10/10/2023

Departamento de Ciências Biológicas

Campus Diadema

Farmacologia Molecular

Interação Fármaco-Receptor

UC Fundamentos de Farmacologia
2023

Farmacocinética e Farmacodinâmica
Administração
Eventos Bioquímicos e Fisiológicos
Interação Fármaco-Receptor
Absorção
Efeito Biológico

Distribuição

Fármaco Efeito
Livre Receptor Sinalização Biológico

Biotransformação
Célula

Excreção

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RECEPTOR
Definição

Macromoléculas (ou complexo macromolecular)

que interagem com Fármacos
e produzem um efeito biológico

Domínio de ligação

Domínio efetor

RECEPTOR
A Evolução do Conceito

. Ehrlich (1900):
- Anti-parasitários – superfície celular - Toxinas Linha do tempo

bacterianas - combinam com estruturas que capturam 1900

nutrientes, chamadas Cadeias Laterais.

“Um fármaco não agirá, a menos que esteja ligado”

Ehrlich, 1900 2000

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RECEPTOR
A Evolução do Conceito

. Langley (1905):
Músculo esquelético - rã
Linha do tempo
Nicotina/Curare
1900

1905

. Redução da contração do músculo esquelético pelo

Curare, estimulado pela Nicotina.

Substância Receptiva
Langley, 1905 2000

Teoria Clássica dos Receptores

A Teoria da Ocupação

. Clark (1926) :
. Concentração – Efeito: Resposta proporcional à fração de Linha do tempo
1900
receptores ocupados.
Músculo reto abdominal - rã
Acetilcolina
1926
Contração (mm)

> efeito

+ receptores
ocupados

Tempo (s)
. Efeito máximo : 100% de ocupação
Adaptado de Clark, 1926 2000

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Teoria Clássica dos Receptores

A Teoria da Ocupação
Músculo reto abdominal
contração (mm)

Ventrículo

resposta
tempo (s) tempo (min)

① Proporcionalidade;
② Seletividade;
③ Reversibilidade.

Adaptado de Clark, 1926

Interação Fármaco-Receptor
Afinidade

k 1

[F] + [R] [FR] Efeito

k -1

AFINIDADE

Constante de dissociação do equilíbrio da

formação do complexo Fármaco-receptor

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Interação Fármaco-Receptor
Afinidade

k 1

[F] + [R] [FR] Efeito

k -1

Afinidade: formação reversível do complexo fármaco-

receptor FR.
[F] [R] K-1
Kd = =
[FR] K1

Afinidade Kd k1/k-1 = constante de afinidade (KA)

k-1/k1 = constante de dissociação (Kd)

Interação Fármaco-Receptor
Afinidade
Linha do tempo

1900
. Hill (1909): contração de músculo abdominal de sapos –
curva concentração- efeito 1909

. Langmuir (1918) : derivou a equação 1918

pR + pFR = 1

pFR + p = 1
k1
Kd . ___ FR
F + R FR Efeito [F]
k -1

1
pFR = ______
[F].[R]
Em equilíbrio : Kd = ______ Kd + 1
___
[FR] [F]

Equação de [F]
pFR = ______
Hill-Langmuir
Kd + [F] 2000

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Interação Fármaco-Receptor
Ligações Químicas

A afinidade e a ligação da Fármaco ao receptor é regida

pelas ligações químicas entre as moléculas.

. Forças de Van der Waals

Força de ligação

. Ligação de hidrogênio

. Ligações iônicas

. Ligações covalentes

Interação Fármaco-Receptor
Aspectos quantitativos
Curva Concentração - Efeito
Força de contração

Contração
Máxima
ex. Aorta - rato

Tempo
Vasoconstrição
Tensão ativa

Concentração da Fármaco (nM)

Força de contração

% Efeito máximo

Concentração nM Concentração
(Linear) (Logarítmica)
Adaptado de Lüllmann et al., (2000); Kenakin, 2000.

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Interação Fármaco-Receptor
Aspectos quantitativos

Curva Concentração - Efeito

Assíntota
máxima
Resposta (%)

Inclinação
Limiar

Limiar = Menor concentração capaz de produzir resposta;

Inclinação = Especificidade da interação Fármaco-receptor;
Assíntota máxima = Saturação na formação do complexo FR.

Adaptado de Kenakin, 2000

Interação Fármaco-Receptor
Aspectos quantitativos

Curva Concentração - Efeito

Máxima resposta do sistema

Emáx
Resposta (%)

Emáx = Máxima resposta induzida por uma Fármaco

EC50 = Concentração eficaz para produzir 50% da resposta máxima
pD2 ou pEC50 = - log [EC50]

Adaptado de Kenakin, 2000

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Teoria Clássica dos Receptores

Atividade intrínseca

. Ariens (1954);
. Atividade intrínseca (α): capacidade de uma Fármaco de Linha do tempo

1900
se ligar ao receptor e produzir um efeito.

. Ocupação x Especificidade.

1954

2000

Teoria Clássica dos Receptores

Eficácia
. Stephenson (1956);
. Eficácia: capacidade da Fármaco, uma vez ligado ao
receptor, desencadear um efeito; Linha do tempo
1900

. Depende de características da Fármaco e do tecido;

Efeito x n°
Receptores
Porcentagem de Contração

1956
Íleo de cobaia
derivados do
alquiltrimetilamonio

Concentração Molar
Adaptado de Stephenson, 1956 2000

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Teoria Clássica dos Receptores

Eficácia
. Stephenson (1956);
. Agonistas plenos podem produzir efeito máximo com
pequena fração dos receptores ocupados; Linha do tempo
1900
. Os receptores não utilizados são chamados de receptores de
reserva.
Efeito x n°
Receptores
Porcentagem de Contração

1956
Íleo de cobaia
derivados do
alquiltrimetilamonio

Concentração Molar
Adaptado de Stephenson, 1956 2000

Teoria Clássica dos Receptores

Potência

Afinidade Eficácia
k 1

[F] + [R] [FR] Efeito

k -1

POTÊNCIA
Efeito produzido dependendo
da concentração da Fármaco

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Afinidade Eficácia Potência

k 1

[F] + [R] [FR] Efeito

k -1

Eficácia
A = B > C
Resposta (%)

Potência
A = C > B

Log [Agonista] M

Adaptado de Kenakin, 2000

AFINIDADE EFICÁCIA

k 1

[F] + [R] [FR] Transdução Efeito

de sinais
k -1

Eficácia: capacidade fármaco, uma

vez ligado ao receptor, desencadear
uma resposta (Stephenson, 1956);

• Potência: efeito que o fármaco

produz dependendo de sua
concentração.
• Afinidade
• Eficácia
- Pode ser comparada usando EC50
Quanto < EC50 . > Potência

Kenakin et al., 2000

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Agonista
. Fármaco que interage com o receptor fisiológico e produz uma resposta;
. Simulam os efeitos reguladores dos compostos sinalizadores endógenos;
- Total: produz resposta tecidual máxima (α=1);

α =1
Angonista
Porcentagem de Contração

Íleo de cobaia
Derivados do
alquiltrimetilamonio

Efeito

Eficácia > 0

Concentração Molar
Adaptado de Stephenson, 1956

Agonista
. Fármaco que interage com o receptor fisiológico e produz uma resposta;
. Simulam os efeitos reguladores dos compostos sinalizadores endógenos;
- Parcial: produz resposta tecidual submáxima mesmo quando 100% dos
receptores estão ocupados (0<α<1).

Angonista
Porcentagem de Contração

Íleo de cobaia
Derivados do
alquiltrimetilamonio

0<α<1
Efeito

Eficácia > 0

Concentração Molar
Adaptado de Stephenson, 1956

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Agonista

F+R FR Resposta

• Total: fármaco que produz

resposta tecidual máxima (α=1);

• Parcial: fármaco que produz

resposta tecidual submáxima
mesmo quando 100% dos
receptores estão ocupados
(0<α<1).

Brunton et al. (2012)

Antagonista

. Fármaco que inibe a ação de um agonista e bloqueia a resposta

constitutiva fisiológica, mas que não exerce nenhum efeito na ausência
do agonista.
- Competitivo: reversível;

Antagonista
Porcentagem de Contração

Carótida- ratos X
Fenilefrina
Prazozina

Sem efeito

Eficácia = 0

Yoshiki, 2014.

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Antagonista

. Fármaco que inibe a ação de um agonista e bloqueia a resposta

constitutiva fisiológica, mas que não exerce nenhum efeito na ausência
do agonista;
- Competitivo: irreversível;

Antagonista
Porcentagem de Contração

Próstata- ratos X
Fenilefrina
Fenoxibenzamina

Sem efeito

Eficácia = 0

Homma et al., 2000

Antagonista

. Fármaco que inibe a ação de um agonista e bloqueia a resposta

constitutiva fisiológica, mas que não exerce nenhum efeito na ausência
do agonista;
- Não-competitivo: bloqueia a sinalização celular
Domínio efetor/alostérico
Antagonista
Hidrólise de PI (% basal)

Cultura de células X
Ácido Quisqualico
Ciclotiazida

Sem efeito

Eficácia = 0

Surin et al., 2007

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Interação Fármaco-Receptor
Sítios de ligação

. Sítio ortostérico: sítio de ligação do ligante “endógeno”

no receptor;

. Sítio alostérico: sítio de ligação presente no receptor que

não aquele que o ligante endógeno reconhece.

Neuroesteróide
Barbitúrico

Benzodiazepínico

Reddy, 2008.

Interação Fármaco-Receptor
Sítios de ligação

O Modulador Alostérico liga-se a um sítio diferente do

mediador endógeno, alterando a conformação do receptor:

Negativo: antagoniza o efeito do mediador endógeno;

Positivo: potencializa o efeito do mediador endógeno.

Alostérico
Antagonismo Potencialização
% Efeito máximo

% Efeito máximo

Log [F] Log [F]

Adaptado de Brunton et al. (2012)

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Interação Fármaco-Receptor
Sítios de ligação

Afinidade

Eficácia

Rang et al. (2016)

Interação Fármaco-Receptor
Regulação dos receptores

. Dessensibilização:
- o efeito de uma Fármaco diminui gradualmente quando é
administrada de maneira contínua ou repetida.

Átrio de cobaia
intervalo 90 min

Resposta Dessensibilização Recuperação

inicial
Resposta

Agonista Agonista Agonista

Adaptado de Golan, 2014; Kenakin (2000)

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Interação Fármaco-Receptor
Regulação dos receptores

. Mecanismos:
- Fosforilação do receptor;

- Endocitose do receptor.

Golan et al. (2014)

Interação Fármaco-Receptor
Regulação dos receptores

Golan et al. (2014)

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Teoria dos Receptores

Dois Estados Conformacionais

Linha do tempo

1900

Efeito [FRi] [FRa] Efeito

k*A k A

[Ri] [Ra]

A afinidade relativa da Fármaco com cada

conformação do receptor irá determinar o efeito
biológico
2000

Teoria dos Receptores

Dois Estados Conformacionais
ausência de ligante

Ri Ra

agonista

Ri Ra

FRa

antagonista
Ri Ra

FRi FRa

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Teoria dos Receptores

Dois Estados Conformacionais

- Agonista Total:
Maior afinidade ao receptor na forma ativa (Ra).

Agonista total

[FRi] [FRa] F

Resposta (unidade arbitrária)

FRa

k*A kA

[Ri] [Ra]

Ra > Ri

Log [Fármacos]

Adaptado de Brunton et al. (2012)

Teoria dos Receptores

Dois Estados Conformacionais

- Agonista Parcial:
Afinidade tanto ao receptor na forma inativa (Ri) como na
ativa (Ra), porém maior ao Ra.
Agonista total
[FRi] [FRa] Agonista parcial
Resposta (unidade arbitrária)

k*A kA
F
FRi FRa
[Ri] [Ra]

Ra > Ri

Log [Fármacos]

Adaptado de Brunton et al. (2012)

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Teoria dos Receptores

Dois Estados Conformacionais

- Antagonista neutro:
Liga-se tanto no receptor na forma inativa (Ri) como na ativa
(Ra).
Antagonista Neutro

[FRi] [FRa]

Resposta (unidade arbitrária)

k*A kA

[Ri] [Ra] F

FRi FRa

Ra = Ri

Log [Fármacos]

Adaptado de Brunton et al. (2012)

Teoria dos Receptores

Dois Estados Conformacionais

ausência de ligante

Ri Ra

AGONISTA INVERSO Fármaco se liga preferencialmente a

conformação inativa do receptor (Ri)

Ri Ra

FRi

agonista inverso

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Teoria dos Receptores

Dois Estados Conformacionais

- Agonista Inverso:
Maior afinidade ao receptor na forma inativa (Ri).

[FRi]
Agonista inverso
[FRa]

Resposta (unidade arbitrária)

k*A kA

[Ri] [Ra]

Ri > Ra
F
FRi Ra

Log [Fármacos]

Adaptado de Brunton et al. (2012)

Teoria dos Receptores

Dois Estados Conformacionais

Eficácia Afinidade
Agonista total Antagonista Neutro
Agonista inverso
+ F
Agonista total
FRi FRa
Resposta (unidade arbitrária)

0 F Antagonista
FRi FRa
neutro

F
FRi Agonista inverso
-
Log [Fármacos]

Adaptado de Brunton et al. (2012)

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Sinalização
Segundos mensageiros

FRa Efeito

Segundo ex. AMPc, GMPc, IP3, DAG,

mensageiro Ca2+

Proteínas Proteínas
Enzima
reguladoras estruturais

MODULAÇÃO MODULAÇÃO MODULAÇÃO

DA EXPRESSÃO METABÓLICA MORFOLÓGICA
GÊNICA

Alvos Farmacológicos
Tipos
Proteínas
Receptoras

. Ácidos nucleicos;
Canais
Enzimas
Iônicos
. Enzimas;
Alvos
Farmacológicos

. Proteínas transportadoras; Receptores

Nucleares

. Proteínas estruturais;

. Proteínas receptoras (receptores fisiológicos):

- Transmembranas;

- Intracelulares.

Brunton, Chabner e Knollmann, 2012.

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Referência Bibliográfica

Referências Bibliográficas

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