Tema 10: Indústria 4.

0: inteligência artificial aplicada em biossensores e a

automação em biorreatores, internet das coisas na industria (IIoT) aplicada em
biorreatores e biossensores

1 - INTRODUÇÃO
Em termos mais simples, Internet das Coisas (IoT) é uma rede
de coisas interconectadas que são capazes de transferir dados entre si sem assistência
humana [1] . Neste contexto, as coisas podem ser dispositivos, máquinas, objetos,
animais ou pessoas. A IoT não é uma tecnologia nova em si, mas sim uma coleção de
diferentes tecnologias que, quando combinadas, produzem um sistema de dispositivos
interconectados e poder analítico superior.
A IoT é um sistema complexo que envolve uma infinidade de elementos ( Fig.
1 ), que dá acesso a dados em tempo real para ajudar setores e empresas a obter
conhecimento aprofundado sobre suas operações comerciais. A IoT forma um sistema
digital que pode tomar e informar decisões corretas. O seu verdadeiro potencial e
capacidade em vários campos continua por descobrir, com particular interesse nas suas
aplicações industriais.
Kevin Ashton, que cunhou o termo Internet das Coisas, descreveu a ideia
como: ¨ Ela (IoT) significava usar a Internet para capacitar os computadores a
sentirem o mundo por si próprios. Ainda faz. ” [7] . Embora o termo tenha sido usado
pela primeira vez em 1999, a história da IoT remonta ao surgimento da Internet. A IoT
deriva do conceito de máquina a máquina (M2M), que permite que máquinas troquem
informações sem intervenção humana [8] . Atualmente, as possibilidades em torno da
comunicação M2M são reforçadas pelo aprendizado de máquina (ML), que avalia o
processo e faz previsões com base nos dados coletados, e pela inteligência artificial
(IA), que ajuda as máquinas a fazer escolhas autônomas durante a operação. As
aplicações recentes de IoT mais conhecidas ou adotadas variam de smartphones a casas
inteligentes e cidades inteligentes. Os dispositivos IoT em edifícios inteligentes variam
de unidades HVAC a sensores de movimento ou câmeras AI [9] , auxiliando no
monitoramento da temperatura para economizar energia, melhorar o padrão de vida e
apoiar a sustentabilidade no ambiente construído. Em áreas agrícolas, controlar a
irrigação e a fertilização através da implementação adequada de sensores e algoritmos
de processamento para detectar o teor de umidade e nutrientes do solo é outra aplicação
da IoT [10] . Quando conectado a sprinklers e aplicações climáticas, o teor de umidade
adequado pode ser mantido, melhorando assim a eficiência da produção; a tecnologia
tem impacto direto nos agricultores e grandes produtores e tem impacto indireto nos
consumidores destes produtos.
IIoT é a utilização da tecnologia IoT em um ambiente industrial [10] . A IIoT
fornece insights anteriormente inacessíveis às empresas. O poder analítico combinado
com as capacidades de conectividade e dados da computação em nuvem permite uma
interpretação aprimorada dos dados coletados pelos sensores em tempo real. O conceito
de IIoT tem utilização particular no ambiente de produção e na gestão da cadeia de
abastecimento, onde é dado um contexto a dados anteriormente ignorados. Isto, por sua
vez, resulta em maior eficiência, melhoria na qualidade do produto e prevenção de
possíveis falhas por meio do monitoramento e avaliação do processo em tempo real.
No entanto, a nível industrial, a implementação da IoT pode ser mais
desafiadora do que em outras áreas. Não é incomum que vários equipamentos
envolvidos no processo operem com softwares diferentes, dificultando a implementação
de uma solução pronta para uso para facilitar o M2M. Para enfrentar esse desafio, os
fornecedores de plataformas IoT oferecem diferentes níveis de autonomia na criação da
plataforma com base nas necessidades da empresa usuária final. Quer software,
plataforma, infraestrutura ou todos os componentes sejam necessários como um serviço,
soluções flexíveis são oferecidas para atender às demandas de indústrias com processos
que envolvem múltiplas operações unitárias, cada equipamento adquirido de diferentes
fornecedores, como o que normalmente é encontrado nos setores químico e bioquímico.
Com este campo jovem e emergente criando consenso entre os líderes do setor
de que a IIoT crescerá ainda mais forte à medida que avançamos para o futuro, várias
empresas de tecnologia proeminentes no campo formaram o Industrial IoT Consortium
(IIC), cujo objetivo é facilitar a implementação acelerada de a tecnologia em todos os
setores e para resolver os problemas de segurança associados a ela [11] .
A extensão da adoção da IIoT continua a crescer à medida que os benefícios
dos dispositivos inteligentes conectados se tornam irrefutavelmente claros para os
utilizadores finais. A implementação de soluções inovadoras, especialmente na
produção, está associada a investimentos substanciais e a tempos de inatividade
consideráveis das máquinas. Ambos são indesejáveis do ponto de vista comercial e
devem, portanto, ser evitados enquanto as soluções atuais continuarem a
funcionar. Além disso, a natureza de algumas indústrias, como a de bioprocessamento,
torna a tarefa cada vez mais complexa devido a preocupações e regulamentações
adicionais que precisam ser levadas em consideração, como discutiremos a seguir.
Nas seções seguintes, será apresentada uma compreensão abrangente da
terminologia e dos componentes dos conceitos de IoT, juntamente com uma discussão
sobre a extensão do progresso demonstrado pelos setores na implementação de soluções
IIoT com foco específico na indústria de bioprocessamento. Identificamos uma
avaliação crítica sobre o estado atual da implementação da IIoT no bioprocessamento e
discutimos os componentes necessários e ausentes para uma aplicação bem-sucedida da
IIoT e apresentamos um roteiro para enfrentar os desafios atuais e facilitar a transição
para processos e operações conectadas no setor de biofabricação .

2 – DESENVOLVIMENTO
2.2.1 – Adoção da indústria 4.0

As práticas de bioprocessamento, especialmente no setor biofarmacêutico, eram

altamente heterogêneas no que diz respeito à transformação digital, com algumas
liderando o avanço e atuando como operações emblemáticas, enquanto outras práticas
continuam a cumprir os padrões esperados da transição da Indústria 3.0. A coleta de
dados digitalizados continua sendo uma meta a ser alcançada completamente, e essa
relutância torna a operação propensa a erros humanos e limita as possibilidades de
utilização de dados [12] , [2] . Atualmente, a adoção de tecnologias digitais parece ser
mais amplamente aceita no bioprocessamento upstream do que no bioprocessamento
downstream [2] . A automação nas operações unitárias downstream é incompleta, o que
dificulta a interconectividade, e a limitação no número de sensores em linha restringe o
volume de dados coletados, o que impede o desenvolvimento de estratégias de controle
poderosas baseadas em sensores suaves. O emprego de soluções da Indústria 4.0, como
tecnologia analítica de processos (PAT), design de experimentos (DoE) e análise
multivariada de dados (MVDA), foi proposto para resolver problemas associados à
facilidade de conexão e coleta de dados, aumentando a eficiência e minimizando a
incerteza causada pela intervenção humana [12] .
A digitalização maximiza as capacidades das pessoas, das máquinas e dos dados
recolhidos, introduzindo análises e conectividade, o que, por sua vez, produz instalações
com maior flexibilidade e produtividade [20] . A IoT leva esta noção um passo adiante e
visa criar uma visão holística do passado, do presente e do futuro, através de análises e
previsões, o que permite que a resposta seja proativa, em vez de reativa aos
eventos. Diferentes ferramentas e iniciativas proeminentes no domínio da Indústria 4.0
permitem algum progresso que conduz à implementação da IoT ( Tabela 2 ). Embora
estes métodos tenham sido empregados há vários anos, eles foram adotados com o
incentivo principal para extrair informações que produzam uma compreensão superior
das operações do processo, mas não com o objetivo final de modificar o processo como
um todo para melhorar os resultados.
A digitalização maximiza as capacidades das pessoas, das máquinas e dos dados
recolhidos, introduzindo análises e conectividade, o que, por sua vez, produz instalações
com maior flexibilidade e produtividade [20] . A IoT leva esta noção um passo adiante e
visa criar uma visão holística do passado, do presente e do futuro, através de análises e
previsões, o que permite que a resposta seja proativa, em vez de reativa aos
eventos. Diferentes ferramentas e iniciativas proeminentes no domínio da Indústria 4.0
permitem algum progresso que conduz à implementação da IoT. Embora estes métodos
tenham sido empregados há vários anos, eles foram adotados com o incentivo principal
para extrair informações que produzam uma compreensão superior das operações do
processo, mas não com o objetivo final de modificar o processo como um todo para
melhorar os resultados.
Os organismos reguladores têm apoiado transições no sentido de tomar decisões
mais informadas para conceber e implementar processos mais seguros do que os seus
antecessores durante décadas, e este objetivo abrangente está bem alinhado com os
objetivos da Indústria 4.0. Apesar de terem sido introduzidos pela primeira vez há mais
de duas décadas, os desafios em torno destes objectivos permanecem muito
contemporâneos; os objetivos e as prioridades do setor permaneceram semelhantes,
sendo a segurança e a eficácia dos produtos as principais preocupações. O que é
interessante observar é que os objetivos tecnológicos também permaneceram muito
semelhantes ao longo das últimas duas décadas. As iniciativas e soluções discutidas
nesta seção abriram caminho para a exploração de técnicas e abordagens de próxima
geração, como sensores suaves, modelagem híbrida, gêmeos digitais e ML, que estão
diretamente associadas ao conceito de IIoT. Ambas as iniciativas QbD e PAT reiteram a
necessidade do desenvolvimento de sensores suaves para abordar as questões
relacionadas à variabilidade do processo e a necessidade de esquemas avançados para
monitoramento e controle no desenvolvimento e produção.
2.2.2 - Prática atual: aplicações IIoT em bioprocessamento

A Indústria 4.0 visa transformar as formas tradicionais de produção e os

processos industriais através da automação, digitalização, análise de dados,
conectividade e implementação de CPSs. Incorporando todos estes elementos, a IIoT
tem potencial para impulsionar as operações industriais. Apesar da complexidade desta
tarefa, estão disponíveis exemplos de um ou vários elementos, ou aplicações completas
em bioprocessamento ( Tabela 1 ).

Tabela 1 - Ferramentas, iniciativas e abordagens comuns da Indústria 4.0 que facilitam a

transição da IoT e seu papel no contexto do bioprocessamento.
Ferramenta/ Iniciativa Papel no Bioprocessamento
Estratégia para projetar, analisar e
controlar a fabricação por meio de
medições em processo de atributos
QbD Qualidade por
críticos de qualidade (CQAs) e
(Quality by Design) Design
parâmetros críticos de processo (CPPs)
para garantir a qualidade do produto
final [14]

PAT Tecnologias Técnicas de controle de processo em

(Process Analytical analíticas de tempo real garantindo a qualidade do
Technologies) processos produto final por meio de
monitoramento de processo on-line [21]
“Abordagem que envolve exame
DoE sistemático e eficiente de múltiplas
Projeto de
(Design of variáveis simultaneamente para criar um
Experimentos
Experiments) modelo empírico que correlaciona as
respostas do processo aos vários
MVDA Análise Permite analisar múltiplas variáveis ao
(Multivariate Data Multivariada de mesmo tempo, estabelecer correlações
Analysis) Dados entre elas e superar desafios como
dados faltantes e variações por meio de
métodos de projeção como PCA, PLS e
 regressão múltipla
PCA Reduz uma série de componentes para
Análise do
(Principal análise, resumindo os dados em menos
componente
Component variáveis novas conhecidas como
principal
Analysis) componentes principais
Com o objetivo de "encontrar modelos
adequados, principalmente empíricos,
ML Aprendizado de
para descrever conjuntos de dados,
(Machine Learning) máquina
aprendendo com amostras rotuladas ou
identificando padrões inerentes"

Em uma das aplicações pioneiras de sensores suaves, Warth et al. monitorou

uma proteína fluorescente expressa em E. coli em uma cultura em lote
alimentado [25] . A absorção da proteína expressa foi medida por uma sonda e o sinal
foi então processado através de um algoritmo para inferir a taxa de crescimento e a
taxa de absorção de glicose da cultura de células microbianas. Estimadores de sensores
suaves e outras aplicações de sensores suaves existem há mais de duas décadas e sua
utilidade tem sido justificada repetidamente, especialmente no domínio de
monitoramento e controle de processos, a ampla adoção da tecnologia ainda não poderia
ter sido alcançada [40] . Um exemplo de aplicação de elementos IoT no modelo de
controle preditivo e no domínio Qualidade por Controle foi demonstrado por uma
simulação executada no centro Novartis-MIT como uma estratégia de controle em toda
a fábrica [27] . A aplicação também demonstrou o poder da tecnologia PAT no controle,
desempenho e estabilização de processos.
O desenvolvimento automatizado de processos upstream que utilizou DoE
em biorreatores de bancada tornou-se viável e gerenciável em termos de recursos por
meio do sistema de microbiorreator originalmente projetado pela The Automation
Partnership (TAP) [29] . A utilidade, a confiabilidade e o desempenho de tais sistemas
foram avaliados pelos principais fabricantes de
bioterapêuticos [29] , [30] . Minibiorreatores automatizados de redução de escala
auxiliam na transição para a Indústria 4.0, uma vez que oferecem um caminho para
acelerar o desenvolvimento do processo e permitir que decisões mais bem informadas
sejam tomadas nas etapas iniciais do processo, quando combinadas com abordagens de
modelagem racionais. Os dados legados podem ser benéficos para obter uma
compreensão profunda de um sistema e, por sua vez, impactar várias decisões
associadas à produção. Narayanan et al. empregou dados históricos de 81 culturas de
células CHO em lote alimentado para desenvolver um modelo híbrido que estima taxas
de absorção e secreção desconhecidas em uma cultura de células CHO em lote
alimentado [35] .
As implementações de IoT não oferecem apenas soluções para desenvolvimento
e fabricação de processos, mas também para todo o ciclo de vida do produto, incluindo
sua entrega ao usuário final. No contexto dos produtos biofarmacêuticos, a sensibilidade
do produto às condições ambientais durante o transporte exige um controlo consistente e
proativo da cadeia de abastecimento. A plataforma de software Supplier Relationship
Excellence da Amgen permite a troca de dados com fornecedores de matérias-primas e
utiliza modelagem preditiva para gerenciar a demanda, identificar possíveis melhorias
na cadeia e garantir a qualidade sustentada dos produtos [32] .
Esses exemplos de aplicações de elementos IIoT não transmitem
necessariamente o verdadeiro potencial de um sistema IIoT, que só poderia ser
demonstrado por aplicações completas. Um exemplo de sistema IoT completo em
bioprocessamento é descrito na fábrica da Sanofi em Massachusetts. É relatado que
emprega vários elementos da infraestrutura IoT, desde digitalização e controles de
circuito fechado, passando por gêmeos digitais e sensores até computação em nuvem e
monitoramento de processos em tempo real [39] . A Sanofi reconhece os benefícios que
tais soluções podem trazer para a produção contínua de produtos biológicos e as
emprega tanto no bioprocessamento upstream quanto downstream. Foi relatado que esta
plataforma gera cinco bilhões de pontos de dados por lote a partir de mais de 5.000
parâmetros que foram monitorados por meio de vários sensores em linha [39] . Isto
reforça a noção de que a monitorização de processos onde os dados são recolhidos a
esta escala e ritmo não seria possível, viável, nem amplamente útil sem a
implementação da digitalização e, em última análise, da IoT. A Sanofi reconhece a
necessidade de formação e apoio dos funcionários para essa transição em grande escala
e fornece laboratórios de qualidade integrados e formação orientada para a realidade
aumentada. Foi relatado que a escala da transição teve um custo: foram feitos
investimentos de 4,7 mil milhões de euros ao longo de 5 anos e já existiam planos para
investir 600 milhões de euros por ano para apoiar esta iniciativa e digitalizar outras
instalações no futuro [ 39] .
 A indústria cervejeira adota aplicações completas de sistemas IIoT de forma
mais ampla do que o espaço biofarmacêutico e de terapias avançadas. A IoT pode ser
empregada em todas as etapas da fabricação de cerveja, desde a moagem, passando pela
fermentação até a embalagem [41] . A Smart Creek Brewing está entre os produtores
que aproveitaram a implementação de soluções de IoT e IA baseadas em nuvem para
melhorar a qualidade do produto [38] . A Albrlgi Beer relatou a adoção de um sistema
de cervejaria inteligente onde as fases de mosturação e fervura do mosto do processo
são totalmente autogerenciadas [38] . IBM ou AB InBev anunciaram que fornecem
soluções para produção inteligente de cerveja para apoiar e ampliar a participação neste
subsetor.
A Merck Millipore Sigma investe em soluções IIoT que não estão diretamente
relacionadas à biofabricação, mas sim no domínio da prestação
de serviços auxiliares [42] , [43] . Eles desenvolveram uma plataforma IoT de uma
fábrica em Darmstadt, Alemanha, que oferece acessibilidade móvel a todos os
funcionários. Este sistema foi equipado com inúmeros sensores para manutenção
preditiva de equipamentos e dispositivos da planta.
Deve-se notar que, apesar do relatório do investimento monetário feito para
remodelar uma operação existente para cumprir a IIoT, nenhuma análise económica ou
tecnoeconómica sistemática foi realizada para investigar a implementação de um
sistema IoT para indústrias de bioprocessos como um exercício genérico. Portanto, não
possuímos atualmente informações sobre como a implementação de uma operação
compatível com IIoT e a sua utilização subsequente se refletiria nos custos operacionais
e de capital. As limitações e desafios associados às aplicações IIoT completas decorrem
não apenas dos custos substanciais associados ao processo, mas, como mencionado
anteriormente, também devido a preocupações em torno dos aspectos de
regulamentação e segurança. Não podemos descartar a possibilidade de que, no
momento desta avaliação, existam esforços em curso ainda não partilhados com a
comunidade de bioprocessamento. Como não existem soluções estabelecidas, cada
aplicativo permanecerá único com seus pontos fortes cognatos e, portanto, poderá servir
como IP de fundo para o ambiente comercial ao qual pertence.
Outra questão a ser levada em consideração pela indústria é a presença de
regulamentações rígidas que podem potencialmente servir como uma limitação para a
implementação de novas tecnologias, uma vez que não são abrangidas pela
regulamentação. Este é um risco percebido que vai contra a implementação da IoT pela
indústria de bioprocessamento. Embora existam outras indústrias altamente
regulamentadas, como a bancária ou a aviação, onde as aplicações IoT estão a
prosperar [45] , [46] , a diferença está no que é realmente regulamentado. Tanto o
processo de produção quanto a qualidade do produto são regulamentados na indústria de
bioprocessamento. Uma vez desenvolvido o processo de fabricação do produto, a
segurança, eficácia e qualidade do processo e do produto são avaliadas em ensaios
clínicos dispendiosos . Um dos nossos especialistas abordou este ponto destacando a
baixa taxa de sucesso dos ensaios clínicos e apontou-nos para o dilema em torno dos
ensaios clínicos e do processo a partir do qual surgem os produtos utilizados nos
ensaios: O processo, sendo a base para os ensaios clínicos, é fixo e não será mais
alterado quando o produto entrar em testes. Mesmo que uma intervenção possa
melhorar o processo, qualquer alteração deste tipo implicaria que os ensaios clínicos
teriam de ser reiniciados, pelo que esta opção não é explorada. Os reguladores
recomendam que a inovação seja incorporada no processo, que se destina a ser abordado
pela abordagem QbD. Atualmente, não existem soluções de IoT prontas para uso para a
indústria, e o desenvolvimento de aplicativos personalizados é caro. As elevadas taxas
de insucesso nos ensaios clínicos desincentivam o desenvolvimento destas soluções
personalizadas que consomem muitos recursos para cada produto/processo
candidato. Outro especialista explora o que isto significaria para os candidatos
aprovados que chegassem ao mercado e salienta o facto de que também seria
improvável implementar novas tecnologias nessa fase, uma vez que isso implicaria a
necessidade de re-patentear o produto que seria caro e atrasar o tempo de lançamento no
mercado. A necessidade de revalidação ou potencial perda de direitos de PI no caso de
qualquer modificação do processo que tornaria o produto não mais protegido por
patente continua sendo uma das maiores preocupações da indústria.
Embora estudos tenham demonstrado que a tecnologia digital melhora a
eficiência da produção em 30-35% [17] , a produtividade não ocupa um lugar de
destaque na lista de prioridades na bioindústria de medicamentos e terapias
avançadas. Nossos especialistas chamam a atenção para isso, afirmando que obter as
aprovações regulatórias e colocar o produto no mercado primeiro é o fator primordial,
mas ter o processo mais eficiente não tem sido o maior impulsionador de negócios para
o processamento de terapias biofarmacêuticas e avançadas. Reforçam ainda mais isto ao
afirmar que a indústria já está a assumir grandes riscos ao trazer o produto através de
ensaios clínicos para o mercado e o principal ponto de preocupação é a segurança,
especialmente numa indústria com utilização intensiva de PI como a biofabricação de
medicamentos.
Os especialistas que contribuíram para esta discussão também apontaram os
desafios em torno da complexidade do processo, não apenas associados aos sistemas ou
peças biológicas, mas também decorrentes da diversidade dos equipamentos e softwares
empregados nas diferentes operações unitárias do processo. A compatibilidade é
apontada como uma das principais questões por todos os especialistas. Eles apontaram a
necessidade de um software intermediário ou linguagem de programação que analise os
resultados de uma operação e depois converse com a outra para facilitar a comunicação
para análises posteriores. Os especialistas também reconheceram a Allotrope
Foundation como uma plataforma que oferece uma estrutura padronizada para obter
dados uniformes e minimizar a perda de dados [47] . Afirmaram que a adoção desse tipo
de padronização facilitaria a implementação de soluções como a IoT. Além disso,
reconheceu-se que nem todas as operações em bioprocessos são muito adequadas para
uma integração automatizada ou medições em linha utilizando sensores
inteligentes. Algumas amostragens e análises off-line, como separação baseada em gel e
métodos de verificação da qualidade do produto, podem ser mais difíceis de integrar em
uma plataforma IIoT do que outras.
Todos os especialistas concordam que há espaço para melhorias na utilização
dos dados disponíveis na bioindústria. O principal obstáculo são as limitações em torno
da infraestrutura subjacente para a implementação da IIoT. Um especialista salientou
que a validação é muitas vezes realizada utilizando plataformas não digitais, ou seja,
papel, mesmo nesta era de digitalização. A indústria de bioprocessamento sofre, por
vezes, por não cumprir todos os padrões da Indústria 3.0, com algumas empresas apenas
recentemente começando a empregar soluções que estão disponíveis há décadas. Para
reforçar ainda mais esta noção, um especialista referiu-se à indústria de bioprocessos
como uma das indústrias de menor tecnologia do mundo, que produz alguns dos
produtos mais valorizados. Especula-se que algumas soluções que existem há décadas
sejam usadas por apenas 1–2% das operações de biofabricação. Os especialistas
formaram um consenso ao mencionar a relutância e o ritmo da bioindústria em adaptar
as mudanças, mesmo antes que as soluções de IoT e as modificações relacionadas na
infraestrutura pudessem ser consideradas.
Os especialistas reiteram as preocupações em torno da segurança de que, ao
permitir a conectividade de todos os sistemas e o acesso de toda a empresa,
especialmente na produção, as organizações podem correr o risco de violações de
informações proprietárias e ataques cibernéticos. Alguns oferecem sistemas de circuito
fechado com um hub de dados centralizado como uma possível solução para aliviar os
riscos, enquanto outros refletem sobre os pontos fracos em torno das práticas atuais,
como o uso de pendrives inseguros e planilhas Excel para transferir dados e as
preocupações em torno da IoT menos proeminente do que aqueles.
Observamos que alguma relutância e preocupações em torno da IIoT no
bioprocessamento surgem da falta de compreensão e conhecimento suficiente, e isso
serve como um bloqueador substancial da indústria ( Fig. 4 ). A Indústria 4.0 permite
um desenvolvimento mais rápido, maior eficiência e compreensão dos processos. Os
especialistas concordam que a IIoT acabará por se tornar uma parte fundamental da
indústria de bioprocessamento, no entanto, não consideram que isso seja provável no
futuro imediato, uma vez que dependerá fortemente de melhorias em domínios cognatos
até à sua adoção pela indústria.

Figura 4 . Desafios associados à implementação da IIoT na indústria de

bioprocessamento. Um resumo da visão crítica da literatura existente, documentos
cinzentos e brancos, juntamente com opiniões de especialistas, é fornecido aqui.

2.2.3 -Monitoramento e controle usando tecnologias IIoT de última geração:

sensores suaves, modelagem híbrida, inteligência de máquina e gêmeos digitais
 Uma estratégia confiável de controle de bioprocessos monitora parâmetros
críticos de processo (CPPs), garante que as especificações relevantes do produto sejam
atendidas, detecta comportamentos inesperados e desvios emergentes no processo e
toma as ações de controle relevantes. As capacidades dos dispositivos inteligentes no
processo de fabricação, como os sensores flexíveis, não se limitam à medição dos
parâmetros do processo, mas também ao rastreamento e rastreamento dos dados
coletados, detectando anormalidades e avaliando a integridade dos equipamentos e
instrumentos em tempo real. Quando combinados com análises poderosas, computação
de ponta e em nuvem, ML e IA, os sensores suaves podem ser muito poderosos não
apenas para desenvolver estratégias de controle de próxima geração, mas também para
melhorar o processo em tempo real [48] . Um sistema IoT integrado composto por esses
elementos pode ser muito benéfico em ambientes de fabricação complexos, como
aqueles encontrados no bioprocessamento. No entanto, a aplicação de sistemas IoT
completos não é comum. Apenas partes ou elementos específicos de soluções completas
de IoT são empregados por vários motivos que vão desde os altos custos e
complexidade associados a uma implementação completa até a relutância decorrente de
preocupações regulatórias e de segurança.
Os sensores são o ponto de partida de um sistema IoT e uma chave para o
controle do processo. Eles atuam como um coletor de coleta de dados, que
posteriormente podem ser analisados e utilizados tanto pelos equipamentos e
dispositivos integrados ao processo quanto pelos usuários que supervisionam a
operação. Ao contrário de seus antecessores, os sensores rígidos, os sensores flexíveis
não são usados apenas para medir os dados, mas também participam do armazenamento
e do design do modelo preditivo. Eles empregam o poder de modelos matemáticos para
permitir que os usuários monitorem CPPs em tempo real [49] , [50] . Sensores flexíveis
confiáveis constituem um requisito fundamental para a implementação eficaz de novas
soluções, como IIoT, PAT e outras abordagens de monitoramento (29).
As aplicações de sensores suaves orientadas por modelo, muitas vezes referidas
como modelos de primeiro princípio, são baseadas em princípios biológicos, químicos e
físicos e tentam fornecer uma compreensão completa do processo
subjacente [49] , [51] , [52] . Eles estão focados em descrever as condições ideais do
processo e, portanto, são empregados principalmente no desenvolvimento de processos,
particularmente na otimização do bioprocessamento
upstream [40] , [53] , [54] . Sensores flexíveis baseados em dados funcionam
exclusivamente com base em observações do processo, com exemplos de aplicações
encontradas no monitoramento de dados de densidade celular, concentração de
nutrientes e qualidade do produto na fabricação de anticorpos monoclonais [48] . O
MVDA é normalmente empregado para relacionar os CPPs aos CQAs, enquanto o PCA
e os mínimos quadrados parciais (PLS) são frequentemente usados como técnicas de
modelagem de caixa preta [49] .
Os modelos híbridos, também conhecidos como modelos caixa cinza, mesclam
os benefícios dos princípios do modelo mecanicista e dos resultados do sistema [51] . A
modelagem híbrida oferece a possibilidade de encurtar o tempo de desenvolvimento e
reduzir custos, especialmente quando combinada com Design de Experimentos
(DoE) [51] . A melhor compreensão do processo reduz o número de experimentos
necessários para o desenvolvimento do processo, diminuindo assim os requisitos de
tempo e custos associados. Em termos gerais, a modelagem híbrida tem o potencial de
realizar alguns dos objetivos da Indústria 4.0, como controle baseado em modelo [55] e
otimização de processos para melhorar a qualidade do produto [37] .
Existem diferentes domínios de aplicação para essas tecnologias de próxima
geração em vários domínios, incluindo, entre outros, a previsão de variáveis de
processo, monitoramento de processos, detecção de anomalias e manutenção preditiva e
monitoramento da cadeia de suprimentos.
Ao aproveitar técnicas de aprendizado de máquina, os sensores flexíveis
permitem a previsão ou estimativa de parâmetros que são difíceis de medir com base em
outros CPPs [40] . Tais previsões são a área original e atualmente a mais proeminente
de implementação para sensores suaves [49] . Essa abordagem amplia o conhecimento
do processo principalmente sobre as variáveis que estão direta ou indiretamente
relacionadas à qualidade do produto final. É mais fácil incorporar sensores suaves nas
malhas de controle de processos automatizados estabelecidos, o que não é
frequentemente encontrado na biofabricação. Conseqüentemente, as aplicações de
sensores suaves têm se mostrado promissoras em pesquisas e aplicações em escala
piloto, mas são em sua maioria teóricas e não amplamente adotadas em ambientes de
fabricação comercial [56] .
Outra área de aplicação que utiliza sensores soft é o monitoramento e detecção
de falhas, tanto nos processados quanto nos próprios dispositivos e
equipamentos [49] . A análise dos dados gerados pelo sensor pode ser usada para
detectar anomalias em tempo real e disparar sinais de alarme ou instigar ações
corretivas. Combinado com o aprendizado de máquina, ele pode produzir algoritmos
baseados em dados históricos e em tempo real para detectar desvios do processo em um
estágio inicial e melhorar geral o desempenho do controle do processo. Além disso, esta
capacidade pode permitir a manutenção preditiva das máquinas, o que leva à diminuição
do tempo de inatividade e potencialmente à redução dos custos, uma vez que a
reparação pode ser agendada com antecedência, antes da falha real da
máquina [57] . Considerando que elevados custos operacionais são observados na
indústria de bioprocessamento, tais aplicações de sensores suaves oferecem múltiplos
benefícios, embora ainda seja difícil avaliar o verdadeiro impacto destes sensores na
manutenção preditiva, uma vez que muitas discussões propostas estão atualmente
paradas no nível de conceituação.
O controle da cadeia de abastecimento é crucial, uma vez que o manuseio de
produtos sensíveis às condições externas exige um monitoramento confiável para
garantir as condições prescritas durante o transporte. Sensores suaves sem fio podem ser
usados para monitorar as condições ambientais, pois os dados coletados podem ser
avaliados por meio de algoritmos de degradação de qualidade no banco de dados em
nuvem [58] . A Organização Mundial da Saúde relata um desperdício global de vacinas
de até 50% anualmente, em grande parte devido à falta de controle de temperatura e de
logística para apoiar uma cadeia de frio ininterrupta [59] . Em muitos casos, o
desperdício de bioativos, como vacinas ou bioterapêuticos, não implica apenas a perda
de um investimento, mas também um atraso no tratamento. A IIoT, através de modelos
preditivos baseados em IA, pode oferecer uma solução parcial para este problema, uma
vez que o aumento do conhecimento sobre o processo de abastecimento pode ajudar a
ajustar ou mesmo a formular formas de melhorar a gestão da cadeia de abastecimento.
Gêmeos digitais são modelos virtuais que refletem um objeto material real ou
seu comportamento o mais próximo possível [60] . Na manufatura, são representações
virtuais de sistemas de produção que refletem o comportamento das partes do sistema e
seus relacionamentos [28] . Os modelos virtuais são definidos como uma coleção de
dados previamente coletados e em tempo real, bem como quaisquer condições de
processo definidas que não são deduzidas diretamente do software. Durante o
desenvolvimento do processo, os gêmeos digitais permitem simular o processo, testar
sua viabilidade e prever potenciais riscos e fraquezas do sistema, enquanto durante a
fabricação apoiam a otimização do processo estabelecido e auxiliam na análise de
dados [28] . No bioprocessamento, os gêmeos digitais podem ser usados para criar
modelos dinâmicos para prever parâmetros de processo com base em dados completos
do processo e para melhorar a compreensão do processo por meio de simulações. As
simulações podem aconselhar o comportamento do sistema em cenários extremos, o que
permitiria o desenvolvimento antecipado de contramedidas. O aspecto mais importante
dos gêmeos digitais constitui a integração entre os sistemas virtuais e físicos.
Várias soluções estão disponíveis para facilitar a integração entre espaços
virtuais e físicos através de plataformas de serviços IoT, como Mindsphere da Siemens
ou Predix da GE [28] . Estas soluções oferecem aos usuários a oportunidade de projetar
a visualização do seu sistema, analisar e gerenciar os dados através da nuvem, que é um
dos principais componentes de qualquer sistema IoT. Outras plataformas como
Amazon, Microsoft, Google e IBM também oferecem soluções de gestão de dados com
ferramentas analíticas para melhorar a implementação da IoT num ambiente industrial.
Apesar dos esforços meticulosos dos fornecedores de plataformas IoT para
garantir que o seu serviço oferecido seja tão eficiente e seguro quanto possível, a falta
de estruturas e formatos de dados padronizados impede o progresso em direção à
Indústria 4.0 [28] em muitos setores, incluindo o bioprocessamento. A falta de
compatibilidade entre os equipamentos em cada operação unitária dificulta a
implementação viável de gêmeos digitais e outras soluções de IoT. Os gêmeos digitais
oferecem insights aprofundados do processo, controle aprimorado sobre o processo e
eficiência superior. No entanto, tal como no caso dos sensores suaves, as ofertas
disponíveis em bioprocessamento são predominantemente teóricas neste momento, e
são difíceis de implementar na biofabricação, embora se mostrem bastante úteis na fase
de desenvolvimento do processo [61] , [62] , [63 ] .

2.2.4 - Considerações regulatórias e de segurança em torno da implementação de

IIoT em bioprocessamento

A indústria de bioprocessamento está sujeita a regulamentações rígidas para

garantir a segurança e a qualidade dos produtos. Não apenas a fabricação de produtos
biofarmacêuticos e terapias avançadas, mas também outros bioprodutos, como
alimentos, produtos químicos especializados e de commodities e biocombustíveis,
também precisam atender a critérios de qualidade predefinidos para substituir a
potencial variabilidade inerente introduzida pela utilização de organismos vivos ou de
suas partes como hospedeiros de fabricação. Algumas das principais preocupações
regulatórias são abordadas através de (i) Boas Práticas de Fabricação (BPFs), que
constituem um conjunto de regulamentos que visam garantir uma produção consistente
que atenda aos padrões de qualidade predefinidos [64] , (ii) validação do processo, (iii)
monitoramento e controle de qualidade, (iv) gestão de riscos e (v) práticas de saúde e
segurança, incluindo aquelas que dizem respeito ao manuseio de materiais de risco
biológico envolvidos no bioprocessamento.
Todos esses pontos de ação regulatória visam reforçar o requisito absoluto de
consistência e segurança na biofabricação, mas podem, ao mesmo tempo, impor
limitações na extensão da integração da IIoT, especialmente do ponto de vista da
fabricação, limitando a implementação de soluções de IIoT no bioprocessamento muito
escasso [64] . Um exemplo disto pode ser visto na implementação de estratégias
baseadas em IA, por exemplo. O conceito de melhoria sustentada de processos através
da IA pode tornar-se um desafio do ponto de vista da auditabilidade do processo. Por
outro lado, a utilização de soluções IIoT na monitorização e controlo da qualidade
sugere um enorme potencial para melhoria do processo ao longo do período de
produção, uma vez que a implementação de sistemas de controlo superiores que
garantem a qualidade do produto de forma mais eficaz torna a produção mais
compatível com as normas BPFs.
Uma iniciativa liderada pelos reguladores para incentivar a utilização de
soluções IIoT proporcionará um incentivo sem precedentes para a adoção mais ampla
destas novas tecnologias. Embora a implementação destas soluções na monitorização e
controlo do processo numa fase posterior do processo seja avessa ao risco, os
regulamentos que rodeiam a etapa de biofabricação são bastante rigorosos. A FDA
exige que a “validação do processo forneça evidências científicas da segurança, eficácia
e qualidade do produto. Esses critérios não podem ser alcançados por controles em
processo ou testes do produto final, mas devem ser implementados no
processo” [65] . Este requisito sugere inerentemente que a implementação de
ferramentas de monitoramento e controle de IoT, como sensores suaves, modelagem
híbrida, gêmeos digitais ou o uso de IA ou ML seria adequada para o desenvolvimento
de processos, em vez de um processo já estabelecido que será utilizado na fabricação.
Os padrões ISO que abordam IoT e computação em nuvem existem como uma
diretriz abrangente para todas as indústrias estabelecerem um entendimento acordado
dos padrões de implementação, comunicações sem fio e considerações de
segurança [66] . No entanto, não existem normas ISO específicas que abordem
exclusivamente a IoT no bioprocessamento. Em vez disso, os reguladores tentam
esconder esta lacuna.
A segurança e a integridade dos dados estão entre as preocupações críticas em
torno da implementação de soluções IIoT, particularmente no contexto dos direitos e
licenciamento de propriedade intelectual (PI). As violações de dados têm consequências
graves, uma vez que os sensores recolhem informações sensíveis e valiosas, muitas
vezes proprietárias, nas indústrias de bioprocessamento. Além disso, conectar todos os
dispositivos em um sistema integrativo poderia colocar toda a produção em risco,
potencialmente devido a hackers ou devido a falhas técnicas em todo o sistema, a menos
que sejam tomadas as medidas de precaução necessárias.
Existem algumas violações de segurança triviais ou potenciais violações e
exposições em relação à integridade dos dados atualmente experimentadas nas
indústrias de bioprocessamento devido a problemas associados às práticas existentes. As
violações mais comumente relatadas devem ser facilmente evitáveis, mas uma
implicação importante foi relatada como sendo que quase metade delas poderia
potencialmente comprometer o status regulatório de uma operação [47] . Os tipos mais
comuns de violações são a manipulação e falsificação de dados, que poderiam ser
facilmente minimizadas pela implementação de sistemas digitais como o PAT, uma vez
que a moderação de dados é rastreável num ambiente digital. Outro problema
frequentemente encontrado é a guarda de dados incompletos devido a práticas manuais
de guarda de dados ou à utilização de software não validado. Existe um consenso entre a
bioindústria quanto à utilidade da coleta de dados digitalizados para superar esses
problemas.
Muitos produtos e terapias do setor biofarmacêutico são patenteados, o que dá
aos fabricantes exclusividade para vender o produto por 20 anos [71] . Este setor seria o
mais beneficiado com a implementação de soluções IoT durante o desenvolvimento do
processo, que é quando na maioria das vezes a patente ainda não foi concedida, pelo que
os direitos de propriedade intelectual das empresas são mais vulneráveis. Embora o uso
de plataformas em nuvem para coletar e armazenar dados tenha sido examinado por
expor o sistema a um possível roubo de dados, as atuais medidas de segurança
cibernética, como a autenticação de dois pontos, estão muito avançadas na minimização
de tais riscos, especialmente quando o pessoal está treinado na coleta e manuseio seguro
dos dados.
3. CONCLUSÃO E PERSPECTIVAS

Apesar da necessidade sem precedentes de uma compreensão completa de

bioprocessos complexos para garantir a segurança e eficácia dos produtos, a indústria de
bioprocessamento não consegue utilizar as soluções digitais disponíveis. A natureza
complexa dos produtos e dos canais de produção da indústria, juntamente com a sua
regulamentação rigorosa, levou à lenta adoção de avanços tecnológicos. As etapas
manuais tornam a indústria propensa a erros e falhas de processo, ao mesmo tempo que
impedem a plena utilização das informações disponíveis. Embora estas limitações e os
benefícios da automação e digitalização sejam reconhecidos pela maioria, existem
apenas alguns exemplos de aplicações IIoT na indústria; muitas aplicações são
implementadas apenas em condições controladas e ainda precisam ser desafiadas no
contexto das operações reais de fabricação.
O objetivo final da Indústria 4.0 é a conceção de instalações de produção
inteligentes que sejam altamente eficientes e flexíveis, ligando máquinas através de
sistemas digitais para permitir a tomada de decisões em tempo real. A utilidade das
tecnologias IoT é demonstrada por cientistas em pequena escala como meio de atingir
este objetivo. Algumas empresas também tentam implementar elementos IoT nas suas
operações, mas na maioria das vezes estas aplicações dizem respeito a áreas que estão
indiretamente associadas à produção, como a cadeia de abastecimento ou a gestão de
recursos humanos. Exemplos de aplicações de IoT da vida real, disponíveis na literatura
científica, cinzenta ou branca, muitas vezes carecem de detalhes, uma vez que o
investimento de recursos pelas empresas para desenvolver essas soluções é substancial e
leva a vantagens competitivas.
Cada produção de bioprocessamento é única devido às diferentes especificações
de produtos e processos, o que torna quase impossível estabelecer uma estrutura IIoT
universal para a indústria. Houve tentativas da Allotrope Foundation, Siemens, GE ou
IBM de padronizar dados ou fornecer plataformas para facilitar a conectividade. No
entanto, as empresas interessadas na implementação da IIoT ainda precisariam
desenvolver as suas próprias soluções, o que é muito dispendioso. As atuais restrições
regulatórias da indústria exigem que a IIoT seja considerada apenas durante o
desenvolvimento do processo. A indústria está preocupada com a potencial necessidade
de reaprovação de produtos, violação de dados, ataques cibernéticos ou perda de
proteção de IP devido a extensas alterações de processos induzidas por aplicações IIoT
completas. No entanto, os problemas atuais em torno da integridade dos dados causados
pelas práticas dos utilizadores levantam a questão de saber se esta relutância também
poderá resultar principalmente de uma falta de compreensão verdadeira de como a IoT
funciona. Isto realça a necessidade de formar cientistas e operadores que trabalham na
indústria para os atualizar com potenciais implicações na adoção e utilização da
tecnologia.
Embora existam múltiplos benefícios que a IIoT pode trazer ao
bioprocessamento, eles ainda não são considerados suficientemente benéficos para
justificar os riscos e investimentos associados à implementação. As discussões com
especialistas sugeriram que a indústria precisa, antes de mais nada, de automação e
digitalização de suas operações antes de quaisquer aplicações de IIoT serem
consideradas. Este atraso pode ser bastante benéfico para que os cientistas das indústrias
de bioprocessos obtenham o conhecimento e a formação essenciais sobre os avanços
digitais que lhes permitam adotar a IIoT de forma mais eficaz. A atualização das
diretrizes regulatórias, o desenvolvimento de padrões e diretrizes relevantes para
acomodar o desenvolvimento e implementação de sistemas IIoT em bioprocessamento
são essenciais para reduzir os custos associados e permitir o desenvolvimento de
soluções prontas para uso.

REFERENCIAS

BORGOSZ, Lidia; DIKICIOGLU, Duygu. Industrial internet of things: What does it

mean for the bioprocess industries?. Biochemical Engineering Journal, v. 201, p.
109122, 2024.