Envelhecimento e morte celular

Autores: Carla Simone Seibert e Jos Lopes Soares Neto

Sumrio
I. Introduo
II. Caractersticas genticas e o envelhecimento
III. O papel das mitocndrias no envelhecimento
IV. Mecanismo de morte celular
V. O comprometimento da integridade dos tecidos no
envelhecimento
VI. Fatores que interferem na qualidade e no tempo de vida
VII. Referncias

I. Introduo

Muitas vezes nos deparamos com a idade nossa frente, seja por lembranas que nos
trazem conscincia o tempo que j passou ou pela imagem refletida no espelho. O
envelhecimento resultante da perda progressiva da funcionalidade do corpo, o qual
ditado ao longo dos anos. Assim, o envelhecimento representa a expresso da reduo
gradual da atividade celular, refletida nos tecidos e rgos do organismo (Figura 1).

Figura 1: O envelhecimento um processo que acarreta a reduo da

funcionalidade do corpo e observado pelo aparecimento de linhas de
expresso facial, flacidez da pele, manchas de idade, aumento da
limitao fsica, perda de memria, entre outros.

Nosso corpo formado por clulas somticas que esto em constante diviso. Mas,
se as clulas se dividem continuamente, quem marca o tempo biolgico?
Vrias teorias tentam explicar o processo do envelhecimento, essas foram
separadas em dois grandes grupos: a teoria determinista e a teoria estocstica. A teoria
determinista defende que o envelhecimento desencadeado por uma programao
puramente gentica e inclui teorias como a teoria somtica, a gentica, a imunolgica e a
das telomerases. A teoria estocstica, por sua vez, defende que o envelhecimento
conseqncia de sucessivas leses do cido desoxirribonuclico (ADN), inibindo o
funcionamento celular e a expresso apropriada dos genes. Essa inclui teorias como a
da leso/reparao do ADN, da oxidao dos radicais livres, do ADN mitocondrial e das
radiaes.
Diante desse histrico, o fator mais apontado para influenciar o envelhecimento
celular o gentico somado a fatores no genticos, como os ambientais e culturais, que
interferem de modo aleatrio no tempo de vida das clulas. Assim, fatores como
alimentao, qualidade do ar, radiaes ionizantes, produtos qumicos podem interferir
na funcionalidade da clula, acelerando seu envelhecimento ou conduzindo morte.
Frente a esses indicativos, j foi possvel perceber que nesta unidade voc mais uma vez
vai entrar em contato com a menor unidade estrutural viva: a clula. Mas, agora, nosso
objetivo entender quais so os mecanismos que conduzem ao processo de
envelhecimento e morte celular.

II. Caractersticas genticas e o envelhecimento

Os cromossomos so constitudos por cidos desoxirribonuclicos (ADN) e protenas
associadas, que variam no tamanho, forma e nmero em cada uma das diferentes
espcies. Eles carregam todas as informaes genticas que caracterizam e
individualizam os seres vivos.
As clulas esto em constante renovao, seu crescimento e reposio so
possibilitados com a diviso celular (mitose), em que todas as informaes genticas so
transmitidas para as clulas filhas atravs da duplicao do material celular, inclusive
dos cromossomos. Nos cromossomos esto contidos todos os genes responsveis pela
codificao das estruturas necessrias para o funcionamento das clulas, assim como os
responsveis pela modelagem do material gentico: os centrmeros e os telmeros
(Figura 2).
(A)

(B)

Figura 2: Ilustrao dos cromossomos humanos com destaque para a posio dos centrmeros e telmeros. O
detalhe mostra o corpo dos cromossomos corado em azul e os telmeros nas pontas em rosa (A). O esquema
mostra a estrutura do telmero na ponta do cromossomo (B).

Os telmeros
so estruturas
importantes
funcionamento
da clula.
Eles
Durante
o processo
de duplicao
do ADN,para
umaoparte
dos telmeros
perdida
e,
esto localizados
nastelomrica
extremidades
dos cromossomos
e soprogressiva
compostos nas
de
segundo
a hiptese
de senescncia,
essa perda
seqnciasmitoses
repetitivas
ADN,
conferem
a suapara
estabilidade,
organizam
sucessivas
atuade
como
umque
relgio
biolgico
as divises
celulares.a
posiomodo,
do cromossomo
juno
da poroquantas
terminal
de
Desse
a velocidade no
e a ncleo,
extensoevitam
dessas aperdas
determinam
vezes
diferentes
durante
a replicao
e osobreviver
protegeme contra
cada
clulacromossomos
pode se dividir,
por quanto
tempo ir
quandoprocessos
morrer. de
degradao.
A descoberta da telomerase (transcriptase reversa), enzima capaz de repor os
segmentos dos telmeros perdidos durante as divises celulares, deu um novo rumo
para as investigaes cientficas. Ela foi detectada desde as leveduras at os mamferos,
se encontra no ncleo da clula onde ocorre sua maturao e disponibilizada no
nucleoplasma somente no momento da replicao dos telmeros. Essa enzima estabiliza
o comprimento dos telmeros pela adio de repeties telomricas de ARN (TTAGGG)
nas extremidades dos cromossomos, compensando a perda que seria gerada a cada
diviso celular.

Transcriptase reversa
uma enzima que
sintetiza molcula de
ADN tendo como
molde uma molcula
de ARN.

Ento as clulas no morrem? Atualmente, sabe-se que a atividade da telomerase

varia entre os diferentes tipos celulares, sendo muito ativa nas clulas com alta
capacidade proliferativa, como nas clulas germinativas jovens (espermatozide e vulo
no maduros), clulas-tronco embrionrias, clulas endoteliais e endometriais de

adultos, e reduzida na maioria das clulas somticas humanas normais. Resumindo, as

clulas somticas possuem capacidade limitada para duplicao e isso determina seu
tempo de vida, enquanto que as clulas proliferativas ou progenitoras (como elas
tambm podem ser denominadas) apresentam tempo de vida aparentemente infinito.
Desse modo, as clulas somticas em condies adequadas podem sofrer at 90 divises
antes que os telmeros alcancem seu limite mnimo de tamanho (o que varia entre os
diferentes tipos celulares). Quando isso acontece, as divises cessam e o processo de
envelhecimento celular desencadeado. Essa passagem denominada de limite de
Hayflick (Figura 3).

Figura 3: Relao entre o tamanho dos telmeros e a capacidade de proliferao celular. As clulas germinativas
no-diferenciadas (linha amarela) possuem longos telmeros e se multiplicam indefinidamente, enquanto as clulas
somticas diferenciadas (linha laranja) dividem-se por um nmero determinado de geraes e perdem gradualmente
seus telmeros. No entanto, as clulas em crise, que j acumularam diferentes mutaes, morrem ou reativam a
telomerase, tornando-se imortais. Nas sndromes relacionadas ao envelhecimento prematuro, observado o
encurtamento acelerado dos telmeros (linha roxa).

O envelhecimento ou senescncia celular representa ento o perodo que a clula se

mantm viva aps finalizar sua fase replicativa. Esse processo observado em todos os
tipos celulares dos eucariotos que possuem vida clonal. Alm da perda da capacidade de
diviso celular e a ausncia da atividade da telomerase, as clulas tambm apresentam
estresse oxidativo, o que est relacionado com o acmulo de radicais livres. No final do
perodo de senescncia, o processo que deflagra a morte das clulas disparado e isso
ocorre, geralmente, por apoptose (esse processo ser detalhado mais frente).

Clulas-tronco
embrionrias so
clulas capazes de se
diferenciar em outros
tecidos do nosso corpo
como o tecido sseo, o
sanguneo, o muscular e
o neural.
As clulas endoteliais
so as que revestem os
capilares sanguneos e
as endometriais
revestem a cavidade
uterina, formando o
endomtrio.

Leonard Hayflick, em
1965, observou, em
clulas cultivadas, que
elas apresentavam um
limite de duplicao de
at 50 divises. Ele
constatou que as clulas
mais velhas estavam
mais prximas desse
limite de duplicao e o
tamanho dos telmeros
era reduzido a cada
diviso.
A expectativa de vida de
um indivduo est
relacionada diretamente
ao envelhecimento
celular. A perda
sucessiva de segmentos
dos telmeros a cada
diviso celular uma
das teorias que tentam
explicar esse processo.
Saiba mais sobre
telmeros, limite de
Hayflick e
envelhecimento celular
no endereo eletrnico:
<http://cienciahoje.uol.c
om.br/controlPanel/mat
eria/resource/download
/55391>.

Voc no pode esquecer que as clulas esto em constante renovao, ento

importante salientar que nos organismos multicelulares a replicao celular no
desorganizada, ela ocorre em resposta a estmulos, geralmente desencadeados
durante a reposio ou aumento do nmero de clulas do tecido. Por outro lado,
nos organismos unicelulares, a taxa de proliferao celular pode ser infinita, sendo
a disponibilidade dos nutrientes do ambiente o maior fator limitante para a sua
proliferao.
As clulas tumorais, por sua vez, apresentam capacidade de multiplicao infinita em
decorrncia das alteraes geradas ao longo das suas divises celulares. Isso ocorre porque

algumas clulas somticas quando entram em senescncia podem reativar a telomerase, perdendo
o controle sobre seu ciclo celular. Essas clulas apresentam telmeros curtos e passam a acumular
vrias mutaes e a cada diviso ocorre uma diminuio gradual da integridade dos
cromossomos, o que leva a instabilidade do seu contedo gentico. A clula interpreta que o
ADN cromossmico est defeituoso ou quebrado e passa a reparar os danos, podendo gerar
a fuso entre os seus terminais. A somatria dessas alteraes desencadeia uma clula
carcinognica (clulas heteroplides e imortais) (Figura 4). A telomerase evita que ocorra o
encurtamento dos cromossomos durante as replicaes celulares e no os aumenta. A ativao da
telomerase pode ocorrer quando a clula est em senescncia, quase chegando em apoptose, sua
reativao desencadeia a formao de clulas tumorais.

Radicais livres so
tomos ou grupo de
tomos com eltrons
no pareados na ltima
camada eletrnica que
apresentam grande
instabilidade e, por isso,
so altamente reativos.
O oxignio por suas
peculiaridades forma os
radicais livres mais
importantes. As
espcies reativas txicas
do oxignio mais
significativas so
derivadas da cadeia
respiratria que ocorre
nas mitocndrias.

Figura 4: (A) ciclo celular de uma clula normal at a morte (apoptose); (B) ciclo celular de uma clula Sndrome de Werner,
carcinognica (clulas imortais).
tambm conhecida
como Sndrome do
O acmulo de radicais livres foi referido anteriormente como uma caracterstica envelhecimento
precoce, uma doena
das clulas que entram em senescncia. O estresse oxidativo um fator limitante para a de origem gentica cujos
clula, o excesso de radicais livres pode comprometer o funcionamento celular e/ou sintomas iniciam-se
induzir a formao das clulas tumorais. A teoria da leso/regenerao do ADN entre os 30 e 40 anos e
envolvem alteraes na
defende que o material nuclear sofre constantes leses, quase sempre provenientes do pele, esquecimentos,
estresse oxidativo. Essas leses so continuamente reparadas pelas polimerases. No calcificao dos vasos
entanto, quando o organismo no consegue mais repar-las na mesma velocidade com a sanguneos, osteoporose
e catarata.
qual so produzidas, inicia-se o seu acmulo. Os casos de leses oxidativas do ADN A doena de Alzheimer
parecem ser mais decisivos para a longevidade celular do que o comprimento dos ou Mal de Alzheimer
telmeros. As evidncias sugerem que o papel dos telmeros no processo de uma doena
degenerativa do crebro
envelhecimento celular deve ser mais decisivo no tecido constitudo por clulas caracterizada pela perda
progressiva de
mitticas do que naquele onde a capacidade regenerativa determinante.
memria. Alteraes no
gene da apolipoprotena
Na tentativa de entender como o processo de envelhecimento celular desencadeado, podem estar
alguns genes ligados ao desenvolvimento de doenas relacionadas com a idade esto sendo relacionadas ao
desenvolvimento da
pesquisados, como o gene responsvel pela sndrome de Werner (gene WRN, localizado no doena.

cromossomo 8, que acelera o processo de envelhecimento). Esse gene tem a funo de manter a
integridade do processamento do ARN ribossmico e levanta a hiptese do mecanismo comum
ao envelhecimento normal e patolgico ser ocasionado pela alterao da atividade do gene.
Outro gene que pode estar envolvido nesse processo o gene para a apolipoprotena E,
localizado no cromossomo 19, o qual foi associado ao aumento do risco de
desenvolvimento tardio da doena de Alzheimer.

III. O papel das mitocndrias no envelhecimento

A atividade celular no est restrita somente ao controle do material gentico. As mitocndrias

disponibilizam energia, atravs da molcula de ATP (adenosina tri-fosfato), para a clula
desenvolver quase todas as suas atividades, inclusive a duplicao dos cromossomos.
Na mitocndria, os produtos do catabolismo das molculas obtidas na alimentao
(glicose, por exemplo) so utilizados em reaes qumicas que conservam energia na
forma de ATP. no ATP que a clula encontra 90% da energia necessria para exercer
funes como a sntese das protenas, os movimentos celulares, as trocas inicas, entre
outros. Por isso, as mitocndrias podem ser consideradas como os centros geradores de energia
das clulas que realizam metabolismo aerbio. Se a atividade mitocondrial for alterada ou
comprometida, as funes celulares tambm sero, conduzindo clulas e tecidos morte.

Sobre respirao celular

e o papel das
mitocndrias, veja
Mdulo II, Unidade 13.

Investigaes cientficas demonstram que o decrscimo da produo de energia na

mitocndria provoca o aparecimento de doenas caractersticas em idade mais avanada. Nesse
caso, o tecido mais rapidamente atingido o tecido nervoso, no sistema nervoso central, seguido
dos msculos, inclusive o miocrdio, rins e tecidos produtores de hormnios. A perda
progressiva da capacidade de gerar energia est relacionada com a ao de radicais livres, Estudos so conduzidos
provocada pelo estresse oxidativo, que interfere no conjunto de reaes qumicas que para induzir mutaes
em genes relacionados
ocorrem no interior da mitocndria.
com o aumento da
capacidade metablica
ou com a resistncia ao
estresse do meio
ambiente para localizar
possveis genes ligados
com o declnio da
condio fsica.

Mitocndria

As primeiras investigaes sobre os radicais livres foram realizadas na dcada de

1950, quando foi sugerido que a sua formao no interior das clulas prejudicava o seu
funcionamento. No entanto, a origem dos radicais livres foi esclarecida somente em 1980,
quando se entendeu que esses so produtos do metabolismo celular, sendo as mitocndrias
alvos importantes da sua ao nociva.
A formao excessiva de molculas reativas de oxignio resulta no estresse oxidativo,
que representa um desequilbrio entre a gerao e a remoo de produtos da reao, entre o
oxignio e as biomolculas. O oxignio (O2), apesar de ser uma molcula extremamente
necessria ao processo respiratrio, potencialmente txico para as clulas, podendo
comprometer seu funcionamento ao longo do tempo. Esse fenmeno denominado de
"paradoxo do oxignio" e tem origem qumica. Nas reaes que levam produo de energia
pela mitocndria, a molcula de oxignio pode sofrer reduo parcial liberando
substncias altamente reativas, os radicais livres (por exemplo, gua oxigenada H2O2, ou on
Internet
perxido O2- e on hidroxila OH-), que reagem com substncias orgnicas e inorgnicas, como
No endereo
protenas, fosfolipdios da membrana e cidos nuclicos.
eletrnico
Quando os cidos graxos da membrana reagem com radical hidroxila, por exemplo,
novos radicais livres so gerados provocando a peroxidao lipdica, que deforma a estrutura
da membrana celular e desequilibra sua regulao osmtica. Quando esses radicais reagem
com os constituintes da mitocndria, provocam danos s suas estruturas, reduzindo sua
capacidade de produzir energia e debilitando a clula. Na mitocndria, assim como no
retculo endoplasmtico e lisossomos, a elevada produo de perxido lipdico ocasiona o
vazamento de clcio e de enzimas que digerem o contedo celular. Esse processo chamado de
oxidao e calcula-se que pelo menos 2% do oxignio consumido pelas clulas geram radicais
livres.

<www.fmrp.usp.br/re
vista/1998/vol31n3/p
eroxidacao_lipidica.pd
f>, voc pode achar
maiores informaes
sobre radicais livres,
estresse oxidativo e
peroxidao lipdica.

Existe uma relao importante entre a atividade metablica e a produo de radicais

livres: quanto maior a necessidade de energia do organismo, maior ser a intensidade de
trabalho das mitocndrias. Ento, animais metabolicamente mais ativos produziro mais
radicais livres, apresentando tempo de vida mais limitado em relao aos animais que possuem
menor metabolismo basal. Desse modo, a longevidade de um organismo pode ser ditada pela
sua capacidade de produzir radicais livres. Como exemplo, pode ser citado o beija-flor que
possui metabolismo extremamente acelerado. Ele consome o equivalente a oito vezes o
seu peso corpreo por dia e algumas espcies apresentam em mdia dois anos de vida,
contra 20 anos para um canrio e 80 para um papagaio.
O acmulo de radicais livres pelas clulas senescentes uma caracterstica marcante no
processo de envelhecimento, como j foi mencionado anteriormente. Entretanto, um nmero elevado
de radicais livres tambm pode ser observado em clulas mais jovens, quando essas sofrem ao de
radiaes, agentes qumicos, intoxicaes por gases, entre outros. Nesse caso, o processo de
envelhecimento celular disparado precocemente e a morte por apoptose ou necrose inevitvel.

Atividade complementar 1
Elabore um esquema que explique a formao dos radicais livres dentro da clula
e a sua ao nos diferentes compartimentos celulares.

IV. Mecanismo de morte celular

A morte das clulas pode ocorrer por diferentes mecanismos, mas dois j esto bem
caracterizados: a apoptose e a necrose.
Apoptose foi um termo introduzido por Kerr et al. (1972) para designar o suicdio
celular. Em grego arcaico, a palavra significa "o ato de cair" e foi escolhida porque sugere
perdas benficas (nesse caso, a morte da clula ocorre sem danos ao organismo), necessrias
ao bom funcionamento e sobrevivncia do organismo. um mecanismo no qual as clulas
que no esto sendo utilizadas so eliminadas atravs da ativao de processos bioqumicos,
sem desencadear processo inflamatrio. Assim, a apoptose ou a morte celular programada
um tipo de "autodestruio celular" que requer energia e sntese protica para a sua
execuo.
As investigaes cientficas mostraram a importncia da apoptose na estruturao
final de muitos organismos pluricelulares que s atingem sua forma final porque eliminam
de modo seletivo um grande nmero de clulas (Figura 5). Fisiologicamente, esse suicdio
celular est associado diretamente a processos biolgicos, como a embriognese,
morfognese, metamorfose e reciclagem celular, na atrofia induzida pela remoo de
fatores de crescimento ou hormnios, na involuo de alguns rgos e, ainda, na
regresso de tumores. Esse mecanismo, dentro de uma condio fisiolgica normal,
controla a densidade populacional das clulas dentro de um tecido, atua como
instrumento de remoo das clulas danificadas por toxinas, radiao ou outros
estmulos e participa da formao dos rgos, mantendo-se em alguns dos sistemas dos
mamferos adultos como a pele e o sistema imunolgico.

Figura 5: entre as modificaes que um girino sofre para transformar-se em adulto, est a eliminao da cauda. A apoptose
dessas clulas estimulada com o aumento da concentrao do hormnio tireide na corrente sangunea.

Por outro lado, a palavra necrose, que tambm tem origem grega, significa "estado de
morte", pois representa a remoo total da clula que foi drasticamente alterada. Assim, a
ocorrncia da necrose est relacionada a agresses severas que levam queda acentuada da

produo de ATP devido ao comprometimento da respirao aerbica, da manuteno da

integridade da membrana celular, da sntese protica e da capacidade de multiplicao
celular (ARN e ADN).
Processos necrticos podem ser induzidos por hipxia (baixo teor de oxignio nos
tecidos), anxia (reduo mais severa da oxigenao), isquemia (falta de suprimento
sangneo para um tecido), intoxicao por monxido de carbono, exposio do
tecido radiao e ainda ao de agentes infecciosos como vrus, bactrias ou
fungos. As perturbaes agressivas no tecido danificam as reas vizinhas, estando o
processo necrtico sempre acompanhado de processo inflamatrio. Esses agentes
agressivos provocam a perda da homeostase e da morfologia celular de modo que
as clulas perdem a sua vitalidade. A autodestruio celular seguida da
desorganizao progressiva, com desintegrao completa da regio acometida (autlise
celular).

Apoptose ou morte programada

A apoptose um processo caracterizado inicialmente por alteraes na morfologia
celular, o que verificado com o emprego da microscopia eletrnica, seguida dos
aspectos bioqumicos. Uma caracterstica marcante no processo apopttico a
manuteno da integridade das organelas, principalmente em relao
mitocndria.
A primeira alterao observada na morfologia de uma clula em apoptose a agregao da
cromatina em grandes massas granulares compactadas, que se ligam carioteca,
anormalmente convoluta (enrolada ou embrulhada, em forma cilndrica). O aparecimento de
discretos fragmentos nucleares ocorre posteriormente. O nuclolo aumenta de tamanho e
apresenta grnulos pronunciados e dispersos. No centro do ncleo, so observados grnulos
finos de origem incerta e os poros nucleares no so detectados em regies de cromatina
condensada, permanecendo intactos em regies de eucromatina. A condensao da cromatina
provocada pela fragmentao do ADN, induzida pelas endonucleases (Figura 6).
(A)

Endonucleases so
enzimas que cortam
pedaos de ADN em
regies seqenciais
especficas. So
ferramentas bsicas para
a Biologia Molecular e
para a Engenharia
Gentica.

(B)

Figura 6: esquema de uma clula em processo apopttico. A) A seta mostra a condensao da cromatina na face interna
da membrana nuclear formando aglomeraes crescentes, fase inicial da apoptose. B) Etapa mais avanada, em que a
membrana nuclear forma evaginaes contendo cromatina condensada, o que posteriormente dar origem aos corpos
apoptticos.

Na apoptose, o ADN do cromossomo cortado pelas endonucleases em regies

especficas entre os nucleossomas. Como cada unidade dessas tem cerca de 200 pares de bases
(nucleotdeos), os fragmentos de ADN gerados tm esse nmero de pares de bases ou

mltiplos dele. Assim, se for realizada eletroforese do ADN de uma clula apopttica (tcnica
que separa as protenas por tamanho), ser observado uma reduo gradual no tamanho dos
fragmentos, formando uma escada (200 pares de bases, 400, 600, etc.), o que caracterstico na
apoptose.
Nesse processo as organelas se condensam devido reduo do volume celular
(decorrente de ligaes interproticas no citoplasma), os microvilos desaparecem e
surgem protuberncias na superfcie da clula. Nos tecidos slidos, as clulas se
separam das vizinhas e nas clulas do tecido epitelial os desmossomos se desfazem,
como pode ser observado no esquema demostrado a seguir (Figura 7). O citoplasma se
condensa mais, o ncleo fica em forma de lua crescente, rompe-se em dois ou mais
fragmentos, as protuberncias da superfcie celular se destacam, dando origem aos
corpos apoptticos, esfricos ou ovais, que contm as organelas estreitamente
acondicionadas, com ou sem fragmentos nucleares. Esses so fagocitados por
macrfagos ou por clulas vizinhas. Inicialmente a integridade das organelas mantida
dentro dos fagcitos, mas eventualmente so degradadas pelos lisossomos aps fuso
aos fagossomos. Se o tecido for parenquimatoso, as clulas adjacentes migram para
repor o espao da clula que foi eliminada. Uma caracterstica importante desse
processo que as organelas e a membrana citoplasmtica so conservadas intactas at
ocorrer a fagocitose pelos macrfagos.

Eletroforese uma
tcnica utilizada para
separar molculas
orgnicas, normalmente
protenas, ADN e ARN,
em um gel de acordo
com sua massa
molecular, quando
submetidas a uma
diferena de potencial
eltrico.

Figura 7: esquema resumido das alteraes morfolgicas de uma clula epitelial em processo apopttico. A clula
reduz seu tamanho, destaca-se das clulas vizinhas, forma corpos apoptticos e fagocitada pelos macrfagos do tecido.
O processo controlado por genes responsveis pelo crescimento e diferenciao celular. 1) Organizao do
tecido epitelial normal; 2) condensao da cromatina nuclear e diminuio do volume celular; 3) formao dos
corpos apoptticos e expresso de receptores para macrfagos que os fagocitam; 4) clula totalmente removida do
tecido.

10

Mecanismo bioqumico da apoptose

As caractersticas moleculares e bioqumicas da apoptose nem sempre esto associadas s

alteraes morfolgicas, pois, muitas vezes, alteraes na morfologia da mitocndria, do
retculo endoplasmtico e dos lisossomos no so detectadas (organelas relacionadas com o
processo qumico da apoptose).
Os eventos qumicos mais observados na apoptose esto envolvidos com a ativao
das caspases, a permeabilidade das membranas mitocondriais, o vazamento de diversas
molculas do interior das mitocndrias, a ativao de nucleases, a desestabilizaco do
citoesqueleto, a externalizao da fosfatidilserina (fosfolipdio da camada interna da
membrana celular que, na apoptose, exposto na camada externa), com a promoo de
interligao das protenas. Esses eventos podem ser iniciados por duas vias bsicas: a
intrnseca ou mitocondrial, iniciada dentro da clula pela mintocndria, e a extrnseca ou de
receptores de morte, disparada por receptores externos que fazem contato com o interior da
clula.

O nome caspase
originrio de sua funo
denominada em ingls:
cystein-aspartic-acidproteases.

As caspases so as protenas mais importantes nesse processo. um grupo de

proteases baseadas em cistena (enzimas com um resduo de cistena), capazes de
clivar outras protenas depois de um resduo de cido asprtico. Essas protenas
esto presentes no citoplasma celular ou no interior das mitocndrias na sua forma
inativa. Quando ativadas, as caspases iniciadoras (caspases 2, 8, 9 e 10) clivam outras
caspases, as efetoras ou executoras (caspases 3, 6 e 7), as quais clivam protenas que
iro desencadear alteraes celulares que resultaro na remoo da clula do tecido. As
caspases l, 4 e 5 possuem funo pouco esclarecida, mas aparentemente essas atuam
no processo inflamatrio. A nomenclatura das caspases ocorreu na ordem da sua
identificao.
Vrias protenas so apontadas como "alvos" das caspases. A caspase 3, que uma
caspase executora, atua sobre a protena ICAD (inibidor da desoxinuclease ativada por
caspase, do ingls inhibitor of the caspase-activated deoxinuclease), que em condies normais
se liga a uma endonuclease no citoplasma (CAD), inibindo sua atividade. A inativao da
ICAD deixa a CAD livre para clivar a cromatina. A CAD cliva inespecificamente o ADN
nas regies mais expostas, o que desencadeia o padro em escada das bandas de
eletroforese do ADN, referido no texto acima. J a clivagem de protenas do citoesqueleto,
como a actina, Gas2 e fodrina pela caspase 3, tem como consequncia a reduo do volume
celular.
A via extrnseca da apoptose induzida pela ativao dos receptores de morte.
Existem pelo menos cinco tipos especficos de receptores presentes na membrana de
vrias clulas e levam essa denominao por serem responsveis pelo disparo externo
desse processo. Uma das vias de disparo pelos linfcitos T citotxicos que possuem os
receptores Fas-Ligante (FasL). Quando o linfcito se liga clula-alvo, a FasL une-se Fas
nas membranas das clulas-alvo, alterando sua conformao externa. Essa alterao faz
com que a parte interna da protena Fas ative a caspase 8, iniciando a cascata das caspases
(Figura 8A).
Em outros casos, as clulas podem ser danificadas ou estressadas disparando a
agregao das pr-caspases e ativando-as dentro da clula. Essa denominada de via
intrnseca, onde o processo apopttico desencadeado devido s alteraes geradas na

11

mitocndria. Nesse caso, espcies reativas de oxignio, xido ntrico, altas concentraes
de clcio, cidos graxos, ceramidas, luz UV, toxinas, glicocorticides, entre outros, induzem
a abertura de poros na membrana mitocondrial, possibilitando a sada de protenas como o
citocromo c, Apaf (apoptosis-inducing factor fator que induz a apoptose), endonuclease G,
pr-caspases 3 e 9, iniciando a apotpose. No citoplasma, o citocromo c liga-se protena
Apaf-1, que se junta tambm com o ATP, formando o apoptossomo. A Apaf-1 agrega-se,
tornando-se ativa e, assim, ativa a caspase 9. Ela ento cliva as caspases efetoras 7 e 3, que
desencadeiam a clivagem de outras caspases e diversos outros alvos, culminando em todas
as alteraes celulares j descritas (Figura 8B). Desse modo, quase todas as alteraes
morfolgicas observadas nas clulas em apoptose so determinadas pela ao das caspases
sobre a estrutura celular.

Figura 8: (A) ativao da apoptose pela via extrnsica (ativada pelo lado externo da clula) e (B) ativao da
apoptose pela via intrnsica devido desorganizao da mitocndria.

Um outro grupo de protenas importantes para o processo apopttico o da famlia

da protena Bcl-2. Essas protenas integram sinais de morte ou de sobrevivncia da clula,
regulando a apoptose. Seu efeito protetor evita a apoptose de modo direto, bloqueando
complexos de caspases, ou indireto, impedindo a liberao de componentes capazes de
ativar a caspase 3. Certas clulas normais produzem nveis relativamente altos de Bcl-2 e
acredita-se que isso preserve clulas cuja morte seria devastadora para o organismo.

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A protena p53 (nome referente sua massa molecular de 53 unidades de massa

atmica) outra protena importante na apoptose. Ela expressa pelo gene denominado de
gene supressor de tumor, pois essa protena capaz de desencadear a apoptose,
impedindo o desenvolvimento de clulas cancergenas. O estudo da apoptose e do cncer
comea a esclarecer o motivo da resistncia de muitos tumores ao tratamento. Pensava-se
que as terapias (rdio e quimioterapia) eram capazes de necrosar o tumor, mas sabe-se que
as clulas morrem em geral por apoptose. O que parece ocorrer que tanto a radiao
quanto as drogas danificam o ADN das clulas cancerosas, ativando o gene p53 e levando
ao suicdio celular.

Necrose
A necrose claramente visvel por microscopia eletrnica, onde pode ser observada
uma clula inchada, com organelas danificadas (em particular as mitocndrias),
sem alterao significativa das caractersticas do ncleo. Ocorre o aparecimento de
vacolos, a desagregao dos polissomos, a coagulao da cromatina e o
despreendimento dos ribossomos do retculo endoplasmtico. Essas leses
impedem a manuteno do equilbrio celular interno.
Em condies normais, alguns ons, em especial o sdio e o clcio, so bombeados para
fora, e o mecanismo da regulao osmtica das clulas impede a entrada excessiva de gua.
Esse fluxo alterado na necrose, os ons e a gua fluem livremente para dentro da clula
ocasionando o seu intumescimento e essa se rompe. A ruptura libera o contedo celular,
rico em proteases (enzimas que quebram outras protenas), e outras substncias txicas
para o tecido vizinho (Figura 9). Alm da toxicidade direta para as clulas vizinhas, o
derrame gera substncias que atraem clulas do sistema imune, causando intensa reao
inflamatria. Leuccitos, como os neutrfilos e os macrfagos, migram para o tecido
necrosado e fagocitam as clulas mortas. A inflamao, tpica da necrose, importante para
limitar infeces e remover restos celulares, mas a atividade e as secrees dos leuccitos
tambm podem danificar os tecidos vizinhos normais.

Relembre sobre os
Figura 9: Figura baseada numa micrografia eletrnica de uma clula em necrose, que estava sendo mantida em
conceitos gliclise, ciclo
cultura. A seta aponta o contedo celular que foi liberado pela desestabilizao da membrana.
de Krebs e fosforilao
oxidativa do Mdulo II.

As vias afetadas na necrose so a gliclise, o ciclo de Krebs e a fosforilao

oxidativa, sendo que o comprometimento dessa no depende do agente causador. A

13

reduo da sntese de ATP ou a sua depleo causam prejuzos no processo de sntese das
protenas e lipdios, nos processos degradativos de renovao dos fosfolipdios e nas
bombas dependentes de ATP, que transportam os ons atravs das membranas,
proporcionando o controle osmtico da clula. Seus principais agentes causadores so a
hipxia, a isquemia e a contaminao com substncias txicas. Nos casos de hipxia, o
tecido afetado comea a produzir ATP pela via anaerbica e no pela aerbica (como ocorre
em condies normais), utilizando como substrato a glicose desviada do sangue ou da
glicogenlise. J na isquemia, a falta de O2 acompanhada de baixo suprimento de glicose,
comprometendo ainda mais a produo de ATP.
A leso da mitocndria causada por quase todos os agentes nocivos e tem como
conseqncia o bloqueio da cadeia respiratria, da diferena de potencial entre os
compartimentos mitocondriais e do gradiente de pH na organela. Em uma leso celular
muito grande, ocorre a depleo de ATP e a formao de espcies reativas de oxignio que
em alta quantidade podem desencadear a necrose pela perda de controle osmtico da
clula, leso da membrana e ativao das hidrolases (enzimas que promovem a diviso do
substrato orgnico na presena de gua). Quando as leses na mitocndria so menores,
possvel que haja ATP suficiente para manter as atividades celulares e para a ativao dos
apoptossomos, podendo induzir o processo apopttico para que esse seja substitudo pela
necrose. No podemos esquecer que existem vrias mitocndrias em uma clula e se o
funcionamento de algumas comprometido, outras podem ser mais resistentes e manter a
sntese de ATP.

Atividade complementar 2
Para melhorar seu entendimento sobre apoptose e necrose, monte um quadroresumo comparando ambos os processos e desenhe uma clula em apoptose e
outra em necrose. Busque as informaes no texto e na internet se voc achar
necessrio.

V. O comprometimento da integridade dos tecidos no

envelhecimento
Voc deve estar se perguntando: e o envelhecimento? Se as clulas somticas
possuem telomerase com atividade reduzida e por isso esto constantemente
sendo substitudas nos tecidos, as clulas progenitoras, por sua vez, possuem essa
enzima com elevada atividade, tendo capacidade infinita de duplicao. Ento por
que envelhecemos?
Uma das teorias que tentam explicar o declnio das condies fsicas com a idade
est associada justamente reduo da capacidade regenerativa dos tecidos, na qual as
clulas progenitoras so fundamentais. Estudos mostram que o aumento da senescncia
nos compartimentos das clulas progenitoras causaria o declnio fisiolgico na
homeostase dos tecidos, tendo conseqncias na expresso da idade.

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Duas outras teorias defendem ainda que as modificaes proticas induzidas com
o avano da idade conduzem ao envelhecimento, sendo o colgeno apontado como a
Existem pelo menos 28
principal protena comprometida nesse processo.
A teoria das glicosilaes argumenta que nos indivduos mais velhos ocorre um
aumento gradativo das ligaes cruzadas ou glicosilaes (adio de sacardios em
cadeias proticas) em protenas como o colgeno. As glicosilaes sugeridas nessa teoria
seriam decorrentes de uma elevao da glicemia ou glicose tecidular, que estaria
aumentada em conseqncia da idade avanada.
J a teoria da quebra das ligaes defende que com a idade aumentam as quebras
das ligaes em macromolculas, como o ADN, colgeno e elastina, comprometendo
sua capacidade funcional e, com isso, desencadeando o envelhecimento celular e
tecidual.
O colgeno e a elastina so protenas que constituem a matriz extracelular do
tecido conjuntivo, as quais so responsveis por grande parte das suas
propriedades fsicas. Modificaes estruturais nessas protenas podem reduzir a
resistncia mecnica e elstica do tecido conjuntivo, podendo responder, em parte,
pelo aumento da flacidez desencadeado com o envelhecimento.

VI. Fatores que interferem na qualidade e no tempo de vida

tipos de colgeno no
corpo humano. O
colgeno aparece nos
tendes, nas cartilagens,
na crnea, no sangue, no
endotlio e desempenha
vrias funes como
unir e fortalecer outros
tecidos.
A deficincia de
colgeno no organismo
pode provocar flacidez
muscular, m formao
ssea, inflamao nos
tendes, entre outras.
Para evitar sua
deficincia, importante
ter uma alimentao
saudvel, beber muita
gua e praticar
exerccios fsicos.
Manter uma boa
alimentao, ou seja, ter
uma vida regrada e
saudvel importante,
pois pode retardar os
danos nessa estrutura
causados pelo
envelhecimento.

Os fatores no genticos que podem interferir na qualidade e no tempo de vida de um

Internet
organismo esto relacionados com o tipo de alimentao, prtica de exerccios fsicos, No endereo
eletrnico
qualidade do meio em que habita, exposio a radiaes, entre outros.
Como j mencionado anteriormente, a
alimentao um fator que est bastante
vinculado ao envelhecimento. O retardo desse
processo no est relacionado com a reduo na
quantidade de carboidratos, protenas e gorduras
da dieta, mas com a adequao do nmero de
calorias ingeridas demanda do organismo, bem
como a distribuio dessas calorias entre grupos
de alimentos que contenham outros nutrientes
de importncia, como protenas, fibras e
micronutrientes. Assim, uma dieta adequada em
termos de calorias e sais, por exemplo, pode
representar presso arterial controlada, nveis de
glicose e triglicerdios prximos aos valores de
referncia, estabelecendo uma condio mais
saudvel para o funcionamento do organismo.

<http://drauziovarell
a.ig.com.br/artigos/di
etaeenvelhecimento.as
p>, voc saber mais
sobre o efeito da
alimentao e da
atividade fsica no
envelhecimento do
organismo.

Por outro lado, o bom funcionamento do intestino depende das fibras encontradas
nos vegetais. Como as fibras possuem baixos valores calricos, podem ser ingeridas em

15

maiores quantidades. No entanto, as dietas realizadas somente com alimentos vegetais

(vegetarianas) parecem no interferir na longevidade. O mesmo observado para o uso
excessivo de vitaminas. Uma linha da medicina alternativa declara que a administrao de
doses elevadas de vitaminas pode bloquear os efeitos dos radicais livres. Mas, o uso
excessivo de alguns compostos pode induzir patologias, como o observado para o
betacaroteno, que encontrado em diversos complexos vitamnicos e capaz de aumentar
a incidncia de cncer nos pulmes de fumantes. A prtica de exerccios fsicos mantm o
peso corpreo, aumenta a resistncia muscular, a imunidade nata, a capacidade ventilatria
dos pulmes, melhora o processo circulatrio nos tecidos, controlando e prevenindo a
instalao de patologias. Entretanto, esse fator somente reduz a probabilidade de morte
precoce, sem interferir no tempo de vida do indivduo.
Outro fator que deve ser considerado na discusso da longevidade a poluio. A
poluio ambiental desencadeia uma srie de alteraes fisiolgicas, principalmente nas
vias respiratrias. Dados epidemiolgicos e registros ambientais mostram que o aumento
da incidncia de doenas alrgicas concomitante com o incremento das concentraes de
dixido de nitrognio (NO2), oznio (O3), dixido de enxofre (SO2), partculas "no
De acordo com o
determinadas" respirveis menores que 10 micrometros, produtos qumicos e orgnicos Sistema Internacional
(SI) de medidas
volteis, observado principalmente nas grandes cidades.
As partculas "no determinadas" respirveis, que so liberadas da queima de
madeira ou de carvo e pelo cigarro, comprometem o funcionamento do sistema
respiratrio. Quando o ambiente contm valores acima de 265g/mm3 (limite mximo
tolervel) dessas partculas, so relatadas irritaes oculares, nasais e de garganta, infeces
respiratrias e bronquite, cefalia e ainda h o aumento da probabilidade de desenvolver
cncer pulmonar. Nesse contexto, no podemos deixar de enfatizar que a ocorrncia de
queimadas, observada principalmente na regio Norte e Centro-Oeste do Brasil,
responsvel pelo aumento do nmero de partculas "no determinadas" respirveis acima
dos valores aceitveis pelo organismo humano. Assim, uma troca gasosa limpa essencial
para o funcionamento adequado do organismo, o que no significa aumento da
longevidade, mas a reduo da probabilidade de morte precoce.

1 micrometro (m) = 106 m.

Por fim, o envelhecimento um processo que resulta no declnio funcional e na

morte dos organismos. Em nvel celular, o estudo das clulas senescentes, em cultura, tem
proporcionado modelo para entender a perda da funcionalidade e o processo do
envelhecimento. As evidncias experimentais apoiam as hipteses de que o
envelhecimento uma sequncia de eventos programados que caracterizam o processo
final de diferenciao de um organismo e que esse tambm decorrente da ao aleatria
de mutaes casuais estando, assim, apoiado em fatores genticos e no genticos.

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VII. Referncias

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Pginas pesquisadas

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<http://www.psicologia.com.pt/artigos/textos/A0283.pdf>
<http://www.scielo.br/pdf/rbp/v21s2/v21s2a03.pdf>
<http://www.wielkaencyklopedia.com/pt/wiki/Apoptose.html>

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