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Artigo
a Universidade Estadual de Maringá,
Departamento de Química, Campus
Sede, Avenida Colombo 5790, CEP
87020-900, Maringá-PR, Brasil.
*E-mail: jesuivv@gmail.com
Recebido em: 9 de março de 2021
Aceito em: 26 de maio de 2022
Publicado online: 20 de junho de 2022
Rev. Virtual Quim., 2022, 14(6), 1065-1078 ©2022
Sociedade Brasileira de Química
http://dx.doi.org/10.21577/1984-6835.20220061
Uma abordagem química em drogas que estão sob
Avaliação como potencial tratamento para COVID-19
Abordagem Química de Medicamentos sob Avaliação como Potenciais para o Tratamento
da COVID-19
Jessica S. Pizzo, Patricia DS Santos, Carlos R. Senes, Victor HM Cruz, Patrícia M.
Souza,a Matheus C. de Castro,a Oscar O. Santos-Junior,a Jesui V. Visentainera,*
Um novo coronavírus SARS-CoV-2, o vírus responsável pela COVID-19, é uma emergência de saúde pública de interesse
internacional, uma vez que esta infecção se espalha rapidamente através da transmissão de humano para humano. Vários
medicamentos estão sendo estudados por pesquisadores em todo o mundo como um agente antiviral eficaz contra esse coronavírus.
Portanto, a maioria dos estudos está focada em drogas que já foram usadas anteriormente no tratamento de outras doenças.
As terapias sob investigação incluem azitromicina, cloroquina, hidroxicloroquina, remdesivir, lopinavir/ritonavir e favipiravir. O
remdesivir é o único medicamento aprovado pela Food and Drug Administration para uso em pacientes adultos e pediátricos
(>12 anos de idade) para o tratamento desta doença que requer hospitalização. Nesse contexto, a presente revisão sintetiza
informações sobre essas drogas destacando o ponto de vista químico, como características físico-químicas e moleculares,
toxicidade, histórico e principais aplicações, pois o conhecimento dessas substâncias é essencial para auxiliar na busca de
um tratamento adequado.
Palavra-chave: Coronavírus; azitromicina; cloroquina; remdesivir.
1. Introdução
No final de dezembro de 2019, uma causa desconhecida de infecção viral foi identificada na
cidade de Wuhan, província de Hubei, centro da China.1 Desde então, o vírus se espalhou por todo
o território da China, devido ao seu alto potencial de transmissão, e 159 países e territórios em seis
continentes , em menos de 3 meses.2 A Organização Mundial da Saúde (OMS) nomeou esta
infecção viral como 2019-nova doença de coronavírus (COVID-19).3 Além disso, o nome do vírus foi
designado como síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS- CoV-2) pelo Comitê
Internacional de Taxonomia de Vírus (ICTV), e a espécie à qual pertence o vírus SARS-CoV-2 é o
coronavírus relacionado à síndrome respiratória aguda grave.4 Em março de 2020, a OMS declarou
a COVID-19 uma pandemia global. Em 1º de maio de 2022, mais de 500 milhões de casos
confirmados e 6 milhões de mortes foram relatados em todo o mundo.5
Entre os humanos, os sintomas mais comuns do COVID-19 incluem febre, dor de cabeça, tosse
não produtiva, dispneia e fadiga. No entanto, a doença pode assumir formas críticas e alguns
pacientes podem desenvolver pneumonia viral, lesão cardíaca aguda, síndrome do desconforto
respiratório agudo e, às vezes, levar à morte.2-5
Remdesivir é o primeiro medicamento aprovado pela Food and Drug Administration para o
tratamento de pacientes com COVID-19.6 As terapias que foram investigadas e/ou estão atualmente
sob avaliação incluem medicamentos como azitromicina, cloroquina, hidroxicloroquina, lopinavir,
ritonavir e favipiravir.7- 8 Nesse contexto, o conhecimento sobre essas substâncias é fundamental
para auxiliar na busca pelo tratamento adequado. Portanto, nesta revisão, resumimos os
medicamentos mais comuns, incluindo agentes antivirais, antibióticos e anti-inflamatórios que foram
testados como opções terapêuticas para a infecção por SARS-CoV-2, destacando o ponto de vista
químico, como físico-químico e molecular características, toxicidade, sua história e principais aplicações.
Como a química faz parte de tudo em nossas vidas, é fundamental entender tudo relacionado a esse
vírus, desde a estrutura viral até o desenvolvimento de terapias.
2. Coronavírus (CoVs)
Os coronavírus (CoVs) pertencem à família Coronaviridae , que inclui vírus com
Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da 1065
Creative Commons Attribution License.
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Uma abordagem química em medicamentos que estão sendo avaliados como tratamento potencial para COVID-19
genoma de RNA de fita simples de sentido positivo que
normalmente afeta o sistema respiratório de aves e mamíferos.9
Quando observado sob microscopia eletrônica, esse vírus tem
uma aparência semelhante a uma coroa (corona em palavra
latina), devido a projeções de superfície da membrana do vírus e,
assim, foi nomeado como um coronavírus.10-11
Todos os CoVs compartilham semelhanças na organização e
expressão de seu genoma e são divididos em quatro gêneros de
acordo com a diferença nas sequências de proteínas:
Alphacoronavirus (ÿ-CoVs), Betacoronavirus (ÿ-CoVs),
Gammacoronavirus (ÿ-CoVs) e Deltacoronavirus (ÿ-CoVs).10-12
Até o momento, sete tipos de CoVs são conhecidos por infectar
11
humanos (HCoVs), incluindo ÿ-CoVs, HCoVs-NL63, HCoVs-229E;
ÿ-CoVs, HCoVs-OC43, HCoVs-HKU1, SARS-CoV, coronavírus da
síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS-CoV) e SARS
CoV-2.13-14 É importante observar que todos os sete HCoVs
tiveram origem em animais, incluindo animais domésticos animais,
morcegos e camundongos.11-15 Os HCoVs são conhecidos
desde os anos 60 e
até o surto de coronavírus da síndrome respiratória aguda
grave (SARS-CoV) ocasionado pelo SARS-CoV em 2003 na
província de Guangdong, China, eles eram considerados
inofensivos. 11-15 Este surto devastador de SARS-CoV resultou
em até 700 mortes em todo o mundo.16 Em 2012, outro surto
infeccioso na Península Arábica causado por MERS-CoV foi
responsável por mais de 600 mortes.15-17 No final de dezembro
de 2019, um O novo HCoV (SARS-CoV-2) foi responsável por um
surto em Wuhan, China. Diferente dos outros HCoVs que causam
sintomas leves em humanos, SARS-CoV, MERS-CoV e SARS-
CoV-2 estão associados a infecção grave do trato respiratório
inferior, e os pacientes podem desenvolver síndrome do
desconforto respiratório agudo e manifestações
extrapulmonares.15-17
2.1. Síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2
(SARS-CoV-2)
O SARS-CoV-2, que causa o COVID-19, é uma emergência
de saúde pública de interesse internacional.17-18 Este surto teve
origem em Wuhan, província de Hubei, China, de meados a finais
de dezembro de 2019, no qual mais de 50 pessoas foram
infectadas. 17 Os sintomas apresentados pelos pacientes eram
muito semelhantes aos da pneumonia viral e evoluíram rapidamente
para a síndrome do desconforto respiratório agudo.11 Inicialmente,
foi associado que esses pacientes consumiram animais ou aves
infectados. No entanto, logo foi demonstrada a transmissão de
humano para humano do SARS-CoV-2.19 Em
comparação com SARS-CoV e MERS-CoV, o SARS-CoV-2 é
mais transmissível, mas menos patogênico.19 A contaminação
pode ocorrer devido ao contato próximo com uma pessoa
infectada, exposição a tosse, espirro, gotículas respiratórias ou
aerossóis.21-23 Além disso, o SARS-CoV-2 pode ser transmitido
por portadores assintomáticos, o que pode contribuir para sua
rápida disseminação.11-12
1066
3. Medicamentos e opções de tratamento disponíveis
Pesquisadores estão testando medicamentos para tratar
efetivamente o COVID-19. Os estudos concentram-se
principalmente em medicamentos que antes eram usados como
tratamento para malária, quimioprofilaxia, HIV, influenza, Ebola,
lúpus eritematoso sistêmico, porfiria cutânea tardia e medicamentos
para artrite, devido à investigação da ação dos medicamentos a
partir de resultados de interação e afinidade molecular entre os
2-8
fármacos e a proteína-alvo, por meio do teste de ajuste molecular.
3.1. Cloroquina (CQ) e hidroxicloroquina (HCQ)
A história da cloroquina (CQ), um composto 4-aminoquinolina,
começou em 1934, nos laboratórios da Bayer Interessen-
Gemeinschaft Farbenindustrie AG em Wuppertal-Elberfeld,
Alemanha, onde Hans Andersag, em busca de novos antimaláricos,
sintetizou a resoquina (1934) e um derivado metilado dela, a
sontoquina (1936).24-25 Cientistas que conduziram os testes in
vivo dessas novas substâncias observaram que a resoquina era
eficaz, mas a consideraram muito tóxica para uso em humanos.
No entanto, a sonoquina foi considerada eficaz e menos tóxica do
que a resoquina.26
A Bayer, por meio de um acordo de comércio internacional,
enviou amostras das substâncias sintetizadas para a Winthrop
Chemical Company, nos Estados Unidos.24-25 No entanto, essa
empresa não fez avanços clínicos adicionais.
Além disso, a sontoquina também foi enviada para a Sepia
Company, uma empresa farmacêutica francesa, no norte da África,
que por sua vez enviou os medicamentos para a Tunísia para
testes em humanos, que obtiveram
resultados impressionantes.26 Em 1943, a sontoquina foi
levada para os Estados Unidos para análise. Em seguida, essa
substância foi analisada e sua composição foi ligeiramente alterada
para torná-la um potente medicamento antimalárico. Em sua nova
formulação, a sontoquina foi renomeada como cloroquina (Figura
1).27 No entanto, em 1944, a análise da cloroquina revelou que
sua composição química era idêntica à resoquina anteriormente
sintetizada por Hans Andersag em 1934 e analisada
por Winthrop.28 Em geral, a cloroquina tem sido usado para
tratamento de malária, quimioprofilaxia e prevenção de reinfecção
em pacientes tratados. Em 1955, a cloroquina foi usada com
sucesso no Programa de Erradicação da Malária da OMS e, em
1982, a OMS declarou 24 países livres de malária endêmica.25
Um derivado da
CQ pela introdução de um grupo hidroxila na CQ,
hidroxicloroquina (HCQ), foi sintetizado pela primeira vez em 1946
por Alexander R. Surrey e Henry F. Hammer em Rensselaer (Nova
York). Tem sido usado no tratamento e prevenção da malária em
resposta à resistência generalizada da malária à CQ. Além disso,
a HCQ demonstrou ser menos tóxica que a CQ em animais.29
Além disso, a HCQ é eficaz para o tratamento de doenças
autoimunes, como lúpus eritematoso sistêmico e reumatóide.2-8
Rev. Virtual Quim.
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pizzo
Quimicamente, CQ é N4 -(7-cloro-4-quinolinil)-N1 ,N1 - dietil-1,4-
pentanodiamina, com fórmula molecular C18H26ClN3 e peso molecular
de 319,88 g.mol-1 (Figura 1). Sua fórmula estrutural possui benzeno
duplo com um átomo de cloreto na posição 7 e uma cadeia lateral alquila
no sítio 4-amino.30 CQ como fosfato de cloroquina, (nome IUPAC N4 -
(7-cloro-4-quinolinil)-N1 ,N1 - dietil 1,4-pentanodiamina fosfato (1:2) é
um pó cristalino branco ou quase branco, inodoro ou quase inodoro, de
fórmula molecular C18H26ClN3.2H3PO4 e peso molecular de 515,86 g
mol-1, e CQ como cloroquina sulfato, nome IUPAC N4 -(7-cloro-4-
quinolinil)-N1 ,N1 -dietil-1,4- pentanodiamina sulfato, é um pó cristalino
branco ou quase branco, inodoro, com fórmula molecular C18H26ClN3.
H2SO4.H2O e peso molecular de 436,00 g mol-1. O fosfato CQ é solúvel
em 4 partes de água e muito ligeiramente solúvel em etanol; enquanto
CQ sulfato é solúvel em 3 partes de água e praticamente insolúvel em
etanol.30 HCQ é 2-[[4-[(7-cloro-4-quinolil)amino]pentil]
etilamino]etanol, com fórmula molecular C18H26ClN3O, e molecular
peso de 335,9 g mol-1 (Figura 2). HCQ como sulfato de hidroxicloroquina
(sulfato de HCQ), nome IUPAC 2-[[4-[(7-cloro-4-quinolil)amino]pentil]etilamino] HCQ são ambas bases fracas, quando adicionadas extracelularmente,
etanolsulfato (1:1)31 é um pó cristalino branco ou praticamente branco ,
livremente solúvel em água; praticamente insolúvel em álcool, clorofórmio
e éter, com fórmula molecular C18H26ClN3O.H2SO4 e peso molecular
de 433,95 g mol-1. 32
HCQ e CQ têm fórmulas estruturais semelhantes. No entanto, a
HCQ possui uma cadeia lateral N-hidroxietil, o que a torna mais solúvel
que a CQ.33
Figura 1. Fórmula estrutural da cloroquina
Figura 2. Fórmula estrutural da hidroxicloroquina
O CQ é fornecido na forma de comprimidos brancos com sabor
amargo, contendo 100, 250 ou 500 mg de fosfato ou sulfato de CQ e o
HCQ é fornecido na forma de comprimidos revestidos por película,
brancos a esbranquiçados, em forma de amendoim, contendo 200 mg
de sulfato de HCQ .31
Os efeitos agudos que podem ocorrer com o uso de fosfato ou
sulfato de CQ e sulfato de HCQ incluem alterações oftálmicas, diarreia
leve, náusea, distúrbios digestivos,2 glicose-6-
Vol. 14, nº 6
anemia relacionada à deficiência de fosfato desidrogenase,7 e casos
mais graves podem levar à insuficiência cardíaca.2
A atividade in vitro de CQ contra SARS-CoV foi demonstrada pela
primeira vez em 2004 e, mais recentemente, um grupo de consenso de
especialistas do Departamento de Ciência e Tecnologia da Província de
Guangdong e Comissão de Saúde da Província de Guangdong
(2020)32-35 na China recomendou o uso de CQ na dose de 500 mg
duas vezes ao dia durante 10 dias em todos os pacientes diagnosticados
com casos leves, moderados e graves de pneumonia pelo novo
coronavírus e sem contraindicações para CQ. Em outro estudo, a
atividade farmacológica de CQ e HCQ foi testada usando células Vero
infectadas com SARS-CoV-2. O HCQ foi considerado mais poderoso
que o CQ para inibir o SARS-CoV-2 in vitro.
37
Portanto, como os pesquisadores descobriram que CQ e HCQ têm
atividade in vitro contra SARS-CoV-2,7 ambos os medicamentos foram
aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) para serem
testados como possíveis opções para o tratamento de COVID-19.2
Estudos in vitro demonstram possível inibição viral pelo aumento do
pH endossomal, o que diminui a fusão da membrana viral.7 Como CQ e
a porção não protonada de suas moléculas entra na célula, onde é
protonada e organelas concentradas de baixo pH, como endossomos,
inibindo a replicação de alguns vírus.38-39 Além disso, CQ também
interfere na glicosilação de receptores celulares de SARS-CoV.8 Além
disso, foi demonstrado que CQ funcionou tanto na entrada quanto na
pós -estágios de entrada das células Vero E6 infectadas por SARS-
CoV-2 e que CQ tem efeitos imunomoduladores, melhorando sua
potência antiviral in vivo.
33
Pesquisadores brasileiros conduziram um estudo duplo-cego para
avaliar a eficácia da CQ em pacientes com COVID-19. O estudo recrutou
81 pacientes que receberam CQ em uma dose de 600 mg duas vezes
ao dia por 10 dias ou 450 mg duas vezes ao dia no dia 1 e uma vez ao
dia por 4 dias. Após 13 dias, 39% dos pacientes no grupo de alta dose
morreram contra 15% no grupo de baixa dose. Com base nos resultados
do estudo, eles sugerem que a dosagem mais alta de CQ não deve ser
recomendada para pacientes gravemente enfermos com COVID-19 por
causa de seus riscos potenciais à segurança.40 Ensaios clínicos em
pacientes com
pneumonia associada a COVID-19 em dez hospitais na China
demonstraram resultados superiores de CQ ao tratamento de controle
de COVID-19 quando comparados com resultados obtidos com HCQ.41
Um estudo observacional não controlado e não comparativo em 80
pacientes com COVID-19 tratados com uma combinação de HCQ e
azitromicina foi conduzido no University Hospital Institute Méditerranée
Infection em Marselha, França. Os pacientes receberam uma combinação
de 200 mg de HCQ, duas vezes ao dia por dez dias, combinada com
azitromicina (500 mg no dia 1 seguido de 250 mg uma vez ao dia por 4
dias) por pelo menos três dias. Eles observaram que quase todos os
pacientes melhoraram clinicamente, exceto dois pacientes. Eles
mostraram que a coadministração de HCQ com azitromicina tem efeitos
benéficos e tem eficácia potencial no tratamento de COVID-19.42
1067
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Uma abordagem química em medicamentos que estão sendo avaliados como tratamento potencial para COVID-19
Uma análise retrospectiva do tratamento do COVID-19 foi
realizada no University Hospital Institute Méditerranée Infection em
Marselha, França. Eles analisaram 1.061 pacientes testados
positivos para SARS-CoV-2 tratados com a combinação de 200 mg
de HCQ, três vezes ao dia durante dez dias) combinada com
azitromicina (500 mg no dia 1 seguido de 250 mg uma vez ao dia
pelos próximos 4 dias) por pelo menos três dias. Verificaram bons
resultados clínicos e cura virológica em 973 pacientes (91,7%) em
10 dias. Foi verificada evolução clínica ruim em 46 pacientes (4,3%)
e 8 (0,75%) faleceram por insuficiência respiratória. Os eventos
adversos relatados (2,3% dos pacientes), incluindo gastrointestinais,
dor de cabeça e visão turva transitória.43 Em 15 de junho de 2020,
o FDA revogou a autorização de uso que
permitia o uso de CQ e HCQ para tratar certos pacientes
hospitalizados com COVID- 19. Além disso, observaram que os
benefícios potenciais da CQ e da HCQ não superavam mais os
riscos potenciais do uso autorizado.44
3.2. Azitromicina
A invenção da azitromicina (Figura 3), primeiro antibiótico
azalido, foi em 1980, por uma equipe de pesquisadores da Pliva,
empresa farmacêutica croata, localizada em Zagreb. Em 1981, a
Pliva patenteou-a e, em 1986, a Pliva e a Pfizer assinaram um
acordo de licenciamento, no qual a Pfizer adquiriu o direito de
comercialização da azitromicina na Europa Ocidental e nos Estados
Unidos, enquanto a Pliva manteve o direito de comercialização do
produto nas regiões Central e Europa Oriental. Em 1988, a Pliva
lançou a azitromicina nessa região e, em 1991, a Pfizer lançou na
outra região . MAC) infecção.46
Quimicamente, o nome IUPAC da azitromicina é (2R, 3S, 4R,
5R, 8R, 10R , 11R, 12S, 13S, 14R)-13-[2,6- didesoxi-3-C-metil-3-O-
metil -ÿ-L-ribo-hexopiranosil) oxi]-2-etil-3,4,10-tri-hidroxi-3,5,6,8,10,12,14- Modarres Medical Education Center and Hospital em Teerã, usando
hepta metil-11-[[3,4,6 -tridesoxi-3-(dimetilamino)-ÿ-d xilo-
hexopiranosil]oxi]-1-oxa-6-azaciclopentadecano 15-ona, com
fórmula molecular C38H72N2O12 e peso molecular de 748,98
g.mol-1. 47 A azitromicina, na forma de di-hidrato, é um pó cristalino
branco com fórmula molecular C38H72N2O12·2H2O e peso
molecular de 784,98 g.mol-1. 48 A azitromicina em comprimidos é
produzida na forma de cápsulas rosa modificadas, gravadas,
revestidas por
película, contendo di-hidrato de azitromicina equivalente a 250
mg ou 500 mg de azitromicina; e azitromicina para suspensão oral
após a reconstituição contém uma suspensão aromatizada.
O medicamento azitromicina para suspensão oral é fornecido para
fornecer 100 mg.5 mL-1 ou 200 mg.5 mL-1 de suspensão em um
frasco.48 Os efeitos colaterais comuns da azitromicina são
principalmente gastrointestinais e incluem diarreia, náusea, dor
abdominal ou vômito.48 -49
1068
A azitromicina atua inibindo a síntese protéica bacteriana por
ligação reversível aos microorganismos susceptíveis à subunidade
ribossomal bacteriana 50S.48 Além disso, de acordo com Poschet
et al. (2020)50 apresenta uma propriedade de regular os níveis de
pH dos endossomas e da rede trans-Golgi, semelhante ao efeito
CQ na célula epitelial respiratória.
Atualmente, a azitromicina está sendo avaliada como uma
droga potencial contra SARS-CoV-2,51 já que era conhecida por
inibir a replicação viral do vírus Zika in vitro52 e a azitromicina
poderia potencializar o efeito da HCQ contra SARS-CoV-2.53 Fantini
et al. (2020)54 demonstraram que, em conjunto, a azitromicina é
direcionada contra o vírus, enquanto a HCQ é direcionada contra
os cofatores de ligação celular.
Em Gautret et al. (2020)55 estudo, vinte pacientes com
COVID-19 foram tratados com HCQ e azitromicina mais HCQ. No
dia 6 após a inclusão, 100% dos pacientes tratados com azitromicina
e HCQ em combinação foram curados virologicamente versus
57,1% dos pacientes tratados apenas com HCQ.
Portanto, os pesquisadores declararam que a administração de
azitromicina adicionada à HCQ foi significativamente mais eficiente
para a eliminação do vírus SARS-CoV-2.55
Em 1º de abril de 2020, um ensaio clínico randomizado de fase
2 com o objetivo principal de tratar 300 pacientes hospitalizados
com suspeita ou confirmação de COVID-19 usando HCQ e
azitromicina foi registrado em ClinicalTrials.gov (Identificador:
NCT04329832) pela Universidade de Utah. Os pacientes no braço
HCQ receberam HCQ 400 mg duas vezes ao dia por 1 dia, depois
200 mg duas vezes ao dia por 4 dias. Os pacientes no braço de
azitromicina receberam azitromicina 500 mg no dia 1 mais 250 mg
diariamente nos dias 2-5. A data da última atualização publicada foi
em 20 de abril de 2022. Os autores não encontraram nenhuma
sugestão de eficácia substancial para HCQ em relação à
azitromicina; HCQ não pode ser recomendado para pacientes com
COVID-19; e azitromicina podem merecer investigação adicional.56
Em 24 de abril de 2020, um ensaio clínico randomizado, duplo-
cego, controlado de fase 4 com o objetivo principal de tratar 40
pacientes com teste positivo confirmando COVID-19 no Shahid
HCQ e azitromicina foi registrada em ClinicalTrials.gov (Identificador:
NCT04359316) pela Universidade de Utah. Os pacientes no braço
HCQ receberam HCQ 400 mg duas vezes ao dia por 1 dia, depois
200 mg duas vezes ao dia por 4 dias.
Os pacientes no braço de azitromicina receberão azitromicina 500
mg no dia 1 mais 250 mg diariamente nos dias 2-5. O
Figura 3. Fórmula estrutural da azitromicina
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pizzo
a data estimada de conclusão do estudo foi 5 de maio de 2020. No
entanto, até maio de 2022, nenhum resultado foi publicado.57
Portanto, não há evidências para apoiar o uso de azitromicina
para tratar COVID-19 fora do contexto de ensaios clínicos. Além
disso, há evidências limitadas da sinergia entre azitromicina e HCQ.58
3.3. Remdesivir
O desenvolvimento do remdesivir (GS-5734) (Figura 4), teve
início em 2009, pela empresa biofarmacêutica Gilead Sciences, com
sede em Foster City, Califórnia, Estados Unidos. É um medicamento
antiviral experimental que foi originalmente desenvolvido para tratar
a hepatite C (HCV) e o vírus sincicial respiratório ( RSV ) . incluindo
filovírus (EBOV e MARV) e CoVs (por
exemplo, SARS-CoV, MERS-CoV); e estudos clínicos investigando
a segurança e a farmacocinética do remdesivir estão em andamento.60
Em 2014, o medicamento foi testado in vivo contra a doença do vírus
Ebola (EBOV) e a doença do vírus Marburg (MARV), mas não
demonstrou eficácia clínica.60
Quimicamente, o nome do remdesivir é 2-etilbutil (2S) -2-{[(S)-
{[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1, 2,4] triazin-7-il)-5-ciano-3,4-
di-hidroxitetrahidrofuran-2-il] metoxi}(fenoxi)fosforil]amino}propanoato.62
Tem uma fórmula molecular de C27H35N6O8P e um peso molecular
de 602,6 g.mol-1.
63
O remdesivir injetável é fornecido na forma de pó liofilizado (100
mg) ou solução injetável (5 mg.mL-1). O pó liofilizado é um sólido não
higroscópico branco a esbranquiçado ou amarelo, praticamente
insolúvel em água e solúvel em etanol. A solução para injeção é
límpida, incolor a amarela.
O pó liofilizado é reconstituído com 19 mL de água estéril para injeção
e antes da administração por infusão intravenosa, ambos devem ser
diluídos em soro fisiológico 0,9%. inibidor de polimerases de DNA e
RNA de
mamíferos. Durante a replicação do RNA viral, ele atua como um
terminador tardio da cadeia de RNA, por meio da competição com o
substrato natural de trifosfato de adenosina (ATP) para incorporação
no RNA nascente.64 Até 21 de outubro de 2020, o remdesivir não foi
aprovado para nenhuma indicação de uso e sua o perfil de segurança
estava incompleto.64 Em 22 de outubro de 2020, o FDA aprovou o
remdesivir para uso em pacientes adultos
e pediátricos (>12 anos de idade) e com peso de pelo menos 40
kg para o tratamento de COVID-19 em hospitais.
Em 25 de abril de 2022, o FDA ampliou a aprovação do remdesivir
para incluir pacientes pediátricos (28 dias de idade ou mais) com
peso mínimo de 3 kg.65 O remdesivir é o primeiro tratamento para
COVID-19 a receber a aprovação do FDA.6 Existem vários estudos
clínicos em andamento com o objetivo de demonstrar a
Vol. 14, nº 6
eficácia clínica e dados de segurança para apoiar o uso compassivo
contra vírus como SARS-CoV-2.6,64 Além disso, a aprovação do
remdesivir foi apoiada pela análise da agência de dados de ensaios
clínicos randomizados e controlados.6 Desde então, em testes
realizados in vitro e in vivo em animais, o remdesivir demonstrou
atividade contra SARS-CoV e MERS-CoV e atividade in vitro contra
SARS-CoV-2.7 O remdesivir provou ser um
tratamento eficaz para camundongos e macacos infectados com
SARS-CoV e MERS CoV, respectivamente, se administrado nos
estágios iniciais da infecção viral.66 Um estudo de Friederike et al.
(2020)67 com macacos rhesus infectados com MERS-CoV
demonstraram que a administração de 5 mg.Kg-1 de remdesivir 24
horas antes e 12 horas após a inoculação do vírus inibiu fortemente
a propagação do vírus para o sistema respiratório, evitando assim a
insuficiência pulmonar. A inibição do vírus foi substancialmente
aumentada com a administração de remdesivir 12 horas após a
inoculação do vírus.
Em 6 de fevereiro de 2020, um estudo randomizado, controlado
e duplo-cego de fase 3 para avaliar a eficácia e segurança do
remdesivir em 237 participantes hospitalizados com COVID-19 grave
foi registrado na Capital Medical University (NCT04257656). Os
pacientes receberam 200 mg no dia 1, dose de manutenção de 100
mg uma vez ao dia a partir do dia 2.68 O estudo demonstrou que o
uso de remdesivir não foi relacionado com uma diferença no tempo
para melhora clínica.
Os pesquisadores concluíram que o regime de dose de remdesivir foi
tolerado adequadamente, mas não ofereceu efeitos clínicos
significativos em pacientes gravemente enfermos com COVID-19.
Além disso, eventos adversos foram relatados em 66% dos pacientes
com remdesivir e 64% no grupo placebo. Os eventos adversos mais
comuns que ocorreram no grupo de drogas incluem constipação,
hipoalbuminemia, hipocalemia, anemia, trombocitopenia, insuficiência
respiratória ou síndrome do desconforto respiratório agudo e aumento
da bilirrubina total; e no grupo placebo, os mais comuns foram
hipoalbuminemia, constipação, anemia, hipocalemia, aumento da
aspartato aminotransferase, aumento dos lipídios no sangue e
aumento da bilirrubina total.69 Em 21 de fevereiro de 2020, um estudo
multicêntrico,
adaptativo, randomizado, duplo-cego , placebo- O estudo
controlado da segurança e eficácia da terapêutica experimental para
o tratamento de COVID-19 em 1.062 adultos hospitalizados foi
registrado pelo Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas
(NIAID). Os pacientes receberam 200 mg no dia 1, dose de
manutenção de 100 mg por dia enquanto hospitalizados por até 10
dias, administrados por via intravenosa.70 Os resultados preliminares
indicam que os pacientes que receberam o medicamento tiveram um
tempo de recuperação 31% mais rápido (11 dias) do que aqueles que
receberam placebo (15 dias), com menor taxa de mortalidade, 8%
versus 11,6%.71 O relatório final apresentou que o tempo médio de
recuperação da COVID-19 foi de 10 dias para o grupo remdesivir em
comparação com 15 dias para o grupo placebo, mostrando a
superioridade do remdesivir ao placebo na redução do tempo de
recuperação em adultos hospitalizados com COVID-19.70
1069
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Uma abordagem química em medicamentos que estão sendo avaliados como tratamento potencial para COVID-19
Em 3 de março de 2020, um estudo randomizado de fase 3 para
avaliar a eficácia e segurança do remdesivir em 4.891 participantes
com COVID-19 grave foi registrado pela Gilead Sciences
(NCT04292899). Na fase inicial do estudo, 397 pacientes receberam
200 mg no dia 1, dosagem de manutenção de 100 mg por dia até o
dia 5 ou 10, administrados por via intravenosa, além do tratamento
padrão.72 Este estudo demonstrou que ambos os pacientes
recebendo 5 O curso de tratamento de 10 dias e 10 dias da droga
obteve melhora semelhante no estado clínico. Os eventos adversos
mais frequentes que ocorreram em mais de 10 por cento dos
pacientes em ambos os grupos foram náuseas e insuficiência
respiratória aguda.73
Figura 4. Fórmula estrutural do remdesivir
3.4. Lopinavir/Ritonavir
Lopinavir/Ritonavir (Figura 5) é uma coformulação de dois
agentes antirretrovirais inibidores de protease estruturalmente
relacionados desenvolvidos pelos Laboratórios Abbott.74 O
desenvolvimento desse medicamento começou com o ritonavir
(ABT-538), descoberto em 1995,75 e comercializado O produto
estava disponível em 1996.74 Lopinavir (ABT-378) apareceu em
1998,76 e foi considerado mais ativo que o ritonavir em culturas de
células contra o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). Além
disso, verificou-se que a coadministração com doses menores de
ritonavir melhorou sua baixa
biodisponibilidade.77 O lopinavir é um potente inibidor da
protease do HIV-1 que cliva proteínas estruturais e funcionais das
cadeias polipeptídicas virais precursoras, produzindo vírions não
infecciosos, evitando subseqüentes ondas de infecção celular78 e o
ritonavir é um potente inibidor do CYP3A.
Portanto, o ritonavir aumenta os níveis plasmáticos de lopinavir por
meio da inibição do metabolismo do CYP3A.79
L opinavírus é quimicamente designado como [1S-[1R,
(R*),3R*,4R*]]-N-[4-[[(2,6-dimetilfenoxi)acetil]amino]-3-hidroxi-5-
fenil-1 -(fenilmetil)pentil]tetrahidroalfa-(1-metiletil)-2-oxo-1(2H)
-pirimidinaacetamida. Sua fórmula molecular é C37H48N4O5 e seu
peso molecular é 628,80 g.mol-1. Ritonavir é designado quimicamente
como 10-hidroxi-2-metil-5-(1-metiletil)-1-[2-(1-metiletil)-4-tiazolil]-3,6-
dioxo-8,11-bis( fenilmetil )-2,4,7,12-tetraazatridecan-13-ácido oico,
éster 5-tiazolilmetílico, [5S-(5R*,8R*,10R*,11R*)].
Sua fórmula molecular é C37H48N6O5S2 e seu peso molecular é
720,95 g.mol-1. 80 Ritonavir e lopinavir são um pó branco a castanho
claro. Eles são livremente solúveis em metanol e etanol, solúveis
em isopropanol e praticamente insolúveis em água.81
Lopinavir/ritonavir recebeu aprovação da FDA para o
1070
tratamento da infecção pelo HIV-1 em combinação com outros
agentes antirretrovirais.77 Está disponível em comprimidos (200 mg
de lopinavir e 50 mg de ritonavir ou 100 mg de lopinavir e 25 mg de
ritonavir) e solução oral (400 mg de lopinavir e 100 mg de ritonavir
por 10 mL de solução oral).82 Os eventos adversos comumente
relacionados a lopinavir/ritonavir incluíram diarreia, vômito e
astenia.79 Atualmente, lopinavir/ritonavir tem sido
estudado para uso no tratamento de COVID-19, uma vez que
mostrou atividade contra SARS-CoV e foi associado à melhora em
alguns pacientes em 2003.2 Para avaliar a eficácia deste
medicamento contra SARS-CoV-2, um estudo randomizado,
controlado e aberto envolvendo 199 pacientes adultos hospitalizados
com infecções positivas foi conduzido em um único hospital em
Wuhan, China. Os pacientes receberam lopinavir/ritonavir (400 mg/
100 mg duas vezes ao dia por 14 dias). Nenhuma melhora acima do
tratamento padrão foi observada com o tratamento com lopinavir/
ritonavir.83 No entanto, para um homem de 54 anos foram
administrados 2 comprimidos de lopinavir (200 mg)/ritonavir (50 mg)
e a partir do dia seguinte à administração do medicamento, os níveis
de ÿ-coronavírus viral tiveram uma diminuição significativa e
substancial.84 Em 5 de fevereiro de 2020, um
estudo randomizado, aberto e controlado sobre a eficácia de
lopinavir/ritonavir e arbidol no tratamento de pacientes com COVID-19
foi realizado na China (Identificador ClinicalTrials.gov: NCT04252885).
Pacientes com estado clínico leve ou moderado receberam lopinavir
(200 mg)/ritonavir (50 mg), duas vezes ao dia, por 7-14 dias e os
pesquisadores concluíram que esse medicamento pode não melhorar
o resultado clínico no tratamento de COVID-19 leve ou moderado e
mais trabalho é necessário para confirmar este resultado.85
Os efeitos antivirais e a segurança de lopinavir/ritonavir e arbidol
foram avaliados em cinquenta pacientes com COVID-19.86 Os
pacientes foram divididos em dois grupos: o grupo lopinavir/ritonavir
(34 casos) e o grupo arbidol (16 casos). O grupo lopinavir/ritonavir
recebeu 400 mg.100 mg-1 de lopinavir/
Figura 5. Fórmula estrutural de a) lopinavir eb ) ritonavir
Rev. Virtual Quim.
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pizzo
ritonavir, duas vezes ao dia por 7 dias, e os resultados indicaram que
a monoterapia com arbidol pode ser superior a lopinavir/ritonavir no
tratamento de COVID-19.
3.5. Favipiravir
Favipiravir (T-705) (Figura 6) é um pró-fármaco antiviral de amplo
espectro descoberto por Toyama Chemical Co., Ltd., Tóquio, Japão,
por meio da modificação química de um análogo de pirazina
originalmente avaliado in vitro quanto à atividade antiviral contra
influenza.87 ,88 No Japão, o favipiravir foi aprovado em 2014 para
tratar surtos de influenza pandêmica novos ou reemergentes.87,89
Curiosamente, além da
influenza, os efeitos inibitórios da replicação intracelular do vírus
RNA do favipiravir se estendem a outras cadeias simples de sentido
positivo e negativo Vírus de RNA, como Ebola e Lassa.87,90
As propriedades físico-químicas do favipiravir estão resumidas
em um relatório da Agência Japonesa de Produtos Farmacêuticos e
Dispositivos Médicos (PMDA).91 Quimicamente, o nome do Favipiravir
é 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinacarboxamida. Sua fórmula molecular e
peso são C5H4FN3O2 e 157,1 g.mol-1, respectivamente.92 É um pó
branco a amarelo com ponto de fusão entre 187 °C e 193 °C e pKa
de 5,1. A solubilidade do fármaco depende do pH. O favipiravir é
solúvel em água em pH 5 a 13, mas solúvel em 1-octanol em pH 2 a
4. Além disso, a dose letal de favipiravir é >2000 mg.kg-1 em
camundongos e ratos, >1000 mg.kg-1 em cães .91 Em relação à
farmacocinética e segurança do favipiravir, Du e
Chen (2020)93 discutem que a concentração plasmática máxima
do favipiravir é alcançada 2 horas após a ingestão do pró-fármaco,
atingindo zero após 2 a 5,5 horas. A droga original é metabolizada no
fígado principalmente pela enzima aldeído oxidase, e o metabólito
inativo é facilmente excretado pelos rins.87,92 Segundo Delang et al.
(2018)87 a atividade inibitória do favipiravir em relação aos vírus de
RNA não afetou a polimerase de RNA dependente de DNA, nem
levou à toxicidade mitocondrial, mas esta última não deve ser
negligenciada.87 Em relação aos possíveis efeitos colaterais, durante
seu desenvolvimento clínico, os efeitos colaterais mais frequentes
foram diarreia leve a moderada, aumento de ácido úrico no sangue e
transaminases, bem como diminuição de neutrófilos.92
O favipiravir inibe eficientemente a RNA polimerase dependente
de RNA (RdRp) dos vírus de RNA.90 A droga é primeiro convertida
em ribose-5'-monofosfato pela hipoxantina guanina fosforibosil
transferase eucariótica.87-94 O composto resultante então passa por
uma etapa de fosforilação intracelular tornando-se a forma ativa da
droga, o favipiravir ribofuranosil-5'-trifosfato, ou simplesmente
favipiravir-RTP.87-90 O favipiravir-RTP é reconhecido como substrato
pela RdRp, agindo assim como um inibidor da competição, competindo
com os nucleosídeos purínicos pela RdRp, interferindo
consequentemente com atividade de RNA polimerase e prevenindo a
replicação do vírus.87-90 Assim, como o favipiravir mostrou atividade
antiviral contra uma
extensa gama de vírus de RNA de fita simples.87
Vol. 14, nº 6
O pró-fármaco é considerado um potencial candidato contra o
COVID-19 e está sob investigação para o tratamento desse vírus.90
Além disso, o antiviral foi aprovado em março de 2020 pela
Administração Nacional de Produtos Médicos da China como o
primeiro medicamento anti-COVID-19 .94 Wang
et al. (2020)95 investigaram a atividade antiviral in vitro contra
SARS-CoV-2 de favipiravir e outras drogas em células infectadas com
Vero E6 quantificando o número de cópias virais no sobrenadante
celular. Neste estudo, apesar dos resultados mostrarem a atividade
antiviral do favipiravir contra o vírus, uma concentração elevada da
droga (metade da concentração efetiva máxima de 61,88 µM) foi
necessária para diminuir a infecção viral. No entanto, os autores
recomendam mais estudos in vivo para determinar a eficiência do pró-
fármaco.
Por outro lado, um estudo de Choy et al. (2020)96 mostraram que a
atividade antiviral in vitro do favipiravir contra SARS-CoV-2 em células
infectadas com Vero E6 em concentrações abaixo de 100 µM era
imperceptível.95-96
O potencial do favipiravir contra SARS-CoV-2 em um estudo
prospectivo, randomizado, controlado, aberto e multicêntrico foi
conduzido em três hospitais em Wuhan, China, envolvendo 240
pacientes adultos diagnosticados com COVID-19 (ChiCTR2000030254).
Os pacientes foram separados em dois grupos para receber terapia
convencional mais Arbidol (200 mg três vezes ao dia) ou favipiravir
(1600 mg duas vezes ao dia no dia 1 seguido de 600 mg duas vezes
ao dia) por 10 dias.97 Embora o favipiravir não tenha melhorado a
taxa de recuperação clínica no dia 7, quando comparado ao grupo
Arbidol, melhorou significativamente a latência para alívio da pirexia
e tosse. Curiosamente, uma observação post-hoc identificou que, em
casos moderados de COVID-19, os pacientes tratados com favipiravir
apresentaram taxas de recuperação clínica superiores aos tratados
com Arbidol. Além disso, uma redução nas taxas de oxigenoterapia
auxiliar e ventilação mecânica não invasiva foi atribuída ao tratamento
com favipiravir.97 Em 14 de fevereiro de 2020, um ensaio clínico para
avaliar a eficácia do favipiravir contra SARS-
CoV-2 foi iniciado no Terceiro Hospital Popular de Shenzen. O
estudo de controle aberto, não randomizado, teve como objetivo
comparar os resultados clínicos de pacientes tratados com favipiravir
mais interferon-ÿ e pacientes tratados com lopinavir/ritonavir mais
interferon-ÿ. Um total de 90 pacientes com resultado positivo para
SARS-CoV-2 foram incluídos no braço favipiravir ou no braço lopinavir/
ritonavir (braço controle). Favipiravir foi administrado por via oral,
1600 mg duas vezes ao dia no dia 1, mudando para 600 mg duas
vezes ao dia nos dias 2-14. A dose do braço controle foi de 400.100
mg-1 de lopinavir/ritonavir duas vezes ao dia, permanecendo
inalterada durante os 14 dias. Todos os pacientes receberam 60 µg
de interferon-ÿ duas vezes ao dia via inalação de aerossol.
Os pacientes do braço do favipiravir exibiram um tempo de depuração
viral significativamente menor do que os pacientes do braço de
controle (4 dias versus 11 dias, respectivamente). Além disso, o braço
de favipiravir também demonstrou uma melhora significativa na
imagem do tórax em relação ao braço de controle (91,43% versus
62,22%), bem como menos eventos
adversos.98 Um estudo randomizado, aberto, de braço paralelo, multicêntrico,
1071
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Uma abordagem química em medicamentos que estão sendo avaliados como tratamento potencial para COVID-19
O estudo de fase 3 (CTRI/2020/05/025114; 7 locais na Índia)
avaliou a eficácia e segurança do favipiravir contra SARS-CoV-2
em 150 pacientes diagnosticados com sintomas leves a
moderados de COVID-19. Um grupo foi tratado com favipiravir
(1,8 g duas vezes ao dia no dia 1, seguido de 800 mg duas vezes
ao dia do dia 2 ao 14) mais tratamento de suporte padrão,
enquanto o outro recebeu apenas tratamento de suporte padrão.
Embora os eventos adversos tenham sido observados
principalmente no braço do favipiravir, os pacientes neste grupo
exibiram tempo reduzido para a cura clínica, o que indica que a
administração precoce do pró-fármaco pode ajudar a reduzir a
duração dos sinais e sintomas
clínicos.99 Estudo prospectivo, randomizado, aberto , estudo
multicêntrico com 89 pacientes foi conduzido em 25 hospitais no Japão.
Os pacientes incluídos neste estudo foram diagnosticados como
assintomáticos ou com COVID-19 leve. O estudo dividiu os
pacientes em 2 grupos, que receberam tratamento precoce (dia
1) ou tardio (dia 6) com favipiravir. Como resultados, os autores
observaram que não houve melhora substancial na depuração
viral nos primeiros seis dias, porém uma tendência à depuração
viral precoce foi observada com o tratamento com favipiravir.100
Um ensaio clínico adaptativo, multicêntrico, aberto,
randomizado, Fase II/III (ClinicalTrials.gov Identificador:
NCT04434248) em pacientes com pneumonia por COVID-19
também relatou resultados promissores para o favipiravir. Este
estudo inscreveu 60 pacientes, que foram igualmente separados
em três grupos. Os pacientes foram tratados com 1.600 mg de
favipiravir duas vezes ao dia no dia 1 seguido de 600 mg duas
vezes ao dia do dia 2 ao 14; ou 1800 mg de favipiravir duas
vezes ao dia no dia 1 seguido de 800 mg duas vezes ao dia nos
últimos 13 dias; ou atendimento padrão. O favipiravir demonstrou
resultados promissores, com a depuração viral dos grupos de
favipiravir sendo duas vezes maior
do que no grupo de controle.101 Em contraste com os
resultados promissores descritos anteriormente, um estudo
exploratório de centro único, aberto, randomizado e controlado
(ChiCTR2000029544) relatou nenhuma evidência de apoio a
adição de favipiravir ao tratamento padrão existente. A
porcentagem de pacientes adultos com teste negativo para RNA
viral em 14 dias foi substancialmente maior no grupo controle
(100%) em comparação com o grupo
favipiravir (77%).102 Ensaios clínicos conduzidos para avaliar
a eficácia do favipiravir contra SARS-CoV- 2 indicaram que os
efeitos colaterais associados ao tratamento foram diarreia, dano
hepático, desconforto estomacal e aumento da concentração
sérica de ácido úrico.97-100 No entanto, estudos afirmaram que
os efeitos colaterais eram toleráveis e o tratamento não foi interrompido.ativação do inflamassoma, a quimiotaxia de células inflamatórias
O favipiravir é severamente contraindicado para mulheres, devido
ao risco de teratogenicidade e embriotoxicidade.86
O favipiravir demonstrou potencial contra SARS-CoV-2.95-101
No entanto, estudos adicionais são necessários para confirmar
seu benefício clínico, e a farmacocinética da pró-droga precisa
ser melhor investigada para desenvolver tratamento adequado
para pacientes diagnosticados com casos distintos de
COVID-19.103 Além disso, devido à a falta de provas concretas
1072
Figura 6. Fórmula estrutural do favipiravir
em relação à eficácia do favipiravir como tratamento para
COVID-19, a OMS recomendou, em guia divulgado em maio de
2020, o uso desse medicamento exclusivamente em ensaios
clínicos.104
3.6. outras drogas
Diante da dimensão assumida pela pandemia de COVID-19
e da urgência de medicamentos eficazes no combate à doença,
outros medicamentos além dos já relatados também foram
avaliados, mesmo com menor repercussão, como colchicina,
ivermectina, metotrexato, mesilato de nafamostat e camostat
mesilato.
A ivermectina é um medicamento antiparasitário e antiviral
popular com estudos mostrando alguma atividade in vitro contra
uma ampla gama de vírus, incluindo HIV, dengue, influenza e
vírus Zika. Sua fórmula molecular é C48H74O14 e apresenta
peso molecular de 875,1 g.mol-1. Pode ser designada
quimicamente como 22,23-dihidroavermectina B1a.105-106
Alguns estudos como Caly et al. (2020)105 e Rajter et al.
(2020),106 relataram que a ivermectina, in vitro, é um inibidor da
replicação viral do vírus SARS-CoV-2. Segundo Caly et al.
(2020)105 , o tratamento único com essa droga foi capaz de
reduzir o vírus em até 5.000 vezes em cultura em 48 h. No
entanto, nenhuma redução adicional foi relacionada com aumento
adicional no período, ou seja, até 72 h. Além disso, nenhuma
toxicidade foi observada com a droga em nenhum momento. Em
Rajter et al. (2020)106, o tratamento com ivermectina foi
associado a menor mortalidade durante o tratamento de
COVID-19, especialmente em pacientes que necessitavam de
maior oxigênio inspirado ou suporte ventilatório. No entanto, eles
enfatizam que esses achados devem ser avaliados posteriormente
com ensaios clínicos randomizados, uma vez que esses dados são para experim
A colchicina destina-se ao tratamento de ataques agudos de
gota e à prevenção de ataques agudos em pacientes com artrite
gotosa crônica. Também tem sido usado para profilaxia da Febre
Familiar do Mediterrâneo (FMF), síndrome de Sweet e doença
de Behçet. Originalmente, foi extraído das plantas Colchicum
autumnale .
Previne a montagem de microtúbulos e, assim, interrompe a
baseadas em microtúbulos, a geração de leucotrienos e citocinas
e a fagocitose.107-108 De acordo com a IUPAC, sua
nomenclatura química é N-[(7S)-1,2,3,10 -tetrametoxi-9-oxo 6,7-
di-hidro-5H-benzo[a]heptalen-7-il]acetamida. Sua fórmula
molecular é C22H25NO6 e seu peso molecular é 399,4 g.mol-1.
Atualmente, vários ensaios clínicos estão em desenvolvimento
investigando a eficiência da colchicina no combate ao SARS-
CoV-2.109 No entanto, mesmo com estudos preliminares
Rev. Virtual Quim.
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pesquisas mostrando possíveis resultados de eficácia, ainda
faltam evidências clínicas para apoiar tais estudos.110
Outro medicamento que também foi testado para combater
os sintomas da COVID-19 é o metotrexato. É usado clinicamente
para artrite reumatóide ou psoriática e lúpus eritematoso
sistêmico com bons resultados terapêuticos.111 O nome desse
princípio ativo pela IUPAC é (2S)-2-[[4-[(2,4-diaminopteridin-6-il)
ácido metil-metilamino] benzoil] amino] pentanodióico, cuja
fórmula molecular é C20H22N8O5 com peso molecular de 454,4
g.mol-1. Caruso et ai. (2020)111 relataram que o metotrexato
inibe eficientemente a replicação viral nos estágios pós-entrada
da infecção por SARS-CoV-2 in vitro.
Já os medicamentos biológicos, como anticorpos
monoclonais, interferons, proteínas específicas e anticoagulantes,
foram avaliados em diversos ensaios clínicos para definir seu
papel na terapia de doenças. O mesilato de nafamostato e o
mesilato de camostat são medicamentos que pertencem ao
grupo dos inibidores sintéticos da serina protease e têm sido
úteis na primeira fase da infecção pelo vírus SARS-CoV-2. O
mesilato de nafamostat é nomeado de acordo com a IUPAC
para dicloridrato de 6-amidino-2-naftil-4-guanidinobenzoato, e
apresenta a fórmula molecular de C19H17N5O2 peso molecular
de 347,4 g.mol-1. Normalmente é usado para pancreatite aguda
e coagulação intracelular. O mesilato de Camostat tem o nome
de [4-[2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]-2-oxoetil] fenil] 4-
(diaminometilidenoamino) benzoato; ácido metanossulfônico, de
acordo com a nomenclatura IUPAC, apresenta a fórmula
molecular C21H26N4O8S, e peso molecular de 494,5 g.mol-1.
É comumente usado para tratar a pancreatite aguda.
No entanto, a aplicação de nafamostat e camostat para
prevenção ou tratamento de COVID-19 ainda requer ensaios
clínicos.112-114 O composto altamente tóxico oleandrin,
produzido pela planta oleander (Nerium oleander), foi investigado
em células infectadas com Sars-CoV- 2, mas ainda não há
evidências clínicas que indiquem sua segurança e eficácia para
o tratamento da Covid-19. A proposta baseia-se nos efeitos
antiinflamatórios do apremilast, em combinação com a redução
de líquido nos pulmões do icatibant e com o bloqueio do sistema
imunológico do cenicriviroc. Esses medicamentos também serão
testados em combinação com remdesivir e dexametasona.115
4. Conclusão
Além das terapias discutidas na revisão atual e que estão
sendo investigadas quanto à segurança e eficácia contra SARS-
CoV-2 (azitromicina, CQ, HCQ, remdesivir, lopinavir/ritonavir e
favipiravir), outras drogas foram exploradas para COVID- 19
tratamento com colchicina, ivermectina, metotrexato, mesilato
de nafamostat e mesilato de camostat. Até o momento, os
estudos apresentaram resultados inconclusivos e mais trabalhos
são necessários para confirmar a segurança e eficácia desses
medicamentos como tratamento anti-SARS-CoV-2.
Além disso, vários ensaios clínicos estão em andamento para
garantir a eficácia de tratamentos únicos e combinados.
Vol. 14, nº 6
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