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Metabolism Open 8 (2020) 100066

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Metabolismo Aberto

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A combinação de bromelaína e curcumina como um nutracêutico de

reforço imunológico na prevenção de COVID-19 grave
Panagiotis Kritisuma,1, Irene Karampelab,*,1, Styliani Kokorisc, Maria Dalamagad
umaClínica particular de doenças pulmonares e tuberculosas, 27 K. Aitolou, 14121, Neo Iraklio, Atenas, Grécia
bSegundo Departamento de Cuidados Intensivos, Attikon General University Hospital, Faculdade de Medicina, Universidade Nacional e Kapodistrian de Atenas, 1 Rimini
Street, 12462, Haidari, Grécia
cLaboratório de Hematologia e Unidade de Banco de Sangue, Attikon General University Hospital, School of Medicine, National and Kapodistrian University of Athens, 1
Rimini Street, 12462, Haidari, Grécia
dDepartamento de Química Biológica, Faculdade de Medicina, Universidade Nacional e Kapodistrian de Atenas, 27 Mikras Asias, 11527, Goudi, Atenas, Grécia

artigoinfo abstrato

Historia do artigo: A pandemia da doença de coronavírus 2019 (COVID-19) ainda está em andamento, embora nenhum tratamento
Recebido em 10 de novembro de 2020 Aceito em 11 tenha se mostrado eficaz. A fisiopatologia da COVID-19 envolve a ativação de três vias principais: a inflamatória, a
de novembro de 2020 Disponível online em 13 de
coagulação e as cascatas de bradicinina. Aqui, destacamos pela primeira vez o potencial papel terapêutico conjunto
novembro de 2020
da bromelaína e da curcumina, dois nutracêuticos bem conhecidos, na prevenção da COVID-19 grave. A bromelaína
(uma cisteína protease isolada do caule do abacaxi) e a curcumina (um fenol natural encontrado na cúrcuma)
Palavras-chave:
exercem importantes ações imunomoduladoras, interferindo nas etapas cruciais da fisiopatologia do COVID-19. Suas
bromelaína
propriedades anti-inflamatórias incluem inibição de fatores de transcrição e subsequente regulação negativa de
COVID-19
mediadores pró-inflamatórios. Apresentam também propriedades fibrinolíticas e anticoagulantes. Adicionalmente, a
curcumina
Nutracêuticos bromelaína inibe a ciclooxigenase e modula as prostaglandinas e o tromboxano, afetando tanto a inflamação
SARS-CoV-2 quanto a coagulação, e também hidrolisa a bradicinina. Curiosamente, a curcumina foi mostrada emsilicoestudos
para impedir a entrada do coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) nas células, bem como
a replicação viral, enquanto um estudo experimental recente demonstrou que a bromelaína também pode inibir a
entrada viral nas células. Notavelmente, a bromelaína aumenta substancialmente a absorção da curcumina após a
administração oral. Até onde sabemos, este é o primeiro relatório destacando a importância da bromelina e, mais
importante, o potencial valor preventivo dos efeitos sinérgicos da bromelaína e da curcumina contra o COVID-19
grave.
©2020 Os Autores. Publicado pela Elsevier Inc. Este é um artigo de acesso aberto sob o CC BY-NC-ND
licença (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

A disseminação mundial do coronavírus 2 da síndrome respiratória
aguda grave (SARS-CoV-2) foi devastadora até agora, afetando mais de 45
milhões de pessoas e causando mais de 1 milhão de mortes em todo o
mundo, desde 2 de novembro de 2020 [1]. Os esforços de pesquisa na busca
de um tratamento eficaz para a doença de coronavírus 2019 (COVID-19)
foram infrutíferos, enquanto nossas esperanças de conter o
Abreviaturas:ACE2, enzima conversora de angiotensina 2; COVID-19, doença de
coronavírus 2019; COX-2, ciclooxigenase-2; NF-kB, fator nuclear kappa B; PG,
prostaglandina; SARS-CoV, coronavírus da síndrome respiratória aguda grave; STAT-3,
transdutor de sinal e ativador da transcrição 3; TMPRSS-2,trans-serina protease 2 de
membrana; TXA2, tromboxano A2.
* Autor correspondente.
Endereço de e-mail:pkritis@hotmail.com (P. Kritis),eikaras1@gmail.com,
eikaras@yahoo.com _(I. Karampela),skokori@med.uoa.gr (S. Kokoris),
madalamaga@med.uoa. gr(M. Dalamaga).
1Esses autores contribuíram igualmente para este trabalho.
mentira pandêmica com o desenvolvimento de vacinas. Pesquisas
recentes revelaram que a ligação do SARS-CoV-2 ao receptor da enzima
conversora de angiotensina 2 (ACE2) inicia três vias principais: 1) a
inflamatória, 2) a coagulação e 3) as cascatas de bradicinina [2,3]. A
ativação dessas vias varia amplamente entre os indivíduos, levando a
uma ampla gama de manifestações clínicas de COVID-19, desde
assintomática até síndrome do desconforto respiratório agudo grave,
falência de múltiplos órgãos e morte [2].
Curiosamente, vários agentes naturais têm recebido atenção devido às
suas potenciais propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes. Entre esses
produtos, chamados coletivamente de nutracêuticos, a curcumina e a
bromelaína compreendem duas substâncias bioativas com potentes ações
anti-inflamatórias e anticoagulantes.4,5]. Aqui, apresentamos os
mecanismos de ação da curcumina e da bromelaína que interferem nas
etapas cruciais da fisiopatologia do COVID-19 e propomos um potencial
papel terapêutico na prevenção de doenças graves

https://doi.org/10.1016/j.metop.2020.100066
2589-9368/©2020 Os Autores. Publicado pela Elsevier Inc. Este é um artigo de acesso aberto sob a licença CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
P. Kritis, I. Karampela, S. Kokoris et al.
COVID-19.
A curcumina (diferuloilmetano) é um fenol natural encontrado na
cúrcuma (Cúrcuma longa),um membro da família de gengibre de
plantas [4]. A curcumina modula a inflamação, prevenindo a
subsequente tempestade de citocinas, inibindo múltiplos fatores de
transcrição, como o fator nuclear kappa B (NF-kB) e transdutor de sinal
e ativador da transcrição 3 (STAT-3), e regulação negativa das citocinas
pró-inflamatórias, como isso foi demonstrado em macrófagos
humanos após a infecção pelo vírus influenza [4,6]. Além disso, a
curcumina inibe a síntese de angiotensina II moduladora da ECA e
diminui a inflamação, enquanto também promove a fibrinólise e o
processo de anticoagulação.4,6,7] (Figura 1).
As ações antivirais da curcumina contra vários vírus (vírus da gripe e
da hepatite, vírus do herpes, vírus do papiloma humano, vírus da
imunodeficiência humana, coronavírus da síndrome respiratória aguda
grave e outros coronavírus), bactérias e fungos foram estabelecidas
por evidências experimentais [8]. Notavelmente, evidências recentes de
em sílicoestudos demonstraram que a curcumina impede a entrada de
SARS-CoV-2 nas células, bloqueando os locais de ligação viral e os
ligantes celulares (proteína de pico, receptores ACE-2 e basigin),
regulando negativamentetrans-membrana serina protease 2
(TMPRSS-2), e interferindo na replicação viral através da interação com
várias proteínas virais [4]. No entanto, a absorção mínima de
curcumina após a administração oral apresenta uma grande limitação
em sua biodisponibilidade.6].
A bromelaína é uma cisteína protease, isolada do caule do abacaxi (
Ananas comosus) [9]. Tradicionalmente, tem sido usado por seus
efeitos antiinflamatórios e cicatrizantes em casos de artrite e lesões,
enquanto foi aprovado na Europa para o desbridamento de
queimaduras. Estudos experimentais demonstraram que
Figura 1.A bromelaína (B) e a curcumina (C) exercem múltiplas ações imunomoduladoras, interferindo nas etapas cruciais da fisiopatologia do COVID-19. ACE-2, receptor da enzima
conversora de angiotensina 2; COVID-19, doença de coronavírus 2019; NF-kB, fator nuclear kappa B; PG; prostaglandina; SARS-CoV-2; síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2;
STAT-3, transdutor de sinal e ativador da transcrição 3; TMPRSS-2,trans-serina protease 2 de membrana; TXA2, tromboxano A2.
2
Metabolism Open 8 (2020) 100066
a bromelaína apresenta ações imunomoduladoras únicas: 1)
downregulation da pró-inflamatória prostaglandina E-2 (PGE-2) através
da inibição de NF-kB e ciclooxigenase 2 (COX-2); 2) upregulation do anti-
inflamatório PGE-1; 3) ativação de mediadores inflamatórios
(interleucina 1b,interleucina-6, fator de necrose tumoralumae
interferon-g)como uma resposta aguda ao estresse celular, mas
também inibição de mediadores inflamatórios em estados de produção
evidente de citocinas; 4) modulação das respostas das células Tem vitro
ena Vivo;e 5) aumento das respostas de anticorpos de células B
antígeno-específicas dependentes de células T [5,10e14].
É importante ressaltar que a bromelaína exerce efeitos
anticoagulantes dependentes da dose: 1) regulação negativa de PGE-2
e tromboxano A2 (TXA2), levando assim a um excesso relativo de
prostaciclina; 2) promoção da fibrinólise por estimulação da conversão
de plasminogênio em plasmina e prevenção da agregação plaquetária.
A bromelaína também hidrolisa a bradicinina e reduz os níveis de
cininogênio e bradicinina no soro e nos tecidos, melhorando a
inflamação e o edema, conforme demonstrado em estudos com
animais.15]. Notavelmente, a última ação apóia um papel potencial da
bromelaína no alívio dos sintomas do COVID-19, como tosse, febre e
dor, e as implicações mais graves de inflamação, trombose e edema (
Figura 1). O efeito da bromelaína na inibição da PGE-2 supera o da
prednisona e da aspirina, apresentando baixíssima toxicidade e sem
grandes efeitos colaterais.12,16].
Estudos clínicos demonstraram múltiplos efeitos benéficos da
bromelaína em trauma, lesão isquêmica, hipertensão, aterosclerose, doença
inflamatória intestinal, artrite e sinusite, bem como propriedades
antibacterianas e antifúngicas.5]. Curiosamente, um estudo experimental
recente demonstrou que a bromelaína inibe a infecção de células VeroE6 por
SARS-CoV-2 através do bloqueio da ligação do vírus
P. Kritis, I. Karampela, S. Kokoris et al.
e entrada nas células por meio da regulação negativa da expressão de ACE-2
e TMPRSS2 e clivagem da proteína spike SARS-CoV-2, apresentando uma
nova opção terapêutica promissora que merece uma investigação mais
aprofundada [17].
Devido à sua ação proteolítica, a bromelaína é absorvida diretamente quando
administrada por via oral, ao mesmo tempo em que promove substancialmente a
absorção da curcumina, aumentando sua biodisponibilidade, tornando-a uma
combinação perfeita de nutracêuticos imunoestimulantes com ações sinérgicas
anti-inflamatórias e anticoagulantes.12,16].
Até onde sabemos, este é o primeiro relatório destacando a
importância da bromelina e, mais importante, o valor potencial dos
efeitos sinérgicos da bromelaína e da curcumina contra o COVID-19. A
hipótese de que essa combinação de nutracêuticos pode ser útil para a
proteção contra a infecção por SARS-Co-V-2 justifica investigação
clínica. Digno de nota, o perfil de segurança favorável dessa
combinação nutracêutica é um argumento convincente para seu uso na
população em geral, com implicações potencialmente importantes na
prevenção de COVID-19 grave.
Informações de financiamento
Nenhum.
Declaração de interesse concorrente
Os autores não têm conflitos de interesse a declarar que sejam
relevantes ao conteúdo deste artigo.
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