PROFA.

ANGELA TRINDADE
 2
Tópicos abordados

Fármacos contra
Introdução infecções virais
respiratórias

Fármacos contra Fármacos contra

infecções virais herpes vírus (HSV)
hepáticas e citomegalovírus
(CMV)
 3
Introdução

 Vírus
 Agentes infecciosos: partículas virais
 Tamanho: maioria entre 20 e 300 nanômetros de diâmetro
 Constituição extremamente simples:
 Ácido nucleico: DNA ou RNA (simples ou duplo)
 Proteínas virais essenciais (ex. enzimas)
 Capsídeo: proteínas (capsômeros)
 Envelope: Bicamada lipídica e glicoproteínas (alguns vírus) - membrana
celular da célula hospedeira + proteínas virais
 Necessitam da engenharia metabólica das células do hospedeiro para
replicar
 Parasitas intracelulares
 Podem infectar outros microrganismos, plantas e animais
https://www.khanacademy.org/science/biology/biology-of-viruses/virus-biology/
 Doenças humanas importantes causadas por vírus 4

Febre amarela, dengue, Zika vírus,

Chikungunya, ebola

https://www.khanacademy.org/science/biology/biology-of-viruses/virus-
biology/a/animal-viruses-hiv
 Principais vias de transmissão: tratos 5
respiratório, gastrointestinal e genital, pele,
urina, sangue e placenta

 O grau da infecção depende do sistema

imune do hospedeiro, severidade da
doença e do tipo de vírus Influenza

Poliovírus

HPV
Coronavírus

HIV
 Doenças infecciosas emergentes últimos 40 anos 6

Várias
causadas por
vírus

Nova virose
(2022): “Varíola
do macaco”
Figure 2. Recent Emerging Infectious Diseases
The global extent of newly emerging, re-
emerging, and “deliberately emerging”
infectious disease from 1981 to the present
(2020).

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S009
2867420310126
 Epidemias e pandemias no Brasil: da Varíola à Covid-19 (1826-2020) 7

Nova virose
(2022): “Varíola
do macaco”

https://www12.senado.leg.
br/noticias/materias/2020/
06/09/site-do-senado-traz-
documentos-sobre-
epidemias-no-pais-a-partir-
de-1826
 Tipos de vírus 8

https://www.brainkart.com/article/Viral-diseases-in-humans_17306/
9
  Ciclo de replicação viral – Vírus de DNA 10
Herpes, Hepatite A
1. Ataque à célula hospedeira
2. Adsorção às membranas de superfície (1)
3. Penetração (2)
4. Desencapsulamento (3)
5. Transcrição: Síntese de mRNA (4)
6. Ligação do mRNA viral aos ribossomos da
célula hospedeira (4)
7. Síntese de enzimas virais induzidas (4)
8. Síntese de proteínas estruturais e não
estruturais do vírus (4)
9. Síntese de DNA viral (5)
10. Encapsidação (6)
1. Adsorção; 2. Entrada; 3. Desencapsulamento; 4. Transcrição
11. Envelopamento (certos vírus) (7) e tradução; 5. Replicação do genoma; 6. Montagem; e 7.
12. Liberação do vírus maduro da célula Liberação
por rompimento da membrana ou
brotamento (7)
  Ciclo de replicação viral – Vírus de RNA 11
Influenza, Hepatite C
1. Ataque à célula hospedeira (1)
2. Adsorção às membranas de superfície (1)
3. Penetração (1)
4. Desencapsulamento (2)
5. Transcrição: Síntese de mRNA (3a)
6. Ligação do mRNA viral aos ribossomos da
célula hospedeira (4)
7. Síntese de enzimas virais induzidas (5a)
8. Síntese de proteínas estruturais e não
estruturais do vírus (5b)
9. Síntese de RNA viral (3b)
10. Encapsidação (6)
11. Envelopamento (certos vírus) (6)
12. Liberação do vírus maduro da célula por
rompimento da membrana ou brotamento (7)
Influenza virus
  Ciclo de replicação viral – Vírus de RNA do tipo retrovírus 12
HIV
1. Ataque à célula hospedeira (1)
2. Adsorção às membranas de superfície (1)
3. Penetração (2)
4. Desencapsulamento (2)
5. Transcrição reversa: Síntese de DNA pró-viral (3)
6. Integração do DNA pró-viral no genona do hospedeiro
(4)
7. Síntese de mRNA viral (5)
8. Ligação do mRNA viral aos ribossomos da célula
hospedeira (5)
9. Síntese de enzimas virais induzidas (5)
10. Síntese de proteínas estruturais e não estruturais do
vírus (5)
11. Síntese de RNA viral (5)
12. Encapsidação (6)
13. Envelopamento (certos vírus) (6)
14. Liberação do vírus maduro da célula por rompimento
da membrana ou brotamento (7)
13
14
 Profilaxia/prevenção das infecções virais 15

 Nutrição adequada
 Higiene pessoal
 Saúde pública
 Rede pública de água
 Tratamento de esgotos
 Controle de insetos
 Práticas clínicas apropriadas
 Formação/informação

 Vacinas (algumas viroses)

 Tratamento das infecções virais 16

 Sintomático

 Potencialização do sistema imune

 Fármacos antivirais (algumas viroses)
 Dificuldades:

• Poucos grupos de vírus respondem

• Parasitas intracelulares: poucos
fármacos são suficientemente
seletivos para evitar a
multiplicação viral sem lesar as
células hospedeiras
• Baixa seletividade
• Potencial de citotoxicidade
ao tratamento farmacológico
• Aparecimento tardio dos sintomas
clínicos, quando várias partículas
virais já se multiplicaram
• Eficácia limitada de fármacos
inibidores da multiplicação viral
  Principais estratégias dos fármacos antivirais: 17

Inibir eventos específicos da replicação do vírus ou inibir preferencialmente a

síntese de ácidos nucleicos ou de proteínas dirigidas pelo vírus e não pela célula
hospedeira

Modular da resposta imune do hospedeiro

Atuar em moléculas da célula hospedeira que são essenciais para a replicação viral
 Principais alvos dos fármacos antivirais: 18
 19
Vírus de DNA Vírus de RNA

Ex: Herpes vírus Ex: Influenza

 20
Fármacos contra infecções
virais respiratórias

 Influenza tipo A
 Subgrupos importantes para infecções em
humanos: HxNy
 H:
Hemaglutinina de superfície (tipos H1, H2 e
H3)
 N: Neuraminidase de superfície (tipos N1 e N2)
 Influenza tipo B
 Vírus sincicial respiratório (VSR)
 Vírus da Síndrome Respiratória Aguda Grave tipo
2  SARS-CoV-2 RNA
 21
 Surgimento de epidemias de Influenza
 22
 Principal abordagem:

Vacinação

 Terapia farmacológica
 quando a virose é decorrente de uma variante imunológica que
não é coberta por vacina
 quando o paciente é alérgico a vacina
 quando a virose ocorre em indivíduos não vacinados e que
estejam em ambientes confinados
 Medicamentos antivirais utilizados para Influenza vírus e vírus 23
sincicial respiratório (VSR)
 Inibidores do desencapsulamento viral (amantadina e rimantadina)
 Ribavirina (análogo sintético da guanosina)
 Inibidores da neuraminidase (oseltamivir e zanamivir)

amantadina zanamivir
rimantadina oseltamivir

ribavirina
Inibidores do desencapsulamento viral 24

 Fármacos: adamantanas – amantadina, rimantadina

 Infecções por Influenza A e hepatite C crônica

 40 - 70% eficazes se o tratamento iniciar no momento da exposição do vírus
ou antes dela
 Reduzem a duração da gravidade dos sintomas se iniciados dentro das
primeiras 48 h da exposição ao vírus;
 Podem ser utilizados como complementares a vacinação, promovendo a
proteção até que ocorra a produção de anticorpos (≈ 2 semanas)
 Mecanismo de ação: Inibe a penetração do vírus e o seu 25
desencapsulamento no interior da célula hospedeira
 Impedimento estérico do canal iônico formado pela proteína viral M2
26
 Farmacocinética: 27
 Biodisponibilidade por VO
 Amantadina: excreção renal na forma inalterada
 Rimantadina: metabolismo hepático e excreção
renal

 Efeitos adversos:
 Neurotoxicidade: amantadina > rimantadina
Inibidores de neuraminidase 28

 Fármacos: Oseltamivir (Tamiflu, Roche), Zanamivir (Relenza, Glaxo Smith Kline)

Oseltamivir Zanamivir

 Mecanismo de ação: inibição seletiva de neuraminidases, enzimas envolvidas

na liberação dos novos vírus a partir de células infectadas (semelhança com
ácido siálico presente na superfície das células)
 29

Controle da virose!
30
 Oseltamivir 31
• Pró-fármaco (éster etílico) (não possui atividade antiviral) mas é
bem absorvido via oral (lipofilia adequada)
• Após metabolização pelo trato gastrintestinal e fígado é
transformado em carboxilato de oseltamivir, o metabólito ativo
• É seletivo contra o vírus influenza dos tipos A e B
• Efeitos adversos: distúrbios gastrointestinais

 Zanamivir
• Baixa biodisponibilidade oral
• Usado via inalatória
• Efeitos adversos: irritação do trato respiratório
• Contra-indicação: asma e doença pulmonar obstrutiva crônica

 Resistência: mutação da enzima

32
 33

Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007

 Ribavirina O 34
N NH2
O

N N
NH
HO N
O
HO N N NH2
O

HO HO HO OH

Guanosina
Ribavirina

 Análogo sintético da guanosina

 Mecanismo de ação: o fármaco é
convertido em derivados 5’-fosfato
(trifosfato de ribavirina); bloqueia a RNA
polimerase e impede a formação do
RNAm viral
 Resistência: os vírus que já têm RNAm pré-
formados.
ribavirina
 35

Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007

 Farmacocinética:
 Administração oral (absorção aumentada
com alimentos gordurosos), IV e por aerosol
(VRS)
 Efeitos adversos:
 Via sistêmica: pode causar neutropenia e
anemia
 Anemia transitória dose dependente (e
aumento bilirrubina)
 Teratogênica e mutagênica
 36
 Antiviral aprovado para COVID-19:

Rendesivir (Veklury® Gilead)

 Análogo de nucleotídeo SARS-CoV-2

Registro definitivo
 Ebola (2015)  COVID-19
na ANVISA
 Indicações: ~ R$ 5.600,00

 Adultos e adolescentes (com idade igual ou

superior a 12 anos e com, pelo menos, 40 kg) com
pneumonia que precisam de oxigênio extra para
ajudá-los a respirar, mas que não estejam sob
ventilação artificial
 Adultos que não precisam de oxigênio extra para
os ajudar a respirar e que apresentam risco
aumentado de progredir para COVID 19 grave
uma dose inicial de 200 mg no dia 1,
doses diárias de 100 mg a partir do dia
2, durante 5 a 10 dias
uma dose inicial de 200 mg no dia 1,
doses diárias de 100 mg a partir do dia
2, durante 3 dias
 Mecanismo de ação: 37
 Pró-fármaco: nas células hospedeiras, o rendesivir
é metabolizado por esterases e fosforilado para
formar o metabólito ativo nucleosídeo trifosfato
correspondente, análogo da adenosina trifosfato
(ATP)
 O metabólito ativo compete com o substrato
natural pela incorporação nas cadeias de RNA
em construção pela RNA polimerase RNA
dependente (RdRp), o que resulta na terminação
prematura da cadeia durante a replicação do
RNA viral e/ou inibição da RNA polimerase

RdRp +
Rendesivir
 38
 Farmacocinética:
 Via intravenosa (bolus lento, até 120 min) – Uso
hospitalar
 T1/2: ~ 1 h - rendesivir; ~ 27 h - metabólito sem fosfato
 Ligação a proteínas plasmáticas: 97%
 Eliminação pela urina (74%) e pelas fezes (18%)

 Efeitos adversos:
 Reações de hipersensibilidade
 Elevação de transaminases séricas
 Toxicidade renal grave (estudos em animais)
 39
 Antivirais aprovados para uso emergencial na COVID-19
(jun/22):

 Molnupiravir (Merck)
 Nirmatrelvir + ritonavir = Paxlovid (Pfizer)
 Baricitinibe (Eli Lilly)
 Sotrovimabe (GSK)
Anticorpos
 Cilgavimabe + Tixagevimabe (AstraZeneca) Monoclonais
 40
Molnupiravir (Lagevrio®, Merck Sharp & Dohme)

 Análogo de nucleosídeo citidina ~ R$ 3.700,00

 Indicação: Pacientes com Covid-19 com sintomas leves a

moderados
 Adultos que não requerem oxigênio suplementar e com risco 800 mg (4 cápsulas
aumentado de progressão para casos graves 200 mg) por via oral,
a cada 12 horas, por
 Venda sob prescrição médica
cinco dias
 Mecanismo de ação: Pró-fármaco ~ rendesivir 41

MOLNUPIRAVIR
 Farmacocinética
Sem alimentos 42
 Bem e rapidamente absorvida por
VO (afetada pela presença de Com alimentos
alimentos – mais lenta, Cmáx diminui,
T1/2 aumenta)
 T1/2: ~1 h (dose dependente)
 Excreção: principalmente renal

 Efeitos adversos (menos de 2%):  Contraindicações:

 Enxaqueca, cefaleia
 Gastroenterite, diarreia, náusea
 Distúrbios de ouvido e labirinto
 Diabetes
 Hipercalemia
 Distúrbios de pele e do tecido
subcutâneo (dermatite, urticária e
outros)
 Distúrbios psiquiátricos
 Pacientes com menos de 18 anos
de idade
 Mulheres grávidas
 Pacientes que necessitam de
hospitalização
 Uso por mais de cinco dias
consecutivos (evitar resistência)
 Profilaxia pré- ou pós-exposição
para Covid-19
 43
Nirmatrelvir + ritonavir = Paxlovid (Pfizer/Wyeth)

US$ 530.00 (~R$ 2.800,00)

 Indicação: Tratamento da Covid-19 em adultos que 300 mg nirmatrelvir

não requerem oxigênio suplementar e que (2 compr. 150 mg) +
100 mg ritonavir, a
apresentam risco aumentado de progressão para cada 12 h, por
Covid-19 grave cinco dias
 Venda sob prescrição médica.
 44

 Inibidor de protease do tipo 3C (3CL),  Inibidor do metabolismo do nirmatrelvir

incluindo a protease SARS-CoV-2 3CL, pela CYP3A, aumentando a
inibindo o processamento e produção concentração plasmática do
de proteínas necessárias à replicação nirmatrelvir
viral

Interações medicamentosas

 Farmacocinética:
 Boa absorção oral
 Ligação a proteínas
plasmáticas: 69% (nirmatrelvir)
e 98% (ritonavir)
 Biotransformação: nirmatrelvir
 CYP3A4 e outras CYPs (uso
com ritonavir   T1/2)
 Eliminação renal (49%) e fezes
(35%) – principalmente
nirmatrelvir não metabolizado
 Reações adversas:
Hipersensibilidade, disgeusia
(alteração no paladar), cefaleia,
diarreia, vômito
45
 Contraindicações:
 Pacientes com menos de 18
anos de idade
 Mulheres grávidas
 Pacientes que necessitam de
hospitalização
 Uso por mais de cinco dias
consecutivos (evitar
resistência)
 Profilaxia pré-exposição ou
pós-exposição para
prevenção de Covid-19
 Insuficiência hepática ou renal
 Uso de medicamentos
metabolizados pelas CYP3A
 46
Baricitinibe (Olumiant ®Eli Lilly)

 Inibidor
seletivo e reversível das enzimas janus
quinases (JAKs), em especial JAK1 e 2, responsáveis ~ R$ 4.000,00
pela comunicação das células envolvidas na 2 mg/compr.
hematopoese, na inflamação e na função
imunológica 4 mg uma vez ao
 Já aprovado pela Anvisa para atrite reumatoide e dia, VO, durante 14
dermatite atópica dias ou até alta
hospitalar, o que
ocorrer primeiro
 Indicação: Pacientes adultos com Covid-19,
hospitalizados, que necessitam de oxigênio por Pode ser usado com
máscara ou cateter nasal, ou que necessitam de ou sem rendesivir
alto fluxo de oxigênio ou ventilação não invasiva
 Mecanismo de ação: 47
 Inibição parcial, seletiva e reversível
Baricitinibe
da atividade enzimática de JAK1 e
JAK2 (Janus quinases), reduzindo assim
a fosforilação e ativação de STATs
(ativadores de transcrição) diminuindo
a transmissão dos sinais intracelulares
envolvidos na hematopoese, na
inflamação e na função imunológica
 Diminui a produção de citocinas
inflamatórias, presente na Covid-19
 Farmacocinética:  Efeitos adversos:
 Boa absorção oral  Infecções bacterianas e virais (ITU,
 Ligação a proteínas plasmáticas: ~50% gastroenterite, herpes)
 Biotransformação: CYP3A4 (~ 6% da dose -  Cefaleia
biotransformação de primeira passagem)  Dor abdominal
 T1/2: ~13 h  Aumento de lipídeos circulantes
 Excretado predominantemente inalterado  Tromboembolismo venoso (realizar
na urina (69%) e nas fezes (15%) profilaxia para esta intercorrência)

Sotrovimabe (GSK)
 Anticorpo monoclonal humano
recombinante IgG1k
 Mecanismo de ação: atua contra a
proteína Spike do Sars-CoV-2 e bloqueia
a ligação do vírus e a sua entrada nas
células humanas
Dose única de 500 mg, administrada
por infusão intravenosa
~ R$ 3.700,00
Uso restrito a hospitais
48
 Indicação:
 Tratamento de Covid-19 leve a
moderada em pacientes
adultos e adolescentes com 12
anos ou mais (e que pesem pelo
menos 40 kg) e com risco de
progressão para o estágio
grave da doença.
 Não está indicado para
pacientes hospitalizados que
necessitem de oxigenoterapia
ou de aumento na taxa de fluxo
de oxigênio basal.
 49
Cilgavimabe + Tixagevimabe (Evushield®, AstraZeneca)

 Anticorpos monoclonais IgG1 humanos recombinantes

 Substituições de aminoácidos para estender a meia-vida do anticorpo
(YTE) e reduzir a função efetora do anticorpo e o risco potencial de
aumento da doença dependente de anticorpos (TM)

 Mecanismo de ação: se ligam

simultaneamente a regiões não
sobrepostas do domínio de ligação
do receptor (RBD) da proteína spike
do SARS-CoV-2, bloqueando sua
interação com o receptor ACE2
humano e bloqueando a entrada
do vírus SARS-CoV-2
 50
 Indicação:
 Profilaxia
pré-exposição à Covid-19, em
indivíduos adultos e pediátricos (com 12
anos de idade ou mais, pesando pelo Duas injeções (IM) separadas
menos 40 kg) que: e sequenciais de 1,5 mL :
 não tenham tido exposição recente
150 mg de tixagevimabe
150 mg de cilgavimabe
conhecida a um indivíduo infectado
com SARS-CoV-2
 com comprometimento
imunológico moderado a grave ou
em tratamento com
imunossupressores
 para quem a vacinação não é
recomendada.

Redução de ~70% do risco de

desenvolver a doença
 51
Fármacos contra infecções virais
hepáticas

 Hepatites B e C:
 Causas mais comuns de hepatite crônica,
cirrose e carcinoma hepatocelular
 As únicas com tratamento disponível

 Objetivo do tratamento farmacológico:

 1. Impedir a evolução para a doença crônica
(cirrose);
 2. Impedir a transmissão da doença;
 3. Impedir a ocorrência de complicações
(carcinoma hepático)
52
 Tratamentos para Hepatites B e C: 53
B (vírus de DNA): entecavir, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir
alafenamida e interferon alfa peguilado
 Trantamento mais antigo: Interferon alfa + Lamivudina/Adefovir (baixas doses,
tb usados no tratamento do HIV)
C (vírus de RNA): ADD (antivirais de ação direta) (+ Interferon alfa e/ou
Ribavirina)

 Acompanhamento do tratamento:
 Normalização das enzimas hepáticas
 Eliminação da viremia (RVS: resposta virológica sustentada)
 Melhora da histologia hepática
 Ausência na detecção de antígenos
Interferon alfa 54

 Fator antiviral natural, produzido principalmente por linfócitos

 São glicoproteínas produzidas por células de mamíferos ou bactérias através
da técnica de recombinação genética
 Se liga em receptores específicos das células vizinhas e promove o aumento
da síntese de proteínas antivirais
 Proteínas antivirais induzidas pelo Interferon:
 Proteínas cinases, que inibem a síntese proteica
 Oligodenilato sintase, que comanda para a degradação do mRNA viral
 Fosfodiesterase, que inibe o tRNA, inibindo a tradução
 Ação do interferon: 55
 Farmacocinética: 56
 Biodisponibilidade menor que 1%
 Administrado por via intralesional, sc ou iv
 Boa distribuição (exceto SNC e olhos)
 Metabolismo hepático e renal (T1/2 = 1-4 h)

 Efeitos adversos:
 Sintomas semelhantes ao da gripe (febre, dor de cabeça, prurido)
 Supressão da medula óssea (granulocitopenia)
 Neurotoxicidade
 Sonolência, distúrbios do sono e alterações comportamentais
 Cardiotoxicidade
 Fadiga acentuada
 Perda de massa corporal
 Distúrbios auto imunes
 Perda de fertilidade
 Interferon alfa peguilado: 57
 Polietilenoglicol (PEG) ligado
covalentemente ao interferon
 Absorção lenta (SC)
 Reduz clearance (depuração) renal
 Diminui imunogenicidade da
glicoproteína
 Aumenta T½
 Doses menos frequentes (1 x/semana
no lugar de 3 x/semana do interferon
Antiviral Chemistry & Chemotherapy 15:287–297, 2004
não peguilado)
 Aumento significativo dos custos do
tratamento
SC (custo mensal) - Interferon alfa Peg
+ Ribavirina: R$ 4.025,44
Interferon convencional: R$123,12
58
 Outra estratégia: uso de indutores da produção de interferon em
59
humanos (tilorona)
 Desvantagens (dificultam o seu uso): febre, dores de cabeça, mialgias,
leucopenia, náuseas, vômito, diarreia, hipotensão, alopecia, anorexia e
perda de peso

O
O O
H3C N N CH3

H3C CH3
Tilorona
Adefovir 60

Adefovir Adefovir
dipivoxila

 Análogo de nucleotídeo adenosina

 Hepatite B
 Pode ser formulado como pró-
fármaco: adefovir dipivoxila
 Mecanismo de ação: É convertido
em adefovir difosfato, um inibidor de
transcriptase reversa e de DNA
polimerase viral; interrompe a síntese
do DNA viral após sua inserção na
cadeia.
 61

https://www.futuremedicine.com/doi/10.2217/17460794.1.3.361
62
Tenofovir 63

Tenofovir disoproxila Tenofovir alafenamida

 Análogo de nucleotídeo
 Hepatite B crônica e HIV-1 (antirretroviral)
 Substituiu o adefovir (um análogo de nucleótido mais antigo) como
um tratamento de primeira linha
 Tenofovir é o antiviral oral mais potente para hepatite B
 Resistência é mínima
 Ele tem poucos efeitos adversos
 Mecanismo de ação: ~ Adefovir
 Tenofovir disoproxila
 Tenofovir alafenamida (TAF) - mais moderno
Entecavir 64

 Análogo de nucleosídeo
 Hepatite B e HIV
 Mecanismo de ação: ~
Adefovir

https://go.drugbank.com/drugs/DB00442 Transcriptase reversa

Lamivudina (3TC) 65

 Hepatite B (Vírus de DNA) e HIV(retrovírus)

 Mecanismo de ação: precisa ser fosforilado
pelas enzimas celulares do hospedeiro na forma
trifosfato (ativa). O composto ativo inibe
competitivamente a DNA polimerase do vírus e
do hospedeiro
 O tratamento crônico está associado à redução
dos níveis plasmáticos do DNA do HBV, à
elevação dos marcadores bioquímicos e
redução da inflamação hepática
 66

Lamivudina
Fármacos para tratamento da Hepatite C 67
Antivirais de ação direta 68

Inibidores de protease: Inibidores de proteína Inibidores de

não estrutural 5A viral
 Paritaprevir (inibidor de NS5A): polimerase ativo
 Ombitasvir
contra genótipo 1 a 6:
 Ledipasvir
 Dasabuvir  Daclatasvir  Sofosbuvir
 Elbasvir
 Grazoprevir
 Velpatasvir
 Glecaprevir
 Pibrentasvir
Usados em combinação
para máxima eficácia
do tratamento
Inibidor de protease Inibidor de protease
específica para NS3/4A:
genótipo 1 (2ª ger.):  Boceprevir
 Simeprevir  Voxilaprevir
Sofosbuvir 69

 Hepatite C crônica (2013)

 Mecanismo de ação: inibidor da polimerase
NS5B do vírus da hepatite C, essencial para a
replicação do vírus.
 Pode ser incorporado ao RNA do vírus da
Hepatite C e agir inibindo a replicação do vírus.
 Usado em associação: + ribavirina; + ribavirina e
interferon alfa peguilhado ou outro ADD
(ledipasvir, velpatasvir e voxilaprevir)
 Tratamento de HCC e HCC+HIV
Boceprevir 70

 Hepatite C crônica genótipo 1

 Mecanismo de ação: inibidor da
protease NS3 do HCV
 Usado em associação: + ribavirina; +
ribavirina e interferon 2 alfa peguilado
 71

Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007

 72
Fármacos contra herpes vírus (HSV) e
citomegalovírus (CMV)

 Os fármacos exercem suas ações durante a fase aguda da infecção viral

 Não apresentam efeito durante a fase latente
 Vírus herpes simples 1 (boca, face, esôfago e cérebro) e 2 (genitália, reto, pele,
mãos e meninges)
 Varicela zoster (catapora)
 Epstein-bar (doença do beijinho)
 Citomegalovírus (retinite)
 Herpes Vírus Humano (6, 7 e 8)

 Alta recorrência: imunossupressão, estresse, raios solares...

 73
 Vírus HSV – Vírus de DNA

 Classes de fármacos:
 Uridinas

 Aciclovir e análogos
 Foscarnet
Uridinas 74

 Análogos halogenados da timidina – atuam somente em vírus de

DNA
 Mecanismo de ação: o metabólito ativo trifosfato atua como inibidor 75
competitivo da DNA polimerase viral; este metabólito também pode ser
incorporado no DNA viral, levando a proteínas virais defeituosas
Aciclovir e análogos 76
O

N
NH

HO N N NH2
O

Aciclovir

 Análogo da 2’-desoxiguanosina – atua somente em vírus de DNA

 Tratamento:
 Herpes vírus: HSV-1 e HSV-2
 Varicela zoster
  Mecanismo de ação: 77

 Espectro antiviral:
 HSV-1: 0,02 - 0,9 µg/mL
 HSV-2: 0,03 - 2,2 µg/mL
 VZV e EB: 0,8 - 4 µg/mL
 CMV e HHV6: 20 µg/mL
 DNA pol humana:
50 µg/mL

A ausência do grupo 3'-hidroxila impede a incorporação dos novos nucleotídeos necessários

para a síntese da cadeia de DNA viral, efetuando assim sua terminação obrigatória
 78
 O aciclovir é convertido em monofosfato de aciclovir ativo dentro
da célula pela timidinoquinase viral. Esta reação de fosforilação
ocorre mais rapidamente na célula infectada pelo vírus herpes
(maior afinidade da timidino quinase viral pelo aciclovir). É
posteriormente convertido em di e trifosfato de aciclovir pela
enzima celular guanosina monofosfato quinase. A quantidade de
trifosfato de aciclovir nas células infectadas é 40 a 100 vezes maior
que nas células não infectadas. O trifosfato de aciclovir inibe a
DNA polimerase viral em menor concentração que a DNA
polimerase celular.

 O trifosfato de aciclovir é incorporado à cadeia de DNA viral

durante a síntese de DNA. Como o trifosfato de aciclovir não tem
grupo OH em C-3’ do açúcar, termina a elongação da cadeia de
DNA.
79
 Farmacocinética: 80
 IV, oral ou tópica
 Boa distribuição incluindo o líquido cérebro-espinhal
 Inativação hepática
 Excreção urinária

 Efeitos adversos:(dependentes da via de administração)

 Tópica: irritação local
 Oral: dor de cabeça, diarreia e vômitos

 Resistência:
 Alteração ou deficiência de timidina cinase e DNA polimerase - comum em
pacientes imunocomprometidos
 81

• Alta afinidade DNA

polimerase viral CMV
• Atravessa BHE
• Via IV

• Pró-fármaco
• Náusea, diarreia,
dor de cabeça

• 100 x menos potente, > T1/2,

mas atinge maior conc.
Plasmática que aciclovir
• Contra HSV-1, HSV-2 e VZV
Foscarnet 82

 Pirofosfato orgânico
 CMV e HSV
 Inibe DNA polimerase, RNA polimerase
e transcriptase reversa
 Não precisa ser fosforilado
 Resistência: mutação no gene da DNA
polimerase
 Efeito Adverso: hipo ou hipercalcemia
e fosfatemia, nefrotóxico
 Uso restrito hospitalar
Fomivirsem 83

 Oligonucleotídio anti-sense
 Retinite por CMV
 Mecanismo de ação: por ser complementar à sequencia de bases,
bloqueia a tradução do RNAm do CMV, inibindo a síntese de
proteínas e a replicação viral
 Efeito Adverso: irritação e aumento da pressão intraocular
84
85
86
87
 88
Bibliografia

 HILAL-DANDAN, R.; BRUNTON, L. Manual de Farmacologia e Terapêutica de

Goodman & Gilman. 2ª ed., Porto Alegre: AMGH. Cap. 52, p. 2156, 2015. Edição do
Kindle.
 SHERMAN, E. Antiviróticos. In: WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. Farmacologia
Ilustrada. 6ª . ed. Porto Alegre: Artmed. Cap. 45, p. 567, 2016.
 RITTER et al., Rang e Dale Farmacologia. 9ª ed. Rio de Janeiro: GEN Grupo Editorial
Nacional. Cap. 53, p. 678. 2020.
 SAFRIN, S. Agentes antivirais. In: In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. Farmacologia
Básica e Clínica. 13ª ed. Porto Alegre: AMGH, cap. 49, p. 835, 2017.