Episodic Memory Neuronal Codes For What Where, and When

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Recebido: 15 de janeiro de 2019 Revisado: 6 de junho de 2019 Aceito: 12 de junho de 2019
DOI: 10.1002/hipo.23132
ARTIGO DE PESQUISA
Memória episódica: códigos neuronais para o que, onde e quando
Jørgen Açúcar | May-Britt Moser
Centro de Computação Neural, Egil e

Pauline Braathen e Fred Kavli Centro de Abstrato
Microcircuitos Corticais, Instituto Kavli para A memória episódica é definida como a capacidade de recordar eventos em um contexto espaço-temporal. Para
Neurociência de Sistemas, Universidade Norueguesa de
Ciência e Tecnologia (NTNU),
A formação de tais memórias é criticamente dependente da formação do hipocampo e sua
Trondheim, Noruega entradas do córtex entorrinal. Ser capaz de apoiar a formação de memorando episódico
Correspondência
ries, córtex entorrinal e formação do hipocampo devem conter um código neuronal que
Jørgen Sugar e May-Britt Moser, Centro de segue vários requisitos. Primeiro, o código deve incluir informações sobre a posição do agente (“onde”), sequência
Computação Neural, Egil e Pauline
Braathen e Fred Kavli Centro para Cortical de eventos (“quando”) e o conteúdo da própria experiência (“o que”). Em segundo lugar, o código deve surgir
Microcircuitos, Instituto Kavli de Neurociência de instantaneamente, sendo assim capaz de suportar memória
Sistemas, Universidade Norueguesa de Ciência
e Tecnologia (NTNU), Trondheim, Noruega.
formação de experiências únicas. Para uma codificação bem-sucedida e para evitar interferências
entre memórias durante a recordação, variações no local, no tempo ou no conteúdo da experiência

E-mail: jorgen.sugar@ntnu.no, may-britt.
moser@ntnu.no deve resultar em uma atividade de conjunto única. Finalmente, o código deve capturar vários
resoluções de experiência para que os detalhes necessários relevantes para a memória futura
Informações de financiamento
Esquema do Centro de Excelência da Pesquisa previsões baseadas serão armazenadas. Revemos como os códigos neuronais no córtex entorrinal e
Conselho da Noruega, número do subsídio/prêmio: hipocampo seguem esses requisitos e argumentam que durante a formação de
223262; Egil e Pauline Braathen e Fred
Kavli Center for Cortical Microcircuits; o Memórias O córtex entorrinal fornece ao hipocampo informações instantâneas sobre a experiência em
Conselho de Pesquisa; Fundação Kavli andamento. Tal informação se origina de (a) neurônios modulados espacialmente em medial
córtex entorrinal, incluindo células de grade, que fornecem uma métrica posicional estável e universal do
ambiente; (b) um sinal de variação contínua no córtex entorrinal lateral fornecendo um código para a progressão
temporal dos eventos; e (c) neurônios entorrinais que codificam o
conteúdo de experiências exemplificadas por codificação de objetos e neurônios seletivos de odores. Durante
formação de memórias episódicas, as informações desses sistemas são consideradas
codificada como uma atividade de conjunto sequencial única no hipocampo, codificando assim
associações entre o conteúdo de um evento e seus contextos espaciais e temporais. Sobre
exposição a partes dos estímulos codificados, a atividade nesses conjuntos pode ser restabelecida,
levando à reativação do padrão de atividade codificado e recordação de memória.
PALAVRAS-CHAVE
alocêntrico, mapa cognitivo, egocêntrico, conclusão de padrão, separação de padrão, célula de lugar,
célula do tempo
1 | INTRODUÇÃO comemorou seus 75 anos e suas conquistas, e os 40 anos
aniversário de seu livro “The Cognitive Map” (O'Keefe & Nadel, 1978).
Em dezembro de 2017, um grupo de neurocientistas se reuniu em Tucson para A capacidade de formar memórias episódicas de tais ocasiões é criticamente
celebrar um dos gigantes da neurociência, Lynn Nadel (Figura 1). Nós dependente de um conjunto de áreas cerebrais interconectadas, incluindo
Este é um artigo de acesso aberto sob os termos da Creative Commons Attribution License, que permite o uso, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o trabalho original seja
devidamente citado. © 2019 Os Autores. Hipocampo
publicado pela Wiley Periodicals, Inc.
1190 wileyonlinelibrary.com/journal/hipo Hipocampo. 2019;29:1190–1205.

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AÇÚCAR E MÁSCARA
hipocampo e áreas para-hipocampais circundantes (Aggleton,
2014; Nadel & Moscovitch, 1997; Nadel & Peterson, 2013; Corrido
Ganath & Ritchey, 2012; Rugg & Vilberg, 2013). Em humanos, as lesões nas áreas
parahipocampais resultam em déficits de memória episódica (Anese et al., 2014; Scoville
& Milner, 1957; Zola-Morgan & Squire, 1990) e as áreas hipocampal e parahipocampal
mostram atividade aumentada durante a codificação e recuperação de tais memórias
(Burgess, Maguire e O'Keefe, 2002; Hayes, Ryan, Schnyer e Nadel, 2004; Nadel, Camp
Bell e Ryan, 2007; Squire et al., 1992). Mesmo que os atributos subjetivos das memórias
episódicas não sejam acessíveis em animais, existem agora vários modelos experimentais
onde a memória episódica pode ser estudada em não humanos. Por exemplo, Clayton e
Dickinson (1998) mostraram que caching jays foram capazes de procurar preferencialmente
por alimentos perecíveis frescos antes de procurar por alimentos não perecíveis.
dimensão temporal aos códigos espaciais que resultariam em um sistema de memória
para os episódios. Esses mapas espaço-temporais representariam não apenas
localizações espaciais (ou seja, o local A é próximo ao local B), mas também
relacionamentos temporais (isto é, eu estava no local A primeiro, depois me movi para o
local B). Assim, pode-se sugerir que o hipocampo seria
fornecer um andaime espaço-temporal, ou um sistema de coordenadas, no qual expe
A experiência pode ser mapeada e, assim, servir como um substrato neural para
memórias episódicas. Implícito nessas idéias e estendido por outros estava
a sugestão de que memórias episódicas são codificadas em atividades únicas
padrões em conjuntos hipocampais e/ou em conjuntos únicos de neurônios (Hebb, 1949;
Josselyn, Kohler e Frankland, 2015; Leutgeb et al., 2005).
À medida que essas ideias foram publicadas, vários passos foram dados
em direção a uma visão mais completa de como as memórias episódicas são formadas
e recuperado. Uma dessas etapas é o reconhecimento de que uma chave
entender as funções do hipocampo é entender as entradas que ele
recebe do córtex entorrinal, onde se origina a maioria das entradas corticais para o
sistema (Cappaert, Van Strien e Witter, 2015).
Um marco na compreensão dos correlatos funcionais de
células no córtex entorrinal foi a descoberta notável de células de grade
e as seguintes descobertas de um conglomerado de
neurônios no córtex entorrinal medial (MEC) (Moser, Moser, &
MacNaughton, 2017). Esses diferentes tipos de células funcionais sugeriram
que as células locais do hipocampo interagiram com um sistema espacial no MEC
e que uma compreensão das interações entorrinal-hipocampo é a chave para a
compreensão das funções do hipocampo.
Até agora, ainda não é totalmente compreendido como os circuitos entorrinais-
hipocampais contribuem para a codificação e lembrança de memórias episódicas e como
essas memórias são codificadas pela atividade neural nesses circuitos.
No entanto, vários requisitos para o que um código de memória episódica
deve parecer que pode ser feito; primeiro, o código deve incluir não apenas informações
espaciais (“onde”), mas também informações sobre sequências de episódios (“quando”)
e o conteúdo da própria experiência (“o que”), para que esses elementos possam ser
associados e integrado e recolhido como um todo quando o sistema é apresentado a uma
sugestão de recuperação parcial. Segundo, para

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Assim, os gaios demonstraram que sabiam “o que” estava armazenado “onde” e “quando”, evitar interferência entre episódios semelhantes os circuitos devem ser capazes
atendendo aos critérios de memória episódica descritos por Tulving (1983). Da mesma para produzir padrões de atividade únicos para episódios únicos. Experiências
forma, os ratos são capazes de integrar informações “o que” e “onde” para recuperar a que variam no contexto espacial e/ou temporal em que foram
ordem dos eventos (“quando”), uma adquiridos devem resultar em padrões de atividade com sobreposição mínima, de modo
habilidade que é perdida após lesões no hipocampo, imitando assim o que memórias semelhantes não interfiram umas com as outras durante a codificação ou
síndrome amnéstica relatada pela primeira vez por Scoville e Milner em 1957 (Ergorul & recordação. Em terceiro lugar, o código deve surgir instantaneamente, suportando a
Eichenbaum, 2004; Fortin, Wright, & Eichenbaum, 2004). formação da memória de experiências únicas. Finalmente, o código deve ser capaz de capturar
Os relatórios de Scoville e Milner sobre amnésia anterógrada após a remoção do escalas relevantes de experiência, ou seja, diferentes resoluções de experiência
hipocampo e áreas corticais circundantes aumentaram o interesse devem ser incluídos no código. Por exemplo, a memória de um único
em revelar os mecanismos neurais subjacentes a tais funções. Um grande avanço na evento pode ser usado de forma diferente; em alguns cenários pode ser útil recuperar
compreensão desses circuitos de memória veio com a descoberta de células do características únicas e detalhadas de experiências passadas. Em outras situações,
hipocampo com correlatos espaciais e a ideia de que pode ser mais útil recuperar semelhanças entre memorandos
esses neurônios chamados de “células de lugar” foram sugeridos como partes de um experiências passadas e contínuas. Para alcançar tal flexibilidade no
mapa cognitivo do espaço (O'Keefe & Dostrovsky, 1971; O'Keefe & Nadel, processo de recuperação, detalhes importantes e características de escala grosseira do
1978). A ideia-chave era que as células de lugar com campos de lugar vizinhos fossem a experiência deve ser codificada na memória em paralelo.
sugeridas para serem ligadas entre si, de modo que um conjunto de células de lugar Neste artigo, revisamos dados eletrofisiológicos registrados em
constituísse um sistema de memória para locais relacionados. Extensões da teoria do roedores, lançando luz sobre como o código neural na entorrinal–
mapa cognitivo foram sugeridas para servir de base para várias outras funções mentais circuito hipocampal preenche esses requisitos de uma memória episódica
superiores. Uma delas foi a adição de um sistema.

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2 | MAPAS IMEDIATOS E UNIVERSAIS DE
ESPAÇO NO CÓRTEX ENTORRINAL E
MAPAS ÚNICOS NO HIPOCAMPO
O córtex entorrinal é uma das principais áreas do cérebro que contribuem para
cálculos espaciais. A descoberta da célula da grade abriu o caminho para
esta nova visão e iniciou uma série de novas descobertas de outros tipos de células funcionais
que contribuem para o sistema posicional do cérebro de roedores (Hafting, Fyhn, Molden,
Moser, & Moser, 2005; Kropff &
Treves, 2008; Sargolini et al., 2006; Solstad, Boccara, Kropff, Moser, &
Moser, 2008) e de padrões de atividade relacionados em outras espécies, como
humanos (Doeller, Barry e Burgess, 2010; Jacobs, Kahana, Ekstrom, Mollison e Fried, 2010;
Reagh e Yassa, 2014). Vamos revisar brevemente
registros eletrofisiológicos de cada tipo específico de célula abaixo, para
ilustram a diversidade de funções oferecidas pelo MEC.
Primeiro, a célula da grade é caracterizada por campos de atividade distribuídos em um
padrão de hexágonos em que a menor unidade formada pelos vértices são os triângulos que
ladrilham todo o ambiente (Figura 2a). Cada célula da grade
tem um ligeiro deslocamento, uma fase diferente, de outras células da grade para que um
uma pequena população de células da grade cobre todas as posições dentro de um
ambiente (Hafting et al., 2005). Os campos de atividade são ancorados de forma estável para
o ambiente para que as células da grade constituam uma métrica e uma coordenada
sistema de espaço. Como pode um sistema biológico fornecer uma informação tão precisa?
sistema de coordenadas enquanto o animal está se movendo livremente? Modelos de
formação de células de grade sugerem que as células de grade são organizadas em contínuo
redes de atratores onde informações sobre a direção direta
ção do animal e informações de velocidade ajustadas são necessárias para
atualizar continuamente o local de atividade enquanto o animal se move
(Burak & Fiete, 2009; Couey et al., 2013; Fuhs & Touretzky, 2006; McNaughton, Battaglia,
Jensen, Moser & Moser, 2006). De fato, o MEC
foi encontrado para conter células que sinalizam a direção da cabeça do animal
semelhantes aos descobertos por Ranck e Taube no dorsal
presubiculum mais de uma década antes (Sargolini et al., 2006; Taube, Muller, & Ranck,
1990). Mais tarde, células de grade e células de direção de cabeça foram
encontrado para ser fracamente correlacionado com a velocidade do animal (Hinman,
Brandon, Climer, Chapman e Hasselmo, 2016; Wills, Barry e
Caucci, 2012). Além disso, foi descoberta uma população de células com relação linear
com a velocidade do animal (Kropff, Carmichael,
Moser e Moser, 2015). Na última população, a taxa de disparo aumenta
paralelamente ao aumento da velocidade do animal. Um substancial

ser reancorados em intervalos regulares (Hafting et al., 2005; McNaughton et al., 2006), por
exemplo, quando o animal está percebendo sinais ambientais familiares, como bordas ou
pontos de referência (Campbell et al., 2018;
Hardcastle, Ganguli e Giocomo, 2015). Em consonância com essas ideias, células de
fronteira sinalizando posições próximas a limites, como paredes, foram identificadas no MEC
e provavelmente desempenham um papel para ancorar a atividade de células moduladas
espacialmente aos limites de um ambiente
(Solstad e outros, 2008). Portanto, as células da grade são provavelmente o resultado da
integração de sinais de movimento próprio continuamente corrigidos por sinais ambientais.
Conseqüentemente, quando um animal é colocado em um ambiente, as células da grade
exibem instantaneamente seu padrão de grade em mosaico característico e, portanto,
atendem ao requisito de um código espacial que suporta a formação de memória de
episódios únicos.
Os diferentes grupos de neurônios modulados espacialmente são universais em todos
os ambientes. Em ratos navegantes, uma célula de grade em um ambiente é sempre uma
célula de grade em outros ambientes. No entanto, as células da grade giram e mudam a
localização da grade, ou seja, reancora suas coordenadas x–y e orientação entre os
ambientes. Células de grade com espaçamento semelhante entre seus campos de grade
mantêm relacionamentos espaciais coerentes entre si em todos os ambientes, de modo que
duas células manterão seu deslocamento espacial entre seus campos de disparo em todos
os ambientes (Fyhn, Hafting, Treves, Moser, & Moser, 2007; Hafting et al., 2005; Stensola et
al., 2012). Coerências semelhantes também são válidas para células de direção da cabeça
e células de borda, então
que se o ambiente for girado 90, todas as células mostrarão rotação semelhante
de sua direção de cabeça ou preferência de borda (Boccara et al., 2010; Sar
golini et al., 2006; Solstad e outros, 2008). Em seguida, as células de velocidade registradas
em um ambiente podem ser usadas para decodificar a velocidade do animal em outro
ambiente, assim, as células de velocidade mantêm sua relação de disparo linear com a
velocidade nos ambientes (Kropff et al., 2015). Acordo
De maneira significativa, as redes de neurônios modulados espacialmente no MEC fornecem
um código imediato, universal e robusto para todos os ambientes.
2.1 | O córtex entorrinal e o hipocampo representam o

espaço em múltiplas resoluções
As células espaciais no córtex entorrinal e no hipocampo exibem diferentes tamanhos de
seus campos de lugar. Essas células seletivas espaciais de "tamanhos" diferentes são
distribuídas topograficamente ao longo do longo eixo do córtex entorinal e do hipocampo;
células com campos menores localizados mais
dorsalmente, enquanto as células mais amplamente sintonizadas estão localizadas em
partes mais ventrais. Em essência, células de grade, células de direção da cabeça e células
proporção dessas células de velocidade são interneurônios positivos de parvalbumina de de lugar com curvas de ajuste mais amplas estão localizadas em porções mais ventrais do
pico rápido (Ye, Witter, Moser e Moser, 2018). Acordo córtex entorrinal e do hipocampo (Barry, Hayman, Burgess e Jeffery, 2007; Brun et al., 2008;
ingly, o disparo preciso de células de grade e células de velocidade é perdido quando Giocomo et al. , 2014; Hafting et al., 2005; Killian, Jutras e Buffalo, 2012; Kjelstrup et al.,
a atividade do interneurônio da parvalbumina é bloqueada (enquanto outros tipos de células 2008; Stensola et al., 2012).
funcionais, como as células de direção da cabeça, estão intactas) (Miao, Cao, Moser e Em comparação com os neurônios registrados dorsalmente, as células da grade registradas
Moser, 2017). Da mesma forma, o sinal da grade é prejudicado quando mais ventralmente exibem larguras de campo maiores e um aumento de quase 10 vezes na
os sinais de direção da cabeça são interrompidos (Winter, Clark, & Taube, 2015). distância entre os picos e células de localização registradas ventralmente no hipocampo dis
Essas descobertas apoiam a ideia de que a localização precisa da atividade reproduzir uma largura de campo de até 10 m quando gravado em grandes ambientes.
campos de velocidade das células da grade é resultado da integração de sinais de direção Curiosamente, esses dados são comparados com dados obtidos de humanos; aumento da
da cabeça e informações contínuas da velocidade do animal (McNaughton atividade no hipocampo anterior está relacionado com
e outros, 2006). Um sistema posicional baseado em mecha de integração de caminho processamento e recuperação de locais de grande escala, enquanto a atividade no
é provável que os nismos acumulem erros ao longo do tempo e, portanto, precisam hipocampo posterior está relacionada ao processamento e recuperação de finos
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detalhes granulados do ambiente e sugestões associadas (Evensmoen et al., 2013; capta várias escalas relevantes às quais os episódios podem ser associados
Evensmoen et al., 2015; Nadel, Hoscheidt e Ryan, 2013). (Erdem & Hasselmo, 2014; Marchette, Ryan & Epstein, 2017). Dors
Assim, o sinal espacial no MEC e no hipocampo mostra uma topografia clara As porções al/posteriores do hipocampo de roedores/primatas contêm um estreito
phy. Esta observação indica que as partes mais dorsais/posteriores são sistema de coordenadas em malha que captura detalhes de um ambiente,
mais envolvido no processamento de detalhes do espaço, enquanto ventral/anterior enquanto o hipocampo ventral/anterior contém uma ampla rede de coordenadas
as partes estão mais envolvidas na representação de layouts espaciais globais. No sistema nato que captura espaços maiores, como ambientes inteiros (Komorowski
contexto da memória episódica, como uma representação multiescala paralela et al., 2013; Poppenk, Evensmoen, Moscovitch, & Nadel, 2013). Assim, a memória
de um ambiente é importante principalmente porque o código espacial de um evento pode ser generalizada para grandes espaços
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e ambientes inteiros devido aos campos de grande porte que cobrem grandes áreas. Por
outro lado, eventos que ocorrem em dois locais próximos podem ser separados devido a
neurônios com campos de lugar de tamanho pequeno.
2.2 | Mapas únicos no hipocampo
MEC contém células moduladas espacialmente fornecendo mapas universais coerentes e
sempre ativos. Esses mapas são diferentes daqueles formados pelas células hipocampais
(O'Keefe & Conway, 1978; O'Keefe & Dost
rovsky, 1971; O'Keefe & Nadel, 1978). Células de lugar ligam/desligam em diferentes
ambientes ent ou se ativo em vários ambientes, os campos de local não estão localizados
em locais comparáveis (Figura 2c). Assim, as células de lugar fornecem atividade de
conjunto estatisticamente independente em um ambiente separado
mentos. Esse fenômeno, comumente referido como remapeamento global, foi sugerido
para reduzir o risco de interferência de memória (Alme et al., 2014; Leutgeb et al., 2005;
Muller & Kubie, 1987), pois cada ambiente tem sua assinatura distinta mapa que é
recolhido dentro de um ciclo theta (Jezek, Henriksen, Treves, Moser, & Moser, 2011).
Assim, o
A atividade de conjunto específica do ambiente no hipocampo fornece uma
mapa interno único do espaço e, portanto, oferece um substrato neural
que poderia associar eventos a um local único.
Como pode um mapa universal coerente, incluindo células de grade com padrões de
atividade repetitivos e simétricos, contribuir para a formação de
padrões de atividade de conjunto únicos de células de lugar na estrutura a jusante do
hipocampo? Acontece que as células da grade são organizadas em módulos distintos
(Figura 2a), onde cada módulo contém células da grade com espaçamento semelhante
entre seus campos de disparo e uma orientação semelhante do padrão da grade em
relação ao ambiente (Gu et al., 2018; Stensola et al., 2012). Se esses módulos se
orientarem e ancorarem independentemente para pousar
marcas, uma soma linear de células de grade de diferentes módulos criaria, em diferentes
ambientes, uma atividade de conjunto única no hipopótamo
campus (Fyhn et al., 2007; McNaughton et al., 2006; Solstad, Moser e Einevoll, 2006;
Stensola et al., 2012). Assim como cada uma das rodas de um
fechadura de combinação pode ser girada independentemente uma da outra e
assim fazer milhares de combinações únicas, algumas de forma diferente
módulos de grade de tamanho, cada um com ancoragem independente ao ambiente seria
suficiente para criar atividade de conjunto única para um grande número de ambientes na
estrutura a jusante hipocampo
(Figura 2b). Entradas convergentes de vários módulos de grade independentes fornecem
um mecanismo potencial para remapeamento da atividade do conjunto do hipocampo,
formando assim uma atividade única do conjunto de células de lugar em cada ambiente
apoiado por experimentos onde a plasticidade nas sinapses do hipocampo
foram saturados por estimulações de alta frequência (Brun, Ytterbo, Morris,
Moser, & Moser, 2001); em ratos bem treinados tais estímulos deterioram
desempenho avaliado em uma tarefa de memória espacial, sugerindo que a memória
recuperação é dependente do padrão de pesos sinápticos nestes

conjuntos.
Tomados em conjunto, o circuito entorrinal-hipocampal preenche os requisitos
elementos de um sistema que suporta o componente espacial da memória episódica
ries. Primeiro, o código espacial no córtex entorrinal e no hipocampo aparece imediatamente
após a introdução a um novo ambiente e
abrange escalas relevantes de espaço, proporcionando assim um instante, universal
métrica que pode ser usada para codificação única de episódios. Próximo,
o código espacial no hipocampo é único em diferentes ambientes,
fornecendo assim mapas específicos do ambiente aos quais os eventos podem ser associados
comeu com. Os mapas únicos do hipocampo são possivelmente obtidos por com
combinando múltiplas escalas independentes de espaço no MEC. Assim, o MEC
constitui um sistema perfeito para gerar mapas cognitivos do hipocampo
em que objetos, pontos de referência e eventos podem ser mapeados.
3 | ATIVIDADE DA POPULAÇÃO EM
CÓRTEX ENTORRINAL E HIPOCAMPO
VARIA COM O TEMPO
As memórias episódicas são organizadas não apenas no espaço, mas também no tempo.
Codificar “quando” uma experiência aconteceu em relação a outros eventos é essencial
para uma recuperação bem-sucedida. Em humanos, essa capacidade depende de um
hipocampo intacto (Dede, Frascino, Wixted e Squire, 2016; Mayes et al., 2001), que mostra
atividade aumentada quando os indivíduos
recordar a ordem temporal dos eventos (Kalm, Davis, & Norris, 2013; Lehn
e outros, 2009). Ratos com lesão hipocampal são igualmente prejudicados em
determinar a duração de um evento ou a sequência de eventos (Fortin, Agster, &
Eichenbaum, 2002; Jacobs, Allen, Nguyen, & Fortin, 2013). A introdução de um intervalo
temporal entre um estado condicionado e um
estímulo incondicionado ou dentro de uma tarefa de memória de trabalho espacial
muda a tarefa de ser insensível para se tornar sensível ao hipopótamo
lesões campais (Ainge, van der Meer, Langston, & Wood, 2007; Jacobs
e outros, 2013; McEchron, Bouwmeester, Tseng, Weiss e Disterhoft,
1998). Da mesma forma, a inativação de neurônios entorrinais em roedores também afeta
turva a percepção do tempo (Robinson et al., 2017; Suh, Rivest, Nakashiba, Tominaga e
Tonegawa, 2011). Essas observações sugerem uma importância
(remapeamento global) (Monaco & Abbott, 2011; Solstad et al., 2006; Sreenivasan & Fiete , importante papel do hipocampo e do córtex entorrinal na classificação e
2011; Stemmler, Mathis, & Herz, eventos de marcação que são separados no tempo.
2015). Também deve ser notado que as células de lugar recebem entradas de todos os Como o hipocampo codifica a relação temporal dos eventos?
Classes de neurônios modulados espacialmente em MEC (Ye et al., 2018; Zhang et al., Registros eletrofisiológicos revelaram que o neu hipocampal
2013) e células locais foram relatadas como responsivas a rons são organizados em conjuntos onde a atividade de células individuais pode ser
pistas ambientais, como bordas ou objetos (Deshmukh & Knierim, 2013; O'Keefe & organizada temporalmente. Por exemplo, sequências de células de lugar são
Burgess, 1996). Essas observações indicam claramente que também outros grupos de compactado dentro de ciclos theta para que coloque as células que codificam passadas ou
células funcionalmente definidos podem contribuir para a geração de atividade de conjunto os próximos locais estão ativos durante o mesmo ciclo theta. Importante,
de células de local único no hipocampo. Tem sido sugerido que a formação de atividade a ordem das células ativas durante cada um desses ciclos reflete a ordem
de conjunto único é o substrato neural de memórias episódicas e que a formação de tal cada um dos campos de lugar são visitados (O'Keefe & Recce, 1993; Skaggs,
McNaughton, Wilson e Barnes, 1996). Este fenômeno comumente
ensembles é dependente de potenciação de longo prazo. esta ideia é referido como “precessão de fase” também está presente em células que representam
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AÇÚCAR E MÁSCARA
características não espaciais da experiência (Lenck-Santini, Fenton, & Muller,
2008; Pastalkova, Itskov, Amarasingham, & Buzsaki, 2008; Terada,
Sakurai, Nakahara, & Fujisawa, 2017) sugerindo que fragmentar neuro
atividade final em conjuntos ordenados temporalmente é uma organização fundamental
princípio de zação do hipocampo (Jensen & Lisman, 1996; Skaggs & McNaughton, 1996).
Além de organizar conjuntos neurais em sequências dentro de um
ciclo teta, os neurônios do hipocampo também codificam a progressão temporal
dentro dos episódios. “Células do tempo” têm campos receptivos por uma duração específica
de um evento (variando de 0 a 20 s em experimentos; Figura 3a). O

atividade de células de tempo lado a lado um intervalo, como o tempo decorrido durante a execução
em uma pista linear, em uma roda ou tempo de atraso dentro de um trabalho
tarefa de memória (Gill, Mizumori, & Smith, 2011; Itskov, Curto, Pastalkova, &
Buzsaki, 2011; Kraus et al., 2013; MacDonald, Carrow, Place e
Eichenbaum, 2013; Pastalkova et al., 2008; Redish, Rosenzweig, Bohanick, McNaughton e
Barnes, 2000; Salz et al., 2016), e é sugerido para codificar a organização temporal de um
episódio. importar
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significativamente, essas sequências de células do tempo se desenvolvem e se estabilizam em paralelo com
aprendizagem, sugerindo uma ligação entre a formação de conjuntos de células do tempo e
a memória (Modi, Dhawale, & Bhalla, 2014).

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12 Curiosamente, as células de tempo compartilham muitos recursos com as células de
lugar. A atividade das células do tempo, como a atividade das células do lugar, diferencia
decisões modulando sua taxa (Gill et al., 2011; Pastalkova et al., 2008). Como células de
lugar, nas quais os campos de lugar são reorganizados após mudanças no layout espacial, os
campos receptivos de células de tempo são reorganizados se a duração do intervalo mapeado
for alterada (Kraus et al., 2013; MacDonald, Lepage, Eden, & Eichenbaum, 2011). Em seguida,
diferentes sequências de células de tempo respondem à natureza do
intervalo mapeado; dependendo do evento ou condição que iniciou o período de atraso,
diferentes conjuntos de células de tempo são registrados (Gill
e outros, 2011; MacDonald et al., 2011; MacDonald et al., 2013;
Pastalkova e outros, 2008). Assim, como conjuntos de células de lugares distintos estão ativos
durante a exploração de diferentes ambientes (“remapeamento”), conjuntos distintos de células
de tempo estão ativos durante períodos de atraso iniciados por diferentes condições
(“retiming”). Essas descobertas são paralelas a experimentos em humanos; durante a
recordação de sequências, o hipocampo exibe padrões de atividade que são específicos para
sequências únicas, assemelhando-se assim aos fenômenos de retemporização das células do
tempo em roedores (Hsieh, Gruber, Jenkins, & Ranganath, 2014; Thavabalasingam, O'Neil,
Tay, Nestor, & Lee , 2019). É importante ressaltar que o retiming em humanos e roedores se
desenvolve com a aquisição e suporta o papel do hipocampo na separação de diferentes
memórias também no tempo (Gill et al., 2011; Kalm et al., 2013).
Como as células da grade no MEC são pensadas para contribuir para colocar a formação
de células no hipocampo, a atividade relacionada à sequência na forma de tempo
As células no hipocampo demonstraram depender da atividade da MEC. Inativo
A vação destes últimos neurônios resulta em uma degradação das células do tempo no
hipocampo do quadril (Robinson et al., 2017). Consequentemente, foi demonstrado que um
grande conjunto de neurônios MEC, incluindo células de grade, codifica o tempo de maneira
semelhante às células do tempo no hipocampo (Heys & Dombeck, 2018; Kraus
e outros, 2015). Tomados em conjunto, esses achados sugerem que as características da
atividade das células do tempo no hipocampo e no MEC compartilham muitas características com
atividade das células de lugar e grade, sugerindo mecanismos compartilhados para a geração
de códigos de células de tempo e lugar no hipocampo.
Enquanto as células do tempo no hipocampo acompanham o pro temporal
gressão dentro de um evento, os conjuntos do hipocampo também acompanham o tempo em
escalas de tempo mais longas por um desvio lento de sua atividade populacional ao longo do
tempo (Figura 3b) (Folkerts, Rutishauser, & Howard, 2018; Howard, Viskontas, Shankar, &
Fried, 2012 ; Manns, Howard, &
Eichenbaum, 2007; Mau et al., 2018; Ziv et al., 2013). Este fenômeno
non é particularmente proeminente em Cornu Ammonis (CA)2 e, até certo ponto, em outras
áreas do hipocampo e para-hipocampo, como CA1

(Figura 3b) (Mankin et al., 2015). Essas ideias são apoiadas por evidências experimentais;
se ratos ou humanos experimentam uma sequência de estímulos e
depois tem que decidir qual dos dois estímulos foi amostrado
mais recentemente, há uma diferença significativa entre tentativas de erro e sucesso; durante
as tentativas corretas, a mudança na atividade da população é maior em comparação com as
tentativas de erro (Jenkins & Ranganath, 2016; Manns et al., 2007). Em seguida, os padrões
de atividade da ressonância magnética funcional (fMRI) são mais semelhantes para pares de
estímulos que são lembrados
considerados próximos no tempo (Ezzyat & Davachi, 2014). Juntos, esses estudos sugerem
que a atividade populacional em constante mudança está envolvida na codificação da
passagem do tempo.
Um sinal instável e à deriva pode parecer contra-intuitivo no contexto de um sistema
usado para fornecer mapas cognitivos. Um mapa cognitivo deve permanecer estável ao longo
da mesma exposição a estímulos sensoriais,
o que, em parte, não é o caso das células de lugar em algumas regiões do hipocampo
(Mankin et al., 2012; Mankin et al., 2015). Em uma memória episódica
No contexto teórico, uma mistura de padrões de atividade estáveis e instáveis pode ser
necessária para mapear as relações temporais das experiências. variar continuamente
A atividade de conjunto implicaria que eventos memoráveis experimentados em dois pontos
de tempo diferentes são alocados para momentos parcialmente diferentes.
atividade da população, onde os padrões de atividade únicos dependentes do tempo pro
fornecer um contexto temporal para pontos de tempo específicos (Cai et al., 2016; Como
ard & Kahana, 2002). A ideia é que os neurônios que representam de forma estável
características proeminentes da experiência estão associadas a neurônios pro
fornecendo uma marca temporal para essa experiência e juntos eles formam uma representação
única de uma experiência particular. Essas ideias são
com base em experimentos em roedores. Agora está estabelecido que o epi
memórias sódicas, como a memória de levar um choque nas patas, são parcialmente alocadas
para neurônios do hipocampo que expressam transitoriamente c-fos durante a codificação, e
essa recuperação de memória pode ser provocada por indução experimental de atividade
nessas células (Liu et al., 2012) . Curiosamente, os mesmos neurônios exibem maior deriva
em comparação com as células c-fos negativas (Tanaka et al., 2018), sugerindo uma ligação
entre as células à deriva e seu papel no fornecimento de atividade de conjunto única durante
a codificação de memórias episódicas únicas. Como tal sistema poderia funcionar durante a
recuperação da memória natural? Quando o sujeito é exposto a uma sugestão de recuperação,
as células que representam de forma estável características comuns à sugestão de recuperação
e ao
experiência codificada levaria a processos de conclusão de padrão no quadril
pocampus que restabeleceria o padrão de atividade na codificação, incluindo o contexto
temporal neuronal associado (Howard, Fotedar, Datey, & Hasselmo, 2005). Dados de registros
de células únicas e fMRI em humanos sugerem que este é o caso; durante a recordação bem-
e MEC (Diehl, Hon, Leutgeb, & Leutgeb, 2019; Mankin et al., 2015). sucedida, a atividade do conjunto hipocampal restabelece o padrão de atividade que estava
Nessas áreas, a população de neurônios apresenta um grau variável de estabilidade; alguns presente
neurônios mantêm seu campo receptivo e taxa de disparo enquanto outros neurônios variam durante a codificação (Folkerts et al., 2018). Os próximos padrões de atividade para dois
suas taxas de disparo e/ou mudam seu campo receptivo. Essa mistura de códigos estáveis e eventos que são lembrados como próximos no tempo são mais semelhantes em comparação
instáveis resulta em população a dois eventos que são lembrados separados por um intervalo de tempo mais longo em
atividade que flutua lentamente ao longo das horas, de modo que dois eventos que acontecem escalas de tempo que variam de minutos a meses, sugerindo que o contexto temporal se
próximos no tempo são representados por atividades de conjunto mais semelhantes com desviou entre a codificação dos dois eventos e que o contexto temporal é recuperado durante
comparado a dois eventos que acontecem em pontos de tempo distantes. Este fenômeno a recordação (Deuker,
não está de acordo com a hipótese de que as relações temporais Bellmund, Navarro Schroder, & Doeller, 2016; Nielson, Smith,
dos episódios são codificados pela mudança gradual de representações em Sreekumar, Dennis e Sederberg, 2015). Assim, dois episódios semelhantes vividos no mesmo
CA2 e CA1 para que a duração de um episódio ou durações entre local podem ser separados por uma variação temporal
episódios podem ser lidos pela dissimilaridade da atividade do conjunto sinal de ativação e codificado em atividade de conjunto distinta (Figura 5).
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Juntos, esses estudos sugerem que os sinais que variam ao longo do tempo são essenciais
para alocar memórias de experiências únicas em atividades únicas.
padrões.
Disparos sequenciais de diferentes células durante intervalos de tempo aprendidos e
representações populacionais continuamente flutuantes são sinais temporais pronunciados no
hipocampo. No entanto, ambas as representações temporais podem preencher apenas
parcialmente os requisitos para um código temporal.
apoiar a codificação de memórias episódicas. As sequências de células de tempo se
desenvolvem com o aprendizado e, portanto, não atendem ao requisito de um sinal de tempo
instantâneo necessário para capturar episódios únicos. As representações flutuantes de CA2 e
CA1 surgem espontaneamente conforme necessário; no entanto, a deriva temporal ocorre nas
escalas de horas que não são necessárias
essencialmente suficiente para capturar os detalhes de um episódio típico. eletricidade recente
estudos trofisiológicos em roedores e estudos fMRI em humanos sugerem que uma provável
fonte de informação temporal é encontrada no entorhi lateral
córtex nal (LEC) (Bellmund, Deuker, & Doeller, 2018; Montchal, Reagh, & Yassa, 2019; Tsao et
al., 2018). Registramos neurônios LEC enquanto os ratos eram
forrageando livremente em uma arena por 12 tentativas cada uma com duração de cerca de 4
min (Figura 3c). Em tal configuração, levantamos a hipótese de que o rato trataria cada uma
das 12 visitas à arena como episódios distintos e serviria como referência.
estrutura de referência para representações temporais putativas. Curiosamente, cerca de 20%
dos neurônios registrados no LEC exibiram atividade de rampa durante o experimento (Figura
3c). À medida que uma nova tentativa era iniciada, os neurônios começavam com uma
determinada taxa de disparo e, a partir de então, exibiam uma tendência de aumentar ou
diminuir suas taxas de disparo com o passar do tempo. Essas células em rampa exibiam duas
características importantes. Primeiro, a mudança nas taxas de disparo exibiu uma ampla gama
de constantes de tempo, pois algumas células aumentaram/diminuíram mais rapidamente do
que outras. Tal recurso foi proposto para ser suficiente
eficiente para a formação de células responsivas em determinados intervalos de tempo, como
células do tempo observadas no hipocampo e MEC (Howard et al., 2014; Kraus et al., 2015;
MacDonald et al., 2011). Em segundo lugar, as células de rampa foram redefinidas por
diferentes eventos “marcos”. Algumas células resetaram quando o animal foi
moveram-se do pote de espera para a arena, enquanto outros não reiniciaram para eventos
relacionados ao nosso projeto experimental. Essas observações sugerem que diferentes células
tiveram diferentes gatilhos para redefinir sua atividade de rampa. A atividade da população de
células LEC pode, assim, fornecer uma marca única para qualquer ponto no tempo do
experimento. Períodos de tempo que variam de segundos, minutos e possivelmente horas
também podem ser decodificados de
Atividade populacional LEC (Figura 3d).
Curiosamente, o sinal temporal no LEC depende da experiência contínua. Enquanto os
ratos corriam em um labirinto em forma de oito, onde a natureza da tarefa resultava em

estados internos do animal e/ou entradas do hipocampo que
provavelmente é mais estruturado e repetitivo durante a tarefa de memória (Tsao, 2017; Tsao
et al., 2018). Estas observações implicam que LEC deriva
tempo diretamente da estrutura da experiência contínua. Assim como o
células moduladas espacialmente no MEC são continuamente atualizadas por auto
sinais de movimento e redefinidos por sugestões ambientais, o fluxo de experiência
ence move e redefine a atividade da população em LEC, sugerindo uma forte
ligação entre “o que” um sujeito experimenta e a codificação da informação temporal (“quando”).
Esses recursos tornam o sinal temporal no LEC particularmente adequado para codificar
“tempo episódico”; a ordem dos eventos dentro da experiência
ence. Surge espontaneamente e cobre as granularidades temporais
esperado de um código que suporta a codificação de memórias episódicas. Esses
descobertas são paralelas por relatórios de estudos de fMRI humanos relatando
que os padrões de atividade no córtex entorrinal, incluindo sua parte lateral,
mudam continuamente durante a codificação de uma experiência e que as quantidades de
mudança durante a codificação estão relacionadas à duração recordada posteriormente da
mesma experiência (Bellmund et al., 2018; Lositsky et al., 2016). Embora atualmente não se
saiba como os sinais temporais
nos circuitos entorrinais-hipocampais estão relacionados, é tentador
sugerem que tanto a formação de sequências de células temporais quanto a
a atividade de deriva no hipocampo pode ser conduzida pelos sinais temporais no LEC, que
cobrem ambas as escalas. Assim, poderia ser
levantou a hipótese de que o código temporal em LEC, impulsionado pelo contínuo
fluxo de experiência, poderia provocar padrões de atividade sequencial em hipopótamos
campus abrangendo múltiplas escalas temporais.
4 | O CÓRTEX ENTORRINAL PREENCHA AS MEMÓRIAS

COM CONTEÚDO
Nossas memórias são preenchidas com conteúdo como pistas sensoriais, objetos e emoções.
Em ambientes experimentais, o conteúdo de uma experiência é muitas vezes
operacionalizado pela apresentação de objetos ou estímulos sensoriais enquanto se relaciona
respostas neuronais a esses estímulos. Como a atividade neuronal em ento
córtex renal representam tais estímulos? Células do córtex entorrinal de
macacos e em ratos e humanos LEC são preferencialmente ativos quando o ani
mal encontra objetos ou pistas (Deshmukh & Knierim, 2011; Kreiman, Koch, & Fried, 2000;
Neunuebel, Yoganarasimha, Rao, & Knierim, 2013; Quiroga, Reddy, Kreiman, Koch, & Fried,
2005; Reagh et al., 2018; Reagh & Yassa, 2014; Suzuki, Miller & Desimone, 1997). Mais
específico
comportamento repetitivo, a atividade neural Geralmente, uma população de neurônios LEC de rato fica ativa quando o animal está próximo.
poderia ser usado para decodificar o tempo ao longo do experimento (ou seja, voltas diferentes) proximidade de objetos (Deshmukh & Knierim, 2011) e uma pequena proporção de
com muito menos precisão, enquanto a capacidade de decodificar o tempo dentro de cada Os neurônios LEC sinalizam onde os objetos foram previamente localizados (Tsao,
das voltas melhoraram (Figura 3e). Consequentemente, a atividade das células registradas não Moser e Moser, 2013). A presença dessas “células de rastreamento” sugere que o LEC codifica
pode ser usada para diferenciar voltas iniciais de voltas tardias. informações de objetos dentro de uma estrutura espacial e que
voltas, mas poderia ser usado para diferenciar eventos em tempos muito curtos associações objeto-lugar já existem no nível de LEC.
prazos. Assim, o sinal temporal no LEC mudou quando o animal estava envolvido em diferentes Existem padrões de atividade relacionados a objetos ainda mais complexos em
tarefas. Durante a exploração livre, a atividade da população LEC mudou continuamente, córtex entorrinal. Embora um subconjunto de células LEC codifique a direção para marcos
enquanto a atividade foi ancorada em marcos temporais quando engajada em tarefas referenciados à cabeça do animal (egocêntrico) (Wang et al.,
estruturadas e repetitivas. Esta diferença está presumivelmente ligada a mudanças nas entradas 2018), as células do objeto-vetor no MEC sinalizam a direção e a distância para
de áreas sensoriais de ordem superior, as áreas dedicadas representam comportamentos e o objeto referenciado a um eixo de limite ambiental global
independentemente da direção da cabeça do animal (alocêntrico) (Høydal,

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Skytøen, Andersson, Moser, & Moser, 2019). Assim, quando um objeto é movido, o campo
de tiro se move com o objeto de modo que a relação vetorial entre o objeto e o campo de
tiro seja mantida.
Curiosamente, o padrão de atividade das células do vetor-objeto é instantâneo e universal;
semelhante às outras células moduladas espacialmente no MEC.
As células do vetor-objeto aparecem imediatamente após o animal ser introduzido no
ambiente e mostram respostas generalizadas a todos os objetos, independentemente de
sua identidade. Assim, as células do vetor-objeto sinalizam conjuntamente a presença de
objetos e a posição do animal em relação aos objetos. Em ambientes mais realistas
preenchidos com múltiplos objetos, a atividade combinada de múltiplos vetores de objetos
com diferentes preferências direcionais e de distância poderia potencialmente sinalizar o
arranjo espacial de objetos em um ambiente. Em um ambiente com múltiplos objetos
haverá, para cada constelação espacial de objetos, uma combinação única de células ativas
de objetos-vetores em qualquer posição que o animal ocupe, provavelmente suportando a
habilidade de usar constelações de objetos para encontrar comida escondida (Collett,
Cartwright , & Smith, 1986). Assim, células de vetor de objeto único sinalizam a posição do
animal em relação a qualquer objeto, enquanto um conjunto de células de vetor de objeto
pode sinalizar a posição do animal em relação a uma configuração espacial específica de
objetos. Esses achados provavelmente estão relacionados a achados em humanos; um
subconjunto de células no córtex entorrinal humano exibe seletividade para determinados
cenas preenchidas com marcos (Mormann et al., 2017).
Paralelamente a essas descobertas no córtex entorrinal, um subconjunto de células
hipocampais demonstrou sinalizar a localização próxima a objetos (Battaglia, Sutherland e
McNaughton, 2004) ou a distância de objetos (células vetoriais de referência) (Deshmukh &
Knierim, 2013 ). Mesmo que um número limitado de tais células de referência de objeto
tenha sido descrito, os dados disponíveis sugerem que tais respostas se desenvolvem ao
longo do tempo depois que um objeto é introduzido no ambiente e apenas uma minoria dos
objetos provoca uma resposta. As células do vetor-marco no hipocampo, em contraste com
as células do vetor-objeto no MEC, parecem, portanto, ser dependentes da experiência e
sinalizar a posição do animal em relação a conjuntos únicos de objetos. Esses achados
sugerem que as células do vetor-objeto no MEC provavelmente estão arrastando células do
vetor-marco no hipocampo. Além disso, eles sugerem que uma representação imediata da
posição de um animal em relação aos objetos provavelmente é combinada com a
informação da identidade do objeto no hipocampo, de modo que as relações espaciais com
pontos de referência únicos possam ser codificadas e, assim, fornecer um possível
mecanismo de como os eventos são mapeados. em relação a marcas de terra identificadas.
Juntas, essas observações de células responsivas a objetos no córtex entorrinal e no
hipocampo podem fundamentar a capacidade de usar

estrutura espacial fornecida pelo circuito entorrinal-hipocampal. Nós
testou o exemplo do romance de Proust no laboratório - como os odores podem ser
codificados e usados como pistas de recuperação de memórias? Igarashi, Lu, Colgin, Moser
e Moser (2014) treinaram animais para usar odores como pistas de recuperação
para locais de recompensa enquanto registra simultaneamente as células no LEC e no
hipocampo. Nesses experimentos, Igarashi et al. observaram que a proporção de neurônios
seletivos de odor no LEC aumentou paralelamente ao
aquisição de associações de localização de recompensa de odor (Figura 4). Um
desenvolvimento semelhante também foi observado nos neurônios do hipocampo; No entanto, o
aumento de neurônios seletivos de odor no hipocampo ficou atrás do desenvolvimento em
LEC (Figura 4b,c). Além disso, Igarashi et al. mudanças observadas no potencial de campo
local; em animais naïve, os potenciais de campo local do hipocampo e LEC foram
desacoplados. No entanto, paralelamente ao aprendizado e ao aumento do número de
neurônios LEC seletivos para odores, o hipocampo e o LEC desenvolveram atividade
oscilatória coerente no
banda gama (20–40 Hz). Assim, a proporção de neurônios seletivos de odor primeiro
aumentou em LEC, enquanto o número de odores hipocampais
neurônios seletivos aumentaram durante o surgimento do acoplamento gama entre as duas
regiões (Figura 4c). Esses achados propõem que as associações de estímulos podem
ocorrer no LEC antes do hipocampo, sugerindo que o LEC arrasta o hipocampo para obter
associações odor-lugar, algumas
o que é semelhante à relação sugerida entre as células do vetor-objeto no MEC e as células
do vetor-marco no hipocampo. Além disso, Igarashi et al. propuseram que o acoplamento
gama é importante para tal codificação, provavelmente porque a atividade coerente nesta
faixa de frequência fornece atividade pré-sináptica e pós-sináptica dentro de uma janela de
tempo que permite a sinapse
ocorrer fortalecimento do tique (Bi & Poo, 1998). Em seguida, eles também sugerem que o
acoplamento gama é importante para a lembrança; quando a atividade coerente foi
interrompida, os mapas de odor no córtex entorrinal e no hipocampo
desapareceu e os animais procuraram no local errado pela recompensa.
Tomados em conjunto, a recuperação baseada em odores de uma memória espacial e
os códigos entorrinais e hipocampais para objetos ilustram como o conteúdo das
experiências é representado e integrado à memória.
O córtex entorrinal fornece códigos para pistas e associações sensoriais

entre essas pistas. Tais associações podem ser observadas pela primeira vez em LEC
seguido pelos neurônios do hipocampo. A observação de que neurônios entorrinais (Aronov,
Nevers, & Tank, 2017; Keene et al., 2016; Young, Otto, Fox, & Eichenbaum, 1997) e
neurônios do hipocampo (Ho et al.,
2011; Komorowski, Manns, & Eichenbaum, 2009; Leutgeb et al., 2005) pode adquirir
seletividade para características não espaciais da experiência sugere que as descobertas
descritas acima podem provavelmente ser generalizadas para como a informação de
qualquer sistema sensorial é codificada em episódios episódicos.
posições relativas a objetos, por exemplo, para localizar um armazenamento oculto de memória. Ainda deve ser enfatizado que nosso conhecimento de como esses tipos de
alimentos (Collett et al., 1986). representações são gerados e organizados em circuitos entorrinais-hipocampais ainda está
A informação de qualquer sistema sensorial é direcionada para o entorrinal– em um estado incipiente em comparação
sistema hipocampal (Burwell & Amaral, 1998) e recuperação de memória ao nosso conhecimento e ideias de como os códigos espaciais (e até certo ponto os códigos
pode ser sinalizado por todos os tipos de estímulos sensoriais. Conforme descrito em Proust temporais) são gerados e organizados nos mesmos circuitos.
(1913) romance, o sabor e o cheiro de um bolo Madeleine mergulhado em chá enviado
o personagem principal de volta à sua infância, onde ele mergulhou o bolo

4.1 | O que, onde e quando os sinais são emaranhados
no chá nas visitas à casa da tia. Como o córtex entorrinal e o hipopótamo
e formam conjuntos únicos
campus interagem durante a codificação e recuperação de tais memórias? Na Seção 4.1,
usamos o processamento de odores nessas áreas como um exemplo de como as variáveis Durante uma experiência, o cérebro é constantemente bombardeado por grandes
não espaçotemporais são codificadas e associadas ao quantidades de informações sensoriais externas que potencialmente podem ser
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AÇÚCAR E MÁSCARA
FIGURA 4 Codificação olfatória no córtex entorrinal lateral (LEC) e hipocampo. Adaptado de Igarashi et al. (2014). (a) Ratos foram treinados para associar dois odores com dois
locais diferentes de recompensa. As respostas são mostradas para células com atividade significativa na porta de sinalização durante o treinamento de animais naïve (T1) até
atingir o desempenho assintótico (85% correto, T5). A coluna da direita contém tentativas de erro durante T5. Cada linha mostra os dados de uma célula no momento da
amostragem de odor (começando na linha tracejada branca). Acima: células CA1 distais; inferior: células LEC. A seletividade é codificada por cores (-1 e +1 indicam
seletividade completa para banana [vermelho] e chocolate [verde], respectivamente). (b) A seletividade do odor da população foi medida pela atividade populacional
correlacionada obtida durante a amostragem dos dois odores diferentes. Valores mais altos indicam codificação populacional mais seletiva para odores.
As linhas vermelhas indicam percentis 95 de distribuições embaralhadas. A seletividade de odor se desenvolve tanto no LEC quanto no hipocampo paralelamente ao
desempenho aprimorado. A seletividade de odor diminui durante as tentativas de erro (T5e) em comparação com um número semelhante de tentativas corretas (T5d). (c)
Desenvolvimento do desempenho de tarefas, coerência gama e seletividade em CA1 e LEC. As variáveis são normalizadas em uma escala de 0 (T1) a 1 (T5) (média ± SEM).
codificados e armazenados na memória. A ligação de estímulos sensoriais em
uma memória episódica coesa e única provavelmente depende de
atividade no córtex entorrinal que sinaliza relações temporais (“quando”), uma métrica
espacial universal (“onde”) e a própria experiência (“o que”). Os sinais espaciais e
temporais surgem espontaneamente como um

sugerida para representar conjuntamente um traço de memória de espaço, tempo,
e outros aspectos da experiência (Hasselmo, 2009). Quando o hipocampo
é exposto a uma entrada parcial ou degradada do traço de memória codificado,
o sistema hipocampal pode recordar o traço de memória completo através
o processo de conclusão de padrão (McNaughton & Morris, 1987). Sub

1199
resultado de mudanças na experiência em curso; o sinal espacial é provável iculum e CA1 fornecem saídas para o resto do córtex e têm lá
impulsionado por sinais de movimento próprio e atualizado por dicas ambientais ao já foram sugeridos para servir como índices para a reativação cortical durante a
longo da rota (como interações com pontos de referência conhecidos). De forma similar, recordação (Teyler & DiScenna, 1986). Atividade populacional do hipocampo
o sinal temporal encontrado no LEC depende do conteúdo e da estrutura ensembles é, portanto, portadores prováveis de aspectos de alta dimensão de epi
natureza da experiência, sugerindo assim que o sentido do tempo e memórias sódicas que são codificadas em uma estrutura espaço-temporal.
espaço são subjetivos e dependem de como o agente está vivenciando Ambos os códigos espacial e temporal capturam múltiplos níveis de
e perceber o mundo. detalhes. Os códigos espaciais no MEC e no hipocampo exibem uma multa
Atividade populacional no córtex entorrinal, incluindo o sinal espacial, e resolução de granulação grossa do espaço. Comparativamente, a sequência pode
o sinal de variação temporal e sinais que representam aspectos sensoriais de de eventos pode ser inferido com uma precisão que varia de segundos a horas.
uma experiência são transmitidas ao hipocampo, onde são armazenadas em O código temporal no LEC cobre essas escalas de tempo. Assim, os diferentes
atividade de conjunto único (Figura 5). Isso provavelmente é alcançado devido ao hipopótamo códigos espaço-temporais são particularmente adequados para apoiar a formação de
capacidade do campus para ortogonalizar o padrão de atividade contra já memórias episódicas; representações refinadas podem ligar eventos a
padrões codificados (separação de padrões) (Leutgeb, Leutgeb, Treves, os detalhes do ambiente local e as sequências detalhadas de
Moser, & Moser, 2004), além de modificações sinápticas devido a eventos, enquanto representações grosseiras podem vincular eventos a
plasticidade dependente do tempo de pico e devido à capacidade do hipocampo de controlar ambientes e episódios mais longos. Essas observações são para
solidificar memórias por sua capacidade de repetir a atividade (Bi & Poo, 1998; repleto de achados em humanos onde os códigos espaço-temporais são organizados
McNaughton & Morris, 1987). O resultado desses processos são conjuntos únicos de nizado em vários níveis de granularidade com um correspondente
mapas de células de lugar e sequências de células de tempo que foram organização anatômica como em roedores (Marchette et al., 2017; Nadel
1cetencenh(t
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FIGURA 5 Visão geral esquemática de
e outros, 2013; Nielson e outros, 2015). Tal organização poderia, por 1996; Wilson & McNaughton, 1994). Em essência, as experiências anteriores são repetidas
instância suporta tanto a capacidade de lembrar a localização exata de no hipocampo, uma característica que foi sugerida como sendo
armazenamentos ocultos de alimentos e a sequência em que esses armazenamentos foram coletados. importante mecanismo de recuperação e consolidação da memória em
Da mesma forma, podemos especular que a baixa resolução espacial e temporal hipocampo e estruturas extra-hipocampais conectadas (Ego
ções podem levar a alta interferência e generalização de memórias Stengel & Wilson, 2010; Girardeau, Benchenane, Wiener, Buzsaki, &
que pode ocorrer, por exemplo, durante o desenvolvimento de fobias. Zugaro, 2009; Jadhav, Kemere, alemão e Frank, 2012; Karlsson &
Dados os sinais entorrinais e hipocampais que estão correlacionados Franco, 2009). Em seguida, os mesmos sinais neuronais que estavam presentes durante
com características de experiência contínua, qual é a evidência de que o codificação de uma experiência são restabelecidas quando os humanos se lembram da
mesmos neurônios realmente contribuem para a formação e recuperação de mesma experiência de memória (Gelbard-Sagiv, Mukamel, Harel, Mal
memórias episódicas? Existem várias linhas de relatórios sugerindo que ach, & Fried, 2008; Mack & Preston, 2016; Miller et al., 2013; Vaz,
este é o caso. Em primeiro lugar, os padrões de atividade eliciados durante ondas agudas Inati, Brunel e Zaghloul, 2019). De alguma forma comparativamente são sequências
as ondulações durante o sono e repouso são semelhantes àquelas que podem ser registradas de neurônios ativados quando roedores tomam decisões baseadas em memória sobre
durante a codificação (Jensen & Lisman, 1996; Skaggs & McNaughton, como chegar a um local de objetivo futuro, como se caminhos possíveis fossem recrutados
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12
da memória e avaliados antes de uma decisão ser tomada (Johnson & Redish, 2007;
Pfeiffer & Foster, 2013). Esses achados sugerem que
correlatos funcionais presentes durante a codificação são realmente necessários
para recuperação da mesma memória.
Nossa compreensão da codificação e recuperação de memórias episódicas
fez progressos consideráveis nas últimas décadas. Muito deste profissional
gress está ancorada no livro pioneiro e instigante de O'Keefe e Nadel (1978). A ideia
de que existe um sistema de memória
envolvidos na formação de mapas cognitivos dos ambientes que
encontro ainda é a pedra fundamental para entender como a atividade
nos circuitos entorrinais-hipocampais pode estar subjacente à função mental superior
como memórias episódicas. Conforme sugerido no livro, os mapas cognitivos espaciais
podem ser estendidos para também fornecer “mapas” cognitivos para
episódios distintos; andaimes espaço-temporais em que diferentes aspectos
de um evento pode ser registrado. Apoiamos esta ideia, mas gostaríamos
enfatizar o papel do córtex entorrinal nesse processo. Aqui,
revisamos dados mostrando que o córtex entorrinal fornece um spa
estrutural (“onde”) e estrutura temporal (“quando”) da experiência contínua. Além disso,
gostaríamos de enfatizar que associações entre sen
os estímulos teóricos e o espaço já estão formados no LEC. Sugerimos que o quadril
pocampus mapeia essas associações no topo do espaço-tempo
andaimes. Assim, podemos imaginar um processo onde o córtex entorrinal
apresenta um “filme” de experiência contínua ao hipocampo que atua como editor
desse fluxo contínuo de informações. Em essência,
hipocampo é capaz de extrair e marcar momentos memoráveis de
experiência e consolidá-los na memória. Desta forma, ent
o córtex renal e o hipocampo podem conter a codificação neural
mecanismos subjacentes à nossa capacidade de formar memórias episódicas.
AGRADECIMENTOS
Agradecemos o apoio da Kavli Foundation, o esquema do Centro de Excelência do
Conselho de Pesquisa da Noruega (Centro de
Computação Neural, concessão número 223262) e o Egil e Pauline

Braathen e Fred Kavli Centro de Microcircuitos Corticais. Nós também
gostaria de agradecer a Edvard Moser, Emilie Ranheim Skytøen, Matthias Nau,
e Albert Tsao pelo feedback construtivo sobre o manuscrito.
CONFLITO DE INTERESSES
Os autores declaram não haver nenhum potencial conflito de interesses.

Ainge, JA, van der Meer, MA, Langston, RF, & Wood, ER (2007).
Explorando o papel da atividade hipocampal dependente do contexto no
comportamento de alternância espacial. Hippocampus, 17(10), 988–1002.
https://doi. org/10.1002/hipo.20301
Alme, CB, Miao, C., Jezek, K., Treves, A., Moser, EI, & Moser, MB
(2014). Coloque as células no hipocampo: Onze mapas para onze quartos.
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United
States of America, 111(52), 18428–18435. https://doi.org/10.1073/pnas.
1421056111
Annese, J., Schenker-Ahmed, NM, Bartsch, H., Maechler, P., Sheh, C., Thomas,
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em corte histológico e reconstrução 3D digital. Nature Communications, 5,
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Aronov, D., Nevers, R., & Tank, DW (2017). Mapeamento de uma dimensão não
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Tomar, A., Niisato, K., Huang, AJY, & McHugh, TJ (2018). O engrama do
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397. https://doi.org/10.1126/ science.aat5397 Como citar este artigo: Sugar J, Moser MB. episódico
memória: códigos neuronais para o quê, onde e quando.
Taube, JS, Muller, RU, & Ranck, JB, Jr. (1990). Células de direção da cabeça
registradas a partir do pós-subículo em ratos que se movem livremente. Hipocampo. 2019;29:1190–1205. https://doi.org/10.1002/
I. Descrição e análise quantitativa. Journal of Neuroscience, 10(2), 420–435. hipo.23132

Episodic Memory Neuronal Codes For What Where, and When

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Recebido: 15 de janeiro de 2019 Revisado: 6 de junho de 2019 Aceito: 12 de junho de 2019

Memória episódica: códigos neuronais para o que, onde e quando

Jørgen Açúcar | May-Britt Moser

Centro de Computação Neural, Egil e

entre memórias durante a recordação, variações no local, no tempo ou no conteúdo da experiência

temporal dos eventos; e (c) neurônios entorrinais que codificam o

formação de memórias episódicas, as informações desses sistemas são consideradas

associações entre o conteúdo de um evento e seus contextos espaciais e temporais. Sobre

levando à reativação do padrão de atividade codificado e recordação de memória.

1 | INTRODUÇÃO comemorou seus 75 anos e suas conquistas, e os 40 anos

1190 wileyonlinelibrary.com/journal/hipo Hipocampo. 2019;29:1190–1205.

hipocampo e áreas para-hipocampais circundantes (Aggleton,

parahipocampais resultam em déficits de memória episódica (Anese et al., 2014; Scoville

mostram atividade aumentada durante a codificação e recuperação de tais memórias

para os episódios. Esses mapas espaço-temporais representariam não apenas

relacionamentos temporais (isto é, eu estava no local A primeiro, depois me movi para o

local B). Assim, pode-se sugerir que o hipocampo seria

fornecer um andaime espaço-temporal, ou um sistema de coordenadas, no qual expe

memórias episódicas. Implícito nessas idéias e estendido por outros estava

a sugestão de que memórias episódicas são codificadas em atividades únicas

padrões em conjuntos hipocampais e/ou em conjuntos únicos de neurônios (Hebb, 1949;

Josselyn, Kohler e Frankland, 2015; Leutgeb et al., 2005).

e recuperado. Uma dessas etapas é o reconhecimento de que uma chave

entender as funções do hipocampo é entender as entradas que ele

sistema (Cappaert, Van Strien e Witter, 2015).

Um marco na compreensão dos correlatos funcionais de

células no córtex entorrinal foi a descoberta notável de células de grade

e as seguintes descobertas de um conglomerado de

neurônios no córtex entorrinal medial (MEC) (Moser, Moser, &

MacNaughton, 2017). Esses diferentes tipos de células funcionais sugeriram

que as células locais do hipocampo interagiram com um sistema espacial no MEC

e que uma compreensão das interações entorrinal-hipocampo é a chave para a

compreensão das funções do hipocampo.

Até agora, ainda não é totalmente compreendido como os circuitos entorrinais-

hipocampais contribuem para a codificação e lembrança de memórias episódicas e como

essas memórias são codificadas pela atividade neural nesses circuitos.

No entanto, vários requisitos para o que um código de memória episódica

espaciais (“onde”), mas também informações sobre sequências de episódios (“quando”)

associados e integrado e recolhido como um todo quando o sistema é apresentado a uma

sugestão de recuperação parcial. Segundo, para

superiores. Uma delas foi a adição de um sistema.

MAPAS ÚNICOS NO HIPOCAMPO

cálculos espaciais. A descoberta da célula da grade abriu o caminho para

Moser, & Moser, 2005; Kropff &

Moser, 2008) e de padrões de atividade relacionados em outras espécies, como

Reagh e Yassa, 2014). Vamos revisar brevemente

registros eletrofisiológicos de cada tipo específico de célula abaixo, para

ilustram a diversidade de funções oferecidas pelo MEC.

Primeiro, a célula da grade é caracterizada por campos de atividade distribuídos em um

ladrilham todo o ambiente (Figura 2a). Cada célula da grade

uma pequena população de células da grade cobre todas as posições dentro de um

sistema de coordenadas enquanto o animal está se movendo livremente? Modelos de

redes de atratores onde informações sobre a direção direta

ção do animal e informações de velocidade ajustadas são necessárias para

atualizar continuamente o local de atividade enquanto o animal se move

Jensen, Moser & Moser, 2006). De fato, o MEC

semelhantes aos descobertos por Ranck e Taube no dorsal

1990). Mais tarde, células de grade e células de direção de cabeça foram

encontrado para ser fracamente correlacionado com a velocidade do animal (Hinman,

Brandon, Climer, Chapman e Hasselmo, 2016; Wills, Barry e

com a velocidade do animal (Kropff, Carmichael,

Moser e Moser, 2015). Na última população, a taxa de disparo aumenta