UNIVERSIDADE FEDERAL DO AMOZONAS

INSTITUTO DE CIÊNCIAS EXATAS E TECNOLOGIA – ICET

CURSO DE QUÍMICA INDUSTRIAL
DISCIPLINA DE QUÍMICA ORGÂNICA I

Reações de Substituição Nucleofílica Alifática (SN)

Prof. Dr. Marcio Marçal Lobo

Itacoatiara, março de 2024

 REAÇÕES DE SUBSTITUIÇÃO NUCLEOFÍLICA EM CARBONO sp³:
uma visão geral

Em uma reação de SUBSTITUIÇÃO NUCLEOFÍLICA um nucleófilo, presente no substrato

(também chamado de GRUPO ABANDONADOR), é substituído por outro.

→ Para que a reação aconteça, é necessário haver um SUBSTRATO (um carbono sp³
contendo um grupo retirador de elétrons, como um halogênio) e um NUCLEÓFILO (átomo
ou grupo de átomos com par de elétrons livres).

+ +

2
 Reações de Substituição Nucleofílica Alifática (SN)

• Se subdividem em dois tipos de mecanismos:

SN

SN2 SN1
Substituição nucleofílica Substituição nucleofílica
BIMOLECULAR UNIMOLECULAR

3
 Existem ainda as reações de Eliminação
→O mesmos substratos que sofrem substituição, também podem sofrer reações de
eliminação, gerando alcenos.
→Em geral, as reações podem ser competitivas, porém, a quimiosseletividade pode ser
controlada de acordo com as condições reacionais.

4
 Por que as SN2 acontecem preferencialmente em carbono sp³?
carbono hibridizado sp2

C C X
carbono hibridizado sp3 X

C
X
➢ Os elétrons da ligação C:X ficam mais próximos do
núcleo do carbono, dificultando a saída do X-

➢ Há grande densidade eletrônica π que repele o nucleófilo

➢ A dupla ligação não estabilizaria o estado de transição

5
 Estrutura do eletrófilo e nucleófilo
→Os eletrófilos são constituídos de uma ligação C-X polarizada, onde a porção eletrofílica é o
orbital antiligante desta ligação, que possui maior coeficiente de contribuição situado no
átomo de carbono, sendo os principais eletrófilos os haletos de alquila. O nucleófilo tem par
de elétrons livres ou carga negativa.

d+ d-

O átomo de Bromo, neste Amina primária Ânion cianeto

caso, é chamado de GRUPO
ABANDONADOR (GA, ou LG
– do inglês leaving group)

6
O MECANISMO SN2

7
 O mecanismo de Substituição Nucleofílica Bimolecular (SN2)

1937 – Hughes e Ingold Nu R X R Nu X-

Nucleófilo Haleto de alquila Produto íon haleto

(substrato)
X = I, Br, Cl, F

8
Mecanismo da reação de Substituição Nucleofílica Bimolecular

9
Ataque do nucleófilo por trás da
ligação Carbono-GA
1) A velocidade da reação depende de ambos
os reagentes;
2) O aumento do impedimento estérico em
torno do halogênio torna a reação
sucessivamente mais lenta;
3) A reação de um haleto quiral leva a
formação do produto com inversão de
configuração
10
 Estereoquímica de uma SN2

A reação do tipo SN2 ocorre pelo ataque

do nucleófilo pela parte de “trás” do
carbono que contém o grupo
abandonador. Quando o substrato for
quiral, o produto final tem a
estereoquímica invertida - a reação SN2
é ESTEREOESPECÍFICA

A inversão da configuração (R para S ou S para R) ocorre

porque o nucleófilo ataca o orbital antiligante do carbono que
contém o grupo abandonador (o orbital antiligante se situa do
lado oposto ao orbital ligante que é o orbital que contém os
elétrons da ligação C-Halogênio

11
 Por que se chama BIMOLECULAR?

• Porque ambos OS REAGENTES que participam da reação influenciam na

velocidade com que a reação acontece.
• Os reagentes que participam da reação são o nucleófilo e o haleto de alquila.
• Então, a equação da velocidade pode ser descrita por:

v = k.[Nucleófilo].[haleto]

12
• Se a concentração do brometo de metila na mistura da reação for duplicada, a
velocidade da reação de substituição nucleofílica dobrará.

• Se a concentração do nucleófilo (íon hidróxido) for duplicada, a velocidade da reação

também dobrará.

• Se as concentrações de ambos os reagentes forem duplicadas, a velocidade da reação

quadruplicará.

13
 Exercícios

1. Qual produto será formado na reação entre o (R)-2-bromobutano e o íon

hidróxido?

2. Qual brometo de alquila abaixo você esperaria que reagisse mais rapidamente
com o ânion etóxido?

14
 Fatores que influenciam na velocidade da reação

O mecanismo de reação e a sua velocidade dependem, predominantemente, dos seguintes

fatores:

1. estrutura do haleto de alquila;

2. reatividade e concentração do nucleófilo;
3. natureza do grupo abandonador;
4. polaridade do solvente.

15
 1. estrutura do haleto de alquila

• Velocidades relativas das reações SN2 para vários haletos de alquila:

As reações do tipo SN2

acontecem nos haletos
do tipo “metila” e
“primário”

Os haletos do tipo
“secundário” reagem pouco
por SN2 e “terciário” reage
pelo mecanismo SN1

16

Diagrama da coordenada de reação para a
reação SN2 do brometo de metila com íon
hidróxido – haleto pouco impedido e pouco
estabilizado – reage mais rapidamente
Diagrama da coordenada de reação para
a reação SN2 de um brometo de alquila
secundário impedido estericamente com
íon hidróxido – Requer mais energia
para ocorrer – reação mais lenta!
17
Quanto maior o número de átomos de carbono em torno do carbono que contém o grupo
abandonador, MENOR a reatividade, pois a dificuldade dos elétrons do nucleófilo
alcançarem o orbital antiligante do carbono C-X é maior!

18
19
A ramificação da cadeia também afeta a velocidade de reação de diferentes haletos de
alquilas primários. Quanto mais ramificada for a cadeia carbônica na região próxima do
carbono que contém o grupo abandonador, mais lenta será a reação

20
 2. reatividade e concentração do nucleófilo
• Basicidade é uma medida da facilidade com que uma espécie compartilha seu par não
ligante com um próton – grandeza termodinâmica.
• A nucleofilicidade é uma medida da rapidez com que uma espécie é capaz de atacar um
átomo deficiente de elétrons – grandeza cinética.

21
Em um mesmo período da tabela periódica, a nucleofilicidade acompanha a
basicidade. Ou seja, a Amônia (NH3) é mais básica e nucleofílica que a água
(H2O).
O íon amideto (NH2-) é mais básico e nucleofílico que o íon hidróxido (OH-)
Um carbânion (CH3-, por exemplo) é mais básico e nucleofílico que um íon
amideto (NH2-)

22
22
Em um mesma família da tabela periódica, a nucleofilicidade é o contrário da
basicidade o melhor nucleófilo será aquele que possuir a nuvem eletrônica mais
polarizável.

23
23
 Efeito da polarizabilidade do
nucleófilo:

Nucleófilos de átomos grandes (bases

fracas) como o íon iodeto (I-)
conseguem alcançar o orbital
antiligante do haleto de alquila com
maior facilidade, fazendo com que estes
reajam mais rapidamente quando
comparados a nucleófilos pequenos
(bases fortes), como o íon Fluoreto (F-)

24
Quando consideramos um MESMO ÁTOMO ATACANTE: a nucleofilicidade acompanha
a basicidade – mais básico, mais nucleofílico

25
25
Nucleófilos poliatômicos volumosos não reagem por SN2 devido ao efeito estérico (dificulta
a aproximação ao carbono eletrofílico C-X)

Íon etóxido: base mais fraca

e menos impedida Não reage por SN2
Terc-butóxido: base mais forte
Nucleófilo forte! reage
Porém mais impedida.

26
3. natureza do grupo abandonador
Bases mais fracas são melhores grupos de saída – tornam a reação mais rápida. Um bom
grupo abandonador se caracteriza pela sua estabilidade ao “sair” do substrato. Átomos
grandes como o iodo são bases fracas e estáveis e portanto são bons grupos de saída.

27
Quanto MAIS FRACA a ligação Carbono-Halogênio, mais fácil ela será rompida e mais
facilmente a reação deverá ocorrer

28
 Velocidades relativas de reação com a modificação do grupo
abandonador
Quanto mais estável for a base conjugada, mais rapidamente ocorrerá a reação

29
4. Efeito do solvente A reação do tipo SN2 necessita de solventes POLARES para
que os cátions e ânions que participam da reação sejam
melhores solubilizados, aumentando a velocidade da reação. Além disso, solventes
APRÓTICOS, ou seja, que não contem H ligado a O, são mais efetivos porque não formam
ligações de hidrogênio com os nucleófilos nem interações do tipo dipolo-dipolo muito fortes
com os intermediários carregados, favorecendo a reação.

30
31
Efeito do solvente prótico no nucleófilo

Íons menores são mais Mais nucleofílico

solvatos e portanto estão
mais IMPEDIDOS para
atacar o haleto de alquila
– interação maior com o
solvente – ligação de
hidrogênio/dipolo-dipolo
mais fortes
Íons maiores são menos solvatos e
portanto estão mais LIVRES para
atacar o haleto de alquila – interação
com o solvente MENOR (dipolo-
dipolo)

32
 Exercício

1. Coloque as espécies abaixo em ordem crescente de nucleofilicidade solução aquosa.

2. Em Dimetilsulfóxido, coloque os halogênios em ordem crescente de nucleofilicidade

33
 Reversibilidade de uma SN2

Para que uma reação SN2 seja reversível, é necessário que a basicidade do nucleófilo e do grupo
abandonador seja semelhante.

Ácido pKa Base conjugada

HI -10 I-
HBr -9 Br-

Tabela completa com os valores de pKa https://organicchemistrydata.org/hansreich/resources/pka/

34
Outras reações SN2

35
 Reações de substituição na síntese de
fármacos

Síntese do propranolol

36
 Gás mostarda
• Gás mostarda foi utilizado como arma química na 1º guerra mundial. É um gás incolor e
inodoro e bastante lipossolúvel.
• No organismo, o gás mostarda reage com a água, gerando ácido clorídrico e 1,4-tioxano,
que são substâncias irritantes e causam bolhas na pele.
• A reação acontece por um mecanismo do tipo SN2 com “participação do grupo vizinho”.

37
37
 Alquilação do DNA por nitrosaminas

• As nitrosaminas podem ser sintetizadas

no estômago, pela reação de nitritos e
aminas (primárias ou secundárias).

• São absorvidas pelo TGI e requerem

ativação metabólica para que sua
atividade mutagênica ocorra.

• Essa ativação ocorre pelas isoformas do

citocromo P450, no fígado.

38
38
 Síntese da adrenalina

Noradrenalina é metilada via S-adenosilmetionina, através de uma reação do tipo SN2

39
39
O MECANISMO SN1

40
 REAÇÃO DE SUBSTITUIÇÃO
NUCLEOFÍLICA
UNIMOLECULAR (SN1)

• Ao contrário de uma reação SN2, onde o grupo de saída afasta-se e o nucleófilo aproxima-
se ao mesmo tempo, o grupo de saída em uma reação de SN1 parte antes de o nucleófilo se
aproximar.

41
 A reação é do tipo UNIMOLECULAR, ou seja, a velocidade da reação só irá
depender da concentração do HALETO DE ALQUILA

v = k.[haleto de alquila]

A etapa lenta da reação que é a etapa

determinante para a velocidade, é a etapa de
formação do intermediário carbocátion

Como a velocidade não é alterada pela [ ] do

nucleófilo, as reações do tipo SN1 ocorrem
na presença de nucleófilos fracos.

42
Dois fatores afetam a velocidade da reação:

1. facilidade com que o grupo de saída dissocia-se do carbono

2. a estabilidade do carbocátion que é formado.

Grupos alquila
“doam” densidade
eletrônica para o
carbono carregado
positivamente!

43
 A velocidade de uma reação do tipo SN1 é exatamente a oposta de uma reação do tipo
SN2. A reação SN2 ocorre em substratos TERCIÁRIOS que podem estabilizar o
carbocátion formado pelo efeito de doação de elétrons pelos grupos alquila!

Forma o carbocátion mais estável

44
 Estereoquímica da reação SN1: Forma mistura racêmica
Como no mecanismo SN1 ocorre a formação de um carbocátion planar (sp2) ocorre a
formação de um orbital p puro (vazio) sendo assim, o nucleófilo pode atacar este orbital
vazio por ambos os lados do plano, sem seletividade, formando uma mistura racêmica
(isômero R e S)

45
 Efeito do solvente na velocidade da reação SN1

Em uma reação do tipo SN1, solventes polares

PRÓTICOS aumentam a velocidade da reação
pois ajudam a estabilizar ainda mais o carbocátion
terciário – Lembrando que a velocidade da reação
depende do quão mais estável é o carbocátion.

46
 Rearranjos de carbocátions

Quando for possível, um carbocátions podem se rearranjar para formar espécies mais
estáveis. Os tipos de rearranjo mais comum são:

a) Migração 1,2 de hidreto

b) Migração 1,2 de metila

c) Expansão do anel

47
Rearranjos de carbocátions

48
 Mecanismos “intermediários” – efeito do par iônico
Grande parte dos mecanismos de substituição acontecem por mecanismos “intermediários”
entre os dois mecanismos extremos (SN2 e SN1). Winstein foi o primeiro pesquisador a
explicar evidências experimentais de que a maioria das reações SN1 não formam uma
mistura racêmica, mas sim uma maior proporção do produto de inversão de configuração.
Esse resultado é devido às etapas de dissociação da ligação C-X. Inicialmente é formado
um par iônico íntimo, onde, embora já dissociados, o carbocátion e o ânion X- estão muito
próximos. Nesta fase da dissociação, a face frontal do carbocátion está bloqueada pelo
contra-íon que repele a aproximação do nucleófilo pela frente, forçando o ataque pela
traseira, favorecendo o produto de inversão.

49
 O efeito do par iônico
Na segunda fase da dissociação, algumas moléculas de solvente estão separando os íons
(par iônico separado pelo solvente). Nesta fase a face frontal do carbocátion está
parcialmente bloqueada pelo contra-íon, favorecendo o produto de inversão como produto
majoritário. Na ultima etapa de dissociação, o carbocátion e o contra-íon já estão
completamente solvatados e separados, favorecendo a formação da mistura racêmica.

50
 Substratos alílicos e benzílicos também sofrem SN

Haletos benzílicos e alílicos primários também podem sofrem reações de substituição

nucleofílica. O tipo de mecanismo (uni ou bimolecular) irá depender das condições
reacionais. Embora primários, a reação SN1 é possível pois o carbocátion formado é
estabilizado por ressonância.

SN2 = nucleófilo forte

SN1 = nucleófilo é o solvente
51
 Quando o substrato é secundário ocorre
competição entre SN2 e SN1
Em substratos secundários as reações de substituição uni- e bimolecular são competitivas,
sendo assim, as duas ocorrem simultaneamente. As condições reacionais determinam qual
será o mecanismo majoritário:

→Nucleófilo forte e em alta concentração favorece a SN2;

→Nucleófilo fraco ou em baixa concentração favorece SN1.

52
SN2 X SN1

53
SN2 X SN1

54
 Efeito do solvente
“se a polaridade do solvente aumenta, quando houver espécies carregadas na etapa lenta da reação,
a velocidade de reação diminui”

“se a polaridade do solvente aumenta e não houver espécies carregadas na etapa lenta, a velocidade
da reação aumenta”

Quanto maior a carga da molécula, mais forte será a sua interação com o solvente e
mais estabilizada será esta carga.

Para observarmos como a polaridade do solvente afeta a velocidade das reações, precisamos
comparar as cargas das moléculas nos reagentes e no estado de transição.

55
Se a carga dos reagentes for maior que a carga do estado de transição, como em uma
SN2, a polaridade do solvente irá estabilizar mais os reagentes do que o estado de
transição, aumentando a diferença de energia livre, tornando a reação mais lenta.

56
Se a carga dos reagentes for menor que a carga do estado de transição, como em uma
SN1, a polaridade do solvente estabiliza o estado de transição melhor do que estabiliza os
reagentes, diminuindo a diferença de energia e aumentando a velocidade de reação.

57
Efeito da polaridade do solvente na SN1

58
 Exercícios
Qual reação em cada um dos pares acontecerá mais rapidamente?

59
 Álcoois também sofrem reações de Substituição Nucleofílica

O grupo hidroxila (-OH) de álcoois é

fortemente básico e não é um bom grupo
abandonador. Porém, quando convertido
em uma base mais fraca, os álcoois sofrem
tanto reações SN2 quanto SN1. Há duas
formas principais de converter uma hidroxila
alcóolica em um bom grupo abandonador. A
primeira é a protonação por um ácido forte,
como HCl, HBr ou HI, convertendo um
álcool em um haleto de alquila.

60
 Álcoois também sofrem reações de Substituição Nucleofílica

O mecanismo pela qual a substituição vai ocorrer, depende da estrutura do álcool. Álcoois
primários formam haletos de alquila pelo mecanismo SN2, álcoois secundários e terciários
formam os haletos correspondentes pelo mecanismo SN1.

Mecanismo via SN1

61
 Álcoois também sofrem reações de Substituição Nucleofílica

Mecanismo via SN2

62
 Álcoois também sofrem reações de Substituição Nucleofílica

Quanto é utilizado HCl em reações com álcoois primários, a reação é bastante lenta,
devido o ânion cloreto ser um nucleófilo fraco. A utilização de cloreto de zinco (II) (ZnCl2)
como catalisador. O ZnCl2 é um ácido de Lewis que se complexa fortemente ao par de
elétrons livres do Oxigênio, enfraquecendo a ligação C-O.

63
A substituição via SN1 pode acontecer com rearranjo de carbocátion

64
 Aminas não sofrem reações de substituição

As aminas, mesmo quando protonadas, não sofrem reações de substituição nucleofílica. A

base conjugada de um grupo amino primário (-NH2) é fortemente básico, enquanto a amina
protonada tem como base conjugada o grupo NH3 (amônia) que também é uma espécie
básica.

65
 Outros métodos de tornar o OH um bom grupo abandonador

A utilização de haletos de fósforo, como o PBr3 (tribrometo de fósforo) ou o PCl3, ou

reagente de enxofre, como o SOCl2 (cloreto de tionila) é uma melhor alternativa para
conversão de álcoois em haleto de alquila. Todos eles reagem de maneira semelhante,
tornando o grupo OH em uma base mais fraca e, portanto, em um melhor grupo
abandonador. A reação acontece na presença de piridina, uma base.

66
 Conversão de álcoois em ésteres sulfonatos: os melhores grupos
abandonadores em reação de substituição

Os ésteres sulfonatos são bases fracas e bastante estabilizadas por ressonância, sendo
excelentes grupos abandonadores. Eles podem ser sintetizados a partir da reação de
álcoois com cloretos de sulfonila. Os mais comuns são o cloreto de tosila (TsCl), cloreto de
mesila (MsCl) e o cloreto de fluorometanossulfonila (TfCl). Nestas reações, piridina é usada
para neutralização, pois a reação libera HCl

67
Mecanismo da reação de formação do ésterssulfotanto

68
69
70