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4200 • The Journal of Neuroscience, 25 de abril de 2018 • 38(17):4200 – 4211

Comportamental/Cognitivo

A recuperação da memória episódica humana é acompanhada por um

Efeito de Contiguidade Neural

Sarah Folkerts,1 XUeli Rutishauser,2,3 e XMarc W. Howard4 1 Warwick

Medical School, University of Warwick, Coventry CV4 7AL, Reino Unido, 2 Departamentode Neurocirurgia, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles,
CA 90048, 3 Computação e Programa de Sistemas Neurais, Divisão de Biologia e Engenharia Biológica, Instituto de Tecnologia da Califórnia,
Pasadena CA 91125, e 4 Departamentos de Ciências Psicológicas e Cerebrais e Física, Universidade de Boston, Boston, Massachusetts 02215

Os psicólogos cognitivos há muito levantam a hipótese de que as experiências são codificadas em um contexto temporal que muda gradualmente ao longo do tempo.
Quando uma memória episódica é recuperada, o estado do contexto é recuperado – um salto no tempo. Registramos unidades únicas no lobo temporal
medial de pacientes com epilepsia realizando uma tarefa de reconhecimento de itens. O vetor populacional mudou gradativamente ao longo dos minutos
durante a apresentação da lista. Quando uma sonda da lista foi lembrada com alta confiança, o vetor populacional restabeleceu o contexto temporal da
apresentação original daquela sonda durante o estudo, um efeito de contiguidade neural que fornece um possível mecanismo para efeitos de contigüidade
comportamental. Esse padrão foi observado apenas para sondagens bem lembradas; sondas antigas que não foram bem lembradas mostraram um efeito
anti-contiguidade. Esses resultados constituem a primeira evidência direta de que a recuperação de uma memória episódica em humanos está associada
à recuperação de um estado de mudança gradual do contexto temporal, um “salto no tempo” neural que se assemelha ao ato de lembrar.

Palavras-chave: efeito de contiguidade; memória episódica; lembrança

Declaração de significado

A memória episódica é a capacidade de reviver uma experiência específica da vida de alguém. Durante décadas, os pesquisadores levantaram a
hipótese de que, ao contrário de outras formas de memória que podem ser descritas como simples associações entre estímulos, a memória
episódica depende da recuperação de uma representação neural do contexto espaço-temporal. Durante o estudo de uma sequência de estímulos,
o estado cerebral dos pacientes com epilepsia mudou lentamente durante pelo menos um minuto. Quando o participante se lembrava de um
determinado evento da lista, esse estado de mudança gradual era recuperado. Isso fornece confirmação direta da previsão de modelos
computacionais de memória episódica. A resolução desse ponto significa que o estudo da memória episódica pode se concentrar nos
mecanismos pelos quais essa representação do contexto espaço-temporal é mantida e, às vezes, recuperada.

Introdução A em modelos computacionais de memória episódica em que o fluxo do

memória episódica refere-se à nossa capacidade de lembrar vividamente tempo é descrito por um estado de mudança lenta e gradual do contexto
eventos específicos de nossa própria experiência. A vivacidade da memória temporal (Howard e Kahana, 2002; Sederberg et al., 2008; Polyn et al.,
episódica, juntamente com a especificidade da memória para um 2009; Howard et al. , 2015). Nesses modelos, a recuperação da memória
determinado lugar e tempo, levou os pesquisadores a caracterizar a episódica é acompanhada pela recuperação de um estado anterior do
memória episódica como “viagem mental no tempo” (Tulving, 1972; contexto temporal, um salto no tempo, que explica o efeito de contiguidade
comportamental (Kahana, 1996; Schwartz et al., 2005; Howard et al., 2008;
Hassabis et al., 2007; Schacter et al. , 2007). Esta descrição verbal tem sido operação
Unsworth, 2008).
Essa hipótese computacional faz duas previsões que podem ser
Recebido em 15 de agosto de 2017; revisado em 4 de março de 2018; Aceito em 12 de março de 2018. testadas neuralmente (Fig. 1). Primeiro, além da atividade evocada por
Contribuições dos autores: pesquisa projetada em SF, UR e MWH; SF, UR e MWH realizaram pesquisas; SF, estímulos, a atividade de alguns neurônios envolvidos na memória
UR e MWH analisaram dados; SF, UR e MWH escreveram o artigo.
episódica também deve mudar gradualmente ao longo do tempo. Essa
Este trabalho foi financiado pelos National Institutes of Health (Grants R01EB022864 e R01MH112169toM.WH e Grants R01MH110831 e

U01NS103792 to UR), National Science Foundation (CAREER Award BCS 1554105 to UR) e um Memory and Cognitive Disorders Award da
previsão se alinha com um grande corpo de trabalho com animais
McKnight Foundation for Neuroscience (UR). Agradecemos a Nigel Stallard, Inder Singh, Zoran Tiganj, Amy Criss e Rosie Cowell pelas discussões mostrando que os conjuntos neurais no hipocampo, na amígdala e no
úteis. córtex pré-frontal mudam lentamente ao longo do tempo em escalas de
Os autores declaram não haver interesses financeiros concorrentes.
pelo menos dezenas de minutos ( Manns et al., 2007; MacDonald et al.,
A correspondência deve ser endereçada a Marc Howard, Departamento de Ciências Psicológicas e do Cérebro, Boston
2011; Hyman et al., 2012; Mankin et al., 2012; Rubin et al., 2015; Cai et
University, 610 Commonwealth Ave., Boston, MA 02215. E-mail: marc777@bu.edu.

DOI:10.1523/JNEUROSCI.2312-17.2018 al., 2016; Rashid et al., 2016; Salz et al., 2016; Howard, 2017). Em
Copyright © 2018 os autores 0270-6474/18/384200-12$15.00/0 segundo lugar, durante a recuperação de uma memória existente, o estado anterior (con
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Folkerts et ai. • Recuperação de Memória Episódica Humana J. Neurosci., 25 de abril de 2018 • 38(17):4200 – 4211 • 4201

Figura 1. Uma assinatura neural do contexto temporal recuperado. a, Enquanto experimenta uma sequência de estímulos A-B-C, o cérebro é hipotetizado para manter informações sobre o passado recente a cada momento.

Como o passado recente muda gradualmente, esse estado cerebral também deve mudar. Ou seja, o estado do cérebro após G deve se assemelhar mais ao estado do cérebro após F do que ao estado do cérebro após C.

Acredita-se que essa representação que muda gradualmente forma um contexto temporal para os itens de estudo. b, Os modelos de contexto temporal recuperados levantam a hipótese de que uma memória episódica é

acompanhada pela recuperação do contexto temporal no momento em que a memória foi codificada.

Isso prevê que o estado do cérebro após a memória para C deve se assemelhar ao estado do cérebro durante a experiência dos vizinhos de C. A semelhança deve cair com a distância de C nas direções para frente e para trás.

Figura 2. Tarefa comportamental. Durante uma fase de estudo (aprendizagem), os participantes foram convidados a aprender um conjunto de imagens. Para garantir que os pacientes estivessem atentos à figura, eles

responderam a uma tarefa de orientação após cada item. Após um atraso de 30 minutos, os participantes receberam uma lista de teste que incluía tanto os estímulos da sessão de estudo quanto novas sondagens. Para cada

um, eles indicaram se achavam que já tinham visto um item antes ou não em uma escala de confiança de seis pontos.

a memória episódica deve ser restaurada. Embora alguns estudos anteriores
tenham tentado medir essa reintegração hipotética (Manning et al., 2011;
Howard et al., 2012; Yaffe et al., 2014), devido às limitações metodológicas
desses estudos, não há atualmente nenhum estudo definitivo ligando
recuperação de um contexto temporal que muda gradualmente para a memória
episódica em humanos.
A memória episódica é frequentemente estudada em laboratório usando a
lobo temporal medial (Rutishauser et al., 2015), propriedades que normalmente
associaríamos a uma memória episódica. Neste estudo, operacionalizamos as
respostas antigas de maior confiança como um marcador de sondagens com
maior probabilidade de desencadear uma memória episódica.
Materiais e Métodos Neste estudo, os pacientes

tarefa de reconhecimento de itens. No reconhecimento de itens, os com epilepsia realizaram uma tarefa de reconhecimento de itens avaliando sua confiança de que as sondas
participantes recebem uma lista de estudo de novos estímulos para lembrar foram apresentadas em uma escala de seis pontos (Fig. 2).

(aqui, usamos figuras). Após o estudo, os participantes recebem um conjunto Durante o estudo e a recuperação, unidades únicas foram registradas a partir de microeletrodos implantados

de estímulos de sondagem, um de cada vez, alguns dos quais estavam na lista no lobo temporal medial (MTL). Os vetores populacionais foram medidos nas unidades; consistente com os

do estudo e outros não. A tarefa dos participantes é distinguir os estímulos de resultados anteriores, os vetores populacionais mudaram gradualmente durante o estudo da lista. Comparar

o vetor populacional em resposta a uma sonda antiga no momento do teste com os vetores populacionais
sondagem que estavam na lista dos estímulos de sondagem que não estavam
durante o estudo nos permitiu avaliar se o contexto temporal é recuperado. Testamos a hipótese de que
na lista. Muitos investigadores levantaram a hipótese de que a memória de
sondas que dispararam uma forte memória episódica, aqui operacionalizadas como sondas que receberam
reconhecimento é suportada por dois processos, lembrança e familiaridade
uma resposta de confiança mais alta, são acompanhadas por maior recuperação do contexto temporal do que
(Yonelinas et al., 2002; Eichenbaum et al., 2007; Wixted, 2007; Staresina et
sondas que não dispararam uma forte memória episódica, aqui operacionalizadas como sondas que não
al., 2013). De acordo com este ponto de vista (que, note-se, não é receber uma resposta de confiança mais alta.
universalmente aceite; Squire et al., 2007) a recordação corresponde à
memória episódica vívida em que se recuperam detalhes da experiência de
estudo. Acredita-se que quando uma sondagem antiga é lembrada,
desencadeando a recuperação de uma memória episódica, isso leva os
Pacientes
participantes a endossar a sondagem como antiga com alta confiança
Cinquenta e quatro sessões de gravação foram feitas de 35 pacientes de ambos os sexos que foram avaliados
(Yonelinas et al., 2002; Diana et al., 2007).
para possível tratamento cirúrgico da epilepsia com implantação de eletrodos de profundidade. Todos os
Independentemente da posição de alguém sobre a teoria de dois processos, é pacientes se voluntariaram para o estudo e deram consentimento informado. Os protocolos foram aprovados
claro que as respostas antigas de maior confiança são frequentemente pelos conselhos de revisão institucional do Cedars-Sinai Medical Center, do Huntington Memorial Hospital e
associadas à recuperação de informações detalhadas da fonte sobre o contexto do California Institute of Technology. Das 54 sessões de gravação, 44 foram relatadas anteriormente por
em que uma investigação foi estudada (Slotnick e Dodson, 2005; Hautus et Rutishauser et al. (2015) e 10 não. O conjunto de dados usado no presente estudo é um subconjunto de um

al. , 2008 ; Onyper et al., 2010), com um efeito de contiguidade comportamental

(Schwartz et al., 2005), e com a ativação de neurônios no
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Figura 3. Rejeição de artefato. Os gráficos raster mostram a atividade de cada unidade (linha) em função do tempo. O método de rejeição de artefato descrito no texto identificou os quadrados vermelhos como um artefato.
As unidades rejeitadas estavam todas localizadas na mesma região do cérebro.
conjunto de dados publicamente disponível que foi publicado, juntamente com outro estudo
que descreve os métodos em detalhes (Faraut et al., 2018). O conjunto de dados completo
inclui 65 sessões, algumas das quais se tornaram disponíveis após o início das análises no
estudo atual. Cinco sessões foram rejeitadas porque a precisão da memória não era
suficientemente alta (d 0,5). As 49 sessões restantes foram de 33 pacientes, sendo 24 do
sexo masculino e 9 do sexo feminino.
Eletrofisiologia e classificação de pico Os
métodos de registro e análises de dados de unidade única para este conjunto de dados
foram descritos em detalhes anteriormente (Rutishauser et al., 2015; Faraut et al., 2018).
Resumidamente, as gravações aqui analisadas foram obtidas de eletrodos de profundidade
implantados bilateralmente no hipocampo e na amígdala (oito microfios cada, 32 canais por
paciente no total).
As gravações extracelulares de banda larga foram filtradas de 0,1 Hz a 9 kHz e
amostradas a 32 kHz (Neuralynx). Os eletrodos foram localizados com base em imagens de
ressonância magnética pós-operatória.
A localização dos eletrodos foi escolhida apenas de acordo com critérios clínicos.
Os picos foram detectados e classificados conforme descrito anteriormente (Rutishauser et
al., 2006).
Tarefa comportamental
A tarefa (Fig. 2) consistia em duas partes: uma fase de estudo (aprendizagem) seguida de
uma fase de teste. Durante o estudo, os pacientes visualizaram uma lista de 100 fotografias
de cenas naturais.
Havia 25 instâncias de cinco categorias visuais diferentes (animais, pessoas, carros/
veículos, cenas externas/casas e flores/alimentos; ver exemplos na Fig. 6) . A lista foi
montada aleatoriamente de forma que as categorias não fossem agrupadas. Cada imagem
apareceu na tela por 1 s, seguido por um intervalo em branco de 0,5 s, seguido de uma
tarefa de orientação na qual os participantes responderam se a imagem que acabaram de
ver continha um animal ou não. O método utilizado nesta tarefa comportamental é o mesmo
utilizado em Rutishauser et al. (2015)
Um atraso que variou em duração de 15 min a 30 min interveio entre o estudo do último
estímulo e o início da lista de teste.
Durante a fase de teste, foram mostradas aos participantes 100 imagens, metade das quais
eram idênticas às vistas anteriormente (“antigas”) e metade das quais eram novas (“novas”).
Depois de cada imagem, os participantes indicaram se viram a imagem antes ou não,
juntamente com o quão confiantes estavam sobre sua decisão em uma escala de 1 a 6,
onde 1 “novo, certo”; 2 “novo, provavelmente”; 3 “novo, adivinhe”; 4 “velho, acho”; 5 “antigo,
provavelmente”; e 6 “antigo, certo”. Não houve prazo de resposta.
Rejeição de artefato
Excluímos 96 unidades que não contribuíram com picos para os vetores de taxa de disparo
ou que tinham uma distribuição de taxa de disparo bimodal. Isso deixou um número total de
1286 unidades usadas neste relatório. Além disso, excluímos tentativas durante as quais
houve uma perda abrupta de sinal em várias unidades registradas simultaneamente (Fig. 3).
Essa perda provavelmente pode ser atribuída a problemas de gravação e, portanto,
excluímos esses períodos de tempo. Para conseguir isso, os períodos de tempo durante os
quais uma fração de 0,25 das unidades pararam de disparar por 0,05 da duração total do
teste foram classificados como artefatos. Identificamos tais artefatos em duas sessões de
estudo e quatro sessões de teste.
Folkerts et ai. • Recuperação de Memória Episódica Humana
A Figura 3 mostra exemplos de artefatos que foram rejeitados pelo algoritmo de rejeição
de artefatos. Houve um total de 1.286 unidades em sessões, cada uma potencialmente
presente em 200 eventos; destes, um total de 664 pontos foram rejeitados. Esses artefatos
foram encontrados e rejeitados em seis das 49 sessões.
Vetores de população Os
vetores de população foram calculados a partir das taxas médias de disparo dentro de uma
janela de 2 s começando no início do estímulo. Para controlar as mudanças na taxa de tiro
de linha de base para diferentes unidades, as taxas médias de tiro para cada unidade foram
pontuadas com relação à taxa média de tiro daquela unidade em todos os eventos. Após a
pontuação z, todas as estatísticas relatadas foram computadas em todas as unidades
registradas em todas as sessões. Ensaios com tempos de reação que excediam 2,5 DPs
da distribuição do tempo de reação de um determinado paciente foram excluídos (136/10439
ensaios foram excluídos com base neste critério).
Análise de recência
Para avaliar se o conjunto mudou gradualmente ao longo do tempo, analisamos como a
similaridade entre os vetores populacionais mudou em função da recência, a diferença entre
a posição serial dos dois eventos. Por exemplo, a comparação entre o vetor populacional da
apresentação do sétimo estímulo da lista com o vetor populacional do quarto estímulo da
lista está associada a uma recência de 3 (Fig. 4a ). Um produto interno normalizado de
vetores populacionais com pontuação z (o produto interno normalizado pelo número de
unidades) foi usado para caracterizar a similaridade entre a resposta do conjunto entre um
par de eventos em função da atualidade. Para evitar qualquer possível influência de
confusão de um efeito de primazia na análise, apenas os eventos após as primeiras 20
apresentações de itens foram incluídos. Ao fazer estatísticas sobre os efeitos de atualidade
e contiguidade (descritos abaixo), a sessão de gravação foi tratada como uma variável
aleatória.
Análises de contiguidade neural Para
determinar se a memória de um evento causou a reconstrução do estado neural que muda
gradualmente durante o estudo desse evento, comparamos a similaridade do conjunto em
função do atraso, definido como segue (Fig. 4b).
Dada uma sonda de teste antiga que foi originalmente (durante o estudo) apresentada na
posição serial i e um evento de estudo apresentado na posição serial j, o atraso é definido
como j i. Para ser concreto, considere o vetor populacional do teste de uma sonda antiga
originalmente apresentada na posição serial sete. Comparamos esse vetor populacional
com cada um dos vetores populacionais de um evento de estudo. O atraso associado à
comparação do evento de teste com o evento de estudo na posição serial sete, o mesmo
estímulo, é zero. A defasagem associada à comparação com o vetor populacional do estudo
na posição oito da série, imediatamente após o estudo do estímulo, é de 1; o atraso
associado à comparação com o evento da posição serial seis é 1. Para cada sonda antiga,
o atraso define uma linha numérica através das posições seriais de estudo com zero no local
de estudo original do estímulo da sonda. A similaridade do conjunto entre cada par de
eventos consistindo em uma sonda de teste antiga e um estímulo de estudo foi agregada
em função do atraso.
Observe que o número de pontos de dados que entram na análise de contiguidade
muda em função do atraso. Por exemplo, há muito mais combinações de posições seriais
que resultam em um atraso de 1 do que
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Folkerts et ai. • Recuperação de Memória Episódica Humana
Figura 4. Esquema para definição de recência e contiguidade. As análises neste estudo calculam a similaridade do padrão neural entre pares de eventos. Essas semelhanças são calculadas em média ao longo do
experimento e agregadas em função da atualidade ou contiguidade. a, A recência é definida como a diferença nas posições seriais em que dois eventos ocorreram. b, A contiguidade é medida em unidades de atraso.
Quando um estímulo é apresentado como uma sonda de reconhecimento, o atraso é definido como a diferença de posições séricas entre a apresentação original do estímulo da sonda. A comparação de uma sonda
com a apresentação original daquele estímulo está associada a um atraso de zero.
combinações que levam a um atraso de 50. Para testes estatísticos, restringimos
nossa atenção a atrasos entre 30 e 30. Como o atraso zero é um caso especial (a
semelhança pode ser aumentada simplesmente porque os mesmos recursos visuais
presentes durante o estudo e o teste do mesmo estímulo), lag zero não foi incluído
nas análises estatísticas de lag.
Isolando uma assinatura neural do índice de vantagem da memória
episódica A meta
deste trabalho foi identificar os correlatos neurais da memória episódica.
Aqui, usamos classificações de confiança para comparar memórias com grandes e
pequenas contribuições episódicas. Um grande corpo de trabalho tem argumentado
que as respostas a itens antigos que não recebem a resposta de confiança mais alta
dependem da familiaridade (e talvez lembrança fraca), enquanto as respostas antigas
de confiança mais alta dependem de uma mistura de familiaridade e lembrança forte
(Yonelinas et al . ., 2002; Diana et al., 2007). Para isolar a contribuição devido à
memória episódica, calculamos a diferença entre testes antigos que receberam uma
resposta de confiança mais alta e testes antigos que não receberam uma resposta de
confiança mais alta. As análises subseqüentes subdividiram sondas antigas que
receberam uma resposta antiga de confiança mais baixa (4 a 5 na escala de seis
pontos) de sondagens antigas que receberam uma nova resposta (1 a 3 na escala de
seis pontos). Observe que essas análises só podem identificar assinaturas neurais do
desempenho da memória episódica que se manifestam como mudanças consistentes
em função do atraso temporal; pode muito bem haver outras assinaturas neurais de
memória episódica que são invisíveis a esta análise.
Para calcular essa diferença devido à memória, começamos tomando o produto
das taxas de disparo com pontuação z para cada par de estímulos que entraram na
análise de contiguidade agregada por lag. No entanto, em vez de calcular a média das
unidades, como ao calcular o produto interno normalizado, calculamos uma matriz
com cada atraso possível correspondendo às colunas e cada unidade correspondendo
às linhas. Matrizes separadas foram calculadas usando a similaridade para testes de
baixa confiança e alta confiança. Para estimar uma diferença atribuível à memória
episódica, fizemos um teste t pareado (sobre unidades) para cada atraso como uma
medida de “vantagem de memória”. O uso da estatística t pareada minimiza a
variabilidade devido à diferença entre as unidades.
A estatística t pode ser usada para avaliar a hipótese nula diretamente (valores
1,96 são estatisticamente diferentes de zero), mas também pode ser comparada para
diferentes defasagens. Se não houvesse recuperação do contexto temporal, a
vantagem da memória seria a mesma entre os atrasos; uma mudança sistemática na
vantagem da memória em função do atraso deve refletir a recuperação de alguma
forma de informação que estava presente durante o estudo da lista.
Análise de permutação. Os pressupostos dos testes paramétricos tradicionais
utilizados na análise de contiguidade são violados. Por exemplo, as taxas de disparo
com pontuação z geralmente não são normais. Para eliminar as preocupações de que
as conclusões fossem simplesmente o resultado de estatísticas paramétricas
inadequadas, complementamos essas análises com um teste de permutação. Nesta
análise por mutação, as identidades dos estímulos durante a sessão de teste foram
embaralhadas aleatoriamente, removendo assim qualquer ligação real com os eventos
reais do estudo. Trocamos separadamente a identidade de todas as sondas antigas
J. Neurosci., 25 de abril de 2018 • 38(17):4200 – 4211 • 4203
que foram lembrados com maior confiança (6) e todas as outras confianças (1-5)
independentemente entre si.
Em seguida, recalculamos as estatísticas relatadas na análise de contiguidade
para cada uma das 1.000 permutações aleatórias. Este procedimento preserva todas
as distribuições marginais.
No entanto, interrompe as relações temporais reais entre estudo e teste. Se o efeito
observado de uma variável temporal (por exemplo, lag) exceder a distribuição dos
dados permutados, isso suporta as conclusões das estatísticas paramétricas.
Análises de contiguidade separadas para hipocampo e amígdala. Para obter mais
informações sobre as origens anatômicas do sinal de contiguidade, examinamos os
efeitos de contiguidade separadamente para regiões anatômicas macroscópicas.
Calculamos os efeitos de contiguidade separadamente para unidades registradas na
amígdala e no hipocampo, colapsando sobre os hemisférios. Observe que há mais
unidades registradas na amígdala (849) em comparação com o hipocampo (533).
Análises adicionais de respostas de baixa confiança. Também conduzimos um
conjunto análogo de análises nas quais comparamos três tipos de respostas: respostas
antigas de confiança mais alta (6), respostas antigas de confiança mais baixa (4 –5) e
falhas, sondagens antigas que receberam uma nova resposta (1–3) .
Unidades visualmente seletivas
(VS) Para determinar se as representações do contexto temporal em mudança
gradual examinadas usando as análises de atualidade e contiguidade eram distintas
das representações visuais, repetimos essas análises restringindo a análise às
unidades VS. As unidades VS são aquelas que responderam diferentemente às
diferentes categorias de imagens, avaliadas por uma ANOVA em sua taxa de disparo.
Os métodos para identificar unidades VS eram idênticos aos relatados em detalhes
anteriormente (Rutishauser et al., 2015). Um total de 213/1286 unidades foram
classificadas como VS.
Resultados
Os resultados comportamentais foram consistentes com a memória
episódica para
algumas sondagens antigas. Os pacientes julgaram cada item apresentado
durante a fase de teste como antigo (visto antes) ou novo (não visto antes) junto
com uma classificação de confiança (Fig. 2). Os resultados comportamentais dos
pacientes foram amplamente consistentes com os resultados comportamentais
canônicos dos participantes de controle (Kahana, 2012). Os pacientes usaram
todas as classificações de confiança e usaram a resposta antiga de confiança
mais alta aproximadamente cinco vezes mais frequentemente para sondas
antigas do que para sondas novas (Fig. 5a). Em contraste, as respostas antigas
de confiança mais baixa (4 –5) foram menos eficazes na discriminação de sondagens antigas d
Os pacientes foram capazes de diferenciar memórias fracas de fortes usando
avaliações subjetivas de confiança.
Em seguida, quantificamos o comportamento de cada paciente usando uma
curva ROC (Receive Operating Characteristic) (Fig. 5b). O ROC mostra
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4204 • J. Neurosci., 25 de abril de 2018 • 38(17):4200 – 4211 Folkerts et ai. • Recuperação de Memória Episódica Humana

Figura 5. Resultados comportamentais. a, Os participantes distinguiram com sucesso sondas repetidas de novas sondagens. Mostrada é a probabilidade de cada resposta (1–6) condicionada à verdade básica; isto é, se o
estímulo é antigo (azul) ou novo (vermelho). Observe que as respostas (1–3) para novos estímulos (vermelho) e as respostas (4 – 6) para estímulos antigos (azuis) estão corretas, enquanto as outras estão incorretas. Os

pacientes tinham boa memória, conforme demonstrado pelo uso da classificação de confiança mais alta (1 ou 6) para cerca de metade das sondas novas e antigas, respectivamente. As barras de erro indicam SEM em 49

sessões.b, curvas ROC comportamentais para cada participante incluído neste estudo (linhas cinzas) e o ROC médio (linha grossa). O ROC plota a taxa de acerto em função da taxa de alarme falso para cada critério possível;

desempenho casual seria ao longo da diagonal. Essas curvas ROC são típicas de estudos de reconhecimento de itens, com uma característica de assimetria confiável de memórias episódicas (consulte o texto para obter

detalhes).c, O atraso de 30 minutos entre o estudo e o teste eliminou com sucesso o efeito de recência comportamental. A taxa de acerto, aqui, a probabilidade de uma sonda antiga receber uma resposta de confiança mais alta,

é mostrada como uma função da posição serial agrupada de cada sonda durante o estudo. A inclinação da linha de regressão não é significativamente diferente de zero. As barras de erro indicam o intervalo de confiança de 95%.

a taxa de acerto, a probabilidade de uma resposta sim a uma sonda antiga,
em função da taxa de alarme falso, a probabilidade de uma resposta sim a
uma nova sondagem, para cada critério de confiança possível. Na medida
em que os pontos ROC estão acima da diagonal, a memória está acima do acaso.populacionais dos eventos do estudo diferia sistematicamente em função do
As curvas ROC eram assimétricas (Fig. 5b). Para quantificar isso, calculamos
a inclinação da curva ROC transformada em z para cada sessão e
comparamos os valores com um. A inclinação média 0,73 0,04 (SEM média)
foi confiavelmente menor que um (t(46) 6,32, p 0,001) e a inclinação foi
menor que um em 40 das 49 sessões (em duas sessões, o paciente usou
apenas as duas teclas de resposta extremas para as novas sondas,
impossibilitando a medição de um declive). Uma inclinação da curva z-ROC
menor que um é comumente tomada como uma assinatura de memória
episódica acompanhada de lembrança bem-sucedida (Yonelinas, 2002;
Fortin et al., 2004; Wixted, 2007).
É importante para a análise neural posterior que a probabilidade de
reconhecer um estímulo como antigo não dependa de há quanto tempo ele
foi visto; algumas tentativas anteriores de medir um salto neural no tempo
(Howard et al., 2012) foram confundidas por um grande efeito de recência
comportamental. Neste estudo, o período de estudo e teste foram separados
por um atraso de 30 min. Isso eliminou com sucesso o efeito de recência: a
taxa de acerto (probabilidade de uma resposta sim) era independente da
posição em que um item era mostrado durante o estudo (Fig. 5c). Não houve
efeito significativo da posição serial, conforme indicado por um coeficiente
4
de regressão (2 7) 10 que não era confiável diferente de zero., Isso mostra
que o atraso entre o estudo e o teste foi eficaz em eliminar o efeito de
recência no teste. Esses resultados comportamentais são consistentes com
outro estudo usando a mesma tarefa (Fig. 1, Rutishauser et al., 2018).
O vetor da população durante o estudo mudou gradualmente ao
longo de pelo
menos um minuto. Um requisito fundamental para que ocorra a reintegração
contextual é que a atividade neural mude gradualmente em várias
apresentações de estímulos durante o aprendizado. Por não serem impostas
pelos estímulos, que são randomizados em ordem, essas mudanças graduais
podem ser uma assinatura de informação temporal. Assim, primeiro testamos
se os neurônios dentro do MTL exibem assinaturas de um contexto temporal
que muda gradualmente. Nós construímos população vec
da taxa média de disparo em uma janela após o início do estímulo para todas
as unidades registradas (consulte Materiais e Métodos para obter detalhes).
Em seguida, testamos se a similaridade aos pares entre os vetores
tempo entre esses eventos. Encontramos um aumento gradual na
similaridade para pares de eventos de estudo mais próximos no tempo (Fig.
6a); o coeficiente de regressão foi de 0,00123 0,00008 (F(1,78) 221,6, p
0,001). Um efeito de recência semelhante também foi evidente durante a
fase de teste (Fig. 9); o coeficiente de regressão foi de 0,00089 0,00006
(F(1,78) 188,7, p 0,001). Assim, encontramos efeitos de contexto temporal
significativos durante o estudo e o teste.
Em seguida, testamos se esse efeito de recência neural também era
visível para subconjuntos específicos de unidades VS (Rutishauser et al., 2015).
Como Rutishauser et al. (2015) descrito anteriormente, as unidades VS
respondem logo após o início de um estímulo condicionado à categoria visual
de um estímulo. Por exemplo, um subconjunto de unidades VS “seletivas
para animais” alteram sua taxa de disparo apenas quando a imagem contém
um animal. Um total de 213 (de 1286) unidades registradas qualificadas
como unidades VS (ver Materiais e Métodos) e a análise que segue é restrita
a essas unidades. Se as unidades VS carregam apenas informações sobre
o estímulo que acabou de ser apresentado, então sua atividade não deveria
variar gradualmente e, portanto, não mostraria um efeito de contexto
temporal. Ao contrário dessa previsão, descobrimos que as unidades VS
também exibiram um efeito robusto de similaridade neural semelhante ao
observado em todas as unidades registradas (Fig. 8a). Isso foi verdade tanto
durante o estudo, 0,0013 0,0001 (F(1,78) 104,6, p 0,001), quanto no teste,
0,0009 0,0001 (F(1,78) 84,64, p 0,001). Portanto, a resposta das unidades
VS é modulada pelo contexto temporal, além da entrada visual. Isso sugere
que a entrada visual de feedforward é modulada pelo contexto temporal,
uma previsão crítica do modelo de contexto temporal.
A memória episódica está associada à recuperação do
contexto temporal
Em seguida, calculamos a similaridade na resposta neural entre pares de
itens de teste e de estudo (ver Fig. 6b, acima, para uma ilustração).
O modelo de restabelecimento contextual prevê que a resposta neural a
uma sondagem antiga lembrada que foi originalmente apresentada em
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Figura 6. Salto neural no tempo. a, Efeito de recência neural. Acima, Esquema descrevendo a definição de atualidade. Para cada apresentação de um estímulo, um vetor de população foi calculado para os 2 s após
a apresentação do estímulo. Esse vetor foi então comparado com o vetor populacional de todas as apresentações de estímulo anteriores e a similaridade foi agregada em função da atualidade entre as comparações.
Na parte inferior, o vetor populacional mostrando um efeito de atualidade mudando (conservadoramente) para pelo menos 30 anos durante o estudo, correspondendo a 2 min. As curvas suavizadas são de uma
regressão LOESS. b, Efeito de contiguidade neural mostrando um salto no tempo. Acima, Esquema da variável lag. Para uma sonda de teste, a similaridade do vetor de população após a sonda de teste é comparada
com os vetores de população de cada evento de estudo. A similaridade é agregada em função do lag, a diferença entre a apresentação original do estímulo da sonda e o outro estímulo da lista; o lag para o estímulo
repetido é zero. Resumindo, para isolar o efeito devido à memória episódica, calculamos a diferença entre a semelhança para imagens que receberam uma resposta de confiança mais alta e imagens que não foram
bem lembradas (consulte Materiais e métodos para obter detalhes). Essa “vantagem de memória” está em unidades de uma estatística pareada. Para maior clareza, um procedimento de binning deslizante foi usado
para plotar os resultados para defasagens diferentes de zero. Criticamente, a vantagem da memória atinge o pico em torno de zero, caindo gradualmente nas direções para frente e para trás, indicando um salto
neural no tempo associado à recuperação bem-sucedida da memória episódica.

a posição i será semelhante à resposta neural para estudar eventos que foram
apresentados pouco antes ou depois da posição i. A variável lag descreve a diferença
entre a posição serial da apresentação original de uma sonda antiga e um item de
estudo; o lag zero corresponde à comparação entre uma sonda antiga em teste e sua
apresentação original durante o estudo (quando era nova). Esperaríamos que a
similaridade do padrão neural no atraso zero fosse grande na medida em que a resposta
fosse determinada pela entrada visual, que é semelhante para estudo e teste do mesmo
estímulo.
Análises de contiguidade bruta
Primeiro calculamos a similaridade neural como uma função de atraso separadamente
para sondas lembradas e sondas não coletadas, operacionalizadas como sondas que
para unidades VS tomadas isoladamente. Para todas as unidades (Fig. 7a), o valor de
similaridade no lag zero para sondas que receberam uma resposta de confiança mais
alta (Fig. 7a, círculos preenchidos) foi maior do que para outros lags (teste do sinal, p 0,001).
Resultados semelhantes foram encontrados para unidades VS tomadas isoladamente
(Fig. 7b). Para sondas antigas que não receberam uma resposta de confiança mais alta
(Fig. 7a, círculos abertos), não houve vantagem perceptível para lag zero para todas as
unidades tomadas em conjunto. Para unidades VS (Fig. 7b, círculos abertos), houve
uma vantagem confiável para atraso zero sobre outros atrasos (p 0,001 por um teste de
sinal), embora o valor numérico fosse muito menor do que para sondas que receberam
uma resposta de confiança mais alta. Esse efeito na defasagem zero não é surpreendente
e espera-se que seja válido para qualquer processo neural que responda às
características dos estímulos.

receberam e não receberam uma resposta antiga de confiança mais alta (Fig. 7). Valores Além disso, a similaridade tendeu a diminuir em função do atraso para sondas

negativos para a medida de similaridade neural na análise de contiguidade não implicam antigas que receberam uma resposta de confiança mais alta. Ou seja, para testes antigos

que os vetores sejam anticorrelacionados. Para ver por que, comece com uma variável que receberam uma resposta de confiança mais alta, o vetor da população no teste foi

aleatória assimétrica e obtenha o escore z dessa variável. O valor esperado do produto mais semelhante ao vetor da população para eventos de estudo próximos no tempo,

de sorteios independentes dessa variável aleatória com pontuação z é negativo. Os
valores negativos da análise de contiguidade são uma consequência da distorção da
distribuição das taxas de disparo.
A similaridade no atraso zero foi muito maior do que em outros atrasos para
respostas de confiança mais altas para todas as unidades tomadas em conjunto e
tanto na direção para frente quanto para trás no momento em que o estímulo de teste foi
originalmente estudado. Em contraste, houve uma tendência de aumento da similaridade
em função do atraso para as sondas que não foram lembradas. Ou seja, para sondas
que não receberam uma resposta de confiança mais alta, o vetor populacional no teste
foi menos semelhante ao
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4206 • J. Neurosci., 25 de abril de 2018 • 38(17):4200 – 4211
Figura 7. Similaridade neural em função do atraso para sondas antigas que receberam uma resposta sim de confiança mais alta (círculos preenchidos) e sondas antigas que não receberam uma resposta sim de confiança mais alta (círculos
abertos em cinza). As análises estatísticas confirmam que houve um efeito de contiguidade (V invertido centrado em torno de zero) para sondas lembradas, mas um efeito anti-contiguidade (em forma de V centrado em torno de zero) para
sondas não lembradas. Todos os pontos de dados, exceto o atraso zero, foram categorizados. Uma curva LOESS foi ajustada para cada conjunto de dados. a, Todas as unidades. b, Análise restrita às unidades categorizadas como VS.
os vetores populacionais para itens estudados próximos ao estímulo de
sondagem do que para itens estudados mais distantes. Isso sugere que o
grau de reintegração contextual previu o sucesso ou o fracasso da
recuperação episódica.
Quantificamos esses resultados realizando uma ANOVA com lag como
regressor (excluindo lag zero) e direção (para trás ou para frente) como
uma variável categórica separadamente para testes antigos que atraíram e
não atraíram um julgamento de reconhecimento antigo de confiança mais
alto. Para simplificar, vamos nos referir a eles como sondas rememoradas
e não rememoradas. Fizemos esta ANOVA para todas as unidades (Fig.
7a) e restringimos nossa atenção às unidades VS (Fig. 7b). Ambos os
conjuntos de análises levaram a conclusões semelhantes. Considerando
todas as unidades, a similaridade neural para sondas coletadas mostrou
um efeito significativo de lag (F(1,56) 8,09, p 0,01), nenhum efeito de
1.40). )Para sondas não
direção (F(1,56) 2,15) e nenhuma interação (F(1,56
coletadas, o efeito do atraso foi novamente significativo (F(1,56) 9,59, p
0,005) e não houve efeito de direção (F(1,56) 1,35) nem interação (F(1,56)
1,79) . No entanto, o efeito do lag foi em direções diferentes para sondagens
rememoradas e não rememoradas.
Para as sondas recolhidas, o efeito do atraso foi positivo nas direções para
frente e para trás (um V invertido); para sondas não coletadas, o efeito do
atraso foi negativo nas direções para frente e para trás (uma curva em
forma de V). Para sondas antigas lembradas, o efeito do atraso na
similaridade neural na direção direta alcançou significância (0,46 0,15 10
3
o efeito de contiguidade na direção para trás não
alcançou significância (0,19 0,18 10 0,2). Para sondas não coletadas,
3
houve uma relação confiável efeito negativo
, p do atraso na direção para trás
(0,52 0,17 10 (p 0,005). Houve uma tendência semelhante na direção para
frente, embora a tendência não tenha3 alcançado significância (0,21 0,16 10
3
).
Além disso, houve uma interação tal que as sondas lembradas
mostraram uma dependência diferente do lag do que as sondas não
coletadas. Usando lag como regressor e lembrança como uma variável
categórica, uma ANOVA mostrou um termo de interação significativo
(F(1,116) 17,27, p 0,001).
Sondas de subdivisão que não receberam uma resposta
de confiança mais alta
A análise anterior comparou o efeito de contiguidade neural com sondas
antigas que receberam uma resposta antiga de confiança mais alta ao
Folkerts et ai. • Recuperação de Memória Episódica Humana
efeito de contiguidade neural para todas as outras sondas antigas. Nessa
análise, sondagens antigas que receberam uma resposta antiga de
confiança mais baixa (4 a 5 na escala de seis pontos) foram recolhidas
com falhas, significando sondagens antigas que receberam uma nova
resposta (1 a 3 na escala de seis pontos). Para determinar se havia
diferenças confiáveis no efeito de contiguidade neural para sondas que
receberam uma resposta 4-5, realizamos análises adicionais comparando
essas três categorias de respostas umas com as outras.
Não houve evidência de efeito de lag para sondas antigas que
receberam uma resposta de confiança 4 –5 (F(1,58) 1,615). O efeito de
contiguidade para sondas que receberam uma resposta 4 –5 foi diferente
do efeito de contiguidade neural para sondas que receberam uma resposta
de confiança mais alta; uma ANOVA com lag como regressor e nível de
confiança (4 –5 vs 6) como variável categórica mostrou um termo de
interação significativo entre nível de confiança e lag (F(1,116) 5,65 p 0,05).
Além disso, investigamos se há uma diferença significativa entre o efeito
de contiguidade neural causado por itens familiares antigos (4 a 5 na
escala de seis pontos) e sondas classificadas como novas (1 a 3 na escala
de seis pontos). Uma ANOVA semelhante à anterior não mostrou uma
interação significativa entre os dois grupos (F(1,116) 0,1646). À luz desses
resultados, nossas análises subsequentes compararam apenas testes
antigos que receberam respostas de confiança mais altas (6 em uma
escala de seis pontos) com todos os outros testes antigos (1 a 5 em uma
escala de seis pontos).
, p 0,005) e
A memória episódica foi associada a um salto neural para trás no tempo
não (ver Materiais e Métodos para detalhes). A seguir, nos referimos a
essa diferença como “vantagem de memória”, que é medida em unidades
de uma estatística t comparando sondagens lembradas com não coletadas.
Ao examinar a vantagem da memória em função do atraso, podemos
simplesmente avaliar se a recuperação da memória episódica está
associada a um efeito de contiguidade neural, conforme previsto pelos
modelos de contexto recuperados.
O índice de vantagem de memória mostrou um efeito de contiguidade
robusto (Fig. 6b). Isso também foi verdade para as unidades VS
consideradas isoladamente (Fig. 8b). A vantagem de memória no atraso
zero foi significativa (t 4,75, p 0,001). O efeito no lag zero, no entanto, não indica
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Folkerts et ai. • Recuperação de Memória Episódica Humana
Figura 8. Unidades sensíveis à categoria visual mostraram efeitos de contiguidade e recência neural. a, Unidades sensíveis à categoria visual mostraram um efeito de recência neural. b, Unidades sensíveis à categoria
visual mostraram um efeito de contiguidade neural. O formato é o da Figura 6, mas com análises restritas apenas às unidades que diferenciaram a categoria da imagem atualmente apresentada durante o estudo.
restabelecimento do contexto temporal. Isso ocorre porque características
visuais semelhantes estavam presentes durante o estudo do estímulo i e o
teste do estímulo i. Para testar um salto neural no tempo, investigamos se a
vantagem da memória mudava sistematicamente em função do atraso. Um
salto no tempo requer que a apresentação repetida da imagem desencadeie
uma recuperação do contexto anterior; ou seja, o restabelecimento da
atividade do conjunto neural presente antes do primeiro encontro com o
estímulo da sonda. Espera-se que isso se manifeste em uma diminuição na
vantagem da memória neural em função do atraso tanto na direção direta
(atraso aumentando a partir de zero) quanto na direção reversa (atraso
diminuindo a partir de zero).
Análises paramétricas. Para avaliar essa previsão, realizamos uma
ANOVA na vantagem de memória com atraso como regressor (excluindo
atraso zero) e direção (para trás ou para frente) como uma variável categórica.
Houve um efeito significativo de lag (F(1,56) 0,001), mas
nenhum efeito de direção (F(1,56) 0,003) e nenhuma interação (F(1,56)
0,01). O efeito do atraso significa que a similaridade do vetor populacional
após a recuperação para os vetores populacionais próximos no tempo para a
apresentação original do estímulo de sonda previu se a sonda desencadeou
uma memória episódica (ou seja, atraiu um julgamento antigo de confiança
mais alto). Isso é previsto pela hipótese de que a memória episódica é
acompanhada pela recuperação de um estado de mudança gradual do
contexto temporal no cérebro humano.
Uma diminuição na vantagem da memória que se estende a atrasos
próximos de zero, mas restrita à direção direta (valores positivos de atraso)
pode corresponder à persistência de recursos específicos do estímulo na
memória, como em um buffer de memória de curto prazo. Em contraste, um
retrocesso no tempo causaria a reconstrução do padrão de ativação antes da
apresentação inicial da sonda. Portanto, um
J. Neurosci., 25 de abril de 2018 • 38(17):4200 – 4211 • 4207
voltar no tempo se manifestaria como uma vantagem para atrasos próximos
de zero em ambas as direções. Para quantificar o efeito, realizamos
regressões lineares de vantagem de memória em lag separadamente para
cada direção. Encontramos coeficientes de regressão confiáveis para a
direção para frente (atrasos de 1 a 30) e para trás (atrasos de 30 a 1) (para
frente: 0,06 0,02, F(1,28) 7,69, p 0,01; para trás: 0,07 0,02, F(1, 28) 8.694, p
0.01). Portanto, encontramos um efeito de atraso no índice de memória
separadamente nas direções para frente e para trás, conforme previsto por
uma hipótese de salto neural no tempo.
Análise de permutação. Para determinar se esses resultados foram
simplesmente devido à violação de um ou mais pressupostos dos testes
paramétricos, também realizamos testes de permutação para avaliar a
probabilidade de obter esses resultados por acaso. Os resultados da análise
16.4, p. de permutação foram consistentes com as conclusões das estatísticas
paramétricas. O coeficiente de regressão observado para lag (0,06) foi mais
extremo do que o coeficiente de regressão para 997/1000 permutações. Os
coeficientes de regressão permutados foram aproximadamente normais
(0,004 0,02). Além da regressão de lag, também calculamos os coeficientes
de regressão para as regressões direta e regressiva nos dados permutados.
Os valores observados para os coeficientes de regressão direta e regressiva
(0,06 e 0,07, respectivamente) foram mais extremos do que 970/1000 e
974/1000 dos valores dos dados permutados.
Novamente, as estatísticas permutadas foram aproximadamente distribuídas
normalmente (0,001 0,03 e 0,008 0,03, respectivamente).
As unidades VS mostraram um salto no
tempo. Encontramos evidências semelhantes de um salto neural no tempo
ao considerar apenas as unidades VS (Fig. 8b). A vantagem da memória no atraso
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4208 • J. Neurosci., 25 de abril de 2018 • 38(17):4200 – 4211
zero foi significativo (t 5,05, p 0,001). Uma ANOVA com atraso como regressor
(excluindo atraso zero) e direção (para trás ou para frente) como uma variável
categórica mostrou um efeito significativo de atraso (F(1,56) 18,9, p 0,001), mas
nenhum efeito de direção (F( 1,56) 0,07) e sem interação (F(1,57) 0,91).
Considerando as direções para frente e para trás separadamente,
encontramos um coeficiente de regressão de 0,06 0,03 (F(1,28) 5,4, p 0,03) para
a direção para frente (lag 1 a lag 30) e 0,09 0,02 (F(1,28) 15,03 , p 0,001) para
a direção para trás (lag 30 a lag 1). Portanto, um sinal compatível com a
reintegração contextual foi visível mesmo considerando apenas as unidades
VS sensíveis à categoria do estímulo visual apresentado durante o estudo.
As conclusões dessas análises paramétricas de contiguidade restritas às
unidades VS também foram suportadas pelos resultados da análise de
permutação. O verdadeiro coeficiente de regressão para lag, 0,08, foi mais
extremo do que os coeficientes de todas as 1000 permutações.
Os coeficientes de regressão para frente e para trás (0,06 e 0,09, respectivamente)
foram maiores que os valores das permutações 966/1000 e 993/1000.
Embora o efeito de contiguidade tenha sido significativo para as unidades VS
tomadas isoladamente, não houve uma diferença confiável entre o efeito de
contiguidade no índice de vantagem de memória para unidades VS e o efeito de
contiguidade no índice de vantagem de memória para unidades não-VS. Uma
ANOVA com lag como regressor e grupo (VS/não VS) como variável categórica
mostrou efeitos principais de lag (F(1.116) 25,27, p 0,001) e grupo (F(1.116)
39,96, p 0,001), mas sem interação de lag e grupo (F(1,116) 2,72).
Sinal de contiguidade separado por região cerebral
Separando a análise por regiões cerebrais, descobrimos que unidades na
amígdala e no hipocampo apresentam efeito de contiguidade isoladamente. Além
disso, não havia evidências de que o efeito de contiguidade diferisse entre as
duas regiões do cérebro, apoiando sua existência de forma independente em
ambas as áreas.
Uma ANOVA da vantagem de memória na amígdala mostrou um efeito
confiável de lag (F(1,56) 17,14, p 0,001) sem um efeito de direção (F(1,56)
0,558) ou uma interação entre lag e direção (F(1,56) 0,0009). O principal efeito
do lag foi comprovado por uma análise de permutação; o coeficiente de regressão
observado foi maior que 1000/1000 valores de por mutações dos ensaios. Além
disso, o efeito da similaridade decrescente é evidente em ambas as direções,
com a análise de regressão na direção direta produzindo um coeficiente
significativo nas direções direta (0,07 0,03, p 0,05) e retrógrada (lag 0,07 0,02, p
0,001 ) . Esses resultados paramétricos dentro da amígdala foram apoiados por
análises de permutação; os valores observados foram mais extremos do que
os valores 980/1000 e 986/1000 dos dados embaralhados.
Considerando o hipocampo isoladamente, também observamos um efeito de
contiguidade no índice de memória. Houve um efeito principal de atraso (F(1,58)
12,13), um efeito fracamente significativo de direção (F(1,58) 4,93, p 0,05) e
nenhuma interação entre direção e atraso (F(1,58) 0,4217). O coeficiente de
regressão observado para lag foi maior que 978/1000 valores de dados
permutados. Embora a direção direta tenha gerado um coeficiente de regressão
confiável (lag 0,06 0,02, p 0,01), o coeficiente de regressão na direção inversa
não alcançou significância (0,04 0,02, p 0,09). O coeficiente de regressão
observado na direção direta excedeu 942/1000 valores embaralhados. O
coeficiente de regressão observado na direção inversa excedeu 887/1000
valores embaralhados.
Folkerts et ai. • Recuperação de Memória Episódica Humana
Figura 9. Similaridades neurais aprimoradas durante o teste. Efeitos de recência neural para estudo (círculos
preenchidos) e teste (círculos abertos). A similaridade neural foi maior entre os eventos de teste do que entre os
eventos de estudo em uma ampla gama de valores de recência. Essa vantagem é consistente com as previsões
de um modelo de contexto temporal recuperado. As curvas suavizadas são de uma regressão LOESS.
Mais importante ainda, não encontramos fortes evidências de que o efeito da
contiguidade no índice de memória fosse diferente entre as regiões. Uma ANOVA
com lag como regressor e região do cérebro (amígdala vs hipocampo) como
variável categórica mostrou uma significância da região do cérebro (F(1,116)
7,1163, p 0,01), mas não uma interação significativa (F(1,116) 0,7259). Uma
análise de permutação mostrou isso em 547/1000 casos. os dados permutados
mostraram um termo de interação tão grande.
Esses resultados são consistentes com a hipótese de que a amígdala e o
hipocampo têm o mesmo efeito de contiguidade, mas que é mais difícil mensurar
no hipocampo do que na amígdala com esses dados. De fato, as gravações
renderam 1,6 vezes mais unidades da amígdala do que do hipocampo.
Das 1286 unidades utilizadas para as análises, 800 estavam localizadas na
amígdala e 486 no hipocampo.
Evidência adicional para um retrocesso no tempo Se
algumas sondas antigas causaram um retrocesso no tempo, então esperaríamos
que isso resultasse em maior similaridade de padrão entre pares de vetores de
teste e pares de vetores de estudo. Se duas sondas de teste recuperarem
informações do contexto temporal durante a apresentação desses itens, então
seria esperado que isso resultasse em similaridade adicional entre esses dois
eventos de teste se essas duas sondas de teste estivessem próximas na lista.
Consistente com essa hipótese, embora as listas de estudo e teste tenham
mostrado um efeito de recência confiável, para a lista de teste, a similaridade se
estabilizou em um valor de linha de base mais alto.
Em recência menor que 20, a similaridade do teste foi confiavelmente maior (Fig.
9) em quase todos os valores de recência.
Como uma medida quantitativa simples, a similaridade para teste é maior do
que a similaridade para estudo em 13/20 dos pontos para recência 1 a 20. Em
contraste, para recência 21 a 80, a similaridade é maior para 55/60 do valores.
Essas duas proporções diferem uma da outra (2 (1) 6,41, p 0,05).
Discussão
Descobrimos que a atividade da população de unidades MTL humanas mudou
gradualmente ao longo de minutos (Fig. 6a). Isso replica em humanos evidências
anteriores para um sinal de contexto temporal de mudança gradual encontrado
anteriormente no MTL de animais (Manns et al., 2007; MacDon ald et al., 2011;
Naya e Suzuki, 2011; Hyman et al., 2012; Mankin et al., 2012; Rubin et al., 2015;
Cai et al., 2016; Rashid et al., 2016) e humanos (Manning et al., 2011; Howard et
al., 2012; Hsieh et al., 2014 ; Yaffe et al., 2014; Hsieh e Ranganath, 2015).
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Crucialmente, as células da categoria VS também mostraram essa mudança
gradual (Fig. 8a). Isso é importante porque sugere que o vetor populacional não
apenas muda gradualmente ao longo do tempo, mas também carrega informações
sobre a identidade dos estímulos apresentados.
O novo insight crítico que o presente estudo contribui é uma primeira
demonstração de que a recuperação da memória episódica humana está associada
à recuperação de um estado de mudança gradual do contexto temporal: um salto
neural de volta no tempo. Essa análise mede a similaridade entre um vetor
populacional causado por uma sonda antiga e vetores populacionais durante o
estudo dos vizinhos da apresentação original do estímulo sonda. A diferença entre
a similaridade populacional calculada para sondagens que dispararam uma
memória episódica (operacionalizada como uma resposta antiga de maior
confiança) e a similaridade populacional calculada para sondagens que não
dispararam uma memória episódica foi maior para os vizinhos da apresentação
original e caiu desligado de forma confiável com a distância da apresentação
original do estímulo da sonda em ambas as direções (Fig. 6b). Um efeito robusto
de contiguidade associado à memória foi observado ao considerar vetores
populacionais construídos apenas a partir das unidades seletivas visuais (Fig. 8b).
Observamos não apenas efeito de contiguidade para sondas recolhidos, mas
também um efeito de anti-contiguidade para sondas antigas que não foram
recolhidos (Fig. 7). Metodologicamente, isso significa que, se tivéssemos calculado
a média de todas as sondas antigas, teria sido muito difícil observar um efeito de
contiguidade neural. Se tivéssemos observado que as sondagens que não evocam
uma resposta de confiança mais alta resultaram em um efeito de contiguidade
mais fraco, isso sugeriria uma continuidade entre recordação e familiaridade.
Como não houve tal efeito e, de fato, houve uma tendência a um efeito anti-
contiguidade, isso sugere que, neste estudo, a recuperação bem-sucedida do
contexto temporal precedente é observada apenas para sondas que receberam
uma resposta de confiança mais alta. Dito de outra forma, se o grau de
restabelecimento da população neural causa uma resposta de alta confiança,
então esperaríamos que sondas de alta confiança correspondessem a um alto
grau de restabelecimento e sondas que recebessem uma resposta de confiança
mais baixa correspondessem a um baixo grau de restabelecimento . Esta última
propriedade prevê um efeito anti-contiguidade.
Neste estudo, observamos que o estado cerebral nos momentos após a
recuperação de uma memória episódica se assemelhava ao contexto temporal em
mudança gradual no momento em que a memória foi codificada.
No entanto, isso não significa que esse contexto recuperado persista por muito
tempo após a lembrança dessa sondagem. Se o contexto recuperado por uma
sondagem persistisse muito tempo após a apresentação da sondagem, seria de
se esperar que a taxa de desvio contextual durante a lista de teste fosse muito
diferente da taxa de desvio durante o estudo. Embora houvesse alguma diferença
(Fig. 9), a discrepância foi modesta em comparação com o que se esperaria se o
contexto recuperado persistisse por muito tempo após a apresentação de uma
sondagem. Uma possibilidade é que o contexto recuperado só fique disponível
por um curto período de tempo após a apresentação do sonda e então se dissipa.
Isso é análogo aos eventos de “replay acordado” no hipocampo de roedores (Carr
et al., 2011; Pfe iffer e Foster, 2015), nos quais as células locais do hipocampo
disparam brevemente como se o animal estivesse em um local remoto durante
ondas agudas. eventos de ondulação. Talvez o salto neural no tempo seja uma
descontinuidade transitória no fluxo do contexto temporal, muito semelhante à
descontinuidade transitória na representação da posição.
Vantagens metodológicas do presente estudo em comparação com
tentativas anteriores de medir um salto neural no tempo Este estudo evita as
armadilhas metodológicas de estudos anteriores que abordam se a memória
episódica humana está associada a um salto no tempo. Um estudo anterior com
unidades individuais humanas
J. Neurosci., 25 de abril de 2018 • 38(17):4200 – 4211 • 4209
(Howard et al., 2012) usaram o reconhecimento contínuo, no qual as sondagens
são misturadas com itens de estudo em um fluxo contínuo de experiência. Nesse
estudo, houve um efeito de recência comportamental robusto. Como a recência é
confundida com atraso na direção retrógrada, foi necessário desacoplar
estatisticamente a recência da contiguidade naquele estudo. Aqui, o atraso de 30
minutos entre o estudo e o teste e a ausência de um efeito de recência
comportamental eliminou qualquer confusão devido à recência. Observe também
que esperaríamos que um efeito de recência neural estivesse presente para
sondas antigas que não foram lembradas, bem como sondas antigas que foram
lembradas. Como o efeito de contiguidade neural foi observado na diferença entre
eles sugere que não é devido a uma confusão entre recência e contiguidade.
Outro estudo anterior usou características autocorrelacionadas de
eletrocortigrafia (ECoG) em um estudo de recordação livre (Manning et al., 2011)
e descobriu que as características durante a recordação da palavra estudada na
posição serial i na lista se assemelhavam às características durante o estudo de
palavras próximas lista de itens. No entanto, como a recordação livre é estendida
no tempo e exibe um efeito robusto de contiguidade comportamental (Kahana,
1996; Sederberg et al., 2010), esse achado não estabelece que a recordação da
palavra i esteja associada à recuperação de um contexto temporal que muda
gradualmente. Devido ao efeito de contiguidade comportamental, é provável que
a recordação da palavra i tenha sido precedida por vizinhos da palavra i, de modo
que o efeito de contiguidade neural pode ter ocorrido devido à persistência de
representações de itens de recordações anteriores.
Preocupações semelhantes se aplicam a um estudo de unidade única humana
que defendia a recuperação do contexto espacial durante uma tarefa de recordação
livre (Miller et al., 2013). Outro estudo de ECoG usou a recordação sinalizada para
estabelecer que a recuperação bem-sucedida de uma palavra estava associada à
recuperação de recursos que variavam temporalmente da lista (Yaffe et al., 2014).
Embora este estudo tenha conseguido estabelecer uma correlação entre memória
bem-sucedida e um efeito de contiguidade, as análises incluíram lag zero na
medição do efeito de contiguidade neural na direção inversa. Como o efeito de
contiguidade neural na direção reversa é uma assinatura distinta de um salto no
tempo, enquanto a similaridade no atraso zero pode ser atribuída a itens repetidos,
as análises relatadas naquele estudo não estabeleceram claramente um salto
neural no tempo.
Estudos recentes que mostram a importância do contexto temporal na
memória humana
Este estudo acrescenta a um crescente corpo de trabalho da neurociência
cognitiva humana, sugerindo que um estado de mudança gradual do contexto
temporal afeta a memória em uma variedade de tarefas. Um estudo de recordação
livre usando fMRI mostrou que o conteúdo de representações de itens
remanescentes durante o estudo previu transições de recordação livre durante a
recuperação (Chan et al., 2017). Um estudo recente de fMRI mostrou que a
quantidade de desvio no córtex entorrinal direito entre dois eventos em um
programa de rádio previu o julgamento dos participantes sobre a duração entre os
dois eventos (Lositsky et al., 2016). Da mesma forma, quando os participantes
avaliam a atualidade relativa de duas sondas, a similaridade do padrão do
hipocampo previu o julgamento da ordem (DuBrow e Davachi, 2014, 2016). Além
disso, nesse mesmo estudo, julgamentos bem-sucedidos foram associados à
reintegração de estímulos que intervieram entre as duas sondas. Um estudo
recente com pacientes com danos no MTL mostrou que os pacientes estavam
prejudicados em sua capacidade de realizar a ordenação temporal, como se um
MTL intacto fosse necessário para recuperar o contexto temporal (Dede et al.,
2016).
Finalmente, um par de estudos recentes sugere que a recuperação do contexto
temporal que observamos no laboratório também pode refletir um mecanismo de
memória em ambientes mais naturais. Em ambientes naturais, as características
visuais que os participantes experimentam são autocorrelacionadas tanto no
tempo quanto no espaço, ao contrário do aleatório como
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4210 • J. Neurosci., 25 de abril de 2018 • 38(17):4200 – 4211
lista composta de estímulos visuais experimentados em um local fixo
utilizado no presente estudo. Um estudo recente de memória natural
registrou imagens automaticamente enquanto os participantes realizavam
suas vidas diárias por várias semanas (Nielson et al., 2015). Após um
atraso, os participantes foram levados ao scanner e mostradas imagens de
suas próprias vidas. A similaridade de padrão entre pares de imagens que
foram bem lembradas foi computada. A similaridade de padrão no hipocampo
anterior previu a distância no tempo e no espaço entre pares de imagens
lembradas, na escala de horas a semanas para o tempo e dezenas de
metros a quilômetros para o espaço. Outro estudo recente adicionado ao
trabalho em ambientes de realidade virtual (Chadwick et al., 2010; Copara
et al., 2014) observou resultados semelhantes para a memória episódica
em um ambiente virtual bem controlado no qual a proximidade espacial e
temporal pode ser desconfundida (Deuker et al. al., 2016). À luz desse
crescente corpo de evidências e trabalho de modelagem sugerindo uma
conexão profunda entre o contexto temporal e o contexto espacial (Howard
et al., 2014; Howard e Eichenbaum, 2015), o presente estudo sugere que a
recuperação de um estado de mudança contexto é um aspecto essencial
da memória episódica humana que depende crucialmente da função do
MTL.
Implicações para a teoria do hipocampo e da
memória episódica
Descobrimos que a atividade das populações no MTL humano mudou
gradualmente ao longo de pelo menos um minuto, adicionando um grande
e crescente corpo de evidências de que os estados neurais mudam
gradualmente no MTL (Manns et al. , 2007; Mankin et al., 2012; Hyman et
al., 2012; Cai et al., 2016; Rashid et al., 2016; para revisão, ver Howard,
Chan SCY, Applegate MC, Morton NW, Polyn SM, Norman KA (2017)
2017). Os presentes resultados sugerem que esses estados que mudam
gradualmente são recuperados durante a recuperação de uma memória
episódica. Isso representa um desafio para os modelos tradicionais de Copara MS, Hassan AS, Kyle CT, Libby LA, Ranganath C, Ekstrom AD (2014)
recuperação de memória que dependem da conclusão do padrão autoassociativo (Hopfield, 1987).
Os modelos atratores de memória endereçável por conteúdo são
notoriamente sensíveis à sobreposição nos padrões armazenados e a
capacidade das redes atratoras cai se os padrões armazenados forem
correlacionados uns com os outros ( Amit et al., 1985). Tradicionalmente, a
maneira como essa tensão inerente tem sido abordada é assumir que o
estágio de conclusão do padrão realizado pela rede atratora é precedido
por um estágio de separação do padrão que decorrelaciona os padrões
antes de serem armazenados (Marr, 1971; Levy, 1989 ; McClelland e outros,
1995). Essa hipótese foi extremamente influente e inspirou uma grande
quantidade de trabalhos empíricos, especialmente trabalhos de
neuroimagem cognitiva (Bakker et al., 2008).
Se a similaridade de padrão fosse um grande problema para o
mecanismo computacional usado para recuperar uma memória, então
seria de se esperar que o cérebro evitasse a similaridade de padrão a todo
custo. No entanto, mesmo em uma lista de imagens montada aleatoriamente,
o cérebro induz uma sobreposição robusta, introduzindo semelhança de
padrão aos estados neurais que se estendem pelo menos um minuto. Uma
possibilidade é que o campo CA3 do hipocampo esteja correlacionado,
sugerindo que as populações em CA3 não mudariam gradualmente. Para
identificar os subcampos do hipocampo neste estudo, o trabalho com
animais forneceu resultados mistos abordando este ponto. Mankin et ai.
(2012) observaram menos desvio temporal em CA3 do que em CA1 durante
longos períodos de tempo durante tarefas de forrageamento em campo
aberto. No entanto, Salz et al. (2016) observaram sequências robustas de
células do tempo no CA3 que eram indistinguíveis daquelas observadas no CA1 no mesmo
Também é possível que a separação de padrão seguida de conclusão
de padrão não seja necessária porque o hipocampo não depende de uma
memória endereçável de conteúdo autoassociativa (Teyler e DiScenna,
1985, 1986). Em vez de depender da conclusão do padrão endereçável
por conteúdo, o tempo e o espaço podem funcionar como ponteiros
Folkerts et ai. • Recuperação de Memória Episódica Humana
para uma memória endereçável por endereço (Howard et al., 2018). Nessa
visão, o hipocampo contém um mapa de índices para o conteúdo que pode
ser encontrado em diferentes endereços temporais e espaciais.
Singh et al. (2017) mediu a quantidade de tempo para acessar a memória
para uma imagem em função de quanto tempo no passado ela foi
experimentada em um experimento de reconhecimento contínuo. Eles
descobriram que o tempo para acessar uma memória aumenta linearmente
com o ritmo logarítmico da atualidade do estímulo da sonda. Esses
resultados são os esperados se a memória acessada dependesse da
varredura em uma linha do tempo comprimida logaritmicamente do passado
(Howard et al., 2015).
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