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As células do tempo no hipocampo humano e no córtex

entorrinal suportam a memória episódica
Umbacha cinza , Pranish Kantaka e , Joshua Jacobsb , Michael Kahanac , Brad E. Pfeifferd ÿ, Michael Sperlinge ÿ,
Bradley Legaa,1
a b
Departamento de Cirurgia Neurológica, Universidade do Texas Southwestern, Dallas, TX 75390; Departamento de Engenharia Biomédica, Universidade de Columbia,
Nova York, NY 10027; c Departamento de Psicologia, Universidade da Pensilvânia, Filadélfia, PA 19104; d
Departamento de Neurociência, Universidade do Texas
e
Southwestern, Dallas, TX 75390; e Departamento de Neurologia, Universidade Thomas Jefferson, Filadélfia, PA 19144

Editado por György Buzsáki, New York University Langone Medical Center, Nova York, NY, e aprovado em 23 de setembro de 2020 (recebido para revisão em 30 de junho de 2020)

A organização da informação temporal é crítica para a codificação e
recuperação de memórias episódicas. No hipocampo e no córtex entorrinal
dos roedores, evidências acumuladas na última década sugerem que
populações de “células do tempo” no hipocampo codificam informações
temporais. Identificamos células do tempo em humanos usando registros
de microeletrodos intracranianos obtidos de 27 pacientes humanos com
A caracterização das células do tempo em roedores estimulou o
interesse generalizado entre os teóricos da memória, refletido nos
modelos propostos de memória episódica em que as células do tempo
desempenham um papel crítico (12-14, 18, 19). Até o momento, no
entanto, as células do tempo não foram relatadas em humanos e não se
sabe se elas suportam a memória episódica. Abordamos essa lacuna
NEUROCIÊNCIA

epilepsia que realizaram uma tarefa de memória episódica. Mostramos que crítica no conhecimento usando um conjunto de dados exclusivo de 27
a atividade da célula temporal prediz a organização temporal dos itens de pacientes humanos com epilepsia cirúrgica implantados com
memória recuperados. Também descobrimos evidências de atividade microeletrodos no hipocampo e no córtex ento-rinal. Identificamos
celular crescente em humanos, o que representa um tipo complementar populações de neurônios únicos durante a codificação e recuperação da
de informação temporal. Essas descobertas estabelecem um mecanismo memória, nas quais a localização temporal dentro das épocas
celular para a representação da informação temporal no cérebro humano comportamentais modulou consistentemente a atividade de pico, controlando os efeitos
necessária para formar memórias episódicas. Descobrimos que essas células do tempo exibem precessão de fase
teta durante a codificação da memória e identificamos uma população
células de tempo | eletrofisiologia humana | lobo temporal medial | teta de células em rampa mais prevalente no córtex entorrinal. Em seguida,
precessão identificamos as principais propriedades comportamentais dessas
células do tempo humano, demonstrando que sua atividade se
correlaciona com a tendência dos sujeitos de usar informações
A memória episódica
elementos descreve
contíguos nossa capacidade
em experiências de tecer temporalmente
ricas e coerentes. A formação temporais para vincular itens de memória no momento da recuperação.
dessas memórias requer que o cérebro represente informações temporais, Colocamos essas descobertas no contexto dos tratamentos experimentais
e descobertas recentes em modelos animais de memória episódica e teóricos existentes da memória episódica humana.
sugerem que a atividade das “células do tempo” no lobo temporal mesial Resultados
(MTL) preenche esse papel crítico na formação da memória (1-6 ). Como
Tarefa Comportamental e Isolamento de Unidade. Para investigar se
as células de lugar, que exibem uma probabilidade aumentada de disparar
existem células do tempo em humanos e caracterizar sua possível
em locais específicos, ou “campos de lugar”, dentro de um ambiente, as
relação com a memória episódica, usamos gravações de microeletrodos
células de tempo disparam de forma confiável em momentos específicos e
(SI Apêndice, Fig. S1) obtido em 27 participantes humanos (SI
consistentes, ou “campos de tempo”, dentro de um intervalo de tempo mais longo (1, 2 , 6).Tabela S1) que realizou a tarefa de recordação livre (Fig. 1A),
Apêndice,
Trabalhos anteriores demonstraram a especificidade dessas sequências de um ensaio padrão de memória episódica. A estrutura da tarefa,
células de tempo para contexto de tarefa (1, 4), uma ligação entre padrões
de disparo sequencial no hipocampo e memória de sequência bem-sucedida
Significado
(7) e mapeamento exclusivo de sequências de células de tempo específicas
para itens de memória específicos (4). Uma implicação clara dessas As células do tempo são neurônios no hipocampo e no córtex entorrinal
descobertas é que as células do tempo oferecem um mecanismo específico que disparam em momentos específicos dentro de uma tarefa ou
para a representação da informação contextual temporal na memória episódica humana.
experiência cognitiva. Embora muitas teorias proeminentes de
Assim como as células de lugar, as células de tempo exibem precessão codificação de memória ofereçam células de tempo como fonte do
de fase teta (1), teoricamente facilitando a formação de associações item- componente temporal da memória, elas nunca foram observadas em
contexto por meio da plasticidade dependente do tempo de pico (8-10). gravações humanas. Identificamos populações de células do tempo no
Com essas propriedades compartilhadas com as células de lugar, as lobo temporal medial de humanos durante a codificação e recuperação
células de tempo oferecem o potencial de um mecanismo fisiológico da memória. Além disso, demonstramos que a estabilidade do sinal de
unificador para a representação de contextos espaciais e temporais no hipocampo. tempo fornecido pelas células do tempo durante a codificação influencia
Complementando a identificação das células do tempo, experimentos a capacidade de ordenar temporariamente as memórias no momento da recuperação.
subsequentes em roedores identificaram uma população distinta de
células temporariamente sensíveis no córtex entorrinal lateral (LEC), cuja Contribuições dos autores: GU, JJ, MK, BEP e BL conceberam a pesquisa; GU, PK, MS e BL realizaram a pesquisa;
GU analisou os dados; JJ, MK e BEP revisaram e editaram o manuscrito; BL supervisionou o projeto; e GU e BL
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atividade gradualmente aumenta ou diminui ao longo de um determinado
escreveram o artigo.
intervalo de tempo (denominado “células em rampa”) (11) . Como essas
células são sensíveis a mudanças contextuais durante a experiência, elas Os autores declaram não haver interesses concorrentes.
podem representar a natureza de evolução lenta da informação contextual. Este artigo é uma submissão direta do PNAS.
As células em rampa podem fornecer informações temporais em escalas Este artigo de acesso aberto é distribuído sob licença Creative Commons Attribution-
ligeiramente diferentes das células do tempo do hipocampo e podem até NonCommercial NoDerivatives 4.0 (CC BY-NC-ND).
modular sua atividade (11-14), análoga às células da grade hexadirecional 1
Para quem a correspondência pode ser endereçada. E-mail: Bradley.Lega@UTSouthwestern.edu.
na navegação espacial (15-17). Juntas, as células de tempo e as células Este artigo contém informações de suporte on-line em https://www.pnas.org/lookup/suppl/
de rampa fornecem um mecanismo para a representação de informações doi:10.1073/pnas.2013250117/-/DCSupplemental .
temporais em escalas de tempo de segundos a minutos. Publicado pela primeira vez em 27 de outubro de 2020.

www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.2013250117 PNAS | 10 de novembro de 2020 | vol. 117 | não. 45 | 28463–28474

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A codificação distração matemática

ÿÿ 20 s recorda 30 ou 45 s
de 12 ou 15 palavras (~ 30 - 40 s)
x 4 - 25

"casa" “mundo” “rainha”

palavra 1 palavra 2 3+7+4 = ?

E
correto
%

100

casa + árvore +
60

codificação jitter
1,6 s 0,8 - 1,2 s 20

1 15
B C 8 posições seriais
20 µV 100 F correto
%

100
µV 0
0
100 60
0
20 20
100
0 0 1 12
PCR
6 posições de série
20 100 G 0,3
0 0
0,2
20
D 1 seg
0,1
0 µV 20
0
-10 -5 0 5 10 atraso de
1 seg 0,5ms
posição serial

Fig. 1. Tarefa e desempenho. (A) Tarefa de recordação livre. (B) Sinal com subtração de ruído e passagem de banda (300 a 1.000 Hz) de quatro canais diferentes usados para isolamento de
unidade única. (C) Sinal com subtração de ruído e passagem baixa (<300 Hz). (D) Formas de onda médias de células de tempo extraídas dos canais exibidos em B. (E)
Recupere o desempenho codificando a posição serial da lista para todas as sessões de gravação com listas de 15 palavras (n = 18). (F) O mesmo que D, mas para todas as sessões de gravação
com listas de 12 palavras (n = 6). As regiões sombreadas representam ±1 SD. (G) Probabilidade de resposta condicional (CRP) versus atraso de posição serial demonstrando o aumento da
probabilidade de recordar consecutivamente itens codificados em posições seriais adjacentes temporalmente.

com segmentos de tempo consistentes e bem definidos para cada lista de tarefa de recordação eram de duração relativamente fixa, facilitando a
codificação de itens e cada período de recuperação, facilitou nossa identificação da célula de tempo. Usamos tempo normalizado, com zero
capacidade de detectar células de tempo. Na tarefa, os participantes representando o início da lista de codificação ou recuperação e um
estudaram listas de substantivos comuns apresentadas regularmente ao representando seu fim, para análises de célula de tempo para explicar
longo de um intervalo de codificação de 1,6 s. Após uma tarefa de distração pequenas diferenças no comprimento da lista de codificação secundária ao
aritmética, os participantes recordaram livremente o máximo de palavras que conseguiram lembrar. aleatório (Materiais e Métodos). Para identificar as células
jitter interestímulo
Para sessões com listas de codificação de 12 palavras, o período de de tempo, procuramos uma interação entre o tempo e a taxa de disparo
codificação durou cerca de 30 s e os participantes tiveram 30 s para usando uma ANOVA não paramétrica entre intervalos de tempo (teste de
recuperação. Para sessões com listas de 15 palavras, o período de Kruskal-Wallis) depois de gerar curvas de ajuste da taxa de disparo em toda
codificação durou cerca de 40 s e os participantes tiveram 45 s para a sessão com convolução Gaussiana dos trens de pico (Materiais e Métodos).
recuperação. Eles completaram uma média de 15,3 listas de itens, lembrando O teste de significância incorporou um procedimento de permutação, no qual
com sucesso uma média de 24,2 ± 11,6% dos itens de memória. O repetimos a ANOVA 1.000 vezes após embaralhar circularmente a curva de
desempenho comportamental durante essas sessões exibiu padrões ajuste original (Materiais e Métodos). Identificamos populações significativas
esperados (20), incluindo maior precisão de recordação para os itens da lista
de células de tempo durante a codificação (79/509 neurônios piramidais
inicial e evidência de contiguidade temporal nos padrões de recordação (Fig. 1 E-G).
totais, P < 0,001, teste binomial), bem como a recuperação (60/509 neurônios,
Isolamos um total de 768 unidades individuais dos microeletrodos
P < 0,001, teste binomial). Células de tempo de exemplo, exibindo disparo
implantados (Fig. 1 B-D), calculando métricas de qualidade padrão que eram
característico dentro de uma janela temporal preferida, são mostradas na
comparáveis com dados publicados anteriormente descrevendo neurônios
Fig. 2 (codificação) e na Fig. 3 (recuperação). Além disso, confirmamos que
MTL humanos (SI Apêndice, Fig. S2 e Tabela S2 ) (21). Consideramos
o número de células de tempo observadas entre os participantes foi maior
apenas neurônios com localizações confirmadas dentro do MTL (n = 734)
do que o número identificado após embaralhar os trens de pico para
(Materiais e Métodos). De acordo com estudos anteriores que identificam
codificação [t(25) = 4,44, P <0,001] e recuperação [t(25) = 4,01, P < 0,001].
células do tempo no hipocampo e no córtex entorrinal medial (MEC) de
Observamos células do tempo em 25 dos 26 indivíduos nos quais isolamos
roedores, focamos nossa análise nos 509 neurônios piramidais putativos
pelo menos uma célula piramidal.
isolados do hipocampo e do córtex entorrinal (n = 458 e 51, respectivamente,
de cada região, definido pela largura da ponta e taxa de disparo) (Materiais
e Métodos) (1–3, 5, 22). Conduzimos várias análises de controle para garantir que a identificação
da atividade de pico modulada temporalmente não dependesse de
parâmetros como o número de intervalos de tempo usados no teste não
Neurônios individuais no hipocampo humano e no córtex entorrinal codificam paramétrico ou o SD do kernel gaussiano, nosso procedimento de binning
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a passagem do tempo. Para representar informações temporais, as células específico, a influência de covariáveis como início do item e sucesso na
de tempo disparam em um intervalo de tempo preferido — seu campo de recordação (SI Apêndice, Fig. S3 A e B), ou a estrutura de identificação de
tempo — definido em relação ao início e ao fim de um período de duração célula de tempo específica de forma mais geral (6, 23) (SI Apêndice, Fig. S3
fixa. Ambos os períodos de codificação e recuperação do livre C–F e Tabelas S3 e S4). Codificação

28464 | www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.2013250117 Umbach et al.

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A taxa de disparo normalizada

0 máximo

11 16

1 11 1 16

codificação
disparo
(Hz)
lista
taxa
de
de

17 1 10

0
0 0,5 1 10 0,5 1
NEUROCIÊNCIA

16 25

1 16 1 25

1 10 1 0,6

0
0 0,5 1 10 0,5 1

25 16

1 25 1 16

1 0,7 1 0,6

0
0 0,5 1 10 0,5 1
tempo normalizado

+47,9 µV +27,6 µV +39,6 µV -76,9 µV -125 µV -15,6 µV

Fig. 2. Células de tempo são ativadas em momentos específicos durante a codificação de memória. (A) Seis exemplos de codificação de células de tempo. Spike heat map (superior), spike
raster (meio) e PSTH (inferior) plotados em relação ao tempo normalizado da lista de codificação. (B) Formas de onda de pico médio e tensões de pico de células cujos dados são exibidos
em A. Da esquerda para a direita, as formas de onda em B correspondem às células em A de cima para baixo à direita. O eixo x representa o tempo normalizado, com zero marcando o
início da lista de codificação e um marcando o fim. As listas de codificação duraram de 30 a 40 s e foram quase equivalentes entre as listas para cada assunto.
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o sucesso não previu o tempo de disparo da célula [z(71) = 0,071, P > 0,2, teste de
soma de classificação] (SI Apêndice, Fig. S4).
Para cada célula de tempo, identificamos campos de tempo como épocas de
taxa de disparo elevada em listas de codificação ou períodos de recuperação
(Materiais e Métodos). Uma propriedade chave das células de tempo é que, em
conjunto, elas devem representar o tempo ao longo de uma determinada época, de
forma análoga às células de lugar. Em todos os participantes, foi isso que
observamos ao plotar os histogramas de tempo peristímulo (PSTHs)
depois de ordenar cada célula por seu campo de tempo preferido (Fig. 4 A–D).
Semelhante a relatos anteriores de células do tempo em roedores, observamos
uma representação temporal mais densa nas épocas iniciais e tardias (6, 23, 24).
Do total de 79 células de tempo de codificação e 60 células de tempo de recuperação
totais, 16 se comportaram como células de tempo em ambos os períodos, apoiando
o trabalho anterior demonstrando o recrutamento dependente do contexto de
subconjuntos únicos de células de tempo que se sobrepõem parcialmente (1, 4, 23) (Fig. 4E).
No entanto, não encontramos evidências de correlação entre o tempo

Umbach et al. PNAS | 10 de novembro de 2020 | vol. 117 | não. 45 | 28465

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A taxa de disparo normalizada

0 máximo

7 16

codificação
lista
de

17 1 16

16 1 10

disparo
(Hz)
taxa
de

0 0
0 0,5 1 0 0,5 1

25 6

1 25 16

1 0,6 18

0 0
0 0,5 1 0 0,5 1

16 16

1 16 1 16

15 1 1,5

0 0
0 0,5 1 0 0,5 1
tempo normalizado
B

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+55,6 µV +39,7 µV +17,2 µV +16,4 µV +212 µV +13,5 µV

Fig. 3. As células do tempo são ativadas em momentos específicos durante a recuperação da memória. (A) Seis exemplos de células de tempo de recuperação. Spike heat map (Top),
spike raster (Middle) e PSTH (Bottom) plotados em relação ao período de recuperação normalizado. (B) Formas de onda de pico médio e tensões de pico de células cujos dados são
exibidos em A. Da esquerda para a direita, as formas de onda em B correspondem às células em A de cima para baixo à direita. O eixo x representa o tempo normalizado, com zero
marcando o início do período de recuperação e um o final. Os períodos de recuperação duraram 30 ou 45 segundos, mas foram consistentes para cada sujeito.

de disparo de pico durante a codificação e recuperação nessas células (r = 0,19, P
> 0,2, correlação de classificação de Spearman) (Fig. 4F). A identificação de células
de tempo durante a recuperação na recordação livre, quando os participantes
recordam itens sem nenhuma informação de sinalização, torna improvável que
nossos métodos identifiquem células que respondem a estímulos de itens em geral.
A representação temporal não é significativamente diferente ao longo do eixo
ântero-posterior do hipocampo. Uma característica única do nosso conjunto de
dados em comparação com experimentos anteriores de microeletrodos humanos
foi a disponibilidade de gravações tanto do anterior quanto do anterior.
hipocampo posterior. Das 79 células temporais codificadoras, isolamos 34 células
temporais do hipocampo anterior e 22 do hipocampo posterior. Isolamos 30 e 19
células de tempo de recuperação do hipocampo anterior e posterior, respectivamente.
Essas gravações forneceram uma oportunidade para comparar a largura dos
campos de tempo para as células de tempo anteriores e posteriores do hipocampo,
motivadas pela descoberta bem conhecida de que as células de lugares de roedores
exibem campos mais amplos no ventral (análogo ao anterior) em comparação com
o dorsal (análogo ao posterior). ) hipocampo (25, 26). No entanto, não observamos
nenhuma diferença significativa na duração do campo de tempo de acordo com

28466 | www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.2013250117 Umbach et al.

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taxa
de norma
normaliza
dispar
taxa
disparo
de ABE
79 máximo 60 máximo

63 codificação
apenas

codificação
recuperação
células
tempo
de
16 e
codificação
células
tempo
de

recuperação

apenas
44
recuperação

0 0
10 0,5 1 10 0,5 1
tempo normalizado tempo normalizado
1
CDF
80 16
recuperação recuperação recuperação

ns
60 codificação 12 codificação normalizado
tempo
0,5
r = 0,19
hipocampo
contagem
células
do
de

40 contagem
entorrinal
células
córtex
tempo
de
8

20 4
0
0 0,5 1 codificação
0 0 de tempo
0 0,5 1 0 0,5 1
tempo normalizado tempo normalizado normalizado

Fig. 4. Codificação sobreposta, mas distinta, e conjuntos de células de tempo de recuperação. (A) Codificação do mapa térmico da taxa de disparo da célula de tempo com linhas organizadas pelo horário do
pico no PSTH. (B) Mapa térmico da taxa de disparo da célula de tempo de recuperação com linhas organizadas pelo horário do pico no PSTH. (C) Contagem de células de tempo de codificação e recuperação
do hipocampo com um campo de tempo cobrindo cada intervalo de tempo. (D) Contagem de codificação entorrinal e células de tempo de recuperação com um campo de tempo cobrindo cada intervalo de
tempo. (E) Sobreposição entre as populações de células de tempo de codificação e recuperação. (F) Correlação entre o intervalo de tempo da taxa de disparo de pico durante o período de codificação e o NEUROCIÊNCIA

intervalo de tempo da taxa de disparo de pico durante o período de recuperação para células de tempo ativas durante ambas as épocas de comportamento da memória. ns, não significativo.

localização longitudinal ao longo do hipocampo para qualquer codificação [duração para todas as células em rampa coletivamente [25/51 no córtex entorrinal vs.
mediana 2,52 vs. 2,59 s, respectivamente; z(131) = 0,16, P > 0,2, teste de soma 158/458 no hipocampo, ÿ2 (1) = 4,2, P = 0,040] bem como para aquelas que
de classificação] ou recuperação [duração mediana 3,38 vs. 3,26 s, respectivamente; rastrearam especificamente o tempo da sessão [21/51 vs. 124 /458, ÿ2 (1) = 4,5, P
z(136) = ÿ0,72, P > 0,2, teste de soma de classificação] células de tempo (SI = 0,034] e tempo de época [13/51 vs. 56/458, ÿ2 (1) = 6,9, P = 0,0087]. No entanto,
Apêndice, Fig. S5). O tempo de início do campo de tempo também não diferiu as regiões não diferiram significativamente para nenhum outro preditor (Fig. 5B).
entre as células de tempo anteriores e posteriores [codificação: z(52) = ÿ1,06, P > Este achado é consistente com as propriedades conhecidas das células em rampa
0,2; recuperação: z(46) = ÿ0,11, P > 0,2, teste de soma de classificação] (SI em roedores, onde este fenômeno está localizado no LEC (11). Os neurônios MTL
Apêndice, Fig. S5). S6D)
em e exibiu
rampa tanto
exibiram umaa rampa “up” quanto
ampla gama a “down”
de constantes (Fig. (SI
de tempo 5A). Das 145Fig.
Apêndice,
Além disso, não observamos diferenças significativas no comportamento das células que demonstraram rampa ao longo da sessão (escala de tempo
células de tempo com base no hipocampo versus local de gravação entorrinal. mais longa), 67 exibiram rampa ascendente e 78 exibiram rampa
Das 123 células de tempo totais, localizamos 103 no hipocampo e 20 no córtex descendente. Das 69 células que demonstraram rampa dentro de épocas
entorrinal. A atividade do conjunto de ambas as populações representou o tempo comportamentais (o período de codificação ou recuperação de uma única
ao longo da duração do período comportamental (Fig. 4 C e D). A localização lista de itens), 18 exibiram rampa ascendente e 51 exibiram rampa
também não afetou significativamente a duração do campo de tempo [z(349) = descendente. Os resultados de uma análise de controle na qual as
ÿ1,06, P > 0,2] (SI Apêndice, Fig. S3G) ou o início dos campos de tempo [z(129) = células de rampa foram identificadas após a divisão dos dados são
mostrados no Apêndice SI, Tabela S5.
1,08, P > 0,2] (SI Apêndice, Fig. S3H).

O córtex entorrinal é enriquecido em neurônios que demonstram atividade de

rampa em várias escalas de tempo. Perguntamos se células em rampa também
podem ser encontradas no MTL humano. Essas células exibem atividade de pico
que aumenta ou diminui ao longo da duração de uma época temporal (11, 27, 28).
Seguindo a metodologia estabelecida por Tsao et al. (11), construímos um modelo
linear generalizado para cada célula (Materiais e Métodos). Incluímos 10 variáveis
preditoras no modelo (SI Apêndice, Fig. S6). Dois estavam relacionados ao tempo:
o tempo da sessão, que rastreou continuamente o tempo decorrido absoluto desde
o primeiro segundo da sessão de gravação experimental (duração de contexto
mais longa) e o tempo de época, que rastreou o tempo decorrido absoluto dentro
de uma determinada época comportamental, como um único lista de codificação
(menor duração do contexto). Além disso, incluímos covariáveis como início da
palavra, sucesso na recordação, início da lista e vocalização, junto com uma
variável preditora categórica indicando se o sujeito estava no período de codificação
ou recuperação da tarefa (SI Apêndice).
Células de tempo exibem precessão de fase teta durante a codificação de itens.
Dadas as descobertas anteriores (1), levantamos a hipótese de que as células do
tempo podem exibir precessão de fase, embora isso não tenha sido demonstrado
adequadamente em células de lugar humanas (ou células de tempo) até o momento.
Empregamos um método circular-linear estabelecido para medir a precessão de
fase (29), um método bem adequado para analisar a precessão com contagens de
pico mais baixas (29, 30). Focamos no disparo de células de tempo dentro de seus
campos de tempo preferidos. Para células de tempo com vários campos de tempo,
definimos o campo de tempo preferido como aquele com a taxa de disparo de pico
mais alta. Medimos o ângulo de fase teta para todos os eventos de pico no campo
de tempo preferido de uma célula de tempo. Avaliamos a precessão na faixa de 2
a 10 Hz, abrangendo frequências que exibem propriedades mnemonicamente
relevantes em humanos, como bloqueio de fase, redefinição de fase e aumentos
de potência durante a codificação de memória bem-sucedida (31-33).

Vinte e quatro células de tempo de codificação demonstraram precessão de

Em relação ao hipocampo, descobrimos que os neurônios do córtex entorrinal fase significativa, que identificamos medindo uma correlação significativa entre
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responderam com mais frequência aos preditores temporais do modelo (Fig. 5 e tempo e fase em uma ou mais dessas frequências (P = 0,0067, teste binomial,
Apêndice SI, Fig. S6B). A diferença na proporção de células em rampa entre as corrigido para comparações múltiplas com Q = 0,2) (Fig. 6 A e C). Essas contagens
regiões MTL foi significativa

Umbach et al. PNAS | 10 de novembro de 2020 | vol. 117 | não. 45 | 28467

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A 40 taxa de disparo real

Tempo de R2 = 0,18
tempo de época
taxa de disparo prevista
disparo
(Hz)
taxa
de

sessão época

12.6
Tempo de tempo de época R2 = 0,37
20
disparo
(Hz)
taxa
de

sessão época

22.4
15 tempo de categoria semântica
R2 = 0,26
disparo
(Hz)
taxa
de
época de época

tempo de comportamento de memória cumulativa (m) 9.8

época de codificação época de recuperação

B proporção
células
de
0,5 * * ** ns ns C 80 hipocampo
entorrinal
0,4 córtex
hipocampo
0,3

0,2
entorrinal 60
córtex 0,1 contagem
células
de

0
tempo Tempo de tempo de época
sessão época início da lista 40
ns ns ns ns ns ns
0,5
0,4

0,3 20

0,2
0,1
0 0
palavra palavra: lembrar categoria vocalização de recuperação 0,4
início razão ISI sucesso semântica evento 10 modelo R2

Fig. 5. O córtex entorrinal é enriquecido em células que rastreiam o tempo em várias escalas de tempo simultaneamente. (A) Três exemplos de células em rampa. As taxas de
disparo reais e previstas pelo modelo para cada célula são sobrepostas. Os dados são de codificação (barras roxas sob os eixos) e períodos de recuperação (barras azuis sob
os eixos). O modelo R2 e os preditores adicionados são exibidos no canto superior direito da curva de taxa de disparo de cada célula. (B) Comparação da fração da taxa de
disparo das células hipocampais e entorrinais predita por cada variável. (C) Histograma dos valores do modelo R2 para as populações hipocampal (verde claro) e entorrinal
(verde escuro). ns, não significativo. *P < 0,05; **P < 0,01.

excedeu significativamente o esperado com base nos controles de campos de tempo de células em precessão em relação a períodos
embaralhamento (tempo e embaralhamento de fase, P = 0,001 e 0,004, comportamentais fora de seus campos de tempo [t(41) = 2,86, P = 0,0067].
respectivamente). Testamos a precessão de fase significativa em toda a Em uma abordagem analítica convergente, também testamos a precessão
população de células de tempo de codificação comparando a distribuição dos significativa em todas as células de tempo de codificação usando um método
coeficientes de correlação da regressão circular-linear contra uma distribuição publicado separado (35). Observamos uma associação entre a taxa de disparo
de todas as células de tempo de codificação e as fases de seus picos (r =
aleatória, revelando precessão significativa geral (P = 0,026) (SI Apêndice,
ÿ0,59, P = 0,040, correlação unilateral de classificação de Spearman, P =
Fig. S7C) . Semelhante à precessão teta descrita em roedores para células
0,0093, ANOVA circular não paramétrica) (Fig. 6D) . Descobrimos que, à
de lugar (34), o disparo de pico dentro do campo de tempo ocorreu próximo
medida que a taxa de disparo celular aumenta, a fase de pico precede para
ao vale do ciclo teta (IC de 95% para fase nos 25% centrais do campo de
as fases anteriores do ciclo teta. Além disso, como em roedores (35), quando
tempo: 110° a 197° , z = 4,03, P = 0,017, teste de Rayleigh) (Fig. 6B). Essas
a taxa de disparo da célula de tempo de codificação começou a desacelerar
células de tempo de codificação tiveram uma taxa média de precessão de ÿ69 dos máximos locais, a precessão de fase continuou (r = 0,89, P < 0,001,
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± 45°/se coeficiente de correlação mediano de ÿ0,30 entre fase e tempo. correlação de classificação de Spearman unilateral) (Fig. 6F).
Consistente com as expectativas dos achados de roedores (10), detectamos Consequentemente, conforme as células do tempo entravam em períodos de
aumentos significativos de potência de potencial de campo teta local (LFP) tempo de elevações sustentadas na taxa de disparo (como o início de seu
durante o campo de tempo), elas disparavam em fases teta consistentemente posteriores do que qua

28468 | www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.2013250117 Umbach et al.

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** * * * *
A r = -0,56 r = -0,71 r = -0,30 r = -0,44 r = -0,31
720

540
fase
teta

360

180

0
-0,5 0,5 -0,5 0,5 -0,5 0,5 -0,5 0,5 -0,5 0,5

B C 720 máximo
100
*
contagem
picos
de
80

phae
theta
contagem
picos
de

60

360

40

20 NEUROCIÊNCIA

0
0 180 360 540 720 min
0 -0,125 relativo 0,125
fase teta tempo do centro do campo

D EF
360 360 360
r = -0,59
p = 0,04

270 270 270

(graus)
média
Fase (graus)
média
Fase (graus)
média
Fase

180 180 180

90 90 90

r = 0,89
p < 0,01
0 0
0 5 10 No. picos Deslocamento de início
0 -3 0 3 Derivada da
em 2 ciclos taxa de pico

Fig. 6. As células do tempo demonstram a precessão da fase teta durante a codificação da memória. (A) Gráficos de fase-tempo de exemplo para cinco células de tempo de codificação de
exemplo em seu campo de tempo preferido. O valor do coeficiente de correlação circular-linear é mostrado acima (29). (B) Histograma de fase de picos caindo dentro dos 25% centrais
dos campos de tempo de todas as células de tempo de codificação demonstrando precessão. (C) Mapa de calor das contagens de pico obtido pela sobreposição dos 25% centrais
(centrados no horário de pico da atividade celular) dos gráficos fase-tempo de todas as células de tempo de codificação demonstrando precessão significativa. (D) Correlação entre a taxa
de disparo da célula de tempo de codificação e a fase de pico (22). As barras de erro representam o IC de 95%. (E) Fase média circular no início da aceleração do pico (roxo escuro)
comparada com a fase média circular no deslocamento da desaceleração do pico (Materiais e Métodos). (F) Correlação entre a derivada da taxa de pico (aceleração) e a fase do pico.
As barras de erro representam o IC de 95%. *P < 0,05; **P < 0,01.

aumentos sustentados da taxa de disparo (como o término de seu campo de tempo; P
= 0,0068, ANOVA circular não paramétrica)
(Fig. 6E).
Não observamos precessão significativa em nível de população de células de tempo
durante a recuperação com base em coeficientes de correlação circular-linear (P =
0,070) ou correlações derivadas de taxa e taxa com fase de pico (SI Apêndice, Fig .
S7). Examinamos a magnitude geral da precessão nas células do tempo humanas,
bem como as possíveis implicações da dissociação codificação/recuperação
relacionadas à relevância mnemônica do contexto temporal imediato durante o qual as
células do tempo são observadas na Discussão.
lembre-se de itens apresentados adjacentes um ao outro no tempo durante a
codificação (quantificado usando o fator de agrupamento temporal [TCF]) (36, 37). O
TCF comunica o grau em que os indivíduos agrupam itens de memória na recuperação
com base em sua proximidade temporal na codificação, com um valor de zero
representando nenhuma preservação de ordem entre codificação e recuperação e um
valor de um representando recapitulação perfeita (Materiais e Métodos). Consideramos
a possibilidade de que o agrupamento temporal de itens de memória dependa
diretamente da informação contextual temporal fornecida pelas células do tempo. Em
roedores, a variação do disparo da célula de tempo em relação a um campo de tempo
preferido prediz erros de memória futuros (1) e, portanto, levantamos a hipótese de
que esse mesmo tipo de variabilidade predizia a diminuição do agrupamento temporal.

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A estabilidade nos padrões de disparo de células temporais promove o agrupamento
temporal de itens de memória. Analisamos a relação entre a atividade das células do Nós raciocinamos que menos precisão no sinal fornecido pelas células do tempo
tempo e o comportamento da memória, perguntando se os padrões de disparo das diminuiria a capacidade dos participantes de agrupar itens temporalmente.
células do tempo estão associados à tendência dos sujeitos humanos de Usamos uma estimativa de consistência de disparo de célula de tempo calculada como

Umbach et al. PNAS | 10 de novembro de 2020 | vol. 117 | não. 45 | 28469

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a similaridade média entre o padrão de disparo de uma célula de tempo em uma
única lista de itens e seu padrão de disparo médio em todas as listas.
Denominamos este parâmetro ÿ (Fig. 7 A e B e Materiais e Métodos). Um ÿ mais
alto significa que o padrão de disparo de uma célula permanece consistente nas
listas de codificação, enquanto um ÿ mais baixo indica maior variabilidade nos
padrões de disparo nas listas. Particionando as células de tempo naquelas com
valores de ÿ alto e baixo (divididos na mediana), descobrimos que aquelas com ÿ
mais alto estão associadas a um maior agrupamento temporal de itens pelos
sujeitos no momento da recuperação da memória [z(77) = 2,56, P = 0,011, teste de soma dedescoberta
(Fig. 7C). Esta descoberta apóia uma ligação entre a fidelidade da informação
temporal fornecida pelas células do tempo e a tendência dos participantes de
usar a informação temporal ao recuperar itens de memória.
Não encontramos uma associação entre ÿ e agrupamento semântico [z(77) =
ÿ1,21, P > 0,2], indicando que a consistência do disparo da célula temporal prediz
especificamente a organização temporal das memórias e não das memórias
agrupadas de forma mais geral. Além disso, a representação temporal consistente
fornecida por células de tempo (valores de ÿ mais altos) aumentou a probabilidade
de que os indivíduos se lembrassem de itens de memória localizados dentro do
campo preferido de uma célula de tempo (Fig. 7D) [z(70) = 2,23, P = 0,025, teste
de soma de classificação ], embora ÿ não tenha predito significativamente o
desempenho geral (Fig. 7E) [z(77) = ÿ1,93, P = 0,054, teste de soma de
classificação]. Este último resultado provavelmente reflete o fato de que várias
variáveis além da formação contextual temporal afetam o desempenho na tarefa
de recordação livre. Análises comportamentais adicionais para células de tempo,
especialmente relacionadas à codificação de itens de primazia, são mostradas no
Apêndice SI, Fig. S8.
Discussão
As Implicações das Células do Tempo Humanas. A capacidade de representar o
tempo é fundamental para a memória episódica, na qual a informação do item (“o
que”) é ligada precisamente à informação temporal (“quando”) para criar as
experiências complexas e coerentes da “viagem mental no tempo” central para a
experiência humana (38 ). A existência de células de tempo em roedores com
propriedades análogas às células de lugar despertou um interesse significativo
entre os pesquisadores de memória humana e de roedores porque as células de
tempo oferecem um mecanismo unificador para a representação do contexto
espacial e temporal. A demonstração de células do tempo em humanos fornece
suporte crítico para modelos proeminentes de memória postulando que os
mecanismos de codificação temporal são centrais para o processo de memória
associativa (36, 39). Em contraste com a representação direta do contexto
temporal fornecida por essas células, dados anteriores em humanos utilizaram
medidas agregadas de unidades únicas e LFPs no lobo temporal para mostrar
que os estados neurofisiológicos flutuam lentamente em escalas de tempo mais
longas (37, 40, 41). Essas medições de deriva podem fornecer
A B
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Fig. 7. A estabilidade da célula temporal promove o agrupamento temporal e influencia quais posições seriais são lembradas. (A e B) Ilustração do cálculo de ÿ e TCF. (A)
Exemplo de célula única da correlação entre a similaridade do padrão de disparo da célula de tempo (semelhança de lista [LS]) e agrupamento temporal (TCF). (B) Gráfico de
dispersão demonstrando uma associação positiva em nível de lista entre LS e TCF para o neurônio de exemplo de A. ÿ é igual ao LS médio. (C) Comparação do agrupamento
temporal médio da sessão entre células com ÿ alto e baixo. As barras representam os valores médios e as barras de erro representam o SEM. (D) Comparação do desempenho
médio em toda a sessão em campo entre células com ÿ alto e baixo. As barras representam os valores médios e as barras de erro representam o SEM. (E) Comparação do
desempenho médio de toda a sessão entre células com ÿ alto e baixo. As barras representam os valores médios e as barras de erro representam o SEM. ns, não significativo. *P < 0,05.
28470 | www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.2013250117
informações temporais grosseiras, e a relação entre essas estimativas agregadas
de atividade e as informações precisas fornecidas por células de tempo (ou
informações sobre as escalas fornecidas por células de rampa) continua sendo
uma área-chave para investigação posterior.
Nossas descobertas conectando a consistência do disparo das células do
tempo e o comportamento do agrupamento temporal explicam uma característica
central da memória humana, pois a relação que relatamos se encaixa no papel
hipotético das células do tempo na representação da informação temporal.
Esta
estabelece ainda uma possível ligação entre as células do tempo
classificação]
e as células do lugar. Dados em roedores e primatas sugerem que a variabilidade
no local de disparo de células (análoga à nossa medição ÿ) reflete a representação
do item e características contextuais além da informação espacial (42, 43). Além
disso, as células de localização de roedores geralmente codificam preferencialmente
a distância percorrida ou, com menos frequência, o tempo decorrido, em vez de
informações espaciais ao explorar ambientes virtuais (44) e corrida em esteira (3).
Investigações adicionais podem determinar se a atividade de pico de
subpopulações de células de tempo pode codificar adicionalmente informações
de nível de item, como categoria semântica ou condições de recompensa,
dependendo da tarefa. Uma compreensão completa das células do tempo em
humanos exigirá, em última instância, a identificação de quais informações
adicionais podem ser codificadas por essas células e como elas respondem a
diferentes demandas de tarefas (4, 23, 45). Relacionado a este ponto, nossas
observações sugerem que as células do tempo humanas são mais amplamente
sintonizadas do que as células do tempo observadas em roedores (1, 2).
Condições de memória específicas que favorecem um ajuste temporal mais
preciso, como durações contextuais temporais mais curtas ou uma sondagem de
memória que requer julgamentos temporais, podem identificar células sintonizadas
com mais precisão.
Nossa descoberta de que as células do tempo demonstram precessão theta
durante a codificação da memória vincula esse fenômeno à memória humana. A
precessão na representação da informação temporal fornece dados em nível de
neurônio para complementar estudos LFP humanos anteriores, demonstrando a
importância do aninhamento oscilatório gama-teta para o aprendizado de
sequência (46, 47). Deve-se notar que nossos dados sugerem que a precessão
de fase pode ser menos comum em humanos em comparação com roedores em
termos da fração de tempo em que as células exibem precessão (1). É possível
que a complexidade comparativa de nossa tarefa com paradigmas de roedores,
ou a diversidade das frequências que caracterizam as oscilações teta humanas
(32), atenue nossa capacidade de observar precessão de fase. No entanto, pode
ser que a precessão de fase não seja tão onipresente em humanos quanto em
roedores para células que codificam informações contextuais, pois casos de
precessão em células de lugar humano ainda não foram relatados após anos de
investigação. Mais trabalho é necessário para explorar e caracterizar mais
exaustivamente este importante
C DE
Umbach et al.
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fenômeno, especialmente as instâncias específicas que podem ou não
provocar precessão significativa em células que codificam informações
contextuais espaciais ou temporais. Dados de roedores fornecem alguma
orientação sobre este ponto, pois a precessão é menos pronunciada durante
a locomoção passiva em comparação com a locomoção ativa (10). Nossos
dados podem ecoar essa descoberta, pois o contexto imediato vivenciado
pelos participantes durante a recuperação da memória não é mnemonicamente relevante.
Em vez disso, eles estão recuperando itens de um ambiente contextual
anterior. Assim, a precessão pode ser geralmente mais prevalente quando o
contexto sobre o qual ocorre a precessão da fase de espícula, seja posição ou
tempo, assume saliência comportamental.
Papéis exclusivos de rampas e células de tempo. Conforme observado
anteriormente em roedores (11), identificamos uma população de neurônios,
predominante no córtex entorrinal, de células que demonstram atividade de
rampa em épocas temporais de vários comprimentos. Em nossos dados e em
roedores, as células em rampa mapeiam de forma confiável as dimensões
temporais de uma determinada tarefa, sem treinamento extensivo ou explícito
(Fig. 5B) (11), uma característica crucial na formação da memória episódica do mundo
Como a atividade das células de tempo também depende de características
contextuais temporais e extra temporais (Fig. 4 E e F) (1, 2, 23), as células em
rampa podem servir como o elo entre o contexto temporal e a seleção da
população de células de tempo do hipocampo para uma determinada tarefa
(12, 14, 48). De fato, vários modelos neurocomputacionais geram explicitamente
células de tempo com a atividade de entrada de células em decaimento
exponencial (12-14). A este respeito, células de rampa especificamente
podem conectar representações em diferentes escalas de tempo modulando
a atividade das células de tempo do hipocampo. Como nos estudos anteriores
de células em rampa, não pudemos controlar todas as covariáveis potenciais
de tempo que aumentam ou diminuem naturalmente ao longo de um
experimento ou período comportamental, como fadiga neural (49) ou a
expectativa do fim de uma lista. No entanto, em vez de rastrear explicitamente
o tempo métrico, as células de rampa podem representar o tempo
inerentemente (18), integrando o tempo fora da experiência em evolução (11).
Se for esse o caso, fenômenos como fadiga ou expectativa podem facilitar a
geração dessa compreensão inerente do tempo, em vez de fornecer uma
explicação alternativa para o comportamento acelerado das células.
Usamos métodos distintos para identificar células de tempo e células de
rampa, limitando nossa capacidade de fazer comparações diretas ou testar a
sobreposição nessas populações. No entanto, estudos em animais apóiam
uma distinção diferenciada entre células do tempo e células de rampa. Por
exemplo, trabalhos anteriores demonstraram que as células de tempo CA1 do
hipocampo podem representar o tempo em segundos, minutos e até dias (24),
semelhante às características sugeridas das células em rampa (11). Estudos
anteriores com roedores demonstraram células em rampa no hipocampo e no
subículo (27, 28), obscurecendo a nítida divisão atômica proposta por outros
trabalhos recentes (11, 14).
Além disso, vários estudos demonstraram a presença de células do tempo no
MEC (5, 22) ou mesmo em regiões extratemporais (23), demonstrando que a
taxa de codificação do tempo decorrido na ordem de segundos não é um
fenômeno exclusivo do hipocampo. Trabalhos futuros com um tempo comum
e estrutura de modelagem de células em rampa e maior precisão de localização ou descartamos unidades putativas antes de qualquer análise subsequente. Para todos os microfios
de eletrodos no córtex entorrinal são necessários para elucidar completamente
a especificidade regional desses tipos de células em humanos.
Células do Tempo e Doença Humana. A identificação de células do tempo no
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lobo temporal humano e sua conexão com o comportamento de agrupamento
temporal carrega implicações potenciais para estratégias de neuromodulação
para tratar doenças humanas. Ou seja, intervenções experimentais que
aumentam a fidelidade do sinal temporal fornecido pelas células do tempo
(como medido por ÿ, por exemplo) podem reduzir o déficit associativo
característico de condições degenerativas, bem como do envelhecimento
normal (50). Observar o impacto das estratégias de estimulação temporal e
extratemporal na atividade das células do tempo (51, 52) representa uma
oportunidade para vincular esses achados.
Umbach et al.
Conclusão A
organização temporal das memórias constitui uma função chave do lobo
temporal medial (53). A descoberta das células do tempo que relatamos
estabelece um mecanismo neurofisiológico direto para a representação da
informação contextual temporal necessária para esta função. A conexão entre
a atividade das células do tempo e o comportamento de agrupamento temporal
corrobora modelos de memória episódica que enfatizam a codificação temporal
e estabelecem as bases para direções futuras no estudo da memória humana.
Materiais e métodos
Disciplinas e Eletrofisiologia. Nós consentimos um total de 27 pacientes com epilepsia humana
submetidos a mapeamento clínico de crises no Thomas Jefferson University Hospital (TJUH) ou
University of Texas Southwestern Medical Center (UTSW) para inscrição no estudo. Os conselhos
de revisão institucional de ambas as instituições aprovaram este estudo. Cada participante forneceu
consentimento informado. Os 27 sujeitos completaram um total de 40 sessões da tarefa de
memória.
Tratamos cada sessão como independente para fins de análises estatísticas.
Os pacientes foram implantados com eletrodos de profundidade em locais ditados pelo interesse
NEUROCIÊNCIA
clínico.
Os eletrodos apresentavam contatos de macroeletrodos ao longo de seu comprimento e
real.
microfios de platina-irídio de 9 × 40 ÿm saindo da ponta. Amostramos o sinal de banda larga em 30
kHz com sistemas de gravação NeuroPort (Blackrock Microsystems, UTSW) ou 32,6 kHz com
Cheetah (Neuralynx, TJUH). Localizamos os microfios co-registrando tomografias computadorizadas
pós-implante com ressonância magnética pré-operatória. Os neuroradiologistas então confirmaram
as localizações por marcos anatômicos.
Os limites do córtex entorrinal, e dentro do MTL de forma mais geral, seguiram métodos bem
estabelecidos (54-56). Excluímos neurônios de qualquer canal não localizado em uma sub-região
MTL específica da análise posterior (n = 34). A revisão manual mostrou que eles geralmente se
localizam na substância branca, na cisterna, no corno temporal, etc. Usamos o BrainNet Viewer
(57) para visualizar as localizações dos eletrodos.
Rejeitamos as sessões com atividade convulsiva ou aura clinicamente evidente (uma sessão,
conforme determinado pelo relatório clínico dos epileptologistas assistentes no momento da coleta
de dados). A equipe clínica também sinalizou canais com ruído excessivo ou atividade interictal
frequente, que foram excluídos seguindo métodos anteriores (56). Excluímos da análise todos os
canais de microeletrodos adjacentes ao contato do macroeletrodo exibindo essa atividade.
Todos os canais exibindo atividade convulsiva em qualquer ponto também foram sinalizados,
embora não excluídos (e incorporados em nossa análise de controle). Antes da detecção e
classificação do pico, filtramos o sinal de banda larga de 300 a 1.000 Hz e o limpamos com um
algoritmo de subtração de condução de volume (58). Esse algoritmo diminui a influência do ruído
dependente da frequência presente nos eletrodos. Não fizemos nenhum esforço específico para
detectar e rejeitar eventos de oscilação de alta frequência (HFO) (59), embora esse algoritmo
reduza o impacto das deflexões de grande amplitude que ocorrem nos canais do microeletrodo no
sinal transmitido para a rotina de detecção de pico.
Reconhecemos que a influência de HFOs patológicos versus fisiológicos em eventos de ondulação
continua sendo uma área ativa de investigação adicional. Por fim, reidentificamos células de tempo
usando apenas canais livres de convulsão e atividade interictal durante todo o período de registro
clínico (os resultados da análise de controle são exibidos no Apêndice SI, Tabelas S3 e S4).
Após a remoção de ruído, usamos o Combinato (60) para detecção e agrupamento de picos.
As unidades putativas foram revisadas manualmente pelo autor GU para 1) formato da forma de
onda média do pico, 2) número de intervalos entre picos (ISIs) abaixo de um limite de 3 ms, 3)
formato da distribuição do ISI, 4) estacionariedade do pico da unidade e 5) semelhança com outras
formas de onda de pico médio isoladas do mesmo microfio. Com base nesses critérios, fundimos
com mais de uma unidade isolada, calculamos as distâncias de isolamento par a par (61) para
examinar o grau de separação da unidade das unidades. Isolamos um total de 768 unidades
(também chamadas de “células” e “neurônios” ao longo do manuscrito). Apenas as células
piramidais putativas localizadas no córtex entorrinal ou no hipocampo (509/768) foram consideradas
para todas as análises celulares de tempo. Nós os identificamos como unidades com uma taxa de
disparo inferior a 5 Hz (8, 62, 63) e com uma largura de pico “ampla” (> 0,40 ms) (64). Definimos a
largura do pico como o tempo do vale ao pico (21). O teste Dip de Hartigan confirmou a
bimodalidade da distribuição da largura das pontas (P < 0,001) (21). Em seguida, ajustamos um
polinômio de quarta ordem aos dados e usamos a largura do pico no mínimo local que divide os
dois modos da distribuição (0,40 ms) para dividir as unidades naquelas com larguras de pico
“estreitas” e largas.
Para todas as 768 unidades isoladas, calculamos as métricas de qualidade conforme relatadas
em um conjunto de dados semelhante, grande, humano e de unidade única (21). Unidades isoladas
por canal, taxa média de disparo, porcentagem de ISI menor que 3 ms, coeficiente modificado de
PNAS | 10 de novembro de 2020 | vol. 117 | não. 45 | 28471
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variação, relação sinal-ruído do pico da forma de onda média e da média da
forma de onda média e distribuições de distância de isolamento foram todas
comparáveis com este conjunto de dados de referência de alta qualidade. Esses
dados são exibidos no Apêndice SI, Fig. S2 e Tabela S1.
Quando a fase do theta LFP foi necessária para uma análise, primeiro filtramos o
sinal de passagem baixa em 300 Hz. Em seguida, aplicamos um filtro notch em 60 Hz.
Por fim, reduzimos a amostragem do sinal por um fator de 30 ou 32, dependendo
da taxa de amostragem original. A fase foi então extraída por convolução de seis
wavelets de Morlet uniformemente espaçadas, todas com uma largura de seis, em
frequências entre 1,68 e 9,51 Hz.
Tarefa Comportamental. Os indivíduos completaram uma tarefa de recordação livre,
realizada à beira do leito clínico por meio de um laptop. A tarefa consistia em repetir circular-linear, conforme descrito anteriormente (29, 66), pois são menos propensos a
o paradigma codificação-distrator-recuperação. Durante a seção de codificação, os
pacientes estudaram uma sequência de palavras que apareciam na tela. Todas as
palavras apresentadas eram substantivos monossilábicos. As palavras apareciam
apenas uma vez por sessão. Usamos o Corpus of Contemporary American English
(https://www.wordfrequency.info/ ) (65) para estimar a frequência de palavras. Os
valores de frequência de palavras variam de 485 a 331.597 ocorrências por 1 bilhão de palavras.
A palavra mais comum incluída, “world”, ocupa o 123º lugar entre todas as palavras em
inglês, enquanto a palavra menos comum, “slush”, ocupa o 19.291º lugar. Cada palavra
permaneceu na tela por 1,6 s. Um período de jitter de 0,8 a 1,2 s separou as palavras
vizinhas. Sujeitos do TJUH estudaram listas de 15 palavras. Sujeitos UTSW estudaram
observe que os mapas de calor da população de células de tempo não são centrais para a
identificação de células de tempo, mas são usados para exibir dados em nível de população
de maneira consistente com estudos de células de tempo anteriores (1, 2, 6, 24). Embora
tenhamos controlado extensivamente esses resultados com metodologias alternativas de
identificação de células de tempo, todos os resultados e figuras centrais comunicam os
resultados de nosso método principal de Kruskal-Wallis, baseado em embaralhamento, descrito nesta seção.
Preferimos esse método, pois ele modela adequadamente a taxa de disparo de forma
não paramétrica e faz menos suposições do que outras estruturas, como modelos
baseados em estimativa de probabilidade máxima.
Precessão. Calculamos a precessão no nível de todas as listas e todos os picos dentro
do campo de horário de pico de cada célula de tempo. Usamos métodos de correlação
inconsistências devido a baixas contagens de pico ou ruído (29, 30). Fizemos isso
ajustando o seguinte modelo não linear, relacionando a fase teta ao tempo:
ÿ = 2ÿst + ÿ0,
onde “ÿ” é a variável circular fase teta, “s” é a inclinação que descreve a relação, “t” é a variável linear
tempo e “ÿ0” é o deslocamento de fase. Ajustamos esse modelo maximizando o comprimento da
resultante média, dada pela seguinte equação, com o fminbnd do matlab:
ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ). ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ

2 2
n n
listas de 12 palavras. Durante o período de distração, os participantes completaram
R(s) = ÿ ÿ ,
problemas aritméticos simples por pelo menos 20 segundos. Todos os problemas seguiram o formato A + B + C = ?. n nj
ÿÿÿÿ ÿÿÿÿÿÿ 1 j=1 cos(ÿj ÿ 2ÿstj) ÿÿÿÿÿÿ + ÿÿÿÿÿÿ 1
=1 sin(ÿj ÿ 2ÿstj) ÿÿÿÿÿÿ
Em seguida, os sujeitos entraram em uma fase de recuperação de 30 s (UTSW) ou 45 s
(TJUH), durante a qual recordaram tantas palavras quanto possível da lista de palavras onde “n” representa o número de picos no campo. O solucionador foi limitado de forma
estudadas mais recentemente. Os sujeitos foram autorizados a fazer pausas entre as que a inclinação pudesse variar apenas de 0 a ± 4ÿ (30). Dizia-se que um campo de
listas de palavras. Os sujeitos repetiram essa sequência para quantas listas pudessem, tempo estava em precessão se a inclinação relativa da fase ao tempo fosse menor que zero.
variando de 4 a 25, dependendo do sujeito e da sessão. Para todas as análises, exceto No entanto, um campo foi dito para demonstrar precessão significativa com
a análise comportamental de desempenho versus posição serial, sessões com listas de base no coeficiente de correlação circular-circular obtido após transformar o
15 palavras e listas de 12 palavras foram consideradas juntas. tempo em uma variável circular (29, 67). Devido à heterogeneidade do teta
Dissemos aos participantes quantas palavras eles veriam em cada lista e quanto humano, repetimos o procedimento acima em cada uma das seis frequências
tempo eles teriam para lembrar as palavras após cada lista. Não comunicamos espaçadas de log dentro da banda teta para cada célula de tempo.
explicitamente a duração das listas de codificação aos participantes; no entanto, é A taxa de descoberta falsa (FDR) corrigiu o vetor resultante dos valores de P
razoável presumir que eles desenvolveram uma expectativa a partir das informações obtidos para cada célula nas frequências com um Q de 0,20. Em seguida, testamos
compartilhadas e da experiência nas listas de prática concluídas antes do início a fração de células sobreviventes contra o acaso com um teste binomial unilateral
dos testes formais. com um FDR de Q. Testamos as distribuições de fase contra a hipótese nula de
uniformidade com um teste de Rayleigh. Calculamos todas as estatísticas circulares
Identificação da Célula de Tempo. Utilizamos um procedimento de binning não com a caixa de ferramentas matlab desenvolvida por Berens (67).
paramétrico para identificar células de tempo sem assumir nada sobre a natureza da Usamos um controle aleatório para confirmar que a proporção de células de tempo
relação entre a taxa de disparo da célula e o tempo. Este método é semelhante ao demonstrando precessão durante a codificação e recuperação estava acima do acaso.
trabalho anterior de identificação de células de lugar humanas (56). Primeiro, Para isso, embaralhamos aleatoriamente as fases de pico e, em seguida, separadamente,
convoluímos o trem de picos de toda a sessão com um kernel gaussiano com um SD os tempos de pico 1.000 vezes, repetindo nossos métodos estatísticos descritos acima.
de 0,5 s para obter uma taxa de disparo instantânea em cada amostra na gravação. Comparamos nosso rendimento real de células em precessão com a distribuição de células
Referimo-nos ao trem de pico complicado como a "curva de ajuste" de toda a sessão em precessão de cada embaralhamento. Definimos nosso valor P como o número de
ao longo do manuscrito. Para codificar células de tempo, extraímos as seções dessa embaralhamentos levando à identificação de mais células precedentes do que em nossos
curva de ajuste correspondentes a cada uma das listas de codificação. As listas de dados reais dividido pelo número de embaralhamentos.
codificação duraram de 30 a 40 s. Para células de tempo de recuperação, usamos Avaliamos a potência teta presente durante a precessão celular temporal. Para
seções da curva de ajuste correspondentes a cada uma das listas de recuperação. As cada célula demonstrando precessão, extraímos dados LFP do canal de microfio
listas de recuperação duraram de 30 a 45 s. Essas curvas de ajuste foram então do qual isolamos aquela célula. Em seguida, extraímos a potência na frequência
alinhadas normalizando o domínio do tempo para levar em consideração pequenas teta sobre a qual aquela célula demonstrou precessão. Depois de log transformar
diferenças no tempo absoluto de uma lista para outra devido ao jitter entre as palavras. os valores de potência (com o logaritmo natural), tomamos a potência teta média
Fizemos isso gerando primeiro um vetor de amostra listada com valores variando de dentro do campo de tempo daquela célula (ou seja, quando a célula demonstrou
um ao número total de amostras nessa lista. Em seguida, dividimos cada valor pelo númeroprecessão). Além disso,
total de amostras nessa calculamos
lista. o valor médio de potência em todos os pontos
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Em seguida, distribuímos uniformemente todas essas amostras em 40 intervalos de tempo de tempo em períodos de codificação (para codificar células de tempo) ou
com base nesse vetor de amostra normalizado. Para cada intervalo de tempo, calculamos a recuperação (para células de tempo de recuperação) fora do campo de tempo
média da taxa de disparo da curva de ajuste em todas as amostras que caem dentro desse dessa célula. Em seguida, calculamos a diferença pareada entre esses dois valores
intervalo. Os intervalos de tempo variaram em tempo absoluto de aproximadamente 0,75 a e testamos um aumento significativo no poder com um teste t de uma amostra contra zero.
1,1 s, dependendo do jitter e do número de palavras na lista. Depois de construir uma matriz Apenas para fins de exibição, geramos um mapa de calor de precessão plotando
bin lista por tempo, testamos a modulação temporal da taxa de disparo com um teste de todos os picos dos 25% centrais de todas as células de tempo demonstrando precessão
Kruskal-Wallis. Escolhemos um teste baseado em classificação média para limitar a influência no mesmo conjunto de eixos (Fig. 6C). Para isso, agrupamos todos os picos em 100
de uma única instância de uma alta taxa de disparo em um determinado intervalo de tempo compartimentos de tamanho igual, com 10 partições de tempo e 10 partições de fase. O
e porque a taxa de disparo é Poisson, não normalmente, distribuída. Passamos as células domínio de cada bin cobria 2,5% do campo de tempo da célula de tempo e o alcance de
com pactual < 0,05 com este procedimento para a próxima etapa do teste. Submetemos cada bin cobria 72°.
todas as células que passaram ao teste de permutação para confirmar a modulação temporal Incluímos duas métricas de precessão em nível populacional. Primeiro, para codificar
acima do acaso da taxa de disparo. Para fazer isso, embaralhamos circularmente e recuperar células de tempo separadamente, somamos todos os coeficientes de
aleatoriamente a curva de ajuste de toda a sessão e, em seguida, repetimos o procedimento correlação entre as células. Em seguida, embaralhamos aleatoriamente os pares de fase-
descrito. Fizemos isso 1.000 vezes para cada célula. pshuffle foi obtido comparando pactual tempo de pico de cada célula 1.000 vezes, recalculando a soma entre as células a cada
com a distribuição de valores de P obtidos a partir do procedimento de permutação. vez. Em seguida, comparamos a soma real com a distribuição aleatória para obter um
valor
Definimos pshuffle como o número de embaralhamentos produzindo um valor P menor que pactual, P para
dividido porcodificação
1.000. (SI Apêndice, Fig. S7C) e recuperação (SI Apêndice, Fig. S7D)
Apenas células de tempo potenciais com pshuffle < 0,05 foram consideradas células populações de células de tempo.
de tempo. Este modelo não assumiu uma relação específica entre tempo e taxa de Em segundo lugar, adotamos as três principais análises de Harris et al. (35).
disparo, apenas que o tempo modula a taxa de disparo. Isso significa que as células Primeiro, correlacionamos a taxa de disparo instantâneo de cada célula de tempo
do tempo não precisavam ter um único campo temporal de atividade aumentada. Nós para cada um de seus picos com a fase teta associada a cada pico. Nós calculamos o

28472 | www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.2013250117 Umbach et al.

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taxa de disparo instantânea contando o número de picos em uma janela de 360° antes e
360° depois da fase de pico observada. Obtivemos a fase de pico com uma transformada
de Hilbert e uma banda teta de 2 a 10 Hz. Em seguida, tomamos a fase média circular em
todos os picos para cada grupo de taxa de disparo (Fig. 6D e Apêndice SI, Fig. S7E).
Avaliamos a associação entre a taxa de disparo e a fase média com uma ANOVA circular
não paramétrica (35). Incluímos apenas grupos de taxa de disparo com pelo menos 10
picos (67). Nós avaliamos uma correlação direcional com uma correlação de posto de
Spearman unilateral.
Em seguida, comparamos a fase de pico média circular durante os períodos de "início"
da aceleração da taxa de disparo com aquela durante os períodos de "compensação" da
desaceleração da taxa de disparo. Para que um pico se qualifique para inclusão no grupo
de início, os oito ciclos teta anteriores não podem ter mais do que dois picos totais (ÿ1,4
Hz) e os oito ciclos teta subsequentes devem ter pelo menos oito picos (ÿ5,5 Hz).
Para que um pico se qualifique para o grupo de compensação, os oito ciclos teta anteriores
devem ter pelo menos oito picos e os oito ciclos teta subsequentes não podem ter mais
de dois picos. Em seguida, comparamos as fases circulares de pico mediano entre os
grupos (Fig. 6E e Apêndice SI, Fig. S7F).
Por fim, correlacionamos a derivada da taxa de pico, ou aceleração do pico, com a
fase do pico. Calculamos a derivada da taxa de pico contando o número de picos dentro
do ciclo teta do pico do índice e dentro dos três ciclos teta anteriores e posteriores ao pico
do índice. Ajustamos um modelo linear para a contagem de picos versus a distribuição do
onde a diferença de posição serial de transição real classificada entre todas as possíveis
transições restantes. Devido ao ruído dessa métrica em um nível de lista única, calculamos
a métrica em toda a sessão calculando a média de todas as transições feitas durante a
sessão. Devido à natureza da métrica, apenas as listas de codificação das quais os
sujeitos lembraram pelo menos duas palavras contribuíram.
Enquanto ÿ e agrupamento temporal são definidos em um nível de assunto (sessão)
para reduzir o ruído, na Fig. 7 A e B ilustramos a relação entre a estabilidade da célula de
tempo e o agrupamento temporal no nível da lista. Na Fig. 7B, o valor de x representa a
correlação de Spearman entre a curva de ajuste temporal dessa lista e a curva de ajuste
temporal média em todas as listas (referida como PSTH no manuscrito). A média da lista
cruzada de todas essas correlações é ÿ. O valor y representa o TCF de lista única.
Usamos um teste de Kolmogorov-Smirnov de duas amostras para avaliar a semelhança
entre a curva de desempenho por posição serial e a curva de contagem de pico por
posição serial. Obtivemos o último contando o número de PSTHs de células de tempo de
codificação que atingiram o pico dentro de cada uma das posições seriais. Em seguida,
normalizamos ambas as curvas para seus respectivos valores mínimo e máximo para
obter curvas comparáveis e sem unidade. Para controlar as diferenças na curva de
desempenho versus posição serial entre as sessões de gravação nas quais os sujeitos NEUROCIÊNCIA

ciclo teta e usamos a inclinação como a derivada da taxa de picos. Em seguida,
procuramos uma correlação direcional entre a taxa derivada e a fase de pico (Fig. 6F e
Apêndice SI, Fig. S7G).
Análises Comportamentais. Usamos a correlação média da curva de ajuste da lista para
a média, ÿ, como a variável preditora nas análises comportamentais. Calculamos isso
correlacionando todas as curvas de ajuste de lista individuais com a curva de ajuste média
entre listas (PSTH) e calculando a média dos coeficientes de correlação de classificação
de Spearman resultantes. Essa métrica não é uma validação estatística da robustez da
especificidade temporal de nossas células de tempo, que é demonstrada com nosso
principal método de identificação de células de tempo e vários controles (SI Apêndice,
Tabelas S3 e S4), mas, em vez disso, é uma medida da consistência na modulação
temporal da taxa de disparo durante a sessão de gravação. Nos referimos a essa ideia
como “consistência” ou “estabilidade” na representação do campo de tempo. Quando
usamos testes de dois grupos com esse preditor, dividimos os valores na mediana.
Usamos agrupamento temporal na recuperação como as principais variáveis de
resultado comportamental. O agrupamento temporal foi calculado conforme publicado
anteriormente (68). Em resumo, para cada período de recuperação, todas as transições
entre as palavras evocadas foram consideradas. Se houvesse quatro palavras lembradas
em uma lista, haveria três transições entre elas. Por exemplo, “rainha” para “mundo” conta
como uma transição. A diferença na codificação de posições seriais para ambas as
palavras da transição foi então obtida. Cada transição recebeu uma pontuação baseada em
receberam listas de 12 e 15 palavras, consideramos essas sessões separadamente.
Identificamos um efeito de contiguidade temporal no nível da sessão (Fig. 1G)
calculando a probabilidade de recuperação para cada posição serial de codificação com
base na proximidade temporal na codificação para a palavra recém-recordada. Avaliamos
uma associação entre o efeito de primazia e células de tempo com campos de disparo
precoces, definindo “células de tempo de primazia” como aquelas com campos de tempo
cobrindo a primeira posição serial de codificação (SI Apêndice, Fig. S8). Definimos efeitos
de primazia significativos no nível da sessão com um teste binomial. Consideramos o
número de sucessos o número de listas de codificação das quais os participantes
recordaram corretamente a primeira posição serial e a taxa de chance igual ao desempenho
geral durante a sessão.
Disponibilidade de Dados. Os dados do código foram depositados em Mendeley Data
(http://dx.doi.org/10.17632/2pzjthx2k3.1 ).
AGRADECIMENTOS. Agradecemos a G. Konopka e Z. Tiganj pelos comentários úteis
sobre o manuscrito. Agradecemos a todos os pacientes que se voluntariaram para
participar deste estudo. Este trabalho foi financiado pelo NIH Research Project Grants R01-
MH104606 (para JJ), R01-MH55687 (para MK) e R01-NS107357 (para BL), bem como
pelo apoio da Southwestern Medical Foundation (BEP) e do THR programa de acadêmicos
clínicos (BL).

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