Alterações genéticas

Rangel pozzo : add o gráfico

TELOMEROS

Donatti 2019

A proteção e/ou alongamento dos telômeros são considerados entre os principais mecanismos
de sobrevivência e agressividade do câncer. Os telômeros, encurtando a cada mitose,
detectam o envelhecimento das células somáticas e induzem a morte celular quando elas se
tornam criticamente curtas (Donati & Ciarrocchi, 2019)

Gaspar 2018

Os telômeros desempenham papéis vitais ao lidar com dois desafios biológicos inevitáveis, a
proteção final - protegendo os cromossomos de serem reconhecidos como quebras de DNA
livre de fita dupla pela maquinaria de resposta a danos no DNA (DDR), que pode resultar em
fusões finais e instabilidade do genoma (De Lange, 2009) [ 12 ]—e as crises finais de replicação
—a limitação inerente da replicação do DNA, ou seja, o encurtamento gradual do DNA nas
extremidades cromossômicas em cada ciclo replicativo (Nandakumar & Cech, 2013; Xu et al.,
2013) [8, 10]

Instabilidade genômica

Sisdelli 2021

A instabilidade genômica mediada por telômeros e a reorganização da cromatina foram

descritas em células tumorais e se correlacionam com o estágio do tumor e a transformação
maligna. (Chow et al., 2012) 13]

A presença de mais telômeros e fusões de telômeros no AGK-BRAFO foco ilustra aberrações

genéticas características de cânceres, incluindo aneuploidia e perda de genes pelos eventos de
quebra-fusão-ponte iniciados pela disfunção dos telômeros. (Sisdelli et al., 2021)

Embora AGK-BRAFjá foi associado à patogênese e progressão de casos esporádicos de PTC, seu
papel na instabilidade genômica ainda não foi investigado. (Sisdelli et al., 2021)

Alterações na arquitetura nuclear dos telômeros e na remodelação da estrutura do DNA são

características importantes da instabilidade genômica, transformação maligna e
agressividade. (Mai, 2019) 8]. A instabilidade genômica relacionada aos telômeros
desempenha um papel importante no câncer e pode ser usada para desmascarar a
heterogeneidade da doença. (Mai, 2019) 8

Telômeros criticamente curtos são hotspots resultantes de recombinação incorreta, levando

à instabilidade cromossômica e transformação maligna. (Galati et al., 2013) [11].

De fato, telômeros curtos induzem instabilidade genômica e ativam vias de resposta a danos
no DNA, cuja funcionalidade é crucial para a evolução do câncer (Murnane, 2010) [62].
Donatti 2019

Da mesma forma, a expressão aberrante e/ou mutações das proteínas Shelterin podem
favorecer a tumorigênese, seja pela indução de rearranjos cromossômicos e instabilidade do
genoma, seja por contribuir para a alteração do comprimento dos telômeros (Cacchione et al.,
2019)[8].

Assim, a ativação da telomerase é provavelmente necessária como um mecanismo de

manutenção dos telômeros, provavelmente não para induzir extenso alongamento dos
telômeros, mas para conservar o comprimento mínimo dos telômeros indispensável para
salvar células danificadas pelo DNA da apoptose, contribuindo assim para sua instabilidade
genômica e imortalização . (conclusão (Donati & Ciarrocchi, 2019)

Patrick 2022

Quando os telômeros se tornam muito curtos, uma resposta de ponto de controle é ativada,
levando à senescência ou apoptose. Quando os pontos de controle são disfuncionais, os
telômeros encurtam ainda mais e ficam desprotegidos, levando a um estado chamado 'crise',
caracterizado pela instabilidade do genoma e pelo potencial de morte celular ou
transformação celular(Revy et al., 2022).

Gaspar 2018

Os autores relataram que, em uma fase inicial, as mutações TERTp curam os telômeros mais
curtos e prolongam o tempo de vida; em uma segunda fase, a instabilidade do genoma surge
como consequência de telômeros criticamente curtos, induzindo a regulação positiva da
telomerase para sustentar a proliferação celular (Chiba et al., 2017) [354] -> NÃO ESQUECER
DE FALAR DISSO EM TERT

TELOMERASE

Donatti 2019

A telomerase é a enzima responsável pela manutenção dos telômeros. É um complexo

ribonucleico que inclui a transcriptase reversa da telomerase (TERT) e seu modelo de RNA, o
componente de RNA da telomerase (TERC) [1] (Blackburn, 1991)

A telomerase é expressa seletivamente em células que sofrem proliferação indefinida, como

células estaminais, embrionárias e cancerígenas. (Donati & Ciarrocchi, 2019)

A telomerase é expressa seletivamente em células que sofrem proliferação indefinida, como

células cancerígenas. Por outro lado, o comprometimento e a diferenciação celular requerem a
inativação da telomerase. Ainda assim, mecanismos de manutenção dos telômeros são
necessários em células saudáveis diferenciadas para evitar crises cromossômicas, impedindo a
ativação da resposta ao dano do DNA (DDR) e preservando a estabilidade genômica. (Donati &
Ciarrocchi, 2019)

o acesso da telomerase aos telômeros são controlados por um sistema de complexos de

proteínas acessórias. Entre eles, o complexo Shelterin é um grupo de seis proteínas, incluindo
fator de repetição de telômero . (Donati & Ciarrocchi, 2019)Essas proteínas, posicionadas na
alça telomérica (t-loop), desempenham um papel fundamental na estabilização das
extremidades dos telômeros independentemente do mecanismos envolvidos no alongamento
dos telômeros [2] (Palm & De Lange, 2008) . Shelterins protege os telômeros do reparo
inadequado do DNA, evitando a ativação de vias DDR e junção de extremidade não homóloga
(NHEJ). Além disso, Shelterins protegem os telômeros de eventos de fusão de ponta a ponta e
degradação [3](Chen, 2019).

Gaspar 2018

A capacidade de manter os telômeros acima de um comprimento crítico representa uma

característica vital das células malignas (Mason & Perdigones, 2013) [40] ativação de um TMM,
dependente ou independente da enzima telomerase, permite que as células tumorais
sobrevivam à crise celular e alcancem a imortalidade, uma das principais características do
câncer (Colgin & Reddel, 1999; Pestana et al., 2017) [41-43].

Os mecanismos e alterações mais caracterizados (Figura 1) responsáveis pela manutenção do

alongamento dos telômeros nas células tumorais são: (1) mutações somáticas do promotor
TERT (TERTp); (2) amplificação dos genes TERT e TERC (3) rearranjos do gene TERT; (4)
variantes genéticas germinativas do gene TERT e seu promotor; (5) alterações epigenéticas; (6)
ALT; e (7) TMM não definido (NDTMM). (Gaspar et al., 2018)

Figura 5: representação que retrata alterações estruturais e epigenéticas no gene TERT

(Gaspar et al. 2018)

TERT

 Mutação no promotor

Donatti 2019

A alteração na expressão e/ou atividade de TERT foi relatada em muitos cânceres e associada
ao aumento da agressividade. Entre os mecanismos que levam à ativação aberrante da
telomerase, as mutações do promotor de TERT C228T e C250T (Donati & Ciarrocchi, 2019)

são frequentes no câncer e associadas ao aumento da agressividade e potencial metastático

em vários cenários tumorais. Essas alterações causam a formação de sítios de ligação ectópica
para fatores de transcrição específicos (TFs) dentro do promotor TERT induzindo sua
superexpressão [7](Shay & Wright, 2011)

Ambas as mutações mais frequentes (C228T e C250T) introduzem no promotor TERT novos
locais de ligação para membros da família E-Twenty-Six (ETS) de fatores de transcrição. O
aumento da atividade desses TFs aumenta a expressão de TERT, levando a um aumento da
atividade da telomerase (Bell et al., 2015)[28].

definem a presença de mutações no promotor TERT como uma característica única e confiável
de TCs agressivos e sugerem essas alterações genéticas como candidatas a uma ferramenta de
prognóstico potencial para identificar formas agressivas de TCs no momento do diagnóstico
(de Biase et al., 2018) [26]

No geral, podemos especular que os telômeros curtos estão predispostos à instabilidade

genômica e, portanto, à ocorrência de mutações causadoras de câncer, que incluem mutações
do promotor TERT (Caria et al., 2016, 2017) [69,70];

Gapar 2018

sítio de ligação de consenso para fatores de transcrição E-twenty-six (ETS) dentro da região
promotora. Isso fornece uma base para a relevância biológica dessas mutações, uma vez que
os fatores de transcrição ETS podem ser ativados por meio da desregulação da sinalização da
proteína quinase ativada por mitogênio (MAP quinase), comumente observada com aumento
da expressão gênica em alguns tumores (Huang et al., 2013; Oikawa & Yamada, 2003)
[189,190,343]

Tumores com mutações TERTp foram consistentemente relatados como expressando níveis
mais elevados de TERT mRNA e atividade da telomerase quando comparados àqueles com um
promotor de tipo selvagem (Huang et al., 2013; Rachakonda et al., 2013; Vinagre et al., 2013)
[51,75,189,190,204,344,345].

 Imagem do slide

Koelsche et al. 2014

REFERENCIAS

Bell, R. J. A., Rube, H. T., Kreig, A., Mancini, A., Fouse, S. D., Nagarajan, R. P., Choi, S., Hong, C.,
He, D., Pekmezci, M., Wiencke, J. K., Wrensch, M. R., Chang, S. M., Walsh, K. M., Myong,
S., Song, J. S., & Costello, J. F. (2015). The transcription factor GABP selectively binds and
activates the mutant TERT promoter in cancer. Science, 348(6238), 1036–1039.
https://doi.org/10.1126/SCIENCE.AAB0015/SUPPL_FILE/AAB0015-BELL-SM.TABLES.XLSX

Blackburn, E. H. (1991). Structure and function of telomeres. Nature, 350(6319), 569–573.

https://doi.org/10.1038/350569A0

Cacchione, S., Biroccio, A., & Rizzo, A. (2019). Emerging roles of telomeric chromatin
alterations in cancer. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 2019 38:1, 38(1),
1–12. https://doi.org/10.1186/S13046-019-1030-5

Caria, P., Cantara, S., Frau, D. V., Pacini, F., Vanni, R., & Dettori, T. (2016). Genetic
Heterogeneity of HER2 Amplification and Telomere Shortening in Papillary Thyroid
Carcinoma. International Journal of Molecular Sciences 2016, Vol. 17, Page 1759, 17(10),
1759. https://doi.org/10.3390/IJMS17101759

Caria, P., Pillai, R., Dettori, T., Frau, D. V., Zavattari, P., Riva, G., Romano, G., Pani, F.,
Bentivegna, A., Giovannoni, R., Pagni, F., Sogos, V., & Vanni, R. (2017). Thyrospheres from
B-CPAP Cell Line with BRAF and TERT Promoter Mutations have Different Functional and
Molecular Features than Parental Cells. Journal of Cancer, 8(9), 1629–1639.
https://doi.org/10.7150/JCA.18855

Chen, Y. (2019). The structural biology of the shelterin complex. Biological Chemistry, 400(4),
457–466. https://doi.org/10.1515/HSZ-2018-0368

Chiba, K., Lorbeer, F. K., Shain, A. H., McSwiggen, D. T., Schruf, E., Oh, A., Ryu, J., Darzacq, X.,
Bastian, B. C., & Hockemeyer, D. (2017). Mutations in the promoter of the telomerase
gene TERT contribute to tumorigenesis by a two-step mechanism. Science (New York,
N.Y.), 357(6358), 1416–1420. https://doi.org/10.1126/SCIENCE.AAO0535

Chow, K. H., Factor, R. E., & Ullman, K. S. (2012). The nuclear envelope environment and its
cancer connections. Nature Reviews Cancer 2012 12:3, 12(3), 196–209.
https://doi.org/10.1038/nrc3219

Colgin, L. M., & Reddel, R. R. (1999). Telomere maintenance mechanisms and cellular
 immortalization. Current Opinion in Genetics & Development, 9(1), 97–103.
https://doi.org/10.1016/S0959-437X(99)80014-8

de Biase, D., Torricelli, F., Ragazzi, M., Donati, B., Kuhn, E., Visani, M., Acquaviva, G., Pession,
A., Tallini, G., Piana, S., & Ciarrocchi, A. (2018). Not the same thing: metastatic PTCs have
a different background than ATCs. Endocrine Connections, 7(12), 1370–1379.
https://doi.org/10.1530/EC-18-0386

De Lange, T. (2009). How telomeres solve the end-protection problem. Science (New York,
N.Y.), 326(5955), 948–952. https://doi.org/10.1126/SCIENCE.1170633

Donati, B., & Ciarrocchi, A. (2019). Telomerase and telomeres biology in thyroid cancer.
International Journal of Molecular Sciences, 20(12), 1–17.
https://doi.org/10.3390/ijms20122887

Galati, A., Micheli, E., & Cacchione, S. (2013). Chromatin structure in telomere dynamics.
Frontiers in Oncology, 3 MAR, 43634. https://doi.org/10.3389/FONC.2013.00046/BIBTEX

Gaspar, T. B., Sá, A., Lopes, J. M., Sobrinho-Simões, M., Soares, P., & Vinagre, J. (2018).
Telomere Maintenance Mechanisms in Cancer. Genes, 9(5).
https://doi.org/10.3390/GENES9050241

Huang, F. W., Hodis, E., Xu, M. J., Kryukov, G. V., Chin, L., & Garraway, L. A. (2013). Highly
recurrent TERT promoter mutations in human melanoma. Science (New York, N.Y.),
339(6122), 957–959. https://doi.org/10.1126/SCIENCE.1229259

Mai, S. (2019). The three-dimensional cancer nucleus. Genes, Chromosomes & Cancer, 58(7),
462–473. https://doi.org/10.1002/GCC.22720

Mason, P. J., & Perdigones, N. (2013). Telomere biology and translational research.
Translational Research : The Journal of Laboratory and Clinical Medicine, 162(6), 333–
342. https://doi.org/10.1016/J.TRSL.2013.08.009

Murnane, J. P. (2010). Telomere loss as a mechanism for chromosome instability in human

cancer. Cancer Research, 70(11), 4255–4259. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-
09-4357

Nandakumar, J., & Cech, T. R. (2013). Finding the end: recruitment of telomerase to telomeres.
Nature Reviews Molecular Cell Biology 2013 14:2, 14(2), 69–82.
https://doi.org/10.1038/nrm3505

Oikawa, T., & Yamada, T. (2003). Molecular biology of the Ets family of transcription factors.
Gene, 303(1–2), 11–34. https://doi.org/10.1016/S0378-1119(02)01156-3

Palm, W., & De Lange, T. (2008). How shelterin protects mammalian telomeres. Annual Review
of Genetics, 42, 301–334. https://doi.org/10.1146/ANNUREV.GENET.41.110306.130350

Pestana, A., Vinagre, J., Sobrinho-Simões, M., & Soares, P. (2017). TERT biology and function in
cancer: beyond immortalisation. Journal of Molecular Endocrinology, 58(2), R129–R146.
https://doi.org/10.1530/JME-16-0195

Rachakonda, P. S., Hosen, I., De Verdier, P. J., Fallah, M., Heidenreich, B., Ryk, C., Wiklund, N.
P., Steineck, G., Schadendorf, D., Hemminki, K., & Kumar, R. (2013). TERT promoter
mutations in bladder cancer affect patient survival and disease recurrence through
modification by a common polymorphism. Proceedings of the National Academy of
 Sciences of the United States of America, 110(43), 17426–17431.
https://doi.org/10.1073/PNAS.1310522110

Revy, P., Kannengiesser, C., & Bertuch, A. A. (2022). Genetics of human telomere biology
disorders. Nature Reviews Genetics, 24(February). https://doi.org/10.1038/s41576-022-
00527-z

Shay, J. W., & Wright, W. E. (2011). Role of telomeres and telomerase in cancer. Seminars in
Cancer Biology, 21(6), 349–353. https://doi.org/10.1016/J.SEMCANCER.2011.10.001

Sisdelli, L., Cordioli, M. I. V, Vaisman, F., Monte, O., Longui, C. A., Cury, A. N., Freitas, M. O.,
Rangel-pozzo, A., Mai, S., & Cerutti, J. M. (2021). Instability and Nuclear Organization.

Vinagre, J., Almeida, A., Pópulo, H., Batista, R., Lyra, J., Pinto, V., Coelho, R., Celestino, R.,
Prazeres, H., Lima, L., Melo, M., Rocha, A. G. Da, Preto, A., Castro, P., Castro, L., Pardal, F.,
Lopes, J. M., Santos, L. L., Reis, R. M., … Soares, P. (2013). Frequency of TERT promoter
mutations in human cancers. Nature Communications, 4.
https://doi.org/10.1038/NCOMMS3185

Xu, L., Li, S., & Stohr, B. A. (2013). The role of telomere biology in cancer. Annual Review of
Pathology, 8, 49–78. https://doi.org/10.1146/ANNUREV-PATHOL-020712-164030