, terapias baseadas em células, andaimes biodegradáveis e biomimética patches.

- O ultrassom pulsado de baixa intensidade e o tratamento por ondas de choque extracorpóreas podem afetar a cicatrização tendão-
osso por meio de forças mecânicas que estimulam cascatas biológicas no local de inserção.

- A aplicação de vários métodos de carga e tempos de imobilização influenciam as forças de estresse que atuam na
fixação tendão-osso recentemente reparada, o que eventualmente pode alterar a dinâmica biológica da interface.

- Outras abordagens, como o uso de suturas revestidas e parafusos de interferência, visam fornecer fatores biológicos
enquanto alcançam estabilidade mecânica por meio de vários fixadores.

- Ensaios humanos controlados de Nível I são necessários para confirmar os resultados promissores de estudos de pesquisa in vitro ou
em animais, elucidando os mecanismos subjacentes à cicatrização tendão-osso e para traduzir esses resultados na prática clínica.

Revisão por pares:Este artigo foi revisado pelo Editor-Chefe e um Editor Adjunto, e foi submetido à revisão cega por dois ou mais especialistas externos. O Editor
Adjunto revisou cada revisão do artigo, que passou por uma revisão final do Editor-Chefe antes da publicação. Correções finais e esclarecimentos ocorreram durante
uma ou mais trocas entre o(s) autor(es) e os revisores.

As lesões tendíneas são comuns na prática clínica ortopédica e causam
morbidade substancial nos esportes e nas atividades diárias rotineiras. O
ligamento cruzado anterior (LCA) e o manguito rotador estão incluídos
entre as estruturas de tecidos moles mais comumente lesadas. A incidência
anual de lesão do LCA nos Estados Unidos é estimada em
aproximadamente um em 3.000, com aproximadamente 100.000 a 200.000
lesões ocorrendo anualmente1,2. Embora a prevalência precisa de lesões
sintomáticas do manguito rotador seja desconhecida, ela pode variar de
5% a 30%.3. Em estudos com cadáveres de doadores idosos, a prevalência
de lacerações de espessura total foi estimada em até 30%.
.
4

Divulgação:Nenhum dos autores recebeu pagamentos ou serviços, direta ou indiretamente (ou seja, por meio de sua instituição), de terceiros em apoio a qualquer aspecto deste
trabalho. Um ou mais dos autores, ou sua instituição, teve uma relação financeira, nos trinta e seis meses anteriores à submissão deste trabalho, com uma entidade na área
biomédica que possa ser percebida como influenciando ou tendo o potencial de influenciar o que está escrito neste trabalho. Nenhum autor teve qualquer outro relacionamento, ou
se envolveu em qualquer outra atividade, que possa ser percebida como influenciando ou tenha o potencial de influenciar o que está escrito neste trabalho. O completoDivulgações
de Potenciais Conflitos de Interesseenviados pelos autores são sempre fornecidos com a versão online do artigo.

J Bone Joint Surg Am.2014;96:513-21dhttp://dx.doi.org/10.2106/JBJS.M.00009


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Fig. 1-A
figos. 1-A e 1-BA interface nativa tendão-osso exibe regiões teciduais distintas, mas contínuas, incluindo ligamento, fibrocartilagem e osso. Imagens de microscopia de luz, com
hematoxilina e eosina (Fig. 1-A)e safranina-O (Fig. 1-B)coloração, mostrando os achados histológicos em um local de inserção tendão-osso do manguito rotador de rato (·20).
Dependendo da gravidade da lesão e do nível de atividade, estado
funcional ou ocupação do paciente, a reconstrução cirúrgica tem sido o
tratamento de escolha para as lesões do LCA e do manguito rotador. A
cicatrização bem-sucedida do tendão ao osso é crítica para o tratamento
cirúrgico funcional dessas lesões. A cicatrização tendão-osso ocorre de
forma mais lenta e incompleta em comparação com a cicatrização osso-
osso5-7. Além da importância da realocação anatômica de um tendão, a
replicação morfológica do local de inserção único do tendão ao osso pode
ajudar a alcançar as propriedades de material desejadas do local de fixação
do tendão ao osso
A inserção tendínea nativa ao osso é um tecido altamente
especializado e organizado que funciona para transmitir cargas
mecânicas complexas dos tecidos moles ao osso. Em geral, as
inserções tendão-osso podem ser divididas em duas categorias:
inserções indiretas e diretas. As inserções indiretas, como a inserção
tibial do ligamento colateral medial, incluem principalmente tecido
fibroso denso conectando o tendão e/ou ligamento ao periósteo. Por
outro lado, as inserções diretas, como a inserção do LCA e do
manguito rotador, são caracterizadas pela presença de tecido de
fibrocartilagem conectando essas estruturas de tecidos moles às
camadas mais profundas do osso11. O local de inserção direta inclui
uma zona de transição que consiste em quatro tipos de tecidos
distintos: tendão, fibrocartilagem não mineralizada, fibrocartilagem
mineralizada e osso (Figs. 1-A e 1-B)
12,13 .
A junção tendão-osso demora a cicatrizar devido à relativa
avascularidade da zona de fibrocartilagem e perda óssea no local da
lesão14. A estrutura e a composição da interface nativa direta tendão-
osso não são reformadas durante a cicatrização, resultando em uma
interface mecanicamente e estruturalmente inferior12. Este déficit na
microestrutura do local de inserção levanta preocupações em relação
à integração compatível do tendão ao osso e o subsequente risco de
falha da fixação do tendão
Durante a última década, estratégias para acelerar biologicamente
e melhorar a cicatrização tendão-osso foram estudadas meticulosamente
em pesquisas ortopédicas de ciência básica. Essas estratégias visam
principalmente aumentar a cicatrização biológica da interface tendão-osso
usando fatores de crescimento, terapias baseadas em células e vários
outros métodos de entrega e indução (Fig. 2).
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Fig. 1-B
Fatores de Crescimento Osteoindutores
O uso de fatores de crescimento osteoindutores é uma das
estratégias mais intensivamente estudadas para aumentar a
cicatrização tendão-osso. Esses fatores de crescimento, incluindo fator
de crescimento transformador (TGF), proteína morfogenética óssea
(BMP), fator de crescimento de fibroblastos (FGF) e fator estimulante
de colônia de granulócitos (G-CSF), têm efeitos positivos no reparo e
cicatrização de tendões e ossos tecidos em vários estudos de modelos
animais (ver Apêndice)15-28. Com base nos resultados desses estudos,
8-10 . os fatores de crescimento osteoindutores podem ter um papel
potencial como modalidade de tratamento na reconstrução da
interface tendão-osso após lesão.
Plasma rico em plaquetas
O plasma rico em plaquetas (PRP), um derivado autólogo do
sangue total que contém uma concentração suprafisiológica de
plaquetas, tem ganhado cada vez mais atenção científica e da
mídia por suas potenciais aplicações no tratamento de lesões
musculoesqueléticas. O benefício teórico do PRP é que ele
fornece um ambiente local para regeneração tecidual rico em
fatores de crescimento e outras citocinas, como TGF, fator de
crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1), fator de crescimento
derivado de plaquetas (PDGF), FGF , fator de crescimento
endotelial vascular (VEGF) e interleucinas29. Este benefício foi
apoiado por estudos in vitro e em animais, que sugerem uma
influência positiva na migração e proliferação de vários tipos de
células30-32. O PDGF, um dos principais constituintes do PRP, é
responsável pelos efeitos quimiotáticos e possivelmente
mitogênicos do PRP nos osteoblastos. Vários investigadores
estudaram os efeitos do PRP na proliferação de osteoblastos e
33-35.
tenócitos na cicatrização da interface tendão-osso
.
5
Em um modelo ovino, Hee et al. 35avaliou os efeitos de
um enxerto interposicional consistindo em PDGF-BB humano
recombinante (rhPDGF-BB) e uma matriz de colágeno tipo I implantada no
reparo do manguito rotador. Seus resultados demonstraram que doses
mais altas de rhPDGF-BB produziram resultados inferiores em comparação
com doses intermediárias, o que indica um potencial feedback negativo
com o aumento da dose de rhPDGF-BB. Em um estudo humano, Sundman
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Figura 2

Esquema resumindo as abordagens que foram avaliadas para aumentar a cicatrização do tendão ao osso, incluindo o uso de fatores de
crescimento osteoindutores, plasma rico em plaquetas, terapia genética, envolvimento dos enxertos com periósteo, materiais osteocondutores,
terapias baseadas em células, andaimes biodegradáveis , e patches biomiméticos. O ultrassom pulsado de baixa intensidade e o tratamento por
ondas de choque extracorpóreas podem afetar a cicatrização tendão-osso por meio de forças mecânicas que estimulam cascatas biológicas no
local de inserção. A aplicação de vários métodos de carga e tempos de imobilização influencia as forças de estresse que atuam na fixação tendão-
osso recentemente reparada, o que eventualmente pode alterar a dinâmica biológica da interface.

e outros 36avaliaram os efeitos dos leucócitos e veículo capaz para a entrega direcionada e de longo prazo de uma proteína de
moléculas em PRP comparando dois sistemas de PRP comerciais interesse
.
44

diferentes. Citocinas catabólicas, como metaloproteinase de matriz
(MMP)-9 e interleucina (IL)-1b,foram significativamente aumentados
em preparações de PRP ricas em leucócitos, o que pode ter efeitos
prejudiciais na cicatrização tendão-osso.
A terapia com PRP permite a entrega local de múltiplas citocinas e
fatores de crescimento em uma combinação fisiológica. Isso pode abordar
as limitações de uma terapia de fator único, como induzir apenas um
aspecto biológico da cicatrização da interface. Embora os estudos de
ciência básica demonstrem os efeitos positivos da terapia com PRP na
cicatrização tendão-osso, até o momento, as evidências clínicas de ensaios
humanos controlados envolvendo tendões do manguito rotador não
mostram nenhuma superioridade dos reparos aumentados com PRP em
relação aos métodos convencionais. Uma tabela no Apêndice resume os
resultados de estudos em humanos envolvendo pacientes submetidos ao
reparo artroscópico de rupturas do manguito rotador com ou sem PRP
37-42.
Terapia de genes
O uso direto de fatores de crescimento para acelerar a cicatrização requer
aplicações repetidas ou altas doses de ataque para alcançar uma atividade
biológica suficientemente prolongada devido à curta meia-vida biológica
dessas proteínas. Embora ainda não disponível clinicamente, a terapia
genética oferece uma estratégia promissora para garantir uma entrega
sustentada de fatores de crescimento no local de inserção do tendão ao
osso durante o período inicial de cicatrização43. Veículos de entrega virais
ou não virais (vetores) permitem que a informação genética (geralmente
um DNA complementar [cDNA] que codifica a proteína de interesse) seja
inserida em uma célula viva. A célula geneticamente modificada tem o
potencial de expressar a proteína codificada pelo DNA transferido de forma
sustentada, tornando-se um valioso
Em um modelo de coelho, Lattermann et al. 43 flexor inserido
tendão digitorum longus em um canal ósseo no calcâneo e aplicou a
entrega de genes ao local de inserção do tendão em cicatrização. Os
autores mostraram que a entrega de genes para a interface tendão-osso é
viável e forneceram uma base para o uso futuro da entrega adenoviral de
genes de fator de crescimento para o local de inserção tendão-osso.
Martinek et ai.45demonstraram que a transferência do gene BMP-2 melhora
a integração de enxertos de semitendíneo na interface tendão-osso após
reconstrução do LCA em coelhos. Seus resultados revelaram que a rigidez e
a carga final até a falha foram significativamente aumentadas nos enxertos
transduzidos por adenovírus-BMP-2 em comparação com os enxertos sem
transferência de genes (p < 0,05). Os autores relataram que os complexos
fêmur-LCA-tíbia normais demonstraram valores biomecânicos
significativamente maiores do que os espécimes experimentais (p < 0,05).
Antes que a transferência de genes possa ser introduzida como um
método terapêutico para melhorar a cicatrização tendão-osso em humanos,
questões relacionadas à segurança e questões regulatórias precisam ser
respondidas
43,45 .
Envolvendo os enxertos com periósteo
O periósteo, com sua população única de células-tronco mesenquimais
(MSCs) e células progenitoras, tem o potencial de formar vários tipos de
tecido conjuntivo e induzir a formação de osso novo46,47. O aumento do
enxerto com retalhos periosteais pode melhorar o crescimento ósseo
interno e a cicatrização na interface tendão-osso 48-50 . Em
um modelo de manguito rotador de coelho, Chang et al.49demonstraram
que a sutura de um retalho periosteal na extremidade rompida do tendão
infraespinhal melhora a cicatrização tendão-osso biomecanicamente e
histologicamente. Kyung e outros.50investigou os efeitos do envelopamento

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enxertos de tendão com periósteo na cicatrização da interface tendão-
osso em modelo de coelho. O tendão extensor digital longo autólogo
foi colhido e transplantado para um túnel tibial proximal com ou sem
envolvimento de periósteo ao redor do enxerto. O exame histológico
demonstrou formação óssea mais extensa ao redor do tendão com
aposição mais próxima de osso novo ao tendão nos membros
envoltos pelo periósteo em comparação com os controles. Os
resultados biomecânicos revelaram força de arrancamento do tendão
significativamente maior nos membros com periósteo em todos os
momentos.
Embora envolver os enxertos com periósteo pareça ser uma
abordagem promissora, faltam evidências clínicas que apoiem seu
uso em humanos para aumentar a cicatrização tendão-osso.
Materiais Osteocondutores
Biocimentos ou adesivos de fosfato de cálcio ou magnésio podem ser
usados como estratégias alternativas para melhorar a cicatrização
tendão-osso, pois fornecem um ambiente osteocondutor e
biocompatível que facilita a proliferação celular e o recrutamento de
fatores de crescimento na interface.
demônio-
Em um modelo de manguito rotador de rato, Kovacevic51et al.
demonstraram que a aplicação de uma matriz injetável de fosfato de cálcio
(Ca-P) a uma interface tendão-osso em cicatrização com ou sem TGF-b3
melhora a cicatrização do tendão ao osso. Mutsuzaki et ai. usaram tendões
hibridizados Ca-P em um modelo de coelho para melhorar o processo de
cicatrização de enxertos de LCA na interface osso-tendão. Os autores
concluíram que a hibridização Ca-P resulta em uma interface tendão-osso
semelhante à inserção nativa do LCA.
Da mesma forma, foi relatado que adesivos ósseos à base de
magnésio aumentam a cicatrização tendão-osso, aumentando o
5,53
crescimento ósseo na interface cicatricial em estudos de modelos animais
Os materiais osteocondutores à base de cálcio ou magnésio estão
prontamente disponíveis e são relativamente baratos em comparação com
outras modalidades de tratamento biológico. Mais pesquisas são necessárias
para comprová-los como alternativas de tratamento biocompatíveis e eficazes
para reconstruir a interface tendão-osso em humanos.
Terapias baseadas em células
As células-tronco têm a capacidade de se diferenciar
em tipos específicos de células sob a influência de
fatores endógenos e exógenos; portanto, eles estão
atualmente sendo estudados por pesquisadores na 54.
formação de tendões e para estimular a incorporação
55-59.
de enxertos
As terapias baseadas em células usando células-tronco oferecem o
potencial de se tornar uma alternativa de tratamento popular na
engenharia de tecidos da interface osso-tendão. No entanto, nosso
conhecimento sobre as condições necessárias para escolher um
determinado tipo de célula-tronco, quantidade ótima de células e veículos
de entrega é limitado. Além disso, existem sérias preocupações quanto ao
seu potencial de diferenciação em linhagens indesejáveis, o que pode
resultar em crescimento semelhante ao tumor.
Scaffolds Biodegradáveis e Patches Biomiméticos Estruturas
biocompatíveis e biodegradáveis com ultraestrutura porosa
permitem a invasão e fácil fixação das células, enquanto
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criando um ambiente adequado para proliferação e diferenciação celular60.
Em um modelo de coelho com lesão do manguito rotador, Yokoya et al.60
relataram que cobrir um defeito na inserção do manguito rotador com
uma folha de ácido poliglicólico permite a regeneração do tendão na
interface com uma camada de fibrocartilagem.
As fibras de Sharpey são fibras colágenas fortes que conectam
o periósteo ao osso. Essas fibras também fixam músculos ao
periósteo, como a fixação dos músculos do manguito rotador à
escápula. Além disso, as fibras de Sharpey sustentam os dentes pela
fixação das fibras do ligamento periodontal ao osso alveolar. Com
base nessas semelhanças no teor de fibras de Sharpey, Kadonishi et
al.61examinou se o derivado da matriz do esmalte (EMD), que tem sido
usado com sucesso no tratamento de defeitos periodontais em
humanos62, poderia melhorar a cicatrização da interface tendão-osso
após a reconstrução do LCA usando um tendão isquiotibial em um
modelo de rato. A análise histológica demonstrou uma melhor
cicatrização da interface em oito semanas no grupo EMD em
comparação com o grupo controle, embora a diferença não tenha
sido significativa em doze semanas. Biomecanicamente, a carga
média até a falha no grupo EMD foi significativamente maior em oito
semanas (p = 0,009) e doze semanas (p = 0,047). Houve uma
diminuição da carga até a falha em ambos os grupos em doze
semanas em comparação com oito semanas, o que foi explicado pelo
52
enfraquecimento dos enxertos de tendão intra-articular.
A transição multitecido (ligamento, fibrocartilagem e osso)
representa um grande desafio na engenharia de tecidos de interface
ortopédica, pois várias regiões teciduais distintas, porém contíguas,
constituem esse complexo local de inserção. O uso de andaimes
biomiméticos estratificados pode ser altamente benéfico para
. recapturar a complexidade acima mencionada da interface ligamento-
osso nativa
63. Em um modelo de rato, Spalazzi et al.64avaliou um trifásico
scaffold para a regeneração da interface LCA-osso (as fases 1, 2 e
3 são para a formação do ligamento, a interface e a região óssea,
respectivamente). Os autores descobriram que o andaime
trifásico suportava interações celulares multilinhagens, bem
como infiltração tecidual e produção abundante de matriz in vivo.
Esses resultados animais promissores demonstram a
viabilidade do uso de patches biomiméticos e andaimes na
engenharia de tecidos de interface. O sucesso dessas abordagens
exigirá uma compreensão completa da relação estrutura-função
no local de inserção nativo, bem como a elucidação dos
63,65.
mecanismos que governam a regeneração da interface
Ultrassom Pulsado de Baixa Intensidade
O ultrassom pulsado de baixa intensidade (LIPUS) é definido como
uma frequência de 1,5 MHz administrada em rajadas de 200 ms, que
fornece 30 mW/cm2 de energia66. A terapia é normalmente aplicada
diariamente por vinte a trinta minutos67. LIPUS é clinicamente benéfico
na aceleração da cicatrização de fraturas e pseudoartrose crônica
67,68, bem como no tratamento de defeitos da cartilagem69e
lesões ligamentares
.
70
Estudos recentes em animais mostraram que o ultrassom não
apenas acelera a cicatrização do tendão ao osso, mas também cria
uma junção semelhante à entese nativa. Em um rotador de ovelhas
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modelo de manguito, Lovric et al. 71 demonstraram que o ultrassom in-
aumenta a atividade osteoblástica e a vascularização, criando osso
novo com maior densidade mineral óssea e uma junção tendão-osso
mais madura. Em outro estudo, Qin et al.72relataram que o
alinhamento do colágeno e a remodelação da entese foram
superiores ao controle em um modelo de patelectomia parcial de
66
coelho. Em um modelo de ovelha de reconstrução do LCA, Walsh et al.
mostraram que o LIPUS melhorou significativamente as propriedades
biomecânicas, como pico de carga até a falha e rigidez da junção
tendão-osso em comparação com animais de controle em 26 semanas
(p < 0,05). Não houve diferença significativa nos valores biomecânicos
entre os grupos em seis semanas e doze semanas após a
reconstrução, embora a vascularização da interface tenha melhorado
significativamente com o tratamento com LIPUS em três, seis e doze
semanas (p < 0,05).
As possíveis explicações para esses resultados aprimorados
com o tratamento com LIPUS incluem o ambiente bioquímico que
envolve a entese de cicatrização. O tratamento LIPUS promove a
proliferação de osteoblastos e fibroblastos73, o que contribui para
uma melhor formação de colágeno e remodelação óssea. VEGF e
IL-1bsão aumentados74, aumentando assim a angiogênese e a
síntese de proteínas no ambiente anteriormente avascular. Além
disso, o aumento da expressão de BMPs com o tratamento LIPUS
75.
pode aumentar a cicatrização tendão-osso
Tratamento Extracorpóreo por Ondas de Choque
Embora minimamente compreendido, acredita-se que os mecanismos
pelos quais o tratamento por ondas de choque extracorpóreas afetam o
osso sejam por meio de esforço de pressão direta ou causando cavitação76.
O tratamento por ondas de choque extracorpóreas fornece uma
quantidade maior de energia em comparação com o LIPUS e pode exigir
apenas dois ou três tratamentos; portanto, a terapia seria mais desejável
para os pacientes. Relativamente poucos estudos analisaram o uso de
tratamento por ondas de choque extracorpóreas para cicatrização de
tendão-osso76,77. Em um modelo de cicatrização retardada na junção do
tendão patelar-patelar de coelho, os animais que receberam tratamento
por ondas de choque extracorpóreas tiveram mais formação óssea,
aumento da densidade mineral óssea e melhor alinhamento do colágeno
em comparação com os controles77. Além disso, parâmetros biomecânicos
como carga até a falha e resistência à tração foram aumentados
76.
Ondas de choque de alta pressão alteram o ambiente
bioquímico ao redor da interface tendão-osso em cicatrização, o
que resulta na regulação positiva de proteínas do fator de
crescimento, como VEGF, BMP e TGF-b78. No geral, esses fatores
criam um ambiente com melhor suprimento de sangue e maior
formação de osso e colágeno, o que pode criar uma interface
tendão-osso mais forte.
Embora a maioria dos estudos tenha demonstrado que o
tratamento por ondas de choque extracorpóreas é benéfico em uma
variedade de distúrbios musculoesqueléticos76-78, muito ainda é
desconhecido sobre os parâmetros exatos de uso, incluindo o número de
pulsos ou sessões, ou a quantidade de fluxo de energia. O tratamento por
ondas de choque extracorpóreas pode representar uma alternativa
promissora à terapia de ultrassom intensiva e pode ter benefícios
semelhantes para a aceleração da cicatrização do tendão ao osso.
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Efeitos de vários métodos de carregamento e imobilização na
cicatrização da interface
Técnicas de reabilitação após cirurgia do manguito rotador ou
LCA são controversas. Embora a imobilização permita a
cicatrização da interface tendão-osso, a imobilização completa da
articulação pode levar à fraqueza e atrofia das estruturas
circundantes, o que eventualmente aumenta o estresse na
fixação tendão-osso recentemente reparada.
Thomopoulos et ai.79mostraram em um modelo canino que a
remoção completa da carga por transecção muscular proximal
resultou em reparos tendão-osso com propriedades biomecânicas
80
mais baixas do que reparos sem transecção. Brophy et al.
investigaram o efeito da carga cíclica de baixa magnitude e curta
duração versus imobilização na cicatrização tendão-osso após a
reconstrução do LCA em um modelo de rato. Os autores relataram
que baixos níveis de carga controlada por um curto período de tempo
a partir do período pós-operatório imediato resultaram em
diminuição do número trabecular na interface, mas não prejudicaram
significativamente a cicatrização tendão-osso. Em uma reconstrução
semelhante do LCA em um modelo de rato, Bedi et al.81avaliaram o
efeito da carga precoce e tardia na cicatrização tendão-osso. O
carregamento tardio diminuiu a formação de tecido cicatricial, a
ativação de osteoclastos e o recrutamento de macrófagos ED1-
positivos fagocíticos, aumentando o sucesso da cicatrização e
recuperação do enxerto. Nesse estudo, a aplicação tardia de carga
axial cíclica após a reconstrução do LCA resultou em melhores
parâmetros mecânicos e biológicos de cicatrização tendão-osso em
comparação com aqueles associados com carga imediata ou
imobilização pós-operatória prolongada do joelho.
Com base nesses modelos animais, nem a imobilização
estrita nem o início imediato da reabilitação e carga parecem
ser benéficos após o reparo cirúrgico, mas sim um equilíbrio
entre as modalidades é essencial para otimizar a entese de
cicatrização e obter uma interface mais forte.
Mais pesquisas, incluindo ensaios clínicos controlados
randomizados, são necessárias para caracterizar a eficácia desses
tratamentos potenciais e para identificar os protocolos ideais de
reabilitação pós-reconstrução.
Suturas Revestidas e Parafusos de Interferência
Vários estudos em modelos animais demonstraram que as suturas
impregnadas com fatores de crescimento ou MSCs fornecem um veículo de
entrega local para que esses fatores e células sejam incorporados ao local
cirúrgico em procedimentos, como reparo do manguito rotador ou do
82-85
tendão de Aquiles, para melhorar a cicatrização do tendão ao osso
.
Outras opções de aprimoramento biológico incluem a aplicação de
um revestimento de arginina-glicina-ácido aspártico para aumentar a
proliferação de tenócitos85e revestimento de colágeno de suturas para
estimular a adesão, bem como a síntese de proteínas, o que pode
86.
potencialmente melhorar a cicatrização do tendão ao osso
Além do material de sutura, parafusos e âncoras biocompostos
foram desenvolvidos para permitir eventual formação óssea no local
de fixação sem induzir osteólise ou sinovite, o que pode ser visto com
outros implantes bioabsorvíveis87. Esses parafusos ou âncoras
biocompostos são compostos de uma combinação de polímero
bioabsorvível (por exemplo, ácido poliglicólico ou

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TABELA I Resumo dos fatores biológicos que têm efeitos na cicatrização tendão-osso
Fatores biológicos que afetam a cicatrização tendão-osso
estimulante
TGF Fator transformador de crescimento22,24
BMP Proteína morfogenética óssea21,25,26
FGF Fator de crescimento de fibroblastos27,28
G-CSF Fator estimulante de colônias de granulócitos23
PDF Factor de crescimento derivado de plaquetas29-42
* Certas subclasses de MMPs, como a MMP de membrana tipo 1 (MT1), podem ter efeitos estimuladores na cicatrização tendão-osso.
hidroxiapatita) e uma biocerâmica osteocondutora como b-Fosfato
tricálcico. Como resultado da osteocondutividade do material usado
para produzir esses novos fixadores, eles podem ser completamente
degradados enquanto o local de inserção é preenchido com tecido
ósseo.
Lu et ai. 88 usou bio-revestidos de BMP-2 de liberação sustentada
parafusos compostos para melhorar a cicatrização tendão-osso em um
modelo ovino. Embora os escores histológicos da cicatrização precoce
tendão-osso do grupo revestido tenham melhorado significativamente em
comparação com o grupo não revestido, o teste mecânico não mostrou
nenhuma diferença significativa entre os dois grupos.
Semelhante a outros veículos de entrega de fator de crescimento,
os desafios permanecem, incluindo tempo, dosagens, grau de eluição,
sustentabilidade da liberação, efeitos do revestimento em materiais
fixadores e segurança.
Recuperação de interface atrasada
A identificação das moléculas e/ou condições que podem retardar a
cicatrização da interface tendão-osso é tão importante quanto a
definição dos fatores que favorecem a cicatrização (Tabela I).
As MMPs são enzimas que estão envolvidas na degradação da
matriz extracelular que forma o material conjuntivo entre as células e
os tecidos adjacentes. Anteriormente, foi demonstrado que a inibição
local da atividade de MMP pode melhorar a cicatrização tendão-osso
após o reparo do manguito rotador em ratos89. Em um modelo de LCA
de coelho, Demirag et al.90demonstraram que o bloqueio de MMPs
aumenta a cicatrização tendão-osso histológica e biomecanicamente
em duas semanas e cinco semanas após a reconstrução. Embora a
maioria dos estudos até o momento tenha se concentrado nos efeitos
inibitórios das MMPs na cicatrização tendão-osso, a remodelação da
matriz é um processo altamente complexo e existem inúmeras MMPs
com diversas funções. Enquanto colagenases como MMP-1, 8, 9 e 13
podem prejudicar a cicatrização ao interromper o colágeno e outras
proteínas da matriz89-91, membrana tipo 1 MMP tem um papel na
formação de cartilagem calcificada e melhora da cicatrização da
interface tendão-osso58. Além disso, a expressão da metaloproteinase
da matriz pode ter efeitos variados na interface tendão-osso em
diferentes estágios de cicatrização
.
91
Fator de necrose tumoral-a (TNF-a),um potente mediador
inflamatório, estimula a atividade osteoclástica e inibe a diferenciação
osteoblástica92. Devido a esses efeitos, pode estar envolvido
518
d JBJS.O RG AU GME N TAÇÃO DETFIM-PARA-BUMHEALI NG
inibidor
MMPs* Metaloproteinases de matriz89-91
TNF-a Fator de necrose tumoral-a92,93
na formação de tecido cicatricial e pode limitar o crescimento ósseo
na interface tendão-osso. Um estudo de reparo do manguito rotador
em um modelo de rato demonstrou que o TNF-aO bloqueio fornece
melhorias biomecânicas e histológicas na cicatrização tendão-osso
93 .
Com base no fato de que, em vez da interface nativa do osso do
tendão, uma interface de tecido cicatricial se forma após a fixação de um
enxerto de tendão ao osso, os investigadores avaliaram os efeitos da
depleção da infiltração de macrófagos na interface de cicatrização94,95. Esses
investigadores determinaram que a depleção de macrófagos em modelos
animais aumenta a cicatrização tendão-osso com menos formação de
tecido cicatricial fibroso
95.
Evidências de estudos em modelos animais também mostraram que
condições que impactam negativamente a formação óssea e a cicatrização
de fraturas, como diabetes mellitus descontrolado, nicotina e anti-
inflamatórios não esteróides, também afetam negativamente a cicatrização
tendão-osso
.
96-98
O desenvolvimento de estratégias para aumentar a cicatrização
do tendão ao osso exigirá uma compreensão completa dos fatores
biológicos, físicos e químicos que podem interferir no processo de
cicatrização para alcançar resultados bem-sucedidos.
Em conclusão, a interface tendão-osso tem função vital na
transmissão eficaz de forças entre os tecidos moles e o osso.
Portanto, a cicatrização dessa interface após a reconstrução
influencia diretamente nos resultados clínicos. Estudos recentes
têm focado no aumento da cicatrização tendão-osso modulando
o ambiente biológico ou biomecânico, ou ambos. Nosso
conhecimento sobre a complexidade da cicatrização tendão-osso
ainda é limitado e baseado principalmente em estudos com
animais. Ensaios clínicos rigorosos devem ser conduzidos para
traduzir a pesquisa atual da bancada para o leito para
desenvolver modalidades de tratamento eficazes.
Apêndice
Tabelas que mostram um resumo de estudos em modelos animais
que investigam os efeitos do uso local de fatores de crescimento
osteoindutores para aumentar a cicatrização tendão-osso, resultados de
estudos comparando pacientes submetidos ao reparo artroscópico do
manguito rotador e receberam PRP local com aqueles que não receberam
PRP, e resultados de estudos em modelos animais que investigam os
efeitos da terapia local de MSC na relação tendão-osso
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d d MA RC H19 de 2014
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Kivanc Atesok, MD, MSc Laith M.
Jazrawi, MD Center for
Musculoskeletal Care, NYU
Hospital for Joint Diseases, 333
East 38th Street,
Nova York, NY 10016
Freddie H. Fu, MD, DSc, DPs
Megan R. Wolf, BS
Departamento de Cirurgia Ortopédica, Escola de
Medicina da Universidade de Pittsburgh, 3471
Fifth Avenue, Suite 1011,
Pittsburgh, PA 15213
Mitsuo Ochi, MD, PhD Departamento
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Hacettepe University School of Medicine,
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