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Genética Médica
(página deixada intencionalmente em branco)
 Quarta Edição

Lynn B. Jorde, PhD

Professor
HA. and Edna Benning Presidential Chair
Department of Human Genetics
University of Utah Health Sciences Center
Salt Lake City, Utah

John c. carey, MD, MPH

Professor
Division of Medical Genetics
Department of Pediatrics
University of Utah Health Sciences Center
Salt Lake City, Utah

Michael J. Bamshad, MD
Professor
Division of Genetic Medicine
Department of Pediatrics
University of Washington School of Medicine
Seattle Children's Hospital
Seattle, Washington

\lWliilli
Do original: lvledical Genetics, Fourth Edition.
É¡ 1010, 2006, Ethüã, 22H10, 1995 por Mosby
Tradução autorizadado idioma inglês da edição publicada por Mosby -
um selo editoria¡ Elsevier lnc.
 REVISÃO CIENTÍFICA

Bianca Bianco (caps. 12 a 15, Glossário, Respostas e Índice)

Doutora em Ciências pela Universidade Federal de São Paulo (Unifesp)

Isaias Soares de Paiva (caps. 5 a 11)

Mestre em Pediatria pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)
Professor Adjunto de Pediatriado Centro Universitário Serra dos Órgãos (UNIFESO)
Professor de Genética Clínica da Universidade do Grande Rio (UNIGRANRIO)
Professor Substituto da Universidade Estadual do Rio de Janeiro (UERJ)

PauloAnnando Motta (caps. 1 a 4)

Ex-Professor Adjuntodo Departamento de Genética da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)
Ex-Professor Adjuntodo Instituto Biomédico da Universidade Federal Fluminense (UFF)

TRADUÇÃO
Alexandre Aldighieri Soares (Cap. 3)
Residência em Endocrinologia pelo Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia Luiz Capriglione (ÍEDE), R]
Residência em Clínica Médica pelo Hospital Naval Marcílio Dias, R]
Graduado em Medicina pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)
Bárbara de Alencar Leão Martins (Cap. 6)
Médica Oncologista, R]
Cecília Cerqueira Café Mendes (Caps. 1 e 2)
Bióloga
Mestranda em Fisiopatologia Experimental da Faculdade de Medicina Universidade de São Paulo (USP)
Daniel Bonoto Gonçalves (Cap. 7)
Mestre em MicrobiologiaAgrícola pela Universidade Federal de Viçosa (UFV)
Graduado em Bioquímica pela Universidade Federal de Viçosa (UFV)
Edianez Chimello (Caps. IO, 12 e Glossário)
Tradutora, SP
Fernanda Gurgel Zogaib (Caps. 5 e 9)
Graduada em Educação Física e Desportos pela Universidade Estadual do Rio de Janeiro (UERJ)
Especialista em Anatomia Humana pela Universidade Estácio de Sá (UNESA), R]
Mestranda no Programa de Pós-Graduação em Biologia Humana e Experimental pela Universidade Estadual do Rio
de Janeiro (UERJ)
w' / HEVISÀU CIENUHGA
Luciane Faria de Souza Pontes (Caps. 13 e 14) (ln Memorian)
Farmacêutica
Doutora em Ciências Biomédicas
Professora do Curso de Especialização em Histocompatibilidadeda UERJ
Monica Farah Pereira (Caps. 4 e 8)
Bióloga
Doutora em Biologia pela Universidade Estadual do Rio de Janeiro (UERJ)
Raimundo Rodrigues Santos (Cap. 15)
Mestre em Medicina pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro [UERJ]
Título de Especialista em Neurocimrgia SBN -

Titulo de Especialista em Neurologia CFM -

Tatiana de Almeida Simão (Cap. 1 1)

Doutora em Biologia pela pós graduação em Biociências Nucleares da Universidade do Estado do Rio de Janeiro
(UERJ)
Pesquisadora Visitante do Instituto Nacional de Câncer
Tatiana Ferreira Robaina (Índice)
Doutoranda em Ciências pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)
Mestre emPatologia pela Universidade Federal Fluminense (UFF)
Odontóloga pela Universidade Federal de Pelotas (UFPEL)
 Dedicado a nossas famílias

Dcbra, Eilccn c ÀÍtun Jordc

Lrslic, Patrick c Andrcw Carrey
Jerry c: Jccannc Bamshad
(página deixada intencionalmente em branco)

J. B. S. Haldane deu o título "Tudo Tem uma História" a uma
antologia de alguns de seLLs artigos mais indigestos e este
_
se aplica claramente ao campo da genética médica. Há mais
de 200 anos cientistas como Button, Lamarck, Goethe e Kiel-
meyer refletiram sobre como a história do desenvolvimentode
cada organismo se relacionavacom a história da vida na Terra.
Baseada nessas ideias, a disciplina de Biologia nasceu no século
XVlll na Europa, atravessou a adolescência como Morfologia
e Anatomia Comparativa no século XIX e atingiu a vida adulta,
no século ?OQ como o campo da Cxenética. Entretanto, a de-
finição do final do século XIX da Genética (hereditariedade)
como a ciência das variações (e suas causas) ainda é válida.
Assim, a Genética Humana é a ciência da variação humana,- a
Genética Médica, a ciência da variação humana anômala, e
a Genética Clínica, o ramo da medicina que cuida dos indivi-
duos e famílias com variações anômalas de estrutura e Função-
No final do século XÍX e início do século XX, a unidade
da ciência baseada na morfologia foi gradualmente substituída
por uma visão pluralista da biologia que pulverizava o campo
em muitas disciplinas diferentes e que Frequentemente se riva-
lizavam. Entretanto, graças ã aplicação de novos métodos de
Biologia Molecular na análise do desenvolvimento e no en-
tendimento dos elementos da hereditariedade (ie, os genes),
os vários ramos da biologia estão sendo novamente reunidos.
Essa nova disciplina, denominada Morfologia Molecular, pode
ser delinida como o estudo da forma, formação, transtonnação
e maltormação de organismos vivos. De tato, os geneticistas,
ignorantes, como talvez Fossem, dos métodos tradicionais de
historiografia, desenvolveram seus próprios métodos, brilhan-
tes e altamente efetivos. consequentemente, eles alcançaram
uma perspectiva extraordinariamente duradoura e mais bem
doctunentada do que a dos historiadores. Essa perspectiva
de quase 4 bilhões de anos une os organismos vivos em Luna
única rede de vida, relacionando uns aos outros em uma li-
nhagem contínua a partir de um ancestral comum. Isso torna
as perspectivas de desenvolvimento da iilogenética (LL, as re-
lações genéticas de diferentes espécies umas com as outras) e
da ontogenética (Let, as bases genéticas do desenvolvimento
de organismos individuais] não apenas complementares, mas
inseparáveis. Assim, hoje e' possivel explorar efetivamente Luna
PREFÁCIO
questão-chave da biologia dos séculos XÍX e ?CC Qual a rela-
ção entre evolução e desenvolvimento?
Em 1945, a Universidade de Utah fundou o Laboratório de
Estudos da Hereditariedade e Distúrbios Metabólicos [mais tar-
de chamado de Laboratório de Caenética Humana). Nele, um
grupo de importantes cientistas desenvolveu estudos pionei-
rors em fendas labiais e palatinas, djstrofia muscular, albinismo,
surdez, polipose hereditária do cólon (sindrome de Gardner) e
câncer de mama Familial. Esses antepassados estariam imensa-
mente orgulhosos de seus colaboradores atuais na Universidade
de Utah, cujos estudos bem-sucedidos promoveram o avanço
no conhecimento de todos os aspectos do campo da genética.
Em seus esÊtJrçtJs para sintetizar a história da genética e suas
aplicações à variabilidadehumana, saúde e doença, desenvol-
vimento e câncer, os autores deste texto foram admiravelmen-
te bem-sucedidos. Este livro conciso, bem escrito e ilustrado,
cuidadosamente editado e indexado é altamente recomendado
para todos os estudantes: universitários, recém-formados, de
medicina, de consulta genética, de entennagem, e estudantes
das ciências correlatas à saúde. É importante ressaltar que é
também um texto maravilhoso para os médicos (clínicos e es-
pecialistas) que desejam Luna introdução abrangente às bases e
princípios da genética moderna aplicada ao desenvolvimento
e ã saúde humana. Este livro, na visão de colegas eminentes e
internacionalmenterespeitados e de amigos que amam a prá-
tica docente, é Luna satisfação de ser lido em sua expressão de
entusiasmo, e de admiração o que, segundo Aristóteles, era o
-
começo de todo o conhecimento.
Einstein certa vez disse: "A coisa mais incompreensível acer-
ca do mundo e' que ele é compreensível". Quando eu comecei
a trabalhar no campo da genética médica, o gene era ampla-
mente considerado incompreensível. De tato, alguns cientis-
tas como Goldschmidt lançaram dúvidas sobre a verdadeira
existência do gene, embora o grande biólogo americano E. B.
Wilson tenha predjto sua natureza química mais de 100 anos
antes. Neste livro, os genes e suas funções na saúde e na doença
se tornam compreensiveis de maneira que deve interessar enor-
memente a todos.
John Opitz, MD
Salt Lake City, Utah
(página deixada intencionalmente em branco)
 APRESENTAÇÃO

A genética médica é um campo que vem crescendo rapida- Nesta edição há muitas importantes adições:
mente. Não há nenhum livro que possa permanecer atualizado
0 Todos os capitulos Foram cuidadosamente atualizados, com
por muito tempo,- por isso, tentamos dar ênfase aos principios
centrais da genética e suas aplicações clinicas. Em particular,
atenção especial aos tópicos de rápida evolução, como diag-
nóstico genético, terapia genética, genética do câncer e ge-
este livro integra os desenvolvimentos recentes na genética
nética de outras doenças comuns.
molecular e genômica com a prática clínica.
0 Um novo capítulo, intitulado Cmíiica ::Medicina Personalizada,
Esta nova edição mantém o Formato e a apresentação que
to¡ adicionado.
foram recebidas nas três edições prévias. Os principios bá-
O Mais de 100 novas fotograiias e figuras clinicas foram adi-
sicos da biologia molecular são apresentados no início do
cionadas ou atualizadas.
livro para que possam ser discutidos e aplicados nos capítu-
0 Um índice abrangente inclui todas as citações de texto de
los subsequentes. Ós capitulos sobre doenças autossômicas e
todas m; doenças.
ligadas ao cromossomo X incluem discussões atualizadas em
tópicos como ¡mprintíng genômico, antecipação expansão
e Este livro evoluiu a partir de cursos que administramos
das repetições de trinucleotideos. Ó capitulo sobre citoge- para estudantes de medicina e de enfennagem, estudantes de
nética destaca os importantes avanços nesta área, incluindo aconselhamento genético e estudantes de graduação e pós-
a hibndação genômica comparativa e síndromes de micro- graduação na área da genética humana, que formam o seu
deleção recentemente descritas. O mapeamento e a identi- público-alvo. Também é útil para Funcionários de hospitais,
ficação genética, que constituem o foco da genética médica clínicos e outros profissionais da área da saúde que desejam se
moderna, são detalhados, e os recentes avanços baseados familiarizarcom a genética médica.
nas conclusões do projeto genoma humano são discutidos.
Os capitulos estão incluidos nos crescentes campos da imu-
AGRADECIMENTOS
nogenética e genética do câncer. Dedica-se uma considerá- Muitos dos nossos colegas generosamente doaram seu tem-
vel discussão sobre a genética das doenças adultas comuns,
como doença cardíaca, diabetes, acidente vascular cerebral e
po e conhecimento à leitura e ã inserção de comentários em
t rec h os dese
1 l ivro. E s1en demos nossa sincera nda"o a D ia-
'

hipertensão. O livro e' concluido com capitulos sobre diag- ne Bonner, PhD,- Arthur Brothman, PhD,- Peter Byers, MD,-
nósticos genéticos (mais uma vez dando ênfase a abordagens
William Carroll, MD,- Debbie Dubler, M5,- Ruth Foltz, MS,-
moleculares atuais como a análise de microarranjos), terapia
Ron Gibson, MD, PhD,- Sandra Hasstedt, PhD,- Susan Hodge,
genética, medicina personalizada e genética clinica, e acon-
selhamento genético. PhD,- Rajendra Kumar-Singh, PhD,-_Íames Kushner, MDJean-
Marc Lalouel, MD, DSc, Claire Leonard, MD,- Mark Leppert
Vários apoios pedagógicos estão incorporados neste livro:
PhD,- William McMahon, MD,- James Metherall, PhD,- Dan
0 Quadros de Commtários ÚÍTIÍCDS apresentam uma cobertura Miller, MD, PhD,- Sampath Prahalad, MD,- Shige Saltonju,
detalhada das doenças genéticas mais importantes e forne- PhD,- C-ary Shoenwolf, PhD,- Sarah South, PhD,- Carl Thum-
cem exemplos de uma conduta clínica moderna. mel, PhD,- Thérese Tuohy,PhD¡ Scott Watltins, MSJon Weis,
0 Pequenos resumos, destacados na cor vennelha, estão co- PhD,- H. Joseph Yost, PhD,- Maxine
locados em quase todas as páginas para auxiliar o leitor a
compreender e resumir os conceitos importantes.
0 Perguntas que assistem ao leitor na revisão e na compreen-
são são iomecidas no Final de cada capitulo.
0 Um glossário detalhado está incluido no Final do livro.
0 Tennos-chave são destacados em negrito.
0 Referências importantes são lis-dadas no final de cada capitulo-
 ÇÃO
xi¡ _f APRESENTA

Nossos editores na EÍsevier, Kate Dimuck e Andrew Han, tavelmente, aprendemos tanto com nossos alunos quanto eÍes
uFertaram-nos com amplo incentivo e compreensão. aprenderam conosco.
Finalmente, gostaríamos de agradecer us milhares de estu- Lynn B. Jorde
dantes com quem interagimos durante as últimas três
1 cONcEITOS E HISTORIA .....................................
..1

2 BIOLOGIA OELULAR BÁSICA: ESTRUTURAE

FUNÇÃO OOS OENES E cROMOSSOMOS ...... ..
5

3 IIARIAçAO GENÉTICA: SUA ORIGEM E

DETEcçÃO .............................................................
..
26

4 HERANçAS AUTOSSÕMICAS OOMINANTE

E REOESSIIIA _.56
........................................................

5 HEHANÇA GENÉTICA LIGADAAO SEXO E

FORMAS NÃO TRADICIONAISDE HERANÇA
GENÉTICA ..............................................................
..
7B

e cITOOENÉrIcA cLíNIcA: A BASE

cROMOSSOMIcA OA OOENçA HUMANA
(página deixada intencionalmente em branco)
A genética tem desempenhado um papel important:: e crescen-
te na prática da clínica médica. A genética médica, antes conti-
nada a condições relativamente raras consideradas apenas por
poucos especialistas, está tornando-se um componente central
na compreensão da maioria das doenças. lsso inclui não só as

doenças pediátricas, mas também aquelas comuns em adultos,

como doenças do coração, diabetes, vários tipos de câncer e
também diversas doenças psiquiátricas. Uma vez que todos os
componentes do corpo humano são inliuenciados pelos genes,
as doenças genéticas são uma questão importante para todas as

especialidades médicas- Hoje em dia, os profissionais de saúde

devem compreender a ciência da genética médica.

O ÚUE
2 3 Capitulo¡ GENÉTICA MÉDICA
mem r-1
Lista Parcial de Algumas Doenças Genéticas Importantes
Prevalência Aproximada Prevalência Aproxinada
Alterações Cromossômlcas Distúrbios Illulttfatorlals
Sindrome de Down 13700 a 131.000 malformações congênitas
Sindrome de Klinefelter 131.000 homens Lábio Ieporino com ou sem lenda 13500 a 131.000
Trissomia 13 1310.000 palatina
Trissomia 1B 136.000 Pe torto (taiipes equinovarus) 131.000
Sindrome de Turner 132.500 a 1310000 mulheres cardiopatias congênitas 13200 a 13500
Defeitos do tubo neural (espinha 13200 a 131.000
Doenças Monogênlcas offida, anencefalia)
Polipose adenomatosa do colon 136.000 Estenose pilorica 13300
Doença renal policlstica do adulto 131.000
Deficiência da antitripsina-a, 132.500 a 1310000 (brancos)* 9090033 da AÚUÍÍOS
Fibrose cfsti 132.000 a 134.000 (brancos) Alcoolismo 1310 a 1320
Distrofia muscular de Duchenne 133.500 homens Doença de Alzheimer 1310 (americanos acima de 65 anos)
Hipercolesterolemiafamiliar 13500 Dismmio afetivo bipolar 13100 a 13200
Sindrome do X frágil 134.000 homens; 138.000 mulheres Cancer (todos os tipos) 133
Hemocromaiose (hereditária) 13300 brancos são homozigotos; aproxima- Diabetes (tipos 1 e 2) 1310
damente 131.000 a 132.000 são afetados Doença do coração ou infarto 133 a 135
HemofiliaA 135.000 a 1310000 homens Esquizofrenia
Cancer colorretal não polipoide Acima de 13200
hemdnáno Doenças mrtocondriais
- . .

Doença de Huntington 1320000 (brancos) Sindrome de Kaerns-Sarre

Sindrome de Marian 1310.000 a 1320000 NBUIOIIBÍÍB Ótica herüdiláfia
Distrofia miotõnica 137.000 a 1320000 (brancos) de Leber (NOHL)
Neurofibromatose tipo 1 133.000 a 135.000 MÍOIJHÍÍH milüüülidiial, 30011088
Dsteogenese imperfeito 135.000 a 1310000 ¡áiiüã B &DÍSÓÓÍOS “DO aüideme
Feniloetonúria 1310.000 a 1315000 (brancos) vascular cerebral (M ELAS]
Retinoblastoma 1320000 Epilepsia mioclonica com ruptura
Anemia falcifomre 13400 a 13B00_negros* na America; acima das fibras vermelhas anfractuadas
de 1350 na Africa Central ÍMERRF)
Doença de Tay-Sachs 133.000 asquenazes
1350 a 13100 (Sul da Asia e populações
_

Talassemia
mediterrãneas)
*0 termo Trance” se refere ao individuo de descendência Europeia que mora na Europa, Anrenira, Austrália ou algum outro focal. 0 termo 'negro' se refere ao individuo de
descendênciaafricana que mora na Africa na America ou em algum outro focal. Esses termos são usados por con periferias; alguns dos dmaffos na descrição exala das
popufaçrffes humanassão discutidos no Capitulo i4_

o estudo de ações e interações dos genes. Por exemplo,

HJ. Mullerdemonstrou as consequências genéticas daradiação
ionizante sobre a mosca da fruta. Durante esse período, muitas
das bases teóricas da genética de populações se desenvolveram
por três personagens centrais: Ronald Fischer, B. S. Haldane
e Sewall Wright. Além disso, as formas da hereditañedade de
várias doenças genéticas, incluindo a fenilcetonúria, a anemia
falciforme, a doença de Huntington e a fibrose cística, foram
estabelecidas_ Em 1944, Oswald Avery demonstrou que genes
são compostos por ácido desoxlrrlbonucleico (DNA).
Provavelmente, o progresso mais significativo dos anos de
1950 foi a determinação da estrutura do DNA porJames Watson
e Francis Crick em 1953. O seu manuscrito crucial, que tinha

apenas uma página, formou a bmse para o que é conhecido hoje

como genética molecular (o estudo da estrutura e função dos

genes em nível molecular)- Outra descoberta importante naque-

la década foi a determinação correta do número de CTOmDSSü-
HGURA 1-1 mos humanos. Desde meados dos anos de 1920, imaginava-se
GFGQÚÍ Jüllãnll MBnElB-l. que o homem tivesse 48 cromossomos ern cada célula. So-
(De Haven PH, Johnson GB: Biology, 3rded. Srtoufs: Mosbir, 1992.) mente em 1956, o número correto, 46, foi estabelecido.

A habilidadede contar e identificar cromossomos levou a uma
nova onda de descobertas na citogenética, incluindo a descri-
ção da síndrome Down em 1959, causada por uma cópia extra
do cromossomo 21.
Os avanços tecnológicos desde 1960 trouxeram progres-
sos significativos em uma razão crescente. Os progressos mais
espetaculares aconteceram no campo da genética molecular.
Miihares de genes têm sido mapeados para uma localização
específica nos cromossomos_ O Projeto do Genoma Humano,
um desafio coletivo que começou em 1990, decifrou a sequên-
cia completa do DNA humano em 2003 [o temio genoma se
refere a todo o DNA em um organismo). Avanços importantes
na computação têm ajudado a decifrar a grande quantidade de
dados gerados por esse projeto e outros relacionados. Além
do mapeamento de genes, os geneticistas moleculares vêm
determinando as alterações moleculares presentes em diversas
doenças genéticas importantes. Essa pesquisa tem contribuído
significativamente para a compreensão de como as alterações
genéticas podem causar doenças, abrindo caminhos para trata-
mentos mais eficazes e curas em potencial. A próxima década
promete ser uma época de grande atividade e descobertas.
TIPOS DE DOENÇAS GENÉTICAS
Estima-se que o humano apresente aproximadamente
ser
20.000 a 25.000 genes. As alterações nesses genes ou em suas
combinaçõespodem produzir distúrbiosgenéticos. Essas doen-
ças são classificadas em vários grandes grupos:
0 Distúrbios cromossômicos, nos quais cromossomos in-
teiros (ou grandes segmentos deles) estão faltando, estão
duplicados ou de alguma forma alterados. incluem-se aqui
doenças como as síndromes de Down e de Turner.
0 Distúrbios nos quais genes únicos estão alterados,- são ge-
ralmente denominados condições menciciiunas, ou doenças
monogênicas. Exemplos bem conhecidos incluem a fibrose
cística, anemia falciforme e hemoiilia.
O Distúrbios multifatoriais, que resultam da combinação de
várias causas genéticas e ambientais. Vários defeitos de nas-
cença como Íábio leporino e palato fendido, bem como vá-
rias disfunções em adultos, incluindo doença do coração e a
diabetes, pertencem a essa categoria.
0 Distúrbios mitocondriais, um número relativamente pe-
queno de doenças causadas por alterações no pequeno cro-
mossomo mitocondrial citoplasmático-
A Tabela 1-1 apresenta alguns exemplos de cada um desses
tipos de doenças.
De todas essas classes de doenças, as monogênicas têm re-
cebido, provavelmente, a maior atenção. Esses distúrbios são
classificados de acordo com a forma como são herdados nas
famílias: autossômico dominante, autossômico recessivo ou
Influenza Diabetes
sarampo Doença cardíaca
Doenças lnfeoclosas
Ambiental
Conceitos e Historia ,f 3
ligado ao X_ Essas formas de herança são extensivamente dis-
cutidas nos Capítulos 4 e 5. A primeira edição do McKusick
¡Wmdelian Ínberitanct in Adm!, pubiicado em 1966, listou apenas
1.368 caracteristicas autossômicas e l 19 ligadas ao X. Hoje, a
versão online do compêndio de McKusick lista mais de 19.000
entradas, das quais mais de 18.000 são autossômicas, mais de
1.000 são ligadas ao X, 57 são ligadas ao Y e 63 estão no ge-
noma mitocondriai. As variações no DNA responsáveis por
mais de 2.500 destas características, sendo a maioria herdada,
já foram identificadas-Com avanços contínuos, esses números
certamente irão aumentar.
Apesar de alguns distúrbios genéticos, principalmente os
monogenicos, serem fortemente determinados pelos genes,
muitos outros são o resultado de múltiplos fatores genéticos
e não genéticos. Pode-se imaginar, portanto, que as doenças
genéticas estão presentes em um contínuo (Fig. i-l), como a
fibrose cística e a distroiia muscular de Duchenne, localizadas
em Luna extremidade (fortemente determinadas pelos genes)
e condições como rubéola, localizadas em outra extremida-
de (fortemente deterrninadas pelo ambiente). A maioria das
doenças mais comuns, incluindo vários distúrbios inatos e
outros comuns como diabetes, hipertensão, doenças do co-
ração e câncer, está em algum lugar nesse contínuo. Essas doen-
ças são o produto de diversos níveis de influência genética e
ambiental.
OS IMPACTOS CLÍNICOS DAS DOENÇAS GEHÉTICAS
As doenças genéticas são algumas vezes tratadas como tão ra-
ras que a média dos proñssionais de saúde raramente as encon-
trará. Está cada vez mais evidente que isso está longe de ser
verdadeiro à medida que o conhecimento e a tecnologia avan-
çam. Há menos de 1 século, doenças com causas não genéticas
(p. ex., aquelas causadas por má nutrição, falta de saneamen-
to e patógenos) representavam a maioria das mortes entre as
crianças. Durante o século XX, entretanto, a saúde pública
melhorou consideravelmente. Como consequência, as doen-
ças genéticas passaram a representar uma porcentagem cada
vez maior de mortes entre as crianças em países desenvolvi-
dos. Por exemplo, o percentual de mortes infantis por causas
genéticas em diversos hospitais no Reino Unido aumentou de
16,5% em 1914 para 50% em 1976 (Tabela 1-2).
Além de contribuir para o grande aumento das mortes de
crianças, as doenças genéticas também foram responsáveis
pelo aumento das internações em hospitais pediátricos. por
exemplo, um estudo nos hospitais de Seattle demonstrou que
27% de todas as internações pediátricas tinham como causa
algum distúrbio genético. E outro estudo sobre internações em
um grande hospital pediátrico no México mostrou que 37,8%
envolviam uma doença que era genética ou "parcialmente ge-
nética".
FIGURA 1-2
Contínuo das usas de doenças.Algumas
doenças (p. ex., ñbrose cística) são fortemente
determinadas pelos genes, enquanto outras
(p. ex., doenças infecciosas) são fortemente
determinadas pelo ambiente.
Genética
4 r Capftutoí GENÉTICA MÉDICA
ruim 1-2 amplas variações_ Tendo-se essas variações em mente, nota-se
Porcentagem de Mortes na Infância nos Hospitais do Reino que Luna doença genética reconhecível será diagnosticada em
Unido Atribuidas a Causas Genéticas e não Genéticas 396 a 7% da população em aigum momento- Essa tabulação
não inclui a maioria dons casos das doenças mais comuns em
causa Londres Londres Neumann Ecinbirgo
1914 1954 1m 1976 adultos, como doenças do coração, diabetes e câncer, apesar
de sesaber que elas também apresentam componentes gené-
Não genética' ticos. Se tais doenças Íorem incluidas, o impacto clínico dos
Todas as causas 83,5 distfubios genéticos será certamente considerável.
Genética
Gene único Leituras sugeridas
2O 8,5
Baird PA, Anderson
Cromossõmica - -
2,5
Muliiiaiorial 14,5 25,5 31 ,O
'infecções por exemplo.
Dados obtidos de Himoin Dt., Conto¡ JM PyenizRE, Ken'BH: Emery andHimoins
Principles andPracticeof Medica! Genetics. London: Cnumnitt Livingstone, 2007.

Outra Forma de avaliar a importância das doenças genéticas

é perguntar, "Que fração das pessoas na população apresenta-
rá aigum distúrbio genético?" isso não é tão simples quanto
pode parecer pela pergunta. Uma variedade de Fatores pode
inliuenciar essa resposta. Por exemplo, algumas doenças são
mais Frequentes em determinados grupos étnicos. A Fñbrose
cística é bastante comum dentre os individuos brancos, en-
quanto a anemia falciforme e' comum principalmente dentre
os ahicanos. Algumasdoenças são mais comuns em individuos
idosos. Por exemplo, os cânceres do cólon e de mama e a doen-
ça Alzheimer são causados por genes dominantes em uma
pequena fiação (596 a 10%) dos casos, mas não se manifes-
tam até uma idade mais avançada. A prevalência estimada para
essas doenças será mais alta em Luna população mais idosa.
Variações no diagnóstico e nos registros também podem levar
a uma variação na estimativa das prevalências. Dessa forma, o
retrato da prevalência listado na Tabela 1-3 é apresentado com

ruim 1-3
PrevalênciaAproximada de Doenças Genéticas
na População em Geral
Tipo da Doença Genética Faixa Etária da Prevalência
por 1.000 Pessoas
Autossümico dominante 3-9,5
Autossümico reoessivo 2-2,5
Ligado ao X (15-2
Distúrbio cromossümico 6-9
Malfomiação congênita* 20-50
Total 31 ,5-73
'congênita significa presente no nascimento'.A maioria das mattomtações
congênitas a tida como muttifatoríate assim provavelmenteaorasenta componentes
ganétroos e ambientais.
5 r caprruroz GENÉTICA MÉDICA
cromossomos Nucléolo Membrana Fieticuio
Centriolos Membmna Núcleo nuclear endoplasmátlco
Microfilamentos
agranular Reüculo
endoplasmátloo
granular
Peroxlssomo

cmos
 Biologia Celular Básica: Esrrumra a Função dos Garras e cromossomos ,f 7

5P 3.1 dessa forma, ele teria aproximadamente 2 metros de comprimen-

to. Para alocar todo esse DNA dentro de um pequeno núcleo,
ele é helicoidizadoem diversos níveis- Primeiramente, o DNA se
dobra em torno de um centro proteico de historias para formar
o nucleossomo (Fig. 1-4). Aproximadamente 140 a 15O bases
de DNA são enoveladas em torno de cada centro de hiStOnaS, e
então 20 a 60 bases fonnam um espaçamento antes do próximo
Arcabouço complexo de nucleossomos- Esses nucleossomos, em contrapar-
açúcar-fosfato
nm tida, formam um solenoide em hélice,- cada um desses solenoides
inclui cerca de seis nucleossomos. Os solenoides por s¡ só são or-
3.4 ganizados em alças de cromatina, que são presas a um arcabouço
=

hélice de proteinas. Cada uma dessas alças contém aproximadamente

100.000 pares de base (pb), ou 100 quilobases (kb), de DNA. O
da Bases
resultado desse enovelamento e dos giros é que o DNA, em seu
solta estágio máximo de condensação, é somente IÍ 10.000 tão longo
quanto poderia ser se Fosse completamente esticado-
Uma
› O DNá é uma estrutura densamente enovelada. Esse
dubramento ocorre em diversos níveis: o nucleossomo, o
solenoide e as alças de 100 kb.

FIGURA 2-3
A dupla hélice do DNA, com um centro de açúcar e fosfato e bases nilrogenams.
Replicação do DNA
À medida que as células se dividem para formar cópias de si mes-
mos, cópias idênticas de DNA são pmduzidas e incorporadas
às novas células. lsso é essencial já que o DNA deve límcionar
como o material genético básico. A replicação do DNA começa
à medida que as pontes de hidrogênio entre as bases se quebram,
produzindo uma fita simples de DNA com bases não pareadas.
O pareamento correto da adenina com a timina e da guanina
com a citosina, conhecido como pareamento complementar de
bases, e' a chave para a replicação bem sucedida. O principio
do pareamento complementar das bases diz que Lima base não
pareada irá atrair um nucleotídeo livre somente se o nucleotideo
tiver sua base complementarapropriada. Por exemplo, uma por-
ção de uma Fita simples com a sequência ATTGCT irá ligar-se
a uma série de nucleotídeos livres com as bases TAACGA. A
fita simples é tida como um molde (template) sobre o qual a Hta
Complementar é construída. Quando a replicação está comple-
ta, uma nova lita dupla idêntica à original é fonnada (Fig. 2-5).
Diversas enzimas diferentes estão envolvidas na replicação do
DNA. Uma enzima desenovela a dupla hélice e outra mantém
as fitas separadas. Outra enzima, a DNA polimerase, percorre
a lita simples, adicionando nucleotfdeos livres à extremidade 3'
da nova fita. Os nucleotídeos podem ser adicionados apenas à
extremidade 3' da fita, de Forma que a replicação sempre ocorra
no sentido 5' para 3'. Referindo-se à orientação das sequências
ao longo do gene, a direção 5' é denominada antecedente [ups-
tnam), e a direção 3' é designada como posterior (downstrtam).
Além de adicionar novos nucleotideos, a DNA polimerase de-
sempenha um procedimento de conferência (pmofrcading), na qual
mn nucleotideo novo adicionado é analisado para se conlinnar

que ele é de fato complementarà base molde. Se não for, o nucleo-

Helicoidização do DNA
As ilustrações de livros-texto geralmente apresentam o DNA
como uma dupla hélice que se estende por uma linha longa e reta.
Entretanto, se o DNA em uma celula fosse realmente esticado
tídeo e' retirado e substituido pela base complementarameta. Esse
processo aumenta signiiicativamente a exatidão da replicação do
DNA. Quando Lun erro na replicação do DNA não é eficazmente
Conigido,pode resultar em mutação. Como será visto no Capitulo
3, muitas dessas mutaçñes geram doençasgenéticas.
a ,I Gapftufoz GENÉTICA MÉDICA
Dupla hélice do DNA

FIGURA 2-4
Padrões de helicnidização do DNA. 0 DNA e helicoidizadnem tomo de histonas para íormar nucleossomos. Eles são organizados em solenoides, que por sm vez
formam as alças da cromatina

A replicação do DNA é bastante dependente do princípio A velocidade do replicação do DNA om hwoanos. outra dc
do pareamento complementar. Isso pennite que uma 40 a 50 nuolcotídcos Por segundo. é comparativamenteloota- Em
única ñta da dupla fita de DNA forme o molde para a bactérias. a velocidade é bom maior. atingindo 500 o 1-000 ou-
síntese de uma fita nova e complementar_ clcotídcos por scgLmdo. Uma vcz que os cromossomos humanos
 Biologia Celular Básica' Eslrulura e Função dos Bones e cromossomos ,l 9
FIGURA 2-5
Replicação do DNA. As pontes de hidrogênio
entre as duas fitas originais são quebradas,
Novas fitas de permitindo que as bases de cada liia sejam
DNA em formação
pareadas oorn bases livres. Esse processo, que
ocorre na direção 5' para 3' em cada fila, lorma
Fitas de duas fitas duplas de DNA

apresentam cerca de 250 milhões de nucleotfdeos, a replicação começa em vários pontos diferentes ao longo do cromossomo,
poderia ser um processo que consumiu-ia bastante tempo se ocor- denominados origens de replicação. As várias separações das
resse de forma linear de extremidade a outra do cromosso-
uma fitas de DNA são denominadas bolhas de replicação (Fig. 2-6).
mo: para um cromossomo desse tamanho, uma única etapa de re- Ocorrendo simultaneamente em várias regiões do cromossomo,
plicação levaria em torno de 2 meses. Em vez disso, a replicação o processo de replicação pode acontecer bem mais rápido.

Helice
orIgIna ai
O rlgens de rap¡lc ão

.
O
FIGURA 2-6
Bolhas de replirzção lormadas em
múltiplasregiões ao longo da lita de
DNA, permitindo que a replição
O
aconteçamais rapidamente.
Í

Bolha de replicação

Duplas
hélloes
novas
m ,f Capfmlo? caverna¡ MÉDICA

› As bolhas de replicação pemiitem que a replicação do

DNA aconteça em várias regiões do cromossomo,
acelerandoconsideravelmente este processo.
Dos Gene: às Proteínas
Enquanto o DNA é formado e replicaclo no núcleo da célula,
a síntese proteica acontece no citoplasma. A informação con-
tida no DNA deve ser transportada para o citoplasma e então
usada para ditar a composição das proteínas. lsso envolve dois
processos, a transcrição e a tradução. Em suma, o código do
DNA é transcrito em um RNA mensageiro, que deixa o nú-
cleo para ser traduzido em proteinas. Esse processo, resumido
na Figura 2-7, é discutido por completo mais adiante nesse
capítulo. A transcrição e a tradução são ambas mediadas pelo
ácido ribonucleico (RNA), Lun tipo de ácido nucleico quimi-
camente similar ao DNA. Como o DNA, o RNA é composto
de açúcares, gmpos fosfato e bases nitrogenadas. Ele difere do
DNA no açúcar, que é a ribose, em vez da desoxirribose, e em
uma de suas quatro bases, que é a uracila, em vez da timina.
A uracila é estruturalmente similar a timina, portanto, como a
timina, ele pode parear com a adenina. Outra diferença entre
o RNA e o DNA é que, enquanto o DNA geralmente ocorre
como uma ñta dupla, o RNA ocorre normalmente como uma
Fita simples.
As sequências de DNA codificam proteínas por meio
de processos de transcrição e tradução. Ambos os
processos envolvem o RNA, uma molécula de fita
simples semelhante ao DNA exceto pelo açúcar
ribose, no lugar da desoxirribose, e pela uracila, no
lugar da timina.

FIGURA 2-?
Resumo das etapas que levam do DNA às
proteinas. Replicação e transcrição ocorrem
no núcleo da celula. O mFlNa e então
transportado para o citoplasma onde ocone
a tradução do mHNA em uma sequencia de
aminoácidos para geração de uma proteina.

\ Membrana
nuclear l
Puro nuclear l

Proteína
 BÍDÍDÇÍE ÚBÍUÍÉI BÊSÍGES ESÍTUHIÍE 8 FUHÇÊD 003 58H65 i5' ÚFDMÚSSGMDS j' ll

Transcrição determinada pela sequência do promotor, a qual orienta a RNA

A transcrição é o processo pelo qual uma sequência de RNA é
formada a partir de uma fita molde de DNA (Fig- 2-8). O tipo
de RNA produzido pelo processo de transcrição é um RNA
mensageiro (mRNA). Para iniciar a transcrição do mRNA, uma
das enzimas RNA polimerase (RNA polimerase Il) se liga a uma
região promotora no DNA (um promotor é uma sequência de
nucleotideos que está próximo e antecedente ao gene)- A RNA
polimerase então separa Luna porção das fitas de DNA, expon-
do as bases do DNA não pareadas. Uma das duas litas fornece
a base para a sequência dos nucleotideos do mRNA. Apesar de
polimerase em uma direção específica ao longo da sequência
de DNA. Uma vez que a molécula do mRNA só pode ser sin-
tetizada na direção 5' a 3', o promotor, ao especificar a direção,
determina qual fita de DNA serve como molde. Essa fita molde
de DNA também é conhecida como fita antissentido_ A RNA
polimerase se move na direção 3' a 5' ao longo da lita molde de
DNA, formando a fita complementar de mRNA no sentido 5' a
3' (Fig. 2-8)- Em razão da complementariedade no pareamento
de bases, a sequência de nucleotídeos do mRNA é idêntica à lita
de DNA que não serviu como molde a fita com sentido
_ _

qualquer lita do DNA poder em principio servir como molde exceto, obviamente, pela substituição da uracilapela timina.
para a síntese do mRNA, apenas uma é escolhida para sê-lo Logo após o inicio da síntese do RNA, a extremidade 5' da mo-
em uma determinada região do cromossomo_ Essa escolha é lécula de RNA crescente recebe um cap pela adição de uma guani-
na quimicamente modilicada. Esse cap 5' aparentementeprotege a

Fitas de DNA Fitas de mRNA molécula de RNA de degradação durante a síntese e depois auxilia
na indicação da posição de inicio para a tradução da molécula de
5' 3' 5
mRNA em proteína. A transcrição oontinua até que um grupo de

: Cltasina
É Uraclla
l- "°
bases denominado sequência de término é alcançado_ Próximo a
esse ponto, Lima série de 100 a 200 bases de adenina é adicionada ã
i-I extremidade 3' da molécula de RNA. Essa estmtura conhecida como
¡__¡ ~l: cauda poli-A pode estar relacionada com a estabilizaçãoda molé-
Q_- oula de mRNA de Forma que ela não é degradada quando chega ao
citoplasma A RNA polimerase geralmente continua a transcrever
o DNA em milhares de outras bases adicionais, mas as bases do

.sk
'k mRNA que são adicionadasapós a cauda poli-A são eventualmente
perdidas. Finalmente, as Fitas de DNA e a RNA polimerase se sepa-
ram da fita de RNA, deixando Luna lita simples de RNA transerita.
Essa molécula de RNA é denominada transcrito primário.
Em alguns genes humanos, como o que pode causar a distro-
lia muscular de Duchenne, existem vários promotores diferen-
tes que estão localizados em diferentes partes do gene. Assim, a
transcrição do gene pode começar em diferentes locais, resultan-
do na produção de diversas proteínas. Isso pemiite que a mesma
sequência gênica codifique variações de uma proteína em dife-
rentes tecidos (p.ex., tecido muscular versus tecido enceliálico).

Nesse processo de transcrição, a RNA polimerase II se

liga à região promotora próxima à extremidade 5' de um
gene da fita antissentido e, por meio de um pareamento
complementar, auidlia na produção de uma fita de mRNA
a partir da fita antissentido de DNA.

ã RNA
pollmerase
Nucleotideos
m do RNA
A Transcrição e a Regulaçãoda Expressão Gênica
Alguns genes são transcritos em todas as células do corpo. Esses
genes de manutenção codilicam produtos que são necessários
para a manutenção da célula e seu metabolismo. A maioria dos
genes, entretanto, é transcrita apenas em tecidos específicos e
em determinados momentos. Além disso, na maioria das células,

apenas; uma pequena tração dos genes é transcrita ativamente.

Fita com H Essa especificidadeexplica por que existe uma grande variedade
sentido :P 1_
Fim¡
ant ssa-ntId o de tipos celulares gerando diferentes produtos proteicos, apesar
3' 5' de quase todas as células terem exatamente a mesma sequência
de DNA. Por exemplo, os genes da globina são transcritos em
FIGURA 2-8
Transcrição do DNA em mRNA. à RNA polimerase II se move ao longo da fita células sanguineas vermelhas genitoras (onde eles ajudam a for-
de DNA na direção 3' para 5', fumando uma fita de mRNA com nuclectideos mar a hemoglobina),e os genes de receptores de lipoproteina
complementares à fita molde de DNA. de baixa densidade são transcritos em células hepáticas.
12 r Capitulo? sentença msmo:
Várias proteínas diferentes participam do processo de
transcrição. Algtunas delas são necessárias para a transcrição
de todos os genes, e esses são denominados fatores gerais de
transcrição. Outros, conhecidos como fatores específicos de
transcrição, têm papéis mais especializados, ativando apenas
alguns determinados genes em certos estágios do desenvolvi-
mento. Um elemento transcricional chave é a RNA polimerase
Il, descrita anteriormente. Apesar de esta enzima apresentar um
papel crucial no início da transcrição ao se ligar ã região pro-
motora, ela não consegue localizar a região promotora por si
so. Além disso, ela sozinha é incapaz de produzir quantidades
significativasde mRNA_ A transcrição efetiva requer a interação
de um grande complexo de aproximadamente 50 proteinas di-
ferentes. lsso inclui fatores gerais (basais) de transcrição, que se
ligam à RNA polimerase e a sequências especificas de DNA na
região promotora (sequências como TATA e outras necessárias
para o início da transcrição). Os fatores gerais de transcrição
permitem que a RNA polimerase se ligue ã região promotora de
fonna que ela funcione efetivamente na transcrição (Fig. 2-9)-
A atividade transcricional de genes específicos pode ser
aumentada significativamente pela interação com sequências
denominadas intensificadores (mlmnccrs), as quais podem es-
tar localizadas milhares de bases antecedentes ou posteriores
do gene. Os intensificadores não interagem diretamente com
genes. Em vez disso, eles são ligados por Luna classe de fatores
de transcrição específicos, denominados ativadores. Os ativa-
lntensificador
\
dores se ligam a uma segunda classe de fatores de transcrição
específicos, conhecidos como coatlvadores, que, por sua vez,
se ligam ao complexo de fatores de transcrição gerais descrito
anteriormente (Fig. 2-9). Essa cadeia de interações, do intensi-
ñcador para o ativador, para o coativador, para o complexo de
fatores de transcrição gerais e, finalmente, para o gene em si,
aumenta a transcrição de genes específicos em determinados
momentos_ Enquanto os intensilicadores ajudam a aumentar a
atividade transcricional dos genes, outras sequências de DNA,
conhecidas como silcnciadores, ajudam a reprimir a transcri-
ção gênica por meio de Luna série de interações similares_
Mutações nos intensificadores, nos silenciadores ou nas
sequências de promotores, bem como as mutações nos genes
que codificam os fatores de transcrição, podem levar a uma
expressão com erros em genes vitais e, consequentemente, ge-
rar doenças genéticas. Vários exemplos de tais doenças são
discutidos nos capítulos seguintes.
Os fatores de transcrição são necessafrios para a transcrição
do DNA para o mRNA. Os fatores gerais de transcrição são
usados por todos os genes, e fatores especificos de
transcrição auxiliamno inicio da transcrição de genes em
tipos celulares detenninados e em momentos específicos.
A transcrição também é regulada por sequências de
intensiiicadores e silenciadores, que podem estar localizados
a milharesde bases de distânciado gene transcrito.
 Biologia Celular Basica: Estrutura e Função dos 63H35 e cromossomos ,t t3

TABEA2-1
Principais Classes de Domínos de Ligação ao DNA Encontrados nos Fatores de Transcrição
HeIioe-giro-helice Duas u-helices estão conectadas por uma cadeia curta de aminoá-
cidos, que constituem uma volta_ A helice carhoxiterminal e uma
hélice de reconhecimento que se liga ao sulco maior do DNA
HeIioe-giro-helice Duas a-helices (uma curta e uma longa) estão conectadas por urna
volta flexível_ Essa volta permite que as duas helices se dobram e
interajam uma com a outra. As helices podem ligar-se ao DNA ou a
outra estrutura heIice-voIta-helioe
Zinc finger As moléculas de zinco são usadas para estabilizaras estruturas de
aminoácidos (p. ex., or-DÉIÍGBS, folhas p), com ligação da a-helice ao Wilms); GL 13(gene da sindrome de Greig); gene do
sulco maior do DNA
Ziper de Ieucina Duas a-helices ricas em Ieucina são mantidas juntas por cadeias
laterais de aminoácidos. As a-helices ionnam uma estrutura em
fomta de Y cuias cadeias laterais se ligam ao sulco maior do DNA
Folhas (3 Cadeias laterais se estendem a partir da dupla fita da folha beta para
fonnar contatos com a helioe do DNA
EXBMPIOB (i6 DDGIIÇGS Humanas
Proteínas do homeodomlnio (HDX); mutações
no HDXDTSe HOXA13 geram simpolidactiliae
sindrome mão-pé-genitais, respectivamente.
mutações no gene MtSTcausa a sindrome de
Saethre-Chotzen(acrocefalossindactiliatipo III)
BHCA? (gene do cancer de mama); M? (tirmor de
receptor da vitamina D (mutações causam raquitismo)
RB¡ (gene do retinoolastoma); oncogenes de JUN
e F05
FamiliaTBM de genes: IBXS (sindrome de Holt-
Dram); IBXS (sindromeuInar-mamaria)

O grande número e a complexidadedos Fatores de transcrição A atividade gênica também pode estar relacionada com os
permitem uma regulação tina da expressão gênica. Mas como os padrões de enovelamento da cromatina ou condensação (a
Fatores de transcrição localizam sequências die DNA específicas? cromatina é a combinação do DNA e das proteinas historias
lsso é conseguido pelos domínios de ligação ao DNA: configu- ao redor das quais o DNA está enrolado)- Descondensada, ou

rações na proteína do Fator de ttanscriçãt) que permitem que ele
se encaixe perfeitamente e de Forma estável em uma região única
da dupla hélice do DNA. Vários exemplos desses domínios de
ligação estão listados na Tabela 2-1 e a Figura 2- l O ilustra um do-
,
mínio de ligação ao DNA. Cada domínio principal possui diver-
sas variações que permitem especificidade na ligação ao DNA.
Um tipo particular de domínio de ligação ao DNA está
presente em uma classe de proteínas denominada grupo de
alta mobilidade (HCM, de' lJiglJ-mobílítygroup). Essas proteínas
são capazes de dobrar o DNA e assim facilitara interação de
intensilicadores distantes um dos outros com fatores basais
apropriados e promotores (Fig. 2-9).
Os fatores de transcrição contêm domínios de ligação ao
DNA que permitem que eles interajam com sequências
de DNA específicas. Em alguns casos, eles dobram o
DNA de forma que sequências de intensificadores
distantes possam interagir com genes-alvo.
Proteína com héIloe-glro-hélioe
aberta, a região da cromatina denominada eucnomatina é tipi-
camente caracterizadapela acetilação das historias, a ligação
de grupos acetil às unidades de lisina nas l-iistonas. A aceti-
lação das historias reduz a sua ligação ao DNA, ajudando a
descondensar a cromatina de Forma que seja mais acessível aos
fatores de transcrição. A eucromatina é então transcricional-
mente ativa. Diferentemente, a heterocromatina geralmente
e' menos acetilada, mais condensada e transcricionalmente
inativa.
A expressão gênica também pode ser influenciada pelos
microRNAs (miRNA), pequenas moléculas de RNA (17-27
nucleotidetrs) que não são traduzidas em proteinas, mas que,
uma vez que são complementares à sequência de mRNA espe-
cifica, podem ligar-se e regular negativamente esses mRNAs,
reduzindo assim seus niveis de expressão.
A heterocromatina, que é ricamente condensada e
hipoacetilada,tende a ser transcricionalmente inativa,
enquanto a eucmmatina, que é acetiladae menos
condensada, tende a ser transcricionalmenteativa.
Recomposição (Spticing) do Gene
O transcrito primário do RNA é exatamente complementar à
sequência de bases do DNA molde. Em eucariontes', um passo
importante acontece antes de o transcrito de RNA deixar o
núcleo. Regiões do RNA são removidas por enzimas nuclea-
res, e as restantes são unidas para formar o mRNA Funcional
que irá migrar para o citoplasma. As sequências retiradas são
denominadas íntrons e as sequências remanescentes, deixadas
para codilicação de proteinas, são conhecidas como éxons

FIHJRA 2-10 'Eucariontes são organismos que possuem uma deiinição nucleica, os praca-
Dominios de ligaçao ao DNA interagem fortemente com a sequencia de DNA_ ñontcs são o oposto, nos quais falta uma definição nucleica.
i4 i capiruioz GENÉTICA MÉDiCA
Região nações serão possíveis mais do que suficiente para determi-
-

nar cada aminoácido. Provas eonclusivas de que aminoácidos

são determinados por essas trineas de bases, ou códons, foram
obtidas pela elaboração de sequências de nucleotídeos sinté-
ticos e permitindo-se que eles formassem polipeptícicos no la-
Transclito primário do mFINA boratório. A correspondência entre os códons especificos e os
aminoácidos, conhecida como código genético, é mos-mada
na Tabela 2-2.
\/ \/ Dos 64 Códons possiveis, três sinalizam o término do gene
sequências consenso
c são conhecidos como oódons de parada (stop codons). São
eles: UAÀ, UCA e UAC_ Os demais 61 códons especificam
aminoácidos. Isso significa que a maioria dos aminoácidos pode
ser especiiicacia por mais de um códon, como mostra a Tabela
2-2. Assim, o código genético é dito redundante. Apesar de um
detenninado aminoácido: poder ser determinado por mais de
um códon, cada códon pode designar apenas um aminoácido.

C3D
meu 2-2
O Código Genético*

CaPI horizonte de ml-'INA maduro

ncmro
FIGURA 2-11
Spiicing gênico. Os introns são removidos com precisão do transcrito primário É
do mFINA para produzir um transcrito de mRNA maduro. As sequências
oonsenso marcam as regiões nas quais o spiioirig acontece.

(Fig. 2-11). Somente após o término desse rearranjo gênico, U

o transcrito maduro sai do núcleo para o citoplasma. Alguns
C
genes contêm regiões de splicing aitemativo, que permite
que o mesmo transcrito seja rearranjado de diferentes formas, C
produzindo diferentes produtos proteicos a partir do mesmo
gene. Erros no spiícing gênico, como erros de replicação, são
C
formas de mutação que podem levar a doenças genéticas. C ÉÉ Ó 5 2'(É

› Os introns são retirados do transcrito primário do mFlNA

antes de o transcrito maduro deixar o núcleo. Os éxons
contêm o mRNA que especifica as pmteínas.
É
É
cb

tb
É
Ew 3°'. É'

O Código Genético É É B_ Ew 3?' CD

As proteínas são compostas de um ou mais polipeptídcos, os Í) FD É É
quais são compostos por sequências de aminoácidos. O corpo
apresenta 20 tipos diferentes de aminoácidos, e essas sequên- Í) FD É É
cias que compõem os polipeptideos devem ser designados de
Í) FD E É'
alguma forma pelo DNA após a transcrição em mRNA.
Uma vez que existem 20 tipos diferentes de aminoácidos Í) CD
eapenas quatro bases de RNA diferentes, uma única base não *Exempiosr UUG á iradinido em ieircina; UAA é um addon de fim; GGG é nadando
poderia ser específica para cada aminoácido. Da mesma for- como giioiria. Em algumas situaçoes, o :addon UGA pode especiiinar um aminoácido
ma, aminoácidos específicos não poderiam ser definidos por chamado seienecisieina que geralmente é denominam o 2?" aminoácido.
duplas de bases (p. ex., adenina seguida da guanina, ou uracila Ara, aianina; Ary, arginina' Asn, asparagrna; Asp, acido aspartico; Grs, cisterna;
seguida de adenina) uma vez que apenas 16 [4 x 4) duplas di- Gin, glutamina; Giu, acido giuiãmico; Gti', giicira' His, nfstidina; iie, isoieiicfna;
ferentes são possíveis. Se houver um arranjo em trinca de bases Lau, ieuaina' Lis, iisina* iiiiet, metionina;Fan, femiaianina; Pro, proiina; Sei; senna;
Teir, naanina; Tip, iriptoiano; Til: irmsirxa; Vai, iraiina.
para tradução em proteínas, entretanto, 64 [4 x 4 x 4) combi-
 Aminoácidos individuais, que compõem as proteínas,
são codificados por unidades de três bases de mRlllA,
denominadas oódons. Existem 64 oódons possíveis e apenas
20 aminoácidos, tomando o código genético redundante.

Uma caracteristica importante do código genético é sua

universalidade: praticamente todos os organismos vivos usam
os mesmos códigos de DNA para especificar aminoácidos.

Uma exceção conhecida a essa regra ocorre nm¡ mttocôndrias,

organelas citoplasmáticas essenciais para a respiração celular
(Fig. 2- 1 A mitocôndria apresenta as suas próprias moléculas
de DNA extracelulares. Diversos códons do DNA mitocon-
drial codilicam aminoácidos diferentes dos mesmos códons
nucleares do DNA.

Tradução
A tradução é o processo pelo quai o mRNA age como molde
para a sintese de um polipeptideo- Entretanto, o mRNA não
pode ligar-se diretamente aos aminoácidos. Em vez disso, ele
interage com as moléculas do ÍUQA transportador (tRNA), que
são litas em Forma de trevo com aproximadamente 80 nucleo-
tídeos. Como a Figura 2-12 ilustra, cada molécula de tRNA
apresenta uma região na extremidade 3' para o acoplamentode
Lun aminoácido espedlico por uma ligação covalente. Na ex-

Sítlo de ligação do aminoácido

, Extremldade 3'
Ç
9
*P*
Extremldade 5' 9:1.?
9;?
9 t'
9' 'F
f** E'
@FC
c/Gg* Mu-e-c-Gç"
,u
A-G-e-c-c” u
\A
I ' r n r G i r r "n I
e ..
15 / Capfmía.? GENÉncA MÉDICA
mRNA

FIQUEM 2-1 3
Tradução do mRNA em aninoãcidos. 0 ribossonro se move ao longo da fita do mHNA na diraáo ?para 3'. gerando uma cadeia polipaptldim GTHSGBIIÍB. Massa
axamplo, a sequência da mRNA GUG AGC AAG GGU UCA transformou cinco aminoácidos (Val, ser, Lis, GI¡ e Ser, respactivamante)em um polipaptidan.
 COMENTÁRIOCLÍNICO 2-1
L, I Osteagêtresefmperfeitqunranisnnrçãoüemditáriadocofágam
Como o proprio nome diz, a osteogênese im perfeita e uma doença causada
por defeitos na formação dos ossos. Essa disfunção, tambem conhecida
como doença dos ossos frágeis, atinge aproximadamente um em cada
10.000 indivíduos em todos os grupos étnicos.
Aproximadamente 90% dos casos de osteogênese imperfeita são cau-
sados por defeitos do colágeno tipo I, o principal componente dos ossos que
fornece muito da sua estabilidadeestrutural. A função do colágeno nos os-
sos e análoga ao das barras de aço presentes no concreto reforçado. Essa
e uma analogia pertinente, porque a força tensional das fibras de colágeno
e bastante equivalente a dos cabos de aço.
Quando o colágeno tipo I e fonnado inapropriadamente, os ossos per-
dem a maior parte da sua força e fraturam facilmente. Os pacientes com
osteogênese imperfeita podem sofrer centenas de fraturas, ou apenas al-
gumas, fazendo com que essa doença seja extremamente variavel na sua
expressão (as razões para essa variabilidadesão discutidas no Capitulo 4).
Alem das fraturas nos ossos, os pacientes podem ter baixa estatura, perda
de audição, desenvolvimento precário dos dentes [denti nogãnese irnperfei-
ta), escleras azuis e varias defomi idades ósseas. A osteogânese imperfeita
era tradicionalmenteclassificada em quatro grandes tipos; tres tipos adicio-
nais foram recentemente incluidos. #ainda não existe cura para essa doen-
ça, e o controle consiste primariamente na reparação das fraturas e, em
alguns casos, no uso de suportes osseos internos e externos fp. ex., pinos
implantados cinirgimmente). Outros tratamentos incluem a administração
de bisfosfonatos, para diminuir a reabsorção óssea, e de hormônio do cres-
cimento, para auxiliar no desenvolvimento. A reabilitação fisica também e
um papel importante no tratamento clínico.
Subtipos de Osteogênese Imperfeita
Fragilidade óssea moderada, escleras azuis, perda da
audição em 50% dos pacientes; estatura normal ou proxima
a normal, poucas deformidades ósseas, dentinogenese
imperfeita em alguns casos.
Forma mais grave, com extrema fragilidade óssea, deformi-
dades dos ossos longos, femur comprimido; letal no periodo
pre-natal [a maioria morre de insuficiência respiratoria)
Fragilidade óssea grave; estatura muito baixa, escleras
azuis variaveis, deformidades ósseas progressivas; a
dentinogênese imperfeita e comum
Estatura baixa, escleras normais, defomiidade óssea de leve
a moderada; perda auditiva em alguns pacientes, dentinogenese
imperfeita e comum; fragilidade óssea e variável
Semelhante ao tipo IV, mas inclui a calcificação das
membranasinterosseas do antebraço, deslocamento
radial da cabeça e formação de calo hiperplástico
Mais fraturas do que o tipo IV; incluindo fraturas por
compressão vertebral; não há dentinogenese imperfeita
Escleras brancas_ deformidades precoces dos membros
inferiores, fraturas congênitas, osteopenia
Gs ttpos HV são causadospelas mutações nos dois genes que ::modificam a oro-
refna colágeno tipo f; os tipos lf- Wi !em sido identificados com base na histologia
óssea distinta.

A, Natimorto com osteogênese imperfeita tipo II (forma perinatal letal). O bebê apresentava a mutação no procolágeno tipo | e membros curtos e ligeiramente torci-
dos. B, Radiografia de urn bebê corn a osteogênese imperfeita tipo II. Note que há fraturas nas costelas, que são obsenráveis como grânulos nas mstelas (setas).

Contihuá
ra x caprmroz GENÉTICA MÉDICA

0 colágeno tipo I e umaproteina (i

tnmérica e., com tres subunidades)
com uma estrutura em tripla hélice. Eia á fomtada apartir de um precursor
proteico, prooolágeno tipo
o 1. Duas das trás subunidades do prooolágeno
tipo1, classificadas como cadeias pro-ai (ij, são codificadas por um gene

Sitio de inicio
Regih da transcrição
lntenslflcadora
de regulação
da transcrição Promotor/
°"^
Exlremldade 5' Extremldade 3' ¡ ¡ l
(amecedente) Região não
codllloante 5'
HGURA 2-14
Detalhes da estrutura do gene, mostrando o promotor e as sequências tie regulação anteoeoentes (indutores) e a região de adição poli-A.
como sequências de consenso (assim denominadas por serem
comuns em todos os organismos euicariontes), que estão situa-
das adjacentes a cada éxon.
Uma vez que a maioria dos genes eucariontes é composta
principalmente por íntrons, é natural se perguntar se os in-
trons podem apresentar alguma Função. Por enquanto, isso
ainda é matéria de especulação. Urna hipótese interessante é
que os íntrons, aumentando os genes, encorajam o embaralha-
mento dos genes quando os cromossomos homólogos trocam
o material durante a meiose (Ver discussão adiante)- Tem-se
sugerido também que os introns evoluíram para modificar a
quantidade de tempo necessária para a transcrição e para a
replicação do DNA.
› A estrutura íntron-éxon é a característica-chave da
maioria dos genes eucariontes. A função dos íntrons, se
alguma, ainda é desconhecida.
Surpreendentemente, alguns íntrons contêm genes trans-
critos que aparentemente não estão relacionados com o gene
no qual os introns estão inseridos. Por exemplo, os introns do
gene da neuroufibromatose humana tipo 1 (NF i) apresenta três
genes que são transcritos na direção oposta ã do gene NF l em
si. Esses genes parecem não ter uma relação: funcional com o
gene NFI. lnsertos gênicos semelhantes tem sido encontrados
dentro do gem: do fator VIII (F8) no cromossomo X humano.
DNA de cópia simples (45%)
DNA repetitivo disperso (45%)
DNA satélite (10%)
BÍDÍDÇÍE ÚEÍUÍÉJ' BÊSÍCES ESÍTUHIÍE 8 FUNÇÃO 00.5' 58H65 E CFDHPGSSGMOS g" 1.9
Éxon lntron Éxon
Região de
adição poll-A
Região não (°°*“°"°')
ocidlflcame 3'
Tipos de DNA
Apesar de a maior ênfase em genética ser dada para o DNA
que codiFica proteinas, apenas 34 milhões (1%) dos 3 bilhões
de pares de nucleotideos no genoma humano realmente apre-
sentam esse papel. Outros 21 milhões de nucleotídeos são
transcritos em mRNA que não são traduzidos em proteínas.
A maior parte do nosso material genético não apresenta uma
Função conhecida. Para melhor entender a natureza de todos
os tipos de DNA, revisarnos rapidamente as várias categorias
em que ele é classilicado (Fig. 2-15)-
A primeira classe de DNA, e a mais importante, é de-
nominada DNA de cópia única. Como o nome diz, as se-
quências do DNA de cópia única só são vistas uma vez (ou
possivelmente poucas vezes] no genoma. O DNA de cópia
única forma aproximadamente 45% do genoma e inclui os ge-
nes codilieantes de proteínas- Entretanto, o DNA codilicante
de proteina representa apenas uma pequena tração de todo o
DNA de copia única, sendo a maioria encontrada em introns
ou em sequências de DNA que estão entre os genes.
Os 5 5% restantes do genoma consistem em DNA repetitivo,
sequências que são repetidas várias e várias 'vezes no genoma,
geralmente milhares de vezes. Existem duas grandes classes de
DNA repetitivo: DNA !repetitivo disperso e o DNA satélite. As
repetições de satélites são agrupadas em determinadas regiões
do cromossomo, onde eles (MJDTTCTN En fundou [ie, o início de uma
repetição ocorre imediatamente adjacente ao fim de outra). As
repetições dispersas, como o nome sugere, tendem a estar espa-
lhadas unicamente pelo genoma,- elas não ocorrem em tandem.
FIGURA 2-15
sequências de DNA de cópia simples são
únicas e estao espalhadas pelo genoma. As
sequências de DNA satelite são elementos
repetitivos que ooorrem juntos em grupos. As
repetições dispersas são semelhantes uma a
outra, mas não se unem.
20 r caprruroz carecas MÉDICA
O termo satílitz é usado porque essas sequências, em razão da
suacomptrsição,podem ser Facilmenteseparadasporcentrifugação
em um gradiente de densidade de cloreto de césio. O DNA apare-
ce como um satélite, separado do restante do DNA no gradiente.
Esse termo não deve ser coniLmdido com os satélites que podem
ser observados microsoopicamente em detenninados cromosso-
mos (Capitulo 6). O DNA satélite representa aproximadamente
10% do genoma e pode ser subdividido em diversas categorias.
0 DNA satélite-ct (JCUTTEcomo repetições em tandem de uma se-
quência de 171 pb que podem estender-se a milhares de pares de
bases ou mais. Esse tipo de DNA satélite é encontrado próximo
aos centrômenJs dos cromossomos. Os minissatélites são blocos
de repetições em tandem (cada mn de 14 a 500 pb de extensão)
cujo tamanho total e' bem menor, geralmente alguns poucos mi-
lhões de pares de bases. Os micro/satélites, uma categoria final,
são ainda menores: as unidades de repetição tem de 1 a 13 pb de
tamanho, e o tamanho total do arranjo e geralmente menor do
que algumas poucas centenas de pares de bases. Os minissatelites
ou micros-satélites são de interesse especial na genética humana
Luna vez que eles variam em tamanho entre os indivíduos, o que
os toma extremamente úteis para o mapeamento gênioo (Capi-

tulo 8). Um minissatélite ou microssatélite é encontrado em Lun

frequência média de um por !kb no genoma lnunano,juntos, eles
representam em tomo de 3% do genoma.
O DNA repetitivo disperso é responsável por aproximada-
mente 4596 do genoma, e essas repetições caem em diversas
grandes categorias. As duas categorias mais comuns são os ele-
mentos curtos intercalados [sigla em inglês SlNEs) e elementos
longos intercalados (sigla em inglês

em menos de 10 horas. Outras c*e"lLrlas como aquelas do ligado,
podem dividir, se cerca de uma vez a cada ano. Alguns tipos ce-
lulares, como as células do músculo esqueletico e neurônios, per-
dem significativamentea sua habilidadepara se dividir e replicar
em adultos. Apesar de todos os estágios do ciclo celular terem
alguma variação da duração, a maioria das variações é decorrente
de diferençasna duração da fase GI Quando as (sólidas param de
.
se dividir por um longo período, são consideradas na fase GO.
Po; células se dividem em resposta a sinais internos e exter-
nos. Antes das células entrarem em mitose, por exemplo, a re-
plicação do DNA deve ser exata e completa e a célula deve ter
alcançado o tamanho apropriado. A célula deve responder a
estim ulos extracelulares que requerem aumento ou diminuição
das taxas de divisão. As interações moleculares complexas me-
deiam essa regulação. Dentre as moléculas mais importantes
envolvidas estão as quinases dependentes de clclina (CDKs),
uma Familia de quinauees que Fostorilam outras proteinas regu-
latórias em estágios-chave do ciclo celular. Para executar essas
funções, as CDKs devem formar complexos com várias cicli-
nas, proteinas que são sintetizadas em estágios especificos do
ciclo celular e que são degradadas quando a ação da CDK não
é mais necessária. As ciclinzu¡ e CDKs, bem como várias pro-
teinas que interagem com elas, são objeto de intenso estudo
em razão do seu papel vital no ciclo celular e porque seu mal
Funcionamento pode levar ao câncer [Capitulo 1 l ).
A duração do ciclo celular varia em diferentes tipos
celulares. As CDKs são a chave para a regulação do ciclo
celular, as quais fosforilam outras proteinas e ciclinas.
que formam complexos com as CDKs. Uma regulação
deficiente do ciclo celular pode levar ao câncer.
Apesar de a mitose geralmente precisar de apenas l a 2 horas
para se completar, essa parte do ciclo celular envolve vários
processos críticos e complexos. A mitose e' dividida em di-
versas Fases (Fig. 2-17). Durante a prótese, o primeiro está-
gio mitótico, os cromossomos se tornam visíveis sob luz do
a machos. Após a meiose l, ocorre Luna segunda meiose, a divisão
microscópio à medida que eles condensam e se
se enovelam
(cromossomos não são claramente visíveis durante a intértase).
As duas cromátides innãs de cada cromossomo Ficam juntas,
ligadas por um ponto denominado centrômem. A membrana
nuclear, que envolve o núcleo, desaparece durante esse está-
gio. As fibras do fuso começam a se Formar, irradiando dos
dois centríolos localizados em lados opostos da célula. As li-
bras do fuso se ligam ao centrômero de cada cromossomo e
puxam as duas cromátides irmãs em direções opostas.
Os cromossomos atingem o seu estado mais condensado
durante a metáfase, o estágio seguinte da mitose. Por eles es-
tarem bastante condensados, são mais facilmentevisualizáveis
microscopicamente durante essa fase. Por essa razão, o diag-
nóstico clínico dos distúrbios cromossômicos geralmente é
embasado nos cromossomos em metátase. Durante a metátase,
as libras do Fuso começam a se contrair e puxar os centrôme-
ros dos cromossomos, que estão localizados no meio do tuso
(plano equatorial da célula).
Biologia Celular Básloa; Estrutura a Função dos Gorros e cromossomos r .21
Durante a anáfase, o próximo estágio mitótico, o centrô-
mero de cada cromossomo se divide, permitindo que as cro-
mátides se separem. As cromátides são então puxadas pelas
fibras do Fuso, primeiro o centrômero, para as direções opostas
da célula. No lim da anállase, a célula apresenta 92 cromos-
somos separados, metade em uma extremidade da célula e a
outra metade na outra extremidade. Se tudo correr bem_, os
dois grupos de cromossomos são iguais.
A telófase, o último estágio da mitose, é caracterizada pela
Formação de uma nova membrana nuclear em torno dos dois
grupos de 46 cromossomos. Além disso, as libras do luso de-
saparecem e os cromossomos começam a se descondensar. A
citocinese geralmente acontece após a divisão nuclear e resulta
em uma divisão do citoplasma em duas partes quase iguais.
Com o tim da telótase, duas células Íilhas diploides, idênticas
ã célula original, são formadas.
A mitose é um processo pelo qual duas células tilhas
diploides são formadas a partir de uma única célula
diploide.
Melase
Quando um ovócito e um espermatozoide se unem para For-
mar um zigoto, os seus cromossomos são combinadosem urna
única célula. Como os humanos são organismos diploides,
devem conter um mecanismo parareduzir o número de cro-
mossomos nos gametas até o estado haploide. De outra forma,
o zigott) teria 92, em vez de 46 cromossomos- Õ mecanismo
primário pelo qual os gametas haploides são formados a partir
de um precursor diploide se chama meiose.
As duas divisões celulares ocorrem durante a meiose. Cada
divisão meiótica toi dividida em estágios com os mesrnos no-
mes dados ã mitose, mas os processos envolvidos em alguns dos
estágios são um pouco diferentes (Fig. 2-18). Durante a meiose
l, geralmente denominada divisão reducional, duas células ha-
ploides são formadas a partir de uma célula diploide. Essas célu-
las diploides são a ovogônia em Fêmeas e a espermatogônia em
equacional, durante a qual cada célula haploide é replicada.
Ó primeiro estágio do ciclo celular meiótico é a intérfase l,
durante a qual acontecem processos importantes, como a re-
plicação do DNA cromossõmico. A segunda fase da meiose l,
a prófase l, e' um pouco complexa e inclui vários dos eventos,
chave que distinguem a meiose da mitose_ A prótase l se inicia
com a condensação e helicoidização da cromatina, tornando-as
visualizãveis como cromossomos. Durante o processo de
sinapse, os cromossomos homólogos se paream, lado a lado,
ficando juntos em um perfeito alinhamento (em machos, os cro-
mossomos X e Y, em grande parte não homólogos, se alinham
nas extremidades). Esse pareamento dos cromossomos homô-
logos é uma Fase importante do ciclo celular que não ocorre
na mitose. À medida que a prótase l continua, as cromãtides
dos dois cromossomos se entrelaçam- Cada par de cromos-
somos homólogos entrelaçados é bivalente (indicando dois
cromossomos na unidade) ou tetravalente (indicando quatro
cromossomos na unidade).
22 / Capfmioá' GENÉHCA MÉDICA

Membrana
nuclear
Membrana

lntàrlasa citoplasma

Fbras do
fuso bholares

Gentrõmero

Células !ilhas Pólos do fuso

Promotáfasa

Mlcrotúbulo
Cromátlde

FIGURA 2-1 7
Os estágios da mítose, durante os quais duas células diploidas idênticas são formadas a partir de uma celula diploide original.

Uma segunda característica-chave da prófase l é a formação
de quiasmas, estruturas em forma de X que marcam o acopla-
mento entre cromossomos homólogos (Fig. 2-19). Cada quias-
ma indica um ponto no qual os cromossomos homólogos trocam
material genético. Esse processo, conhecido como Crossing-
over, produz cromossomos que consistem em combinações de
partes dos cromossomos originais. Essa troca cromossômica é
importante porque aumenta significativamente a
de combinações de genes em cada gameta e, assim, aumenta o
número de combinações possiveis nas características humanas.
Além disso, como discutido no Capítulo 8, esse fenômeno é
bastante importante ao inferir a ordem dos genes ao longo dos
cromossomos. Ao final da prófase l, os bivalentes começam a se
mover para o plano equatorial, o aparato do fuso começa a se
formar no citoplasma e a membrananuclear se dissipa.
A metáfase I é o próximo estágio. Como na metáfase mi-
tótica, esse estágio é caracterizado pela finalização do fuso e
possibilidade pelo alinhamento dos bivalentes, que ainda estao ligados em
quiasmas, no plano equatorial. Os dois centrômeros de cada
bivalente permanecem em lados opostos do plano equatorial.

Ovócfto e glóbulospolares
Espermárfdes de
tamanho semelhante
DLrrante a anáfase I, os quiasmas desapareceu¡ e os cromos-
somos homólogos são puxados pelas Fibras do luso em direção
aos pólos opostos da célula. A característica-chave dessa Fase
é que, diferentemente da Fase correspondente na mitose, os
centrômeros não se duplicam e dividem, de Penna que apenas
metade do número inicial de cromossomos migra para cada
pólo. Os cromossomos que migram para cada pólo consistem
em um membro de cada par de autossomos e um dos cromos-
somos sexuais.
A próxima etapa, a telófase l, começa quando o cromos-
somo atinge os lados opostos de cada célula. Os cromos-
Biologia Celular Básica' .Estrutura e Função dos Bones e cromossomos ,f 23
naum2-18
Estágios da meiose, durante a qual os gametas
haploides são formados a partir de uma celula
diploide. Por quesmo de síntese, a protase II a a
telófase II não são mostradas. Observe a relação
entre a meiose e a espermatogenese
ea ovocitogênese.
Matata» l
Talófasa l
somos se deselicoidizam ligeiramente, e uma nova mem-
brana nuclear começa a se formar. Cada célula Filha contém
um número haploide de cromossomos, e cada cromossomo
apresenta duas cromátides irmãs. Em humanos, a citocinese
também ocorre durante essa fase. O citoplasma é dividido
de forma quase igual entre as duas células ñlhas nos gametas
formados em machos. Naqueles formados em fêmeas, apro-
ximadamente todo o citoplasma vai para Luna única célula
Hlha, que depois formará o ovócito. A outra célula filha se
torna um glóbulo polar, uma célula pequena e não funcional
que se degenera.
24 r caprruroz GENÉTICA MÉDICA
cromossomos homólogos

Materno Paterno
\ Centrõmero

Cromátides Cromátides
irmãs irmãs

Crossing-overentre
os cromossomos
homólogos
Qulasma

Resultado do
Crossing-over

tecundadr) por um espennatozoide- Se isso ocorrer, Lun óvulo
maduro contendo o citoplasma e outro glóbulo polar haploi-
de são produzidos. Os glóbulos polares podem desintegrar-se.
Cerca de uma hora após a fecundação, o núcleo do espennato-
zoide e do óvulo se fundem, formando um zigoto diploide. O
zigoto então começa o seu desenvolvimento em um embrião
por meio de divisões mitóticas em série.
Questões para Estudo
1. Considere a seguinte sequência de DNA bifilamentar:
5'- CAC AAG AAA ATT AAC ATC- TAA-B'
3'- CTC TTC TTT TAA TTC TAC ATT-5'
Se o filamentodc baixo servir como molde, qual é a
sequência do mRNA produzida pela transcrição dessa
sequência de DNA? Qual e a sequência de aminoácidos
produzida pela tradução da sequência de mRNA?
2. Orden: os seguintes termos de acordo com a sua
relação hierárquica: genes, cromossomos, exons,
códons, nucleotideos, genoma.
3. Menos de 5% do DNA humano codjlica proteinas.
Além disso, em um determinado tipo celular,
Leituras sugeridas
Alherts B, Johnson A, Lewis), et al. Molecular Biology of the
Cell, 4th ed. New York: Garland Science, 2002.
Berger SL. Histone modilicationsin transcriptional regulation.
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Lander ES, Linton LM, Birren B, et al. initial sequencing
and analysis oi the human genome. Nature 200l,-409:
360-921.
Bioiogia Ceiuiar Básica: Estrutura e Função dos Gentes e cromossomos r .25
Na ovocitogênese, o óvulo haploide e três corpúsculos
polares são produzidos por meiose a partir de uma
ovogõnia diploide. Diferentemente da espermatogênese,
que continua pela vida do macho adulto, a primeira fase
da ovocitogênese é completada antes de a fêmea nascer;
a ovocitogênese é então interrompida até que ocorra a
ovulação.
apenas 1096 do DNA codificante oodifica proteínas
ativamente. Explique essas asscttivas.
4. Quais as principais diferenças entre a mitose e a
meiose?
5. O corpo humano contém aproximadamente
10" células. Iniciando-se com um zigoto de uma
única célula, quantas divisões mitóticas, em média,
seriam necessárias para produzir esse número de
células?
6. Quantos espermatozoides maduros serão formados
a partir de 100 espermatócitos primários? Quantos
óvulos maduros serão formados a partir de 100
ovócitos primários?
Lemon B, Tjian R. Orchestrated response: A symphony
ot transcription factors tor gene control. Cenes Dev
2000¡l4:255l-Õ9.
lxwin B. Genes ÍX. Boston: _lones and Bartlett, 2008.
Mitchison TJ, Salmon ED. Mitosis: A history of division. Nat
 n

.
-F
'h
I
VARIAÇÃO GENÉT|CA: SUAVR
r

Os humanos exibem uma quantidade substancial de va-

seres um locus podem mascarar aqueles de um outro alelo no mes-
riação genética. lsso se reHete em traços como altura_, pressão mo lotrus. Ele realizou cruzamentos (reproduções) entre pés de

sanguínea e cor da pele- incluídos no espectro da variação ervilha bomozigotos para um alelo "alto"
genética estão estados patológicos, como a fibrose cística ou
a neurotibromatose do tipo l (Capítulo 4). Este aspecto da

variação genética constitui o toco da genética médica.

Toda a variação genética se origina em um processo conhe-
cido como mutação, que é deiinido como uma alteração da
sequência de DNA. As mutações podem afetar ou as células da
linhagem germinativa (células que produzem gametasí) ou as
células somáticas (todas as células outras que não as da linha-
gem genninativa). As mutações das células somáticas podem
levar ao câncer, sendo, portanto, motivo de grande preocu-
pação. No entanto, este capítulo é principalmente dirigido às
mutações da linhagem germinativa, uma vez que estas podem
ser transmitidas de Luna geração para a seguinte.
Como resultado das mutações, LI.|T1 gene pode diferir entre
os individuos ern termos de sequência de DNA. As sequências

divergentes também são denominadasalelos. A localização de

um gene em um cromossomo é denominada locus (termo em
Latim que significa "local"). Por exemplo, pode-se dizer que
urna pessoa possui um certo alelo no locus da B-globina no

cromossomo I l. Se uma pessoa possuir o mesmo alelo em am-

bos os membros do par cromossômico, ela será denominada
homozigota. Se os alelos diierirem na sequência de DNA, a
pessoa será heterozigota- Ús alelos que estão presentes em um
dado locus constituem o genótipo do indivíduo.
Em genética humana, o termo tarifação foi Frequentemente
reservado para alterações de sequências de DNA que provocam
doenças genéticas e que, consequentemente, são relativamente
raras. As variantes da sequência de DNA mais comuns nas po-

pulações (í. e. nas quais dois ou mais alelos em um locus apresen-

,

tam_, cada um, frequências que excedem 1%) são denominadas

polimórficas Úmuitas iormasTl. Estes Joc¡ (plural de locus) são
denominados polimorlismos, embora atualmente os alelos que
apresentam uma frequência de menos de 1% sejam, com fre-
quência, da mesma Íonna denominados polimorlisrnos. Muitos
polimorliismos são atualmente conhecidos por intiluenciarem os
riscos de doenças complexas, comuns, como diabetes e doença
cardíaca (Capitulo: I 2], de modo que a distinção entre mutação
e polimorlismt) se tomou cada vez mais imprecisa.
Uma das importantes contribuições de Gregor Nlendel
para a genética toi demonstrar que os efeitos de um alelo em
 Variação Genérica: sua Origem e Berman ,f .27

Genltor e constituem a matéria do Capitulo 6. Aqui, o foco está nas mu-

tações que afetam apenas genes únicos e que não são microscopi-
camente observáveis. A maior parte da nossa discussão se centra
em mutações que ocorrem na codificação do DNA ou nas sequ-
ências regulatõnas, uma vez que as mutações que ocorrem em
outras partes do genoma não possuem consequências clínicas.
Um importante tipo de mutação de gene único é a subs-
titujção de pares de bases, na qual um par de bases é substi-
tuído por um outro*. Isso pode resultar em uma alteração da

Genitor sequência de aminoácidos. Contudo, devido à redundância

FIGURA 3-2
Quadrado de Punnett ilustrando o cruzamento entre dois heterozigotos Hh.
Neste capítulo, nós examinaremos a mutação como fon-
te de variação genética. Discutiremos os tipos de mutação, as
causas e consequências da mutação e as técnicas bioquímicas
e moleculares que são atualmente empregadas para detectar a
do código genético, muitas dessas mutações não alteram a se-
quência de aminoácidos, não tendo, portanto, consequência.
Essas mutações são denominadas substituições silenciosas. As
substituições de pares de bases que alteram os aminoácidos
consistem em dois tipos básicos: mutações em sentido incor-
reto, que produzem uma alteração em um único aminoácido, e
mutações sem sentido, que produzem um dos três códons de
parada (UAA, UAG, ou UCA) no RNA mensageiro (mRNA)
(Fig- 3-3)- Uma vez que os códons de parada finalizam a tra-
dução do mRNA, as mutações sem sentido resultam em um
ténnino prematuro da cadeia polipeptídica. inversamente, se
um cõdon de parada For alterado, de modo que ele venha a

variação genética em populações humanas. codificar um aminoácido, um polipeptídio anormalmente

MUTAÇÃO: A FONTE DA VARIAÇÃO GENÉTICA
Tlpns de Mutação
Algumas mutações consistem em uma alteração no número ou na
estrutura dos cromossomos em Luna célula. Essas principais ano-
malias cromossôrmicas podem ser observadas microscopicamente
alongado pode ser produzido_ As alterações das sequências
*Em genética molecular, as substituições de pares de bases também são deno-
minadas mutações de punto. No entanto, "mutação de ponto" foi a expressão
empregada em genética clássica para denotar qualquer mutação pequena o
suficiente para não ser observáI-'el ao microscópio.

Dlutnonrnl) Dmtnonnel)

mmilltnonml) mnmtnnrmel)

É?! j?) 4,1¡ m¡ 4,21

Pollpepíídoo Ala lIa Ser Tlr Fer¡ Polpaptldon Ala Ile ser TIr Fan

"massa i “Ê umaÇ a
053d: A C
T por G
tv

DNA DHÀ

mRNA
mRNA

Pollpeptldon Ala lIa ser Tlr Fan

Polpaptldon Ala Ile Ser (códon de r

A parada)
B
FIGURA3-3
Substituição de pares de bases. As mutações de sentido incorreto (A) produzem a adoração de um único aminoácido, enquanto as mutações em sentido
(B) produzem um codon de parada no mHNA Ds codons de parada finalizam a tradução do polipeptrdio.
23 r caprruroa GENÉTICA MÉDICA
de aminoácidos podem ter profundas consequências, e muitas
das graves doenças genéticas discutidas mais adiante resultam
dessas alterações.
Um segundo importante tipo de mutação consiste nas dele-
çõcs ou inserções de um ou mais pares de bases. Essas mutações,
que podem resultar em aminoácidos excedentes ou ausentes em
uma proteína, frequentemente são prejudiciais. Um exemplo
desse tipo de mutação é a deleção de 3 pb que e' encontrada na
maior parte das pessoas com fibrose cística (Capitulo 4). As de-
leções e inserções tendem a ser especialmente nocivas quando
o número de pares ausentes ou excedentes não e' Lun múltiplo
de tres. Uma vez que os códons consistem em grupos de três
pares de bases, estas inserções ou deleções podem alterar todos
os códons subsequentes. Esta é uma mutação da matriz de lei-
tura, ou franreshift (Fig. 3-4). Por exemplo, a inserção de uma
única base (Luna A no segundo códon] converte a sequência
de DNA lida como SÍACT CAT TCC CTT-B' para 5'-ACT
CAA TTC CCT-B'. isso altera a sequência de aminoácidos de
Tre-Asp-Cis-Valpara Tre-Clu-Leu-Arg.Muitas vezes, uma mu-
tação frameslnrjft produz um códon de parada abaixo da inserção
ou da deleção, resultando em mn polipeptídio truncado.
Em uma escala maior, as duplicações de genes inteiros tam-
bém podem levar a uma doença genética- Um bom exemplo é
a doença de Charcot-Marie-Tooth.Este distúrbio, que recebeu
o nome dos três médicos que o descreveram há um século, é
Luna doença do sistema nervoso periférico que leva à atroiia
progressiva dos músculos distais dos membros. Ele afeta apro-
ximadamente Luna em cada 2.500 pessoas e existe em várias
Fomias diferentes. Cerca de 70% dos pacientes que apresen-
tam a fomia mais comum (tipo IA] exibem uma duplicação de
DNA (normal)
mRHA (normal)
Pollpnptídeo Ala Ile Ser Tlr Fan
A C Inserido
Mutação
fmmsshm T
e
G oculto, Fazendo com que ele pareça um sitio de junção normal,
j competindo, assim, com o sitio de junção normal_
w @ça 4;¡ #ça ;.11
Pollpnptídeo Ala Ile Gln Ala Tra
HGURA 3-4
As mutações frameshffrümudançade matrizde leitura) resultam da adição ou
da delação de um numero de bases que não e um múltiplo de tres. Isso altera
todos os códons subsequentes a partir do sítio da inserção ou da delação.
1,5 milhão de pb em uma cópia do cromossomo 17_ Como
resultado, eles possuem três, eI11 vez de duas, cópias dos genes
dessa região. Um desses genes, o PMP22, codi fica um compo-
nente da mielina periférica. A quantidade aumentada do pro-
duto genético contribui para a desmielinizaçãt) característica
dessa Fomia do distúrbio. Curiosamente, a deleção dessa mes-
ma região produz uma doença distinta, a neuropatia hereditá-
ria, com suscetibilidade à paralisia por pressão- Uma vez que
uma redução (até 50%) ou um aumento (até 150%] do produto
genético produzem a doença, diz-se que este gene exibe sen-
sibilidadeà dosagem- As mutações do próprio PMP22 podem
produzir ainda uma outra doença: a sindrome de Dejerine-
Sottas, que se caracterizapor fraqueza muscular distal, alterações
sensor¡ ais, atrolia muscular e raízes nervosas aLurientadas.
Outros tipos de mutação podem alterar a regulação da
transcrição ou da tradução. Uma mutação do promotor pode
reduzir a afinidade da RNA polimerase para um sítio promo-
tor, l-Tequentemente resultando na redução da produção de
mRNA, diminuindo, assim, a produção de uma proteína. As
mutações dos genes dos fatores de transcrição ou de sequên-
cias intensificadoras podem ter resultados semelhantes.
As mutações também podem interferir na recomposição
de Íntrons à medida que o mRNA maduro é formado a partir
do transcrito primário do mRNA. As mutações nos sítios de
recomposição, aquelas que ocorrem nos limites intron-éxon,
alteram o sinal de junção necessário para a correta excisão de
um fntron. As mutações nos sítios de junção podem ocorrer na
mesma sequência CT que deline o sítio de junção 5' (o sítio
doador) ou na sequência AC que define o sitio de junção 3'
(o sítio aceptor). Elas também podem ocorrer nas sequências
que se situam nas proximidades dos sitios doador e aceptor.
Quando tais mutações (Jcorrem, a excisão muitas vezes e feita
no interior do éxon seguinte, em um sítio de junção localiza-
do no éxon. Esses sitios de junção, cujas sequências de DNA
diferem ligeiramente daquelas dos sitios de junção normais,
normalmente não são utilizados, permanecendo escondidos
dentro do exon. Desse modo, eles são denominados sítios de
junção ocultos. Ó uso de um sitio oculto para a junção resulta
na deleção parcial de um éxon ou, em outros casos, na dele-
ção de um éxon inteiro. Como a Figura 3-5 mostra, as muta-
ções dos sítios de junção também podem resultar na inclusão
anormal de parte ou de todo um fntron no mRNA maduro_
Finalmente, Luna mutação pode ocorrer em um sitio de junção
Diversos tipos de sequências de DNA são capazes de pro-
pagar cópias de si mesmas,- essas cópias são, então, inseridas em
outras localizações nos cromossomos (os exemplos incluem as
repetições LINE eAIu, discutidas no Capítulo 2). Estas inserções
podem provocar mutações frameslarjft. A inserção de elementos
móveis demonstrou provocar casos isolados de neurolibroma-
tose do tipo 1, distroiia muscular de Ducbenne, B-talassemia,
câncer de mama familial, polipose familial (câncer de cólon) e
bemoliliaA e B (distúrbios da coagulação) em seres bLunanos.
O tipo final de mutação a ser considerado aqui afeta as
sequências de DNA repetidas em tandem (Capitulo 2) que
ocorrem no interior ou próximo a certos genes relacicmados
a doenças. As unidades repetidas geralmente são de 3 pb de

Junção
normal
Éxont lntroni Éxon2 Íntron2 Éxon 3
lãlâ í_m
-
[ÉJED
ltiítií-í
l
l<1l|3 í-m
10155) GTTGGGHA _ _-
A sequência pode
C ou não se unlr aqui
comprimento, de modo que um exemplo típico seria CAC.-
CAG-CAG. Uma pessoa normal possui um número relativa-
mente pequeno dessas repetições em tandem (p. ex., IO a 30
elementos CAC consecutivos) em uma localização cromos-
sômica especifica. Ocasionalmente, o número de repetições
aumenta durante a meiose ou possivelmente durante o desen-
volvimento fetal precoce, de modo que um neonato poderá
ter centenas ou mesmo milhares de repetições em tandem. A
ocorrência disso em certas regiões do genoma provoca doença
genética. Assim como em outras mutações, essas repetições
expandidas podem ser transmitidas para a prole do paciente.
Mais de uma dúzia de doenças genéticas são reconhecidamen-
te provocadas por repetições expandidas (Capitulo 4).
As mutações são a fonte definitiva da variação genética.
Algumas mutações resultam em doença genética, mas
a maioria não tem efeitos físicos. Os principais tipos de
mutação são as de sentido incometo, as sem sentido, as
mudanças de matriz de leitura, as mutações do promotor
e dos sitios de junção. As mutações também podem ser
provocadas pela inserção aleatória de elementos móveis,
e algumas doenças genéticas são reconhecidamente
provocadas por repetições expandidas.
Variação Genética- sua Origem e Detecção / 29
naum3-5
A, Junção normal. B, Mutação no sitio de junção.
A sequencia doadora, GT, e substituída por AT.
Isso resulta em uma junção incorreta que deixa
parte do lntton no transcrito maduro do mRNA.
Em um outro exemplo de mutação do sitio de junção
(c), um segundo sitio doador GT e criado no interior
do primeiro Intron, resultando em uma combinação
de produtos mHNA anormal e normalmente unidos.
Consequências moleculares da Mutação
É útil pensar nas mutações em termos dos seus efeitos sobre o
produto proteico. Em linhas gerais, as mutações podem pro-
duzir um ganho de função ou uma perda de função do pro-
duto proteico (Fig- 3-6). As mutações com ganho de função
ocasionalmente resultam em um produto proteico completa-
mente novo. Mais comumente, elas resultam no excesso de
expressão do produto ou na sua expressão inadequada (i. e-, no
tecido errado ou no estágio errado do desenvolvimento)- As
mutações com ganho de função produzem distúrbios domi-
nantes. A doença de Charcot-Marie-Tooth pode resultar do
excesso de expressão do produto proteico, sendo considerada
Luna mutação corn ganho de função. A doença de Huntington,
discutida no Capitulo 4, é um outro exemplo.
As mutações com perda de função são frequentemente ob-
servadas nas doenças recessivas. Nessas doenças, a mutação
resulta na perda de 5096 do produto proteico (p. ex., uma en-
zima metabólica), mas os 50% que restam são suficientes para
a função normal. Desse modo, o heterozigoto não é afetado,
mas o homozigoto, possuindo pouco ou nenhum produto pro-
teico, é afetado. Em alguns casos, contudo, 50% do produ-
to proteico do gene não são suficientes para a função normal
(haploinsuñciência) e um distúrbio dominante pode resultar.
3o r Capitulo 3 GENÉTICA MÉDICA
HGURA 3-6
A, As mutações com ganho de função produzem um novo produto
proteico ou um aumentoda quantidade do produto proteico.
B, As mutações com perda de funçao reduzem a quantidade do
produto proteico. G, As mutações negativas dominantes produzem
uma proteina anormal que interfere no produto proteico, que de
outro modo seria nonnal, do aleio nonnai em um heterozigoto.
A mutação com ganho de função produz
um produto proteico novo ou em excesso

Aieio 1

Aieio 2

A mutação com perda de função reduz

ou elimina o produto proteico

Aieio f

Aieio 2

A mutação negativa dominante (ale-Io 2) produz

um produto proteico anormal que interfere no
C produto proteico normal produzido pelo aielo 1

A haploinsuticiência é observada, por exemplo, no distúrbio Consequências Clínicas da Mutação:

autossômico dominante conhecido como hipercolesterole- Os distúrbios da Hemogioitlna
mia familial (Capítulo i2). Nessa doença, uma única cópia da Os distúrbios genéticos da hemoglobina humana constituem
mutação (heterozigose) reduz o número de receptores para as o grupo mais comum de distúrbios de gene único. Estima-se

iipoproteinas de baixa densidade (LDL) em 50%. Os niveis de que 7% da população mundial seja portadora de uma ou mais
colesterol nos heterozigotos são aproximadamenteo dobro da- mutações dos genes envolvidos na síntese da hemoglobina.
queies dos homozigotos normais, resultando em Lun aLunento Uma vez que quase todos os tipos de mutações descritas nes-
substancial do risco de doença cardíaca. Assim como na maior te Capítulo foram observados nos distúrbios da hemoglobina,
parte dos distúrbios envolvendo haploinsuficiência, a doença é estes SCH/CTT]como uma importante exempiificação das conse-
mais grave nos homozigotos afetados [que possuem poucos ou quências clinicas da mutação.
nenhum receptor LDL funcional) do que nos heterozigotos. A molécula de hemoglobinaé um tetrãtnero composto por
Uma mutação dominante negativa resulta em um produ- quatro cadeias poiipeptídicas, duas classificadascomo ot e duas
to proteico que não somente não é Funcional como também classificadascomo
inibe a Função da proteína produzida pelo alelo normal no
heterozigoto. ilipicamente, as mutações dominantes negativas
são (JITISCTVBdBS em genes que codilicam proteínas multiméri-
cas (í. e., proteínas compostas por duas ou mais subunidades).
O colágeno do tipo 1 (Capitulo 2), que é composto por três
unidades heiicoidais, é um exemplo desse tipo de proteina.
Uma hélice anormal criada por uma única mutação pode se
combinar com outras hélices, distorcendo-as e produzindo
uma proteína de tripla-hélice gravemente comprometida.

As mutações podem resultar em um ganho de função

ou na perda de função do produto proteico. As mutações
com ganho de função algumas vezes são observadas
nas doenças dominantes. A perda de função é observada
nas doenças recessivas e nas doenças que envolvem
haploinsuficiência, nas quais 50% do produto genético
são insuficientes para a função nonnai. Nas mutações
negativas dominantes, o produto proteico anonnai
interfere no produto proteico normal.
 Variação Genérica: sua Origem e Detecção / 31

e Gr Ar wii õ i3 rum 3-1

píTl' 'irrrrrrr rr' s- Resumo dos Principais Distúrbios da Hemoglobina

Aglomerado da
Doença Tipo de Mutação Principais caracteris-
Lows ticas da Doença
da região i5"0b¡"a
decontrole Anemia Mutação de sentido Anemia, infartos residuais,
falciforme incorreto da ls-globina infecções
É '12 '11 Doença HbH Deleção ou anomalia de Anemia moderadamente

se'
,mas Aglomeradocla Hidropisia
tres dos quatro genes da
a-glohina
Deleção ou anomalia de
grave, esplenomegalia

Anemia grave ou
fetal (Hb todos os quatro genes da hipoxemia, insuficiência
de controle Bans) a-glohina rdlaca congestiva;
FIGURA 3-? natimorto ou õbito neonatal
O aglomerado do gene da a-globinano cromossomo 16 e o aglomerado do gene [sli-talassemia Geralmente mutações sem Anemia severa,
da B-globinano cromossomo 11. O aglomerado da B-globina inclui o gene sentido, frameshfft ou do esplenomegalia, anomalias
da e-globina,que oodiiica a globinaembrionária, e os genes da y-globina, sitio doador ou aceptor; esqueleticas; infecções;
que codiiicam a globinafetal. O gene rpa não e expresso. O aglomerado nenhuma B-globinae frequentemente fatal
da a-glcbinainclui o gene da -glohina, que oodifica a a-glohina produzida durante a primeira decada
se não tratada
produzida após o nascimento (normalmente, a produção da ca- Butalassemia Geralmente mutações Caracterlstis semelhantes
deia o¡ cessa e a produção da cadeia B se inicia por ocasião do em sentido incorreto, aquelas da led-talassemia,
parto). A PHHF não provoca doença, mas, em vez disso, pode regulatórios ou em mas frequentemente mais
sequencia de consenso brandas
compensar uma carência de hemoglobinaadulta normal. no sitio dejunção, ou
Um grande conjunto de diferentes distúrbios da hemoglo- mutações ocultas no sitio de
binafoi identificado. A discussão que se segue é uma apresenta- função; pequena quantidade
ção muito simplificada das principais formas desses distúrbios. de ls-glohrna e produzida
Ós distúrbios da hemoglobina, as mutações que os provocam
e as suas principais causas estão resumidas na Tabela 3- I . infecções bacterianas recorrentes [especialmente pneumo-
nia) que são comumente observadas em pessoas com anemia
Anemia Falciforme falciforme, comumente provocando a morte- Na América do
A anemia falciforme, que resulta de Luna anomalia da estrutura da Norte, estima-se que expectativa de vida das pessoas com a
a
hemoglobina, é observada em, aproximadamente, um em 400 a anemia falcifomie seja reduzida em cerca de 30 anos.
mn em 600 afro-americanos nascidos_ Ela é ainda mais comum
em regiões da África, onde pode afetar até um em cada 50 nas-
A doença das células falciformes, que provoca anemia,
cimentos, sendo também ocasionalmente observada er11 popu- infartos teciduais e infecções múltiplas, é o resultado de
lações mediterrãneas e do Oriente Médio- A anemia falcifonne uma única mutação em sentido contrário que produz a
é tipicamente provocada por uma mutação de sentido incorreto
substituição de um aminoácido na cadeia da B-globina.
que efetua a substituição de ácido glutâmicopor valina na posição
6 da cadeia polipeptfdica da B-glcibina. Nos homozigotos, esta
substituição de aminoácidos altera a estrutura das moléculas de Talassemia
hemoglobina de tal modo que elas formam agregados, fazendo O termo talassemia é derivado da palavra grega thalassa ("mar"),-
com que os eritrócitos assumam mn caracterisücr) aspecto de foi- a talassemia foi primeiramente descrita nas populações que
ce sob condições de baixa tensão de oxigênio (Fig. B-SA). Essas vivem próximas ao Mar Mediterrâneo, embora ela também seja
condições são experimentadas nos capilares, os minúsculos vasos comum em partes da África, Oriente Médio, Índia e Sudeste
cujo diâmetro é menor do que o do eritrúcito. Ós eritrócitos nor- Asiático. Ao contrário da anemia falciforme, na qual uma muta-
mais (Fig- B-BB) podem espremer-se através dos capilares, mas os ção altera a estrutura da molécula de hemoglobina, a mutação
eritrócitos afoiçados são menos Hexíveis e incapazes de fazê-lo. que provoca a talassemia reduz a quantidade da Ot-globina ou
Além disso, os eritrócitos anormais tendem a aderir ao endotélio da B-giobina. A talassemia pode ser dividida em dois principais
vascular (o revestimento mais interno dos vasos sanguíneos). grupos, a (ir-talassemia e a B-taiassemia, dependendo da cadeia
A (Jbstruçãr) vascular resultante produz hipoxemia (carên- de globinaque tem a sua quantidade reduzida. Quando LllTl tipo
cia de oxigênio) localizada, crises falcêmicasdolorosas e infar- de cadeia tem o seu número diminuído, o outro tipo de cadeia,
tos de diversos tecidos, incluindo osso, baço, rins e pulmões incapaz de participar da formação normal do tetrâmero, tende
(um infarto é a morte tecidual devida à hipoxemia). A destrui- a formar moléculas constituídas, somente, pelas quatro cadeias
ção prematura dos eritrócitos afoiçados reduz o número de do tipo em excesso. Estas são denominadas homotetrâmeros,
eritrócitos circulantes e o nivel de hemoglobina,produzindo em contraposição aos hetemtetrâmeros normalmente forma-
anemia. O baço se torna aumentado (esplenomegalia), mas dos pelas cadeias ot e
os infartos eventualmente destroem este órgão, produzindo

algum grau de perda da função imune. Isso contribui para as

.32 / Capfmios oENÉncA MÉDICA
FIHIRA3-8
A, Os eritrócitos de paciemescom anemia falciforme assumem um formato iaracteristicosob condições de baixa tensão de oxigênio. l, Compare com os eritrócitos
normais.
homotetrâmeros que possuem uma capacidade de ligação com
o oxigênio grandemente reduzida, produzindo hipoxemia. Na
B-talassemia, o excesso de cadeias a forma homotetrâmeros que
se precipitam e lesionam as membranascelulares dos precurso-
res dos eritrócitos (í. c., as células que formam eritrócitos). Isso
leva a uma destruição prematura dos eritrócitos e à anemia.
A maior parte dos casos de a-talassemia é provocada por de-
leções dos genes da or-globina. A perda de um ou dois desses
genes não tem efeitos clínicos. A perda ou anomalia de três dos
genes o: produz anemia moderadamente grave e esplenomegalia
(doençaHbH)- A perda de todos os quatro genes a, Luna condi-
ção observada primariamenteentre habitantes do sudeste asiáti-
co, produz hipoxemia no Feto e bídmpisía_fetal (uma condição na
qual ocorre um acúmulo maciço de líquido). A hidropisia fetal
grave frequentemente provoca a morte fetal ou neonatal.
As pessoas com uma mutação da B-globina em uma cópia
do cromossomo l 1 (heterozigotos) são denominadas portado-
ras de B-talassemia minor, uma condição que envolve pouca ou
nenhuma anemia e que normalmente não exige tratamento eli'-
nico. Naquelas em que ambas as cópias portam uma mutação
da B-globina desenvolvem a B-talassemia major (também de-
nominada anemia de Cooley), ou uma condição menos grave,
a B-talassemia intermédia. A B-globina pode estar completa-
mente ausente ( 'l-talassemia),ou ela pode estar reduzida para
cerca de 10% a 30% da quantidade normal (Bütalassemia).
Tipicamente, a EP-talassemia produz um fenótipo patológico
mais grave, mas porque as caracteristicas da doença são pro-
vocadas por um excesso de cadeias de or-globina, os pacientes
com [iP-talassemia são menos gravemente afetados quando
também apresentam mutações na or-globina que reduzem a
quantidade de cadeias de oL-globina.
A B-globinanão é produzida até após o parto, de modo que
os efeitos da B-talassemia maior não são clinicamenteobserva-
dos até os 2 a 6 mesesde idade. Esses pacientes desenvolvem
anemia grave. Se a condição for deixada sem tratamento, pode
ocorrer um substancial retardo do crescimento- A anemia pro-
voca expansão da medula óssea, que, por sua vez, produz al-
terações esqueléticas, incluindo protuberância da maxilae dos
zigomáticos e af-ilamentodos ossos longos (tornando-ossusce-
tíveis à Fratura). A esplenomegalia (Fig. 3-9) e as infecções são
comuns, e os pacientes com B-talassemia maior frequentemen-
te faleoem durante a primeira década de vida. A B-talassemia
pode variar consideravelmente em gravidade, dependendo da
natureza precisa da mutação responsável.
Em contraposição com a a-talassemia, as deleções gené-
ticas são relativamente raras na B-talassemia. Em vez disso,
a maior parte dos casos é provocada por mutações de bases
simples. As mutações sem sentido, que resultam no término

HGURA 3-9
Uma criança com p-talassemia maior que apresenta grave asplenomegalia.
prematuro da tradução da cadeia de B-globina, geralmente
produzem B“-talassemia. As mutações framsbíjft (mudança de
matriz de leitura) tipicamente também produzem a fonna B”.
Além das mutações no próprio gene da B-globina, alterações
dans sequências regulatorias frequentemente são observadas. A
transcrição da I3-globina é regulada por um promotor, dois
intensificadores e uma região antecedente conhecida como
região de controle do focus (RCL) (Fig- 3-7)- As mutações
dessas regiões regulatórias geralmente resultam na síntese re-
duzida de mRNA e em uma redução da B-globina(Bütalas-
semia), mas não na ausência completa desta. Diversos tipos
de mutações do sítio de junção também foram observados. Se
uma mutação de ponto ocorrer em um sítio doador ou acep-
tor, a junção normal é completamente destruída, produzindo
|3“-talassemia. As mutações nas sequências do consenso cir-
cundantes geralmente produzem Bñtalassemia. As mutações
também ocorrem nos sítios de junção ocultos encontrados em
íntrons ou éxons do gene da B-globina, fazendo com que es-
ses sítios estejam disponíveis para o mecanismo de junção.
Esses sítios adicionais de junção competem com os sítios
normais de junção produzindo algumas cadeias de B-globi-
na normais e algumas anormais. O resultado geralmente é a
Bütalassemia.
Muitos diferentes tipos de mutações podem produzir
condições para a ¡Es-talassemia. Mutações sem sentido,
#ame-shift e dos sítios de junção doadores e aceptores
tendem a produzir uma doença mais grave. As mutações
regulaiórias e aquelas que envolvem sequências de
consenso do sítio de junção e dos sítios de junção
ocultos tendem a produzir uma doença menos grave.
Variação Genérica: sua Origem a Detecção / 33
Mais de 300 tipos diferentes de mutações da B-globina fo-
ram descritos. Consequentemente, a maior parte dos pacientes
com B-talassemia não é homozigota no sentido estrito: eles
geralmente possuem uma diferente mutação da B-globina em
cada cópia do cromossomo II, sendo, então, denominados
heterozigotos compostos (Fig. 3- 10). Embora as mutações
difiram, cada um dos dois genes da B-globina está alterado,
produzindo um estado patolôgico. É comum aplicar o tenno
homozigota imprecisamente para os heterozigotos compostos-
Os pacientes com anemia falciforme ou com B-talaussemia
major as vezes são tratados com transfusões sanguíneas e com
agentes quelantes que removem o excesso de ferro introduzido
pelas transfusões. A administração profilática de antibióticos e
de vacinaantipneumocócica ajuda a prevenir as infecções bacte-
rianas nos pacientes com anemia falciforme, e os analgésicos são
administrados para o alívio da dor durante as crises falcémicas.
O transplante de medula óssea, que fornece células-tronco do
doador que produz eritrócitos geneticamente nonnais, foi reali-
zada em pacientes com B-talassemia ou anemia falciforme gra-
ve- No entanto, é muitas vezes impossível encontrar um doador
adequadamente compatível e a taxa de mortalidade desse pro-
cedimento ainda é bastante alto (aproximadamente 5% a 30%,
dependendo da gravidade da doença e da idade do paciente). A
ausênciada B-globina adulta normal pode ser compensada por
meio da reativação dos genes que codificam a |3-globinafetal
(os genes da 'y-globina, previamente discutidos). Agentes como
a hidroxiureia e o butirato podem reativar esses genes e estão
sendo investigados. Além disso, os distúrbios da hemoglobina
são possíveis candidatos para a terapia genética [Capítulo 13).
Causas da Mutação
Um grande número de agentes reconhecidamente provoca mu-
tações induzidas. Essas mutações, que são atribuídas a causas
ambientais conhecidas, podem ser Conti-apostas às mutações
espontâneas, que se originam naturalmente durante o proces-
so de replicação do DNA. Os agentes que provocam mutações
induzidas são coletivamente conhecidos como mutágenos. Os
estudos em animais demonstraram que a radiação constitui uma
importante classe de mutágenos (Comentário Clínico 3-1). A
radiação ionizante, tal como aquela pnoduzida pelos raios x ou
pela precipitação radioativa, pode ejetar elétrons dos átomos,
formado íons eletricamente carregados. Quando esses íons estão
situados no interior ou próximos da molécula de DNA, eles po-
dem promover reações químicas que alteram as bases de DNA.
A radiação ionizante também pode romper as ligações do duplo
filamento do DNA. Esta forma de radiação pode alcançar as cé-
lulas do corpo, incluindo as células da linhagem genninativa.
A radiação não ionizante não forma íons carregados, mas
pode mover elétrons de órbitas internas para órbitas externas
dentro de um átomo. O átomo se toma quimicamente instável.
A radiação ultravioleta (UV), que ocorre naturalmente na luz
solar, é um exemplo de radiação não ionizante. A radiação UV
provoca a formação de ligações covalentes entre bases pirimi-
dínicas adjacentes (í. e-, citosina ou timina). Esses dímeros de
pirimidina (um dímero é Luna molécula que possui duas subuni-
dades] são incapazes de se parear corretamente com m: purinas
durante a replicação do DNA,- isso resulta em uma substituição
34 i capttuio3 GENETiGA MÉDICA

Homozlgoto
verdadeiro

Heterozlgoto
composto

FIGURA 3-10
A, Os homozigotos verdadeiros possuem dois alelos, que são idênticos, na sequencia de DNA Aqui o homozigoto possui duas copias de uma mutação de base
úni, mostrada pelo asterisco na mesma posição na sequência do DNA. Ambas as mutações (alelos 1 e 2) apresentam um efeito de perda de função, dando
origem a uma doença recessiva. It, O mesmo efeito e observado em um heterozigoto composto, que possui duas mutações diferentes (estaríamos) em duas
Iotizações diferentes na sequência de DNA do gene. Cada aIeIo apresenta um efeito de perda de função, novamente provocando uma doença recessiva.

Conto a mutação e um evento raro, que ocorre em menos de uma vez por
10.000 genes por geração, e dificilmed¡-Ia diretamente em seres
humanos. A relação entre exposição a radiação e mutação e semelhante-
mente dificil de avaliar. Para uma pessoa que vive em um pais desenvolvi-
do, a exposição tipica a radiação ionizante ao longo da vida e de cerca de
6 a F rem.* Acredita-se que cerca de um terço a metade dessa quantidade
seja originada de procedimentos radiológicos medicos e dentários.
Surgiram situações infelizes nas quais as populações humanas especí-
ficas receberam doses muito maiores de radiação_ A população mais me-
ticulosamente estudada submetida a uma dessas situações que foi a dos
sobreviventes dos bombardeios atõmioos que ocorreram em Hiroshima e
Nagasald, no Japão, aofinal da II Guena Mundial. Muitos daqueles que foram
expostos a altas doses de radiação morreram de doença de radiação. Outros
sobreviveram, e muitos dos sobreviventes produziram descendentes.
Para estudar os efeitos da exposição a radiação nesta população, uma
grande equipe de cientistas americanos e japoneses conduziu investigações
clinicas e genéticas em alguns dos sobreviventes. Llm significante número
desenvolveu cãnoeres e anomalias cromossõmlcas nas suas celulas somáti-
cas, provavelmente como consequencia da exposição à rariação. Para avaliar
'REM e uma unidade padrão para rrredir a exposição da radiação. isto e, aproximadamente
igual a 0, m jouie de energia absorvida por quitograrrta de tecido.
os efeitos da exposição radioativa nas linhagens germinativas dos indivíduos,
os cientistas compararam a prole daqueles que sofreram uma exposição
substancial a radiação com a descendência dos que não ltaviam sofrido esta
exposição. conquanto seja dificil estabelecer as doses de radiação com pre-
cisão, não ha dúvida de que, em geral. aqueles que estavam situados mais
prúurimos as eaqulosões sofreram niveis de exposição muito mais elevados.
Estima-se que o grrpo exposto recebeu, grosso modo. 30 a 60 rem de radia-
ção, muitas vezes a media de exposição media ao longo da vida.
Em uma serie de mais de 76.000 descendentes desses sobreviventes,
os pesquisadores avaliaram um grande número de fatores, incluindo nati-
mortos, anomalias cromossõmicas, defeitos de rtascimerfto, câncer antes
dos 20 anos de idade. óbito antes dos 26 anos de idade e civersas medidas
do crescimento e do desenvolvimento (p. ex., quociente de inteligencia). Não
houve diferenças estatisticas significantes entre a prole de pessoas que fo-
ram expostas a radiação e a daqueles que não foram expostos. Alem disso,
estudos genéticos diretos das mutações foram realizadosutilizandopolimor-
fismo de minissatelites e eletroforese de proteinas. uma técnica que detecta
mutações que acarretam alterações de aminoácidos (discutidas em outra
parte desse capitulo). Os genitores e a prole foram comparados para deter-
minar se haviaocorrido mutações na linhagemgerminativa em diversos ioci.
0 número de mutações detectadas nos grupos exposto e não exposto foram
estatisticamente equivalentes.
 Mais recentemente, estudos daqueles que foram expostos à radiação do
acidente corn a usina nuclear de Chemobvl demonstraram um significante au-
mento dos cânceres de tireoide entre as crianças expostas a radiação. Isso re-
liete os efeitos das mutações somaticas. A evidenciade aumento da frequencia
de mutações de linhagem germinativa no DNA codificador de proteinas, contu-
do, pemranece obscura. Uma serie de mtros estudos dos efeitos da radiação
sobre seres humanosfoi divulgada, incluindo investigações daqueles que vivem
nas proximidades de usinas nucleares. As doses de radiação recebidas por
estas pessoas são substancialmente menores do que aquelas das populações
previamente discutidas, e os resultados desses estudos são duvidosos.
E espantoso que embora haja evidências substanciais para os efeitos da
radiação sobre as celulas somãticas nos estudos de Hiroshima e Nagasaki,
nenhum efeito detectãvel pudesse ser obsenrado nas celulas genrrinetivas.
D que poderia ser responsavel por isso? Uma vez que as grandes doses de
radiação são letais, muitos daqueles que teriam sido mais fortemente afeta-
dos poderiam não ter sido incluídos nesses estudos. Alem disso, uma vez que
as taxas de mutação da linhagem gemiinativa são muito pequenas, mesmo
as relativamente grandes amostras de pessoas expostas à radiação podem
ser insuficientes para detectar aumentos das taxas de mutação. E possivel
também que o reparo do DNA compensa algum tipo de dano induzido pela
radiação na linhagem gerrninativa.
Esses resultados demonstram que a exposição ã radiação, que esta cla-
ramente associada a mutações somãticas, não deve ser negligenoiada. Tes-
tes nucleares acima do solo no Sudoeste Americano produziram aumento
das taxas de leucemia e de câncer de tireoide em um segmento da popula-
ção. O radñnio, um gas radioativo que e pmduzido pelo decaimento do urâ-
nio de ocorrência natural, pode ser encontrado em niveis perigosamente
altos em alguns lares e apresenta um risco para o câncer de pulmão. Dual-
quer exposição desnecessária a radiação, particularmente das gõnadas ou
de fBtIJS em desenvolvimento, deve ser evitada.

de um par de bases (Fig. 3-1 1]. Urna vez que a radiação UV é
absorvida pela pele, ela não alcança a linhagem germinativa,
mas pode provocar câncer de pele (Comentário Clinico 3-2).
Uma variedade de agentes químicos também pode induzir
mutações, algumas vezes em razão da sua semelhança clínica
com as bases de DNA. Em virtude dessa semelhança, esses aná-
logos de bases, tais como o S-bromomacil,podem ser substi-
tuídos por uma verdadeira base de DNA durante a replicação.
O análogo não é exatamente a mesma coisa que a base que ele
substitui, de modo que ele pode provocar eiTos de pareamento
durante as replicações subsequentes. Outros mutágenos quimi-
cos, como os corantes acridina, podem fisicamente inserir-se
entre as bases existentes, djstorcendt) a hélice de DNA e pro-
vocando mutações franresbift. Outros mutâgenos podem, ainda,
alterar diretamente as bases de DNA, provocando erros de repli-
cação. Um exemplo deste último é o ácido nitroso, que remove

,p \ 15' COMENTÁRIOCLÍNICO 3-2

Xemdemrañgmenñusmünanoençadenepamnefeínmodomu
¡)- .

Uma consequencia inevitável da radiação UV e a fomiação de dímeros D REN é somente um dos tipos de reparo do DNA. A tabela a seguir
potencialmente perigosos de pirimidina no DNA das celulas cutâneas. Fe- oferece exemplos de uma série de outras doenças que resultam de defeitos
lizmente, o altamente eficiente sistema de reparo por excisão de nucleoti- em diversos tipos de mecanismos de reparo do DNA.
deo (RDJ) remove esses dímeros nas pessoas normais. Naqueles afetados
com a rara doença autossômica recessiva denominada xerodenna pig-
mentoso (XP), adequadamente,
esse sistema não funciona e os resultan-
tes erros dereplicação substituições
do DNA levam a de pares de bases
gravidade,
nas celulas cutâneas. 0 XP varia substancialmente em mas os
sintomas iniciaisgeralmente primeiros
são observados nos 2 anos de vida.
Os pacientes desenvolvem uma pele seca descamativa (xeroderma) junta-
mente com sardas extensas e pigmentação [pigmento-
cutânea anormal
podem
so). Os tumores cutâneos, que ser numerosos, surgem tipicamente
por volta dos 10 anos de idade. Estima-se que o risco de tumores cutâne-
os em pessoas com XP seja aproximadamente,
elevado ern, 1.000 vezes.
Esses cânceres estão primariamente corporais
concentrados nas partes
expostas ao sol. Ds pacientes são aconselhados a evitar as fontes de luz
UV (p. ex.. luzsolar), cirurgicamente
e os crescimentos oancerosos são
removidos. As anomalias neurológicas são observadas em cerca de 30%
das pessoas com XP. Malignidades potencialmente
graves e podem
fatais
ocorrer antes dos 20 anos de idade.
O sistema FtEN e codificado por, pelo menos, 28 genes diferentes, e
mutações hereditarias em qualquer um desses sete genes pode dar origem
ao XP. Esses genes codificam helicases que desenrolam a hélice de duplo
filamentodo DNA, uma endonuclease que corta o DNA no sítio do dímero,
uma exonuclease que remove o dimem e os nucleotídeos proximos, urna
polimerase que preenche a lacuna com bases de DNA [utilizandoo filamento
complementar de DNA como molde) e uma Iigase que reúne a porção corri-
gida do DNA ao filamento original_
Deve ser enfatizadoque a expressão do XP exige mutações hereditárias da
linhagem gemiinativa dos genes Hl-Jrl, assim como mutações somaticas sub-
sequentes não corrigidas nos genes cutâneos. Algumas dessas mutações se
maticas podem afetar genes que promovem câncer [Capítulo 11), resultando
na formação tumoral. As mutações das células cutâneas são, elas mesmas, Xerodenna pigmentoso. A pele deste paciente apresenta múltiplas lesões hiperpig-
somãticas e, desse modo, não são transmitidas para futuras gerações. montadas, e ostumores cutâneos na fronte foram marcados paraexcisão.

Continua
36 f Capitulo.? oENÉrroA MÉDICA

Exemplos de Doenças que São causadas por um Defeito no Reparo do DNA

xeroderma pig rnentoso
Sindrome de Cockayne
Anemia de Fanconi
Sindrome de Bloom
Sindrome de Werner
Ataxia-telangiectasia
Gãnoer colorretal hereditária Tumores intestinais proirimais, aumentoda suscetibilidadea
não relacionadoa polipose
*As relangieorasiassão lesões vasculares promcaoaspela dilatação dos pequenos rasos sangumeos. isso tipicamente produz a desaceleração da pelo.
Tumores cutâneos,fotossensibilidade,catarata, anomalias
neurológicas
Eslatura reduzida, anomalias esqueleticas, atrofia optica,
surdez, fotossensibilidade, retardo mental
Anemia; suscetibilidadea leucemia; malformações dos
membros, rim e coração; instabilidadecromossõmica
Déficitde crescimento_ imunodeficiência, instabilidade
cromossõmica_ incidenciaaumentadade cãnoer
Catarata_ osteoporose_ aterosclerose, perda da elasticidade
cutânea, baixa estatura, diabetes, incidencia aumentadade
cancer; algumas vezes descrita como 'envelhecimento
prematuro”
Ataxia cerebelar, telangiectasias* deficiencia imune, aumento 0 produto genético normal provavelmente esta envolvido na
da incidenciade câncer, instabilidadecromossõmica
diversos outros tipos de cancer
Tipo de Defeito do Reparo
Defeitos do reparo da excisão de nucleotldeos, incluindo
mutações na helise e nos genes da endonuclease
Reparo defeituoso do dano induzido pelo UV no DNA
transcricionalmenteativo; considerável superposição
etiologi e sintomatica com o xeroderma pigmentoso e
com a tricotiodistrofia
Ate oito genes diferentes podem estar envolvidos, nas o seu
papel exato no reparo do DNA ainda não e conhecido
mutações na familiada reqü helicase
Mutações na familiada reqü helicase
interrupção do ciclo celular depois da ocorrência do dano do DNA
mutações em qualquer dos seis genes de reparo de erros de
pareamento do DNA

FIGURA 3-11
A, Os dimeros de pirimidina se originam quando se formam ligações
oovalentes entre bases pirimidlnicas (citosinaelimina) adjacentes.
Isso deforma o DNA, interferindo no pareamento nomial de bases.
B, O defeito e reparado por meio da remoção e substituição do
dimero e das bases ern da um dos seus lados, oorn o filamento
complementar de DNA sendo usado como molde.

Dlmero
É
de tlmlna

Cí)
ISHKQEEKE-;IED

um grupo amino Cla citosina, convertendo-a em uracil- Embora
a uraeila seja normalmenteencontrada no RNA, ela imita a ação
de pareamento da timina no DNA. Desse modo, forma um par
com a adenina, em vez da guanina, como a citosina original teria
leito. O resultado final é uma substituição de par de bases.
Centenas; de agentes químicos são atualmente reconheci-
dos como mutagênieos em animais de laboratório. Entre esses
estão a mostarda nitrogenada, o Cloreto de vinil, os agentes
alquilantes, o formaldeido, o nitrito de sódio e a sacarina. Al-
guns desses agentes químicos são mutágenos muito mais po-
tentes do que outros. A mostarda nitrogenada, por exemplo, e'
um poderoso mutágeno, enquanto a sacarina é um mutágeno
relativamente fraco. Embora alguns agentes químicos muta-
gênictls sejam de produção humana, muitos ocorrem natural-
mente no meio ambiente (p. ex., aflatoxina Bl, um contami-
nante comum de alimentos).

Muitas substâncias no meio ambiente são conhecidas
por serem mutagênicas, incluindo a radiação ionizante e
não ionizante e centenas de agentes químicos diferentes.
Esses mutágenos são capazes de provocar substituições
de bases, deleções e mudanças de matriz de leitura
(ñameshiflsj. A radiação ionizante pode induzir rupturas
no duplo lilamento do DNA. Alguns mutágenos ocorrem
naturalmente e outros são criações humanas.
Reparo do DNA
Considerando que 3 bilhõesde pares de bases de DNA devem
ser replicados em cada divisão celular, e considerando o grande
número de mutágenos aos quais nós somos expostos, a replica-
ção do DNA é surpreendentemente precisa. Um motivo pri-
mário para essa precisão é o processo de reparo do DNA, que
ocorre em todas as células norTnais dos organismos superiores.
Várias dúzias de enzimas estão envolvidas no reparo do DNA
danificado. Elas coletivamente identilicam uma base alterada,
excisam-na cortando o filamentodo DNA, substituem-na pela
base correta (detenninadapelo filamento complementar) e se-
lam novamente o DNA- Estima-se que esses mecanismos de
reparo corrijam pelo menos 99% dos erros iniciais.
Uma vez que o reparo do DNA é essencial para a sua re-
plicação precisa, os defeitos dos sistemas de reparo do DNA
podem levar a muitos tipos de doenças. Por exemplo, as muta-
ções hereditárias nos genes responsáveis pelo reparo dc erm
de pareamento do DNA resultam na persistência de células
com erros de replicação (f. c., erros de pareamento), podendo
acarretar alguns tipos de câncer (Capítulo l 1)- Urna diminui-
ção na capacidade de reparo das rupturas do duplo filamento
de DNA pode levar a um câncer cwariano efou de mama. O
reparo por excisão de nucleotideo é necessário para a remo-
ção de grandes alterações da hélice de DNA (p. ex., dimeros
de pirimidina), defeitos no reparo de excisão acarretam Luna
série de doenças, das quais o xeroderma pigmentoso constitui
um importante exemplo (Comentário Clinico 3-2).
O reparo do DNA ajuda a assegurar a exatidão da
sequência de DNA por meio da correção dos erros de
replicação (erros de pareamento), do reparo das rupturas
do duplo ñlamento de DNA e da excisão dos nucleotídeos
danificados.
H NHg CH3
\C C/ \C C/
// \\5 3
/5 \\
[m
H_
c\ /
4
a 2
1m
Mediação
H_c4
\ 3
Variação Genérica: sua Origem e Detecção / 37
Taxas de Mutação
Com que frequência ocorrem as taxas de mutação espontânea?
No âmbito dos nucleotídeos, a taxa de mutação é estimada em
cerca de 10'” por par de bases por divisão celular [este número
representa as mutações que escaparam do processo de reparo
do DNA)- No âmbito do gene, a taxa de mutação e' bastante
variável, oscilando entre 10"' a 10'7 por locus por divisão ce-
lular. Existem pelo menos dois motivos para esta ampla faixa
de variação: o tamanho do gene e a suscetibilidade de certas
sequências de nucleotídeos-
Em primeiro lugar, os genes variam enormemente de tama-
nho. O gene da somatostatina, por exemplo, e' bem pequeno,
contendo 1.480 pb. Em contraposição, o gene responsável
pela djstrotia muscular de Duchenne (DMD) se estende por
mais de 2 milhões de pb- Como seria de se supor, os genes
maiores oferecem maiores alvos para a mutação e geralmente
experimentam mutação mais Frequentemente do que os genes
menores. O gene da Dil/ID, assim como os genes responsáveis
pela Hemofilia A e a neurotibromatose do tipo I, são todos
muito grandes e apresentam elevadas taxas de mutação.
Em segundo lugar, está bem estabelecido que certas sequên-
cias de nucleotídeos são especialmente suscetíveis à mutação.
Essas são denominadas pontos quentes de mutação. O exemplo
mais conhecido é a sequência de duas bases (dinucleotídeo)
CG. Em mamíferos, cerca de 80% dos dinucleotideos CC são
metilados: Um grupo metil é anexado à base citosina. Uma
citosina metilada, a 5-metilcitosina, Facilmente perde o gru-
po amino, convertendo-se em timina. Ó resultado final e' uma
mutação da citosina para timina (Fig. 3-12). Pesquisas sobre
mutações em doenças genéticas humanas demonstraram que
a taxa de mutação dos dinucleotídeos CG é cerca de 12
vezes maior do que em outras sequências de djnucleotídeos.
Os pontos quentes de mutação, na turma de dinucleotideos
CG, foram identificados em uma série de importantes genes
patolõgicos humanos, incluindo os genes do pró-colágeno
responsáveis pela osteogênese imperieita Capítulo 2). Outros
exemplos de doenças são discutidos nos Capítulos 4 e 5.
As taxas de mutação também variam consideravelmente com
a idade do genitor. Algumas anomalias cromossômicas aumentam
marcantemente corn a idade materna [Capitulo 6). Alem disso,
mutações de gene único podem aumentar com a idade paterna-
Este aLunento é observado em diversos distúrbios de gene úni-
co, incluindo a sindrome de Marian e a acondroplasia. Como a
NH¡ cr-g o
\C C/
a
// 5 a
\\
m
2
m
Desaminação
H_c4 ¡N_H
33 x caprinos GENÉTICA MÉDICA
Figura 3-13 demonstra, o risco de produzir uma criança com a
síndrome de Marfan é, aproximadamente, cinco vezes mais alto
para um pai com mais de 40 3.1105 do que para aquele na casa dos
20 anos. Esse efeito da idade paterna geralmente e' atribuído ao
fato d.e que as células-tronco que dão origem aos espermatozoi-
des continuam a se dividir ao longo da vida, permitindo o desen-
volvimento progressivo de erros de replicação do DNA.
Os genes grandes, em razão do seu tamanho, geralmente
são mais propensos a experimentar mutações do que
os genes pequenos. Os pontos quentes de mutação,
parlicuiannente os dinucleotídeos meiilados CG,
experimentam elevadastaxas de mutação. Para alguns
distúrbios de gene único, existe um aumento substancial
do risco de mutação com o avanço da idade patema.
DETEOÇÃO E MEDIDA DA VARIAÇÃO GENÉTICA
Por séculos, os seres humanos têm ficado intrigados com as
diferenças que podem ser (Jbservadas entre os indivíduos_ Por
muito tempo a atenção se voltou a diferenças observãveis,
tais como a cor da pele ou o fonnato e o tamanho corporais.
Somente no século XX tomou-se possível examinar a variação
dos genes, a consequência de mutações acumuladas ao Ion-
go do tempo. A avaliação e a mensuração dessa variação em
populações e famílias são importantes para o mapeamento de
genes localizações específicas nos cromossomos, uma eta-
em
pa fundamental na determinação da função genética (Capítulo
8]- A avaliação da variação genética também fornece a base
para grande parte do diagnóstico genético, sendo altamente
útil em medicina legal. Nesta seção, diversas abordagens fun-
damentais para a detecção da variação genética em seres hu-
manos, serão discutidas em uma sequência histórica.
Grupos sanguíneos
Vários sistemas de grupos sanguíneos foram identificados com
base nos antígenos localizados nas superfícies dos eritrócitos.
-0- Sindrome de Apart
-I- Neuroflbromatose
5 -n- Aoondroplasla
-o- Sindrome de Marian
relativ
Incidê a GJ
Média populacional
<25 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 ›49
Idade
HGURA 3-13
Efeito da idade patema Para alguns distúrbiosde gene único, o risco de produzir
uma criança com a condição (eixoy) aumenta com a idade paterna [eixo n.
Alguns estão envolvidos na determinação da possibilidadede
uma pessoa receber uma transfusão de sangue de um doador
específico. Uma vez que os indivíduos diferem amplamente
em termos de grupos sanguíneos, esses sistemas ofereceram um
importante meio precoce de avaliação da variação genética.
Cada um dos sistemas de grupo sanguíneo é determinado
por um diferente gene ou conjunto de genes. Os diversos an-
tígenos que podem ser expressadas dentro de um sistema são
o resultado das diferentes sequências de DNA nesses genes.
Dois sistemas de grupo sanguíneo que possuem especial sig-
nificânciaclínica os sistemas ABO e Rh
_ serão discutidos
-
aqui. Os sistemas ABO e Rh são ambos de importância funda-
mental na determinação da compatibilidadedas transfusões de
sangue e de enxertos teciduais. Algumas combinações desses
sistemas podem produzir incompatibilidadematerno-fetal, al-
gumas vezes com sérios resultados para o feto. Essas questões
serão discutidas com detalhes no Capítulo 9.
O Grupo sanguíneo ABO
As transfusões de sangue humano foram realizadas desde os
remotos 1818, mas eram frequentemente malsucedidas. Após
a transfusão, alguns receptores sofriam uma reação hemolítica
maciça, algumas vezes fatal. Em 1900, Karl Landsteiner desco-
briu que essa reação era provocada pelos antígenos ABO locali-
zados nas superfícies eritrocitãñas. O sistema ABO consiste em
dois principais antígenos, classificados como A e B. Uma pessoa
pode possuir um dos quatro principais tipos sanguíneos: Pessoas
com o tipo sanguíneo A são portadoras do antígeno A nos seus
eritrócitos,- aquelas com o tipo B são portadoras do antígeno B,-
aquelas com o tipo AB são portadoras tanto de A quanto de B,
e as do tipo O não são portadoras de nenhum dos antígenos.
Cada indivíduo possui anticorpos que reagem contra quaisquer
antígenos que não sejam encontrados nas superfícies celulares
das suas próprias hemácias. Por exemplo, uma pessoa com tipo
sanguíneo A possui anticorpos anti-B, e a transfusão de sangue
do tipo B para esta pessoa provocará Luna grave reação dos an-
ticorpos. É simples determinar o tipo sanguíneo ABO no labo-
ratório por meio da mistura de Luna pequena amostra do sangue
de uma pessoa com soluções contendo os diferentes anticorpos,
observando-se que combinações provocam a aglutinação que é
característica de uma interação antígeno-anticorpo.
O sistema ABO, que e' codificado por um único gene no
cromossomo 9, consiste em três alelos primários, denominados
IA_ IB e IO. (Também existem subtipos tanto do alelo IA quanto
do l”, mas eles não serão abordados aqui.) As pessoas com o
alelo P¡ possuem o antígeno A nas suas superfícies er¡ trocitãrias
(tipo sanguíneo A), e aquela; corn Í" apresentam o antígeno B
nas suas superfícies celulares [tipo sanguíneo B). Aquelas com
ambos os alelos expressam os dois antígenos (tipo sanguíneo
AB), e aquelas com duas cópias do alelo f” não possuem ne-
nhum dos antígenos (tipo sanguíneo O). Uma vez que o alelo
I” não produz antígenos, as pessoas que são Iieterozigotas P” I”
ou I" f” apresentam os tipos sanguíneos A e B, respectivamente
(Tabela 3-2).
Urna vez que populações variam substancialmente em
as
termos da frequência com que os alelos ABO ocorrem, o
locus ABO foi o primeiro sistema de grupo sanguíneo a ser
 Variação Genetics: sua Origem e Detecção / 39

1mm 3-2 Extrato de tecido na

Relação entre o Genótipo ABO e o Tipo sanguíneo tenda de amostra

Gonúiipo Tipo sanguíneo Anticorpos Presentes

i* r* A Anti-B
i* rã A Anti-B
ee B Anti-A
F i0 B Anti-A
t* i5 Nenhum
Anti-A e Anti-B

extensivamente utilizado em estudos de variação genética en-

tre indivíduos e populações. Por exemplo, os estudos iniciais
demonstraram que o antígeno A é relativamente comum nas
populações da Europa Ocidental e que o antígeno B e' espe-
cialmente comum entre os asiáticos. Nenhum antígeno é co-
mLun entre as populações sul-americanas nativas, cuja maioria

apresenta o tipo sanguíneo O.

O Sistema Rh
Assim como o sistema ABO, o sistema Rh é definido com base
nos antígenos que estão presentes nas superfícies eritrocitárias. As faixas coradas exibem
Este sistema recebeu o seu nome devido ao macaco Rhesus, o a posição da enzima
animal experimental no quai ele foi primeiramente isolado por
Landsteiner no final da década de 1930. Ele e tipado no labo-
ratório por meio de um procedimento semelhante ao descrito
para o sistema ABO. O sistema Rh varia consideravelmente Caixa de
entre os indivíduos e populações, tendo se constituído, por- coloração
tanto, em uma outra ferramenta altamente útil para avaliação
da variação genética. As bases moleculares para zu; variação do
sistema ABO e do sistema Rh foram elueidadas (para detalhes
adicionais, veja as leituras sugeridas no Final deste capítulo).
Os grupos sanguíneos, dos quais os sistemas ABO e Solução com
substrato e sai
Rh são exemplos, forneceram meios importantes para
o estudo da variação genética humana. A variação do
grupo sanguíneo é o resultado de antígenos que ocorrem Doença das células
na superfície dos eritrócitos. falciformes HbS HbS

Eletrotorese de Proteínas
conquanto os sistem as de grupos sanguíneos tenham se mostra-
do instrLunentos úteis para a mensuração da variação genética,
o seu nfunero é bastante limitado. A eletroforese de proteínas,
primeiramente desenvolvida na decada de 1930 e aplicada am-
plamente em seres hLunanos nas décadas de 1950 e 1960, au-
mentou consideravelmente o número de sistemas polimórficos
detectáveis. Esta técnica se utiliza do fato de que a diferença
de um único aminoácido em uma proteina (o resultado de Luna
mutação na sequência de DNA contspondente) pode provo-
car uma leve diferença na carga elétrica da proteina.
Um exemplo é a mutação comum da anemia falcifonne an-
teriomtente descrita. A substituição de um ácido glutâmicopor
valina na cadeia da B-globinaproduz Luna diferença na carga
elétrica da proteína uma vez que o ácido glutâmicopossui dois
grupos carboxila, enquanto a valina só possui LllTl grupo car-
boxila. A eletroforese pode ser usada para determinar se uma
Heterozigoto
HbA HbS
B i+) mí] (-)
FIGURA 3-14
O promo da eletroforese de proteinas. A, Uma amostra de tecido e carregada
na tenda no topo do gel e uma corrente eletrica e passada atraves deste. Apos
a migração, bandas distintas, representando moléculas com cargas eieiriras
diieremes e, por conseguinte, com diferentes sequências de aminoácidos, são
visíveis. B, Os homozigotos HbA exibem uma únita banda mais proxima do polo
positivo, enquanto os homozigotos HbS exibem uma única banda mais proxima
do polo negativo. Os heterozigotos, possuindo dois alelos, exibem duas bandas.
pessoa apresenta uma hemoglobina nomial (HbA) ou a mu-
tação que provoca anemia falciforme (HbS). A hemoglobina
é colocada em um gel eletricamente carregado comprostt) de
amido, agarose ou poliacrilamida(Fig. 3- l 41K). A leve diferença
de carga resultante da diferença de aminoácidos faz com que as
40 z Capítulo.? GENÉTICA MÉDICA
Fonrras HbA e a HbS mi grem em velocidades diferentes através
do gel. Permite-se que as moléculas de proteina migrem por
várias horas e sejam, então, coradas com soluções químicas de
modo que as suas posições possam ser observadas (Fig. 3-143).
Do padrão resultante pode ser determinado se a pessoa é um
homozigoto HbA, um homozigoto HbS ou LllTl heterozigoto,
possuindo HbA em uma cópia Lromossõmica e HbS na outra.
A eletroForese proteica Foi LLsada para detectar variações de
aminoácidos em centenas de proteínas humanas. Contudo, as
a bactéria intestinal Escherichia cola' produz uma enzima de res-
trição, denominada EcoRI, que identifica a sequência de DNA
GAATTC. Cada vez que essa sequência é encontrada, ela e' cli-
vada pela enzima entre a G e a A (Fig. 3-15). Uma digestão de
restrição do DNA humano, utilizando esta enzima, produzirá
mais de um milhãode Fragmentos(Fragmentos de restrição). Es-
ses Fragmentos são, então, submetidos à eletroForese por gel, na
qual os menores migram mais rapidamente através do gel do que
os maiores (Fig. 3-16). O DNA é desmaturado (f. e., convertido

substituições silenciosas, que não alteram os aminoácidos, não
podem ser detectadas por meio dessa abordagem- Além disso,
algumas substituições de aminoácidos não alteram a carga elé-
trica da molécula de proteina- Por estes motivos, estima-se que
a eletroforese de proteínas só detecte cerca de um terço das
mutações que ocorrem na codificação do DNA. Além disso,
substituições de uma única base em DNA não codiFicante ge-
ralmente não são detectadas pela eletroforese de proteínas.
A eletroforese de proteínas detecta variações nos genes
que oodificam certas proteínas séricas. Essas variações
são observáveis porque as proteínas com leves diferenças
na sua sequência de aminoácidos migram em taxas
diferentes através de géis eletricamente carregados.
Detectando a Variação au Nivel do DMA
Estima-se que a variação no DNA humano ocorra em uma mé-
dia de um em cada 300 a 500 pb. Desse modo, existem aproxi-
madamente 10 milhões de polimorfismos entre os 3 bilhõesde
pares de bases que compõem o genoma humano. Uma vez que
só existem mais ou menos 100 grupos sanguíneos e polimorFis-
mos eletroioréticos, essas abordagens só detectaram uma pe-
de uma Forma de duplo lilamento para Luna de Filamento único)
por meio da exposição a soluções químicas alcalinas. Para Fixar
as suas posições permanentemente, os Fragmentos de DNA são
transFeñdos do gel para uma membrana sólida, como a nitrooelu-
lose (esta e' uma transferência de Southern, nomeada em home-
nagem ao inventor do processo em meados dos anos de 1970).
Neste ponto, a membrana sólida, Frequentemente denominada
mancha de Southern, contém muitos milhares de Fragmentos
dispostos de acordo com o seu tamanho. Em razão do seu gran de
número, os Fragmentos são indjstinguíveis uns dos (Jutros.
Para visualizar somente os fragmentos que correspondem a
Luna região específica do DNA, Luna sonda, constituída de um
pequeno pedaço de DNA hLunano de filamento único (alguns
quilobases [kb] dc extensão), é construida utilizando-sctécnicas
de DNA recombinante (Quadro 3- l

quenfssima Fração da variação do DNA humano, apesar dessa

avaliação ser critica para o mapeamento e para o diagnóstico
genético (Capítulos 8 e 13). Felizmente, as técnicas molecu-
lares desenvolvidas desde a década de 1980 permitiram a de-
tecção de milhões de novos polimorFismos ao nivel do DNA.
Essas técnicas, que revolucionaram tanto a prática quanto o
potencial da genética médica, são discutidas a seguir.
Transferênciade Southern e Análise dos Fragmentos
de Restrição
A abordagem inicial da deteoção da variação genética envolven-
do o DNA tirou vantagem da existência de enzimas bacterianas
conhecidas como endonucleases de restrição, ou enzimas de
restrição. Essas enzimas clivam o DNA hLunano em sequên-
cias especíFicas, denominadas sítios de restrição. Por exemplo,

sonda

a
HGURA 3-15
 Amostras de sangue

W Extração de DNA e
digestão com uma
enzima de restrição

n»
IIII Os fragmentos de

unmu I I I
DNA são separados,
de acordo com o
tamanho, por de
eletroforese com gel

III
42 f Capfruio3 GENÉTICA MÉDICA

QUADRO 3-1
EngenhariaGenética, DNA Recombinamaea Clonagem
Nas últimas2 décadas, a maior parte do públicoleigo adquiriu, no mini-
mo, uma familiaridademssageira com asexpressões "DNA recombinan-
te", "clonagem"e "engenharia genética". De fato, erasas técnicas se situam
no oeme daquilo que é frequentemente denominado "nova genética".
Engenharia genética se refere à alteração laboratorial de genes.
Uma alteração que é de especial importância na genética médica é
a criação de clones. Resumidamente, um clone é uma cópia idên-
tica de uma sequência de DNA. A seguinte descrição delineia uma
abordagem para a clonagem de genes humanos.
Nosso objetivo é inserir uma sequência de DNA humano em um
organismo de reprodução rápida de modo que as cópias (clones) do
DNA possam ser feitas rapidamente. Um sistema comumente em-
pregado para este propósito é o plasmídeo,que é uma peça pequena,
circular, autorreplicante de DNA que reside em muitas bactérias. Os
plasmideos podem ser removidos da bactéria e inseridos nelas sem
interromper seriamente o Crescimento ou a reprodução bacteriana.
Para inserir o DNA humano no plasmideo, precisamos de mn
modo de cortar o DNA em pedaços de modo que este possa ser ma-
nipulado. As enzimas de restrição anteriormente discutidas no texto
realizam esta Função eñcientemente. A sequência de DNA identifica-
da pela enzima de restrição EroRl, CAATTC, tem como conveniente
propriedade o fato de que a sua sequência complementar, CTTAAC,
é a mesma sequência, só que de trás para frente. Estas sequências são
denominadas palíndromos. Quando um plasmídeo ou um DNA hu-
mano é clivado com a EcoRl, os fragmentos resultantes apresentam
extremidades adesivas. Se o DNA humano e o DNA do plasmideo
forem ambos cortados com esta enzima, os dois tipos de fragmentos
de DNA contarão extremidades expostas que podem ser submetidas
a um pareamento de bases complementares uma com a outra Então,
quando o DNA humano e o do plasmídeo forem mesclados, eles se
recombinarão(de onde o termo DNA recombinante). Os plasmfdeos
resultantes contêm inserções de DNA humano. Os plasmfdeos são

1 ]_¡,,,,,,,,_ m,
Tecnologia de DNA recombinante. O
DNA humano e o circular do plasmideo
são ambos clivados por uma enzima
de restrição, produzindo extremidades
adesivas (1-5). Isso permite que o DNA
,calma humano se helicoidize e se recombine
com o DNA do plasmideo. Inserido no

mka:restrição DNA do plasmideo, o DNA humano

agora será replioado quando o
G Sitio de plasmldeofor inserido na bacteria
Escherichia col¡ (4).

,me
É
Extremidades complementares de DNA
de filamentoúnico

Replicaçàoñ f? Repllcação

,Í
Í

Ôxxxslnserldo na E. cor¡

Sitio de restrição

GANHO

CTTAAG CTTAAG
 Variação Genética: sua Origem e Detecção / 43

inseridos de volta na bactéria, onde eles se reproduzem rapidamente
por meio da divisão celular normal. A sequência de DNA hmnano, que
é reproduzida juntamente com o outro DNA do plasmideo, é, então
clonado.
O plasmídeoé chamado de vetor. Diversos outros tipos de veto-
res também podem ser usados como veículos de clonagem, incluindo
bacberiófagos(virus que iniectam bactérias),cosmídeos (híbridos de
lagos e plasmfdeos capazes de transport): inserções relativamente
grandes de DNA), crommos artiñciais de leveduras (YACs, yr-
ast emitia¡ clrromossomes; vetores que são inseridos em células de leve-
duras e que se comportam de modo muito semelhante aos cromosso-
mos comuns destas), cromossomos artificiais bacterianas (CABs) e
cromossomos artificiais humanos [Capítulos 8 e 13). Conquanto os
plasmídeos e os bacteriófagos só possam acomodar inserções relati-
vamente pequenas (cerca de 10 e IOkb, respectivamente), os cosmf-
deos podem transportar inserções de, aproximadamente, Sükb e os
YACs podem portar inserções de até 1.000 kb de comprimento.
A clonagem pode ser usada para criar as milhares de cópias de
DNA humano necessárias para a transferência de Southern e outras
aplicações experimentais. Além disso, esta abordagem é atualmente
utilizadapara produzir produtos terapêuticos geneticamenteproje-
tados, como a insulina, o interferon, hormônio do crescimento,
fator VIII de coagulação (empregado no tratamento da hemofilia
A, um distúrbio da coagulação) e ativador do plasminogénio teci-
dual (uma proteína dissolvente de coagulos que ajuda a prevenir in-
fartos e acidentes isquémicos encetãlicos). Quando esses genes são
clonados em bactérias ou outros organismos, o organismo produz
o produto genético humano juntamente com os seus próprios pro-
dutos genéticos. No passado, esses produtos eram obtidos a partir
do sangue de doadores ou de outros animais. Os processos para
a sua obtenção e purificação eram lentos e cLLstosos e resultavam
em produtos que, algumas vezes, continham contaminantes. Os
produtos genéticos geneticamente projetados estão rapidamente se
tor-nando uma alternativa mais barata, mais pura e mais eficiente.

sequências de DNA Funcional, podem provocar doenças here-

ditárias, embora a maior parte seja inofensiva. Cada vez mais,
eles estão sendo detectados por métodos de microarranjtrs,
que serão posteriormente discutidos neste capitulo.
Variantes de Número de Cópias
Foi demonstrado que um outro tipo de var¡ ação de DNÀ ocorre
com Frequência substancial no genoma humano. As variantes
de número de cópias [VNCsJ que consistem em segmentos
de DNA com mais de 1.000 pares de bases, estão presentes em
algumas pessoas, mas ausentes em outras_ Elas também podem
estar presentes em mais de uma cópia em uma pessoa. Estima-se
que as VNCs sejam responsáveis por, pelo menos, 4 milhões
de pares de bases de diferença, em média, entre seres humanos
individuais. Desse modo, elas são responsáveis por um pouco
mais da variação total das sequências de DNA humano do que
os PNUs. Demonstrou-se que algumas VNCs estão associadas

FIGURA 3-17 a doenças hereditárias. A Figura 3-20 destaca as diferençasen-

Um autorradiograma, exibindo as posições de uma banda de 4,1 kb e de uma tre os PCFK-s, as repetições em tandem, os PNUs e as VNCs.
banda de 3,3 kb. Dada coluna representa o DNA de um individuo na familia
cujo heredograma e mostrado acima do autorradiograma As PNUs constituem o tipo mais comum de variação no
genoma humano. VNCs consistem em diferençasno número
de sequências repebdas de DNA maiores do que 1.000 pb.
M31' l! Ms! H Ma! f!
_1,1 kb- _ 0.2 kb-

Pro Glu Glu Pro Giu Glu Pro Glu Giu

Mai' f¡ Ms!"
1 3 kb
Anemia
falciforme
Pro Glu Glu Pro Val Glu Pra Glu Giu
HGURA 3-18
clivagem do DNA da B-globinapela enzima de restrição Msflf. Ds individuos normais possuem um ácido glutâmico na posição 6 no polipeptldio da p-globina.
O ácido glutâmicoe codificado pela sequencia de DNA GAG. A mutação da anemia falciforme resulta em urna sequencia GTG neste sltio, em vez de BAG, fazendo
com que a valina substitua o acido glutâmico.A enzima de restrição Mstff identifica a sequencia de DNA CCTNAGG (o N significa que a enzima reconhecem
qualquer base de DNA, incluindo G, nesta posição). Dessa forma, a Ms!!! identifi e oliva a sequencia de DNA do cromossomo normal neste sltio assim como os
sitios de restrição em cada um dos seus lados. A mutação da anemia falciforme remove um sltio de identificação Mstll, produzindo um fragmento mais longo, de
1,3 kb. A sequencia normal de DNA inclui o sitio de restrição (i. e., a sequencia CCTGAC, em vez de CCGTG), de modo que um fragmento mais curto, de 1,1 kb, e
produzido. Por conseguinte, no autorradiograrrla,os homozigotos para anemia falciforme apresentam uma única banda de 1,3 kb, os homozigotos normais
apresentam uma úni banda de 1,1 ld: e os heterozigotos possuem tanto a banda de 1,1 kb quanto a de 1,3 kb. Uma vez que os fragmentos mais curtos migram
mais longe em um gel, os dois tamanhos de fragmentos podem ser facilmentedistinguidos apos a hibridização da mancha com uma sonda contendo DNA do
gene da p-globina. Observe que este padrão de bandas, com base em diferenças de sequências de DNA, se assemelha ao padrão exibido na Figura 3-14, que se
baseia em sequências de aminoácidos da globina detectadas por eleboforese de proteinas.
44 r caprruro 3 GENÉTICA MÉDICA
ñ
i l Fragmento
A Aleio1
 Variação Genérica: sua Origem e Berman ,f 45

Uma questão fundamental é se Luna outra pessoa na população
em geral pode apresentar os mesmos alelos que o suspeito. Poderia
o perfil de DNA, então, implicar Íalsamente a pessoa errada? Nos
casos criminais, a probabilidade de obtenção de um alelo igual ao
de um membm aleatório da população foi calculada.
Em virtude do elevado graude variação alélica nas KrNVs e STRPs,
esta probabilidadegeralmente é muito pequena. Um conjunto de
somente quatro lnci RTNV tipicamente fornece probabilidades de
combinação aleatória de cerca de uma em l milhão. O uso de 13
ÉrRPs, que atualmente é prática comum, produz uma combinação
aleatória de algo em torno de uma em 1 trilhão ou mais probabili-
dades- Desde que um número grande o suficiente de loci seja usado
em condições laboratoriais bem controladas, e contanto que os da-
dos sejam coletados e avaliados cuidadosamente, os perfis de DNA
podem fornecer evidências médico-legais altamente úteis. Os perlis
de DNA são atualmente empregados em muitos milhares de casos
em tribunais criminais a cada ano-
Embora tendamos a pensar nessas evidências em termos de iden-
tificação da parte culpada, deve-se manter em mente que quando
uma combinação não é obtida, um suspeito pode ser exonerado.
Além disso, os testes de DNA pós-condenaçãoresultaram na libera-
ção de centenas de pessoas que foram erroneamente presas. Desse
modo, os perfis de DNA também podem beneficiaro inocente-
mesmo as imprmões dígitos moradas na cena de um crime pode algums vezes,
conter DNA suficiente para armirfcagaapela PCH e para gire seja traçado o perfil de
DNA.

GAATTC GAATTC GAATTC FIGURA 3-20

A, Ds polimorfismos de comprimento de fragmento de
A A A restrição (FGFRs) resultam de diferenças de sequências
PC FR de DNA que ocorrem em sitios de restrição no genoma
GAATTC GACTTC GAATTC humano. As localizações desses sitios são identificadas
por meio de fragmentos de restrição de hihridização com
A A A sondas cionadas. B_ As repetições em tendem consistem
em fragmentos curtos de DNA (microssaieiiies), ou em
segmentos um pouco maiores (minissateiifes cujos
comprimentos podem ser de 14 a 500 pb) que são
STFiPs (repetições de repetidos muitas vezes, em tandem. c_ As variantes
microssatéiites) ou RTNV de números de copias (VNCs) representam diferenças
(repetições de minissatélites) no número de segmentos repetidos de DNA maiores
(:› 1.000 pb até 2 milhões de pb). IJ_ Polimoriismos de
nucleoifdeo único [PNusi são variações de base única no
genoma.
sequências repetidas › 1.000 pb

VNC

PNU

cadeia de polimerase (PCR, do inglês polymrrasr chain reaction),

Ampiificação do DNA Utilizandoa Reação em Cadeia Foi desenvolvida em meados dos anos de 1980 e tornou um
de Polimerase
meio muito mais eficiente de detecção da variação genética
Urna vez que molécula de DNA é muito pequena, não é
a
envolvendo o DNA_ Essencialmente, a PCR é um meio artifi-
possível visualizar a variação do DNA (variação em pares de cial de replicar uma curta e especifica sequência de DNA [al-
bases) diretamente. Todos os métodos de avaliação da varia- guns kb ou menos) muito rapidamente, de modo que milhões
ção do DNA envolvem avaliação indireta, como na utilização de cópias da sequência sejam Feitas.
de sondas rotuladas que se ligam a regiões específicas do DNA O processo de PCR, resumido na Figura 3-21, exige quatro
no Southern blotting.
componentes:
Quase todos os métodos de visualização da variação do
DNA exigem a rotulação indireta do DNA. Para (Jbservar os 0 Dois primers, cada um consistindo em i5 a 20 bases de
rótulos, múltiplas cópias devem ser feitas. Por exemplo, bac- DNA- Essas pequenas sequências de DNA são denominadas
térias podem ser usadas para fazer milhares de cópias clona- oligonucleotídeos [oiigo significa "poucos"). Os primers cor-
das das sondas rotuladas usadas na transferência de Southern. respondem às sequências de DNA imediatamente adjacentes
Todavia, este processo (Quadro 3-1) é demorado, exigindo à sequência de interesse (tal como a sequência que contém
muitas vezes vários dias ou mais, e tipicamente requer Luna um polimorlismo com repetição em tandem ou uma mutação

quantidade relativamente grande de DNA do indivíduo (vá- que provoca a doença)- Os primers dos (Jligonucleitídeos são
rios microgramas)- Um processo alternativo, a reação em sintetizados utilizando um instumento de laboratório.
45r mwmma mmowmmmmm
Segmento-alvo do DNA
5! 3¡
3¡ 5¡
a Aqueoer a 95°C
Desnam ão elo calor
5' 3'
31-1-11-III-III-III-5'
U
Resfrlar a 55°C

5' Hellcoldlzaião amar

do
3
3'
5'
Firme: '
5' Pri' 1 ,
3' 5
Trazer a temperatura para 72°C ü-
Extensão do mer
5'
s'
3;
5
Novo DNA
Novo DNA-P
5
e s

s s e 5

Ciclo n° 2

5¡ I
5! 3!
a* 5' a' 5' 3' 5' s'

Ciclo nos

5' 3' 5' 3' s' a' s' 3'

3' 5'3' 5'33" 5'3 5'3 5'3 5' 5'3 5'

5' 3'5' 3' 5' 3'5' 3'5 3'5 3/5 3'5' 3'

20-40 ciclos

HGURÀ 3-21
O processo da reação em deia de polimerase (PGR). 0 DNA genõmico e
primeiramente aquecido e desnaturado para fomtar filamentosúnicos. Na
fase de helicoidização, o DNA e resfriado, permitindo a hihridização com as
sequências do primerque flanqueiam a região de interesse. Então, a reação
e aquecida ate a temperatura intermediária de extensão do primer, na qual a
DNA polimerase agrega bases livres na direção S' ao longo de cada filamento
único, começando no printer São fonnados fragmentos de DNA de extremida-
de romhuda que servem de molde para o proximo ciclo de aquecimento e
resfriamento. Os ciclos repetidos produzem um grande número de fragmentos
de DNA, ligados em cada extremidade pela sequência do printer
0 DNA polimerase. Uma Forma termicamente estável dessa
enzima, inicialmente derivada da bactéria Hamas aquáticas,
realiza o processo vital de replicação do DNA (aqui deno-
minado extensão do primer).
0 Um grande número de nucleotídeos livres de DNA.
I DNA genômica de mn indivíduo.Devido à extrema sensibilida-
de da PCR, a quantidade

mação da sequência estiver disponível, outras técnicas terão de
ser usadas. Em segundo lugar, a extrema sensibilidade da PCR
a toma suscetível à contaminação no laboratório. Uma série de
precauções é comLu11ente tomada para proteger contra a con-
taminação. Finalmente, uma vez que pode ser dificil aplicar a
PCR asequências maiores do que alguns quilobases, ela não é
tipicamente útil na detecção de deleções maiores (í. t., é difícilou
impossivel amplificara sequência mais longa, normal). A transfe-
rência de Southem ou outras técnicas são usadas em seu lugar.
Por ser a PCR uma técnica tão poderosa e versátil, ela é atu-
almente utilizada extensivamente no diagnóstico de doenças
genéticas, medicina legal e genética evolutiva. Ela suplantou
a técnica de transferência de Southern em muitas aplicações e
atualmente é utilizadapara analisar PCFRs e RTNVs- A PCR é
tão sensível que foi utilizada para analisar o DNA de múmias
antigas e até de mais de uma dúzia de amostras de Neandertais
de mais de 30.000 anos de idade. A análise dessas amostras
demonstrou que os humanos modernos são geneticamente
bastante distintos dos Neandertais e que, desse modo, é im-
provável que tenham descendido diretamente deles.
O PCR oferece um meio conveniente e eficiente de fazer
milhões de cópias de uma sequência curta de DNA. Os
ciclos de aquecimento e resfriamento são usados para
desnaturar o DNA e, então, fazer novas cópias de uma
sequência especifica ligada ao primer. Devido à sua
velocidade e facilidadede uso, esta técnica atualmente
é amplamente empregada para avaliação da variação
genética, para o diagnóstico de doenças genéticas e em
investigações médico-legais.
sequenciamento do DNA
Em muitos estudos genéticos, um objetivo primário é determi-
nar o verdadeiro arranjo de pares de bases de DNA que com-
põe Luri gene ou parte de um gene. Esta sequência de DNA
pode indicar muito acerca da natureza de uma mutação espe-
cífica, da função de um gene e do grau de semelhança genética
com outros genes conhecidos- Nós discutiremos em primeiro
lugar a técnica que foi amplamente Lisada para determinar as
sequências de DNA.
O método didesóxi de sequenciamento de DNA, inventado
por Frederick Sanger, utiliza uma cadeia de didesoxinucleoti-
deus terminais. Estes são quimicamente bastante semelhantes
aos desoxinucleotídeos comuns, exceto por lhes faltar um gru-
po hidroxila_ Ísso impede a subsequente formação de ligações
fosfodiéster com outras bases livres de DNA. Assim, embora
os didesoxinucleotidetrs possam ser incorporados em uma he'-
lice de DNA em crescimento, nenhum nucleotideo adicional
pode ser adicionado uma vez que eles estejam incluidos.
Quatro didesoxinucleotídeosdiferentes são usados, cada um
correspondendo a um dos quatro nucleotídeos (A, C, C- e T). O
DNA de filamento único cuja sequência nós desejamos detenni-
nar é mistmado aos pornos rotulados, a DNA polimerase, nucleo-
tídeos comuns e Lu11 tipo de didesoxinucleotideo (Fig. 3-22).
O primer hibridiza com a posição complementar apropriada no
DNA de filamento único e a DNA polimerase adiciona bases
livres ã moiécula de DNA em crescimento, como no processo
Variação Genérica: sua Origem a Detecção / 47
da PCR_ Em qualquer posição dada, um nucleotídeo comum ou
o didesoxinucleotideo podem ser incorporados na cadeia,- este é
Lun processo aleatório. Todavia, uma vez que o didesoxinucleo-
tídeo esteja incorporado, a cadeia é terminada. Desse modo,
o procedimento produz fragmentos de DNA de comprimento
variável, cada um terminando no mesmo didestrxinucleotídevo.
Os fragmentos do DNA podem ser separados de acordo
com a sua extensão através da eletroforese, con forme anterior-
mente discutido. Quatro reações de sequenciamento¡ diferen-
tes são realizadas, uma para cada base. Os fragmentos obtidos
de cada reação são submetidos ã eletroforese lado a larlo no
mesmo gel, de modo que a posição de cada fragmento possa
ser comparada. Uma vez que cada banda corresponde a uma
cadeia de DNA que termina com uma base única_, a sequência
de DNA pode ser lida por meio da observação da ordem das
bandas no gel após a autorradiografia ou outros métodos de
detecção (em um autorradiograma,um marcador radioativo fi-
xado ao primer indica a posição do fragmento no filme). Várias
centenas de pares de bases nonn alrnente podem ser sequencia-
das em uma série de reações.
O sequenciamento do DNA pode ser realizado utilizando
o método didesoxi. Este método depende do fato de que
os didesoxinucleotídeos se comportam de um modo
semelhante aos desoxinucleolídeos comuns, exceto pelo
fato de que, uma vez que estejam incorporados à cadeia
de DNA, afinalizam. Eles marcam, assim, as posições de
bases especificas.
Deve estar claro que este método de sequenciamento do DNA
é LlTTl processo relativamente lento, trabalhoso e propenso a e1ros.
Mais recentemente, estratégias para um sequenciamento auto-
matizado do DNA utilizandosistemas de detecção fluorescente,
quimiluminescente ou colorimétrico foram desenvolvidos. O
emprego de primers ou didesoxinucleotideos marcados com fluo-
rocromo se tomou o método mais popular, parcialmente porque
ele pode ser facilmenteadaptado para rápida automação.
Tipicamente, o molde de DNA é sequenciado utilizando-se
um método semelhante à etapa de extensão do primer da PCR.
Cada Lu11 dos quatro nucleotídeos diferentes pode ser rotulado
com um Huorocromt) que emite um espectro lmninost) diferente.
Os produtos da reação marcada com Huorocromo são subme-
tidons à eletroforese por meio de um gel muito lino de poliacri-
lamida¡ ã medida que eles migram para além de uma janela, são
excitadns pelo feixe de luz de um laser. A luz emitida é capturada
por uma câmera digital para tradução em um sinal eletrônico e
uma imagem de gel composto é gerada. Esta imagem em gel é
analisada para produzir um gráfico no qual cada um dos quatro
nucleotídeos diferentes é representado por um diferente pico
colorido (Fig. 3-23). Ós sequenciadores automatizadostambém
podem ser adaptados para analisar STRPs,polimorfismo de nu-
cleotídeo único e outros tipos de polimorfisrnos.
Em uma outra abordagem para o sequenciamento automa-
tizado, as amostras de DNA são submetidas ã eletroforese em
finos tubos de vidro [capilares] em vez de géis de poliacrila-
mida. Uma vez que esses tubos são muito finos, relativamente
43 r caprruro 3 GENÉTICA MÉDICA
FIGURA 3-22
DNA palma”
O sequenciamento do DNA pelo rrietodo
do didesexi (Sanger). D primer mardo
e adicionado ao DNA de filamento unico
tarja sequencia e desconhecida. A DNA 'Wma' gg:: S: Mmturas
polimerase agrega bases livres ao de reação
filamento único, utilizandoo 3. 5.
pareamento de bases complementares_
QLIHÍIO TBQÇÕBS ÚÍÍBTBHÍBS SãO TBHlÍZHÚHS, DNA de “lamento Úmco de
correspondendo aos quatro sequêwa dewmhecm
didesoxinucleotldeos (ddATP, ddGTP, usado como molde
ddGTP e doTlP). Cada um desses
termina a sequencia de DNA sempre
quee incorporado no lugar de um
desoxinucleotldeo normal (dATP, dCTP,
dGTP, dlTP, correspondendo as bases A,
C, G e T, respectivamente). 0 processo
resulta em fragmentos de comprimento
variável, que podem ser separados por
eletroforese. A posição de cada
fragmento é indida pela emissão
de particulas radioativas a partir do
marcador, o que permite que a sequencia
de DNA seja lida diretamente.
Gel de eletroforese

Fragmerrbos
pequenos
T A
É C
I
'r

f Gamma' C
$ Filmede ratos x
g Para a T
A sequencia do
ê ÊÊQUÊHHCÍE É novo
é
filamento c
 Variação Genetics: sua Origem e Detecção / 49

rancor 3-3
Métodos de Detecção de Mutação

Southern blotting Digestão do DNA sob análise com enzima de restrição; resolução dos Detecção de inserções, deleções, reananjos;
fragmentos com eletroforese com gel de agarose; transferencia do ordenamento dos fragmentos de DNA em um mapa
DNA para membrana de nãilon e hibridização da sonda marcada com fisico
fragmentos de DNA
Análise do tamanho do Ds produtos da PCR são ordenados por tamanho com a utilização da Detecção de pequenas inserções e deleções e
produto da PCR eletroforese em um gel de agarose ou poliacrilamida expansões repetidas de trincas
Sequenciamento direto do Determinação da ordem linear dos nucleotideos do DNA sob analise; Detecção de inserções, deleções, mutações de
DNA nucleotideos especificos são detectados por clivagem quimi, cadeia ponto, reananjos
didesoxi terminal ou corante de fluorocrorno
clivagem de Hibridizaçãode uma sonda marcada com o DNA sob analise; clivagem Detecção de pequenas inserções ou deleções,
incompatibilidadede DNA do DNA no sitio de incompatibilidadede pareamento de bases mutações pontuais
Hibridizaçãode oligonucleo- Hibridizaçãopreferencial da sonda marcada ao DNA sob analise Detecção de alelos de composição conhecida
tideo alem-especifico (DAE) exclusivamente por composição de bases complementares
Ligação multiplex Ligação de fragmentos de DNA apos a hibridização de sondas Detecção de deleções e duplicações de exons ou de
dependente de sondas de especificas para uma região genes inteiros
amplificação [LM DSA)
Espectometria de massa Detecção de massa fls¡ de filamentos no sentido coneto e contrario do Detecção de pequenas inserções ou deleções,
DNA de teste mutações de ponto
Hibridizaçãopor Hibridizaçãodo DNA sob analise em arranjos de oligonucleotideos Detecção de PNUs, VNCs, diferenças de expressão
microarranjo de DNA ordenados sobre um chip de siliconeou uma lâmina de vidro
Trunmento proteico D DNA sob análise e usado para formar DNA complementar (cDNA) por Detecção de irameshift, sitio de junção ou mutações
TR-PCR com 5'primer contendo o promotor Ti; o cDNA e traduzido e o sem sentido que truncam o produto proteico
produto, separado por SDS-PAGE
TR-PCR, irarrscriptase reversa- reação em cadeia de palitos-tese; SDS-PAGE eletroforese em get de poiracrilamida-dodecil sulfato de sódio.

de como um gene provoca Luna doença especifica- Novos me-
todos moleculares geraram uma série de técnicas para detecção
de variações na sequência do DNA. Muitas técnicas resumidas
na Tabela 3-3 podem oferecer Luna triagem rápida e eficiente
para a presença de mutações. Esses métodos podem indicar in-
diretamente a existência de uma mutação, após o que a região
indicada do DNA poderá ser sequenciada a fim de identilicar
a mutação especr'tica. O sequenciamento direto do DNA é um
meio útil e preciso para detecção die mutações e e' considerado
o método definitivo de identificação e verificação das mutações.
A medida que se torna menos custoso, o sequenciamento direto
do DNA vem sendo usado com Frequência crescente.
Um grande progresso Fo¡ Feito na Fabricação de miubarran-
jos de DNA (também conhecidos como chips dc DNA) ç_- no
seu uso para detecção de mutações (Fig. 3-24). Para Fazer um
individuo. Os microarranjos também são utilizadospara exami-
nar as variantes de nfmrem de cópias, os padrões de metilação
no genoma de uma pessoa e a variação genética em diversos
organismos patogênicos. Uma diferença Fundamental entre os
microarranjtys e os métodos resumidos no parágrafo precedente
é que os microarranjos tipicamente pesquisam mutações conhe-
cidas que são incorporadas nas sondas dos oligonucleotíderos.
Uma mutação rara, previamente não identificada, não pode ser
detectada por meio dos microarranjos convencionais.
Ainda Luna outra aplicação para os microarranjos de DNA é
determinar quais genes estão sendo expressos (i. e., transcritos)
em uma dada amostra de tecido (p. ex., de Lnn tumor). Ú mRNA
do tecido é extraídoe usado como molde para formar uma sequ-
ência complementar de DNA que é, então, hibridizadana lâmina
oom oligxrnucleotideos que representam muitos genes diferentes.

microarranjo de DNA, robôs colocam oligionucleotideos de Fila-
mento único em uma pequena lâmina dx: vidro. Uma única lâmi-
na (l em!) pode conter milhões de diferentes oligonucleotfdeos.
Esses oligonucleotideos consistem em sequências normais de
DNA, assim como sequências de DNA que contêm mutações
reconhecidamente causadoras de doenças. O DNA de filamen-
O padrão dos sinais de hibridizaçãt) positiva indicam que genes
são expressos na amostra de tecido. A abordagem por microar-
ranjo do DNA oferece a extraordinária velocidade, a miniaturi-
zação e a precisão de uma análise baseada em computador. Testes
para mutações especificas, um importante aspecto do diagnósti-
oo genético, serão discutidos em detalhe no Capitulo 13.

to único, Huorescentemente marcado, de Lun individuo é híbri-

dizado com os oligonucleotideos na lâmina para determinar se
o DNA se híbridiza com os oligonucleotideos normais ou com
aqueles que contêm mutações, e o padrão dos sinais de hibridi-
_
Muitas técnicas podem ser usadas para detectar
mutações ao nível da sequência de DNA, como o Southem
biotting, o sequenciamento direto do DNA e a análise
de microananjos. Os microarranjos são usados para a

zação é analisado por um computador. Com a tecnologia atual,

sondas sulicientes podem ser colocadas em um único microar- detecção de mutações, análise da expressão genética e
ranjo para analisar a variação de um milhão de PNUs em um em uma ampla variedade de outras aplicações.
5o

através das gerações e ajuda a explicar e analisar a variação ge-
nética nas populações. Ela também ajuda na avaliação de risco,
uma importante parte da genética médica. Por exemplo, o me-
dico, ou o consultor genético, comumente informa os casais
acerca do seu risco de produzir uma criança com um distúrbio
genético. Uma probabilidadeé definida como a proporção de
vezes com que um resultado específico ocorre em uma série de
eventos. Assim, podemos Falar da probabilidade de se obter
um 4 quando um dado é lançado, ou da probabilidadede que um
casal venha a produzir um filho, em vez de uma Filha. Uma vez
que as probabilidades são proporções, elas se situam entre O e
1, inclusive.
Durante a meiose, um membro de um par de cromossomos
é transmitido para cada espermatozoide ou ovócito. A proba-
bilidade de que Lun dado membro do par seja transmitido é
de U2 e a probabilidadede que o outro membro do par seja
transmitido também é de U2. (Observe que as probabilidades
de todos os eventos possiveis devem somar 1 para qualquer
experimento determinado.) Uma vez que essa situação e' di-
retamente análoga ã de lançar Luna moeda, na qual as pro-
babilidadesde se obter cara ou coroa são, cada uma, de 1/2,
usaremos o cara-ou-coroa como nosso exemplo ilustrativo.
Quando Luna moeda e lançada repetidamente, o resultado
de cada lançamento não tem efeito sobre os lançamentos sub-
sequentes. Cada evento (lançamento) é dito ser independente.
Àinda que obtivéssemos 10 caras em Luna série, a probabilidade
de obtermos cara ou coroa no próximo lançamento permane-
ceria U2. De modo semelhante, a probabilidade de que um
genitor venha a transmitir LlI'|'| dos dois alelos em Lun locus é
independente de um evento reprodutivo para o próximo.
O princípio da independência nos permite deduzir dois con-
ceitos Fundamentais de probabilidade, a regra da multiplicação
e a regra da adição. A regra da multiplicação afirma que, se duas
tentativas forem independentes, então a probabilidadede se ob-
ter um dado resultado em ambas as tentativas é o produto das
probabilidadesde cada resultado. Por exemplo, podemos querer
saber a probabilidadede obter cara em ambos os lançamentosde
uma moeda sem vícios. Uma vez que os lançamentossão eventos
independentes, esta probabilidadeé dada pelo produto das pro-
babilidadesde obtenção de cara em cada lançamentoindividual:
la"2x H2 U4. De modo semelhante, a probabilidade de obter
=
duas coroas em uma série é de i1") x 1/2: 1X4.
A regra da multiplicação pode ser estendida para qualquer
número de tentativas. Suponha que um casal deseje saber a
probabilidade de que todos os seLLs Filhos planejados sejam
meninas. Uma vez que a probabilidade de produzir uma me-
nina é, aproximadamente, 1/2 e uma vez que os eventos re-
produtivos são independentes um do outro, a probabilidade
de produzir três meninas é de 1f2 x H2 x U2 1X8- Todavia, se
=
o casal já tiver produzido duas meninas e então quiser saber a
probabilidade de produzir uma terceira menina, ela simples-
mente será de U2_ lsso ocorre porque os dois eventos prévios
não são mais probabilidades,-eles realmente aconteceram. Em
razão da independência, esses eventos passados não têm efeito
sobre o resultado do terceiro evento.
A regra da adição afirma que se quisermos saber a probabi-
lidade de um resultado ou outro, podemos simplesmente adi-
Variação Genérica: sua Origem e Detecção / 51
cionar as respectivas probabilidadesemconjunto. Por exemplo,
a probabilidadede obter duas caras em uma série é de 1/2 x 1!2,
ou U4, e a probabilidade de obter duas coroas em uma série e'
a mesma. A probabilidade de obter duas caras ou duas coroas
em um total de dois lançamentos e' a soma das probabilidades:
H4 + 134 H2. Como um outro exemplo, imagine que um casal
:
planeje ter três Filhos e eles tenham uma Forte aversão ã ideia
de ter tres crianças todas do mesmo sexo. Eles podem ser um
pouco tranquilizadosse souberem que a probabilidade de pro-
duzirem três meninas ou três meninos é de U8 + 1.38, ou U4. A
probabilidadede que eles venham a ter alguma combinaçãode
meninos e meninas e' de 3M, uma vez que a soma das probabili-
dades de todos os resultados possiveis deve ser igual a l.
A probabilidadebásica nos permite compreender e
estimar os riscos genéticos e a compreender a variação
genética entre as populações. A regra de multiplicação é
usada para estimar a probabilidadede que dois eventos
venham a ocorrer ao mesmo tempo. A regra de adição é
usada para estimar a probabilidadede que um evento ou
outro ocorra.
Frequências Génlcas e Genutlplcas
A prevalência de muitas doenças genéticas varia consideravel-
mente de uma população para outra. Os conceitos de frequência
genotípica e frequência gênica nos ajudam a medire a compreen-
der a variação populacional na incidência da doença genética.
imagine que tivéssemos tipado 200 pessoas em urna po-
pulação para o grupo sanguíneo MN- Este gmpo sanguíneo,
que é codilicado por um locus no cromossomo 2, possui dois
principais alelos, denominados 1X4 e N. No sistema JVÍN, os
eleitos de ambos os alelos podem ser observados no hetero-
zigoto. Diz-se que o JH e o N são, consequentemente, Codo-
minantes: 0 heterozigoto pode ser diferenciado de ambos os
homozigotos. Qualquer individuo na população só pode ter
três genótipos possiveis [lembre-se que o genótipo é a cons-
tituição genética de alguém em um locus): Ele ou ela pode ser
homozigoto[a] para M (genótipo MM), heterozigvotolla] (MIN)
ou homozigotcilía] para N
52 x Capftuio3 GENÉTICA MÉDICA
alelos). Para obter a frequência de M, nós dividimos o níunero de
alelos M pelo número total de alelos naquele locus: 248/400 0,62.
=

Do mesmo modo, a Frequência dx: N é de 1513.5400, ou 0,38- A

soma das duas Frequências deve ser igual a I.

As frequênciasgênicas e genotípicas especificam as

proporções de cada alelo em cada genótipo, respectivamente,
em urna população. Sob condições simples, essas
frequências podem ser estimadas por contagem direta.
D Prlnclplu de Hardy-Welnberg
O exemplo dado para o locus !UN apresenta Luna situação ideal
para a Frequência gênica, uma vez que, devido
estimativa da
ã codominância, os três genótipos podem ser Facilmente di-
ierenciados e contados. 0 que acontece quando mn dos ho-
mozigotos é indistinguivel do heterozigoto (í. e., quando há
dominânciaÍi? Aqui, os conceitos básicos de probabilidadepo-
dem ser usados para especificar uma relação previsível entre
Frequências genéticas e frequências genotípicas.
imagine um locus que possua dois alelos, denominados A e
a. Suponha que, em Luna população, nós saibamos a frequência
do alelo À, que chamaremos de p, e a frequência do alelo a, que
chamaremos de q. A partir desses dados, desejamos determinar
as frequências populacionais esperadas de cada genótipo, AA,
Aa e aa. Partiremos do principio de que os individuos na popu-
lação se acasalam ao acaso no que diz respeito ao seu genótipo
nesse locus (o acasalamento aleatório também é denominado

panmixia). Desse modo, o genótipo não tem eleito sobre a

seleção do parceiro- Se homens e mulheres se acasalarem ale-
atoriamente, então a suposição de independência é satisfeita.
lsso nos permite aplicar as regras de adição e multiplicação
para avaliar as frequências genotipicas.
Suponha que a Frequência de p, o alelo A na nossa popula-
ção, seja de 0,7. lsso signilica que 70% dos espermatozoides
na população devem conter o alelo A, assim como 70% dos
ovócitos. Uma vez que a soma das frequências de p e q deve ser
t, 30% dos ovócitos e espermatozoides devem ser portadores
do alelo a (i- e., q=0,30). Sob pan-mixia, a probabilidade de
que LllTl espemiatozoide portador de A se una a um UVÕ-Citt)
contendo Á e dada pelo produto das lrequências genéticas:
p x p p' 0,49 [regra da multiplicação). Esta é a probabilidade
= :

de produzir uma prole com o genótipo AA. Utilizandoo mes-

mo raciocinio, a probabilidade de produzir Luna prole com o

genótipo aa é dada por q xq q* 0,09.

= =

E a Frequência de heterozigotos na população? Existem dois

modos pelos quais um hetemzigoto pode ser formado. Óu um
espermatozoide contendo Lun A pode se unir a um ovócito con-
tendo a, ou um espemiatozoide portador de a pode ser unir a
um ovócito que contenha A. A probabilidadede cada um desses
dois resultados é dada pelo produto das frequências gênicas, pq.
Uma vez que queremos saber a probabilidadeglobal de obter
um heterozigoto

I 1095-2024.
I seu-mv..
I 1°/a-5%
Frequência do gana Distribuição da malárl
da anemia falciforme pelo fntcfparum
produzirão Luna prole com maior chance de sobrevivência) e
diminui a frequência de variantes que são desfavoráveis em um
dado ambiente (i. c., os portadores do gene produzem uma me-
nor prole sobrevivente). 'lipicamentqmutações causadorasde
doenças são continuamente introduzidas em uma população
pelos processos de erno descritos anteriormente. At) mesmo
tempo, a seleção natural remove essas mutações.
Certos ambientes, porém, podem conferir uma vantagem se-
letiva para Lnna mutação patológica. A doença anemia falciforme
novamente nos fornece um exemplo. Conforme anteriormente
discutido, as pessoas que são homozigotas para a mutação falcê-
mica tem uma probabilidademuito maior de falecer precocemen-
te. Os heterozigotos geralmente não possuem nenhuma vanta-
gem ou desvantagem particular. Todavia, foi demonstrado que os
heterozigotcis para a anemia falciforme possuem uma vantagem
de sobrevivênciadistinta nos meios ambientes nos quais a malária
pelo Plasmodium:falciparum é comLnn (p. ex., África oeste-central)
(Fig. 3-26)- Urna vez que o parasita da malária não sobrevive bem
nos eritrócitos dos heterozigotos falcemicos, essas pessoas estão
menos propensas a sucmnbir à malária do que os homozigotos
nonnais, conferindo uma vantagem seletiva à mutação falcêmica
neste meio ambiente. Embora haja Luna seleção Contra a mutação
nos liomozigotos para a anemia falciforme, existe uma seleção para
a mutação nos heterozigotos. O resultado é que a mutação cau-
sadora da doença persiste em uma frequência relativamente alta
em muitas populações africanas e mediterrâneas. Em ambientes
não maláricos (p. ex., norte da Europa), a mutação falciêmica não
possui vantagem, de modo que a seleção natural age fortemente
contra ela por meio da eliminação dos homozigotos. Este exem-
plo ilustra o conceito de que a variação da incidência de doenças
genéticas entre as populações pode ser usada pela seleção natural,
operando diferenciadamentenos diferentes meios ambientes.
A seleção natural é o processo evolutivo no qual os alelos
que conferem vantagens de sobrevivência ou reprodutivos
em um ambiente específico são positivamente selecionados
para aumentar em frequência e os alelos que conferem
uma sobrevivência menor ou
desvantagens reprodutivas
são selecionados negativamente, de modo que eles
diminuem em frequência.
Variação Genetics: sua Origem e Detecção / 53
FIGURA 3-26
Correspondência entre a frequencia do alelo
íalcemico e a distribuição da malária pelo
Plasmodiumfalcxpamm.
A deriva genética é uma força que pode fazer com
outra
que os genes patológicos variem em frequência entre as po-
pulações- Para compreender o processo de deriva genético,
considere LLITI exercicio de lançamento de moeda no qual 10
moedas sejam lançadas. Uma vez que cara e coroa são igual-
mente prováveis, o número esperado de caras e coroas neste
exercício seria de 5 para cada Todavia, e intuitivamente claro
que, pelo acaso, um afastamento dessa expectativa poderia ser
observado. Não seria surpreendente obsenrar sete caras e tres
coroas em i0 lançamentos, por exemplo. Contudo, se 1.000
moedas forem lançadas, o grau de afastamento da proporção
esperada de 50% de caras e 50% de coroas é muito menor. Um
resultado razoável de 1.000 lançamentos poderia ser de 470
caras e 530 coroas, mas seria bastante improvável obter 700
caras e 300 coroas. consequentemente, existe menos flutua-
ção aleatória em amostras maiores.
Ó mesmo principio: se aplica as frequências gênicas nas po-
pulações. Em uma população muito pequena, uma frequência
gênica pode se desviar substancialmente de Luna geração para
a seguinte, mas improvável em uma grande população.
isso é
Desse modo, a deriva genética e maior em populações meno-
res. Como resultado, as doenças genéticas que são de outro
modo raras podem ser observadas bastante frequentemente em
uma pequena população. Por exemplo, a sindrome de Ellis-van
Creveld, um raro distúrbio que envolve estatura reduzida, po-
lidactilia[dedos supranulnerários) e defeitos cardíacos conge-
nitos, é observada com uma frequência grandemente elevada
entre a população Old Order Amisb da Pensilvânia. A popu-
lação Amisb foi fundada nos Estados Unidos por cerca de 50
casais. Devido a esse pequeno tamanho populacional, houve
um grande potencial para a deriva genética, resultando em fre-
quências aumentadasde certos alelos causadores de doenças.
É comum observar o efeito da deriva genética em pequenas
populações isoladas por todo o mundo. Mesmo populações rela-
tivamente grandes podem ter experimentado os eleitos da deriva
em um passado recente se foram submetidas a severos gargalos
populacionaisou se foram estabelecidas por Lun pequeno núme-
ro de fundadores (efeito do fundador). Por exemplo, mais de
30 doenças genéticas d.e outro modo raras são encontradas com
frequência elevada na população Finlandesa, que supostamente
54 x Capítulo.? GENÉTICA MÉDICA
foi primariamente por um pequeno número de indivíduos cerca vez mutação introduz uma nova cópia do alelo da doen-
que a
de 100 gerações atrás. A fenilcetonifrria e a librose cística, que ça dominante em uma população, a seleção natural a elimina.
são comuns em outras populações do Oeste Europeu, são rela- Neste caso, p, a frequência gênica do alelo letal na população, é
tivamente raras na Finlândia, ilustrando o Fato de que o desvio igual a u., a taxa de mutação (p u). Agora, suponlra que aqueles
=

genético tanto pode aumentar quanto diminuir a frequência dos
genes patológicos. Diversas doenças genéticas (p. ex., distonia
de torção, doença de Tay-Sachs e doença de Gaucher) oconem
com Frequência aumentada na população dos judeus asquenazes
[Capítulo 7),- isso pode ser o resultado de gargalos populacio-
que lrerdam o alelo possam sobreviver nos anos de sua idade re-
produtiva, mas, em média, produzam 30% menos lillios do que
aqueles que não lierdaram o alelo. Esta redução da prole repre-
senta o coeficiente de seleção, 5, do alelo. Nesse caso, s =0,30.
Quando o alelo é completamente letal, s 1 (i. e., nenlituii filho
=

nais que ocorreram na história dessa população. é produzido). Podemos, agora, estimar a Frequência gênica para
este alelo como p =

0 desvio genético é um processo evolutivo aleatório

que produz grandes alterações nas frequênciasgênicas
em populações menores. O efeito do fundador, no qua]
pequenas populações fundadores podem experimentar
grandes alterações na frequênciagênica devido ao seu
pequeno tamanho, é um caso especial de deriva genética.

O fluxo gênica ocorre quando as populações perTnutam

migrantes que se acasalam uns com os outros. Através do
tempo, o Huxo gênico entre as populações tende a torná-las
geneticamente mais similares uma a outra. Um motivo pelo
quai a anemia é menos comum entre os afro-americanos do
que em muitas populações africanas é o liuxo gênica entre os
abri-americanos e os euro-americanos (é provável que este
mesmo processo tenha aumentado a Frequência de Fibrose cís-
tica na população ano-americana)- Além disso, uma vez que
a malária pelo P. _Íalcípamm não é encontrada na América do
Norte, a seleção natural não favorece a mutação Falcêmica.
As Forças da mutação, da seleção natural, da deriva genética e
do Huxo gênico interagem de modos complexos e algumas vezes
inesperados para influenciar a distribuição e a prevalência de
doenças genéticas na população. A interação entre a mutação, que
constantemente introduz novas variantes, e a seleção natural,
que Frequentemente as elimina_, constitui um exemplo importan-
te e clinicamenterelevante dessa interação. Uma análise simples
da relação entre mutação e seleção nos ajuda a compreender a
variação das Frequências gênicas- Considere, por exemplo, uma
doença dominante que resulte em morte antes que a pessoa
possa reproduzir-se. Esta é denominada mutação genética letal
porque_, embora o indivíduo possa sobreviver por algum tem-
po, ele não contribui com genes para a próxima geração. Cada
4. Destaque as principais diferenças entre PNUs,
RTNVs e STRPs. Quais desses três tipos de
polimorñsmo está representado no autorradiograma
da Figura 3-27.

20o pb
 w
3

i.

*~
4-
\
'

HERANÇAS AUTOSSÕMICL D
..

Várias doenças genéticas importantes e bem compreendidas
são o resultado de Luna mutação em um único gene. A edição
online de 2009 de McKusiclCs Àrírnxlelírzn Íuberitantrr in ñrlan (httpJ/
svww.nebi.nlm.nih.gov:"(.)mimr")lista mais de 19.000 caracteñs-
ticas de um único gene, ou monogênicas, definidas até hoje em
humanos_ Destas, mais de 1 8.000 estão localizadas nos cromos-
pais são misturados na prole_ Em contrapartida, o princípio de
segregação diz que os genes permanecem intactos e distintos.
Um alelo para semente de lionna "lisa" pode ser transmitido para
a prole na próxima geração, o qual pode, por sua vez_. transmitir
o mesmo alelo mira a sua própria prole. Se, em vez de perrnane-
cerem distintos, os genes fossem, de alguma tonna, misturados

somos autossômicos, não mais do que 1.000 estão localizadas na prole, seria impossível rastrear a herança genética de Luna

no cromossomo X e 5 7 estão localizadas no cromossomo Y. As
caracteristicasmonogênicas têm sido o toco de pesquisas feitas
ate' agora na genética médica- Em vários casos, esses genes fo-
ram mapeados para localizações específicas nos cromossomos,
clonados e sequenciados. Essas pesquisas têm levado a novos
e excitantes conhecimentos não somente na área de genética
como também na fisiopatologia básica da doença.
Neste capitulo, são focadas as desordens de um único gene
causadas por mutações nos cromossomos autossrãmicos. (De-
sordens de um único gene causadas por mutações nos cromos-
somos sexuais são o assunto do Capítulo 5 ÍI. São discutidos os
geração para a seguinte. Assim, o princípio da segregação foi a
chave para o desenvolvimento da genética moderna.
O principio da segregação independente de Mendel foi sua
segunda grande contribuição para a genética. Esse principio diz
que genes em loca' diferentes são transmitidos independentemen-
te. Considere os dois lou' mencionados anteriomiente. Um lDCHS
pode ter tanto o alelo "liso" quanto o "rugoso", e o outro pode ter
tanto o alelo "alto" quanto o "baixo". Em um evento reprodutivo,
Lun genitor transmite um alelo de cada locus para a sua prole. Õ
princípio da segregação independente dita que a transmissão de
Lun alelo especiFico em um locus ("liso" ou 'urugosoÚ não tem efei-

padrões de herança destas doenças em Famílias, assim como os to em qual alelo é transmitido no outro locus ("alto" ou "haixtfti.
Fatores que complicam esses padrões. Quando apropriado, o O principio da segregação descreve o comportamento dos
mecanismo molecular que causa a doença genética e abordado. cromossomos na meiose. Õs genes nos cromossomos segregam
São discutidos também os riscos da transmissão das doenças durante a meiose, e eles são transmitidos como entidades distin-
de um único gene para a sua prole, porque esta é geralmente tas de uma geração para a seguinte. Quando Mendel realizou seus
uma preocupação importante para casais de risco. experimentos cñticos, ele não tinha conhecimento direto sobre
cromossomos, meiose ou genes
CÚNCEÍTOS BÁSÍCÚS DE GENÉTÍCÀ FOHMÀL
Contribuições de Gregor Mendel
Características monogênicas também são conhecidas como
caracteristicasmendelianas, devido a Gregor Mendel, o monge
austríaco do século XlX que deduziu vários princípios genéti-
cos importantes a partir de seus experimentos bem projetados

com ervilhas de jardim. Mendel estudou sete características

nas ervilhas, cada qual determinada por um único gene. Essas

caracteristicas incluíram atributos como altura (plantas altas
ütfSuS baixas) e forma da semente f_ lisas versus mgosas). A varia-

ção em cada uma dessas caracteristicasc'- causada pela presença

de diferentes alelos em loc¡ individuais.
Dois princípios centrais surgiram a partir do trabalho de
Mendel. Õ primeiro é o principio de segregação, o qual diz
que organismos sexualmente reprodutíveis possuem genes que
ocorrem aos pares e que somente um membro deste par é trans-

mitido ã prole (ii. E., ele segrega). O pensamento prevalente du-

rante a época de Nlendel era que os Fatores hereditários de dois

Clínico 4-1), uma condição autossômica recessiva na qua¡ somen-
te o homozigottr recessivo e' afetado. Por outro lado, o mesmo
genótipo pode produzir diferentes tenótipos em diferentes am-
bientes. Um exemplo é a doença. recessiva feniloetonrfuia (PKU,
do ingiês pbenjizrtonuría), a quai é (ibscrvada aproximadamente
em Lun a cada 10.000 nascimentos europeus. Às mutações no iocus
que codifica a enzima metabólica fenilalaninahidmxilase deixam
o homozigtott) incapaz de metabolizar o aminoácido Íeniiaiani-
na Embora bebês com PKU sejam nomiais no nascimento, sua
deficiência metabólica produz acfunulo de fenilalanina e seus
I' ox f'
í COMENTÁRIOcLíNIco 4-1
z
A fibrose cística (FC) ê uma das desordens mais comuns de um único gene
na América do Norte, afetando aproximadamente de um em cada 2.000 a
um em cada 4.000 americanos nascidos na Europa. Ela e menos comum
em outras populações. A prevalência entre afro-americanos ê cerca de um
em cada 15.000 nascimentos, e ê menos de 1 em 30.000 entre americanos
asiáticos. Aproximadamente 30.000 americanos sofrem desta doença.
A FC foi primeiramente identificada como uma doença distinta em 1938
e foi denominada "fibmse cística do pâncreas'. Isto se refere a lesões fibroti-
cas que se desenvolviam no pâncreas. um dos principais órgãos afetados por
esta desordem. Aproximadamente 85% dos pacientes de FC têm insuficien-
cia pancreática (í. e., o pâncreas e incapaz de secretar enzimas digestivas,
contribuindo para a ma absorção crônica dos nutrientes). O trato intestinal
tambem e afetado. e aproximadamente 15% a 20% dos recem-nascidos
com FC possuem neo meconial (materia intestinal espessa e obstrutiva). As
glândulas sudoríparas dos pacientes com FC são anormais, resultando em
altos niveis de cloreto no suor. Esta e a base para o teste do suor, comumente
utilizadono diagnostico desta doença. Mais de 95% dos homens com FC são
estéreis em razão da ausênciaou obstrução dos vasos deferentes.
A principal causa de morbidade e mortalidade em pacientes com FC ê a
doençapulmonar. Pacientes com FC possuem intensa irflamação das vias as»
reas inferiores e infecção bronquial cronica, progredindc a um estagio tenninal
de doença pulmonar caracterizado por um dano extensivo das vias aereas e
fibrose no tecido pulmonar. Pensou-se que a obstrução das vias aereas e o dano
ao pulmão fossem causados por uma superfície aerea desidratacla e Inalação
reduzida. resultando em LITI muco espesso das vias aereas. Isto esta associado
a infecções por bactérias. tais como Staphylococcus aureus e Pseudomonas
atingiram A combinação da obstrução das vias aereas, inflamaçãoe 'nfecção
levaa destruiào das vias aereas e do tecido pulmonar, resultando eventualmen
te em morte por doença pulmonar em mais de 90% dos pacientes com FC.
Como resultado da melhora da nutriào, de tecnicas de liberação redu-
zida das vias aereas e da terapia com antibióticos, a taxa de sobrevivência
de pacientes com FC aumentou consideravelmente durante as 3 décadas
A. Pâncreas normal. B, Pêncreas de um paciente com fibrose cística, mostrando a infiltração de gordura e lesões fibniticas.
L .
metabólitcis tóxioos. Esse processo é altamente destrutivo para o
sistema nervoso central e eventualmente produz retardo mental
severo. Foi estimado que bebês com PKU não tratada percam, em
média, um a dois pontos no QI por semana durante o primeiro
ano de vida- Assim, o genótipo para PKU pode gerar mn fenótipo
severo da doença. Entretanto, é importante detectar a PKU no
nascimento (Capitulo 13), e o retardo mental pode ser evitado
iniciando Luna dieta pobre em fenilalaninano primeiro mês após
o nascimento. A criança ainda possui o genótipo para PKU, mas o
tenótipo Foi pnriímdamcntealterado peia modificação ambiental.
passadas. 0 tempo mêdio de sobrevivência atualmente ê proximo de 40
anos. Esta doença possui alta expressão variável, com alguns pacientes
apresentando somente leves dificuldades respiratórias e uma sobrevivência
próxima do normal. Outros apresentam problemas respiratórios mais seve-
ros e podem sobreviver por menos de 2 décadas.
A FC ê causada por mutações em um gene, o CFFRã que codifica o re-
gulador de condutãnciatransmembranarda fibrose cística [do inglês, cystír:
ribrcsis transmembranarconductance reguíator). O CFE? codifica canais ¡ê-
nicos de cloreto regulados por AMP cíclico que atravessam a membranade
celulas epiteliais especializadas, tais como aquelas que alinham o intestino e
o pulmão. Alem disso, o CFE? esta envolvido na regulação do transporte de
íons sódio atraves das membranas das celulas epiteliais. 0 papel do CFFH
no transporte de sódio e cloreto nos ajuda a entender os múltiplos efeitos
das mutações no locus da FC. O transporte deficiente de íons resulta no
desequilíbrio de sais, esvaziando a quantidade de água das vias aereas e
produzindo as secreções espessas e obsfnitivasobservadas nos pulmões. 0
pâncreastambeme destruído por secreções escamas, levando a insuficiên-
cia fibrosa e pancreática. A deficiencia no transporte de íons cloreto explica
a alta concentração anormal deste íon nas secreções do suor de pacientes
com FC: O cloreto não pode ser reabsonrido da luz dos ductos de suor.
As análises da sequencia de DNA revelaram mais de 1.500 mutações
diferentes nc locus CHF. A mais comum é um delação de três bases que
resulta na perda de uma fenilalaninana posição 508 da proteina CFlR Essa
mutação e marcada com AFSOB (í. e., deleção da fenilalanina na posição
508). A AFEOB refere-se a aproximadamente 70% de todas as mutações
de FC. Esta mutação. junto com diversas outras relativamente comuns, e
analisada no diagnósticogenético da FC [Capítulo 13).
A identificação de uma ou mais mutações específicas que são responsaveis
pela FC em um paciente pode ajudar a presumi a severidade da doença Por
exemplo, a maioria das clmes severas de mutações (das quais aAFEOBe um
exemplo; veja figura a seguir) resulta em urna ausênciacompleta da produção
do canal de íon cloreto ou em canais que não possam migrar para a membrana
Continua
M”
r
 HEIENJÇES ÀUÍGSSÕMÍCES DümillâíilâE' HECESSÍVH / 5.9

celular. Pacientes homozigoms para essas mutações quase sempre apresentam
insirficiêrtcia panoreatica Por outro lado, outras mutações ip. ex., R117H, muta-
ção de sentido trocado] resultam em canais iõnicos que seguem para a marrom-
na celular, mas respondem fracamente ao AMP cíclico e consequentemente não
permanecem abertos o tanto quanto deveriam. O fenótipo e então mais brando:
Pacientes que possuem essa mutação são menos suscetíveis a apresentar insu-
ficiencia pancreática. Pacientes com outras mutações brandas do CFB? (geral-
mente, classes N e V) tendem a apresentar doenças pulmonares menos severas
e menores taxas de mortalidade. Algms homens com mutações brandasdo me
possuem somente ausenciabilateral congênita dos vasos deferentes (CBAVD, do
ingles, ::congenital bilateralabsencedote vas deforma), porem pouca, ou nenhu-
ma, doença pulmonar ou gastrointestinal. A consome entre genótipo e feruittro
esta longe da perfeição, entretanto, indica que os m' modificadores ou fatores
ambientais podem também influenciar a supressão da doença (ver texto). Em
A capacidade de identificar as mutações do Q-'mtem levado a solxeviirência
de pessoas que possuem uma (heterozigotoi ou duas (itomozigoto) mrnações deste
gene, mas nm apresentam fibrose cística_ Elas tem aumentadoos riscos para va-
rias condiçoes de doenças, incluindo CBAVD, broncpiestasia (dilataçãocronica dos
bronquios e produção anomtai de muco] e pancreatite anitamaçãopancreática).
Em razão do aumento do nosso conhecimento da fisiopatologia da FC, a
identificação do gene CFM abriu a possibilidade de novos tratamentos para
esta doença. Um exemplo e a administração de fannaoos, como a gente-
micina, que causa a leitura através de oódons de parada prematuros dos
ribossomos que acometem aproximadamente 7% das mutações me. Outros
fannacos podem aumentara atividade de canais de cloreto em pacientes com
mutações de classes III ou N. A terapia gênica, na qual o gene CH?? nonnal é
inserido em vetores virais ou outros vetores e são posteriormente introduzidos
nas vias aereas do paciente (Capitulo 13), tambem está sendo investigada

isa- ím
geral, ha uma conotação razoavelmente boa entre genótipo e função pancreatica ativameme. Esta estrategia, entretanto, tem encontrado dificuldades porque
e uma relação mais variável entre genótipo e função pulmonar. os vetores virais frequentemente induzem uma resposta imune inflamatória_

'Comerrcionaimenfig o simbolo para um gene, tai como [Ti-TR, e mostrado em itálico, e

o simbolo para o produto (premios), não.

Este exemplo mostra que o lenótipo e' o resultado da intera- Fêmea nomtai
ção do genótipo e dos fatores ambientais. Deve ser enlzatizado Macho nomtai
que o "ambiente"pode incluir o ambiente genético (i. t., genes
em outro loci cujos produtos podem interagir com Lun gene
Sexo não especificado
específico ou seu produto).
Barras únicas indicam acasalamento
O fenótipo, qual é fisicamente observável, resulta
› partir o
da interação do genótipo do ambiente. e
a
Pais normais e prole normal, duas
meninas e um menino, na ordem
de nascimento indicado por números;
A estrutura básica do heredograma l e II indicam gerações
O heredograma é Luna das ferramentas mais comumente utili-
zadas na genética médica- Ele ilustra as relações entre os mem- Único parente como apresentado
bros da família e mostra quais membros desta são afetados, ou significa que o parceiro é normal ou
não, por uma doença genética. 'lipicamentq uma seta denota sem significância para a análise
o probando, a primeira pessoa em quem a doença é diagnos-
ticada no heredograma. O probandt) também é referido às ve- Barras duplas significam um casamento
consanguineo (casamento entre
zes como o caso-índice ou propósito [propósita para fêmeas).
parentes proximos)
A Figura 4-1 descreve as características de uma notação de
heredograma. O Ei Irmaos fraternais (não idênticos)
Quando se discute parentesco em Familias, geralmente se
refere a graus de parentesLo. Os parentes em primeiro grau
Gémeos idênticos
são aqueles que são relacionados à prole-genitores ou irmãos
(irmão e irmã). Os parentes em segundo grau são aqueles re-
movidos por uma etapa de geração adicional (p. ex., avós e
seus netos, tios ou tias e suas sobñnhas e sobrinhos). Seguindo
esta lógica, os parentes em terceiro grau devem incluir, por
exemplo, os primos innãos, bisnetos, e assim por diante.
C63 IE] individuos múltiplos de cada sexo

Quadrado ou circulo escuro

individuos afetados; seta (quando
significam
presente) Indica que o individuo afetado
HERÀNÇÀ ÀUTOSSOMÍCÀ DÚMÍNÂNTE é o proposito iprobando)
Características de herança autossümloa dominante
Doenças autossômicas dominantes são observadas em apro- G Portador nao necessariamente
-

manifastara a doença
ximadamente um a cada 200 individuos (Tabela 1-3 no Capí-
tulo 1). Contudo, individualmente, cada doença autossômica
dominante é rara nas populações, as mais comuns possuem
8' e Z Morto

Frequências gênica; em cerca de 0,001. Por esta razão, são in- Q Natimorto com 29 semanas de gestação
comuns as reproduções entre dois individuos em que ambos NM
são afetados pela mesma doença autossômica dominante. Na 29 semanas
maioria das vezes, as proles afetadas são produzidas pela união FIGURA JH
de um parental não afetado com um heterozigoto afetado. O Natação bas¡ do heredograma
Quadrado de Punnett na Figura 4-2 ilustra tal reprodução. Para maiores detalhes, ver Bennetter ai: J Gene! Counset 2008; 1.7:424-433.
eo x caprmro 4 savana-lMÉDICA
Genltor não afetado
afet do
Genitor
HGURA 4-2
Quadrado de Punnett ilustrando o casamento de individuos não afetados (aa)
oom um individuo heterozigoto para um gene de uma doença autossümi
dominante (Aa). 0 genótipo da prole afetada está sombreado.
O parental afetado pode passar tanto o gene da doença quan-
to o gene normal para seus descendentes. Cada evento tem
probabilidadede 0,5. Assim, em média, a metade das crianças
será heterozigota e irã desenvolver a doença, e metade será
homozigota não afetada-
A polidactiliapós-axial, presença de um dedo extra ao lado
do quinto dedo (Fig. 4-3), pode ser herdada como uma ca-
racterística autossômica dominante. Digamos que o A simbo-
lize o alelo para a polidactiliae a simbolize o alelo normal.
Um heredograma idealizado para esta doença está ilustrado
na Figura 4-4. Este heredograma mostra várias caracteristi-
cas importantes de uma herança autossômica dominante. Em
primeiro lugar, ambos os sexos possuem a característica em
proporções aproximadamente iguais, e os homens e mulheres
podem igualmente transmitir a característica para a sua prole.
lsso porque a polidactiliapos-axial é urna doença autossômica
(o oposto de Luna doença causada pela mutação no cromos-
somo X, na qual essas proporções diferem tipicamente). Em
segundo lugar, não há saltos de gerações: Se um indivíduo tem
polidactilia,um parente tamMm deve tê-la. lsso leva a Lun pa-
FIGURA 4-3
Polidactiliapos-axial. Um dedo extra esta localizado ao lado do quinto dígito.
Aa aa
aa aa Aa aa
Aa aa Aa
aa aa aa
FIGURA 4-4
Heredograma ilustrando o padrão de herança da polidactiliapos-axial, uma
desordem autossomicadominante. individuos afetados são apresentados pelo
sombreado.
drão de transmissão vertical, no qual o fenótipo da doença e
normalmente observado em uma geração após a outra. Além
disso, se nenhum genitor possui a característica, nenhuma
das crianças a terá. Em terceiro lugar, a transmissão de pai
para filho do gene da doença é observada. Embora essa trans-
missão pai para lilho não seja requerida para estabelecer uma
herança autossômica dominante, sua presença em um here-
dograma exclui algumas outras maneiras de herança (particu-
larmente herançaligada ao X,- Capftulo 5). Finalmente, como
já vimos, um heterozigoto afetado transmite a caracteristica
para aproximadamente metade dos seus Filhos. Entretanto, a
transmissão gamética, tal como no jogo de' moeda, está sujei-
ta a Hutuações de chance, e é possível que todas ou nenhuma
das crianças de um genitor afetado tenham a característica.
Quando vários cruzamentos deste tipo são estudados, a pro-
porção de crianças afetadas se aproxima de 1D..
A herança autossõmica dominante é caracterizadapor
transmissão vertical do fenótipo da doença, ausência
de salto de gerações e números aprmdmadamente
iguais de homens e mulheres afetados. A transmissão
de pai para filho pode ser observada.
Riscos de Recnrréncla
Os genitores com risco de gerar crianças com uma doença
genética estão frequentemente preocupados com a questão:
Qual e' a chance de nossos Futuros filhos terem esta doença?
A probabilidadede que uma prole individual seja afetada pela
doença em questão é denominada risco de recorrência. Se
um genitor é afetado por Luna doença autossômica dominante
(heterozigoto) e o outro é nonnal, o risco de recorrência para
cada criança é de U2. E importante ter em mente que cada
nascimento é um evento independente, assim como nos exem-
plos de jogo de moeda. Desse modo, mesmo se os genitores já
tiverem uma criança com a doença, o seu risco de reconência
permanece 1X2. Mesmo se eles tiverem várias crianças, todas
afetadas (ou todas não afetadas] pela doença, a lei da inde-
pendência dita que a probabilidadede seu próximo filho ter a
doença ainda é de U2. Embora este conceito pareça intuitiva-
mente óbviio, não é comumente compreendidopela população
lei ga- Óutros aspectos de comunicação de riscos a Famílias são
discutidos no Capitulo 15.
 HerançasAutossômicxas Dominante e Recessiva / 6'i

0 risco de recorrência para uma desordem autossõmica

dominante é de 50%. Por causa da independência, este
risco pennanece constante não importando quantos
films, afetados ou não, tenham nascido.

HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA

Do mesmo modo que as doenças autossômicas dominantes,
as doenças autossômicas reeessivas são relativamente raras nas
populações. Como visto anteriormente, portadores heterozi-
gotos para alelos de doençasrecessivas são muito mais com uns
do que homozigotos afetados. consequentemente, ambos os
pais de individuos afetados com doencas autossômicas recessi-
vas são geralmente portadores heterozigottrs. Como demons-
tra o quadrado de Punnett na Figura 4-5 um quarto da pro- ,

le de dois heterozigotcrs será de homozigotos não afetados,

metade será de portadores heterozigotos Fenotipicamente não
afetados e um quarto será de homozigcrtos afetados com a
doença (em média).
Características de Herança Autossõmlca Renesslva
A Figura 4-6 é Ll.I'|'I heredograma mostrando o padrão de herança
de uma forma autossfrmica recessiva de albinismo que resulta a FIGURA 4-6
partir de mutações no gene que ctrdiliiea a tirosinase, enzima que Heredograma mostrando o padrão de herança de albinismotirosinase negativo,
metaboliza a tirosinaÍ A deficiência resultante da tirosinase cria uma doença autossümica reoessiva. A oonsanguinidade neste heredograma e
indida por uma barra dupla conectando os pais dos individuosafetados.
um bloqueio na via metabólica que normalmente leva à sinte-
se do pigmento melanina. Consequentemente, a pessoa afetada

tem pouco pigmento na pele, cabelos e olhos (Fig. 4-7). Pelo fato
de a melanina também ser necessária para o desenvolvimento
nonnal das fibras ópticas, os albinos podem também apresentar
nistagmos [movimento rápido incontrolado dos olhos), estrabis-
mo (desvio dos olhos do seu eixo normal) e acuidade visual redu-

Parental portador

portador
Parental
FIGURA +5
Quadrado de Punnett ilustrandoo casamentode dois heterozigotos portadores de
um gene autossomieo reeessivo. O genótipo da prole afetada esta sombrdo.

FIGURA 4-?
“Esta Forma dealbinismo, denominada alhinísmo oculocutâneo tirosiorasc nega- Urna mulher africana com aloinismo oculoeutaneo, ilustrando a falta de
tiva (ÚCAV do inglês tjrmsinast-rarjqatioc ocuiocuhmtoru albimim), é distinguida de
uma segunda For-rua, mais branda, denominada alhinismo oculocutâneo tiros¡-
pigmentação no cabelo e na pele. Ela parece afastada da wmera porque seus
olhos são mais sensíveis a luz do que os das pessoas dom a pigmentação
MSI' #0515011 'ÍÍ-_JCAÊÍI_ (JCA: é tipicamente causada por mutações no gene do
normal da retina.
cromossomo i5 (o gene vp") cuja proteina supostamente está envolvida no
transporte e processamento da tirosinase. (Cortesia do Dr Pari Fischer; Mayo Clinic.)
52 r Capitulo 4 GENÉTICA MÉDICA
1mm 4-1
Urna Comparação dos Principais Atributos dos Padrões de
Herança Autossômica Dominante e Autossômica Recessiva
Atributo Autossômica Autosaõmica
Dominanta Roonssirra
Risco de recorrencia 50% 25%
usual
Padrão de Vertical, o fenótipo O tenotipo da doença pode
transmissão da doença e ser observado em múltiplos
observado geração irmãos, mas geralmente não
apos geração e observado em gerações
anteriores
Proporção de sexo Números iguais de Numeros iguais de homens
homens e mulheres e mulheres afetados
afetados (geralmente) (geralmente)
Ê possivel a Consanguinidadee observada
transmissão de pa¡ às vezes_ especialmente para
para filho do gene da doenças recessivas raras
doença
zida. Ú heredograma demonstra a maioria dos importantes crité-
rios para distinguir a herança autossômica recessiva abela 4- 1
FIGURA 4-8
ÀCOHOÍODÍHSÍB. ESÍB menina apresenta PEQUENOS membros COITI relação E10
comprimento O0 ÍTOHCD. Ela também tem atesta DÍOBMÍHBHÍE, a D336 nasal
pequena B OODTHS ÍEOLIHOHHÍBS da pele FIOS DFBÇOS B nas pernas.

ra autossõmica recessiva em (mtro- A deficiência do hormônio de

crescimento isolado familiar (ÍGHD, do inglêsfmmÍiaÍ isolated _qro-
urtia bomwnc dditimcy), outra desordem que causa estatura reduzida,
é uma
54 r Capítulo 4 GENÉTICA MÉDICA
(rbservados de várias doenças autossômicas dominantes é resul- Embrlão
tado de novm; mutações. Por exemplo, é estimado que ?ÍS de
todos os casos de acondroplasia sejam causados por mutações
novas, e somente IJ' 8 seja herdado de um genitor afetado. lsto
se dá principalmente porque a doença tende a limitar o poten-

cial para reprodução. Para Fornecer a estimativa acurada do ris-

co, é essencial saber se a doença de um paciente é devida a Luna
mutação herdada ou a Luna mutação nova. Ísso pode ser feito
somente se um histórico familiar adequado toi (Jbsenradio.

Mutações novas são causas comuns do aparecimento

(s:
de uma doença genética em uma pessoa sem
histórico familiar prévio da desordem. O risco de
recorrência para os irmãos desta pompa é muito
baixo, mas o risco de recorrência para a prole desta
deve ser substancialmente aumentado.

Mosalclsmo de Linhagem Germlnatlva

Ocasionalmente, duas ou mais proles apresentam uma doença
autossômica dominante ou ligada ao X quando não há históri-
co Familiar desta doença- Já que a mutação e Lmi evento raro, é

improvável que isto deva ocorrer devido a novas mutações múl-

tiplas na mesma família. 0 mecanismo mais provavelmente res-
ponsável é denominado mosaicismo de linhagem gcrminativa
(mosaicismo descreve a presença de mais de uma linhagem celu-
lar geneticamente distinta no organismo). Durante o desenvolvi-
mento embrionário de Lrr11 dos genitores, uma mutação ocorreu
e afetou todas ou parte da linhagem germinativa, porém atingiu

poucas ou nenhLuna das celulas somáticas do embrião (Fig. 4-9).

Assim, os pais carregam a mutação na sua linhagem germinativa,
mas não expressam efetivamente a doença, porque a mutação
está ausente em outras células do organismo. Como resultado,
o genitor pode transmitir a mutação para Várias proles. Embora

este fenômeno seja relativamente raro, ele pode ter efeitos signi-
ficativos nos riscos de recomência quando ele ocorrer.
O mosaicismo de linhagem germinativa tem sido estudado
extensivamente na Forma perinatal letal de osteogênese imper-
ieita (Oi tipo li, Capitulo 2), a qual é causada por mutações no
tipo 1 de genes pró-colágeno. 0 fato de parentais não afetados
as vezes produzirem múltiplasproles afetadas com esta doença
leva à conclusão de que o tipo li de OI era uma caracteristica
autossômica recessiva. lsso Foi contestado por estudos nos quais
a técnica da reação em cadeia da polimerase (PCR) foi utilizada

para ampliticar o DNA do esperma do pai de duas crianças com

o tipo il da Ól. Este DNA Foi comparado com o DNA extraído
d.e suas células somáticas (libroblastos epiteliais). Embora as mu-
tações do prú-rxilágeno não tenham sido detectadas no DNA
dos Fibroblastos, elas Foram encontradas em aproximadamente
tuna em cada oito células de esperma. lsso foi uma demonstração
direta de mosaicismo de linhagem germinativa neste homem.
Embora o mosaicismo de linhagem germinativa tenha sido de-
monstrado para o tipo ll da OI, para a maioria dos casos não
herdadas (aproximadamente 95%), pensou-se ser causado por
novas mutações. Alguns casos de herança autossômica recessiva
verdadeira também foram doctmientados, além de dois genes di-
ferentes, cada um podendo causar a Oi autossômica recessiva-
Outras doenças nas quais o mosaicismo de linhagem gemii-
nativa tem sido observado incluem a acondroplastia,neurolibro-

está ilustrado na Figura 4-10. O estudo de famílias mostrou que
cerca de 10% dos portadores obrigatórios de uma mutação
causadora de retinoblastoma (í. c., aqueles que possuem um pa-
rental afetado e uma criança afetada e, portanto, devem carregar
a mutação) não apresentam a doença. Diz-se que a penetrância
do genótipo causador da dcrença e' de 90%. As taxas de pene-
trância são geralmente estimadas pela investigação de um grande
níunercr de famílias e determinação do percentual de portadores
(Jbrigattíños (ou homozigotos obrigatórios, no caso de desor-
dens recessivas) que desenvolvem o fenótipo da doença.
O retinoblastomae o tumor de olho mais comum na infância, afetando aprcr
ximadamente uma em cada 20.000 crianças. O tumor se inicia tipicamente
dentro de 3 meses apos a concepção e aos 4 anos de idade, quando as
celulas da retina estão dividindo-se e proliferando ativamente. Ele sempre se
apresenta clinicamente perto dos 5 anos de idade.
Aproximadamente 60% dos casos de retinoblastoma são causados por
mutações somáticas que ocorrem no desenvolvimento prematum e, portan-
to, não são transmitidas aos individuos afetados da prole. Os outros 40% são
causados por mutações herdadas: Cerca de 3M destas (30% do total de ca-
sos) ão resultado de novas mutações, a maioria frequentemente transmitida
pelo pai. Os outros 1/4 de casos herdadas (10% do total) são herdadas de
um genitor que canega a mutação causadora do retinoblastomaem todas as
suas celulas. Cerca de 10% destes que apresentam a mutação que causa a
doença herdada nunca desenvolvem um tumor [penetrãncia reduzida).
A analise de mudanças no DNA dentro ou proxima ao gene causadorda
doença, RB?, finalmente emlicou o mecanismo responsável pera a pene-
trãncia reduzida. Presumidamente, um indivíduo que apresenta uma mutação
herdada do RB? a carrega em todas as celulas do seu organismo. Entretan-
to, isso não é suficiente para causar a formação do tumor (se fosse, cada
celula do organismo deveria gerar o tumor). Em qualquer celula, a presença
de um alelo RB? normal à suficiente para prevenir a formação do tumor.
Para iniciar um tumor em uma celula da retina em desenvolvimento, deve
ocorrer um segundo evento somática que incapacita o outro, o alelo RBf
nonnal (esse processo em dois passos é discutido adiante no Capitulo 11).
O segundo evento, o qual pode ser considerado uma mutação somática, tem
baixa probabilidade relativa de ocorrer em qualquer celula. Entretanto, exis-
tem pelo menos 1 milhão de células da retina no feto em desenvolvimento,
cada uma representando um alvo potencial para o evento. Geralmente, um
indivíduo que tem mutação causadora de doença herdada passará por uma
segunda mutação somática em várias celulas diferentes da retina, gerando
vários tumores. O retinoblastoma herdado e geralmente multifocal [consis-
tindo ern vários focos de tumores) e bilateral (afetando ambos os olhos). .lá
que as segundas etapas são eventos aleatórios, uma pequena fração de
pessoas que herdam o alelo da doença nunca desenvolve esta segunda
A, Um reflexo branco (Ieucocoria) pode ser observado no olho direito deste individuo em um exame oftalmológica. B, Retinoblastoma bilateral, mostrando a
presença de tecido neoplasioo.
(De Rosa¡ J: Aokermants Surgical' Pathology, 8a ed St. Louis: llrfosby, ? 996.)
Herança::Autossômlcas Domrnante e Recessrva ,f B5
A penetrância reduzida descreve a situação na qual pessoas
que apresentam o genótipo causador da doença não desenvorl-
vem o seu fenótipo.
Penetrânela Dependente da Idade
Embora algumas doenças genéticas sejam expressas no nas-
cimento ou logo após, várias outras não se tornam aparentes
até a vida adulta. Um atraso na idade do início de uma
doença genética é conhecido como penetrância dependente
da idade_
etapa em qualquer celula da retina e não desenvolvem o retinoblastoma.A
condição para uma segunda etapa explica, assim, a penetrãncia reduzida
observada nesta desordem.
O gene retinoblastoma, RB?, coditica uma proteína, pRb, que tem sido
estudada extensivamente. A principal função da pFlb, quando hipofosfori-
Ieda, e ligar, se e inativar membros da famnia de fatores de transcrição
nuclear E2F. A celula requer E2F ativado pera prosseguir da fase G1 para
a S da mitose. Por meio da inativação do E2F, a pHb exerce uma pausa no
ciclo celular. Quando se requer uma divisão celular, pRb e fosforilada por
complexos cinases dependentes de ciclinas (Capitulo 2).consequentemente
E2F e liberado por pRb e ativado. Uma mutação que gera perda de função
na pRb pode causar a perda pennanente da capacidade de ligação ao E2F. A
celula, que perdeu a sua pausa, se submete a mitoses repetidas e incontro-
Iadas, levando a um tumor potencial. Por causa de seu efeito de controle no
ciclo celular, o gene Rb pertence a uma classe de genes conhecidos como
supressores de tumor [Capitulo 11].
Se não tratados, os retinoblastomas podem crescer a um tamanho
considerável e podem levar á metastase para o sistema nervoso central
ou outros sistemas de orgãos. Felizmente, esses tumores são geralmente
detectados atualmente e tratados antes que eles cresçam. Se encontrados
suficientemente cedo por exames oftalmoldgicos, o tumor pode ser tratado
com sucesso com crioterapia (congelamento) ou fotocoagulação a laser Em
casos mais avançados, radiação, quimioterapia ou enucleação(remoção) do
olho pode ser necessaria. Atualmente, a taxa de sobrevivência de 5 anos
para pacientes com retinoblastoma nos Estados Unidos e próxima a 95%.
Já que pessoas com retinoblastoma na familia possuem mutação herdada
do RB? em todas as celulas do seu organismo, elas tambemestão suscetí-
veis a outros tipos de câncer ao longo da vida. Em particular, cerca de 15%
daqueles que herdam a mutação tardiamente desenvolvem osteoasarco-
mas (tumores malignos dos ossos). Outros cânceres secundários comuns
incluem sarcomas teciduais e melanoma cuãneo. 0 monitoramento carida-
doso para tumores subsequentes e evitar os agentes que podem produzir
uma segunda mutação (p. ex., raios X) são, portanto, aspectos importantes
da administração para o paciente com o retinoblastomaherdado.
 Um dos exemplos mais bem conhecidos é a doença Hunting-
ton, uma desordem neurológica cujas principais características
são demência progressiva e movimentos crescentes incontrolá-
veis dos membros (Comentário Clinico 4-3). A última caracte-
rísüca é conhecida como Coreia [da palavra grega para "dança",
labor-eia), e a doença rf- às vezes chamada coreia de Huntington.
Essa desordem autossômioa dominante tem esta denominação
devido ao Dr. (Seorge Huntington, quem primeiramente des-
creveu a doença em 1872. Os sintomas não são geralmente
observados até os 30 anos ou mais (Fig. 4-1 I ). Assim, aqueles
que desenvoiveram a doença Frequentemente têm filhos antes
de tomar ciência de que possuem o alelo causador da doença.
Se a doença estivesse presente no nascimento, provavelmente
todas as pessoas afetadas morreriam antes de alcançarem a idade
reprodutiva, e a Frequência da doença na população seria muito
menor. O atraso da idade no inicio da doença reduz assim a
Aa aa Aa aa Aa Aa
seleção natural contra o alelo causador da doença, aumentando
FIGURA 4-10 sua frequência em uma população. A penetrância dependente
Heredograma ilustrando o padrão de herança do retinoblastoma, uma da idade pode causar dificuldades na dedução do modo de he-
desordem com penetrãnoia reduzida. O portador obrigatorio não afetado_
indicado com um ponto, tem o mesmo genótipo dos membros afetados do rança de uma doença porque não é prtssivel determinar ao longo
heradograma. da vida se uma pessoa possui a mutação causadora da doença.

A doença de Huntington (DH) afeta aproximadamente um em cada 20.000

pemoas descendentes de eumpeus. Ela e substancialmente menos comum
entre os japoneses e os africanos. Esta desordem geralmente se manifesta
entre 30 e 5D anos de idade, embora tenha sido observada antes de um 1
ano de idade e apos os 8D anos de idade.
A DH e caracterizadapor uma perda progressiva do controle motor, de-
mência e desordens psiquiatricas. Há uma perda substancial de neurônios
no cerebro, a qual e detectada por tecnicas de imagens, como a imagem
por ressonância magnética (IBM). O decréscimo da captação de glicose
no cerebro, um sinal inicial desta desordem, pode ser detectado por uma
tomografia por emissão de pósitron (Fl-P). Embora várias partes do cerebro
sejam afetadas. a área que sofre maior dano e o corpo estriado. Em alguns
pacientes, a doença leva a perda de 25% ou mais do peso total do cerebro.
0 curso clínico da DH e prolongado.Tipicamente. o intervalo do diagnóstico
ate a morte e de 15 a 20 anos. Assim como em variasdesordens neurológicas,
pacientes com DH apresentam dificuldades no ato de deglutir; a pneumonia
aspiraliva e a principal causa de morte. A falência cardiorrespiratória e hema-
toma subdural (devido ao trauma na cabeça) são outras causas frequentes
de morte. A taxa de suicídios entre pacientes com DH e de cinco a 1D vezes
maior do que na população em geral. 0 tratamento inclui fármacos, como
benzediazepinas para ajudar a controlar os movimentos coreicos. Distúrbios
afetivos. que são observados em aproximadamentemetade dos pacientes, são
controlados as vezes com fãmiaoos antipsiooticos e antidepressivos tricíclicos.
Embora esses fármacos ajudem a controlar alguns dos sintomas da DH, atual-
mente não há maneiras de alterar o efeito da doença.
A DH e distinta por ser a primeira doençagenética mapeada para um cro-
mossomo especifico utilzando um marcador HFLP, em 1983. A consequente
clonagem e o sequenciamento do gene causadorda doença mostraram que a
mutação e uma repetição expandida da sequencia CAG (Capitulo 3) localizada
no errou 1. Em 90% a 95% dos casos. a mutação e herdada de um genitor
afetado. D número normal de repetições varia de 1D a 26. As pessoas com
27 a 35 repetições não são afetadas. porem são mais passíveis de transmitir
um grande número destas para a sua prole. A herança de 36 ou mais copias
da repetição pode desenvolver a doença, embora a penetrãncia incompleta do Duas secções transversais de um adulto com doença de Huntington,
fenotpo da doençaseja observado naqueles individuos que apresentam de 3B ilustrando a atrofia caudada severa e os ventrículos laterais alargados.
a 40 repetições. Assim como em várias desordens causadas pela expansão (Cortesia do Dr. Thomas Bird, University of Washington.)

repetida de trinucleotídeos, um grande número de repetições esta correlaciona-
do com a iniciação precoce da doença Cerca de 60% a 70% da variação da
idade de iniciação da DH pode ser prevista pela repetição numerada. Ha uma
tendencia para grandes expansões de repetição quando o pai, em vez da mãe,
transmite a mutaào, a qual ajuda a explicar a diferençano ano de iniciação da
doença transmitida patemalmente ou matemalmente, como observado na Figu-
ra 4-11_ Particularmente, 80% dos casos com iniciação antes dos 20 anos de
idade [doença de Huntington juvenil) são devidos a transmissão paterna, e estes
casos são caracterizados especialmente por um grande númem de errpensões
repetidas_ Ainda deve ser determinado por que o grau de instabilidadede repe-
tições no gene da DH é maior na transmissão paterna do que na materna
A clonagem do gene da DH levou rapidamente ã identifirago do seu produ-
to, a huntingtina. Essa proteina esta emrolvida no transporte de vesículas nas vias
ê
m)
acumltivo
UIO
Frequência :
:
Prole de:
Pais afetados
Mães afetadas
01020304050607080
Idade de Inicio
FIGURA 4-11
Distribuição da idade de inicio para a doença de Huntington. A idade de inicio
tende a ser um pouco anterior quando o parente afetado e o pai.
(Dados de Connie-atariPM: Huntingron disease: Genetics and epidemioiogjc Am
J Hum Gene! 1984;3ó':520.)
Uma pessoa cujo genitor tem a doença de Huntington apre-
senta uma chance de 50% de ter herdado o alelo desta doença.
Até recentemente, essa pessoa seria confrontada com uma ques-
tão torturante: eu devo ter' filhos, sabendo que há uma chance de
50% de possuir essa mutação e passa-la para metade dos meus
filhos? Com a identificação da mutação responsável pela doença
de Huntington, agora é possível para pessoas de risco saberem
com alto grau de certeza se possuem o alelo causador da doença.
Como mencionado anteriormente, várias doenças genéticas
importantes possuem penetrância dependente da idade. Estas
incluem hemocromatose, uma desordem recessiva da reserva
-.A
A neurofilrromatose tipo 1 (liIF1) é uma das desordens autossõmicasdomi-
nantes mais oomuns, afetando aproximadamente um em cada 3.000 indivi-
duos am todas as populações. Ela iomece um bom exemplo de expressão
variavel em uma doença genética. Alguns pacientes só apresentam marcas
cafe-com-Ieite, descrevendo a cor da pele hiperpigmentada), nódulos de
Lisch (crescimento benigno na iris) e alguns neurcfibromas (tumores pente-
ricos nervosos não malignos). Essas pessoas frequentemente não sabem
que tem esta condição. Outros pacientes possuem uma expressão muito
mais severa da desordem, incluindo centenas a milhares de neurcfibromas,
Herança::Autcssômicas Domrnanre e Hacessiva ,f 67
secretárias oelulares. Alem do mais, ha evidências de que a huntingtina seja
necessária para a produção nonnal do fator neurotroficoderivado do cerebro. A
expansão de repetições CAG produz sedes alongadas de glutaminasprorximas a
região aminoterminal da huntingtina Embora o papel preciso destas series alon-
gadas de glutamina na causa da doença seja obscuro, elas estão conelaciona-
das com a construção de agregados proteicos tóxicos dentro e próximo do nú-
cieoneuronal_Pensa-se que esses agregadossejamtdxicoseesteiam associados
a morte neuronal precoce. A DH e caracteristicajá que homozigotos afetados
parecem mostrar um curso clinioo bastante similar aos heterozigotos (ao contrá-
rio da maioria das desordens dominantes, nas qrrais homozigotcs são afetados
mais severamente). Este atributo, e o fato de que modelos de camundongos nos
quais uma copia do gene a inativada geram animais normais, stporta a hipotese
de que a mutação causa um ganho de fmção prejudicial [Capitulo 3).
de ferro (Capítulo 7)¡ doença Alzheimer familiar (Capitulo 12)¡
e vários outros cânceres herdadas, incluindo o câncer de mama
autossômico dominante'
› A penetrância dependente da idade é observada
em várias doenças genéticas. Ela complica a
interpretação de padrões de herança nas famílias.
Expresslvldade Variável
Penehância e expressividade são entidades diferentes. A pene-
trância é um fenômeno de tudo ou nada: o fenótipo da doença
é expresso ou não. A expressividade variável se refere ao grau
de severidade do fenótipo da doença.
A severidade de expressão de várias doenças genéticas pode
variar muito. Um exemplo bem estudado de expressividade
variável em uma doença autossômica dominante é a neuro-
Hbromatose tipo I, ou doença von Recklinghausen (médico
alemão que descreveu a desordem em 1882)- O Comentário
Clínico 4-4 fornece uma discussão adicional sobre essa desor-
dem. Um parental com expressão branda da doença tão _
branda que eles não sabem que a têm podem transmitir o
_
alelo causador da doença para uma criança, que pode ter Luna
expressividade severa- Assim como a penetrância reduzida, a
expressividade variável proporciona um mecanismo para que
esses alelos sobrevivem em altas frequências na população.
Vários fatores podem afetar a expressividade de uma doença
*Estradas epidemiológicos indicam qu: cerca d: 5% dos casos da: câncer d:
mama nos Estados Unidos são causdns por genes herdadas dr: maneira autos-
sõtmia dominante. Ver Capítulos I I e 11 para discussão adicional.
neurcfibromas plexiformes,gliomas da via ótica (tumores benignos do nervo
optico), deticiências de aprendizado, hipertensão, escoliose (curvatura Iate-
ral da coluna vertebral) e neoplasias_ Felizmente, cerca de dois terços dos
pacientes apresentam somente uma complicação cirtãnea branda. Aproxi-
madamente 10% desenvolvem tumores malignos da bainha dos nervos
perifericos (MPNSTs, do ingles, malignantperipheral name stream primers),
os quais tipicamente surgem dos neurofibmmas plexiionnes. A expressão
pode variar significativamente dentro da mesma famiia Um parental leve-
mente afetado pode produzir uma prole severamente afetada
Continua
as r captura 4 GENÉTICA MÉDICA

u#

J-*Í

Uma série padrão de critérios de diagnósticos para a NF1 foi desenvolvida. -

Duas ou mais das seguintes condições devem estar presentes:

1. Seis ou mais marcas cafe-com-Ieite maiores que 5mm de diâmetro em O '
t

pacientes pre-pubertais e maiores que 15mm em pacientes pos-puber- ~

'

tais
P.”Sardas nas axilas ou virflhas
Dois ou mais neurofibrcmasde qualquer theou um neurofixcmaplexifotme
(i. e., um crescimento extenso que ooone ao longo de uma bainha nervosa)
@WP-
Dois ou mais nódulos de Lisch
Glioma optico
Lesões distintas dos ossos, particulannente um osso esfenoide formado
anormalmente ou pseudoartrose tibial*
2'. Uma relação em primeiro grau com a neurofibromatcse diagnosticada
utilizando os seis criterios anteriores
Embora a NF1 apresente alta expressão variavel, e penetrancia das mu-
tações causadores das doenças a de quase 100%. O gene NF1 possui uma
das mais altas taxas de mutações conhecidas, cerca de um em cada 10.000
por geração. Aproximadamente 50% dos pacientes com NF1 apresentam a
condição por causa de novas mutações. 0 gene NF1 a grande, comando
aproximadamente 350kb do DNA. Seu grande tamanho, o qual apresenta um
alvo bastante extenso para mutação, pode ajudar a influenciarna alta taxa de
mutação. O produto do gene, a neurofibromina, age como um supressor de
tumor (Capitulo 11 para mais detalhes). As mutações em M51 podem ser de-
tectadas em aproximadamente 90% dos casos, utilizandouma combinaçãode
métodos de detecção, incluindo sequenciamento de DNA, artalise citcgenética
e analise de produtos ancmtais (lruncados). As pessoas nas quais todo o gene
no51 está deletado tendem a ser severamente afetadas, com grandes quanti-
dades de neurofibromase um risco aumentadode desenvolver MPNSTs.
A mutação no gene NF1 que ocorre durante o desenvolvimento em-
brionário afetará algumas celulas do individuo, resultando em mosaicismo
somática_ Neste caso, as caracteiisticas da doença devem ser restritas a
somente pane do organismo (neurofibromatosesegmentar).
A neurofibmmatose tipo 2 [MP2] e muito mais rara do que a NF1 e e ca-
racterizadapor schwannomasvestibulares (tumores que surgem nas celulas
de Schwann e afetam o oitavo nervo craniano) e, ocasionalmente, marcas
cafe-com-leitie. Pacientes que desenvolvem a MP2, entretanto, não apresen-
tam neurofibromasverdadeiros, assim o termo 'neumfibromafiosetipo 2' e
inadequado. O gene NF?, o qual foi mapeado no cromossc 22, codifica uma
proteína supressora de tumor chamada merlin ou schwanncmina.
Casos brandas de neurolibtomatoses podem requerer pouca administra-
ção. Entretanto, a cinirgia pode ser necessária se neoplasias se desenvol-
verem ou se tumores benignos interferirem na função normal. A escoliose,
pseudoarfmse tibial efou cunramento da tibia, observados em menos de 5%
dos casos, podem precisar de um gerenciamento ortopedioo. A hipertensão
pode se desenvolver e e frequentemente secundária a em teeerenteeitema Neumfihromatose tipo 1(f-lF1). A, Neurofibromas múltiplos em um adulto
eu uma estenose (estreitamente) da artéria renal. Os Problemas etíniees mais com a neurofibromastnse tipo1 e, Nodulos de Lisch (hamartomasbenig-
oernens em Criansas são as detieiênoias ne aprendizado(observadas em 50%
.

nos daíris)
visíveis em um exame de lâmpada de fenda da um indivíduo
das pessoas oorn NF1), baixa estatura e gliomasópticos [os quais podem levar mm neumñbmmatose um 1_
a perda da visãol¡Qaeetneantrarnenteminuciosodede atiedar a detectar estes m de Habit r, campbaiu, Chapman M, etai.: em Disease: Diagnose
problemas e minimizar seus efeitos. As experiencias clinicas recentes foram and ;mammh 2nd 9d_ 5¡ Lama Mmby_ 2005¡ 3 da _bags KL. Smms
desenvolvidas para redizir ou eliminar os tumores observados em pacientes
gamgnüame pamms o¡ Human Wmmmh 3m m_ ph¡¡ada¡ph¡a_.
a

*Pode ocorrer pseudoaitrose quando um osso longo, como a tibia, passa por perda
MostH/F
mm
2006.
1 a pr _

m"" &Sparança para malha* @ções de Human")-

de córtex ósseo, que leva a enfraquecimento e fratura. A fomtação de um (ralo anomtal
provoca uma articulação falsa no osso, que leva ao uso do termo (aIÍIOdIIÍÍCUIHÇÉD).

genética. Estes incluem inHuências ambientais (i. e., não gcné- vcridadc diminuída ou não (p- cx-, a diminuição da cxprtssão
ticas), como dieta, exercício ou exposição a agentes prcjudi- dc PKU cm uma dieta com baixa quantidade dc fcnilaianina).
ciais, como a fumaça do tabaco. Na ausência dc certos Fatores Outro pcissívcl fator é a intcraçãt) dr: outros gtncs, chamados
ambientais, o gcnc causador da doença está expresso com sc- loci modificados, com o gtnc causadorda doença. Finalmente,

a expressividade variável pode resultar de diferentes tipos de
mutações (i. e., diferentes alelos) no mesmo locus da doença.
lsto se chama heterogeneidade alélica. Frequentemente são
feitos esforços para estabelecer as correlações genótipo-
genótipo para melhor predizer a severidade de uma doença
genética, dado o genótipo do paciente. Em alguns casos, as
doenças clinicamente distintas podem ser o resultado de uma
heterogeneidade alélica, como nas mutações da globinaque
podem causar tanto a anemia falciforme quanto várias formas
de B-talassemia.
A fibrose cística, discutida Comentário Clinico 4-1,
no
ilustra as maneiras com que estes fatores podem influenciar
na severidade da doença. As mutações do CFTR que resultam
em uma ausência completa de canais de cloreto nas superfi-
cies celulares tendem a produzir doenças mais severas do que
mutações que resultam em canais de íon cloreto parcialmente
ativos (heterogeneidade alélica). Algumas das variações na
severidade da doença de pulmão entre os pacientes com FC
com genótipos CFTR idênticos podem ser explicadas pela
variação no gene TGFBI (fator de crescimento transforman-
te B, do inglês trunsfonnínggromtbfactor B), um locus modifica-
dor. Pacientes com FC que sofreram de infecções bacterianas
mais frequentes e severas, um fator não genético (ambiental)
vivenciado acelerou os danos ao pulmão_ Assim a doença
proporciona exemplos das três principais causas de expres-
sividade variável: heterogeneidade alélica, loci modificador e
fatores ambientais.
_lã que muitos fatores podem influenciara expressão de Luna
doença genética, esta deveria ser tão aparente que o termo co-
mLunente usado "doença de um único gene" se toma uma sim-
plificação. Embora uma mutação em um único gene possa ser
suficiente para causar tal doença, a sua severidade sempre
-
uma preocupação importante para os clínicos é tipicamente
_
influenciadapor vários fatores genéticos e não genéticos.
A expressividade variável de uma doença genética
pode ser causada por efeitos ambientais, toc¡
modificadores ou heterogeneidade aiélica.
Heterogeneldade de locus
ComLunente, o fenótipo de urna única doença é causado por
mutações em diferentes locí nas diferentes famílias, o qual é
chamado heterogeneidade de locus (compare com a hetero-
geneidade alélica, discutida na sessão anterior, na qual dife-
rentes mutações são observadas dentro do mesmo locus). Um
born exemplo é a doença do rim policistict) adulto (APKD, do
inglês, adult polycjrstícleídncjr disease), uma desordem autossômica
dominante na qual Lun acúmulo progressivo de cistos renais e'
observado. Os pacientes também podem desenvolver cistos
hepáticos, hipertensão, aneurismas cerebrais e falhas nas vál-
vulas cardíacas. Com ocorrência de uma em cada I .O00 pesso-
as de descendência europeia, esta desordem é responsável por
8% a 10% da doença renal em estágio terminal na América
do Norte. A APKD pode ser causada por mutações em genes
localizados tanto no cromossomo 16 ÍPKD!) quanto nu cm.
HEIEHJÇES ÂUÍDSSÕMÍEBS DümiriâíilâE HE-CESSÍVH / 5.9
COL1A1
a1
a1
a2
COL1 A2
FIGURA 4-12
Estrutura da tripla hélice da proteina colágeno tipo 1. As duas cadeias a, são
codificadas por um gene no cromossomo 1?, e as cadeias a2 são codificadas
por um gene no cromossomo í'.
mossomo 4 (PHD). Ambos os genes codificam glicoproteínas
que atravessam membrana e interagem umas com as outras,
a
além de estarem envolvidas na sinalização celular. (Quando
a sinalização ocorre de maneira incorreta, pensa-se que a re-
gulação do crescimento celular está comprometida, resultan-
do na formação do cisto). Em uma família, a doença pode ser
causada por mutação no PKD 1, porém em outra família pode
ocorrer uma mutação em PKDZ. Ós estados da doença produ-
zidos pelas mutações nesses dois genes podem ser clinicamen-
te indistinguíveis-
A osteogênese imperfeita é considerada um
segundo exem-
plo de heterogeneidade de locus. Recorde do Capitulo 2 que as
subunidades da tripla hélice do pró-colágeno são codificadas
por dois genes, um no cromossomo 17 e outro no cromosso-
mo 7 (Fig. 4-12). Uma mutação que ocorre em ambos os genes
pode alterar a estrutura normal da tripla hélice, resultando na
osteogênese imperfeita. A Tabela 4-2 lista alguns exemplos
adicionais de doenças nas quais há heterogeneidade dx: locus.
D Diz-se que uma doença que pode ser causada por
mutações nos diferentes toc¡ em diferentes famílias
apresenta heterogeneidade de focus.
Plelotropla
Cenes que possuem mais de um efeito perceptível no orga-
nismo chamam-se pleiotrópicos. Um bom exemplo de genes
com efeitos pleiotrópicrzrs e' dado pela sindrome de Marian.
Primeiramente descrita em 1896 por Antoine Marfan, um pe-
diatra francês, esta desordem autossõmica dominante afeta
os olhos, o esqueleto e o sistema cardiovascular [Ctrmentário
Clinico 4-5). A maior parte das características observada; nos
casos da sindrome de Marian é causada por um tecido con-
juntivo extraordinariamente esücável. A grande maioria dos
casos de sindrome de Marfan e' causada por mutações no gene
que codifica a fibrilina, um componente do tecido conjunti-
vo que está expresso na maioria dos tecidos e órgãos afetados
por esta sindrome (Comentário Clinico 4-5)- Já discutimos
várias outras doenças de Lun único gene nas quais a pleiotropia
é observada, incluindo a fibrose cística, na qual as glândulas
sudorfparas, pulmões e o pâncreas podem ser afetados,- a osteo-
gênese imperfeita, na qual os trssos, dentes e a esclera podem
ser afetados,- e o albinisrno, no qual o desenvolvimento de pig-
mentaçãtr e as fibras ópticas são afetados.
TABEA4-2
Alguns Exemplos de Doenças nas Quais Há Heterogeneidade de Locus

Retinite pigmentosa Retinopatia progressiva e perda da visão (Capitulo B) Mais de 20 regiões cromossomis identificadas
Osteogenese imperteita Doença que fragiliza os ossos T_ t?
Doença de Charcot-Marie-Tooth tleuropatia periférica 1,5, 8,10, 11, 17,19,X
Doença de Almeimer familiar Demência progressiva t, 1D,12,14, 19,21
Melanoma familiar Melanoma autossômico dominante (câncer de pele) 1_ 9
Câncer colorretal não polipose hereditária Cancer colorretal autossümicodominante 2p, 2o, 3, 7
Câncer de mama autossomico dominante Fredisposição ao desenvolvimento prematuro para 13,1?
câncer de mama e de ovário
Esclerose tuherosa Ataques, angiotibromasfacial, maculas hipopigmenta- 9,16
das, retardo mental, hamartomas múltiplos
Doença do rim policlstico adulto Acúmulo de cistos renais provocando falência dos rins 4,15

i4_'f' *Q
A síndrome de Marian é uma condiçãoatrliossômica dominante observada
aproximadamente em um a cada 10.000 norte-americanos. Ela e caracteriza-
da por falhas em ires sistemasprincipais:
ocular, esqueletioo
e cardiovascular.
As falhasoculares incluam miopia, qual
a está presente na maioria dos pacien-
tes com a sindrome da Marian, e deslocamento dos cristalinas (ectopra ienes),
o qual e observado em cerca da metade dos pacientes
com essa síndrome. As
deficiências esqreleticas incluem dolioostertomelia [membros extraordinaria-
mente longos e finos), pectus axcavawm ("peitooco"], pectus carfnatum ("pei-
to da pombo?, escoliose e aracnodactilia[literalmente "dedos de aranha",
denotando os dedos caracteristicamente longos e finos). Os pacientes com a
síndmme de Marian tambem exibem tipica hipennobilidadedas articulações.
As principais deliciencias que ameaçam a vida de um paciente são as
do sistema cardiovascular. A maior parte dos pacientes com a síndmme de
lvlarfan desenvolve um prolapso da valvula mitral na qual as cúspides desta
se projetam para cima do átrio esquerdo durante a sistole. Isso pode resultar
na regurgitação mitral (escapamento de sangue de volta ao amo esquerdo
a partir do ventrículo esquerdo). D prolapso da válvula mitral, entretanto, e
observado em 1% a 3% da população em geral e nonnalmente tem peque-
nas consequencias. Uma complicação mais seria e a dilatação (ampliação)
da aorta ascendente, a qual e observada em 90% dos pacientes oorn a
síndrome_ A medida que a dilatação aumenta, a aorta se torna suscetível
a disseoção ou ruptura, particularmente uando o debito cardíaco e alto
[como em exercício pesado ou gravidez). medida que a aorta se alarga,
o ventrículo esquerdo aumenta, e ocorre a cardiomiopatia (dano ao músculo
cardíaco). D resultado final e uma falência congestiva do coração, uma causa
de morte comum entre os pacientes com a síndmme de Marian.
A maior parte dos casos de sindrome de Marian e causada por mutações
em um gene, FBN1, que e expresso na aorta, no periosteo e ligamento sus-
pensório das lentes. Ja que o FBN? codifica uma proteina do tecido conjun-
tivo, a fibrilina, a mutação deste gene altera a estrutura do tecido conjuntivo.
Isto ajuda a explicar algumas das caracteristicascardiovasculares e ocula- A, Um homem jovem com a sindrome de Marian, mostrando os membros
res desta desordem. Centenas de mutações diferentes do FBN1 tem sido longos e face estreita caracteristicas.
identificadas nos pacientes corn síndrome de Martan. A maioria destas são (De Jones Ki: SmithsRecognizable Patterns of Human Malfomuatrbn, 6th ed,
mutações de sentido trocado, porem as mudanças de matrizde leitura e sem pp 549. Philadelphia: Saunders, 2006.)
B, Aracnodactiliaem uma menina de 8 anos de idade oom a sindrome de
Marian. Obsenre a projeção do polegar bem acimada borda da palma da mão
(sinal do polegar de Steinbergi.
(De Jones Ki.: SmithsRecognfzabiePattems of Human Malfonnatrbn, 6th ed.
Philadelphia:Mosby, 2006.,l
sentido produzindo uma fibrilinatruncada tambem são observadas. Em vários
casos, as mutações de sentido trocado produzam um fenótipo mais severo da
doença por causa do efeito dominante negativo lr'. e., as fibrilinasanormais se
ligam e incapacitam várias das fibrilinasnormais sintetizadas pelo alelo normal
em um heterozigoto). Uma fonna neonatal severa da doença e produzida por
mutações nos exons 24 a 32. Pelo menos um composto heterozigoto da sin-
dmme de Marfan foi relatado. Esta criança, que herdou um alelo causador da
doença de cada um de seus pais heterozigotos afetados, apresentou falência
oongestiva do coração e morreu de parada cardíaca aos 4 meses de idade.
mutações especificas no FEM podem causar aracnodactiliafamiliar[sem
outros sintomas da síndrome de lvlarfan), enquanto outras podem causar ec-
topía lentis. Uma doença chamada aracnodactíffacontratam¡ congênita apre-
senta varias das caracteristicas esqueléticas da síndrome de Marfan, mas
não envolve deficiências oculares ou cardíacas. Esta doença e causada por
mutações em um segundo gene, FBN2, que oodifica outra fomra de fibrilina.

› Genes que exercem eleitos em múltiplos aspectos de

fisiologia ou anatomia são pleiotrópicos. A pleiotmpia
é uma caracteristica comum de genes humanos.

CONSANGUINIDADE EM POPULAÇÕES HUMANAS

Embora a consanguinidade seja relativamente rara nas popula-
ções ocidentais, ela é comum em várias populações do mundo.
Por exemplo, a união entre primos-irmãos são trbsenradas e111
20% a50% dios matrimônios em vários paises do Meio-Óeste,
e casamentos entre tio e sobrinha e primos-irmãos são comuns
em algumas partes da ln dia. _lá que parentes partilham genes que
causam doenças herdadas de um ancestral em comum com mais
Frequência, as uniões consanguineas são mais suscetíveis de ge-
rar uma prole afetada por desordens autossômicas recessivaus- E
possível quantificar o percentual de genes compartilhados por
um par de parentes pela estimativa de um coeHciente de pa-
rentesco (Quadro 4-1)- A estimativa desta quantidade mostra,
por exemplo, que inrrãos partilham H2 de sum¡ sequências de
DNA, em média, porque eles compartilham dois genitores.
Tros e sobrinhas partilham 1X4 de suas sequências de DNA por
causa da ancestralidade comLun, primos-irmãos partilham 1X8,-
primos genrrantvs, uma vez removidos, partilham Ir' 16,- primos
em segundo grau partilham N32, e assim por diante'

*Primus-irmãos são a prole de dtris irmãos e assim partilham uma

F2' f Cepttuto 4 GENÉTICA MÉDICA
QUADRO 4-1
Medição de Consanguinidade: O Coeñciente de Relação
A, Hcrcdograma para um cruzamento de primos-irmãos. B, O
relacionadoscom ambos os primos-irmãos.
Para determinar as possiveis consequências de um cruzamento con-
sanguineo, é útil conhecer qual porcentagem de genes são compar-
tilhados por dois indivíduos relacionados- O coeficiente de relação
é uma medição deste percentual_ Evidentemente, individuos proxi-
mamente relacionados devem compartilhar uma grande porcenta-
gem de seus genes. Para começar com um exemplo simples, um
indivíduo recebe metade de seus genes de cada parental. Assim, o
coeficiente de relação entre um parental e a prole é 1/2. lsso tam-
bém significa que a probabilidade de um parental e a sua prole par-
tilharemde um dado gene (p. ex., um alelo de doença) é U2-
Para continuar com mn exemplo mais complexo, suponha que se
sabe que um homem seja um heterozigoto portador para galactose-
mia, uma desordem metabólica autossômica recessiva relativamente
rara. Se ele se reproduzir com sua prima-irmã, qual é a probabilidade
de que ela também possua um gene de doença? Sabemos que esta
probabilidade deve ser maior do que a da população geral, porque
primos-irmãos partilham os avós. Há então a possibilidadede que o
avô ou avó que transmitiuo gene da galactosemiapara o portador co-
nhecido também o transmita para o primo portador. O coeficientede
relação especifica a probabilidade. O heredograma de um czuamento
de primos-irtnãos é mostrado anteriormente na Figura A à esquerda.
O homem portador é classificado como A, e sua prima é classificada
E. Já que estamos interessados somente nos membros da familia que
são relacionados tanto ao homem quanto a sua prima, o heredogta-
ma é condensado, na Figura B a direita, para incluir somente aqueles
individuos que formam uma via entre o homem e sua prima_
Para estimar o coeficiente de parentesco, começamos com o
portador e subimos no heredograma- Nós sabemos que há a proba-
bilidadede ¡f! de que o portador conhecido tenha herdado o gene
do parental na via (classificadoB). Há também a probabilidade de
¡f! de que ele tenha herdado o gene de seu outro parental, que não
é relacionado com sua prima e assim não é incluído no diagrama-
Por raciocinio semelhante, a probabilidade de que um indivíduo B
tenha herdado o gene da doença de seu parental, o indivíduo C,
também é 112. A probabilidade de que o individuo C por sua vez
passe o gene da doença para sua pmle, D, é Sá, e a probabilidadede
que D passe o gene da doença para E também é de U2. Assim, para
E partilhar o gene da doença com A, cada um desses quatro eventos
deve acontecer. A regra da multiplicação diz que, para encontrar a
probabilidadede que todos os quatro eventos ocorram, pegamos o
A consanguinidade aumenta a chance de que ambas
as pessoas de um casal carreguem a mesma mutação
causadora da doença. É mais frequentemente
observada em heredogramas que envolvem doenças
recessivas raras do que naquelas envolvendo doenças
recessivas mais comuns.
lrcrcdogrunm está condensado para mostrar somente os indivíduos que são
produto de todas as quatro probabilidades_Já que cada uma dessas
probabilidadesé de Ita, o resultado é(1f2)'=1¡'16.
Se individuos A e E partilham somente tun avô ou avó, o coeli-
ciente de parentesco deve ser Iflõ. Mas, assim como a maioria dos
primos-irmãos, eles partilham um avô e uma avó em comum_ Assim,
há duas vias através das quais o gene da doença poderia ter passado_
Para obter a probabilidadede que o gene tenha passado através da
segunda via, nos utilizamos o mesmo procedimento do parágrafo
anterior e obtemos uma probabilidade de ltl 6. Agora precisamos
estimar a probabilidade que o gene atravessou tanto na primeira ou
na segunda via (i. e., através do avô ou da avó)- A regra de adição
diz que nós podemos somar essas duas probabilidades para obter
a probabilidadegeral da partilha do gene da doença entre A e E:
1f16+lfI6=lfB.A probabilidade de que o primo portador parti-
lhe o alelo de sua doença, como resultado de seus descendentes
de avós em comum, é de lfB. Esse é o coeficiente de parentesco de
primos-irmãos*
Deve-se reconhecer que tun individuo E pode herdar também
um alelo de doença de um ancestral não incluido em nenhuma des-
sas vias- Entretanto, para alelos de doenças que são relativamente
raras nas populações, esta probabilidade é pequena e pode geral-
mente ser desconsiderada.
As regras para calcular o coeficiente de parentesco podem ser resu-
midas como a seguir:
1_ Cada individuo pode aparecer em uma rota somente uma vez.
2_ Sempre comece com um indivíduo, siga para cima no heredo-
grama para um ancestral em comum, depois desça o heredogra-
ma para outro individuo.
3_ O coeficiente de parentesco para uma rota é dado por (IÍ2)"",
onde n é o número de individuos na rota
4_ Se há múltiplas rotas (t. c., múltiplos ancestrais em comum), as
probabilidadesestimadas para cada rota são adicionadas.
'Unte quantidade relacionada, frequentemente elitizada na população, é o ennllclnntn
da andogamla. Este coeficiente e a probabilidadede que um tndivmm seia homo-
zigoto em um tocus como (BSHÍÍEIIÍD de consangxrtnideoe de seus genrtores. Para un?
dado tipo de casamento, o coeficienteoe reprodução de mn indivíduosempre se iguala
eo coeficiente de parentesco dos pais nmttipttcado por 1X2 (p. ex., o coeficiente de
reprooirgãa para a prole de un? casamento de odores-irmos e de 1x76).
consequencias da consangulnldade à Saúde
Foi estimado que cada pessoa possui o equivalent:: de uma a
cinco mutações recessivas que devem ser letais para a prole se
comparada com outra cópia da mutação
 HarançasAurossômfcxas Dommanra e Rarassrva / 73

TABEA4-3
Níveis de Mortalidade entre Pri mos e Casamentos-Controlede Pessoas não Relacionadas em Populações Humanas
Selecionadas
População Tiro da Primo 1.0 Primo 2.0 Não Relacionado
"°""“°°'° 'i6 ri 96 u 96 N % u
Amish (Ordem antiga) Pré-reprodutiva 14,4 1.218' - -
13,3 8.064 8,2 17.200
Bombain (Índia) Perinatal 4,8 8.309 2,8 176 0 30 2,8 35.520
França [Loir-el-Cher] Pre-reprodutiva 17,? 282 5,7 105 11,7 240 8,6 1.117
Fukuoka, .Japão 0 a 6 anos 10,0 3.442 8,3 1.048 9,2 1.066 6,4 5.224
Hirado, Japão Pre-reprodutiva 18,9 2.301 15,3 764 14,? 1.209 14,3 23.559
Kerala, Índia Pre-reprodutiva
Funjab, Paquistão Pre-reprodutiva 22,1 3.532 22,9 1.114 20,1 57 16,4 4.731
Suecia Pre-reprodutiva 14,1 135 13,7 227 11,4 79 8,5 525
Mormuns de Utah Pre-reprodutiva 22,4 1.048 15,3 517 12,2 1.129 13,2 302.454
'Primos germanos
"meios-m primos 1.5
Marmoraria de Jards Et ¡nbreedihg in human population. Em: BarbeariaFl (ed): Encyclopedia ofHuman Biology: vo! 5 hiaw York Academia Press, 1997, pp 1- i3_

genéticas. De tato, a maioria dos estudos empíricos mostra que
as de mortalidade entre a pTülC de casamentos entre pri-
taxas
mos-irmãos são substancialmente maiores do que os da popula-
ção geral (Tabela 4-3). Similarmente, a prevalência de doença
genética é aproximadamente duas vezes maior entre as proles
de casamentos entre primos-irmãos como entre proles de pes-
soas não relacionadas. Os casamentos entre primos-irmãos são
ilegais na maior parte dos estados dos Estados Unidos. Casa-
mentos entre parentes próximos (exceto primos-irmãos duplos,
que partilham ambos os avwós) são proibidos em todo o Estados
Unidos.
Há muitos poucos dados para casamentos entre irmãos ou
pais e prole [definido como incesto). Os dados limitados indi-
cam que a traçar) de prole anormal produzida por casamento
incestuoso é muito alta: entre H4 e U2. O retardo mental e'
particulannente comum entre essas proles. Por causa de pe-
quenas amostras destes estudos, e' difícil separar os eleitos da
genética daqueles subnfveis ambientais. É provável que os pro-
blemas ocorridos com a prole de casamentos incestuosos sejam
causados tanto por inlluências genéticas quanto ambientais.
Em nível de população, a consanguinidade aumenta a
frequência de uma doença genética e a mortalidade.
Quanto mais próximo 0 grau de consanguinidade,
maior é o aumento.

Questões para Estudo

1 Um homem que tem aeondroplasiase casa com uma

.
mulher fenotipicamente normal. Se eles tiverem
quatro filhos, qual é a probabilidadede nenhum
deles ser afetado com essa desordem? Qual e a
probabilidadede que todos eles sejam afetados?
2. A penetrância estimada para o retinoblastoma
familiaré de aproximadamente 9096. Se um homem
teve c retinoblastoma Familiare se relaciona com uma
mulher que nao tem a mutação para esta doença, qual
o risco de a sua prole desenvolver o retinoblastoma?
3. Urna mulher de 3D anos de idade tinha uma irmã que
morreu da doença infantil de Tay-Sachs, uma desordem
autossômica recessiva que é fatal até os 6 anos de
idade. Qual é a probabilidadede esta mulher ser mna
portadora heterozigota da mutação de Tay-Sachs?
4. Um homem tem neurofibromatosetipo 1. Sua
mãe também apresenta essa condição. Qual é a
probabilidadede sua irma também apresentar esta
doença? Na ausência de conhecimento do fenótipo
da irma, qual é a probabilidadede a filha de sua irma
ter a neurolibromatosetipol?
5. Considere uma mulher que é uma portadora
heterozigota conhecida de uma mutaçao que
causa a PKU (autossômica recessiva). Qual e a
probabilidadede suas duas netas, que são primas-
irmas, serem portadoras heterozigotas do alelo
causador da PKU? Em vez disso, suponha que a
mulher seja afetada com a PKU. Agora qual é a
probabilidadede ambas as netas possuírem o alelo
causador da doença?
Continua
74 x Capítulo 4 GENÉTICA MÉDICA
Questões para Estudo continuação
-
B. Dois indivíduos casados, chamados A e B na Figura
4-13, partilham um único bisavô. Qual é o coeficiente
de relação destes? Suponha que um membro deste
casal seja um portador heterozigoto para a PKU.
Qual é a probabilidadede este casal gerar uma
criança afetada com PKU?
O população geral é de 0,08. Qual é a probabilidade
90 @QO
FIGURA 4-13
Diagrama para a Questão para Estudo 6.
Leituras sugeridas
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7. Um suspeito de Lll11 caso de estupro foi tipado para
três loci STR (pequenas repetições em tandem, do
inglês, short :andem repeat). Seus alelos se comparam
aqueles da amostra evidência (sêmen coletado da
vítima de estupro) para cada locus. Ele é hetemzigoto
para os dois primeiros loci e homozigoto para o
terceiro. As frequências alélicas para o locus l na
população geral são 0,05 e 0,10- Para o locus 2 são
0,07 e 0,02. Para o locus 3, a fmquência alélica na
de Lll11 indivíduo aleatório da população geral se
comparar com a amostra evidência?
3. Um homem envolvido com um pedido de
paternidade teve o seu DNA testado para estabelecer
se ele é ou não pai de um bebê. Quatro loci STR
deste homem foram testados, a mãe e o bebê. Os
alelos do bebê e do homem combinam para os quatro
loci. As frequências destes alelos na população geral
são 0,05, 0,01, 0,01 e 0,02. Qual é a probabilidadede
alguém da população geral ser o pai do bebê?
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Zlotogora

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contém Íinlzs para outras páginas úteis sobre Fibrouse cística)
httpJfwwxungenetsickkidspn.cafcftrf
Rede de Câncer de Olho: Retintrhlastoma (descrições, foto-
grafias e Ítalo úteis) httpJ/'wwmteyecancer',comÍPatientÍCondi-
tion.aspx?nlD:5Bzszcategory: Retinal+TumorsScCondition R :
etinoblastoma
Centro Nacional para Informação: de Biotecnologia: Cenes
e Doença (resumos de várias doenças genéticas discutidas
nesse texttl) http:Í/wwwmcbi.nlm.gov.boolcsz'bv.fcgi?call:bu
View.-Sl1owTÓC&ricl: gndTÓckdepth 2 =
HEIENJÇES ÀUÍGSSÕMÍCES DDMÍHEHÍE E' HECESSÍVH / 75
Instituto Nacional de Doenças Neurológicas e Ataque: Página
da Informação da Doença de Huntington httpzffwww.ninds.
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Fundação Nacional Mattar¡ (inlzonnação básica sobre a sin-
drome de Martan, com links para outras páginas] httpuVwww.
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Fundação Nacional Neurofibromatose [vários links úteis para
Fontes online) l1ttp:›"'¡'www.ctÍ.org/'

,
.a
s¡
›
HERANÇA GENÉTICA ue imã*
NÃO TRADICIONAIS o
O capitulo anterior lidou com os genes localizados nos 22 cro-
mossomos autossômicos, a forma de herança destes genes foi
elucidada por Gregor Nlendel. Neste capitulo, serão discutidas
as mutações causadoras de doenças que são herdadas de um
modo que eram desconhecidas por ivlendel e que, por esta ra-
zão, algumas vezes são denominadas de não mendelianas.
As primeiras mutações a serem discutidas serão as variações
no DNA dos cromossomos sexuais (X e Y), conhecidas como
mutações ligadas ao sexo. Ú cromossomo X humano é um cro-
mossomo grande, que contém cerca de 5% do DNA do genoma
nuclear (aproximadamente 155 milhões de pares de bases [155
megabases, 155 hábil. Quase 1.100 genes já Foram localizados
no cromossomo X. As doenças causadas pelos genes contidos
neste cromossomo são conhecidas como doençasligadas ao X.
Ao contrário do cromossomo X, o cromossomo Y é relativa-
mente pequeno (60 Évib] e contém somente algumas dezenas
de genes, não existindo, portanto, doenças ligadas ao Y.
O próximo grupo de mutações causadoras de doenças
localiza-se no genoma mitocondrial, que é herdado exclusiva-
mente através da mãe. Desta Forma, as doenças mitocondriais
exibem um padrão único de herança nas familias-Análises ex-
tensivas líou detalhadas) revelaram um número crescente de
mutações causadoras de doenças no genoma mitocondrial.
Posteriormente, serão discutidos dois processos que foram
elucidados somente nas 2 ou 3 décadas passadas: antecipação e
impressão (impnitting). A antecipação refere-se ã idade precoce
de aparecimento de algumas doenças genéticas em gerações
Familiares mais recentes. A impressão refere-se ao tato de que
alguns genes são expressos somente em cromossomos trans-
mitidos pelo pai, enquanto outros são expressos somente em
cromossomos transmitidos pela mãe. Nosso entendimento a
respeito destes dois
processos descobertos recentemente tem
melhorado muito graças às análises moleculares detalhadas de
humanos e de outros modelos de organismos.
ÍNATÍVÂÇÃÚ DO X
Õ cromossomo X contem importantes genes codiFicadores
de proteínas,- há bastante tempo, já sabemos que as Fêmeas da
raça humana têm dois cromossomos X e que os machos têm
somente um cromossomo X. Sendo assim, as Fêmeas têm duas
copias de cada gene ligado ao X, enquanto os machos têm
somente uma cópia. Entretanto, machos e fêmeas não são di-
ferentes no que concerne ã quantidade de produtos proteicos
ii
à.
- RANÇA i EICA
.
a
Í
(Zip. ex., niveis enzimãticos] codificados pela maior parte destes
genes. Ó que poderia explicar isto?
No inicio dos anos de 1960, uma pesquisadora chamada
lvlary Lyon apresentou a hipótese de que cada célula somática
feminina teria um cromossomo X inativo. isto resultaria em
uma compensação de dosagem, ou seja, uma equalização da
quantidade de produtos dos genes ligados ao X em indivíduos
do sexo masculino e do sexo feminino. A hipótese de Lyon
estabelece que a inativação do X ocorre precocemente no de-
senvolvimento embriológict) das fêmeas, e que o cromossomo
X oriundo do pai (É inativado em algumas células, ao passo que
o cromossomo X oriundo da mãe é inativado em outras células.
Em cada célula, um dos cromossomos X é escolhido aleatoria-
mente para sofrer inativação, de modo que os cromossomos X
derivados do pa¡ e da mãe são inativados em aproximadamen-
te metade das celulas do embrião. Então, a inativação, assim
como a transmissão de gametas_, é análoga a um experimento
de cara-ou-coroa. Uma vez que um cromossomo X é inativado
em uma célula, ele permanecerá inativo em todos os descen-
dentes desta célula. Desta maneira, a inativação do X é um
processo detenninado randomicamente, embora seja fixo (ou
permanente). Como um resultado da inativação do X, todas
as Fêmeas normais apresentam duas populações distintas de
células: uma população tem um cromossomo X ativo derivado
do pai, outra população tem um cromossomo X ativo deriva-
do da mãe (À Fig. 5-1 mostra um resumo deste processo). As
'fêmeas são consideradas como "mosaicos" para a atividade do
cromossomo X, porque elas têm duas populações de células
(Capítult)
Herança Genética Ligado ao Serro e Formas .nao Irao'.*"'o›.rra.'s de crença Genetic:
73 x Capftuioã GENÉTICA MÉDICA
A hipótese de Lyon baseia-se em evidências
citogenéticas: corpúsculos de Barr, que são
cmmossomos X inativos, são observados somente em
células com dois ou mais cromossomos X. Esta hipótese
também se baseia em estudos bioquímicose em
experimentos com animais, que revelam mosaicismo
dos traços ligados ao X em fêmeas heterozigóticas.
Out-ros estudos ver¡ ficaram amplamente a hipótese de
Lyon. O mRNÀ e transcrito a partir de um único cromosso-
mo X em cada uma das células somãticas de uma fêmea nor-
mal. O processo de inativação tem início aproximadamente
7 a IO dias após a Fertilização,quando a massa celular interna
do embrião contém não mais do que algumas dezenas de cé-
lulas. A inativação é iniciada em uma região única de I Mb
no braço longo do cromossomo X, o centro de inativação do
X, estendendo-se em seguida ao longo de todo o cromosso-
mo. Embora a inativação seja randômica entre as células que
constituem o embrião propriamente dito, somente o cromos-
somo X derivado patemalmente é inativado nas células que
farão parte do tecido extraembrionário (p. ex., a placenta). A
inativação do X e' permanente para todas as células somáticas
na fêmea, mas o cromossomo X inativo deve voltar a ser ativo
posteriormente na linhagem gemiinativa da fêmea, de modo
que cada uma de suas células-ovo receberá uma cópia ativa
do cromossomo X.
Uma implicação importante da hipótese de Lyon é que o
número de corpúscultrs de Bart' em células somáticas é sempre
Luna unidade menor com relação ao número de cromossomos
X. Fêmeas nomiais apresentam um corpúsculo de Barr em cada
célula somática, e machos normais não o possuem. Mulheres
que apresentam a síndrome de Turner [Capítulo 6) têm somente
Lll11 cromossomo X e não possuem corpúscultrs de Barr. Homens
que apresentam a sindrome de Klinefelter (dois cromossomos
X e um cromossomo Y) têm um corpúsculo de Barr em suas
células somática, e mulheres que têm três cromossomos X por
célula possuem dois corpúsculos de Barr em cada célula somá-
tica. Este padrão leva a outra questão: se os cromossomos X
inativados, por que motivo as pessoas com
extras encontram-se
cromossomos X extras (ou faltando) não são fenotipicamente
normais?
A resposta para esta questão é que a inativação do X é incom-
pleta. Algumas regiões do cromossomo X permanecem ativas
em todas as cópias. Por exemplo, as extremidades do braço
curto e do braço longo do cromossomo X não passam pelo
processo de inativação. A extremidade do braço curto do cro-
mossomo X é homóloga à região distal braço curto do cromos-
somo Y (denominada região pseudoautossômica) (Capítulo 6).
No total, cerca de 15% dos genes no cromossomo X escapam
da inativação, e, relativamente mais genes no braço curto es-
capam da inativação em relação ao braço longo. Alguns dos
genes ligados ao X que permanecem ativos em ambas as cópias
do cromossomo X (nas fêmeas) têm homólogos no cromosso-
mo Y, preservando uma dosagem gênica igual em machos e
fêmeas. Desta forma, a presença de cópias extras [ou cópias
faltando) de porções ativas do cromossomo X contribui para a
anormalidade fenontípica.
A inativação do X é randõmica, fixa e incompleta. O
úitimo fator ajuda a explicar por que, independente
da inativação do X, muitas pessoas com números
anormais de cromossomos sexuais apresentam um
fenótipo de doença.
O centro de inativação do X contém um gene, o XÍST, que
e transcrito somente no cromossomo X inativado,- suas trans-
crições de mRNA de I7ltb podem ser detectadas em mulheres
normais, mas não em homens normais. Entretanto, a transcri-
ção do RNA não é traduzida em urna proteína. Em vez disso,
o RNA continua no núcleo e cobre o cromossomo X inativo.
Este processo de cobertura poderia agir como um sinal que
levaria a outros aspectos da inativação, incluindo replicação
tardia e condensação do cromossomo X inativo.
A metilação e a desacetilação da histona são caracteristicas
adicionais do cromossomo X inativo. Muitos djnucleotideosCC
nas regiões 5' dos genes no X inativo são pesadamente metila-
dos, e a administração de agentes que produzem a desmetilação
como azacitidina-S pode reativar parcialmente um cromossomo
X inativo in vitro. Contudo, a metilação não parece estar envol-
vida na propagação do sinal de inativação a partir do centro de
inativação para o restante do cromossomo X. A metilaçãt)parece
ser responsável pela manutenção da inativação de um cromosso-
mo X específico em uma célula e todas as suas descendentes.
O gene XISTIocaIiza-se no centro de inativação do
X, sendo necessário para a inativação do mesmo.
Este gene codifica um produto FINA que recobre o
cromossomo X inativo. A inativação do X também está
associada à metilação do cromossomo X inativo, um
processo que pode ajudar a manter a estabilidadeda
inativação em longo prazo.
HERANÇA LIGADAA0 SEXO
Genes ligados ao sexo são aqueles que se localizam nos cro-
mossomos X e Y. Considerando que somente algLu11as dúzias
de genes encontram-se localizadas no cromossomo Y humano,
as doenças ligadas ao X serão nosso enfoque principal. Estas
doenças têm sido tradicionalmenteagrupadas nas categorias de
doenças recessivas ligadas ao X e doenças dominantes ligadas
ao X, estas categorias serão utilizadas aqui para que estejam de
acordo com as demais literaturas. Entretanto, por causa da ex-
pressão variável, da penetrância incompleta e dos efeitos da ina-
tivaçãt) do X, a distinção entre a herança dominante ligada ao X
e a herança rccessiva ligada ao X algumas vezes é ambfgua.
Herança Reeesslva Llgada ao X
Diversas doenças bem conhecidas e vários traços de doenças
são causados por genes recessivos ligados ao X. Tais doenças
incluem a hemofilia A (Comentário Clinico 5-1), a distrofia
muscular de Duchenne [Ctrmentáritr Clinico 5-2) e a incapaci-
dade de enxergar as cores vermelha e verde [Quadro 5-1 ). Adi-
cionalmente, outras doençasligadas ao X encontram-se listadas
na Tabela 5-1. Os padrões de herança e riscos de recorrência
para as doenças recessivas ligadas ao X diferem substancial-
mente das doenças causadas por genes autossômicos.
 Herança Genetics Ligado ao Sexo e Formas não Tradicionaisde Herança Genetics ,f .79

._ aquí.

A hemcfiliaA e causada por mutações no gene que oodifica o fator VIII da
coagulação, afetando aproximadamente um em 5.000 a um em 10.000
indivíduos do sexo masculino em todo o mundo. Este e o distúrbio mais co-
mum dentre aqueles que causam sangramento severo e vem sendo reco-
nhecido como uma desordem familia] há séculos. O Talmude (registro das
discussões rabinicas que pertencem a lei, a etica, aos costumes e historia
do judaismo) estabelece que os meninos cujos innãos ou primos tenham
sangrado ate a morte durante a circuncisão ficam isentos deste procedi-
mento (este pode ter sido um dos primeiros exemplos de registros sobre
aconselhamento genético).
A rainha tñctoria carregava uma mutação do fator VIII que transmitiu
para um filho e para duas filhas portadoras do gene. Desta forma, os filhos
causas de morte. A atividade plaquetãria e normal nos hemofnicos, de modo
que pequenas Iaceraçües e abrasões, geralmente, não são suficientes para
levar ao sangramento excessivo.
A severidade da hemcfilia A varia consideravelmente, e esta variação
esta diretamente relacionada com o nivel do fator VIII. Cerca de metade dos
pacientesportadores de hemcfiliaA esta na categoria severa, com niveis de
fator VIII que são menores que 1% do normal. Estes pacientes experimen-
tam episodios de sangramento relativamente frequentes, normalmeme vã-
rios por mes_ Pacientes com hemcfiliamoderada (1 'lã-Sta do fator VIII nor-
mal] geralmente apresentam episodios de sangramento após traumas
suaves e apresentam um a varios episodios severos por ano_ Pessoas com
hemcfilia leve possuem de 5% a 30% do nivel normal de fator VIII; geral-

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B, Hematoma extenso na região lateral da coxa direita.
(De Hoffbrand VA: Color Atlas of Clinical Hematologv, 3rd ed, Mosbv, 2000,
p_ 2131-283).
mente apresentam episódios de sangramento somente apos cirurgia ou
trauma relativamente severo_
A hemofiliaA frequentememe era fatal para individuos com ate 20 anos
de idade, mas surgiram formas de tratamento mais avançadas no inicio
de 1960, com a habilidadede purificar o fator VIII do plasma do doador_
Geralmente, o fator VIII é administrado ao primeiro sinal de um episodio de
sangramento, um tratamento altamente eficaz. A administração profilatica
de fatnr VIII em hemofilicosseveros e eficaz na prevenção da perda de fun-
ção articular_ Na decada de 1970, a expectativa de vida dos hemofñicos
subiu para a media de B8 anos de idade.
A principal inconveniãnciado fator Vlll derivado de doadores era o fato
de que uma infusão típica continha produtos plasmáticos de centenas ou
milhares de doadores diferentes, o que facilitavaa contaminação por vírus_
consequentemente, estes pacientes sofriam de hepatite B ou hepatite C
com frequência, ambas infecciosas. O virus da imunodeficiência adquirida
[HIV human ¡mmunodeficriancy viram) pode ser transmitido desta forma;
- hemofiliaA, podendo ser tratada com fator D( derivado de doador ou fator IX
estima-se que metade dos pacientes hemofílicos americanostratados com
fator VIII derivado de doadores, entre 1978 e 1985, banha sido infectada por
HIV. Entre 1979 e 1998, a sindrome da imunodeficiência adquirida (AIDS)
foi responsável por cerca de 50% das mortes de americanos portadores de
hemofiliaA, resultando na diminuição da expectativa de vida dos hemofñicos
para 49 anos de idade, no ano de 1980. O sangue do doador passou a
sofrer triagem para o vims HN desde 1985; o tratamento do fator Vlll den-
vado de doador através do calor provoca a morte do virus HIV e do virus da
..lí
A distrofia muscular, definida como fraqueza muscular progressiva e perda
da massa muscular, e xiste em dezenas de formas diferentes. Destas, a dis-
trofia muscular de Duchenne (DMD) (nomeada depois que o neurologista
frances fez a primeira descrição compreensível da doença em 1868) é uma
das formas mais comuns e mais severas. Esta condição atinge um em cada
3.500 homens, prevalência similar entre os diversos grupos etnicos estuda-
dos ate agora.
Geralmente, os sintomas da DMD são observados antes dos 5 anos de
idade, quando os pais notam movimentos desajeitados e fraqueza muscular.
Frequentemente, pseudo-hipertrofia das pantrrrrilhas resultante da infiltra-
hepatite B, o que quase elimina a ameaça de infecção. consequentemente,
a mortalidade por NDS entre os pacientes portadores da hemofiliaA dimi-
nuiu marcadamente desde 1995_
A clonagem e o sequenciamemo do gene do fator VIII levaram a outras
observações. Pacientes com mutações consenso ou frameshm (mutações
que destroem completamente a funcionalidadede uma proteina), geralmen-
te desenvolvem hemofilia severa, enquanto os pacientes com mutações
mfseense geralmente desenvolvem hemofilia leve a moderada. Isto e es-
perado porque as mutações ncnsense e frameshifi produzem uma proteina
truncada que acaba sendo degradada e perdida. mutações missense pmdu-
zem a substituição de um único aminoácido, sem um efeito dominante, ge-
ralmente resultando em um produto proteico parcialmente funcional_ Muitas
das mutações pontuais acontecem nas sequências CG metiladas, que são
bons locais para mutação (Capitulo 3]. Cerca de 45% dos casos severos de
hemofiliaA são causados por uma inversão cromossõmica [Capítulo B) que
rompe o gene do fator WI_ Outros 5% de pacientes apresentam dotações,
que geralmente provocam a fomra relativamente severa da doença_ Apro-
ximadamente 10% das mulheres heterozigoticas tem os niveis de fator VIII
menores que 35%, e algumas delas são heterozigoticas que manifestam a
doença e apresentam sintomas leves da mesma.
A clonagem do gene do fator VIII tornou possivel a produção do fator
WI humano por meio da utilização de tecnicas de DNA recombinante. Di-
versos testes clínicos mostraram que o fator VIII recombinantefuncionatão
eficientemente quanto aquele derivado de doador; desta forma, o fator VIII
recombinantefoi aprovado para uso comercial em 1994_ E claro que o fator
WI recombinante tem a vantagem de não haver possibilidadede contami-
nação viral. Entretanto, assim como outras formas de fator VIII, o fatorWI re-
combinanteleva a produção do anticorpo antifator VIII em aproximadamente
10% a 15% dos pacientes(esta resposta e mais comum nos pacientes com
ausenciade produção do fator VIII congênita).
Dois outros principais distúrbios da coagulação são a hemofilia B e a
doença de von Willebrand. A hemofilia B, às vezes chamada de doença de
Christmas (este era o nome do primeiro pacientedocumentado), também e
uma doença recessiva ligada ao X; a hemofilia B e causada por uma defi-
ciencia do fator IX da coagulação. Esta condição não e tão comum qrranto a
recombinante. A doença de von tflfillebrandé uma doença autcssõmica do-
minante com expressão altamente variável_ Embora possa afetar cerca de
1% dos individuos descendentes de europeus, esta doença se expressa
severamente em um a cada 10.000 individuos. O fator de von Willebrand,
que e codificado por um gene no cromossomo 12, age como uma proteina
carreadora para o fator VIII. Alem disso, esta proteina liga-se as plaquetas e
ao endotélio dos vasos sanguíneos danificados, promovendo a adesão das
plaquetas nas paredes destes vasos.
ção de gordura e tecido conjuntivo no músculo, pode ser observada preco-
cemente ao longo do curso da doença. Todos os músculos esqueléticos se
degeneram progressivamente, e muitos pacientes com DMD ficam confi-
nados a cadeiras de rodas por volta dos 11 anos de idade. A musculatura
cardíaca e a musculatura respiratória tomam-se incapazes, de modo que
a morte normalmente e causada por insuficiência cardíaca ou respiratória.
A sobrevivência alem dos 25 anos de idade e muito pouco comum; pouco
pode ser feito para alterar o curso final desta doença.
Confonne as celulas musculares vão monendo, a enzima creatina qui-
nase (CK) vai aumentando na corrente sanguínea. Nos pacientes com DMD,
 Herança Genérica Ugada ao Sexo e Formas não Tradicionaisde Herança Genética / 81

a CK serica encontra-se elevada, no mínimo, cerca de 20 vezes acima do

limite superior da faixa normal. Esta elevação pode ser observada antes
dos sintomas aparecerem (p. ex., desgaste muscular). Outras ferramentas
tradicionais de diagnostico incluem a eletromiografia [que revela potenciais
de ação diminuidos) e a biópsia muscular.
Mulheres heterozigclicas que carregam as mutações causadores da
DMD geralmente não são afetadas pela doença, embora 8% a 10% delas
apresentem fraqueza muscular. Adicionalmente, a CK no soro excede o per-
centil 95 em aproximadamente dois terços das heterozigotims.
Antes do isolamento e clonagem do gene responsavel pela DMD em 1986,
pouco se sabia a respeito do mecanismo responsavel pela deterioração mus-
cular. Os maiores avanços no conhecimento da doença foram obtidos apos
a clonagem do gene e a identificação do seu produto proteico. O gene DMD
cobre aproximammente 2,5 Mb do DNA, fazendo com que o mesmo seja o
maior gene conhecido no corpo humano. Este gene contem 79 exons que pro-
duzem um transcrito de 14kb de mRNA Por causa do grande tamanho deste
gene, a transcrição de uma molécula de mRNA pode levar ate 24 horas. D
mHNA e transcrito em uma pmteina madura com 3.685 aminoácidos. D pro-
duto proteico, denominado cistmfina, era desconhecido entes da clonagem
do DMD. A distrofina contribui para apenas 0,00% da massa de proteina de
uma célula de músculo estriado, IocaIizando-se no lado citoplasmatico da
membrana celular. Embora sua função ainda esteja sendo pesquisada, esta
parace estar envolvida na manutenção da integridade estrutural do citcesque-
leto. O tenninal amino da proteína liga-se à F-actina, urna proteina-chave do
citoesqueletc. O tenninal carboxilada distrofina liga-se a um complexo de gli-
coproteinas, conhecido como complexoristrogllcano-sarcogllcano,que se
estende ate a membrana celular e liga-se as proteínas eixtracelulares. Sendo
assim, a distrofina liga estes dois componentes celulares e tem um papel prin-
cipal na manutenção da integridade estnrtural da celula muscular. A ausência
a2 v' Capituloã cenários meato:
Lamlnlna-z
0 tenninal amino da proteina distrofina liga-se a F-actina no citoesqueletia da celula; seu tenninal carboxila liga-se aos elementos do complexo distroglica-
no-sarcoglicano_ Este complexo de gliooproteinas estende-se ate a membrana oeiular e liga-se as proteínas da matriz extracelular, como a Iaminina.
de BMD) ou duplicaçües (696 a 7% dos casos de DMD e BMD] no gene
DMD. Contudo, enquanto a maioria das dotações e duplicaoiies que cau-
sam a DMD produz mutações frameshiñ, a maioria das mutações que
causam a BMD são alterações iii-frame (i. e., um múltiplo de tres bases é
deletado ou duplicado). Sendo assim, um ñameshifit, que produz um códon
de parada prematura (Capitulo 3) e não produz nenhum produto proteioo,
poderia provocar uma fonna mais severa da doença do que uma alteração
in-frame_
As consequências destas diferentes mutações podem ser observadas no
produto do gene. Embora a distrofina esteja ausente em quase todos os pa-
cientes de DMD, ela geralmente está presente em quantidade reduzida (ou
oomo uma fonna encurtada da proteina] nos pacientes portadores de BMD.
Portanto, um ensaio para dosar distmiina pode ajudar na distinção entre as
duas doenças. Este ensaio também ajuda a distinguir ambas as doenças de
As mulheres, pelo fato de herdarem duas cópias do ero-
mossomo X, podem ser homozigóticas para um alelo cau-
sador de doença em um determinado locus, heterozigtítica
para este locus ou homozigóticas para o alelo normal no locus.
Sendo assim, os locí ligados ao X nas mulheres são muito si-
milares aos locí autossômicos. Entretanto, para a maioria dos
loci ligados ao X, há somente uma única cópia do alelo em
uma célula somática individual (por causa da inativação do
X). lsso quer dizer que, aproximadamente metade das células
em uma mulher heterozigótica expressará o alelo da doença
e a outra metade das celulas expressará o alelo normal. En-
tão, assim como os traços autossômicos recessivos, a mulher
heterozigótica produzirá cerca de 50% do nível normal do
produto do gene. Normalmente, isto é suficiente para LIJTI
fenótipo normal. Esta situação é diferente nos homens, que
são hemizigóticos para o cromossomo X. Se um homem her-
dar um gene de uma doença recessiva no cromossomo X,
cltoasquoleto
outras fonnas de distrotia muscular, porque muitas destas fonnas (p. ex.,
varias distrofias musculares nos membros e cinturas) resultam de mutações
nos genes que coditicam proteínas do complexodistrogIicano-sarcoglicano,
enquanto a distrofina parece ser afetada somente na BMD e na DMD_
A identificação do gene DMD levou ã utilização de modelos animais [ca-
mundongos e cães) para o estudo da doença; tais modelos estão contribuin-
do consideravelmente para melhor entendimento da fonna humana da do-
ença. Por exemplo, um fánnacocom molécula pequena, a PTC124, induz os
ribossomos a lerem através dos codons de parada prematura, mostrando-se
promissora em modelos de camundongos. Atualmente, estudos clínicos em
humanos estão sendo feitos oom a utilização deste fannaco. Além disso,
pesquisas oom terapiagênica para DMD tem progredido bastante [Capitulo 1 3].
Entretanto, já que todos os músculos do corpo üncluindo o coração) são
afetados, este tipo de terapia deve enfrentar vários desafios.
ele será afetado pela doença, porque o cromossomo Y não
carrega um alelo normal para compensar os efeitos do alelo
da doença.
Uma doença recessiva ligada ao X com uma frequência
gênica q será observada em uma tração q de homens. Isto
acontece porque o homem, que apresenta somente um
cromossomo X, manilestará a doença se o cromossomo X
contiver a mutação causadora da mesma_ As mulheres, que
necessitam de duas cópias do alelo mutante para expressar
a doença, terão uma frequência de q”, como nas doenças au-
tossômicas recessivas. Por exemplo, a hemofília A (Comen-
tário Clínico 5-1 ') ocorre em aproximadamente em um a cada
10.000 individuos do sexo masculino, em algumas popula-
ções. Desta forma, em uma coleção de 10.000 cromossomos
X masculinos, um cromossomo conteria a mutação causado-
ra da doença (q 0,0001). Mulheres homozigtâticas afetadas
=
quase nunca são vistas, porque q1=O,0000O00I, ou seja, o
 Herança Genérica Ligada ao Sexo a Formas não Fadrbianarsda Herança Genérica
QUADRO 5-1
Visão em Cones: Biologia Molecular e Evolução
A visão htunana depende de um sistema de células fotorreceptoras
da retina, das quais os bastonetes correspondem a aproximadamen-
te 95 'KL Estas células contêm a proteína que absorve luz (rodopsina),
permitindo-nos enxergar em condições de pouca luminosidade.
Além do mais, a retina contém três classes de cones que também
contêm proteinas que absorvem luz (opsinas) e que reagem aos
comprimentos de onda de luz correspondente às três cores primárias
_
vermelho, verde e azul. A visão colorida depende da presença de
todos os quatro tipos de células. Já que as três cores principais estão
envolvidas, a visão colorida normal é dita tricromática.
Há muitos defeitos reconhecidos na visão colorida humana. O
mais comum destes defeitos envolve a percepção das cores verme-
lha e verde, e desde 19| l já se sabia que este distúrbio era herdado
de forma recessiva ligada ao X. Desta forma, eles são muito mais
comuns em homens do que em mulheres. Várias formas de cegueira
para as cores vermelha e verde são observadas em aproximadamen-
te 8% dos homens europeus, 4% a 5% em homens asiáticos e 1% a
4% em homens africanos e nativos americanos. Dentre os homens
europeus, 2% são dicmmáticos:eles são incapazes de perceber uma
das cores primárias, geralmente o vermelho ou o verde. A incapaci-
dade de reconhecer a cor verde chama-se deuteranopia, en quanto
a incapacidade de reconhecer a cor vermelha chama-se pro tanopla.
Cerca de 6% dos homens europeus podem detectar a cor verde e a
cor vermelha, porem com uma percepção alterada das tonalidades
relativas destas cores. Estas condições denominam-se, respectiva-
mente, deuteranomalia e protanomalla.
A, Imagem percebida por uma pessoa com visão colorida normal. B, A percepção da imagem por uma pessoa com protanopia, uma forma
de cegueira para as cores vermelha e verde. Direitos autorais: George V. Kelvin-
É valido deixarclaro que indivíduos dicromáticos não são realmente
cegos com relação às cores, porque eles ainda são capazes de perceber
um grande conjunto de cores diferentes. A verdadeira cegueira comple-
ta para cores (nronocromatlsmo, habilidadede reconhecer uma única
cor) é muito menos comum, afetando aproximadamenteuma em cada
100.000 pessoas. Há duas fomias principais de visão monocromática.
O monocromatismo dos bastonetes é uma condição autossônrica re-
oessiva, na qual toda a função visual é desempenhada pelos bastonetes.
O mono-Cromatismo azul das células dos cones é uma condição reces-
siva ligada ao X, na qual ocorre a ausênciadas células cônicas.
A clonagem dos genes responsáveis pela percepção das cores
revelou vários fatos interessantes a respeito da biologia e da evo-
lução da visão colorida nos humanos. Na década de 1980, Jeremy
Nathans e colaboradores postularam que as opsinas, em todos os
quatro tipos de células fotorreceptoras, deveriam apresentar se-
quências de aminoácidos similares, em virtude das fianções simi-
lares desempenhadas por estas células. Desta forma, as sequências
de DNA dos genes responsáveis pela codificação destas proteínas
também deveriam ser similares. Porém, nenhum destes genes foi
.f 83
localizado_, e a natureza precisa dos produtos pmteicos permaneceu
desconhecida. Como eles poderiam localizar estes genes?
Felizmente, o gene que codjflcaa rodopsina foi clonado em bo-
vinos. Mesmo que humanos e bovinos estejam separados por mi-
lhões de anos de evolução, suas proteinas rodopsi na ainda dividem
cerca de 40% da mesma sequência de aminoácidos. Sendo assim,
o gene da rodopsina bovina poderia ser utilizado como uma sonda
para procurar uma sequência similar de DNA no genoma humano.
Uma porção do gene da rodopsina bovina foi convertida em uma
forma de filamento único, radioativamente mancada e hibridizada
com DNA humano [da mesma forma que uma sonda usada no pm-
cedimento de Southern blotting [Capitulo 3]). Foram utilizadascon-
dições de hibridjzação de baixa precisão: a temperatura e outras
condições foram nranipuladas, de modo que o pareamento da base
complementarocorreria independente de algumas diferençasentre
as sequências das duas espécies. Desta maneira, o gene da rodopsina
humana foi identificado e mapeado para o cromossomo 3-
O próximo passo foi utilizaro gene da rodopsina humana como
sonda, a fim de identificar os genes da opsina dos cones. Cada uma
das sequências de aminoácidos da opsina dos cones divide 40% a
45% de similaridade com a sequência de aminoácidos da rodopsina
humana. Por meio deste procedimento com o gene da rodopsina,
o gene da opsina sensível ao azul foi identificado e mapeado para o
cromossomo 7. Esperava-se que este gene fosse ser mapeado para
um autossomo, porque as variações na sensibilidade ao azul são
herdadas de forma autossômica recessiva. Os genes para :Ls opsinas
sensíveis ao vemlelho e ao verde também foram identificados desta
maneira e, confomie esperado, encontravam-se no cromossomo X.
Os genes para o vemielho e o verde são altamente similares, divi-
djndo 98% de suas sequências de DNA.
Inicial mente, muitos pesquisadores esperavam que as pessoas com
defeitos na visão colorida exibissem o mesmo conjunto de deleções
e mutações missa-use e nonsmse observados em outros distúrbios.
Porém, estudos mais aprofundados revelaram algumas surpresas.
Descobriu-se que os genes das opsinas vermelha e verde são
adjacentesum ao outro na porção distal do braço longo do cromosso-
mo X e que pessoas normais têm uma cópia do gene para ove rmel ho,
mas podem ter de uma a diversas cópias do gene para o verde. Os
múltiplos genes para a cor verde são 99,9% idênticos em suas se-
quências de DNA, e a presença de múltiplascópias destes genes não
tem nenhum efeito na percepção das cores, porque somente o gene
para o vermelho e o primeiro gene para o verde são expressos na re-
tina. Entretanto, quando não há genes para a cor verde, observa-se
a condição denominada deuteranopia. As pessoas que não possuem
o único gene para a cor vermelha apresentam protanopia.
(Ímrtinua
34 r Capfruíoã GENÉTICA MÉDICA

QUADRO 5-1
Visão em Cores: Biologia Molecular e Evolução Continuação
-

Normal

Ei) Normal

í Verde dlcromático
ED
-

Normal
C

í Vermelho dlcromático
El)
-

Verde trlcromátlco
-

D anomalo

;eg-gw
Vermelho dicromátlco ou
-

vermelho ulcromátloo anomalo

-

Verde matemático
-

anümalo

A, Indivíduos normais possuem um gene para a cor vermelha e de um a vários genes para a cor vende. B, O cruzamento desigual causa varia-
ção normal no número de genes para a cor verde. C, O cnlzamento desigual pode produzir dicromatismo para a cor verde, sem genes para
esta cor (deuteranopia). D, O cruzamento desigual que ocorre dentro dos genes vermelho e verde pode produzir dicromatismo para a cor
vermelha [protanopia] ou uma tricomatopsia anômala para o verde (deuteranomalia). E, Os cruzamentos entre os genes para o vermelho e
overde também podem produzir tricomatopsia anômala para o vermelho (protanomalia). O grau de percepção das cores vermelha e verde
depende de onde ocorre o cruzamento dentro dos genesiModiñcado de Nathans J, Merbs SL, Sung C, et al: The genes for color vision.
Sci Am 1939, 25o=42_49.)

O aspecto único destas deleções é que elas são um resultado de um
cruzamento [Crossing-over] desigual durante a meiose. Ao contrário do
cruzamento comum, no qual segmentos iguais de cromossomos são
trocados (Capítulo 2), o cruzamento desigual resulta em uma perda
de material cromossômico em um cromossomo homólogo e um ga-
nho de material no outro- O cruzamento desigual parece ser facilitado
pela alta similaridade na sequência de DNA entre os genes para as
cores vermelha e verde: é relativamente fácil o maquinário celular co-
meter urn erro no momento de decidir o local no qual o cruzamento
deve ocorrer: Sendo assim, uma mulher com um gene para o vermelho
e dois genes para o vende poderia produzir um gamem contendo um
gene para o vermelho com um gene para o vende e outro gameta
contendo um gene para o vermelho com tres genes para o verde. O
cruzamento desigual também poderia resultar em gametas sem cópias
para um determinado gene, produzindo protanopia ou deuteranopia.
O crossover desigual também explica a visão em cores dos porta-
dores de protanopia e de deuteranopia. Aqui, o cnrzamento acon-
tece dentro dos genes para o vermelho ou para o verde, resultando
em novos cromossomos com genes híbridos (p. ex., uma porção
do gene vermelho fusionada com Luna ponção do gene verde). A
proporção relativa dos componentes (vermelho e verde) dos genes
fundidas determina a extensão e a natureza da anomaliavermelho-
verde.
Como os genes das opsinas apresentam similaridade nas sequências
de DNA e desempenham funções similares, eles são membros de
uma família de genes, bem parecidos com os genes das globinas
(Capítulo 3). lsto sugere que eles foram originados de um único
gene ancestral que, ao longo do tempo, se duplicou e divergiu para
codiñcar proteínas independentes, embora relacionadas. A eviden-
cia deste processo é dada por meio da comparação destes genes em
humanos e outras espécies. Os genes das opsinas vermelha e verde
dividem o maior grau de similaridade de sequências de DNA, o que
nos faria esperar que estes dois genes Fossem resultantes da mais
recente duplicação. De fato, os humanos dividem todos os quatro
genes de opsinas com os macacos do novo mundo e macacos do
velho mundo, porém, os macacos do novo mundo são menos inti-
mamente relacionados e apresentam um único gene para opsina em
seus cromossomos X. Consequentemente, parece que a duplicação
vermelho-verde ocorreu em algum momento depois da divisão dos
macacos do novo e do velho mundo, o que ocorreu há 30 a 4D mi-
lhões de anos. Comparações similares datam para aproximadamente
500 milhões de anos atrás, a divisão dos genes de opsinas dos cones
autossõmicas e ligadas ao X. Por lim, comparações com a Dmsoplrila
melarrogaster indicaram que a duplicação que produziu os genes da
pigmentação \risual dos cones e bastonetes pode ter ocorrido há
quase I bilhãode anos.

equivalente a uma pessoa 100.000.000- Este exemplo

em
mostra que, em geral, os homens são mais Frequentemente
afetados por doenças reeessivas ligadas ao X do que as mu-
lheres, sendo que esta diferença torna-se mais pronunciada
quanto mais rara é a doença.
Como as mulheres apresentam duas cópias do
cromossomo X e os homens apresentam somente
uma cópia (hemizigusidade). as doenças recessivas
ligadas ao X são muito mais comuns entre os homens
do que entre as mulheres.
 Herança Genérica Ugaola ao Sexo e Formas não Tradicionaisde Herança Genérica / 85

1mm 5-1
Exemplos Adicionaisde Distúrbios Recessivos I.igados ao x
Retinosquise juvenil
Discondrose de Lari-Weill
Displasia ectodermi hipoidrdtloa
Raquitismo resistente a vitamina D
Sindrome de Aarslrog-Scolt(displasialaciogenital) FGDI
Fenda palatina com anclloglossia
Doença de PeIizaeiJs-Merzbacher
Diabetes nelrogenica insipida
Desordens do espectro otopalatodigital
Gone caracteristicasclinicas
Dificuldade visual progressiva causada pela ruptura da camada de fibras nervosas da retina;
tem inicio na primeira ou na segunda decada de vida; acuidade visual tipica 20x60 a 20/120
SHOX Deformidade de Madelung do radio e da ulna; mesomelia (encurtamento dos antebraços e
pernas); baixa estatura
ATHX Fletardo mental; anomalias genitais; a-talassemia sem anormalidades no complexo do gene
da a-globulina
Capacidade diminuída de suar e intolerância ao Ior; cabelos, cllios e sobrancelhas
esparsos e de cor clara (hipocromia); dentes anomiais ou ausentes; infecções recorrentes
do trato respiratóriosuperior
PHEX Hipofosfatemia devida a reduzida reabsorção renal de fosfato; baixa estatura; pernas
arcadas; formação precária dos dentes
Baixa estatura; hipertelorismo ocular; anormalidades genitais
13x22 Fenda palatina com ou sem anclloglossia
PLPI Defeitos na mielinização; manifesta-se tipimente até os dois anos de idade ou na primeira
infancia; caracteriza-se por nistagmo, hipotonia, espasticidade e morte precoce
AVFHZ Resposta deficieme ao honnônio antidiuretico_ que leva à inabilidadede concentrar a urina,
polidipsia (sede excessiva), poliúria (diurese excessiva)
FLNA Displasia esqueleti que pode ser leve a fatal; individuos do sexo masculino são mais
&ÍBÍBUDS que OS [i0 SEXO feminino

Os heredogramas das doençasreeessivas ligadas ao X exibem
diversas características que os distinguem daqueles das doen-
ças autossômieas dominantes e reeessivas (Fig. 5-3). Conforme
mencionado, o traço da doença é observado com muito mais
frequência nos homens do que nas mulheres_ Já que um pa¡ pode
transmitir somente um cromossomo Y para o seu Filho, os genes
ligados ao X não são passados de pai para filho (a transmissão de
pai para filho e' observada nos alelos das doençasautossômicas).
Um alelo de doença ligada ao X pode ser transmitido em uma
série de mulheres heterozigóticas fenotipicamente nor111ais,
causando a impressão de que várias gerações foram puladas. O
0 tipo de união ou casamento mais comum envolvendo
genes reeessivos ligados ao X é aquele que ocorre entre uma
mulher portadora da mutação e um homem normal. A mãe
portadora transmitirá o gene da doença para metade dos seus
lilhos e metade das suas filhas, em média. Conforme ilustra a
Figura 5-4, aproximadamente metade das filhas geradas neste
acasalamento será portadora da doença, enquanto as demais
lilhas serão normais. Metade dos filhos será normal e a outra
metade, em média, apresentará a doença.
Outro tipo de casamento comum ocorre entre um pai afetado
e uma mãe homozigútica não afetada (Fig- 5-5)- Neste caso, to-

gene é passado de um pai afetado para todas as suas lilhas, que,
enquanto portadoras, transmitem a doença para aproximada-
mente metade dos seus filhos, que serão afetados_
A herança recessiva ligada ao X caracteriza-se pela
ausênciada transmissão de pa¡ para filho, pelas
gerações nas quais a doença se omite quando os
genes são passados por mulheres portadoras, e pela
preponderância de homens afetados.
I O
dos os lilhos deverão ser normais, porque o pai pode transmitir
somente seu cromossomo Y para eles. Contudo, todas as filhas
deverão ser portadoras heterozigóticas, já que receberão o ero-
mossomo X do pai. Nenhuma das crianças manifestará a doença.
O fato de o pa¡ obrigatoriamente transmitir seu cromossomo X
para suas filha; e não poder passa-lt) para os seus fill-tos faz oom
que estes riscos, ao Contrário daqueles descritos no parágrafo an-
terior, sejam Íiguras exatas em vez de estimativas pnobabilístieas-
FIGURA 5-3
Um heredograma mostrando a herança dos traços
reoessivos ligados ao X. Os símbolospicados com
cores sólidas representam os individuos afetados;
os simbolos que contem pontos pretos em seus
O centros representam portadores heterozigotlcos.
ee r Capftuloã GENÉTICA MÉDICA
Mãe Mãe

Filhas: Filhas:
50% normais, 50% afetadas,
50% portadoras 50% portadoras

Pai Pai
Hinos: Filhos:
50% normais, 5096 normais,
50% afetados 50% afetados

FIGURA 5-4 FIGURA 5-6

Quadrado de Punnett para representação do pareamento de uma mulher Quadrado de Punnett para representação do pareamento de uma mulher
heterozigotica que carrega um gene de uma doença reoessiva ligada ao X com portadora com um homem afetado por uma doença recessiva ligada ao X. X ,

um homem normal. X, cromossomo com alelo normal; X2, cromossomo com
alelo da doença
Outro tipo de casamento muito menos comum é aquele que
ocorre entre um pai afetado e uma mãe portadora (Fig. 5-6).
Metade das filhas será portadora heterozigótica e a outra meta-
de, em média, será homozigótica para o gene da doença, sendo
afetada por ela. Metade dos filhos será nonnal, e a outra metade
sera afetada. Pode parecer que ocorreu a transmissão pai-Filho
da doença, mas o filho afetado, na verdade, recebeu de sua mãe
o alelo da doença-
Os riscos de recorrência das doenças recessivas
ligadas ao X são mais complexos do que aqueles das
doenças autossômicas. 0 risco depende do genótipo
de cada um dos pais e do sexo da pmle.
Ocasionalmente, as mulheres que herdam uma única cópia do
alelo da doença recessiva ligada ao X podem ser afetadas. imagine
um embrião feminino que tenha recebido um alelo normal do
Mãe
cromossomo com alelo normal; X, cromossomo com alelo da doença.
fator Vl" de coagulação de um de seus pais, e um aielo mutante
do outro pai. ordinariamente, a inativação do X resultará em
números de células aproximadamente iguais, contendo cromos-
somos X ativos tanto patemos quanto maternos- Neste caso, a
portadora da doença produziria cerca de 50% do nível nonnal
do Fator Vil] e seria fenotipieamentenonnal. Porém, já que a ina-
tivação do X é um processo randômico, algumas vezes pode-se
ter como resultado deste processo uma mulher hetemzigtítica,
na qual quase todos os cromossomos X ativos coincidentemente
são aqueles que carregam a mutação que causa a doença. Essas
mulheres exibem hemofília A, sendo denominadas hctemzigóti-
cas manifestadas-Já que estas muiheres geralmente mantêm uma
pequena fração de cromossomos X normais ativos, elas tendem a
ser pouco afetadas. Por exemplo, aproximadamente 5% das mu-
lheres heterozigóticas para a mutação do Fator VIII apresentam
hemofíiia leve, em virtude da deiiciência pamiai deste Fator.
Como a inativação do X é um processo randõmico, em
algumas mulheres heterozigóticas a inaüvação ocorre
na maioria das células com cromossomos X nonnais.
As mulheres heterozigóticas manifestadas geralmente
são pouco afetadas.

Menos comumente, doenças recessivas ligadas ao X, como

a hemofiliaA, podem ser observadas em mulheres que apresen-
tam um único cromossomo X [Sindrome de Turner). Mulheres
Filhas: também podem ser aietadas por doenças recessivas ligadas ao
X2 X, como um resultado das transiocações e deieções do material
100% portadoras
do cromossomo X [Capitulo 6]. Estes eventos são raros.
É
Herança Domlnante Llgada ao X
Y Filhos: Há um número menor de doenças dominantes ligadas ao X, e
100% normais tais doenças são menos prevalentes do que as recessivas liga-
das ao X. Um exemplo de uma doença dominante ligada ao X
é o raquitismo hipotosiatêmico, Luna doença na qual os rins
FIGURA 5-5
Quadrado de Funnett para representação do pareamento de uma mulher são incapazes de reabsorver fosfato- isto resulta em ossificação
normal com um homem afetado por uma doença reoessiva ligada ao X. X, anonnal, com encurvamento e deformação dos ossos. Outro
cromossomo com alelo normal; X, cromossomo com alelo da doença. exemplo é a incontinência pigmentar do tipo l, uma doença
 Herança Genética Ligacla ao Sexo e Formas não Tradicionaisde Herança Genérica / 87

caracterizada pela pigmentação anormal da pele, dentes cô-

nicos ou ausentes, anonnalidades oculares e, algumas vezes,
neurológicas- Esta doença e' observada somente nas mulheres.
Pensa-se que os individuos hemizigóticos do sexo masculino
podem ser afetados tão severamente pela doença que nem
mesmo chegam a sobreviver ao nascimento. Mulheres hetero-
zigóticas, que possuem um cromossomo X normal, geralmente
tendem a expressar em menor intensidade os traços dominan-
tes ligados ao X (assim como as heterozigóticas para a maioria
dos genes das doenças autossômicas dominantes são menos
severamente afetadas do que as homozigóticas).
A herança dominante ligada ao X também pode ser observa-
da na síndrome' de Rett, Luna doença do neurodesenvolvimen-
to que ocorre em uma a cada 10.000 mulheres e em uma tração
muito menor de homens, muitos dos quais não sobrevivem ao
nascimento. A síndrome de Rett é caracterizada por compor-
tamento autista, retardo mental, convulsões e marcha atãxica.
X1Y X1Xg X1Y X1Xg X2Y X1Y X1X1
A severidade desta condição varia substancialmente entre as FIGURA 5-?
mulheres afetadas, refletindo os efeitos da inativação aleatória Heredograma mostrando a herança de uma caracterlstidominante ligada ao
do X: em mulheres levemente afetadas, Lun grande percentual X. X, cromossomo com alelo normal; X2, cromossomo com alelo da doença
de cromossomos X que carregam a mutação causadora da
doença foi inativado randomicamente. Cerca de 95 '36 dos ca- que possuem dois cromossomos X, cada um destes cromossomos
sos típicos de sindrome de Rett são causados por mutações no pode, potencialmente, cantgar o gene da doença, fazendo com
gene IXÁECPI, e muitos destes eventos são mutações novas que que as mulheres sejam duas vezes mais afetadas que os homens
("morrem na linhagem germinativa paterna (condizentes com a (a menos que a doença seja letal nos individuos do sexo masculi-
maior taxa de mutação na formação do gameta masculino, dis- no, como no caso da incontinência pigmentar). Pais afetados não
cutida no Capítulo 3)_ O produto da proteína codilicadopelo podem transmitir os traços para os seus filhos.Todas as suas filhas
.MECPI se liga às sequências CC metiladasencontradas nas re- deverão herdar o gene afetado, de modo que todas serão afetadas.
giões 5' de outros genes. Depois de ligar-se a estas sequências, As mulheres afetadas pela doença geralmente são heterozigóti-
a proteina ajuda a recrutar outras proteínas que reprimem a cas, apresentando 50% de chance de transmitir o alelo da doença
transcrição ao condensarem a cromatina. Mutações por perda para seus lilhos e filhas. As características das herançasligadas ao
de função do gene MECP?, resultam na expressão inapropriada X, dominante e recessiva, encontram-se resumidas na Tabela 5-2.
dos genes envolvidos no desenvolvimento do cérebro. Conforme mencionado anteriormente, a distinção entre estas
A Figura 5-7 mostra Lun heredograma dominante ligada ao X. duas categorias pode ser dilicultada pela penetrância incompleta
Assim como as doenças autossômicas dominantes, uma pessoa em heterozigóticos para as mutações dominantes ligadas ao X,

só precisa herdar Luna única oópia do gene da doença dominante e pela presença da doença em heterozigóticos para as mutações

ligada ao X para manifestar o distúrbio. No caso das mulheres, recessivas ligadas ao X (heterozigótieos manifestadtss).

TAIIEA 5-2
Comparação dos Principais Atributos dos Padrões Dominantes Ligados ao X e Recessivos Ligados ao X*
Dominanto Ligado ao X Racassivo Ligado ao X
Risco de recorrencia para o pareamento de 50% dos filhos afetados; 50% das filhas atetadas 50% dos filhos afetados; 50% das filhas são heterozigotis
mulheres heterozigoticasxhorrlens normais
Risco de recorrencia para o pareamento de 0% dos filhos afetados; 100% das filhasafetadas 0% dos filhos afetados; 100% das filhassão heterozigotis
homens afetados x mulheres normais
Padrão de transmissao Vertical; o fenótipo da doença e observado em Algumas gerações podem não apresentar a doença repre-
uma geração apos a outra sentando o padrão de transmissao atraves das mulheres que
carregam o gene corn a mutação
Proporção em relação ao sexo As mulheres são duas vezes mais afetadas que os Prevalênciamuito maior de homens afetados; mulheres
homens (a menos que a doençaseja fatal no sexo homozigotis afetadas são raras
masculino]
A transmissão de homem para homem [pai para A transmissão de homem para homem [pai para filho) não e
filho) não e observada; a doença tem expressão observada; algumas mulheres heterozigoticas desenvolvem
menos severa em mulheres heterozigoticas do que a doença
em homens afetados

'Compararcom os padrzífes de herançapara doenças aurmsãmirasmostrados na ?abala 4-1.

33 x Capffufoã GENÉTICA MÉDICA

As doenças dominantes ligadas ao X exibem padrões

característicos de herança. Elas são cerca de duas
vezes mais comuns nas mulheres do que nos
homens; o fenótipo aparece em todas as gerações e a
transmissão de pai para ñlho não é observada.
Herança Llgada ao Y
Embora o cromossomo Y corresponda a aproximadamente
60 Mb do DNA, ele contém relativamente poucos genes. Somen-
te algumas dúzias de genes ligados ao Y, ou genes holândrioos,
foram identificadas. Entre eles, o gene que inicia a diferenciação
do embrião em um indivíduo do sexo masculino (gene SRY)
(Capítulo 6), vários genes que codilicam fatores testiculares es-
pecíficos da espermatogênese e um antígeno menor de histocom-
patibilidade (denominado
 Herança Genérica Ligeira ao Sexo e Formas não Tradicionaisde Herança Genérica / 89

expressão variável nas doenças mitocondriais. A homoplasmia

ocorre quando as células contêm apenas uma população pura
de de mtDNA normal ou uma população de mtDNA mutantes.
Quanto maior o percentual de moléculas mutantes de mtDNA,
mais severa é a expressão da doença. Enquanto as células se dívi-
dem, podem ocorrer mudanças no percentual de alelos mutan-
tes através da variação ao acaso (de forma idêntica ao conceito
de Frequência genética, discutido no Capitulo 3] ou por causa
de uma vantagem seletiva (p- ex., as deleções produzem uma
molécula de DNA mitocondrial mais Curta, que pode se replicar
mais rapidamente do que uma molécula de tamanho normal).
Cada tipo de tecido requer uma determinada quantidade de
ATP para o seu funcionamento normal. Embora alguma variação
nos níveis de ATP possa ser tolerada, tipicamente existe um li-

miar, abaixo do qual as células começam a se degenerar e morrer.

Os (Srgãm sistêmicas que têm uma grande demanda de ATP e
limiares mais altos são os mais seriamente afetados pelas doenças
mitoeondriais. Por exemplo, o sistema nervoso central consome
cerca de 20% da produção de ATP do corpo e, por esta razão,
é mais frequentemente afetado pelas mutações do mtDNA.
Assim como nas doenças que envolvem a globina, as
Q8065 do
complexo l (NADH
I Genes do
complexo III
G transferência
Genes de doenças mitocondriais podem ser classilicadas de acordo
com o tipo de mutação que as causam. Mutações de sentido
desldrogenase) (ublqulnol: cltocromo de RNA
trocado (missense mutations) nos genes do mtDNA que co-
C oxldorredutase)
difieam proteínas causam uma das doenças mais conhecidas
Genes do Genes do Genes
complexo IV complexo V do RNA do mtDNA, a neuropatia optica hereditária de Leber (LHON,
(cltocmmo C (ATP slntase) rlbossomal do inglês him' bnedítary optar: nruropatky)- Esta doença, que afeta
oxldase) uma em cada 10.000 pessoas, caracteriza-se pela rápida perda
da visão no campo visual central, em consequência da morte
FIGURA 5-9
O genoma circular do DNA mitocondrial. As localizações dos genes que do nervo óptico. Tipicamente, a perda da visão tem início na
ooditieam as proteínas (para o dinuoleotldeoadenina nicotinarnidareduzida terceira década de vida e, geralmente, é irreversível. A hetero-
[NADHJ, desidrogenase, oxidase do oitocromo C, oxidorredutase do plasmia é mínima na LHÚN, de modo que a expressar) tende
eitocromo C e sl ntese de adenosina trifosiato [ATP]) esño representadas na a ser relativamente unifonne¡ os heredogramas desta doença
figura, assim como as Iolizações dos dois genes de RNA ribossomal e 22 geralmente exibem um padrão claro de herança mitocondrial.
genes de RNA de transporte (designados por letras únis). Tambem estão Às mutações de substituição de Luna única base (mutações
representadas as origens da replicação das delas pesada (OH) e leve (DL) e de ponto) em um gene de tRNA podem resultar em epilepsia
a alça D (tambem conhecida como região de controle).
(Modificado oie MITO/DMP: A Human Mitoenondrial Genoma Database. mioclônica com síndrome das fibras vennelhas antractuadzu¡
fartos/mw miromap.org, 2008). [MERRF, de myocioníc epiiepsy uritlJ tagged-red fiber syndrome), uma
doença caracterizada por epilepsia, demência, ataxia (mo-
Cada célula contém uma população de moléculas de mtDNA, vimentos musculares descoordenados), miopatia [desordem
de modo que uma única célula pode abrigar algumas moléculas muscular) e surdez neurossensorial. A MERRF caracteriza-se
que apresentam uma mutação no mtDNA e outras moléculas pelo mtDNA heteroplásmico, sendo altamente variável em sua
que não apresentam. Esta heterogeneidade na composição do expressão. Outro exemplo de doença mitocondrial causada
DNA, denominada heteroplasmia, é uma causa importante da pela mutação de uma única base no tRNA é a encetalomiopatia

FIGURA 5-10
Um heredograma mostrando a herança de uma doença usada
por uma mutação no DNA mitocondrial. Somente as mulheres
podem transmitir a mutação da doença para suas proles. A
penetrãncia completa da mutação que oausa a doença esta
ilustrada neste diagrama, mas a heteroplasmiafrequentemente
resulta em penetrãnola incompleta para as doenças
mitocondriais.
90 x Capftuíoã GENÉTICA MÉDICA
mitocondrial e episódios semelhantes a acidentes vasculares longo do cromossomo 15. Quando esta deleção é herdada do
(derrames) (MEIAS, de mitoclaondnkrl MÇcÍapÍJaÍomyofJatlJy and pai, a criança manifesta Luna doença chamada de síndrome de
Stoke-blz: episodes). Assim como a MERRF, esta doença é hetero- Prada-Willi (PWS). As caracteñsticas da PWS incluem baixa
plásrnica e de expressão altamente variável. estatura, hipotonia muscular, pés e mãos pequenos (acromicria),
A classe final de mutações do mtDNA consiste nas dupli- obesidade, retardo mental leve a moderado e hipogonadisino
cações e deleções. Estas condições podem causar a doença de (Fig. 5-11, A)- Quando a mesma deleção é herdada da mãe_, a
Kearns-Sayre (fraqueza muscular, dano cerebelar e insuficiên- criança desenvolve a sindrome de Angelman, que é caracteriza-
cia cardíaca), a síndrome de Pearson (insuficiência pancreãtica da por retardo mental severo, convulsões e marcha atáxica
infantil, pancitopenia e acidose láctica) e a (il-talmtrplegia exter-
na progressiva crônica. Até o presente momento, as mutações
causadoras de doenças observadas no mtDNA incluem mais de
100 mutações pontuais e mais de IOD deleções ou duplicações.
Mutações mitocondriais também estão associadas a algumas
doenças humanas comuns. A mutação mitocondrial causa Luna
Forma de surdez de aparecimento tardio, e a mutação da ME-
LAS é observada em I 96 a 2% das pessoas com diabetes tipo 2.
Defeitos mitocondriais também podem estar associados a al-
guns casos de doença de Alzheimer, embora ainda não esteja
claro se as mutações mitocondriais constituem a causa primária
ou um evento secundário. Também vem sendo sugerido que as

mutações no mtDNA, que se acumulam ao longo da vida de

um indivíduo em consequência da Formação de radicais livres,
poderiam contribuir para o processo de envelhecimento.
As mitocôndrias, que produzem ATP, têm seu DNA único.
O DNA mitocondrial é herdado da mãe e apresenta uma
alta taxa de mutação. Sabe-se que diversas doençassão
causadas por mutações no DNA mitocondrial.

IMPRESSÃO GENÕMIGA (IMPHINTING GENOMIGO)

O trabalho experimental com ervilhas de jardim, desenvolvido:
por Mendel, estabeleceu que o fenótipo é sempre o mesmo, ain-
da que um determinado alelo seja herdado pelo pai ou pela mãe.
De lato, este princípio faz parte do dogma central da genética
há muito tempo. Porém, mais recentemente, tomou-se cada vez
mais aparente que este principio nem sempre é aplicável. Para
alguns genes humanos, um dos alelos é transcricionalmenteina-
tivo (nenhum mRNA é produzido), dependendo de qual dos
pais o alelo foi recebido- Por exemplo, um alelo transmitido pela
mãe seria inativo, enquanto o mesmo alelo transmitido pelo
pai seria ativo. Desta forma, o indivíduo norTnal teria somente
uma cópia transcricionalmente ativa do gene. Este processo de
silenciamento gênica é conhecido como impressão genômica
(imprintirrg), e os genes silenciadostranscricionalmentesão deno-
minados impressos. Sabe-se que alguns genes humanos, talvez
uns 200 ou mais, são ditos impressos.
Os alelos impressos tendem a ser pesadamente metilados
(em contraste com as cópias não impressas do alelo, que ti-
picamente não são metiladas). A lixação dos grupos metil nas
regiões 5' dos genes, juntamente com a hipoacetilaçãoda his-
tona e a condensação da Cromatina, inibe a ligação das protei-
nas que promovem a transcri ção. Deve-se deixar claro que este

processo é similar, de muitas formas, ao processo de inativação

do X, discutido anteriormente neste capítulo.

Síndrome de Prader-Wllll e Síndrome de Angelman

Um exemplo notável de doença causada por falha na impressão
gênica ocorre por causa da deleção de cerca de 4 Mb do braço
 Herança Genérica Ligada ao Sexo a Formas não Tradicionaisda Herança Genérica / 9¡

Deleção l: Região PWS Região PWS

Gene AS Gene AS
Região PWS Região PWS
Gene AS Gene AS j “em”
cromossomo 15 cromossomo 15 cromossomo 15 cromossomo 15

- Ativo
C 1 Inativo Sindrome de Prader-WIIII Sindrome de Angelman

FIGURA 5-11
Ilustração dos efeitos da impressão gênica (impriniing) nas dalaçñas do cromossomo 15. A_ A herança da delação proveniente do pai produz a slndroma de Pradar-
WiIIi (PWS) (note o lábio superior em forma de V invertido, mãos pequenas e obesidade no tronao). B, A herança da delação proveniente da mãe produz a sindrome
da Angelman (note a postura raaterisiioa). B, Heradog rarnas ilustrando o padrão de herança desta delação e o status da ativação dos genes na região critica

Sindrome de Beelrwlth-Wledamann de umdos lados da face ou do tronco (i. a., hemi-hiperplasia).

Um segundo exemplo de impressão gênica Íimpnirtíng)
genoma humano pode ser dado por meio da sindrome de
Beckwith-Wiedemann, uma condição de supercrescimento
acompanhada por maior predisposição ao câncer. A síndro-
me de Beckwith-Wiedemann geralmente é reconhecida ao
nascimento, por recém-nascido grande para a idade gestacio-
nal, presença de hipoglicemia neonatal, lingua com tamanho
aumentado (macroglcissia), pregas nos lóbulos das orelhas e
onialocele [defeito da parede abdominal). Algumas Crianças
portadoras da síndrome de Beckwith-Wiedemann também
desenvolvem supererescimentt) assimétrico: de um membro ou
no Crianças com síndrome de Beckwith-Wiedemann apresen-
tam maior risco para o desenvolvimento de tumor de Wilms
(um câncer no rim) e hepatoblastoma (um câncer de Fígado).
Ambos os tumores podem ser tratados corn elicácia se forem
detectados precocemente, de modo que a triagem em interva-
los regulares consiste em Luna importante parte do tratamento
(Capítulo 15).
Assim como na síndrome de Angelman, a minoria dos casos
da sindrome de Beckwith-Wiedemann [cerca de 20% a 30%
dos casos) é causada pela herança de duas cópias de um cro-
mossomo do pai e nenhuma cópia do cromossomo da mãe
92 r Capfruioã GENÉTICA rvráorca
QUADRO 5-2
A Síndromede Prader-Willisob a Perspectiva de uma Mãe
Temos um filho de 3 anos e meio de idade, oJohn, que é portador
da síndrome de Finder-Willi. Alguns meses antes do John nascer,
ficamos preocupados com sua saúde, pnrqúe ele não era tão ativo
dentro do útero quanto seus irmãos foram. Assim que olharam a
primeira vez para o John, os médicos suspeitaram que alguma coisa
"não estava normal". O John abriu os olhos, mas não fez outros
movimentos. Ele não conseguia sugar adequadamente, precisava de
suplementação de oxigênio e tinha uma aparência "inchada". John
permaneceu hospitalizado por aproximadamente 3 semanas. Os
próximos 3 anos foram repletos de visitas a terapeutas ocupacio-
nais, fisioterapeutas e fonoaudiálogos,além dos cuidados de saúde
em casa e serviços para a primeira infância.
Procuramos atentamente por um diagnóstico, a partir do dia em
que John nasceu. O pai dele insistia no fato de que só precisávamos
ama-lo e ajuda-lo. Entretanto, queria saber' como ajuda-lo especifica-
mente e gostaria de absorver os conhecimentos de outros pais que
tivessem trilhado o mesmo caminho. Depois de diversos testes e três
"checagens cromossômiczm", o problema de John foi diagnosticado
como síndrome de Mader-Willi (PWS). Ficamos felizes de ter alguma
direção e decidimos que lidariamos com desafios adicionais confor-
me fossem aparecendo- Usamos tudo aquilo que aprendemos sobre a
?WS com o objetivo de ajudar oJohn a alcançar seu potencial máxi-
mo. Não iriamos preocupar-nos com todos os problemas potenciais
queJohn poderia ter por ser portador da PWS.
O John frequenta as aulas da pré-escola de educação especial,
na escola local, 4 dias por semana. O percurso do ônibus é de cerca
(dissomia uniparental, neste caso, afetando o cromossomo
l l). Diversos braço
genes no curto do cromossomo l 1podem
ser impressos tanto nos cromossomos paternos como nos ma-
ternos (Fig. 5-12). Estes genes são encontrados em duas re-
giões separadas, as regiões di ferencialmentemetiladas (DMÊ,
de drjermtíallymrtbylattd regions). Na DMRI, o gene que codi-
fica o fator de crescimento semelhante à insulina 2 (ÍGFZ, de
insulin-like growth factor 2) normalmente encontra-se inativo
no cromossomo transmitido pela mãe e ativo no cromossomo
transmitido pelo pai. Então, normalmente, uma pessoa tem
Alelo
materno DIIFH DMR2
Alelo
pare-mo
FIGURA 5-12
Esquema de organização de diversos genes impressos no cromossomo
11p15.5, que esmo envolvidos na patogênese da sindrome de Beckwith-
Wiedemann e da sindrome de Russell-Silver. A sindrome de Beckwim-
Wiedemann pode surgir a partir da perda da impressão do gene promotor
do crescimento_ IGFZ, no cromossomo transmitido maternalmente, com
duas copias do alelo paterno do IEF.? ativo, como consequencia de dissomia
uniparental, ou a partir da impressão do gene supressor do crescimento,
CDKNIC, no cromossomo transmitido pela mãe. Os defeitos na impressão
genica que diminuem os níveis de !GFZ no alelo paterno causam alguns casos
da sindrome de Russell-Silver. DMR, Região diferencialmente nretilada; cor
vemrema, genes que não são met¡ lados e, consequentemente, são expressos;
cor verde_ genes que são metilados e, consequentemente, são sileneiados.
de 5 minutos, mas, paraJohn, é longo o suficiente para antecipa-lo
a cada dia. Quando ele está doente, temos de dizer que o ônibus
quebrou. Ele também participa de uma classe escolar aos domingos,
com crianças de idade similar. O John conftmde as palavras ”oi" e
"tchau", dizendo-as em voz muito alta para todas as outras criari-
ças. Ele frequenta sessões semanais com a fonoaudióloga¡ passo,
no mínimo, 30 minutos por dia com o John, fazendo exercicios
para melhorar sua linguagem, cognição e habilidadesde jogos. Meu
lilho ainda não passou pelas diliculdades alimentares comumente
observada em criançascom a PWS. Contudo, a ingestão excessiva
de comida e o ganho de peso são mais comuns em crianças mais
velhas que sofrem desta doença.
Quando comparado às outras crianças de 3 anos de idade, o
John esforça-se para falar e para realizar atividades motoras. Ele
também adora jogar com seus irmãos e amigos e adora livros. De
fato, nos esforçamos para evitar que as pessoas façam tudo pelo
John, porque elas podem impedi-lo de atingir o mesmo objetivo
independentemente- Sentimo-nos muito privilegiados de tê-lo em
nossa família.
Nossas expectativas para o John são as melhores: queremos que
ele atinja tudo o que lhe for possivel, e um pouco mais. De fato,
algumas das ajudantes de John ficam impressionadas com as suas
capacidades-Espero que o seu sucesso seja, em parte, um resultado
do cuidado e suporte que demos para ele. Além do mais, espero
que John continue a ultrapassar os desafios diários pelos quais ele
passa.
somente uma cópia ativa de ÍCFE. Quando são herdadas duas
cópias do cromossomo paterno (í. r., dissomia uniparental pa-
terna), ou quando não ocorre a impressão na cópia materna de
ÍCFI, um gene ativo de ÍCF2 está presente em dose dupla. lsto
resulta em niveis aLunentados de FCF? durante o desenvolvi-
mento fetal, contribuindo para o supercrescimentr) na sindro-
me de Beckwith-Wiedemann- (Note que, em contraste com a
?WS e com a sindrome de Angelman, que são provocadas pela
falta de um produto gênico, a síndrome de Becl-twith-Wiede-
mann e causada, ao menos em parte, pela superexpressão de
um produto gênico.)
Em 50% a 60% dos casos, a sindrome de Beclcwith-Wie-
demann é causada por uma perda da impressão paterna da
região DMR), a região que contém diversos genes, incluin-
do o KCNQ! e ("DKNí C. Este fenômeno parece resultar no
silenciamentodos inibidoresde crescimento, levando ao cres-
cimento excessivo e ã predisposição aumentada para o câncer,
embora o mecanismo especifico ainda tenha de ser eluciclado-
Sindrome de Russell-Silver
A sindrome de Russell-Silver é grupo de distúrbios clini-
Lun
camente heterogêneos, caracterizados por retardo no cresci-
mento, baixa estatura proporcional, assimetria corporal e face
pequena com formato triangular. Cerca de terço dos casos
um
da sindrome de Russell-Silver são causados por anonnalidades
na impressão (ímprinting) no cromossomo llpl5.5, que leva
ã diminuição da regulação do ÍCFZ e consequente diminui-
ção do crescimento. Outros 10% dos casos da síndrome de
Russell-Silver são causados por dissomia uniparental materna-
Desta fonna, enquanto a super-regulação ou cópias extras
de lGFZ ativo causam o supercrescimento na sindrome de
 Herança Genérica tigada ao Sexo e Formas não Tradreionarsde Herança Genetics x' 93

Beckwitb-Wiedemann, a diminuição dos níveis de ICFI causa

a diminuição do crescimento na síndrome de Russell-Silver_
“m

Alguns genes de doenças podem expressar-se de

diferentes tonnas quando herdados de um sexo
ou de outro. Isto se chama impressão genômica
(genoma:imprinting). Este fenômeno está tipicamente
associado à metilação do DNA e à condensação
da cromatina, que limitam a ação dos fatores de
transcrição e diminuem a expressão do gene.
Anteclpaçãü e Ampiiaçãü das Repetlções
No início do século XX, pesquisadores observaram que algu-
mas doenças genéticas se apresentavam em idades mais pTCCU-
ces efou exibiam uma expressão mais severa nas gerações mais
recentes de uma árvore genealógica. Este tenrio é denominado
de antecipação e tem sido objeto de considerável controvérsia
e especulação. .Muitos estudiosos acreditavam que a antecipa-

ção era um artefato proveniente de melhor observação e da

melhora do diagnóstico clinico nos tempos mais recentes. Um
distúrbio que permanecia sem diagnóstico até os 60 anos de
idade poderia ser diagnosticado aos 40 anos nos dias atuais,
simplesmente por causa das Ferramentas diagnósticas mais
desenvolvidas. Contudo, outros estudiosos acreditavam que a
antecipação poderia ser um fenômeno biológico real, embora
as evidências para o presente mecanismo ainda penrianeces-
sem indeiinidas.
Atualmente, a genética molecular fornece boas evidências
de que a antecipação realmente tem LUTIB base biológica. Estas
evidências surgiram, em parte, a partir dos estudos em distroiiia
miotõnica, uma doença autossõmica dominante que envolve
deterioração muscular progressiva e miotonia (inabilidadede
relaxar os músculos após a contração] (Fig. 5- I 3:). A incidência
desta doença é de uma em 8.000 pessoas,- a distrotia miotônica
é a distroicia muscular mais comLun que afeta os adultos. Este
distúrbio também é tipicamente caracterizado por compro-
metimento muitissistêmico, como arritmias cardíacas (ritmos
cardíacos anormais), atrofia testicular, resistência ã insulina e
catarata. Niuitos casos de distrolia miotõnica são causados por
mutações no DÀ-ÍPK, um gene de proteina quinase localizado
no cromossomo 19.
A análise do DNLPK mostrou que a mutação que causa a
doença é uma repetição ampliada do trinucleotidet) CTG
(Capítulo 3), localizada na porção não transcrita 3' do gene
(i. e., uma região transcrita para a forma de mRNA que não é
traduzida em proteína). O número destas repetições está al-
tamente correlacionado com a severidade da doença. Pessoas
não afetadas normalmente possuem 5 a 3? cópias da repetição.
Pessoas com 50 a 100 cópias podem ser levemente afetadas ou,
ate' mesmo, não apresentarem sintomas. Os indivíduos com a
Forma completa da distrolia miotõnica têm 100 até milhares de
cópias da sequência repetida. A ampliação para grandes núme-
ros de repetições pode produzir a distrolia miotônica congê-
nita_,- por razões que ainda não estão totalmente esclarecidas,
essas grandes ampliações são transmitidas quase que exclusi-
vamente pelas mulheres. Frequentemente, o número de repeti-
ções aumenta nas gerações subsequentes: Uma mãe levemente
FIGURA 5-13
Uma familia de três gerações afetadas pela distrofia miottinirxa. O grau de
severidade da doença aumenta a cada geração. A avo (à direita) e levemente
afetada pela doença, mas a mãe da criança (à esquerda) tem uma faoe aiilarla
caracteristica e uma expressão facial um pouco limitada. D bebe e mais
severamente afetado, aprmntando caracteristicasfaciais de crianças com
distroiia miotonica de aparecimento neonatal, incluindo a boca em forma de
triângulo, aberta O bebetem mais de 1.000 copias da repetição do trinucleotideo,
enquanto a mãe e a avo tan aproximadamente 100 repetições, cada uma.
afetada, com 80 repetições, pode produzir uma prole severa-
mente alietada, com mais de 1.000 repetições (Fig. 5- l 4]. Con-
ionrie o número de repetições aumenta ao longo de sucessivas
gerações, a idade de aparecimento da doença diminui e sua
severidade geralmente aumenta. Então, há fortes evidências de
que a ampliação das repetições deste trinucleotideo é a causa
da antecipação na distroiia muscular.
De que forma uma mutação na porção não transcrita 3' do
Ddr-ipi( pode produzir tantas caracteristicas diferentes na dis-
troiia miotõnica? Atualmente, há evidências consideráveis de
que a ampliação das repetições gera um produto de mRNA
que permanece no núcleo da célula, produzindo efeitos tóxi-
cos de ganho de Função_ Ó mRNA anormal interage com pro-
teínas que normalmente se ligam a outros produtos do RNA
para regular sua função na remoção dos ítrons (spÍici-ngij. Como
resultado disso, diversas proteinas (incluindo várias proteinas
que são expressas no coração e no músculo esquelético] são
ionriadas de modo anormal, dando origem a alguns dos traços
pleiotrópicos do fenótipo da doença.
Recentemente descobriu-se um gene no cromossomo 3, no
qual uma repetição expandida 4 bp (CCTG) também pode cau-
sar distrotia miotfinica. Novamente, a repetição está localizada
94 x Capimioã GENÉncA MÉDICA

A 41 anos 4o anos 42 anos

FIGURA 5-14
A, Heredogrema da distrofia miotõniea ilustrando o fenômeno da antecipação. Neste so, a idade de aparecimento para os membros da familiaafetados por uma
doença autossomicadominante e menor nas gerações mais recentes. B, Um autonadiogramade uma análise de Southern biotdo gene da distrotia miotõnica em
tres individuos. O individuo a e homozigótico para um aIeIo de quatro a cinco repetições, um individuo normal. O individuo Ir tem um aIeIo normal e um aIeIo da
doença com 1?5 repetições; este individuo tem distrofia midtõnica. O individuo r: também e afetado pela distrotia miotõnioa, apresentando um aIeIo normal e um
aIeIo usador da doença com aproximadamente 900 repetições.
(B, Cortesia de Dr KennethWardand Di'. Elaine Lyon, University of Utah Health Sciences Center.)

na região não transcrita 3' do gene. O fenótipo :Lssciciado à
mutação do cromossomo 3 é similar ao fenótipo da mutação
do cromossomo 19, embora, algumas vezes, seja menos severo.
Há, também, algumas evidências de que esta mutação produz
um mRNA tóxico que interfere na função normal das proteínas
dem ser distribuidas em três grandes categorias. A primeira
Luategtlria inclui os distúrbios neurológicos, como a doença de
Huntington e a maioria das ataxias espinoccrebelarrs, que são
causadas por uma expansão repetida das bases CAC ou CTC
em Luna porção do gene responsável por codificação de proteí-

que se ligam ao RNA. Sendo assim, a distrolia miotônica ilustra nas. Geralmente, as repetições se expandem em número [de
diversos princípios genéticos importantes: antecipação, pleio- uma IO e 35 para uma variação suficiente
variação normal entre
tropia e heterogeneidade de locus. para causar a doença: aproximadamente 50 a 100)- As expan-
As expansões de repetições já foram identificadas como sões tendem a ser maiores quando transmitidas através do pai
Causas de mais de 20 doenças genéticas (Tabela 5-3), que po- (em vez damãe), e as mutações frequentemente apresentam um
 Herança Genérica Llgada ao Sexo e Formas não Tradicionaisde Herança Genérica / 95

nom 5-3
Doenças Associadas à Ampliação das Repetições
Doença Descrição sequência da Limites Familiarem que Localização da
Repetição Normais; limites Ocorre a Ampliação
de Doença Ampiação

Doença de Huntingtdn
Atrctia muscular espinal
e bulbar
Ataxia espinocerebelar
tipo 1
Ataxia espinocerebelar
Perda do controle motor, demen- CAB 6-34; 36-121 Mais frequentemente Éiron
cia, distúrbios afetivos atraves do pai
Doença dos neurônios motores Mais lrequenternente
que aparece na idade adulta, atraves do pai
associada à insensibilidade
androgEnica
Ataxia progressiva, disartria e Mais frequentemente
dismetria atraves do pai
Ataxia progressiva, disarlria -

tipo 2
Ataxía espinocerebelarlipo Dístonia, atrofia muscular distal, Mais frequentemente
3 (doençade Machado- ataxia, oftalmoplegia externa atraves do pai
Joseph)
Ataxia espinocerebelar Ataxia progressiva, disartria,
tipo 6 nistagmo
Ataxia espinocerebelar Ataxia progressiva, disartria, Mais frequentemente
tipo 7 degeneração da retina atraves do pa¡
Ataxia espinocerebelar Ataxia progressiva, demência,
tipo 1? bradicinesia, dismetria
Atrctia palidcdentatorrubral Atrofia cerebelar, ataxia, epilepsia Mais frequentemente
(sindrome de Haw River) mioclüni, corecatetose, atraves do pa¡
demência
Disturbiasemelhante à Caracteristicas muito semelhantes
doença de Huntington aquelas da doença de Huntington
tipo 2

Pseudoacbndroplasia, Baixa estatura, frcuxmo articular, GAC

displasia epifisãria múltipla doença articular degenerativa
Dislrotia muscular oculo- Fraqueza dos membros proximais,
tarlngea distagia, ptose palpebral
Displasia cleidccraniana Baixa estatura, suturas do crãnio GCG, GCT, GCA 1?; 2T (ampliação
abertas com fronte proeminente, observada em uma
hipoplasia clavicular, dedos familia)
encurtadcs, anomalias dentárias
Folidactiliae sindactilia GCG, GCT, GDA

Dislrofia miotllnica (DM1; Perda de massa muscular, arritmia S-ST; 50 ate milhares Pai ou mãe, mas a Região não transcrila
cromossomo 19) tardia, larala, calvície na ampliação para a região 3'
região frontal congênita turma-se
atraves da rrñe
Dislrofia mictünica (DM2; Perda de massa muscular, arritmia 10-26; 75-11 .DDD Região não transcrila
cromossomo 3) cardia, catarata, calvície na 3'
região frontal
Alexia de Frledreich Ataxia progressiva dos mem- 6-32; 200-1 JOD A doença e autossilmica Íntron
bros, disartria, cardiomiopatia recessiva; os alelos da
hipertrófica, fraqueza pirarnidal doença são herdadas de
nas pernas ambos os pais
Sindrome do X frágil Retardo mental, orelhas grandes e Exclusivamente atraves Região não transcrila
(FRAXA) mandíbula proemineme, macror- da mãe 5'
quidismo em homens
ee r Capituioã GENÉTICA MÉDICA
"DEA 5-3
Doenças Associadas à Ampliação das Repetições Continuação -
Doença Descrição
Sitio frágil iFRAxE) Retardo mental leve
Alexia ¡espinocerebelar Ataxia (aparecimento na idade
tipo 8 adulta), disartria e nistagmo
Alexia espinocerebelar Ataxia e convulsões
tipo 10
Alexia espinocereiieiar Ataxia, distúrbios nos movimen- CAB
tipo 12 tos dos olhos; surge em diferentes
idades
Epilepsia mioclõnica convulsões no inicio na juventu-
progressiva tipo 1 de, mioclonia, demência
ganho de função- A segunda categoria consiste nas
elzeito de
doenças mais variadas l-enotipicamente, nas quais as ampliações
São pequenas em magnitude e encontradas nos éxons. Neste
grupo, contudo, a sequência de repetição é heterogênea e a an-
tecipação não é uma caracteristicacomum. A terceira categoria
inclui a sindrome do X frágil, distrofia miotônica, dois tipos de
ataxias cerebelares, epilepsiamioclõnicajuvenile ataxia de Frie-
dreich. As repetições ampliadas são, tipicamente, bem maiores
do que aquelas encontradas nas duas primeiras categorias_ O
intervalo normal geralmente é de cinco a 50 trinucleotídeos,
mas a variação suliciente para causar doença pode variar de
100 a milhares de trinucleotídeos. Em todos estes distúrbios, as
repetições localizam-se fora das regiões codilicadoras de pro-
teinas do gene, e, em alguns casos (p. ex., distrolia miotônica),
a mutação produz um produto de RNA prejudicial, em vez de
um produto de proteina ausente ou anormal. As ampliações das
repetições geralmente são maiores quando transmitidas através
da mãe. A antecipação pode ser observada na maioria das do-
enças contidas na primeira e na terceira categorias.
A antecipação refere-se ao aparecimento precoce ou
à expressão mais severa de uma doença nas gerações
mais recentes. A ampliação das repetições do DNA
pode causar antecipação em algumas doenças
genéticas. Estas doenças podem ser divididas
em três categorias principais, dependendo do
tamanho da ampliação, da localização da repetição,
das consequênciasienotípicas da ampliação das
repetições, do efeito da mutação e do progenitor no
quai as grandes ampliações tipicamente ocorrem.
A História do x Frágil: Genética Molecular Explica um
Padrão de Herança Complexo
Desde o século XIX, vem sendo observado que há aproximada-
mente 2596 a mais de individuos do sexo masculino com retardo
mental. Este excesso pode ser parcialmente explicado por diver-
sas condiçõesligadas ao X que causam retardo mental, das quais
a mais comum é a sindrome do X Frágil. Além da presença do
retardo mental, a sindrome do X frágil é caracterizadapor Luna
Sequência da Limites Familiarem que Localização da
Repetição Nomeia; Limites Ocorre a Amlllíñçãí¡
de Doença Ampliação
GCC 6-35; > 200 Mais frequentemente Região não lranscrila
atraves da mãe 5'
CTG 16-34; > 74 Mais frequentemente Região não lranscriia
atraves da mãe 3'
10-20; Sm-¡LSOD Mais lrequentemente Íntron
atraves do pa¡
7-45; 55-78 Região não iranscriia
5¡
Repetição 12-bp 2-3; so-rs Herança autossõmi Região não lranscrila
reoesslva; transmitida 5'
por ambos os pais
aparência Facial distinta, com orelhas grandes e Face alongada
(Fig. 5-15), hipermobilidadearticular e macro-orquidisrno [vo-
lLune testicular aumentado) em pós-púberes. O grau de retardo
mental tende a ser mais leve e mais variável nas mulheres do que
nos homens. A síndrome recebe este nome "X Írágil" porque
os cromossomos X das pessoas afetadas, quando cultivados em
meio deficiente em ácido fólico, algumas vezes exibem quebras
e intervalos perto da extremidade do braço longo (Fig. 5- 16).
Embora a presença de uma única mutação X Frágil seja su-
ficiente para causar a doença em homens ou em mulheres, a
prevalência desta condição e" maior nos homens (IIHLOOU) do
que nas mulheres (M8000). O menor grau de penetrância nas
mulheres, assim como a variabilidade na expressão, reflete a
variação nos padrões da inativação X (o percentual de cromos-
somos X ativos que carregam a mutação que causa a doença).
Homens que têm descendentes afetados, embora não sejam
afetados pela doença, são denominados homens transmissores nor-
mais. Na metade da década de 1980, estudos de heredogramas
da sindrome do X frágil revelaram um padrão surpreendente:
As mães de homens transmissores apresentavam um percentual
muito menor de filhos afetados do que as filha;destes homens
(Fig. 5-17). Como as mães e Filhas dos homens transmissores
normais carregam obrigatoriamente a mutação ligada ao X,
elas devem apresentar os mesmos riscos de produzirem filhos
afetados. Embora as Filhas dos homens transmissores normais
nunca tenham sido afetadas pela doença, seus lilhos podem ser
afetados. Este padrão, como o paradoxo d: Sherman, pareceu não
ser condizente com as regras da herançaligada ao X.
Muitos mecanismos já foram propostos a lim de explicar este
padrão, incluindo os loci modificadores autossômicos e mito-
condriais. A resolução do paradoxo de Sherman só foi possivel
quando ocorreu a clonagem do gene da doença, denominado
FMRI. Análises das sequências do DNA mostraram que a re-
gião 5' não transmita do gene contém uma unidade de repetição
CGC que apresenta de seis a 50 cópias em indivíduos normais.
Os individuos portadores da sindrome do X frágil possuem
entne 200 e 1.000 ou mais repetições das bases CGC (muta-
ção completa). Uma quantidade intermediária de repetições,
aproximadamente de 50 a 200 cópias, costuma ser observada
 Herança Genérica Ligado ao Sexo e Formas não Tradicionaisde Herança Generica ,f 97

FIGURA 5-15
Meninos com a sindrome do J( frágil. Note as faces alongadas, as mandibulas proeminentes, as orelhas grandes e as caracteristicassimilares das crianças
de diferentes grupos etnicos: (A) europeu; (B) asiático; (B) latino-americano.

em homens transmissores normais e em sua prole feminina. Al-
gumas vezes, quando esta prole feminina transmite o gene para
os seus descendentes, ocorre Luna ampliação da pré-mutação de
50 a 200 repetições para a mutação completa com mais de 200
repetições. Estas ampliações não ocorrem na transmissão mas-
culina. Além disso, as pré-mutações tendem a ser maiores nas
gerações subsequentes e pré-mutações maiores são mais suscetí-
veis a sofrerem ampliação e se transformarem em uma mutação
completa- Estes resultados explicam o paradoxo de Sherman.
Os homens que possuem a pré-mutação não têm filhas com a
síndrome do X frágil porque a ampliação da repetição ocorre
através da transmissão feminina. Netos e bisnetos de homens
transmissores apresentam maior suscetibilidade de serem afe-
tados pela doença do que os irmãos de homens transmissores,
por causa da progressiva ampliação das repetições atraves das
sucessivas gerações de mulheres que carregam pre-mutações.
A quantificação do mRNA transcrito do gene FNM-Zi mos-
trou que os maiores níveis de expressão de mRNA foram en-
contrados no cérebro, conforme o esperado. Tanto as pessoas
portadoras de genes FIVE-ll normais como aquelas portadoras
de genes FMRI com pré-mutações produzem mRNA. De
fato, a produção de mRNA é mais elevada nas pessoas com
pré-mutações e sido demonstrado que este mRNA se
tem
acumula no núcleo, causando efeitos tóxicos, assim como as
mutações dos mRNAs na distroña miotônica. Consequente-
mente, cerca de um terço dos homens que carregam pré-mu-
tações desenvolve uma doençaneurológica caracterizadapor
ataxia e tremores no final da vida adulta (após os 50 anos de
idade). Aproximadamente 20% das mulheres corn pré-muta-
ções no gene FNLR 1 experimentam insuficiência ovariana pre-
matura (amenorreia antes dos 40 anos de
93 r Capilulo5 GENÉTICA MÉDICA

50-55 repetições ces

ll I O Ó
0% 00-70 0%

FIGURA 5-16 m NTM I O

Um cromossomo X de um homem com a sindrome do X frágil, mostrando 70-90 5% 70-90 9%
uma região alongada oondensada, perto da ponta do braço longo.
(De Stein CK: Applications of ayisyen-erros rn modern parnorogy
in MoPnerson HA, Prnous MH (ads): Henry? Clinical Diagnosis and
ManagementbyLaboratory Memods, Zist ed. Piniadeipnra: Saunders, 2006.)
Iv 0 O
do FNLR l Correiaciona-se com a severidade da expressão da 0% 70-90 40% ›90 16%
, individuos
doença. Um pequeno percentual de pessoas com a sindrome afetados
do X frágil (< 5%) não apresenta urna ampliação da repetição têm
›200
CCC,- em vez disso, estas pessoas têm outras mutações pon- repetições
tuais no gene FJVIR l responsáveis pela perda de Função.
,
v
O produto proteico do FJHR 1, o FMRP, liga-se ao RNA, 40% 16% 50% 20%
transportando-se para frente e para trás, entre o núcleo e o cito-
plasma. Parece que o FMRP pode estar envolvido no transporte FIGURA 5-17
do mRNA do núcleo para o citoplasma,-além disso, também pode Heredograma mostrando a herança da sindrome do J( frágil. As mulheres que
carregam uma pré-mutação (50 a 230 repetições) são representadas pelos
ter alguma participação na regulação da tradução do mRNA- simbolos que contem pontos pretos em seus centros. Os individuos afetados
Estudos posteriores nesta região revelaram a presença de são representados pelos simbolos pintados com oores sólidas. Um homem
outro sitio Frágil, distal ã posição do X Frágil. Esta região, cle- normal transmissor, que carrega uma pre-irritação de 7D a 90 unidades de
nominada FRÀXE, também está msoeiada a uma ampliação das repetição, e chamado de HNT. Note que o número de repetições aumemaa
cada vez que a mutação e passaria atraves de outra mulher. Ainda_ somente
repetições do trinucleotídeo CCC na região 5' de um gene 5% das irmãs dos HNTs são afetadas, e somente 9% de seus imiãos são
(nomeado FNÍRZ), à subsequente liipermetilação e a um Fenó- afetados; entretanto, 40% de seus netos e 16% de suas natas são afetados.
tipo que inclui retardo mental. Diferentemente da síndrome Este e o paradoxo de Sherman.
do X frágil, a repetição do CCC- neste locus pode ser ampliada,
quando transmitida tanto por homens como por mulheres. estacondição, porque a análise citogenética dos cromossomos
A clonagem do gene Phil-Í¡ e a identificação de uma amplia- Frequentemente iallia na identilicação dos lieterozigottss do X
ção de repetição já elucidaram uma boa parte sobre a herança Frágil- O diagnóstico por meio da análise do DNA, que consiste
e a expressão da sindrome do X Frágil_ Estes avanços também na mensuração do comprimento da sequência CCC repetida
Foram responsáveis por melhorar a precisão diagnóstica para e no grau de metilação do FMR 1, e' muito mais preciso.

Questões para Estudo

1 Podemos observar algumas mulheres com cinco
.
4. A Figura 5-18 mostra a herança da hemolilia A, em
cromossomos X em cada célula somática. Quantos uma Família. Qual é a chance de a hemofilia A afetar
coipúsculos de Bat-r estas mulheres devem apresentar? um indivíduo do sexo masculino da geração IV?

2. Explique porque 8% a 10% das mulheres que

fraqueza muscular.
carregam o gene DMD apresentam
3. Nas doenças recessivas ligadas ao X, a razão
5. Algumas vezes, os diagramas para as doenças
de homens afetados para mulheres afetadas nas
populações aumenta conforme a frequência da
doença diminui. Explique este fenômeno em termos
de Frequência genotípica.
Qual é a chance de uma mulher na geração 1V ser
portadora heterozigótica? Qual é o risco de ela ser
afetada pela doença?
autossômicas dominantes e para as doenças ligadas
ao X são difíceis de distinguir. Nomeie quantas
características forem possiveis a fim de distingui-las.
 Herança Hermética Ligada ao Sexo e Formas não Tradicionaisde Herança Genérica /
IV
FIGURA 5-1 B
Heradograma para a Questão para Estudo 4.
B. Como você distinguida a herança mitocondrial de
outras formas de herança genética?
7. Um homem com distmlia muscular de Becker casa-se
com uma mulher lenotipicamente normal. Em média,
que percentual da prole masculina do casal poderá ser
Leituras sugeridas
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99
afetada e que percentual da prole Feminina poderá ser
afetada?
8. Uma mulher que carrega uma mutação para distmfla
muscular de Duchenne casa-se com um homem
fenotipicamente normal. Em média, que percentual da
prole masculinado casal será afetada e que percentual
da prole Feminina será afetada pela doença?
9. Um menino e seu irmão têm hemoñlia A Se não houver
hisbúñco familiarde hemoñlia A em gerações prévias,
qual e a probabilidadede que a tia do menino (irmã da
mãe) seja heterozigótica para o gene da doença?
10. É possível criar um zigoto a partir de duas cópias
individuais do genoma materno. Nos anfíbios, o
zigoto se desenvolve e amadureoe, transformando-se
em um adulto sem que haja fertilização por uma
célula espermática (este processo é conhecido como
partenogênese). Este mesmo experimento, quando
efetuado em camundongos, sempre resultava em
morte pre-natal precoce. Por quê?
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drial disto em função da doença) http:ff\vww.mitomap.orgi"
Muscular Dystrophy Association (Informações sobre vários
tipos de distrolia muscular com links para (JUITDS sites) httpzfr'
wwwmdausaorg¡
National Hemophilia Foundation (informações sobre hemo-
tilia com links para outros sites) http:.*'z"w\vw.hemophiliaJorg/
homehtm
 CITOGEÉNÉTICA CLÍNICA: i o
DA DOENÇA HUMANA
'
Os dois capitulos anteriores abordaram doenças causadas
as
por genes isolados. Agora vamos considerar as doenças cau-
sadas pelas alterações no número ou na estrutura dos cromos-
somos. 0 estudo dos cromossomos e suas anormalidades é
chamado de citogenética.
As anormalidades cromossômicas são responsáveis por
uma l-'ração signilicativa das doenças genéticas, ocorrendo em
aproximadamente um em cada 150 nascimentos vivos. São a
principal causa conhecida de retardo mental e abortamento.
As anormalidades cromossômicas são encontradas em 50%
dos abortamentos no primeiro trimestre e em 20% dos aborta-
mentos espontâneos no segundo trimestre. Assim, trata-se de
uma causa importante de morbidade e mortalidade.
Como em outras áreas da genética médica, os avanços na ge-
nética molecular contribuíram para o conhecimento no campo
da citogenética. Por exemplo, as técnicas moleculares permitiram
a identilicação de anonnalidades cromossômicas, como deleções
que afetam regiões muito pequenas. Em alguns casos, genes espe-
cilicos que contribuem com síndromes citogenéticas estão sendo
identiticados. Além disso, a capacidade de identiFicar polimorlis-
mos no DNA dos pais e dos filhos tem permitido a pesquisadores
determinar se um cromossomo anoririal é derivado do pai ou da
mãe. lsto aumentounossa compreensão sobre as bases biológicas
dos erros meióticcis e anomialidades cromossômicas.
Neste capitulo, discutiremos as anomialidades no número e
na estrutura dos cromossomos. Reveremos a base genética da
determinação do sexo, examinaremos o papel das alterações
cromossômicas do câncer e discutiremos diversas doenças cau-
sadas por instabilidadecromossõmica. Serão eniatizadas as no-
vas contribuições da genética molecular para a citogenética.
TECNOLOGIA CITOGENÉTICA E NOMENCLATURA
Apesar de os cromossomos serem visualizados sob a micros-
copia ótica desde a metade do século XIX, era bastante dificil
(ibservar cromossomos individuais_ Assim era dificil contar o
número de cromossomos em uma célula ou examinar anor-
malidades estruturais. No início da década de 1950, diversas
técnicas foram desenvcilvidas, melhorando nossa capacidade de
(Jbsenraçãt) dos cromossomos. Entre estas técnicas estão o Liso
de venenos do fuso como a colchicina e colcemida, que param
as células somãticas em divisão na metãiase, quando os cromos-
somos apresentam condensação máxima e são mais Fáceis de
visualizar¡ o uso de uma solução hipotônica [pobre em sal), que
causa edema celular, ruptura nuclear e uma melhor separação
dos cromossomos individuais,- e o uso de materiais corantes que
são absorvidos de modo di lerente em partes diferentes dos cro-
mossomos, produzindo, assim, as bandas claras e escuras carac-
teristicas que ajudam a identiiicar os cromossomos individuais.
Nossa capacidade de estudar cromossomos melhorou
com a visualização dos cromossomos na metáfase por
meio de soluções hipotônicas que provocam edema
nuclear, e por técnicas de coloraçao que marcam as
bandas cromossômicas.
Os cromossomos são analisados por meio da coleta de um
tecido vivo (geralmente sangue), que é cultivado por periodo de
tempo adequado [na maioria das vezes de 48 a 72 horas para os
linfócitos do sangue periférico), adição da colcemida para pro-
duzir a parada em metáiase, colheita das células que serão ana-
lisadas, colocação do sedimento celular em urna lâmina, ruptura
do núcleo celular com uma solução hipotônica, coloração com
Lun corante nuclear apropriado e iotograiia dos cromossomos
metaiásicos espalhados na lâmina. As imagens dos 22 pares de
cromossomos estão dispostas de acordo com os seus tamanhos,
e os cromossomos sexuais se encontram no canto direito. Esta
exibição ordenada dos cromossomos é chamada de cariograma
ou cariôtipo (Fig. 6-1) (Ó termo txzríóiípo se refere ao número e
tipo de cromossomos presentes em um individuo, e cnriograma é
frequentemente utilizado para designar a imagem impressa dos
cromossomos.) Atualmente são utilizados programas de análise
de imagens para computador para exibir os cromossomos.
Depois da seleção em Função de tamanho, os cromossomos
se classilicam ainda mais segundo a posição do centrômero. Se
o centrômeru ocorrer próximo ã posição central do cromosso-
mo é chamado de metacêntiico (Fig. 6-2). Um cromossomo
acmcêntricoapresenta o centromem próximo à extremidade, e
o cromossomo com centrômem entre o meio e a extremidade é
chamado submetacêntricx). A extremidade de cada cromossomo
é o telomêm. O braço curto do cromossomo é chamado de p i_ de
pequeno) e o braço longo é chamado de q_ Nos cromossomos
metacêntricos, onde os braços têm aproximadamente o mesmo
comprimento, os braços p e q são designados por convenção.
Cariótipo, ou cariograma, é uma exposição dos
cromossomos organizados de acordo com seu tamanho.
Dependendo da posição do cenirômero, um cromossomo
pode ser acrocêntrico,submetacêntricoou metacêntrico.
 Cirogerxeffea Clínica: A Base cromossomos da Doença Humana f rm

:isu-xa naturez¡ tg-usan ($81)

-
HGURA 6-1
Cariogranta oorn cromossomos bandeados
de homem normal. Os cromossomos
metafãsicos bandeados estão dispostos do
maior para o menor.
n: N' 5
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à
6
l m-
5a
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2D
as
21
3%
22
EX
í
Y

Um cariótipo feminino normal é designado 46,XX,- um ca-
riótipo masculino normal é designado 46,XY. A nomenclatura
para as diversas anormalidades cromossômicas encontra-se
resumida na Tabela 6-1 e está indicada para cada condição dis-
cutida neste capitulo.
Bandas Cmmossümlcas
Os primeiros cariótipos foram úteis para contar o número de
cromossomos, mas as anormalidades estruturais, tais como rear-
ranjos equilibrados ou pequenas deleções cromossômicas,
eram muitas vezes indetectáveis. As técnicas de coloração
foram desenvolvidas na década de 1970 para produzir bandas
cromossômicas características dos cariótipos modernos. As
bandas cromossômicas ajudam muito na detecção de deleções,
duplicações e outras anormalidades estruturais, e facilitam a
identificação correta dos cromossomos individuais. As prin-
cipais bandas em cada cromossomo são numeradas sistema-
ricamente (Fig. 6-3), por exemplo, 14:13! se refere à segunda
banda na terceira região do braço longo do cromossomo 14.
As sub-bandas são designadas por pontos decimais em seguida
ao número da banda (p- ex., l4q32_3 é a terceira sub-banda da
banda 2).

?AIEA 3-1
NomenclaturaNonnal para os Cariótipos Cromossômioos
cariólipo Descrição
46,XY Constituição cromossõmica masculina normal
47,XX,+21 Mulher com trissomia 21, sindrome de Down
47,XY,+21[1U]¡46,XY[1U] Homem com mosaico de celulas com trissomia 21 e celulas normais (10 celulas para cada cariotlpo)
46, XY, deI,(4)(p14) Homem com delação dislal e tennlnal do braço curto do cromossomo 4 da faixa p14 para o fim
46,X)(,dup(5)(p14p15.3) Mulher com duplicação no braço curto do cromossomo 5 da banda p14 para p15.3
uma

45,XY,der(13;14)(q10;q1D) Homem com translocação robertsonianabalanceada dos cromossomos 13 e 14. O carlotipo mostra que um 13 normal
e um14 nomial leram perdidos e foram substituídos por um cromossomo derivado composto pelos braços longos dos
CFOHIDSSDMOS 13 B 14

46,XY,t(11 ;22)(q23;q22)
46,XX,inv(3)(p21q13)
46.X.rl><llp22-3q28)
Homem com uma translocaçâo reclproca balanceada entre os cromossomosll e 22. Os pontos de quebra encontram-se
em 11q23 e 22q22
Uma inversão no cromossomo 3 que se estende desde p21 ale q13; como inclui o oenlromero, trata-se de uma inversão
pericentrlca
Urna mulher com um cromossomo X normal e um cromossomo X em anel formado pela quebra nas bandas p22.3 e q28
com fusão subseqüente

46,X,l()(q) Mulher com um cromossomo X normal e um lsooromossomo do braço longo do cromossomo X

102 x Capítulo e GENÉTICA MÉDICA
Mataoõmrlco Submatnoômrlco Acrooñntrlcn

Braw CW' P

Centrümero
Pedlculo Satélite

Braço I 0h90 q
18 21

2
HGURA 6-2
cromossomos rnetaoentricos, subrnetacentricos e acrooentricos_ Observe os
pedtculos e salelites presentes nos braços curtos dos cromossomos acrocenlrioos.

Diversas técnicas de bandas cromossômicas são emprega-

das nos laboratórios de citogenética. A banda com quinacrina
(banda Q) foi o primeiro método de coloração utilizado que
produziu padrões especílicos de banda. Este método requer
mitmoscopia de fluorescência e não é mais tão amplamente
utilizado como é a banda de Giemsa (banda C). Na produ-
ção das bandas C, aplicamos um corante Ciemsa depois que
a tripsina digere parcialmente as pmteinas Lmmossômicas. A
banda reversa (banda R) requer tratamento com calor e reverte
o padrão usual branco e preto encontrado nas bandas G e
 Cifogrñrüéítüâ C.›'.I'.'ii'ca: A Base Ci'Df?JU5SÕr'ii'ir'Jâ da Boeing-a Hirmaria
complementares [ihibridjzaçãoníi da sonda (JCUTTC apenas com a
sequência de DNA complementar em uma localização especfiica
em Lu11 dos cromossomos desnaturados. Como a sonda é marcada
com um corante tiuorescente, a localização em que ocorre a bi-

bridizaçãt) com os cromossomos do paciente pode ser visualizada

com um microscópio de fluorescência. Um uso comum da téc-
nica FÍSH é determinar se uma porção de um cromossomo está
deletada em um paciente. Em uma pessoa normal, a hibridjzaçãci
da sonda ocorre em dois lugares, refietindo a presença de dois
cromossomos homólogos em um núcleo celular somático. Se a
sonda do segmento do cromossomo em questão hibridizar ape-
nas com um dos cromossomos do paciente_, então é provável que

o paciente apresente a deleçãt) na cópia do cromossomo com

que a sonda não consegue bibridizar. A técnica HSH proporciona

uma resolução consideravelmente superior com relação as técni-

cas com bandas de alta resolução,- ela é capaz de detectar dele-

ções tão pequenas quanto I milhão de pares de bases ti Àfibijl.

Cópias extras de uma região do cromossomo também po-
dem ser detectadas com a técnica FISH. Neste caso, a son-
da hibridiza em três ou mais lugares, em vez de apenas dois.
Combinaçõesdas sondas FÍSH também podem ser usadas para
detectar rearranjos de cromossomos como as translocações
líver discussão posterior).
A Figura 6-4A mostra o resultado de um teste FÍSH para
uma criança na qual uma pequena parte do braço curto do cro-

mossomo 17 está faltando. Apesar de que uma sonda de cen-

trômero (usada como controle] hibridiza com ambas as cópias
do cromossomo 17, uma sonda correspondendo a uma região
específica em l7p bibridizaapenas com um dos cromossomos
i7. lsto demonstra a deleção que causa a síndrome de 'Smith-
Magenis iíFig. 6-43, ver também a Tabela 6-3 a seguir).
Como a detecção por meio da técnica FISH de cromos-
somos extras ou ausentes pode ser realizada com cromosso-

mos na interiase, não é necessário haver estímulo para que as

l t???
uma técnica conhecica como hibr-idização genômica compara-
tiva (CGH, ::lt comparative_qmomic laybridimtion] (Fig. 6-6). Ó DNA
e obtido a partir de Luna Fonte de teste como, por exemplo, as cé-
lulas de um tumor ou células do sangue de um paciente. O DNA
é então marcado com uma substância que exibe uma cor (p. ex-,
vermelho) sob microscopia de liuorescência- O DNA obtido a
partir das células controle normais é marcado com uma segunda
cor (p. ex., verde)- Na versão inicial do CGH, ambos os grupos
de DNA são hibri dizados na metãtase cromossõmica normal em
uma lâmina. Se qualquer região cromossômica estiver duplicada

na célula tumoral, a região correspondente na metátase cro-

mossõmica vai hibridizar com quantidades excessivas do DNA
marcado em vermelho. Esta região surgirá em vermelho no mi-
croscópio. Pelo contrário, se uma região tor deletada na célula
tumoral, a região correspondente do cromossomo em metáliase
irá hibridjzarapenas com o DNA controle, marcado em verde, e a
região surgirá em verde no microscópio. CCH é especialmente
útil na pesquisa por deleções e duplicações do material cromos-
sômico nas células tumorais em que a detecção de tais alterações
pode ajudar a prever o tipo e/ou gravidade do câncer.
Uma limitação muito importante da CGH quando usada com
cromossomos metatrísicos e" que deleções ou duplicações meno-
res dx) que 5 a i0 Mb não podem ser detectadas na microscopia.
Obtemos melhor resolução com a array CGH, na qual o DNA
em teste e o controle são hibridizados com um microarranjo

[Capitulo 3) contendo sondas cujas sequências DNA correspon-

dem a regiões especiFicas do genoma. Um microan-anjo CGH
muito empregado contém aproximadamente 3.000 sondas de
cromossomos bacterianasartificiais (BAC, Capitulo 3) contendo

inserções de DNA em torno de ISOkb. Como as sondas BAC

encontram-se distantes aproximadamente l Mb, esta versão do
array CGH é capaz de detectar duplicações ou deleções com
aproximadamente i Mb de tamanho (resolução cerca de cinco
a 10 vezes melhor do que a obtida com a CGH dos cromosso-
mos em metátase). Outros microarranjos BAC são organizados
de modo a obter resoluções superiores nas regiões onde se sabe
que as duplicações ou deleções estão associadas a doenças espe-
cificas (p- ex-, microdeleções como na sindrome de Williams [ver
posterionnenteD. Uma limitação dos microarranjos BAC é que
as alterações menores do que a própria inserção BAC (aproxima-
damente ISOkb] não podem ser detectadas com facilidade.
Ainda mais recentemente, to¡ desenvolvida uma CGH
utilizando microarranjos contendo centenas de milhares de
pequenas sondas de trligonucleotídios (Capitulo
ros x caprtum a GENÉTICA Moore/q
Aneuploldla Aulossñmlca
As células que apresentam cromossomos individuais Faltando
ou adicionais são chamadas aneuploides (não são múltiplas
de 23 cromossomos). Em geral apenas um cromossomo está
afetado, mas é possível que mais de Lun cromossomo esteja au-
sente ou duplicado- As aneuploidias dos autossomos se encon-
tram entre as anonnalidades cromossõmicas mais importantes
clinicamente. Consistem primariamente em monossomia (a
presença apenas de uma cópia de um cromossomo em Luna
célula que deveria ser diploide] e trissomia (três cópias de um
cromossomo). As monossomias autossômicas são quase sem-
pre monossomias incompatíveis com a sobrevida a tenno, de
modo que apenas um pequeno nCunero delas Foi observada
entre individuos vivos. Pelo contrário, algumas trissomias h)-
ran1 encontradas com Frequência apreciável entre os nascidos
vivos. O fato de que as trissomias têm consequências de menor
gravidade do que as monossomias ilustra um principio impor-
tante: o corpo pode tolerar um excesso de material gmítíco com mais faci-
lidade do que pode tolerar um dtfcit do material genético.
A causa mais comum de aneuplciidia é a não disjunção, ou
seja, os cromossomos não se separam normalmente durante a
meiose (Fig. 6-7). A não disjunção pode acontecer durante a
meiose Í ou na meiose Íl. O gameta resultante ou não apresenta
um cromossomo ou exibe duas cópias dele, produzindo um
zigoto monossômico ou trissômico, respectivamente.
As condições de aneuploidia consistem primariamente em
monossomias e trissomias. São geralmente provocadas
por não disjunção. As rnonossornias autossômicas
são quase sempre letais, mas algumastiissomias
autossômicassão compatíveis com a sobrevida.
HGURA 6-7
Na não oisjunção meiotica, dois
cromossomos homologos migram para Ganhar
a mestria celula filha em vez de se afastar
normalmente e migrar para celulas
filhasdiferentes. Isto produz filhos llolnso l
monossõmicos e trissõmicos.
Ilolosa lI
Gamatas m (il
Fertilização
com
nonnl
gameta oxíwñã
Fllho
Trissomia 21
A trissomia 21 (cañótipt) 47,XY,+21 ou 47,XX,+2I )* é encon-
trada em aproximadamente um a cada 800 a 1.000 nascimen-
tos vivos, o que a torna a condição de aneuploidia autossômica
mais comum, compativel com a sobrevida a termo. Esta trisso-
mia produz a síndrome de Down, um fenótipo originalmente
descrito por John Langdon Down em 1866. Quase 100 anos
se passaram entre a descrição desta sindrome por Down e a
descoberta [em 1959) de que é causada pela presença de uma
cópia extra do cromossomo 21.
Apesar de haver uma variação considerável no aparecimento
das pessoas portadoras da síndrome de Down, elas apresen-
tam uma constelação de caracteristicas que ajudam o clinico
a estabelecer o diagnóstico. As caracteristicas Faciais incluem
uma base nasal plana, fissuras palpebrais orientadas para cima,
(well-ias pequenas, às vezes com dobras na sua borda supe-
rior, e uma região maxilare malar achatada dando um aspecto
característico (Fig. 6-8). Algumas destas características leva-
ram inicialmente na literatura ao uso do termo "mongolismo",
mas esta expressão é inadequada e não é mais usada. As bo-
chechas são redondas, e os cantos dos lábios são muitas vezes
virados para baixo. O pescoço é curto, com pele redundante
na nuca, especialmente nos recém-nascidos- A região occipi-
tal é plana braquiceialia) e as mãos e pés costumam ser largas
e curtas [braquidactilialAproximadamente 50% das pessoas
portadoras da síndrome de Down apresentam uma prega de
Hexão profunda através das palmas (anterionnente chamada
de prega "simiesca", termo que atualmente é considerado ina-
dequado). A redução do tônus muscular hipotonia) é uma
“Resumindo, o restante das designações cariotipieas para anonnaiidades que
não envolvem cromossomos sexuais irá indicar Lrm homem atendo.
Não dlsjunç : o
i3)
Não dlsjunçào
C011)
(Hi0 0111¡
Trissomia Monossomla Monossomla Trissomia
 Citogenetfoa Clínica: A Base cromossomos da Doença Humana f ?O7

esses 9

Ti" f!” 'fl'

'TB' 'H
c 19 2o

FIGURA 6-8
ros ,r Capitais 5 @avance rrráorcq
do canal atrioventricular (AV),um defeito em que os septos in-
teratriai e interventricular não se fecham normalmente durante
o desenvolvimento Fetal- Como resultado, temos o Huxo san-
guíneo indo do lado esquerdo do coração para o lado direito,
e então para circulação pulmonar, produzindo hipertensão
a cópias do cromossomo 21 (que poderia então produzir um ga-
pulmonar. Os defeitos do septo ventricular [VSDsj também são
comuns. Retardo mental de moderado a grave (Qi entre 25 e 60)
é encontrado na maioria dos portadores da sindrome de Down,
e esta condição sozinha corresponde a aproximadamente 10%
de todos os casos de retardo mental nos Estados Unidos-
Diversos outros problemas clínicos ocorrem nos bebês e
nas crianças pequenas portadoras da síndrome de Down- Per-
da de audição condutiva, e por vezes central, hipotireoidismo
e diversas anormalidades oculares são os eventos mais comuns
e mais importantes- O Comentário Clinico 6-1 descreve um
plano para cuidados de saúde de rotina para bebês e crianças
portadoras da sindrome de Down.
Os problemas clínicos encontrados na síndrome de Down
resultam na redução das taxas de sobrevida. Os defeitos cardí-
acos congênitos são a principal causa isolada de mortalidade
precoce. No começo da década de 1960, apenas metade das
crianças portadoras deste distúrbio sobreviviam até os 5 anos de
idade. Como resultado das evoluções nas cirurgias corretivas, no
tratamento com antibióticose no tratamento da leucemia, a taxa
de sobrevida aumentou consideravelmente nos últimos 40 anos.
Calcula-se atualmente que aproximadamente 80% das crianças
portadoras da síndrome de Down sobreviverão até os 10 anos, e
a metade delas até os 50 anos de idade. Existem evidências con-
vincentes de que ambientesadequados e intervenções educativas
podem produzir melhoras significativas na Frmção intelectual.
Os homens portadores da sindrome de Down quase sempre
são estéreis, com apenas poucos casos descritos de reprodu-
..QL
Nos últimos anos, uma abordagem chamada de supemsão de saúde e
orientaçãopreventiva evoluiu para o cuidado e tratamento das pessoas por-
tadoras de síndromes genéticas e doenças crônicas. Depois de um estudo
abrangente sobre o assunto (inclusive uma revisão extensa da Iiteraturaj, as
orientações basicas foram estabelecidas para a seleção, avaliação e mane-
jo dos pacientes. Se for seguida pelos clínicos no atendimento primário, ou
pelo especialista, estas orientações devem ajudar a prevenir maior incapa-
cidade ou doença futuras. Ilustramos as abordagens de supervisão de saúde
e orientação preventiva com as orientações atuais para o cuidado com as
criançasportadoras da sindrome de Down.
o Como foi mencionado no texto, as comunicações AV são os defeitos
congênitas mais comuns encontrados na sindrome de Down. A correção
cirúrgica desta medição e adequada se for detectada antes de 1 ano
de idade; depois desta idade, a hipertensão pulmonar já esta instalada
por tempo prolongado de modo a impedir o êxito da cirurgia. Do mesmo
modo, atualmente está indicada a realização de um ecocardiograma no
período neonatal_
o Como os pacientes portadores da síndrorrre de Down frequentemente
exibem estrabismo [desvio do olho de seu eixo visual normal) e outros
problemas visuais, eles devem ser examinados regularmente por seu me
dico. Se forem observados quaisquer sintomas ou sinais, o paciente deve
ser encaminhado para um oftalmologista familiarizado com a síndmme
ção. Muitas muiheres portadoras da sindrome de Down podem
reproduzir-se, apesar de que aproximadamente40% não conse-
guem ovular. Uma mulher portadora da síndrome de Down
apresenta Lun risco de 50% de produzir um gameta com duas
meta trissõmico). No entanto, como aproximadamente 75%
das concepções de trissomia 21 são abortadas espontaneamente,
o risco de nascimento de um bebê afetado é consideraveimente
inferior a 50% nas mulheres portadoras da sindrome de Down.
Assim, como é raro haver reprodução entre portadores da sín-
drome de Down, quase todos os casos de trissomia 21 podem
ser considerados como mutações cromossômicas novas.
Aproximadamente95% dos casos de síndromede Down são
causados por não disjunção, e a maior parte dos casos restan-
tes é causada por translocações cromossõmicas (ver discussão
posterior). As comparações dos polimorlismos do cromosso-
mo 21 nos pais e lilhos demonstraram que o cromossomo extra
é Fornecido pela mãe entre 90% e 95% dos casos de trissomia
21. Cerca de 75% destas não disjunções matemas que ocorrem
durante a meiose l, e o restante ocorre durante a meiose il.
Como vamos discutir com maiores detalhes posteriormente,
existe uma Forrte correlação entre a idade maternal e o risco de
produzir uma criança portadora da sindrome de Down.
O mosaicismo é encontrado em aproximadamente 2% a 4%
dos nascimentos vivos portadores da trissomia 21. Estas pessoas
apresentam algunas celulas somáticas normais e algmnas célu-
las com trissomia li. Este tipo de mosaicismo em um homem é
designado 47_,XY,+2l [ l DF46,XY[I O] com os números entre col-
chetes indicando o níunen) de células analisadas em cada carióti-
po. A causa mais comum do mosaicismo na trissomia é Luna con-
cepção tnssômica seguida por uma perda no cromossomo extra
durante a mitose em algumas células embrionárias. O mosaicismo
de Down. Has crianças assintomáticas, recomendamos um exame oftal-
mologico antes de 1 a 4 anos para avaliar a acuidade visual.
- O hipotireoidismo e comum, especialmente durante a adolescência, con-
sequentemente, os niveis dos hormônios tireoidianos devem ser mensu-
rados anualmente.
- Perda de audição neurossensorial e perda de condução são ambas encon-
tradas nas criançasportadoras da sindmme de Doom. O acompanhamento
de rotina deve incluir um taste de audição ao nascer e a cada 6 meses ate 2
anos de idade, oom exames subseqüentes de acordo com a necessidade.
c A instabilidadeda primeira e da segunda vértebra cervical pode levar a
lesões da medula óssea em alguns dos portadores mais velhos da síndro-
me de Down. A realização de estudos de imagens deve ser efetuada nas
crianças portadoras de sintomas neurológicos e naquelas que planejam
participar de atividades esportivas.
o 0 encaminhamento de bebês e crianças portadoras da sindrome de
Down para programas pre-escolares e de estimulação precoce permite
antecipar intervenções e prevenir deficiências evolutivas, constituindo-se
em um componente importante dos cuidados de rotina-
Series similaresde orientações foram desenvolvidas para as crianças por-
tadoras da trissomia 18, sindmmede Williams e sindrome de Tumor. Em prin-
epic, as abordagens de orientação preventiva e supenrisão de saúde podem
ser aplicadas para qualquer doençagenética suficientementeconhecida
frequentemente resulta em uma expressão clínica mais branda do
fenótipo associado a uma anormalidade cromossômica.
Dependendo do momento e da maneira da origem do mo-
saicisino, algumas pessoas apresentam mosaicismo cspecílico de
determinado tecido. como o termo sugere, este tipo de mo-
saicismt) está restrito apenas a alguns tecidos. isto pode dificul-
tar seudiagnóstico porque os cariótipos são geralmente feitos
a partir de um número limitado de tipos tissulares (geralmente
linfócitos circulantes derivados de Luna amostra de sangue, ou,
com menor freqüência, de libroblastos derivados de uma bióp-
sia de pele). 0 mosaicismo que afeta primariamente a linhagem
genninativa de um genitor pode levar a múltiplas reoonencias da
sindrome de Down na descendência. Este fator ajuda a esclarecer
o lato de que o risco de recorrência para a síndrome de Down en-

tre mulheres com menus de 30 anos é cerca de 1% (í. t., 10 vezes

maior do que o risco da população em geral nesta faixa etária)-
Em virtude daprevalênciaeda imponênciaclinicada sindrome
de Down, devotou-se um esforço considerável na definição dos
genes específicos responsáveis por este distúrbio. As abordagens
moleculares, tais como clonagem e sequenciamento, estão sendo
usados para identificar os genes especificos nesta região que são
responsáveis pelo fenótipo da sindrome de Down, e este proces-
so foi facilitadopela disponibilidadeda sequência de DNA com-

pleta para o cromossomo 21- Um gene candidato para o retardo

mental na sindrome de Down é o DYRKiA, um gene quinase
que provoca defeitos de aprendizagem e de memória quando
está em supetexpressão nos camundongos_ Outro gene locali-
zado na região cTÍtica,
no x Capituio e GENÉTICA MÉDICA
porcentagem
 Cirogenerrca Crfnrca: A Base Cromossômrca da Doença Humana r' m

Amnenta para aproximadamente IMDB aos 35 anos de idade,

1/ 100 aos 40 anos e aproximadamente N25 depois dos 45 anos
de idade- A maioria das outras trissomias, inclusive aquelas em
que o feto não chega a termo, também aumenta e111 prevalência
com o aumento da idade materna. Este risco é Lun dos indica-
dores primários para o diagnósticopre-natal entre as mulheres
com mais de 35 anos de idade (Capítulo 13).
Diversas hipóteses evoluíram para esclarecer este amnento,
inclusive a ideia de que uma gestação trissômica tem menor
probabilidadede sofrer abortamento espontâneo nas mulheres
mais velhas. Estudos diretos da frequência das anormalidades
cromossômicas nas células espennáticas e nos óvulos indicam
que o padrão é, em vez disso, devido a um aumento da não
disjunção entre as mulheres mais velhas. É importante lembrar
que quase todos os ovôcitos nas mulheres se formam durante seu
desenvolvimento embrionário. [Existem evidências recentes de
que LllTl pequeno número de ovócitos pode ser produzidor poste-
riormente na vida). Estes permanecem em suspensão na prófase
l até serem liberadosdurante a ovulação. Dem maneira, um ovo
produzido por Luna mulher aos 45 anos de idade, tem cerca de
45 anos. Este longo periodo de suspensão em prúfase l poderia
prejudicar uma di sjunção cromossômica normal, embora a natu-
reza exata deste mecanismo não seja ben1 compreendida-
Muitos fatores têm sido analisados para determinar se podem
afetar a frequência da não disjunção na mulher. Entre eles estão
os níveis hormonais, o fumor, doença tireoidiana autoimune, con- FIGURA 6-12
sumo de álcool e radiações (es1a última aumenta a não disjunção Urna menina portadora da sindrome de Turner (45, X). Observe o pescoço
quando administrada em doses muito elevadas em animais expe- racteristimente largo e alado. A estatura e reduzida, e edema (Iinfedema)
e visto nos tomozelos e punhos.
rimentais). Nenhum destes fatores demonstrou con-elações con-
sistentes com a não disjunção em humanos,- no entanto, a idade
materna continua a ser o único fator conelacionadoconhecido. Monossomia do cromossomo X (Sindrome de Turner)
Apesar de que a idade maternal está fortemente correlacio- O fenótipo associado a um único cromossomo X, (45, X) foi
nada com o risco da síndrome de Down, aproximadamente descrito por Henry Turner em 1938. (Existe uma descrição an-
três quartos das crianças portadoras da síndrome de Down são terior em 1930 por Otto Ullrich). Os portadores da sindrome
filhas de mulheres com menos de 35 anos de idade. lsto ocorre de Turner são do sexo feminino e geralmente apresentam um
porque a grande maioria das crianças [acima de 90%) é filha de fenótipo característico, incluindo a presença variável de baixa
mulheres nesta faixa etária. estatura proporcional, infantilismosexual e disgenesia ovariana,
Diversos estudos, incluindo a análise direta das celulas es- e um padrão de maiores e menores malformações. As caracte-

permáticas, testaram a hipótese de um efeito da idade paterna
para trissomias. O consenso é que tal efeito, se houver, é menor.
isto poderia refletir o fato que os espermatócitos, ao contrário
dos ovócitos, são gerados durante toda a vida do homem.
Quase todas as hiasomiasautossõmicasaumentam de
acordo com a idade maternal como omsequênc da
Irão tisjunção nas mães mais velhas. Existem poucas
evidênciasde um efeilnda idade patema sobre a não
dsjuntgão nos homens.
Aneuplolrlla dos cromossomos Sexuais
Aproximadamente um em 400 meninos e uma em 650 me-
ninas nascidos vivos apresenta alguma forma de aneuploidia
dos cromossomos sexuais. Primeiramente devido à inativação
do cromossomo X, as consequências deste tipo de aneuploidia
apresentam menor gravidade do que as encontradas na aneu-
ploidia autossômica. Com exceção da ausência de Lun cromos-
somo X, todas as aneuploidjas dos cromossomos sexuais são
compatíveis com a sobrevida, pelo menos em alguns casos.
rísticas físicas podem incluir face triangular, pavilhão auricular
com rotação posterior e pescoço largo, "alado" (Fig. 6- l 2). Álém
disso, o tórax é largo e em fonna de barril- Linfedema das mãos
e pés é obervado ao nascimento. MLritas pacientes portadoras
da sindrome de Tumer apresentam doenças cardíacas congê-
nitas, na maioria das vezes lesões obstrutivas do lado esquerdo
do coração (válvula aórtica bicúspide em 50% das pacientes e
coartação [estreitamento] da aorta em 15 *i6 a 30%). Obstruções
graves podem ser corrigidas cirurgicamente. Aproximadamen-
te 5096 das pessoas com síndrome de Turner apresentam de-
feitos renais estruturais, mas geralmente não causam problemas
clínicos- Normalmente existe algumaredução na capacidade de
percepção espacial, mas a inteligência é em geral normal.
Meninas portadoras da sindrome de Turnerexibem baixa es-
tatura proporcional e não entram na puberdade. Sua estatura na
maturidade é reduzida em aproximadamente 20cm em média.
A administração do hormônio do crescimento produz algum
aumento da estatura nestas meninas, e as famílias atualmente
preferem realizar seu tratamento. Na maioria das pessoas porta-
doras da síndrome de Turner, encontramos vestígios de tecido
H2 f Capítulo a GENÉTICA MÉDICA
conjuntivo, em vez de (Jváritrs [disgenesia gonadal), geralmente
não desenvolvem características sexuais secundárias, e a maio-
ria das mulheres com esta condição é infértil (entre 5% e 10%
apresentam desenvolvimento ovariano suficiente para entrar em
menarca, e um pequeno número de portadoras foi capaz de ge-
rar crianças. As adolescentes portadoras da sindrome de Turner
são caracteristicamente tratadas com estrogênios para promo-
ver o desenvolvimento de caracteristicas sexuais secundárias. A
dose é então continuada, em um nível reduzido para manter
estas características e para ajudar na prevenção da osteoporose.
O diagnóstico da sindrome é frequentemente estabelecido no
bebê recém-nascido, especialmente se houver um alargamento
perceptível do pescoço, associado: a um defeito cardíaco- As ca-
racterísticas faciais são mais sutis do que nas anonnalidadesautos-
sômicas descritas anterionnente, mas o médico experiente pode
muitas vezes diagnosticar a sindrome de Turnercom base em um
ou mais dos sinais relacionados acima. Se a sindrome de Tcuner
não for reconhecida na infância, frequentemente será identifica-
da mais tarde em virtude da baixa estatura efou amenorreia.
As anormalidades cromossômicas nas pessoas portadoras da
sindrome de Turner são bastante variáveis. Cerca de 50% des-
tas pacientes apresentam um cariótipo 45,7( nos seus linfócitos
periféricos. Pelo menos 30% a 40% destas pessoas apresentam
mosaicismo, na maioria das vezes 45,X¡'46,XX e com menor
frequência 45,X.¡46,XY. Os mosaicos que apresentam cromos-
somos Y em algumas células estão predispostos a apresentar neo-
plasias [gonadoblastomasj no tecido gonadal residual. Apro-
ximadamente 10% a 20% das pacientes portadores da síndrome
de Turnerexibem anonnalidades estruturais do cromossomo X
envolvendo uma deleção total ou parcial do Xp. Esta variação
na anormalidade cromossômica ajuda a explicar a considerável
variação fenotípica encontrada nesta síndrome.
Aproximadamente 60% ate' 80% dos casos de monossomia
do cromossomo X são provocados pela ausênciade um cromos-
somo sexual derivado do pai, o que ocorre tanto nas mitoses
iniciais do embrião como durante a meiose da gametogiênese
no pai (í. E, o filho recebe LLI11 cromossomo X apenas da mãe).
Calcula-se que o cariótipo 45X ocorre entre 1% a 2% de todas
as concepções, mas a sindrome de Turner só é encontrada em
aproximadamente M1000 a lr'3.000 das meninas nascidas vivas.
Deste modo, a grande maioria (acima de 99%) das concepções
45)( é abortada antes do tenno. Entre as concepções que evo-
luem a termo, muitas são mosaicos cromossômicos, e o mosai-
cismo apenas da placenta[mosatcismoplacentária confinado) é
especialmente frequente. É provável que a presença de algumas
células normais nos fetos mosaicos aumente a sobrevida fetal.
A análise molecular começou a assinalar genes específicos
envolvidos no fenótipo da síndrome de Turner. Por exemplo,
mutações no gene SHOX que codifica um fator de transcrição
expresso em membros embrionários produzem baixa estatura.
Este gene se localiza na extremidade distal dos braços curtos
do X e Y (em uma região do cromossomo X que escapa à inati
A maioria das mulheres portadoras da síndrome de
Turner apresenta um cariótipo 45,X. Apesar de este
distúrbio ser comum na concepção, ele é relativamente
raro entre os nascimentos vivos, refletindo uma elevada
taxa de abortamento espontâneo. O mosaicismo,
inclusive o mosaicismo placentária confinado, parece
aumentar a probabilidadede sobrevida a tenno.
Síndrome de Klinefelter
Assim como as síndromes de Down e Turner, a síndrome as-
sociada a um cariótipo 47,XXY foi identificada antes que uma
anonnalidade cromossômica de base fosse compreendida.
Descrita em 1942 por Harry Klinefelter, a síndrome que leva
seu nome é vista em aproximadamente 1/500 a 1.0-000 nasci-
mentos do sexo masculino- Apesar de a sindrome de Klinefelter
ser Luna causa comum de hipogonadismo primário masculino,
o fenótipo é menos notável do que o das síndromes descritas
até agora. Os pacientes portadores da sindrome de Klinefelter
costumam ser mais altos do que a média, com braços e pe111as
desproporcionalmente longos (Fig. 6-13). 0 exame clínico de
pacientes depois da puberdade revela testículos pequenos com
volumes inferiores a IOmL), e a maioria dos pacientes portado-
res da sindrome de Klinefelter e' estéril como resultado da atrofia
dos túbulos seminiferos. Os niveis de testosterona nos adoles-
centes e adultos são baixos. A ginecomastia (desenvolvimento
da mama) é vista em aproximadamente Lun terço das pessoas
afetadas e leva a Lll11 maior risco de câncer de mama, que pode
ser reduzido com mastectomia (remoção da mama). Os pelos do
corpo são caracteristicamenteesparstrs depois da puberdade, e a
massa muscular costuma estar reduzida. Além disso, existe Luna
predisposição para dificuldades de aprendizagem e uma redução
no QI verbal. Apesar de a inteligência estar geralmente na faixa
non-nal, o Ql está em média i0 a IS pontos abaixo do índice dos
imiãos das pessoas afetadas. Devido à sutileza deste distcbbio, a
sindrome de Klinefelter frequentemente não é identificada an-
tes da puberdade, e esta condição muitas vezes e' diagnosticada
pela primeira vez nas clínicas de fertilidade.
Em cerca de 50% dos casos de sindrome de Klinefelter, o
cromossomo X extra é derivado da mãe, e a síndrome aumenta
de incidência com o aumento da idade materna. O mosaicis-
mo, que é visto em torno de 15% dos pacientes, aumenta a
probabilidadeda produção de esperma viável. Também foram
descritos individuos com cariótipos 48,XXXY e 49,X)ÕÕ(Y.
Como eles portam um cromossomo Y, apresentam Lun fenóti-
po masculino, mas o grau de deficiência mental e anormalida-
des Hsicas aumentam a cada cromossomo X adicional.
C) tratamento com testosterona, iniciado na metade da ado-
lescência pode aLunentar as características sexuais secundárias e
ajuda a reduzir o risco de osteoporose. Existe alguma evidência de
que este tratamento também melhora o bem-estar psicológico.
-

vação, ver Comentário Clínico 6-2). Assim, ele é normalmente
transcrito em duas cópias tanto no sexo masculino como no
feminino_ Nas portadoras da sindrome de Turner, este gene
estaria presente apenas em uma cópia ativa, e a liaploinsuficiên-
cia resultante contribui para a baixa estatura.
Os homens portadores da síndrome de Klinefelter
(47.XXY) são mais altos do que a média, podem
apresentar um QI reduzido e são geralmente estéreis.
A terapia com testosterona e mastectomia para
ginecomastia estão às vezes indicados.
 Ortega-notice Clinica: A Base cromossomos da Doença Humana r' H3

Durante a meiose nonnal no sexo masculino, ocorre um crossing-over enbe

a região distal do braço curto do cromossomo Y e a região distal do braço
curto do cromossomo X. Estas regiões dos cromossomos X e Y contem se-
quências de DNA altamente similares. Como isto e semelhante ao compor- Região
taroento dos cromossomos autossõmicos durante a meiose, a porção distal pseudoautos-
do cromossomo Y e conhecida como a região psaudoautossõmlca.Ela tem sômlca
Crossing-over
uma extensão de aproximadamente 2,5 Mb. normal
Muito proximo da região pseudoautossrõmica na direção centromárica, xp Yp
encontra-se um gene conhecido como mYiregião de detenninação sexual do
cromossomo Y). Este gene que se erqrressa no desemrolvimento embrionário
modifica um produto que interage com outros genes para iniciara determiração
do embrião indifererrciado, tornando-omascuiiro [incluindoa diferenciação das
celulas de Serfoii e secreçãode Lma substancia inibidorados ductos de Müller).
O produto do gene .SiWe um membro de uma familiade fatores de transcrição
de ligação ao DlilA denominada gmpo de alta mobilidade (HMG). Acrecita-se
que a proteina SRY liga-se ao DNA, dobrando-o, e isto promove interações
DNA-DNA que dispara uma cascata de eventos evoiuiivos que levam à deter-
\
Crossing-over
Xp Yp
minação mascrlina. Particularmente, a proteina coriñcarh pelo ser interage ocorrendo
aniagonicamente com a da DAX1, qre reprime os genes promotores da cife- abaixo de SRY
renciação doembrião no sexo mascrlino. Na ausênciado .SRY, o DAX?continua
a reprimir estes genes, e ocorre a criação de um embrião o sexo feminino.
As mutações com perda de função do SRY podem produzir individuos
com um cariútipo XY, mas um fenótipo feminino_ Alem disso, quando o gene
Sryde camundongos e inserido experimentalmente em um embrião do sexo
feminino, produzimos um camundongo do sexo masculino. Assim, existem
boas evidências de que o gene save o iniciador da detemrinação sexual
masculina no embrião. Mutações em outro membm desta famnia de genes, XY
xx
o SOXQ, pode produzir sexo reverso (mulheres XY] e displasia campomélica
(malfomfações dos ossos e cartilagem).
Aproximadamente um em cada 20.000 homens se apresenta com um As regiões distais dos braços curtos dos cromossomos X e Y trocam mate-
fenótipo similar ao da sindrome de idinefeiter [sem aumento de altura), mas rial durante a meiose no sexo masculino. A região no cromossomo Y onde
uma análise cromossõmica mostra que estes meninos apresentam um
este crossing-overocorre é chamada de região pseudoautossõmica. O gene
cariotipo feminino nonnal (46900. Foi demonstrado que estes homens XX SHY que dispara a cascata do processo que leva a diferenciação gonadai
apresentam um cromossomo X que comem o gene SHE'. Isto foi explicado localiza-se imediatamente abaixo da região pseudoautossõmica. ocasionai-
como resultado de um cressing-over anormal entre os cromossomos X e Y
durante a meiose paterna de modo que o gene SRY, em vez de permanecer mente, o crossing-ouer ocorre no lado centromerico do gene .SW fazendo
no cromossomo Y, e trarrsferfdo para o cromossomo X. O filho que recebe com que ele fique localizado no cromossomo X em vez do cromossomo Y.
este cromossomo X de seu pai apresenta consequentemente um fenótipo Um filho que recebe este cromossomo sera um menino XX, e um filho que
masculino. Por oubo lado, toma-se obvio que o filho que herdar um cmmos- recebe o cromossomo Y (sem o SRY) sera uma menina XY.
somo Y sem o gene SHYserá uma menina com carfótipe XY. Estas mulheres
apresentam gõnadas em fita (streaks generis), em vez de ovários, e apre-
sentam caracteristicassexuais secundárias pouso desenvolvidas.

Trissomia X Sindrome 47,XYY

O cariótipo 47,300( ocorre em aproximadamente If I .O00 mu-
lheres e geralmente tem conseqüências benignas. Raramente
vemos anormalidades físicas óbvias, mas estas mulheres às ve-
zes soFrem de esterilidade, irregularidade menstrual ou de um
retardo mental moderado. Como na síndrome de Klinefelter,
o cariótipo 47,XXX é muitas vezes detectado nas clínicas de
fertilidade. Aproximadamente 90% dos casos é o resultado de
não disjunção na gametogênese materna, e, como nas outras
tñssomias, sua incidência aumenta entre as filhas das mulheres
mais velhas.
Igualmentepodemos encontrar mulheres com quatro, cinco
ou mais cromossomos X. Cada cromossomo X adicional vem
acompanhadopelo aumento do retardo mental e das anorma-
lidades físicas.
A última aneuploidia de cromossomos sexuais a ser discutida e' o
cariótipo 47,XYY. Os homens com este cariótipo costumam ser
mais altos do que a média e apresentam uma redução de i0 a i5
pontos percentuais no QI médio. Esta condição, que causa poucos
problemas Físicos, se tornou muito notória quando se descobriu
que sua incidência na população masmlina encarcerada chegava
a N30, em comparação com 1/1000 na população masculina em
geral. lsto levou à sugestão de que este cariótipo poderia conferir
uma predisposição-r para um comportamento violento, criminoso.
Diversos estudos abordaram esta questão e demonstraram que os
homens com cañotipo XYW' não apresentam tendência a cometer
crimes violentos. Existe, no entanto, evidências de um aumento
de incidência de djstfrbitrsde comportamento menores, como hi-
peratividade, dxÍ-Frrjt de atenção e dificuldades de aprendizagem-
 asâã
H4 f Capítulo e GENÉTICA MÉDICA
FIGURA 6-13
Homem portador da síndrome de Klinefelter (47,XXY). Há aumento de estatura,
pode haver ginecomastia, e a forma do oorpo pode ser relativamente feminina.
(De McKusick VA:J. Chronic Dis 1950; 12-1-2ü2.)
Os cariótipos 47300( e 47,XYY são encontrados
em cerca de 1/1000 mulheres e homens,
respectivamente. Cada qua] envolve um ligeiro grau
de redução do QI, mas poucos problemas físicos.
ANORMALIDADESCROMOSSÔMICÀS E ABDRTAMENTO
Durante muito tempo Foi difícildetectar com certeza os estágios
iniciais da gestação. Msim, era possivel que Luna mulher engravi-
dasse e abortasse o embrião antes de saber da gravidez. Testes sen-
síveis de gonadotrofina coriônica urinária que aumentam quando
os embriões se implantam na parede uterina permitiram aos pes-
quisadores assinalarcom exatidão a presença da gestação neste es-
tágio inicial. Ó acompanhamento das mulheres cuja implantação
to¡ detectada desta maneira revelou que um terço de todas as
gestações se perde logo depois do implante (não se conhece o
nifnnero de gestações perdidas antes da implantação)- Consequen-
temente, a perda espontânea da gestação e comum nos humanos.
Carmo mencionamos anterionnente, as anonnalidades cro-
mossômicas são a principal causa conhecida de perda gestacional.
Calcula-se que, no mínimo, entre 10% e 20% das concepções
apresentam Luna anonnalidade cromossômica, e pelo menos
95 '-16 destas são perdidas antes do tenno. Os estudos de carioti-
pagem dos abortamentos indicam que cerca de 50% das anorma-
lidades cromossômicas são trissomias, 20% monossomias, 15%
são triploides e o restante e' Formado por tetraploides e anorma-
lidades estruturais. Algumas anormalidades cromossômicas são
comuns na concepção, raramente ou nunca chegam a termo. Por
exemplo, a trissomia 16 é considerada a trissomia mais comum
na concepção, mas nunca é vista nos nascimentos vivos.
É possivel estudar as anormalidades cromossômicas direta-
mente nas células espermáticas e nos ovócittrs. Os ovócitos são
geralmente obtidos a partir de material não utilizado em estu-
dos de fertilização in vitro. Os cariótipos obtidos a partir destas
células indicam que 20% e 25% dos ovócittrs apresentam cro-
mossomos extras ou células espennáticas humanas
ausentes. As
podem ser estudadas por meio da análise FÍSH ou depois de sua
Fusão com (JVÔCÍÍDS de hamster, de modo que o seu DNA após
o início das mitoses se condensa, facilitando a visualização
dos cromossomos. A frequência da aneuploidia nestas células
espermãticas encontra-se entre 3% e 4%. As anormalidades es-
truturais (ver discussão posterior] são encontradas em cerca de
1% dos ovócitos e 5% das células espermáticas, e a incidência
aumenta com o aumento da idade patema. Sem dúvida, esta
elevada taxa de anormalidade cromossômica contribui muito
para a ocorrência de abortamento em gestações posteriores.
Estas abordagens, apesar de inionnativas, podem implicar
alguns questionamentos. Por exemplo, as mães que realizaram
Fertilização in vitro não constituem uma amostra representativa da
população. Além disso, seus ovócittrs foram estimulados artifi-
cialmente, e apenas os ovócitos que não puderam ser fertilizadros
pelas células espermáticas são estudados. Assim, os próprios ovó-
citos poderiam não ser uma amostra representativa. Às células
espennáticas estudadas nos híbridos homem-hamster represen-
tam apenas aquelas que são capazes de penetrar no ovócitt) do
hamster e também podem não ser uma amostra representativa.
A análise FISH da aneuploidiapode avaliar milharesde células
de modo relativamente rápido, o que é Luna vantagem importante
sobre a tecnica homem-hamster. Em geral, os estudos de FISH
assinalaram resultados similares aos da técnica homem-hamster,
mostrando que, em media, a Frequência da dissomia é aproxima-
damente 0,15% pan cada cromossomo autossômict)e 0,26% para
os cromossomos sexuais. Estes estudos também confirmaram Lima
tendência para elevadas Frequências de eventos de não disjunção
dos cromossomos sexuais e alguns dos cromossomos acrocêntn-
oos, inclusive o cromossomo 21 nas células espermáticas.
A perda gestacional é comum nos humanos, incidindo
aproximadamente em um terço dos apartamentos
espontâneosdepois da implantação. As anormalidades
cromossômicas que foram estudadas nas células
espermáticas, nos ovócitos, nos abortamentos e natimortos
são uma causa importante de perda gestacional.
ANORMALIDADESDA ESTRUTURAGROMOSSÔMICA
Alem da perda ou do ganho de cromossomos inteiros, partes
de cromossomos podem ser perdidos ou duplicados durante a
formação dos gametas, e o arranjo das porções dos cromosso-
mos pode ser alterado. As anonnalidades cromossômicas es-
truturais podem ser não balanceadas (o rearranjo causa ganho
ou perda do material cromossômico) ou balanceadas (o rear-
ranjo não produz perda ou ganho de material cromossômictr).
Ao contrário da aneuploidia e da poliploidia, as anormalidades
estruturais equilibradasfrequentemente não produzem conse-
quências graves para a saúde. No entanto, as anormalidades
da estrutura cromossômica, especialmente as não balanceadas,
podem produzir doenças graves nos indivíduos ou seus filhos.
As alterações da estrutura cromossômica podem ocorrer
quando cromossomos homólogos se alinham de modo ina-
dequado durante a meiose (p. ex., Crossing-over desigual, como
foi descrito no Capitulo 5]. Além disso, quebras cromossô-
micas podem acontecer durante a meiose ou mitose. Existem
mecanismos de reparação destas quebras, e, geralmente, esta
 Cirogenerfca Clínica: A Base cromossomos da Doença Humana f H5

quebra é perfeitamente corrigida, sem lesão para a célula filha.

Às vezes, no entanto, as quebras permanecem ou são emen-
dadas de um modo que altera a estrutura do cromossomo. A
probabilidade de (Joorrência de uma quebra cromossômica cromossomo der(3)
3 nonnal
pode aumentar na presença de alguns agentes nocivos chama-
dos clastogênicos. Os clastogênicos identificados nos sistemas
experimentais incluem as radiações ionizantes, algumas infec-
ções viróticas e alguns agentes químicos-
Translocaçües -›
Uma transloeação consiste no rearranjo do material genético
entre cromossomos não homólogos. As translocações balan- T
eeadas representam uma das mais comuns anormalidades cro- cromossomo
6 nonnal '
) dada)
mossômicas nos htunanos, ocorrendo em um em cada 500 a i
1.000 indivíduos (Tabela 6-2)- Existem dois tipos básicos de '_l
translocações, recíprocas e robertsoniana. l_ _o
A Ganltor
Translocações Recíprocas
Encontramos translocações recíprooas quando ocorrem quebras
em dois cromossomos diferentes e há troca mútua de material.
Os cromossomos resultantes são chamados de cromossomos
derivados. O portador de uma transloeaçãt: recíproca geralmen-
te não é afetado porque ele ou ela apresenta um complemento
cromossomo dada)
3 nonnal
normal de material genético. No entanto, o filho do portador
_ _ _

pode ser nonnal, ser portador da translocaçãt) ou ainda apresen-

tar duplicações ou deleções do material genético.
Um exemplo de uma transloeação recíproca entre os cro-
mossomos 3 e 6 encontra-se na Figura 6-14- A metade distal
do braço curto do cromossomo 6 é translocado para o braço
curto do cromossomo 3, e Lll11 pequeno pedaço do cromossomo
3 é translocado para o braço curto do cromossomo 6. Se as cromossomo cromossomo
6 nonnal 6 nomial
uma 6-2
Prevalência de Anormalidades Cromossômicas nos Neonatos
Anormalidada Prevalência ao Nascer
B
Síndromes Autossomis
FIGURA 6-14
Trissomia21 11800 A, O genltor apresenta uma lranslocaçao reelproca balanceada envolvendo os
Trissomia 1B M6000 braços curtos dos cromossomos 6 e 3. O braço curto distal do cromossomo 6
to¡ translocado para a extremidade distal do cromossomo 3. Um pequeno pedaço
Trissomia 13 1110000 do cromossomo 3 e ligado ao 6 derivativo. Esta pessoa teve uma criançawjos
cromossomos estão exibidos ao lado em B. A criança recebeu o cromossomo
Rearranjos não balanoeados 1X1 ?DOO derivativo 3 (com parte do braço curto do cromossomo 6 ligado) e o cromossomo
Rearranjos balanceados 6 normal; do outro genltor, a criança recebeu um 3 normal e um 6 normal.
Transloções robertsonianas 1x1 ,000 consequentemente_ a criançaapresentou uma trissomia parcial do braço curto do
6 e prmumlvelmente uma pequena delação do braço curto do cromossomo 3.
Translocações reclprocas 1/11.U00
translocações ocorrenn em 3p13 e 6p14, o cariótipo é desig-
anormalidades dos cromossomos Sexuais nado 46,XX t[3¡ó](pl 3¡p14). O lili-io desta mulher recebeu o
47_XXY U1 .000 nascimentos de meninos cromossomo 3 derivado, chamado der(3), e o 6 normal¡ assim,
a criança é portadora de uma trissomia parcial da porção distal
47,XYY 111.000 nascimentos de meninos
do cromossomo 6 (i. r., trissomia 6p)- Esta e uma síndrome cro-
45x* 1,l5.000 nascimentos de meninas mossômica bem estabelecida apesar de não ser Frequente-
471m( 111 .000 nascimentos de meninas
As translocações reciprocas são causadas por
Todas as Anormalidades Cromossõmicas duas quebras em cromossomos diferentes. com
Distúrbios autossdmleos e W230 uma subsequente troca de material. Apesar de os
rearranjos não balanceados portadores das translocações recíprocas balanceadas
Ftearranjos balanoeados 11500* geralmente apresentarem ienótipos normais, seus
*0 caridipo 45)( conespondea certa da metade dos caem da smdromede Tumor
filhos podem exibir uma trissomia parcial ou uma
monossomia parcial e um fenótipo anonnal.
H6 r Capcom 5 GENÉTICA MÉDICA
Translocações Robertsonianas
N as translocações robertsonianas, os braços curtos de dois cro-
mossomos não homólogos se perdem e os braços longos se fun-
dem no centrômero para formar um único cromossomo (Fig.
6-15). Este tipo de translocação está conlinada aos cromosso-
mos acrocêntñcos [13, 14, 15, 21 e 22), porque os braços curtos
destes cromossomos são muito pequenos e não contêm material
genético essencial. (como os portadores das translocações ro-
bertsonianas não perdem material genético essencial, são Feno-
tipicamente normais, mas apresentam apenas 45 cromossomos
em cada célula. Seus lilbvos, no entanto, podem herdar um braço
longo extra ou ausente de um cromossomo acrocêntrico.
Uma translocação nrbertstzuniana comum envolve a Fusão dos
braços longos dos cromossomos 14 e 21. O cariótipo de Lll11 por-
tador desta translocaçãt) do sexo masculino é 45,X-Y,der(14,-21 )
(q10,›qIO). Esta pessoa só possui um 14 nonnal e 21 normal, e
tem um cromossomo derivado de uma translocação dos braços
longos inteiros dos cromossomos 14 e 21- Durante a meiose
nesta pessoa, o cromossomo translocado ainda precisa parear
com seus homólogos. A Figura 6-16 ilustra as maneiras pelas
quais estes cromossomos podem segregar-se nos gametas For-
mados pelo portador da translocação. Se ocorrer segregação
alternativa, então o Filho pode ser tanto cromossomicamente
nonnal quanto apresentar Luna translocação balanceada com um
fenótipo normal. Se um dos padrões de segregação adjacente
(incorrer, então os gametas são não balanceados e o Filho pode ter
Translocações robartsonlanas
cromossomo 13 t(13;14) cromossomo 14
FIGURA 6-15
Em uma transloção robcrisoniana mostrada aqui, os bracos longos de
dois cromossomos acrocentricos [13 o 14) se fundem, fomtando um único
cromossomo.
trissomia 14,
monossomia 14, monossomia 21 ou trissomia 21
(observe que estas trissomias e monossomias são geneticamente
as mesmas que as tnssomias e monossomias produzidas pela não
djsjunçãoporque apenas os braços longos destes cromossomos
contêm material geneticamente signircicativo)- Os fetos porta-
dores das três primeiras possibilidadesnão sobrevivem a tenho,
e a última translocação resulta em uma criança com três cópias
do braço longo do cromossomo 21 e Lun fenótipo da sindrome
d.e Down. As translocações mbersonianas são responsáveis por
aproximadamente 5 96 dos casos da sindrome de Down.
Acredita-se que os três tipos de gestações compatíveis com
a sobrevida ocorram em frequências iguais. Um terçt) seria
completamente normal, um terço seria portador da transiti-
cação, mas Fenotipicamente normal, e um terço seria portador
da sindrome de Down. Em parte devido à perda pré-natal, a
Frequência real de recém-nascidos com a sindrome de Down
é inferior a um terço [cerca de 10% a 15% para as mães que
são portadoras da translocação, e apenas 1% a 2% para os pais
portadores). O risco de recorrência, contudo, e' superior ao
risco dos pais de urna criança com a síndrome de Down cau-
sada por não disjunção (196 para mães com menos de 30 anos
de idade). Esta diferença no risco de recorrência demonstra
porque é Fundamental solicitar Lu'n estudo genético quando: se
suspeita de uma condição como a síndrome de Down.
As translocações robertsonianasocorrem quando os braços
longos de dois cromossomos acrocêntioosse fundem no
centrômero. 0 portador de urna translocação robertsoniana
pode produzir conceptos com monossomia ou trissomia do
braço longo dos cromossomos acrocêntricos.
Deleções
Uma deleção e causada por uma quebra cromossômica e uma
subsequente perda de material genético. Uma única quebra
levando a uma perda que inclui a ponta do cromossomo e cha-
mada de deleção terminal. Uma deleção intersticial ocorre
na presença de duas quebras e o material entre as quebras se
perde. Por exemplo, um segmento cromossômict) com DNA
normal pode ser representado por ABCDEFC- Uma deleção
intersticial poderia produzir a sequência ABEFC, e uma dele-
ção terminal poderia produzir ABCDE.
Em geral, Lun gameta contendo um cromossomo com uma
deleção se une a um gameta normal para formar um zigoto.
O zigoto então apresenta um cromossomo normal e um hon-
mólogo com a deleção. Deleções microscopicamente visíveis
envolvem em geral múltiplos genes, e as consequências da
perda desta grande quantidade de material genético em um
dos membros do par de cromossomos pode ser grave. Depois
das três aneuploidias autossômicas descntas acima, as sindro-
mes de deleção autossômicas formam o grupo mais comum de
anormalidades (Jromossômicas clinicamente significativas.
Um exemplo bem conhecido de uma sindrome de deleção
cromossômica é a sindrome do maia-chat. Este termo (Francês,
"choro do gato") descreve o choro característico da criança. Este
choro em geral se toma menos óbvio com o passar do tempo,
tornando o diagnóstico clínico mais diliicil depois de 2 anos de
idade. A sindrome do CfÍ-dH-Cbúl é causada por Luna deleção da
região distal do braço curto do cromossomo 5, e o cariotipo e"
 Crrogenetfoa Crfnrea: A Base Cromossomrea da Doença Humana f H7

cromossomos sm um gonltor portador FIGURA 6-16

do uma manslocação rnbortsonlona 14r21 Os possíveis padrões de segregação para os
gametas formados por um portador de uma
transloçao robertsoniana. A segregação
alternada [apenas quadrante a, ou quadrante
segregação na molosa b com quadrante e) produz um cromossomo
O com constituição nomral, ou um portador
da translocação com um fenótipo normal.
A segregação adiacente (quadrante acom
b, quadrante o isolado, quadrante acom o
ou quadrante b isolado) produz gametas
não balancdos e resultará em concepções
oom a sindrome de Doum por translocação,
monossomia 21_ trissomia 14 ou monossomia
14, respectivamente. Por exemplo, a
monossomia 14 é produzida quando o genitor
cromossomo t(14q21q) cromossomo portador da translocação transmite uma copia do
14 21 cromossomo 21, mas não transmite uma copia
do cromossomo 14 [como no quando inferior
Posslvals comblnçõos cromossômlcns om direito).
um gmata tronsmltadas para o tllho

Altomadn Adlaconoo
(balonoood) (não hnlncenda]
ITI
b -
c a a -
b c a -
c b

O O O
O

Gametas em um gonltor normal

O

Possíveis combinaçõescromossõmloas no Illhoda

um gonltor norml o do um portador da translocação
b-c a a-b c a-c b

no
14
Normal
21
O

Translocaçào
O

Síndrome de
OO

Monossomla
O

Trissomia Monossomla
balanceada Down por 21 14 14
t(14q21 q) translocação
na I capitulo a GENÉTICA MÉDICA
46,XY,del(5p). É encontrada em aproximadamente um a cada
50.000 nascimentos vivos, sendo caracterizadapor retardo men-
tal (QI médio em torno de 35), microcefalia (cabeçapequena) e
aspecto facial característico, mas não distinto. Apesar de as taxas
de mortalidade serem elevadas, muitas pessoas portadoras da sín-
drome do cnlclu-cbat atualmente sobrevivem até a vida adulta.
A síndrome de Woll-Hirschhorn (Fig. 6- i ?L causada por
uma deleção da porção distal do braço curto do cromossomo
4, é outra síndrome de deleção bem caracterizada. Outras dele-
ções bem cronhecidas incluem as do l8p, l8q, e l3q. Cpm a ex-
ceção da sindrome de deleção 18p, Cada uma destas desordens
é relativamente distinta e o diagnóstico pode com frequência
ser estabelecido antes da obtenção do cariótipo- As característi-
cas das síndromes de deleção I 8p são mais sutis, e em geral esta
condição é reconhecida quando uma análise Cromossômica for
realizada para avaliar um atraso do desenvolvimento.
Síndromes de Mlcrodeleção
Todas as deleções descritas até agora envolvem relativamente
grandes segmentos de cromossomos, e muitas delas foram des-
critas antes do desenvolvimento das técnicas de bandeamento
cromossômico. Corn advento das térmicas de bandeamento
o
de alta resolução, tornou-se possivel identilicar microscopica-
mente um grande número de deleções que eram previamente
pequenas demais para serem detectadas. Além disso, avanços
em genética molecular, especialmente a técnica FISH (Fig. 6-4)
FIGURA 6-1 'l'
Criança portadora da sindrome de WoIt-Hirschnorn (46,XX,deI[4p]). Observe
o espaço aumentado entre os olhos e a lenda labial corrigida.
e o desenvolvimento de grandes números de polimorlismos fa-
cilmente identiñcáveis, permitiram a detecção de deleções, que
Frequentemente eram pequenas demais para serem observadas
microscopicamente (i. z., Mb).
< 5
A sindrome de Prada-Willi,um distúrbio discutido no Ca-
pitulo 5, é um bom exemplo de uma síndrome de microde-
leção. Apesar de esta condição ter sido descrita na década de
1950',foi somente após 1981 que técnicasavançadasde bandea-
mento detectaram uma pequena deleção nas bandas cromos-
sômicas 15qI 1-q13 em cerca de 50% destes pacientes. Com o
uso de técnicas moleculares, deleções que eram pequenas de-
mais para serem detectadas pela citogenética também Foram
"Embora os créditos da primeira descrição completa da sindrome de Prader-
Willi, em 1956, tenham sido atribuídos a Prada', em 1887_Iol1n langdon
Dmvn [da 'Famosa síndrome de Down) publicou uma descrição bastante com-
pleta deste distúrbio.
FIGURA 6-18
A, Menina portadora da sindrome de Williams, ilustrando características
faciais tipicas: fronte ampla, tissuras palpebrais curtas, ponte nasal
baixa, narinas antevertidas, filtro longo, bochechas cheias, boca e labios
relativamente grandes_ B, Angiograma ilustrando a estenose aortica
supravalvular [estreitamento da aorta ascendente (seta).
(Cortesia de Adams Keating Universidade de Harvard.)
 Cirogenerica Clinica: A Base Cromossdmrca da Doença Humana f H9

identificadas. No total, cerca de 70% dos casos de Prader- Hirschhorn, por exemplo, pode ser produzida pela deleção
Willi são causados por microdeleções em 15q. de apenas um segmento telomérico muito pequeno de 4p. Em
Devido ao imprinting, uma microdeleção de material do algumas circunstâncias,genes especificos responsáveis por sin-
cromossomo 15 herdado do pai produz a sindrome de Pra- dromes de anormalidades cromossômicas podem ser precisa-
der-Willi, enquanto uma microdeleção do cromossomo 15 mente localizados. Por exemplo, as pessoas com uma deleção
derivado da mãe produz uma sindrome Fenotipicamente dis- em t Ip podem apresentar-se com uma série de caracteristicas,

tinta, a sindrome de Angelman (Capitulo 5).
A síndrome de Williams, que se caracteriza por retardo
mental, estenose aórtica supravalvular [SVASJ, estenoses de
múltiplas artéria; pulmonares periféricas, características fa-
ciais típicas, malfonnações dentárias e hipercalcemia, é outro
exemplo de sindrome de microdeleção (Fig. 6-18).
Uma série de análises moleculares identilicou alguns dos
genes responsáveis pelo fenótipo da síndrome de Williams_ O
gene que codilica a elastina, ELN, por exemplo, localiza-se na
região critica da sindrome de Willians e se expressa nos vasos
sanguíneos. A elastina é Lun componente importante da pare-
de aórrica (microfibrilas que foram discutidas no Capitulo 4,
no contexto da síndrome de Marian, são outros componen-
tes). As mutações ou deleções da elastina resultam em SVAS
isolada sem as outras características da síndrome de Willians.
Deleções maiores, abrangendo genes adicionais, produzem
o fenótipo completo da sindrome de' Williams- Um segundo
gene na região critica, LÍJHKI, codifica uma quinase expressa
no cérebro, que pode' estar envolvida nos defeitos da cognição
visuoespaciais observados nos pacientes com deleções par-
ciais da região crítica, afetando apenas os genes EIN e LLMKI.
Estas pessoas apresentam SVAS e deficiência cognitiva visuoes-
pacial, mas nenhuma das outras características da síndrome de
Williams.
Bandeamento de alta resolução e técnicas de genética mo-
lecular Frequentemente têm levado a uma especificação mais
exata na região cromossõmica (Jritica que deve estar deletada
para caLLsar uma detenninada sindrome'. A sindrome de Wolf-
incluindo tumor de Wilms (um tumor de rim), aniridia (ausên-
cia da iris), anormalidades genitourinãrias* e retardo mental
(às vezeschamado de síndrome WAGR). Os genes respon-
sáveis pelo tun1or renal e pela aniridia Foram recentemente
identificados e clonados- Como a síndrome WAGR envolve
a deleção de uma série de genes adjacentes, ela é às vezes de-
signada como Lun exemplo de uma síndrome de genes contí-
guns- Àlém de microdeleções, microduplicações também são
capazes de produzir síndromes de genes contiguos.
Algumas das síndromes de microdeleções, como as sindro-
mes de Prader-Willi e Williams manifestam deleções de uma
região critica de tamanho muito consistente (p. ex., 4 Mb para
a síndrome de Prada-Willi). Estudos recentes demonstram que
isto é causado pela presença de múltiplas sequências repetidas,
chamadas repetições de poucas cópias (LCRs, de low-copy
rcpeats] (Capítulo 2], nos limites da deleção. Estas sequências
repetidas promovem um Crossing-over desigual [Capitulo 5], que
então produz duplicações e deleções na região limitada pelos
elementos de repetição.
Diversos exemplos adicionais de microdeleções encontram-se
na Tabela 6-3_ Muitas destas condições, inclusive as síndromes de
Prader-Willi, de MÍllCf-Ditlitf, de Williams e velocmditllaciais
(Comentário Clinico 6-3), estão sendo atualmente diagnostica-
das por meio das técnicas de FlSH ou CGH.
*Clorno os individuos portadores da sindrome WACR também apresentam go-
nadohlastnmas (tumores das gônadas), alguns especialistas alirmam que o "C"
deve representar gonadnblastomaem vez de anormalidades genitourinánas.

msui e-a
Síndromes de Microdeleção*
sindrome característicasclínicas Dotação cromosaõmica
Prader-Willi Fletardo mental, baixa estatura, obesidade, hipotonia, faces racterlstica, pes pequenos 15q11-13
Angelman Fletardo mental, ataxia, risos descontrolados, convulsões 15q11-13
Langer-Giedon Face racterlstica, cabelos esparsos, exostose, retardo mental variável 8q24
MiIIer-Dieker Lissenoefalla, face racterlsti 1?p13.3
velodiofacialfDiGeorge Face racterlstica, fenda palatina, defeitos rdlacos, time pouco desenvolvido
Smith-Magenta Fletardo mental, hiperatividade, caracteristicas dismorficas, comportamento autodestrutivo
Williams Atraso de desenvolvimento_ face caracteristicaEstenose aortica supravalvular
Aniridia, tumor de Wims Fletardo mental, aniridia, predisposição ao tumor de Wilms, defeitos genitais
Deleção 1p3B Hetardo mental, convulsões, perda de audição, defeitos rdlacos, dificuldade de crescimento,
caracteristicasfaciais distintas
Rubinstein-Taybi Fletardo mental, polegares e háluces, primeiros pododáctilos largos, aspectos faciais
caracteristicas, anormalidades vertebrais e de esterno, estenose pulmonar
Alagille Ictericla neonatal, vértebras em borboleta, estenose valvular pulmonar, aspectos faciais
característicos
'Na maioria arestas condiçoes', apenas alguns casos são ;trovoadaspelas mfcrodeleçoos relacionadas;outros rasos podem ser causadospor mutações de um único gene dentro
da mesma região.
120 f Capltuio 6 GENÉTICA MÉDlCA

A sequencia' de DiGeorge se caracteriza por defeitos estruturais ou funcio- entre estes dois gmpos de pacientes. Ambas as regiões com 1,5 e 3 Mb
nais do timo, defeitos cardíacos conotmncais, hipoparatireoidismo(redução são cercadas por repetições de poucas cópias lLcFtsi, consideradas ca-
da função paratireoidiana) e hipocaloemia secundária [redução do calcio se- pazes de promover um Crossing-over desigual, e portanto, delação, nesta
rico). Este padrão de malformações e causado por uma alteração da migra- região. Um dos genes, localizado na região deletada, TBM, codifica um
ão embriônicadas celulas da crista neural para as estruturas em desenvol- fator de transcrição que ajuda a regular a migração das celulas da crista
vimento do pescoço. Na decada de 1980, descobriu-se que algumascrianças neural e o desenvolvimento de estruturas faciais, do timo, da paratireoide e
com a sequencia de DiGeorge apresentam uma deleção de parte do braço do coração. Nos modelos animais, em camundongos, a haploinsuficiência
longo do cromossomo 22, muitas vezes relacionadas com uma translocação em Txbi produz muitas das característicasda sequência de DiGeorge e da
não balanceada entre este e outro cromossomo. Isto levou à hipotese de que síndrome VGF.
genes no cromossomo 22 eram responsáveis por esta condição. Este exemplo ilustra como os estudos citogenetioos podem demonstrar
Independente deste estudo, uma condição chamada de sindmme velo- relações biológicas potenciais entre as síndromes genéticas. Outros estu-
cardiofacial (VCP), ou sindrome de Shprintzen, foi descrita no final da decada dos estão em curso para caracterizaros genes individuais nesta região e o
de 1970. Esta sindmme abrange anormalidades do palato (veio) Gncluindo modo pelo qual contribuem com a vedação fenotípica vista na sequência de
fenda palatina), uma aparência facial característica e, em alguns casos, DiGeorge e na sindrome VCF.
malformações cardíacas. adicionalmente, estes pacientes apresentam difi-
culdade de aprendizagem ou atraso no desenvolvimento- Descobriu-se pos-
teriormente que algumas pessoas portadoras da VCF apresentam celulas T
disfuncionais (estas celulas amadureoem no timo) e algumas apresentam
todas as caracteristicasda sequencia de DiGeorge. Isto sugeriu que a se-
quencia de DiGeorge de algum modo esta relacionadacom a síndmme VCF.
A semelhança entre a sequencia de DiGeorge e a síndmme VCF levou a
hipótese de que ambas as condições são causadas por anomialidades no
aomossomo 22. Estudos cromossomioos de alta resolução, incluindo FISH,
em pacientes portadores da sequência de DiGeorge e nos pacientes com a
sindrome VCF revelaram pequenas deleçñes do cromossomo 22 em ambos
os grupos. Estes estudos também ajudaram a delimitar mais precisamente
a região critica que provoca ambas as condições. Aproximadamente 80% a
90% das crianças com a sequencia de DiGeorge apresentam uma microde-
lação de 3 Mb da região 22q11 .2, e 80% a 100% dos pacientesportadores
de VCF apresentam a mesma microdeleção. Alem disso, 15% a 20% dos
pacientesportadoras de defeitos conotruncais isolados exibem esta delação.
Assim, a maioria das pessoas portadoras tanto da sequencia de DiGeorge
como da síndmme VCF apresentam uma microdeleào do 22q11.2 e são
descritas coletivamente como portadoras da síndrome de delação 22q11.2.
Com uma prevalência de um a cada 3.000 a 4.000 nascimentos vivos, esta
e a síndmme de microdeleção humana mais comum.
Aproximadamente 90% das pessoas portadoras de microdeleções
22q11.2 perderam a mesma região de 3 Mb que contem cerca de 35
genes. Outros 8% tem urna delação menor, 1,5 Mb, localizada dentro da
regição de 3 Mb. Não são encontradas diferençasfenotipicas consistentes

'Umasnrplnclaedsfíorlfacomosendommséríedeaiteraçoestodascaosaobsporwn Face de um menino portador da sindrome de delação 22q11. Observe dorso

derem¡ postado mto (ver HBÍDIES discussões no Camilo i5). Na semente de DiGeorge, nasal esbeito e elevado, raiz nasal quadrada e filtro nasal um pouco liso.
ooelermpdmãrroéwmarmmafrhaoammryraçãocascaurasrbüfsfzneorai. (Cortesia de Dr tirano M. Bird, Cnfidreo's Hospital, Sao Diogo.)

As microdeleções são um subtipo de delação
cromossômica que só pode ser observado em
cromossomos bandeados ou, em alguns casos, usando
abordagens de genética molecular. As síndromes
causadas pela delação de uma série de genes adjacentes
são às vezes chamadasde síndromes de genes carregues.
Rearranlos Subtelomerlcos
As regiões próximas aos telômeros dos cromossomos costu-
mam apresentar uma elevada densidade de genes. Consequen-
temente, os rearranjos dio material genético (p. ex-, deleções,
genética. Estima-se que pelo menos 5% dos casos de retardo
mental inexplicado é causado por rearranj os subtelciméricos. O
mais comum entre estes rearranjos é uma cleleção de milhares
de pares de bases no cromossomo 1p36, que é encontrado em
aproximadamente um em 5.000 nascimentos_ Esta condição,
chamada de sindrome de moncrssrtmia 1p36, está associada a
retardo mental, atraso do desenvolvimento neuropsieomotor,
convulsões, diminuição da audição, defeitos cardíacos, hipo-
tonia e aspecto Facial característico (Fig. 6-19).
Coleções de sondas das regiões subteloméricas foram ob-
tidas, de modo que a análise FISH de cromossomos metaiási-
cos pode ser realizada para determinar se houve uma deleção

duplicações) nestas regiões resultam Frequentemente em doença ou uma duplicação subtelomérica em detenninado paciente.
 Cirogenerica Clínica: A Base cromossomos.: da Doença Humana f 121

Cada vez mais estão sendo realizados estudos comparativos de

hibridização genômica (CGH, discutida anteriormente), hi-
bridjzando diferenciaimente amostras de pacientes marcadas
e amostras de DNA controie em mícroamzys contendo sondas

eonespondentes a todas as regiões subteloméricashumanas. Se

uma região subtelomérica está duplicada ou deletada, o DNA
do paciente exibirá tanto uma hibridização excessiva quanto
deficiente em reiaçãt) à sonda correspondente àqueia região.

Os rearranjos subteloméricos envolvem deleções

FIGURA 6-19
Face de um menino portador da sindrome de deleção 1q36. Observe as
sobrancelhas horizontais, a larga ponte nasal e o queixo pontudo_
ou duplicações do DNA em regiões ricas em genes
próximas aos telõmeros. Eles podem ser detectados pela
hibridização com sondas especificamentedesignadas
para FISH em cmmossomos metafásiars ou por meio de
hibridização genômica comparativa do paciente e DNA
controle em mrbmarrays contendo sondas subtelonréricas.
Dlssomla Unlparental
Como já Foi discutido anteriormente, aproximadamente ?O96 dos
casos da síndrome de Prada-Wim são causados por micmldeie-
ções. A maioria dus casos remanescentes envolve uma dissomia
uniparental (di="dois"), uma condição em que LIJTI dos pais for-
neceu duas cópias de um cruumnssomo e o orutro não forneceu
nenhuma cópia (Fig- 6-20)- Se um genitor fornecer duas cópias de

Pal Mãe

@É
\ \./
seo”
Célula Om Célula

Zlgoto com Zlgoto

dlssomla ulssümlco
unlparental

Perda cromossómlca
produz celulas com
B dlssomla unlparental

FIGURA 6-20
Dois mecanismos capazes de produzir dissomia uniparental. A A não disjunçãoparental produz uma celula espermati oom duas copias de um cromossomo
especifico, e a nao disjunção matema produz um ovo sem copias do mesmo cromossomo. O zigoto resultante apresenta duas copias do cromossomo paterno
e nenhuma do cromossomo materno (neste exemplo, o pa¡ contribui oonr ambos os cromossomos, mas também e possivel que a mãe contribua com ambos os
cromossomos). B, Não disjunção (neste exemplo, na mãe) resulta em um zigoto trissomieo. A perda do cromossomo paterno durante a mitose produz celulas
embrionicas com duas copias do cromossomo materno.
122 x captura a GENÉTICA MÉDICA
Lunhomólogo, a condição é chamada de isodissomia. Hetemclis-
somia ocorre quando o genitor fornece uma cópia de cada homo-
logo. A isodissomia ou a hetero-dissomia de um cromossomo que
contém genes impressos (imprinttd) podem causar doencas como
a síndrome de Prada-Willi (í. E., a transmissão de duas cópias da
mãe e nenhuma do pai significa que o Filho não recebe nenhum
gene paterno ativo na região imprintrd, ver Cap. 5) A isodissomia
pode resultar em Luna doença autossômica recessiva no lilho de
mn genitor heterozigoto se o pai Fornecer duas cópias do cro-
mossomo homólogo, contendo a mutação que provoca a doença
(Fig. 6-20). O primeiro caso documentado de djssomia unipanen-
tal toi encontrado em uma pessoa portadora de librose cística,
cujo genitor, um portador heterozigoto, forneceu duas cópias do
cromossomo¡ 7 contendo um gene CFTR mutante, enquanto o
outro genitor não Íomeceu nenhuma cópia do cromossomo 7.
Uma dissomia uniparental pode surgir de diversas maneiras.
Urna concepção trissômica pode perder um dos cromossomos
extras, resultando em Lun embrião com duas cópias do cro-
mossomo fornecido por apenas um genitor. A dissomia tam-
bém pode resultar da união de um gameta que contém duas
cópias de Lun cromossomo especílicro com um gameta que não
contém nenhuma cópia deste cromossomo (Fig. 6-20). No
embrião inicial, as células com dissomia uniparental podem
ser produzidas por erros mitóticos, tais como perda cromossô-
mica com subsequente duplicação do cromossomo homólogo.
Alem das síndromes de Prada-Willi e Angelman e Fibrose cística,
a dissomia uniparental toi encontrada em casos da síndrome de
Krusell-Silver, hemolilia Á (Cap- 5] e sindrome de Beckwith-
Wiedemann (Caps. 5 e 15).
Dupllcaçües
Uma trissomia parcial ou duplicação de material genético pode
ser encontrada no Filhode pessoas portadoras de urna transloca-
ção recíproca. As duplicaçõespodem ser causadaspor um Crossing-
ovzr desigual durante a meiose, como foi descrito para os lot¡ da
visão colorida ligado ao X (Cap. 5 e para a doença de Char-
cot-Marie-Tooth (Cap. 3). As duplicaçñes costumam produzir
consequências de menor gravidade do que deleções, o que de
novo ilustra o principio de que a perda de material genético é
mais grave do que um excesso do material genético.
As duplicações podem surgir a partir de um
cmssing-overdesigual, ou podem surgir nos filhos
de portadores de translocações recíprocas. As
duplicações geralmente produzem consequências
de menor gravidade do que as deleções da mesma
região.
cromossomos em Anel
Às vezes ocorrem deleções em ambas as extremidades de um
cromossomo. As extremidades remanescentes dos cromosso-
mos podem, então, fundir-se, tonnando um cromossomo em
anel (Fig- 6-21). O cariótipo de uma mulher com um cromos-
somo X em anel é 46,X,r(X). Se o cromossomo em anel incluir
um centrômero, ele pode Frequentemente evoluir através da
divisão celular, mas sua estrutura pode criar diliculdades. Ós
cromossomos em anel Frequentemente se perdem, resultando
A
Centrõmero
\ Centrõmero
Nonnal
FIGURA 6-21
Ambas as extremidades do cromossomo podem ser perdidas, deixando
extremidades adesivas que se ligam entre si, formando um cromossomo em
anel. Um cromossomo 12 em anel e mostrado aqui.
em monossomia para o cromossomo, pelo menos em algumas
células (i. podemos
e., encontrar mosaicismo para o
cromos-
somo em anel) Os cromossomos em anel foram descritos em
pelo menos um caso para cada um dos autossomas humanos.
Inversões
Uma inversão é o resultado de duas quebras em Lu11 cromossomo
seguido pela reinserção do Fragmento interveniente no seu local
original, mas em ordem invertida. Deste modo, um cromossomo
representado como ABCDEFC poderia se tornar ABEDCFCde-
pois de urna inversão. Se a inversão incluir o cventrômero, é cha-
mada de inversão peñcêntñca. As inversões que não envolvem o
(Jentrômert) são chamadas de inversõ-es paracêntricas.
Como as translocações recíprocas, as inversões são LllTl rear-
ranjo estrutural balanceado. consequentemente, elas raramente
produzem doenças no portador da inversão (entretanto, veja no
Cap. 5 que uma inversão que interrompe o gene do fator VIÍÍ
produz hemolilia A grave)- As inversões podem interferir na
meiose, no entanto, produzindo anonnalidades cromossômicas
nos filhosdos portadores das inversões. Como os cromossomos
devem se alinhar em perfeita ordem durante a prótese l, um cro-
mossomo com uma inversão precisa formar Luna alça para se
alinhar com seu homólogo nonnal (Fig. 6-22). O cruzamento
dentro desta alça pode resultar em duplicações ou deleções nos
cromossomos das celulas lilhas- Assim, os lilhos dos portadores
das inversões frequentemente apresentam deleçñes ou dupli-
cações cromossômicas. Calcula-se que cerca de Luna em 1.000
pessoas apresenta uma inversão e, portanto, está em risco de
produzir gametas com duplicações ou deleções.
 Cirogenetfoa Clínica: A Base cromossomos da Doença Humana f 123

HGURA 6-22
'l 1 uma inversão pericentrica em um cromossomo
-› g
8 causa a fonnação de uma alça durante o
2 6 7 alinhamento de cromossomos homologos
1
5 2 na meiose. D orossing-over nesta alçapode
3 2
4 3 produzir dupIicaçii-es ou deleções do material
3 cromossômieo no gameta resultante. O iilho
4
4 no nto inferior direito recebeu um dos
3
5 4 cromossomos 8 recombmantes deste genitor.
. .

6 2 5
5
6
7 5 7
8 8
1

cromossomo Imersão 8 (A) (Bi

8 normal Recomblnantes
Genltor possiveis no filho

O Crossing-aver durante a *

produziu um iilho com o

cromossomo 8 recombinant:

(B)
Genttor Filho

Figura 6-22 mostra um exemplo de inversão pericêntrica

A mossomo l8q que produz uma cópia extra do braço longo do
no cromossomo 8 (46,XX,inv[8])-Cerca de 5% dos lilhos das cromossomo 18 foi observado nos bebês com a síndrome de
pessoas portadoras desta inversão recebem uma deieçãt) ou Edwards. Apesar de a maioria dos iso-cromossomos parecer
duplicação da porção distal de Bq. Esta combinação resulta ser tomada por uma divisão defeituosa, eles também podem ser
nasindrome recombinante 8, que se caracteriza por retardo originados por meio de translocações robertsonianas de cro-
mental, defeitos cardíacos, convulsões e um aspecto facial ca- mossomos acrocêntricos homólogos (p. ex., Luna translocação
racteristico. dos dois braços longos do cromossomo 21

Inversões cmmossômicas são anonnalidadesestruturais

relativamente comuns e podem ser tanto pericêntricas
üncluindo o oentrñmero) como perioêntricas (não
incluindo o centrômero). Os pais portadores destas
inversões geralmente apresentam um fenótipo normal,
mas podem gerar filhos oom deleções ou duplicações.

Isocromossomos
Às vezes um cromossomo se divide ao longo do eixo perpen-
dicular ao seu eixo usual de divisão (Fig. 6-23). O resultado é
um isoeromossomo, um cromossomo com duas cópias de Lun
braço e nenhuma cópia do outro. Como o material genético
é substancialmente alterado, os iso-cromossomos da maioria
dos autossomas são letais- A maioria dos isocromossomos ob-
servados nos nascimentos vivos envolve o cromossomo X, e
os bebês com o isocromossomo Xq (46,X,i[Xq]) geralmente

apresentam características da síndrome de Turner. O isocro-

124 / Capítulo 5 GENÉTICA MÉDICA
das síndromes cromossômicas será mais bem compreendida
quando os genes individuais envolvidos nestas anormalidades
forem identificados e caracterizados.
Apesar da variabilidadedas síndromes cromossômicas, e'
possivel lazer diversas generalizações:
O A maioria das anormalidades cromossômicas (especialmente
aquelas que envolvem os autossômictrus) está associada a atraso
no desenvolvimento nas crianças e a retardo mental nas crian-

ças mais velhas ou adultos. lsto reflete o fato de que Lu11 grande
número dx: genes hmnanos, talvez um terço ou mais, participa
no desenvolvimento do sistema nervoso central. consequen-

Normal temente, uma anonnalidade cromossômica, que tipicamente

pode afetar centenas de genes, muito provavelmente afeta ge-
nes ligados ao desenvolvimentodo sistema neivoso.
0 A maioria das síndromes cmmossômicas;envolve alterações da
morlogênese lacial que produz dismorliias faciais característi-
cas. Por esta razão, o paciente frequentemente se parece mais
com outras pessoas com o mesmo distúrbio do que com os
membros de sua própria família. Geralmente, as caracteristicas
faciais e anomalias menores da cabeça e dos membros Fome-
cem os melhores indícios para o diagnóstico (Cap. i5).
0 Atraso do crescimento (baixa estatura eÍou ganho de peso
insuficiente na infância) é encontrado comumente nas sin-
dromes autossômicas.
0 Maliormações congênitas, especialmente os defeitos cardia-
cos congênitas, ocorrem com maior Frequência na maioria
dos distúrbios cromossômicos autossômicos. Estes defeitos
lsocromossomo ocorrem em padrões específicos. Por exemplo, AV e VSDs
são comuns nas crianças portadoras da sindrome de Down.
Óutros defeitos cardíacos congênitas, como a coartação
aórtica ou um ventrículo esquerdo hipoplásico [pouco de-
senvolvido), raramente são encontrados nestas crianças,mas
podem ser vistos nas portadoras da síndrome de Turner.
indicações clinicas mais comuns para uma análise cro-
As
mossômica são um neonato portador de múltiplas malforma-
ções, ou uma criança com retardo mental. Um resumo das
situações clinicas em que uma avaliação cromossômica deve
ser considerada encontra-se no Quadro 6-1-

X Isocromosscimo
normal X
QUADRO 6-1
FIGURA 6-23
Acima Divisão oromossômica normal. Centro_ Um isocromossomo se forma Indicações para a Realização da Análise
Cromossômica
quando um cromossomo se divido ao longo de um eixo perpendicular ao seu
eixo usual de divisão. Isto produz um cromossomo com apenas os braços
curtos e outro oom apenas os braços longos. Abaixo. Um cromossomo x 0 Pessoas com strspeita de uma síndrome cromossômica recon-
normal e comparado oom um ¡sooromossomo de Xq. hecida (p. ex-, síndrome de Down)
0 Pessoas com um padrão não reconhecfvel de duas ou mais mal-
formações
afetados. Esta variabilidadeienotipica e o potencial para erros ' Pessoas com genitáliaambígua
de diagnóstico enfatizam a necessidade de solicitar Lun caiiótipo 0 Retartlo mental ou atraso no desenvolvimentoem criançascom
sempre que as características clínicas sugerirem Lima anonnali-
múltiplas anomalias físicas
0 Cenitores e Filhos de pessoas com translocações cromossõmi-
dade cromossômica.
cas, deleções ou duplicações
Geralmente, a base biológicapara a variabilidadefenotfpica 0 Natimortos com malformações congênitas ou sem razão ¡den-
não é conhecida, apesar de que alguns mecanismos, como o tificável para morte fetal
mosaicismo que Frequentemente leva a urna expressão mais Mulheres com baixa estatura proporcional e amenomeia primária
Homens com testículos pequenos ou ginecomastia significativa
branda, estão sendo descobertos. A base da expressão variável
 Cilogenefica Clinica: A Base cromossomos da Doença Humana f ?25

As anormalidades cromossômicas resultam tipicamente
em atraso do desenvolvimento. aspecto facial característico
e diversos tipos de malformações congênitas. Apesar
de existir alguma superposição das características
fenotípicas, muitas anormalidades cromossômicas
podem ser identificadas pelo exame clínico.
CITOGENÉTICA DO CÂNCER
A maioria das síndromes de anormalidades cromossômicas dis-
cutidas até agora é causada por erros que ocorrem no processo
Ó isolamento dos genes localizados próximos aos pontos de
quebra da translocação (i. c., as localizações nos cromossomos
onde ocorrem quebras anteriores ã translocação) ensinou mui-
to sobre os efeitos destas translocações. Um proto-oncogene
(Cap. I 1] chamado ABL se desloca de sua posição normal em
9q para 22:1_ Isto altera o produto gênico ABL procovando um
aumento da atividade da tirosina quinase que leva à malignida-
de nas células hematopoiéticas (i. e., as células que formam o
sangue, tais como os linfócitos). Já foram desenvolvidos medi-
camentos para inibira tirosina quinase codificada por este gene,

meiótico que leva ã formação dos gametas. Os rearranjos cro- fornecendo um tratamento muito mais eficaz para a LMC.
mossômicos também podem ocorrer nas celulas somática, Um segundo exemplo de uma translocação que produz
sendo responsáveis por um número de neoplasias importantes um câncer é o linfoma de Burkitt, um tumor da mandíbula na

nos hmnanos. O primeiro a ser reconhecido foi Luna alteração

cromossômicua vista consistentemente nos pacientes portadores
de leucemia mieloide crônica (LMC). inicialmente, foi sugerido
que a alteração cromossômica era uma deleção do braço lon-
do cromossomo 21 ou cromossomo 22. Com o subsequen-
go
te desenvolvimento das técnica; de bandas cromossômicas, a
anormalidade foi identificada como Luna translocação recíproca
entre os cromossomos 9 e 22- 0 cromossomo Filadélfia, como
esta translocação é conhecida eI11 geral, consiste e111 uma trans-
infância. Neste caso, uma translocação recíproca envolvendo
os cromossomos 8 e 14 movendo o protcri-(Jnctlgene !NYC de
8q24 para 14q32, próximo aos iocí das imunoglobulinas de ca-
deia pesada (Cap. 9). A regulação da transcrição das sequên-
cias próximas aos genes das imunoglobulinas então ativam o
JVIYC, dando origem à malignidade-
Foram observados mais de IOO rearranjos diferentes, envol-
vendo quase todos os cromossomos em mais de 40 tipos dife-
rentes de câncer. Alguns deles estão resumidos na Tabela 6-4.

locação da maior parte do cromossomo 22 para o braço longo Cada vez mais, estas translocações estão sendo identificadas
do cromossomo 9. Uma pequena porção distal do 9q por sua vez com cariótipos espectrais. Em alguns casos, a identificação do

é translocada no cromossomo 22. O efeito global desta translo-
cação e' um cromossomo 22 menor, o que explica o motivo pelo
qual acreditava anterionnente que o cromossomo Filadélfia
se
era uma deleção. Esta translocação (Fig. 6-24) é encontrada na
maioria dos casos de LMC.
rearranjo cromossômico leva a Lu11 prognóstico mais exato e
a um melhor tratamento. Assim, a avaliação citogenética das
células da medula óssea de pacientes portadores de leucemia é
uma parte da rotina do seu diagnóstico. Além do mais, a iden-
tificação e caracterização dos genes alterados nas síndromes
de translocação estão levando a uma melhor compreensão da
careinogênese em geral.

-›
lê ruim 5-4
Alterações Citogenéticas Específicas observadas em
Leucemias Selecionadas e Tumores Sólidos
'lipo

Leucemias
libertação cromossõmica
mais comum

Leucemia mieloide crônica t(9;22)(q34;q11)

cromossomo Leucemia mieloblástica aguda t(8;21)(q22;q22)
9 normal
Leucemia pro-mieiociiicaaguda t(15;1?)(q22;q11-12)
Leucemia mieloide aguda +8,-7,-5 deI(5q), deI(20q)
Leucemia Iinfocitica aguda t(12;21)[p13;q22)
Tumores Sólidos
Linfoma de Burkitt t(8;14)(9q24;q32)
Sarcoma de Ewing li11;22i(q24;a12)
Meningeoma Monossomia 22
cromossomo der(22) Retinoblastoma deI[13)(q14)
22 normal
FIGURA 6-24 Tumorde Wilms deI(11](p13)
Translocaçãoreclpro entre o cromossomo 22 e o braço longo do Neurohiasloma Amplificação N-MYC
cromossomo 9 (o cromossomo Fiiadeliia). A ocorrência desta translocação
em celulas hematopoieticaspode produzir leucemia mieloide cronica
Câncer de mama Ampliiicação HERE/MEU
126 / Capitulo a GENÉTICA MÉDICA
As translocações balanceadas nas células somáiicas tos a determinados agentes alquilantes. Os pacientes portado-
podem às vezes causar malignidades por meio res da sindrome de Bloom também apresentam uma elevada

da interrupção ou alteração dos genes ou de suas
sequências reguladoras.
SÍNDRÚMES DE ÍNSTÂBÍLÍDÂDECRÚMÚSSOMÍCÀS
Diversas condições autossõmicas recessivas patológicas exi-
bem um aumento da incidência de quebras cromossômicas
sob condições laboratoriais especificas. Estas condições, que
são chamadas de síndromes de instabilidade eromossômica,
incluem a ataxia-telangiectasia, sindrome de Bloom, anemia de
Fanconi e xerodenna pigmentoso (Cap. 2). Entre os pacientes
portadores da anemia de Fanconi, a Frequência das quebras
pode aumentar ainda mais se os cromossomos forem expos-
incidência de troca de cromátides irmãs nas células somáticas
(troca de material cromossômico entre cTomátides irmãs,- ver
Cap. 2) Cada uma destas síndromes está associada a um au-
mento significativo no risco de câncer. Acredita, se que isto e'
o resultado de um erro na replicação ou reparo do DNA, como
foi discutido no Capitulo 2.
Todas as síndromes de instabilidadecromossômica
envolvem aumentodas frequências de quebras
oromossõmicas e um risco aumentadode
maiignidade. Todas estão associadas a defeitos na
replicação ou reparo do DNA.

Questões para Estudo

1. Faça a distinção entre haploidia, diploidia,

poliploidja,euploidia e ancuploidia.
2. Explique os usos e vantagens relativas do FISH,
cariotipagem espectral e liibridizaçãogenômica
comparativa (CGH).
3. Descreva três maneiras pelas quais a triploidia
poderia ocorrer.
4. Estudos de cariõtipos obtidos pelo diagnóstico
pré-natal com 10 semanas de gestação (amostra
do vilo coriônico¡ ver Cap- 13) revelam taxas de
prevalência de anormalidades cromossômieas
que diferem dos obtidos nos cariótipos com 16
semanas de gestação (amniocentese, ver Cap. 13).
Explique.
5. Mesmo que condições como a síndrome de Down
e sindrome de Edwards possam geralmente ser
diagnosticas exatamente pelo exame clinico isolado,
o cariótipo está sempre indicado. Por que?

6. Classifique os itens seguintes, do menor para o maior,

em termos de risco de gerar uma criança portadora da
sindrome de Down:

Leituras sugeridas
Albertson DC, Collins C, McCormiclc F, Gray

Fleming A, Vilain E. The endless quest for sex detennination
genes. Clin Cenet 2005,-67[1):15-25.
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nadaorgi'
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ders (SÍÍFT) htlpzf/wwwntrisomyxirg/
J;
 Genética Bioquimica: Desordens Mafabúiicas x' 129

VARIÀNTES DO MÉÍÀBOLISMU monogênicas em crianças. Além disso, estamos começando

Prevalência de Doenças metabólicas
Centenas de diferentes erros inatos do metabolismo têm sido
descritos até a presente data, e a maioria deles é rara. Con-
siderada; em conjunto, no entanto, as desordens metabóli-
cas representam uma porcentagem substancial da morbidade
e da mortalidade diretamente atribuiveis à doença genética
a compreender que diferentes alelos de genes que codilicam
enzimas podem alterar seu risco para muitas doenças comuns,
tais como diabetes, doença cardíaca, acidente vascular cere-
bral e câncer.
O diagnóstico de uma desordem metabólica pode ser
um desafio (Comentário Clinico 7-1); assim, a morbidade

(Tabela 7-1)- Uma avaliação conservadora estima que a inci- associada a defeitos metabólicos é provavelmente subesti-
dência de distúrbios metabólicos seja de aproximadamente um mada. Na década de 1970, uma eneefalopatia metabólica
em cada 2.500 nascimentos, ou de 10% de todas as condições aguda Frequentemente Fatal, chamada síndrome de Reye,

nem 7-1
Desordens do Metabolismo
Nome Prevalência Produto do Gene Mutante Localização
cromossõmica
Desordem do Metabolismo de Damoithltos
Galactosemia class¡ 1,935000 a 1,160000 GaIactose-i-fosiato uridiI transierase 9p13
Intolerância hereditária à frutose 1/20000 Frulose-1 ,B-biiosfato-aldolase 9q13-q32
Frutosúria ~1f100.000 Fruloquinase 2p23
Hipolactasia(adulta) Comum Lactase 2q21
Diabetes melito tipo 1 V400 (europeus) Múltiplos Poligênico
Diabetes melito tipo 2 N20 Múltiplos Poligênico
Diabetes da maturidade com inicio na juventude ~1f40D Múltiplos Loc¡ múltiplos
(MDDY)
Desordens do Metabolismo de Aminoácidos
Fenilcetonúria 1/10000 Fenilalaninahidroxilase
iirosinemia [tipo 1) 1.000.000 Fumarilaoetoacetatohidrolase
Doença da urina de xarope de bordo 1/180000 a-cetoácido desidrogenase de cadeia ramifioada Loc¡ múltiplos
(múltiplassubunidades)
Alcaptonúna 13250000 Ácido homogentlsico-cxidase 3 2
Homocistinúria 1f340.000 Cistationina p-sintase 21q2
Albinismooculocutãneo 1/35000 iirosinase 11q
Cistinose 1,11 00.00 CTNS 17p13
Cistinúria 1x7000 SLG3A1 (tipo 1)
SLCWAB (tipos II e III) 19q13
Desordens do Metabolismo de lipídios
MCAD 1/20000 AciI-GoA desidrogenasc de cadeia media 1p31
LCAD Rara AciI-GoA dcsidrogenase de cadeia longa 2q34-q35
SLO 1/10000 aJ-esterol redutase 11q12-q13
Desordens do Metabolismo de Ácidos Orgânicos
Aoidemia metilmalüni MetiImaIoniI-CoA-mutase
Acidemia propiüni FropioniI-CoA carboxilase
Desordem do ciclo da llreia
Deficiênciade ornitina transrbamiiase 1,i7D.000 a 1f100.000 Ornitina carbamil transferase
Deficiência de carbamil fosfato sintetase 1/70000 a 11100000 Carbamil fosfato sintelase I
Deficiênciade argininossuocinato sintetase 1,311000 a1f1D0.000 Argininossuccinato sintetase
Continua
13o f Capítulo 7 GENÉTICA MÉDICA
uma 7-1
Desordens do Metabolismo -
Continuação
Desordens da Produção de Energia
Deficiência de oitocromo o oxidase
Deficiência de piruvafo carboxilase Flara
Deficiência do complexo da piruvafo desidrogenase Rara
(EJ
Deficiência de NADH-Coü redutase
Desordem de Transporte de Metal Pesado
Doença de Wilson 1.350.000
Doença de Menkes 12501100
Hemocromatose 1x20!) a V400 (europeus)
Acrodermalite enteropáti Flara
LCAD, eco-CM obsidmgenese de ::ideia longe; MCA D, eco-coa desidrogenese de cadeia media; sw, sindrome de Smrtli-Lemlf-Uprtz.
foi diagnosticada em muitas crianças. Nas décadas seguin-
tes, soube-se que algumas crianças com uma encefalopatia
indistingufvel da síndrome de Reye tinham uma desordem
do ciclo da ureia que causava hiperamonemia (aumentodos
níveis de amônia circulante) e morte- O reconhecimento
da sindrome de Reye como fenocópia de uma desordem do
ciclo da ureia é importante porque, além dos tratamentos
de suporte', as crianças podem agora receber tratamento
direto para desordens do ciclo da ureia. Da mesma forma,
no exame pós-morte, algumas crianças que morreram de
sindrome da morte súbita infantil [SlDS, de suddm infant
death syndrome) apresentaram desordens do metabolismo de
ácidos graxos. Estas também são doenças tratáveis e episó-
dios envolvendo ameaça à vida, podem ser evitados com
cuidados adequados.
› Embora doenças metabólicas individuais sejam raras,
a sua contribuição global direta e indiretamente para
a morbidade e a mortalidade é substancial.
Herança das Desordens metabólicas
A maioria dos defeitos metabólicos é herdada como um
padrão autossômico recessivo: somente indivíduos com
dois alelos mutantes são afetados. Embora um alelo mutan-
te produza uma atividade enzimática reduzida ou ausente
(perda de Função), isso normalmente não altera a saúde de
um portador heterozigoto. Devido ao tato de muitos dos
genes que codificam enzimas relacionadas a doenças te-
rem sido clonados e suas mutações, caracterizadas, exames
para portadores e diagnósticos pré-natais estão disponíveis
para muitas desordens metabólicas- No entanto, exames
em amostras de sangue seco, em papel de filtro, para ní-
veis elevados de metabólitos no periodo neonatal (p. ex-,
*Ú tratamento de suporte é aquele que mantém as hmções vitais do corpo,
como a manutenção do banlanço hídrico, a oxigenação e pressão arterial, mas
não e' destinado a tratar do processo da doença diretamente.
Produto do Gene Mutante Localização
Cromosaômica
Peptldeos da oifocromo oxidase Loc¡ múltiplos
Piruvato rboxilase
Pi ruvato descarboxilase, E,a
Múltiplos genes nucleares Loc¡ múltiplos
ATPYB
ÀTPTA
HFE
SLGSQA#
para fenilcetonúriae galactosemia¡ (Capítulo 13) continuam
sendo os testes de triagem mais comumente utilizados em
base populacional para doenças metabólicas. O Teste do
Pezinho Expandido, que detecta diversas doenças verifican-
do a presença de metabólitos anormais no sangue, e cada
vez mais comum. Como a tecnologia de exames rápidos
e eficientes de DNA para detecção: de alelos mutantes, a
triagem de base populacional para doenças adicionais pode
ser incorporada.
A maioria dos erros inatos do metabolismo é herdada
como um padrão autossõmico recessivo. O estado de
portador geralmente não está associado à morbidade.
Testes para portador e diagnósticos estão tornando-se
amplamente disponíveis para muitas doenças.
“FDS (le PTOCBSSUS MBÍHDÕllCOS
As desordens metabólicas têm sido classificadas de muitas
maneiras dilerentes, com base em efeitos patológicos da
via bloqueada (p. ex., ausência do produto Final, acúmulo
de substrato) ,- diferentes classes Funcionais de proteínas (p.
ex._, receptores, hormônios), cotatores associados (p- ex.,
metais, vitaminas),- e vias afetadas (p- ex., glicólise, ciclo
do ácido cítrico). Cada uma delas tem vantagens e des-
vantagens e nenhuma delas abrange todas as desordens
metabólicas. No entanto, a classificação que mais comple-
tamente integra o nosso conhecimento de biologia celular,
fisiologia e patologia às doenças metabólicas categoriza os
defeitos do metabolismo pelos tipos de processos que são
perturbados.
DEFEITOS DOS PROCESSOS METABÓLICOS
Quase todas as reações bioqufmicas do corpo humano são
controladas por enzimas, que agem como catalisadores. As
propriedades cataliticas de enzimas normalmente intensifi-
cam as taxas de reação por mais de l milhão de vezes. Estas

.n*
As apresentações das pessoas com erros inatos do metabolismo são alta-
mente variaveis. Durante a gestação, a unidade matemo-placentariageral-
mente fomece nutrientes essenciais e impede o acúmulo de substratos to-
xicos. Assim, um feto e raramente sintomático. No entanto, apos o
nascimento, pessoas com desordens metabólicas podem apresentar sinto-
mas em períodos que vão desde as primeiras 24 horas de vida ate a idade
adulta. A apresentação pode ser precipitada e caracterizada por dramáticas
alterações na homeostase e, até mesmo, morte. Em contrapartida, a doença
pode ser irrsidiosa, com apenas mudanças sutis na função durante longos
periodos. Para a maioria das desordens metabólicas, o periodo pre-sintoma-
tioo e o inicio dos sintomas estão em algum lugar entre esses dois extremos.
O caso seguinte ilustra este ponto.
Anthony e um Iactente latino-americano de 9 meses de idade que vem
ao serviço de emergenciaacompanhado por seus pais. Estes se queixam de
que ele tem estado irritavel e vomitando nas últimas36 horas, e nas últimas
12 horas tem-se tornado cada vez mais sonolento. Eles buscaram aten-
dimento medico porque foi dificil despertar Anthony para amamenta-lo. O
historico medicode Antonio e nonnal. Ele tem uma imrã saudável de 8 anos
e tinha um imrão que morreu em seu berço aos 7 meses de idade. Uma
investigação da morte do irmão e urna autópsia foram realizadas. Os resul-
tados foram condizentes com a sindrome da morte súbita infantil (SIDS).
Anthonye hospitalizado, e observa-se que ele esta lipoglicãmioo[baixo nivel
de gicose no soro sanguíneo), ligeiramente acidemico oil-l senso <7,4) e hipe-
ramonenrico [nivel elevado de amônia no plasma). Uma infusão intravenosa de
glicose transitoriamente melhora o seu nivel de consciencia, mas ele entra em
coma e morre apos 5 dias. Uma autópsia revela edemacerebral intenso anctraço
do cérebro) e infilraçãode gordura do ligado, conrizente com o diagnostico de
síndromedeReyeAmãedeAnthonyestapreorxrpadapelofatodeasmortes
dos meninos estarem relacionadasentre si, especialmente porque ela esta gra-
vida novamente. Ela e informadade que as causas ch morte são independentes
e e provável que nenhuma desordem volte a ocorrer em sua famiia.
Um ano depois, sua filha de 6 meses de idade, Maria, e internada pela
terceira vez por causa da Ietargia e fraqueza. Estudos laboratoriais revela-
reações são mediadoras da síntese, transferência, utilização
e degradação de biomoléculas para construir e manter as es-
truturas internas de células, tecidos e órgãos- Biomoléculas
podem ser classificadas em quatro grupos principais: ácidos
nucleicos_, proteínas, carboidratos e lipidiors. As principais
vias metabólicas que metabolizam essas moléculas incluem
glicólise, ciclo do ácido cítrico, via das pentoses fosfato, gli-
coneogênese, biossíntese e armazenamento de glicogênio e
ácidos graxos, vias de degradação, produção de energia e sis-
temas de transporte. Iremos agora discutir como os defeitos
em cada uma dessas vias metabólicas podem causar as doen-
ças humanas_
MEÍBDOHSMO ÍÍOS CGÍÍIDMIÉÍOS
Por causa das muitas aplicações diferentes que eles represen-
tam em todos os organismos, os carboidratos compõem a
substância orgânica mais abundante na Terra. Carboidratos
funcionam como substratos para produção e armazenamento
de energia, como intermediários das vias metabólicas e como
o arcabouço estrutural do DNA e do RNA. Consequentemen-
Geoetica Bioquimica: Desordens metabólicas f 131
ram hipoglicemia moderada, hiperamonemia e cetonúria (cetonas na uri-
na). Estudos adicionais, incluindo medições de ácidos orgânicos na urina',
aminoácidos do soro e camitinas livres e esterfficadas no plasma, sugerem
que a Maria tem um defeito de oxidação dos ácidos graxos. A terapia e
iniciada com glicose intravenosa, camitina oral e restrição de gorduras
ao máximo de 20% das suas necessidades calóricas. Estudos bioquími-
cos e moleculares mais específicos confirmam que Maria tem deficiencia
de aciI-CoA desidrogenase de cadeia media (hilCAD). Estudos moleculares
dos tecidos preservados que tinham sido recolhidos na autópsia de irmãos
falecidos de lvlaria indicam que eles também tinham deficienciade MCAD.
A irmã mais velha de Maria, assintomalica, e igualmente afetada Ambas
as meninas estão saudáveis 2 anos mais tarde, ingerindo uma dieta de
baixos niveis de gorduras e utilizando suplemento de camitina- Os pais tem
um novo bebê, que foi submetido a exames pre-natais para MCAD e foi
diagnosticado não afetado.
As apresentações diferentes da deficiência de MCAD nesta família
(morte súbita, doençaaguda, doença crônica e assintomatica) ilustram a
variabilidadefenotipica observada frequentemente em pessoas com erros
inatos do metabolismo, mesmo aqueles que tem uma mutação idêntica_
Assim, e provavel não haver um padrão especifico de sinais e sintomas
destas doençcas. Muitas vezes, e o elevado grau de suspeita dos profissio-
nais de saúde que leva aos exames necessarios para identificar uma de-
sordem metabolica. 0 tratamento de suporte pode salvar vidas e deve ser
iniciado antes de se estabelecer o diagnóstico. Todavia, e imperativo que
tentativas pmdemes sejam realizadas para se fazer um diagnostico espe-
cifico, pois isso pode ter importantes implicações para a famriia (p. ex., o
exame pre-natal e o tratamento pré-sintomático). 0 tratamento da defici-
encia de MCAD e completamente eficaz em impedir a morte precoce pe-
los efeitos tóxicos de intemrediarim de ácidos graxos acumulados.
'Ácidos orgânicos são ácidos tomados por urbano que são produtos do metabolis-
mo intenmdiárfo e que naturalmente não se acumulamno plasmaou na urina, apesar
da serenidade tampão desses fiuídos.
te, os carboidratos são responsáveis por uma parte importante
da dieta humana e são metabolizados em três principais mo-
nossacarídeos: glicose, galactose e trutose. Cralactose e Frutose
são convertidas em glicose antes da glicólise_ A incapacidade
de utilizareficazmente esses açúcares constitui a maioria dos
erros inatos do metabolismo dos carboidratos em humanos.
Galactose
A desordem monogênica mais comLnn do metabolismo de car-
boidratos, a galactosemiapor deficiênciade transferase (galacto-
semia clássica), afeta um em cada 30.000 recém-nascidos. É mais
usualmente causada por mutações no gene que codifica a ga-
lactose-l-RJsFato-uridil-transferase (CAL I -P-Lnidil-transierase)
(Fig. 7-2). Este gene e compnosto por ll éxons distribuídos em
4kb de DNA, e cerca de 70% dos alelons causadores de galacto-
semia em pessoas da Europa Ocidental têm Luna única mutação
de sentido trocado (míssmsz) no éxtm 6. Como resultado da dimi-
nuição da atividade de GAL-l-P-uridil-transferase, pessoas afe-
tadas não podem efetivamente converter galactose em glicose,-
consequentemente, a galactose é altemativamentemetabolizada
132 / Capitulo 7 GENÉTICA MÉDICA
Aldclase
redutase
GAL-t-P uridll
transferase
FIGURA 7-2
Principais vias do metabolismo da gaiactose_ A anonnalidade enzimática mais
comum produzida na galaotosemia e um defeito da GAL-t-P uridii transterase.
Defeitos da galactoquinase ou da UDP-galactoseel-epimerase são usas
muito menos comuns de gaiactosemia. GAL, Galactose; UDP, uridina ditosfato.
a galactitol e galactonato (Fig. 7-2). Àpesar de gaiactose e seus
metabólitos se acumuiarem em muitos tecidos, a Fisiopatologia
da galactosemia clássica não é bem compreendida.
A galactosemia clássica normalmente se manifesta no perío-
do neonatal com sucção reduzida, déficit de crescimento e icte-
ricia- Se o tratamento da galactosemia não é iniciado, geralmen-
te ocorrem sepse, hiperamonemia e choque, levando à morte.
Cataratas (opacidade do cristalino) são encontradas em cerca de
10% dos iactentes. A triagem neonatal para galactosemia é bas-
tante difundida, e a maioria das pessoas afetadas é identificada
assim que começa a desenvolver sintomas. A identificação pre-
coce permite um tratamento imediato, que consiste basicamen-
te na exclusão da galacttrse da dieta. Isso reduz substancialmen-
te a morbidade associada aos efeitos agudos de elevados níveis
dos metabólitos da galactose. As consequências a longo prazo
incluem a deficiência de crescimento e atraso no desenvolvi-
mento neuropsicomotor', retardo mental e falência ovariana
nas mulheres. Acredita-se que essas sequelas são causadas pela
produção cndógena de galactose. Os efeitos prospectivos da te-
rapia dietética sobre a prevalência destas sequelas a longo prazo
são pouco esclarecidos. Estudos anteriores sugerem que não hã
efeito, mas como mais dados longitudinais tornam-se disponí-
veis, afigura-se que os pacientes tratados no início da vida com a
dietoterapia podem ter um melhor resultado cognitivo.
A galactosemia também pode ser causada por mutações nos
genes que codificam galactoquinaseou uridina-difosfato-galac-
tose-4-epimerase [UDP-ga]actose--t-epimerase] (Fig. 7-2). A
deficiência de galactoquinase está associada à fonnação de ca-
tarata, mas não causa deiiciência do crescimento, retardo men-
tal ou doença hepática. Uma dieta com restrição de galactose
também é o tratamento para a deficiência de galactoquinase. A
deficiênciade UDP- galactose-4-epimerasepode ser limitada às
hemácias e aos leucócitos do sangue, o que não provoca efeitos
nocivos, ou pode ser sistêmica e produzir sintomas semelhantes
aos da galactosemia clássica. O tratamento visa reduzir a inges-
*Ú atraso no desenvolvimento neuropsicoomotor compreende a obtenção
tardia dos marcos do desenvolvimento do sistema motor, da linguagem efou
da cognição. adequados à idade¡ as consequencias do atraso no desenvolvi-
mento abrangem desde o estado normal até o retardo mental profundo.
tão de galactose, mas não tão severamente como em pacientes
com galactosemiaclássica, porque algumas moléculas de galac-
tose devem ser fomecidas para produzir UDP-galactose para a
síntese de determinados carboidratos complexos.
A galactosemia é uma das mais comuns doenças
herdadas do metabolismo de carboidratos. A triagem
neonatal para galactosemia é muito difundida. A
identificação precoce pennite um tratamento imediato,
que consiste basicamente na exclusão da galactose da
dieta Mutações no gene que codii a GAL-t -P-ur¡diI-
transferase são as causas mais comuns de galactimsemia.
Frutose
Três defeitos autossômicos recessivos do metabolismo da fru-
tose forma descritos. Ó mais comLun ê causado por mutações
no gene que codifica a frutoquinase hepática. Esta enzima ca-
talisa a primeira etapa do metabolismo da frutose na dieta, a
conversão em frutose- 1 -fosfato (Fig. 7-3). A inativação da fru-
toquinase hepática resulta em frutosúria (presença de frutose
na urina) assintomática.
Em contraste, a intolerância hereditária à Frutose (HH) re-
sulta em dificuldades alimentares, deficiência de crescimento,
insuficiência hepática e renal e morte. A HFÍ é causada por uma
deficiência de frutorse-Lô-bifosfato-aldoiase (aldolase B) no ff-
gado, córtex renal e intestino delgado. Crianças e adultos com
HFI são assintomáticos, a menos que tenham ingerido Frutose
ou sacarose (um açúcar composto de frutose e glicose)- Lacten-
tes que são amamentados ao seio materno se tornam sintomáti-
cos após o desmame, quando frutas e vegetais são adicionados
à sua dieta. Crianças afetadas podem sobreviver à infância se
evitarem alimentos considerados nocivos, autolimitando, assim,
a ingestão de frutose. A prevalência de i-ÍFÍ pode ser tão alta
como um em 20.000 nascimentos, e, desde a clonagem do gene
que codifica a frutose- 1 -fosfato-aldolase,diferençasna distribui-
ção gerográiica dos alelos mutantes foram encontradas.
A deficiência da frutose- I ,õ-bisfosfatase(FBPase) hepática pro-
voca comprometimento da gliconeogêncse, hipoglicemia [nível
reduzido de glicose circulante) e acidose metabólica severa (pH
serico<7,4). Crianças afetadas são comumente encaminhadas
para o tratamento logo após o nascimento, apesar de casos diag-
nosticados durante a infância terem sido relatados. Se os pacien-
tes são devidamente cuidados além da infância, o crescimento e
o desenvolvimento pareoem ser nonnais. Um serie de mutações
foram encontradas no gene que codifica a FBPase, algumas das
quais codificam proteínas mutantes que são inativas in vitro.
A deficiência assintomática de fmtcquinase é a
desordem mais comum do metabolismo da irutcse. A
intolerância hereditária à irutose é menos frequente,
mas está associada a problemas muito mais graves.
Glicose
Anormalidades do metabolismo da glicose são os erros mais co-
muns do metabolismo de carboidratos. No entanto, as causas
desses distúrbios são heterogêneas e incluem fatores ambientais
e genéticos. Historicamente, as desordens associadas a niveis
 Genética Bioquimica: Desordens metabólicas x' 13.5'

Gliooquinase Glucose
(1 *nf S-fosfatase (2)

Fosfogllcoisomerase

pirafasforilase
Frutose t-fosfato Fosforilase
aldolase + (5)
(4) Enzima
desramlficaidora

Glicogénio slntetase
Frutoqulnase
(3)
+
(626
Enzlma desram cadora

FIGURA T-3
Resumo do metabolismo de glicose, irutose e glicogênio. Defeitos enzimatioos nesta via causam hiperglicemia (1), doença de von Gierlie (2),irutosúria (3), intolerância
hereditária à frutose (4), doença de Cori (5), a doença de Anderson (6), doença Tarui (Ú e deficiênciade irutose LE-bisiosfatase(FBPase) (8). UDP, Uridina ditostato.

elevados de glicose plasmática (hiperglicemia) Foram classifica-

das em tnês categoria: diabetesmelito tipo i
134 f Capítulo 7 GENÉTICA MÉDICA
LCT. Estes polimorfismos parecem ter surgimento relativa-
Lun
mente recente na evolução humana e têm aumentado a incidên-
cia como resultado da seleção natural independentemente nas
populações da Europa e da África. Em cada caso, a força seletiva
parece ter sido uma resposta adaptativa local à maior aptidão
conferida pela capacidade d.e conswnir produtos lácteos.
Mutações que anulam completamente a atividade da lacta.se
causam deficiência congênita da lactase e produzem diarreia e
desnutrição severas na infância. Tais mutações são muito raras.
Glicogênio
Nos seres hLrmanos, os carboidratos são mais comumente ar-
mazenados como glicogênio. consequentemente, deficiências
enzimáticas que levam ao comprometimento da síntese ou de-
gradação de glicogênio também são consideradas desordens do
metabolismo de carboidratos- Os defeitos de cada Luna das pro-
teínas envolvidas no metabolismo do glicogêniojá foram identi-
ficados ala-ela 7-2). Eles causam diferentes tipos de doenças de
armazenamentode glicogênio e são classificados numericamente
de acordo oom a ordem cronológica na qual sua base enzimáti-
ca foi descrita. Os dois órgãos mais severamente afetados pelas
doenças de annazenamento de glicogênio são o fígado e o mús-
culo esquelético. Doenças de armazenamento d.e glioogênio que
afetam o fígado normalmente causam Iiepatomegalia [aumento
do fígado) e hipoglicemia(baixo nível de giitxise no plasma).Doen-
Cada uma das doenças do metabolismo do glicogênio
é incomum, contudo, se consideradas em conjunto,
essas desordens são responsáveis por significativa
morbidade. A intervenção precoce pode prevenir
deficiências graves e morte precoce.
Metabolismo dos Aminoácidos
Entre as principais biomoléculas, as proteínas desempenham
os papéis mais diversos (p. ex., fomecendo suporte mecânico,
coordenando as respostas imunes, gerando movimento). Na
verdade, quase todas as enzimas conhecidas são proteínas. As
unidades estruturais fundamentaisdas proteínas são os aminoá-
cidos. Alguns aminoácidos podem ser sintetizados endogena-
mente (não essenciais), e outros devem ser obtidos a partir
do ambiente (essenciais). Muitos defeitos do metabolismo de
aminoácidos têm sido descritos.
Fenilalanina
Defeitos no metabolismo da fenilalanina (um aminoácido essen-
cial] causam as hiperfenilalaninemias, um dos mais estudados de
todos os erros inatos do metabolismo. Essas desordens são cau-
sadas por mutações nos genes que codiiicam os componentes da
via de hidroxilaxgão da fenilalanina (Fig. 7-1). Níveis elevados de
fenilalaninaplasmáticainteirompem processos celulares essenciais
no cérebro, como a mielinização e a síntese de proteínas, eventu-

ças de armazenamento de glicogênio que afetam o músculo es-
quelético causam intolerância ao exercício, fraqueza progressiva e
câimbras. Algumas desordens de armazenamento glicogênio,
como a doença de Pompe, também podem afetar o músculo car-
díaco, causando cardiomiopatia e morte precoce. O tratamento
de algumasdoençasdo anriazenamentt) do glicogêniopor terapia
de reposição enzimática (p. ex., ministrando-se, via intravenosa, a
forma ativa da enzima] pode melhorar, e em alguns casos, preve-
nir sintomas, preservando a fLu-ição e evitando a morte precoce.
almente provocando retardo mental grave. A maioria dos casos de
hiperfenilalaninemia e originada por mutações do gene que co-
djfica a fenilalaninahidroxilase (PAi-l, de pbenylalanincbydrooçyrlase),
resultando em fenilcetonúriaclássica (PKU). Centenas de muta-
ções diferentes foram identificadas no gene da PAH, incluindo
substituições, inserçñes e deleções- A prevalência de hiperfenilala-
ninemia variamuito entre grupos de diferentes regiões geográficas¡
PKU varia de uma em cada 10.000 pessoas de origem eLoopeia até
um em cada 90.000 pessoas de asoendênciaafricana. Menos comu-

mente, a hiperfenilalaninemiae causada por defeitos na síntese de

tetra-hidrobiopterina,LII11 oofator necessário para a hidroxilaçãoda
uma 7-2
fenilalanina,ou por uma deficiênciadi: di-hidropteiidina redutase-
O tratamento da maior parte das hiperfenilalaninemiasvisa
Doenças de Armazenamentode Glicogênio à restauração dos níveis normais de fenilalanina no sangue por
Tipo '

Principais meio da limitação da ingesta diária de alimentos que contenham

Tecidos fenilalanina [Quadro 7-1 j. No entanto, a fenilalaninaé um ami-
Afatados noácido essencial, e suprimentos adequados são necessários para
o crescimento e desenvolvimento nonnais. A completa falta de
Ia [von GIlcose-B-fosiatase Fígado_ rins,
Gierl-ce) intestino fenilalaninaé fatal- Assim, um delicado equilíbrio deve ser man-
tido entre o fornecimento suficiente de proteínas e fenilalanina
Transporte de glicose-G-iosiato Fígado, rins,
microssõmico intestino, para o crescimento normal, prevenindo Lim aLunento exagerado
neutrófilos do nível sérico de fenilalanina- As pessoas com PKU são corn-
II (Pompe) p-glicosidaseácida Iisossomica provadamente beneficiadascom o tratamento ao longo da vida.
Assim, uma vez que a PKU é diagnosticada, a pessoa deve seguir
Luna dieta com restrição de fenilalaninapara o resto da vida.
IIIa (Cori) Enzima desramifidoiade glicogênio Fígado, músculo Hiperfenilalaninemia em uma mulher grávida resulta em
III ti Enzima desramifidoiade glicogênio Fígado elevados níveis de fenilalanina no feto. lsto pride causar falha
IV Enzima ramificadora Fígado_ músculo de crescimento, defeitos de nascimento, microcefalia e retardo
(Anderson) mental no feto [independentemente do genótipo do feto). As-
V (McArdIe) Fosiorilase muscular Músculo sim, é importante que as mulheres com PKU recebam orienta-
VI (Hers) Fosiorllase hepát¡ Fígado ção adequada sobre gravidez. ldealmente, elas devem manter
uma dieta pobre em fenilalanina no momento da concepção e
VII (Tarui) Fosioirutoquinase muscular Músculo durante toda a gravidez.
 Genética Bioquimica: Desordens metabólicas f '135

QUADRO 7-1
Manejo Dietático devido a Erros inatos do Metabolismo
O componente mais importante da terapia para muitos erros inatos do CJomo a criança com PKU cresce, substitutos alimentares pobres
metabolismo é a manipulação da dieta. lsso geralmente inclui restringir em proteinas são introduzidos para completar a fórmula (p.
substratos que são tóxicos, como carboidratos (p. ex., na galacto-
semia e na diabetes melito), gorduras (p. ex., na deficiência de MCAD) e
aminoácidos (p. ex-, na PKU, na MSUD e nos defeitos do ciclo da
ureia), evitar jejum,- substituir cofactores deficientes (p. ex., vitaminas
do complexo B e camitina), ou usar vias alternativas do catabolismo
para eliminar substâncias tóxicas. Uma vez que muitas desordens me-
tabólicas são diagnosticadas em crianças, cujas necessidades nutricio-
nais mudam rapidamente (às vezes, semanalmente), é imperativo for-
necer as crianças quantidades adequadas de calorias e nutrientes, para
o crescimento e o desenvolvimento normais- Assim, a responsabilidade
de manter uma dieta especial começa com os pais de uma criança
afetada e muda para o filho quando ele ou ela é capaz de manejar sua
dieta de forma independente- Para a maioria das pessoas com doenças
metabólicas, uma dieta especial deve ser mantida para o resto da vida.
lsso resulta em muitos desafios peculiares que são frequentemente im-
previsfveis tanto para as familias quanto para os profissionais de saúde.
Consequentemente, é importante que o apoio e a orientação sejam
fornecidos pelos nutricionistas da área clínica, gastroenterologistas,
psicólogos, conselheiros genéticos, bioqufmicos e geneticistas.
Por exemplo, os recém-nascidos com PKU são alimentados com
Luna dieta pobre em fenilalanina para evitar os efeitos da hiperfenila-
laninemia sobre o cérebro. O leite materno contém muita fenilalanina
para ser usado como única fonte de nutrientes. Portanto, muitos bebês
são alimentados com uma fórmula de baixo teor de fenilalanina,cara,
que é somente disponível por prescrição como um "alimento médico".”'
Pequenas quantidades de leite materno podem ser misturadas com a
fórmula, embora o leite materno deva ser ordenhado e cuidadosa-
mente titulado para evitar o fornecimento de quantidade excessiva de
fenilalaninapara o bebê. Os níveis séricos de fenilalaninasão frequen-
temente medidos, e ajustes na dieta devem ser feitos para compensar o
crescimento da criançae se adequar às tolerâncias individuais de fenila-
lanina. Estas intervenções podem perturbar a ligação matemo-¡nfantil
e distorcer a dinâmica social de uma família.

*O Direito Públicodos EUA (US. Publ ic Law 100-190] define um alimento

médico como um alimento que é formulado para ser consumido ou adminis-
trado inteiramente sob a sirpervisão de um médico e que se destina ao mane-
jo dietético especifico de uma doença ou condição, para que as necessidades
nutricionais distintas, com bm em reconhecidos principios cientflicos, sc-
jam estabelecidos por avaliação médica.

Teor de Fenilalaninade Alguns Alimentos Comuns

Alimnnln Medida Fonilalanina(mg)
Carne de peru light uma xícara 1 .662
Atum embalado em água uma xícara É
Feijão cozido uma xícara 726
Leite com baixo teor de uma xícara ã
gordura (2%)
Leite de soia 1 onça O¡
Leite de peito 1 onça _L
Brócolis (cru) tres colheres de sopa
Batata (cozida) :luas colheres de sopa _a là
Melancia 1x2 xícara :L
Grapefruits (frescos) 1x4 de fruta _a OJ
Cerveja 6 onças :L _L
Gelatina de sobremesa 1x2 xlra S?
136 / Capitulo 7 GENÉTICA MÉDICA
Hiperfenilalaninemiassão os defeitos mais comuns
do metabolismo dos aminoácidos. A PKU clássica
é causada por mutações no gene que codifica
a fenilalaninahidroxilase. Hiperfenilalaninemias
são tratadas por meio da restrição da ingestão de
alimentos que contenham tenilalanina.
'Iirosina
O aminoácido tirosina é o ponto de partida das vias principais de
síntese de catecolaminas, bonnñnios da tireoide e pigmentos de
melanina e é incorporado ern muitas proteínas. Níveis elevados
de tirosina no soro podem ser adquiridos (p. ex., disfunção hepa-
tocelular grave) ou podem resultar de um dos vários en'os inatos
do catabolisrno existentes. A tirosinemia hereditária tipo l (HTI
de berrditary tyvosinnnixz 131): d) é o defeito metabólico mais comum
e é causada por uma deficiência da enzima tumarilaoetoacetatt)
bidrolase (FAH, de fumarylacetaacetattlnydrolxrse), que catalisa o
último passo no catabolismo da tirosina (Fig. 7-1). Acredita-se
que o acfunulc) do substrato da FAH, o tumarilacetoacetato,e seu
maleilacetoarsetato, seja mutagênico e tóxico para
precursor,
Fígado. Consequentemente, a HTI é caracterizadapor uma dis-
límção dos túbulos renais, episódios agudos de neuropatia pen'-
Íiérica, doença hepática progressiva levando à cirrose e alto risco
de desenvolvimento de câncer de Fígado (hepatocarcinoma).
O manejo da HT! inclui o tratamento de suporte, a restrição
dietética de Fenilalaninae tirosina e a administração de l-(nitro-
ai-tritluorometilbenzoill-l,B-ciclo-bexanodiona (NTBC) ou ni-
tisinona, um inibidorda enzima ci-hidroxiienilpimvatc)dioxige-
nase, que antecede a FAH na via metabólica. O uso de NTBC,
combinado a uma dieta pobre em tirosina, tem proporcionado
melhora acentuada em crianças com HTl. Os efeitos a longo
prazo de NTBC ainda são obscuros, mas crianças que recebe-
ram esse tratamento por mais de 15 anos parecem estar bem.
O transplante de fígado pode ser curativo, mas nonnalmente é
reservado a pessoas que não respondem a NTBC, ou que desen-
volvem uma doença maligna_ Em experimentos com modelos
em ratos para HT¡ a terapia gênica (Capítulo 13) tem sido LLsa-
,
da para repovoar o fígado com células que apresentam expres-
são estável a longo prazo da FAH (bepatócitos FAHÚ. Como
alguns bepatócitos FAH permanecem nesses Fígados, não está
claro se o risco de carcinoma hepatocelular é reduzido. A tera-
pia gênica para HT¡ em humanos poderia substituir, um dia, as
dietas vitalícias e os tratamentos Fannacológicos.
Ó gene que coditica a FAH foi clonado, e as mutações têm
sido identificadas em muitas famílias. Uma mutação no sitio de
splicirrg é bastante comLun em canadenses Franceses, e sua alta
Frequência é provavelmente a conseqüência do efeito funda-
dor (Capítulo 3]. Essa mutação resulta em uma deleção iii-frame
em um éxon, a qual é responsável pela remoção de Luna série
de aminoácidos criticamente importantes da FAH. Mutações
de sentido trocado (missmsr) e sem sentido [nonsrnsr] do gene
FAH também Foram encontradas em pessoas com HTI.
A tirosinemia tipo 2 (tirosinemia oculocutânea) E' causada
por uma deficiência de tirosina aminotransierase. É caracteri-
zada por erosões da córnea, espessamento da pele nas regiões
palmoplantares e retardo mental variável. A tirosinemia tipo
3 é associada à atividade reduzida de :t-hidroxilienilpiruvatt)
dioxigenase e ã disfunção neumlógica. Apenas alguns poucos
casos de pessoas afetadas têm sido relatados.
A deficiência de FAH causa HTl. O acúmulo de
substratos de FAH leva a sintomas neurológicos,
disfunção renal e hepática. Embora o transplante
hepático tenha sido a pedra angular do tratamento
para HT1. toi provado que o uso de medicamentos
que bloqueiam a produção de FAH é eficaz.
Aminoácidos de Cadeias Ramificadas
Aproximadamente 40% dos aminoácidos essenciais pre-Forma-
dos por mamíferos são aminoácidos de cadeia ramif-icada [BCA-
As, de branclnrd-claain muiito acicls), tais como valina, leucina e iso-
,
leucina. BCAAs podem ser usados como fonte de energia por
meio de uma via (Jxidativa que utiliza oL-cetoácidos como Lun
intennediário. A descarboxilação do a-cetoácido é mediada por
um complexo enzimático multimérico chamado a-cetoácido
desidrogenase de cadeia ramilicada BCKAD, de brarrcbed-cbczin
oL-kztoaeid debydrognurst). Ó complexo BCKÀD é composto de
o
pelo menos quatro componentes catalíticos e duas enzimas
reguladoras, que são codificados por seis genes. A deficiência
de qualquer Lun destes seis componentes produz Luna doença
conhecida como doença da urina de xarope de bordo ÍMSUD,
de ampla syrup urina disease), assim chamada por causa da urina das
pessoas afetadas, que têm Lun odor de xarope de bordo.
A prevalência da MSUD na população geral é baixa, mas a
MSUD é relativamente comum na comunidade menonita do
Condado de Lancaster, na Pensilvânia, onde cerca de uma em
cada sete pessoas é portador beterozigoto. Todos esses porta-
dores têm a mesma mutação causadora da doença, em Ep, um
dos loci que coditicam o componente catalítico de BCKAD, e
todos são descendentes de LllTl casal que emigrou da Europa no
século XVIÍI. Este é outro exemplo de efeito Fundador ern uma
pequena população relativamente isolada (Capítulo 3).
Os pacientes não tratados com MSUD acumulam BCAAs e
seus cetoácidos associados, o que leva à neurodegeneração pro-
gressiva e morte nos primeiros meses de vida. O tratamento da
MSUD consiste em restrição dietética de BCAAs ao mínimo
necessário para o crescimento nonrral. Apesar do tratamento, a
deterioração episódica é comum, e tratamentos de suporte são
necessários durante essas crises. Uma vez que o aumento da ati-
vidade de BCKAD por apenas alguns pontos percentuais pode
alterar o curso da doença substancialmente, a terapia com tiami-
na, um cotator de BCKAD, é usada para tratar esses pacientes. A
terapia gênica para MSUD também está sendo investigada-
A doença da urina de xarope de bordo é causada por
defeitos na a-cetpácido desidrogenase de cadeia
ramiiicada. O acúmulo de BCAAs causa neurodegeneração
progressiva e morte. 0 tratamento consiste na restrição da
ingestão de BCAAs para um nível mínimo.
A detecçãou precoce de defeitos de aminoácidos, associada a
uma intervenção imediata, pode prevenir deficiência física grave e
morte. Amnentos moderados de atividade enzimática podem al-
terar drasticamente o curso de algumas aminoarsidopatias, toman-
do-as boas candidatas para terapia gênica com células somáticas.

Metabolismo de lipídios
Lipídios (grego, lírios, "gordo") são um grupo heterogêneo
dx: biomoléculas insolúveis em água e altamente solúveis em
solventes orgânicos (p. ex., clorofónnio). Eles constituem a
estrutura básica dos fosfolipídios e esfingolipídios, que são
componentes de todas as membranas biológicas. Lipídios
como o colesterol são constituintes de homiônios esteroides,
eles agem como mensageiros intracelulares e servem como um
substrato energético_ Ós níveis elevados de lipídios (hiperlipi-
demia) são comuns e resultam de mecanismos de transporte de
lipídios deficientes. Erros no metabolismo dos ácidos graxos
(cadeias de hidrocarbonetos com um grupo carboxilato terrni-
nal) são muito menos comuns- No entanto, a caracterização
das liiperlipidemias (Capítulo 12), dos erros do metabolismo
de ácidos graxos e dos defeitos da produção e do LLso de coles-
terol tem sido uma poderosa abordagem para a compreensão
da base bioquímica do catabolismo de lipídios.
Durante o jejcmi e exercícios aeróbictrsprolongados, os ácidos
graxos são mobilizadosdo tecido adiposo e tomam-se Luii dos
principais substratos para produção de energia no fígado, múscu-
lo esquelétict) e músculo cardíacro. Os principais passos nesta via
incluem a captação e a ativação de ácidos graxos pelas celulas, o
transporte através das membranasmitocondriais externa e inter-
na, e a entrada nas reações de B-oxidação na matriz mitocondrial
(Fig. 'F-4). Defeitos em cada uma dessas etapas foram descritos
em seres humanos, embora as desordens de oxidação dos ácidos
graxos (FAO, defatty acid oxidation) sejam os mais comuns.
Ácido graxa da
cadela longa
Plasma
FIGURA 7-4
Resumo do metabolismo dos ácidos graxos: 1, entrada de ácidos graxos
em uma celula; 2, ativação e transesterificação; 3, captação mitoconririal;
4, oxidação via &oxidação; 5_ formação de corpos cetõnicos. Observe que
acirios graxos rie cadeia média podem atravessar a membrana mitoconririal
sem o transporte mediado por rnitina. BoA, Coenzima A.
Genética Bioquimica: Desordens Metabúiicas f 13?
Ácidos Graxos
O erro inato mais comum do metabolismo dos ácidos graxos re-
sulta da deficiência da enzima aCÍl-CrJA desidrogenase de cadeia
média [MCÀD, de medium-chain acjrl-cooizymrA delaydrogmase). A
deficiência de MCAD é caracterizadapor episódios de hipogli-
cemia, frequentemente provocada por jejum (Comentá-
que e'
rio Clínico 7-1). Comcmiente, uma criança com deficiência de
MCAD apresenta vômitos e letargia após um período de inges-
tão oral diminuída devido a uma doença secundária (p. ex., doen-
ças das vias respiratórias superiores e gastroenterites). O jejum
resulta no acúmulo de intermediários dos ácidos graxos, em uma
incapacidade de produzir cetonas em quantidades suficientes
para atender à demanda dos tecidos e no esgotamento dos supri-
mentos de glicose. Edema cerebral e encefalopatia resultam dos
efeitos diretos e indiretos de intermediários dos ácidos graxos no
sistema nervoso central. Frequentemente, os sintomas são segui-
dos de morte, a menos que uma fonte de energia utilizãvel, como
a glicose, seja fomecida de imediato. Entre estes episódios, as
crianças com deficiência de MCAD muitas vezes apresentam
exames normais. O tratamento consiste em evitar o jejum, ga-
rantindo uma fonte adequada de calorias, e a prestação de trata-
mentos de suporte durante os periodos de estresse nutricional.
Até o momento, a maioria dos pacientes com MCAD relata-
dos origina-se do noroeste europeu e tem uma mutação missnrse
A-para-C, que resulta na substituição de glutamato por lisina.
Mutações adicionais de substituição, inserção e deleção têm
sido identificadas, mas são muito menos frequentes. A carac-
terização molecular do gene MCÍAD tornou possível oferecer
o teste de DNA direto como uma ferramenta de diagnostico
confiável e barato. Além disso, como a deficiência de MCÀD
atende aos critérios estabelecidos para a triagem neonatal (Ca-
pítulo 13), os exames para essa doença têm sido adicionados a
alguns programas existentes de triagem neonatal nos Estados
Unidos e em outros países.
Ácidos graxos acil-CoAde cadeia longa são metabolizados
em uma sequência de passos catalisados por um grupo de en-
zimas diferentes. O primeiro passo e' controlado pela acil-Coa
desidrogenase de cadeia longa (LCAD, de long-chain acyi-Coa
debydrogmase). A segunda etapa é catalisada por enzimas que
fazem parte de um complexo enzimãtico chamado de proteína
trifuncional mitocondrial
138 f' Capitulo? GENÉTICA MEoroA
FlGURA 7-5
Urna criança com a sindrome de Smith-LemIi-Opitz. Observe a base nasal
larga, a ponta do narizarrebiladae as pregas epintais nos cantos internos,
que são caracteristicasdesse transtorno.
(De Jones K: SmithsHecognizabiePatterns of Human Maifonnagão, 6 eo',
pp 116. Philadelphia:Saunders, 2006.)
incapacidadedo Feto para metabolizarácidos graxos livres resulta
no acíunulo de metabólitcrs anomrais de ácidos graxos no Fígado
e na placenta materna. O acúmulode metabólitos no Fígado pode
causar anomalias observadas em mulheres com AFLP e HELLP. O
acúmulo de metabólitos na placentapode causar retardo de cres-
cimento intrauterino e aumentara probabilidadede parto prema-
turo, que são comuns em crianças com deficiência de LCHAD.
Colesterol
Níveis plasmáticos elevados de colesterol Foram associados a vá-
rias condições, especialmente a doença aterosclerõtica do oora-
ção. Foi demonstrado que reduzir substancialmente os níveis de
colesterol pode afetar adversamente o crescimento e o desenvol-
vimento. A etapa linal da biossíntese do Liolesterol é catalisada
pela enzima AT-esterol redutase (DHCR7)- Durante anos tem
sido notado que pessoas com uma doença autossôrnica recessiva,
chamada síndrome de Smith-Lemli-Opitz(SLO), têm níveis re-
duzidos de colesterol e aumentodos níveis de 7- desidrocolesterol
(mn precursor da DHCRT)- A SLO e' caracterizadapor diversas
anomalias congênitas do cérebro, coração, órgãos genitais e mãos
(Fig. 7-5). Esse tato é incomum, uma vez que a maioria dos erros
inatos do metabolismo não causa malformações congênitas_
Em 1998, descobriu-se que a SLO é causada por mutações no
gene DHCR?, e, até o momento, mais de 100 mutações diferen-
tes em DHCR? foram encontradas. A maioria destas são muta-
ções missmsr que resultam na substituição de um resíduo altamen-
te conservado da proteína. Triagenspopulacionaispara mutações
nos alelos DHCR? .siagerem que a frequência de portadores em
populações de ascenüncia européia é de 3% a 4%. Esta frequên-
cia elevada sugere que a incidencia da SLO deve ser muito maior
do que é trbservada comumente. Uma explicação é que algumas
gestações com fetos afetados resultam em aborto e a SLÓ não é
detectada em alguns pacientes levemente afetados. Suplementar
a dieta de crianças afetadas pela SLO LUITI colesterol pode me-
lhorar o seu crescimento e problemas de alimentação, embora o
seu efeito sobre o desenvolvimento cognitivo seja menos claro.
A apresentação clínica de crianças com defeitos do
metabolismodos lipídios varia de deterioração Ierrta a
morte súbita. A deficiência de MCAD é a mais comum
destas desordens. A maioria das pessoas afetadas
pode ser diagnosticada por meio de análise bioquímica
de uma gota de sangue seco ao nascimento.
Hormônios Esteroldes
O colesterol é o precursor de várias das principais classes de
honnñnios esteroides, incluindo glicocorticoides (p. ex., corti-
sol), mineralocorticoides (p. ex., BlClDSÍCTTJTIB), androgênios (p.
ex., a testosterona) e estrogênios (Fig. 7-6)- As ações desses bor-
mônios esteroides geralmente são mediadas pela ligação a um
receptor intracelular, e esses complexos receptor-ligante têm
inúmeros efeitos sobre uma vasta gama de processos Fisiologi-
cos. Defeitos na síntese de hormônios esteroides e seus recepto-
res podem causar uma grande variedade de anomralidades.
A hiperplasia suprarrenal congênita [CÀH, de congenital adre-
nal layperplasía) é constituída por Ll.l11 grupo de doenças da bios-
síntese do cortisol, autossõmicas recessivas e geneticamente
heterogêneas. Aproximadamente 95% dos casos de CAH são
causados por mutações no gene CYPJI A2, o gene que codilicaa
2 l -hidnoxilase,sendo caracterizadospela deficiênciade cortisol,
deficiência variável de aldosterona e excesso de androgênios. A
incidência global da deficiência de li-hidmxilasee' de cerca de
Luna em 15 .O00, portanto, a Frequência de portadores é de cerca
de um em cada 60 pessoas. No entanto, a incidência de (AH é
muito variável entre os diferentes grupos étnicos. Por exemplo,
entre os Yupic do Alasca, a incidência é de Lun em 280.
A gravidade clínicade CAH é muito variável e depende da ex-
tensão da atividade residual da 21 -hidrioxilase A Forma grave ou
clássica é caracterizadapor uma produção excessiva de precurso-
res dio cortisol e, portanto, excesso de androgênitrs suprarrenais.
Alem disso, a deficiência de aldosterona leva à perda de sal. Nas
formas mais leves, e produzido cortisol suficiente, mas ainda há
excesso de produção de androgênios. Crianças do sexo Feminino
com CÀH geralmente têm genitáliaambígua(Fig. 7-7] ao nasci-
mento devido à exposição intrauterina a altas concentrações de
androgênios, sendo a CAH a causa mais COmLIITI de genitáliaam-
bígua em crianças 46,XX. Os meninos com CAH têm genitália
normal ao nascer,- assim, a idade do diagnóstico depende da gra-
vidade da deficiência da aldosterona. A maioria dos meninos tem
a Forma perdedora de sal da CAH e normalmente apresentam,
entre 7 e i4 dias de idade, uma crise suprarrenal, manifesta por
perda de peso, letargia, desidratação, hiponatnemia(diminuição
da concentração plasmática de Na*) c hipcrcalcmia [aumento da
concentração plasmática de K*). Se a CAH não tor tratada, o
paciente pode morrer rapidamente. A crise suprarrenal é menos
comum nas meninas porque sua genitália ambígua tipicamente
leva a LIITI diagnóstico e intervenção precoces.
Ós meninos que não tem a forma perdedora de sal da CAH
apresentam, na idade de 2 a 4 anos, uma virilização precoce.
 Genética Bioquimica: Desordens Matemáticas x' 139

HO
Colesterol

J
Pregnenolona
l
ou# 1?-0H Pregnenolona
I
- -t- Desldroeplandrosterona
I
J J J
Progesterona 17-OH Progesterona Androstenedlona :b Esterona

J J l OH

Desoxloortlcosterona 1 1 -Desoxlcortlsol TBSÍDSÍEFDHE m¡ ESlfadlDl C

TBQ
J
TB1
J T
¡
HO
OC
Conlcosterona cortisol CHgOH Dl-hldrotestosterona
oH
TBQ
l Proteína receptora

18-O"H Cortlcosterona
HO C-ÊH "lsemlbllidade
'
m
androgênlca
m B2 O § J'
J H Complexo receptor
O de dl-hldrotestosllerona
Aldosterona
OH CH2OH É 21 -hldroxllase (CYP21)
I | í ap-Hldroxlesterolde desldrogenase
O-CH CO í 11p-Hldroxllase (diferentes formas)
í Wn-Hldroxllasee T 17,20-Llase

í Desmolase
à Sa-Redutase
O
FIGURA 7-6
Resumo da síntese de csteroidcs. Enzimas envolvidas na produção de cortisol, aldosterona c testosterona eso indicadas.
(Modificado de Tumpenny P: Enrerys Elements of Medical Genetics, 13m ed. Philadelphia: Churchill Uvmgsfone, 2007.)

Pessoas com CAH não clássica ou branda não têm deficiência
de cortisol, mas manifestam os sintomas, na infância ou na idade
adulta, causados por níveis elevados de androgênios, incluindo
desenvolvimento puberal precoce, o hirsutismo (aumento do
cTestzirnentt) de pelos em mulheres em áreas onde o cabelo é ge-
ralmente Fino), amenorreia ou oligomenorrcia, ovários policisti-
cos, ou acne.
O tratamento daCÀH consiste na substituição de cortisol,
suprimindo a secreção de androgênios suprarrenais e fome-
cendo mineralocorticoides para que as concentrações de ele-
trólitos voltem ao normal. 0 tratamento cirúrgico das crianças
nascidas com genitália ambigua e" complexo e um tanto con-
troverso, mas a maioria das meninas com CAH identifica-se
como sexo feminino, e a cirurgia para teminizaçãc) durante o
primeiro ano de vida é o procedimento padrão. Em gestações
e111 que o teto possui risco de ser afetado pela CÀH clássica,
esteroides são administrados 'a mãe para suprimir o excesso de
androgênios letal e reduzir a incidência de genitália ambígua
em recém-nascidos afetados do sexo feminino.
O gene CYPZIÀQ está localizado no cromossomo 6p!!
dentro do complexoprincipal de histocompatibilidade[MHC-Ã;
Capitulo 9]. Cerca de 90% dos alelos mutantes de ÕTQIAZ são
trrig-inados por conversão gênica* em que as mutações deleterias
são transtendas para CYP l A2. Estas mutações resultam em um pro-
duto proteico que perdeu a atividade nonnal da 21 -hidroxilase.
A hiperplasia suprarrenal congênita é um defeito
relativamente comum da síntese de cortisol, que
provoca a masculinização da genitália no sexo
feminino e a virilização precoce no sexo masculino.
É geralmente causada pela redução da atividade de
21 -hidroxilase.
Receptores de Hormônios Esleroldes
Os defeitos da maioria dos receptores de honnônios esteroi-
des são raros. Por exemplo, defeitos do receptor de estrogênit)
têm sido encontrados em um pequeno número de pessoas nas
quais a falha no fechamento epiñsáno resultou em estatura alta.
"A conversão gênica é um processo em que dois segmentos de DNA diferen-
tes recombinarn de modo que um segmento é alterado para tornar-se idêntico
ao outro.
140 r' Capitulo? semanas MÉDICA
FIGURA 7-7
Uma criança 4690( com hiperplasia supranenal congênita- A genitália externa e
virilizada, com enrugarnento e fusão parcial das pregas Iahiais. As gõnadas não
são palpaveis, e o Litera e os ovários foram visualizados por uitrassonog rat_
(Cortesia de Melissa Parisi, Universidade de Washington.)
Mutações no gene que codifica o receptor de glicocorticoides
podem produzir resistência hereditária às ações do cortisol-
Em contraste, mutações no gene ligado ao cromossomo X
que codifica o receptor de androgênio (AR) são relativamente
comuns. Essas mutações normalmente resultam em síndromes
de insensibilidadeparcial ou completa ao androgênio (CAIS
ou PAlS, de complete ou parcial androgm insensítívitjr syndrmne), em
pessoas 46,XY. A CAIS foi chamada, no passado, de "sindro-
me de feminização testicular" e é caracterizada por uma tipica
genitália externa feminina ao nascer, com estruturas mülleria-
nas ausentes ou rudimentares (í. c., trompas de Falópio, útero
e colo do útero), vagina curta sem o terço posterior, testículos
palpáveis naregião inguinal ou labial e características sexuais
secundárias reduzidas ou ausentes. As pessoas com PAÍS po-
dem apresentar genitália externa ambígua, localização variada
dos testículos e ausência ou não de caracteristicas sexuais se-
cundárias- Quase todas as pessoas afetadas são inférteis-
A CAlS e a PAIS são transmitidas como padrão recessivo
ligado ao cromossomo X. Mais de 95 96 das pessoas com CAIS
têm mutações no gene AR, e, até o momento, centenas de
mutações diferentes têm sido encontradas. Acredita-se que a
maioria destas mutações prejudica os dominios de ligação de
androgvênios ou a ligação do receptor de androgênio ao DNA.
A expansão de um dominio de poliglutamina no receptor de
androgênio causa uma desordem genética completamente di-
ferente chamada atrofia muscular bulbo espinal (Capítulo 5
Enzimas Peroxlssõmlcas
Peroxissomos são organelas que contêm mais de 50 enzimas
que catalisam funções metabólicas de síntese e de degrada-
ção relacionadas principalmente ao metabolismo de lipídios.
As doenças peroxissômicas são geralmente divididas em dois
grupos: doenças de biogênese de peroxissomos (PBDs, de pr-
roxisomr bíogencsis disorders) e deficiências de uma única enzima
peroxissômica [PEDs, de prroxísamal enzyme ddicímcícs).
O gmpo de PBD compreende quatro desordens: sindro-
me de Zellweger, adrenoleucodistrolia neonatal, doença de
Refsum infantil e condmdisplasia punctata rizomélica tipo l.
A síndrome de Zellweger é a mais grave dessas doenças e se
manifesta em recém-nascidos como hipotonia grave, doença
progressiva da substância branca do cérebro, aparência facial
distintiva e, normalmente, morte na infância. As crianças com
a adrenoleucodistrolianeonatal têm sintomas semelhantes, mas
menos graves, juntamente com convulsões. A doença de Ref-
sum infantil e menos severa do que a sindrome de Zellweger e a
adrenoleucodistrofianeonatal, mas crianças afetadas têm atraso
no desenvolvimento e deficiências mental, auditiva e visual.
As PBDs são causadas por mutações nos genes que codi-
ficam peroxinas. Estas proteínas são necessárias tanto para a
biogênese do peroxissomo quanto para a importação de protei-
nas da matriz e da membrana peroxissomal. Até o momento,
mutações em mais de uma dúzia de diferentes genes que codi-
ficam peroxinas têm sido descobertas, e mutações em muitos
desses genes podem causar a síndrome de Zellweger, a adreno-
leucodistrofia neonatal ou a doença de Refsum infantil_
Diferentes PEDs têm sido descritas até o momento, e as
pessoas com estas deficiências enzimáticas têm caracteristicas
clínicas amplamente desiguais, dependendo de qual função pe-
roxissõmica é principalmente afetada. Uma das mais comuns
é a adrenoleucodistrolia ligada ao cromossomo X (ALD, que
envolve uma B-oxidação defeituosa dos ácidos graxos de ca-
deia muito longa (VLCFA, de very long cbainfatiynerds). A ALD
é subdivriclida em diversas desordens, dependendo, em parte,
da idade de início. Delas, a forma cerebral infantil da ALD,
ou CCALD [de childhood cerebral X-línlced admolmlzodptropby), e
a adrenomieloneuropatia (AMN) representam as doenças mais
comuns. A CCALD manifesta-se tipicamente entre as idades de
3 e deterioração cognitiva e comportamental pro-
IO anos, com
gressiva que leva à deficiencia profunda. A AMN causa sintomas
neurológicos semelhantes, mas menos graves, apresentando-se
em uma idade muito mais avançada e a uma taxa mais lenta de
progressão. Ao contrário de muitas doençasrecessivas ligadas ao
cromossomo X, 40% a 50% das mulheres que são heterozigotas
para ALD desenvolvem sintomas semelhantes aos da AMN.
Os defeitos nos peroxissomos causam uma grande
variedade de problemas neurológicos em crianças
e aduttos, desde sintomas relativamente suaves e
lentamente progressivas até os graves e fatais.
Vias de Degradação
A maioria das biomoléculas é dinâmica, sendo recicladas con-
tinuamente como parte do estado nonnal do metabolismo de
uma célula. Moléculas existentes são degradadas em seus consti-
tuintes para produzir substratos para a construção de novas mo-
léculas. Os subprodutos da produção de energia, as cbnversões
de substrato e o anabolismotambém precisam ser processados e
eliminados_ Emos nessas vias de degradação resultam no acúmulo
de metabõlitos que deveriam ter sido reciclados ou eliminados.
Doenças de Depósito Llsossümlco
As desordens de depósito lisossômico são doenças prototipicas
dos erros inatos do metabolismo: a doença resulta do acúmulo de
substrato. As enzimas dentro dos lisossomos catalisam a degra-
dação progressiva d.e eslingolipidjtys,glicosaminoglicanos (mu-
copolissacatideos), glicoproteinas e glicolipfdios. O acfunulo
(annazenamento)de moléculas não degradadas causa disfunção
nas células, nos tecidos e nos órgãos. A maioria das desordens
lisossômicas é causada pela deficiência da enzima, embora algu-
mas ocorram devido a incapacidade de ativação enzimática ou
de transporte da enzima para o compartimento subcelular onde
ela funcione adequadamente. Muitas das doenças de depósito li-
sossômico são encontradas com uma inesperada alta prevalência
em várias populações étnicas, como resultado de efeito Fundador,
deriva genética e possivel seleção natural (Capítulo 3].

Mucopolissacaridoses
Às muicopolissacaridoses
142 J' Capitulo 7 GENÉHCA MÉDICA
FIGURA 7-8
A, Um menino com mufação na a-L-iduronidasa, que causa a sindrome de Hurler. Observe suas caracteristicasfaciais grosseiras, postura encurvada, dedos
engrossados e andomen protu berante. B, camundongo transgênico com uma inativação sffio-especffi no gene que codifica a :x-L-iduronidase_ O engrossamento
progressivo da face e visualizado em ratos de B semanas de vida (a esquerda), que crescem e atingem 52 semanas (a direita).
(Cortesia de Dr tome Clarke, University' ai' British Columbia)
sendo investigados.
C) BMT tem sido menos bem sucedido
para outras MPS. Em geral, o BMT é também associado a signi-
ficativa morbidade e mortalidade. A reposição enzimática para
a sindrome de Hurler foi aprovada pela US. Food and Drug
Administration em 2003, e têm sido (Jbservadas melhoras na
hepatoesplenomegalia e na doença respiratória. Os primeiros
estudos de reposição enzimática na sindrome de Hunter (MPS
ll) e síndrome de Maroteaux-Lamy (MP5 Vl) são promissores.
Defeitos de degradação de glioosaminoglicanos
causam um grupo heterogêneo de desordens chamado
mucopolissacaridoses(MPS). Todas as MPS são
caracterizadaspor uma deterioração multissistêmica
progressiva, causando disfunções da audição, visão,
articulação e do sistema cardiovascular. Essas
doenças podem ser disfinguidas entre si por estudos
clínicos, bioquímicose moleculares.
Esfingolipidoses (Doenças de Armazenamentode Lipfdios)
Defeitos na degradação da esfingolipidjos (esIingtJlipidoses)
resultam na sua acumulação gradual, levando à disfunção de
múltiplos órgãos (Tabela 7-4). A deficiência da enzima lisossô-
mica glicosilceramidase(também conhecida como glicocere-
brosidase ou B-glicosidase ácida), provoca um acfmiult) da gli-
cosilceramida, resultando em doença de Gaucher. Desordem
mais comum de armazenamento de metabólicos em humanos,
esta condição é caracterizadapor visceromegalia(alargamento
dos órgãos viscerais), Falência de múltiplos órgãos e doença
ortopedica debilitante. A doença de Gaucher tem sido tradi-
cionalmente dividida em três subtipos, que podem ser distin-
guidos entre si por suas características clinicas. O tipo l é o
mais comum e não envolve o sistema nervoso central. Ó tipo
2 é o mais grave, levando muitas vezes à morte dentro dos
primeiros 2 anos de vida. O tipo 3 tem gravidade intermediária
entre as outras duas Formas. Na prática, os ienótipos clínicos
se sobrepõem e o espectro¡ da doença de Gaucher e tão amplo
que varia de morte no útero ate' a permanência do estado assin-
tomático, mesmo em pessoas de idade avançada_
0 curso clinico de um paciente afetado pela doença de
Gaucher é determinado à medida que determinados órgãos
são afetados. Esplenomegalia, hepatomegalia e doença pulmo-
nar estão presentes entre todos os três tipos clínicos da doença
de Gaucher. A esplenomegalia está associada a anemia, leuco-
penia e trombocitopenia, enquanto o infarto esplênico pode
causar dor abdominal. A hepatomegalia pode causar disfunção
hepática, mas cirrose e insuficiência hepática são incomuns.
A doença de Gaucher é causada por mais de 200 mutações di-
ferentes no gene CBA, que Codilica a enzima glicosiloeramidase.
 Genérica Bioquimica: Desordens Matemáticas f' 14.5'
118837-4
Doenças de Depósito Lisossômico*
Enzima lilutada caracteristicasclínicas
Tay-Sachs p-hexosaminidase (isoenzimaA) Hipotonia,espasticidade, convulsões, cegueira
Gaucher (tipo 1; não B-glicosidase Esplenomegalia, hepatomegalia, infiltração da medula css; cérebro normalmente não afetado
neuropati)
Niemann-Pick, tipo 1A Esfingcmielinase Hepatornegalia, opacidades cornnas, deterioração neurológica
a-galactosidase Parestesia das mãos e dos pes, distrofia da corn, hipertensão, insuficiência renal, miocardiopatia
Gangliosidose Gm p-galactosidase Organomegalia, disostose múltipla', insuficiência cardfaca
(infantil)
B-galactosidase Hipertonicidade, cegueira, surdez, convulsões, atrofia do cerebro (galactosilceramida-especifica)
Leucodistrofia meta- Aril sulfatase A Ataxia, fraqueza, cegueira, atrofia do cerebro (infantiltardia)
cromática
Sandhoti p-hexosaminase (total) Atrofia opti,espasficidade, convulsões
Schindler a-ril-acetilgalactosaminidase convulsões, atrofia optica, retardo mental
Deficiência múltipla de Aril sulfatases A, B, C Hetardo mental, caracteristicasfaciais grosseiros, fraqueza hepatoesplenomegalia,
sulfatases disostose múltipla
*Entre as doenças oe deposito lisossãmicas incluidasnara quadro, a síndrome de Fabry é recessiva ligada ao cromossomo X, enquanto as restantes são aotosstimis reoesshras.
*Drsostose nrúfdpla e um padrão característico de alterado óssea, incluindo espessamerrto dos ossos do crânio, espessamento anterior das oosiefas, anomalias;orientais e
encurtamento e espessamento dos ossos fongos_

A Frequência dos alelos que causam a doença de Gaucher tipo 1 é

particulannente elevada em judeus asquenazes, nos quais os cinco
alelos oomuns são responsáveis por 97% de todas as mutações.
Pessoas com o mesmo genótipo podem ter efeitos clínicos muito
diferentes. No entanto, pessoas com pelo menos Lrm alelo N3 705 ,

mn dos alelos mais comuns, não desenvolvem a doença neuroló-

gica primária e tendem a ter, em geral, um quadro mais suave.
Tradicionalmente,o tratamento de pessoas com doença de
Caucher é amplamente de suporte (p. ex., esplenectomia, para
o hiperesplenismo, e transfusões de sangue para a anemia). A

reposição enzimática pode reverter os sintomas decorrentes

do comprometimento do baço e do Fígado. Entretanto, a eli-
cácía da reposição enzimática para o tratamento de sintomas
neurológicos ainda não foi determinada. Algumas pessoas com
comprometimento grave, particularmente condições neuroló-
gicas crônicas, beneficiam-secom o BMT.
As enzimas que Funcionam nos lisossomos são sinalizadas e
transportadas para o espaço lisossômico por vias especificas. A
sinalização é mediada por receptores na membrana do aparelho
de Golgi que se ligam a residuos de manose-õ-iostato, que são
reconhecidos por marcadores ligados às enzimas (í. e., Lima mo-
dificação pós-traducional). A síntese desses marcadores de re-
conhecimento é deiiciente na doença de célula l [mucolipidose
ll), assim chamada porque foram observadas, por microscopia
ótica, inclusões no citoplasma de fibroblasttrs de pessoas afeta-
144 f Capitulo 7 GENÉTICA MÉDICA

Matriz mltoconddal
cltoplastna
FIGURA 7-9
Diagramaesquemático do ciclo da ureia. AS, argininossuccinase; ASA, argininossuccinato sintetase; CoA, coenzima A; CPS, carbamil fosfato sintetase;
NAGS, Macetilglutamatosintetase; UTC, ornitina transcarbamilase.

Cada uma dessas desordens, exceto a deficiência de OTC,

é herdada em um padrão autossômico recessivtn. Embora a de-
liciência de OTC seja uma doença recessiva ligada ao cromos-
somo X, as mulheres podem ser portadoras sintomãticas, de-

pendendo, em parte_, da tração de hepatócitos ern que o alelo

normal é inativado. O objetivo da terapia para cada doença é
Fornecer calorias e proteínas sulicientes para o crescimento e o
desenvolvimento normais, evitando a hiperamonemia.
A deficiência de OCT, uma condição ligada ao X, é a mais
prevalente das desordens do ciclo da ureia e, portanto, tem
sido intensamente estudada. Uma variedade de deleções de
éxons e mutações missmse tem sido descrita, e mutações que
afetam o processamento do RNA têm sido observadas.

O ciclo da ureia consiste em cinco reações bioquímicas

principais que convertem produtos metabólitos
nitrogenados em ureia, a qual é posteriormente
excretada pelos rins. Defeitos enzimáticos na
via levam ao acúmulo de precursores de ureia,
comprometimento neurológico progressivo e morte, se
não tratados. Os genes relacionados à maioria dessas
desordens foram clonados, incluindo o gene do defeito
mais comumente observado, a deficiência de ornitina
tanscarbamilase (OTC) ligada ao cromossomo X.

Produção de Energia
A energia para as atividadescelulares pode ser produzida a partir
de muitos substratos diferentes, incluindo glicose, cetonas, ami-
noácidos e ácidos graxos. O catabolismo
 Ganéffaa Brogui/nice: Desordens metabólicas x' 145

absorvido pelo fígado e convertido em glicose. Defeitos nas vias tadom solúvel 3 (SLCBAI
do metabolismo do pimvato produzem acidemia lática. A mais
comum de tais desordens é a deficiência do complexo da piru-
vato desidrogenase (PDH). lsso pode ser causado por mutações
nos genes que codificam Ll.I11 dos cinco componentes do com-

plcxu da PDH; El, E!, E3, X-lipoato ou fosfatase da PDH. Essas

desordens são caracterizadas por diferentes graus de acidemia
lática, atraso no desenvolvimento e anomaliasdo sistema nervo-
so central. Tem sido sugeri do que as características faciais de al-

gumas Crianças com deficiência de PDH assemelham-se àquelas

de crianças com síndrome alcoólica fetal (Comentário Clínico
15-5 no Capítulo 15). Também foi proposto que o acetaldeído
da circulação de mães com alcoolismo inibe a PDH no feto,
criando um fenocópia da deficiência de PDH.

0 fenótipo produzido por defeitos do metabolismo

energético é complexo por causa das diferentes demandas
oxidativasde diferentes tecidos e órgãos. Uma vez que a
doença é diagnosticada, o objetivo do tratamento é usar
vias aitemativas para a produção de energia.

Sistemas de Transportes
O eficiente movimento de moléculas entre os compartimentos
(p. ex., organelas, células, ambiente) e, portanto, através de Luna
barreira, muitas vezes requer uma macromoléculaque conecta os
compartimentos, mediando o transporte através da barreira. Ano-
malias dos sistemas de transportes têm uma miríade de efeitos,
dependendo se a integridade da barreira é alterada ou se o acúmu-
lo de substrato tem um impacto maior sobre a fisiologia nonnal.

cistina
A cistina é o derivado dissulfeto do aminoácido cisteína. O
transporte anormal de cistina pode produzir duas doenças: cis-
tinúria e cistinose. Ambas as desordens são herdadas de forma
autossômica recessiva.
O transporte anomial de cistina entre as células e o meio
extracelular causa cistinúria, uma das mais comuns doenças
herdadas do metabolismo. Embora a cistinúria produza uma
morbidade substancial, a morte precoce é incomum_ A cisti-
núria é uma doença geneticamente heterogênea causada por
um defeito do transporte de aminoácidos dibásicos, afetando
as células epiteliais do trato gastrointestinal e túbulos renais.
Como resultado, cistina, lisina, arginina e ornitina são excre-
tadas na urina em quantidades acima do nonnal. A cistina e' o
mais insolúvel dos aminoácidos, e, portanto, a taxa elevada de
cistina na urina predispõe à formação de cálculos renais [pedras
nos rins). As complicações da litíase renal crônica (presença de

pedras nos rins) incluem infecções, hipertensão arterial e insu-

ficiênciarenal. O tratamento de cistinúria consiste, em grande
parte, em tornar a cistina mais solúvel. Isto e' conseguido por
meio da administração de quantidades farmacológicasde água
(4-6Udia), alcalinização da urina e uso de agentes quelantes
tais como penicilamina.
Com base em estudos de excreção de ácido ácidos, a cisti-
núria foi dividida em três fenótipos. A cistinúria tipo l tem sido
associada a mutações missensr e Nonsense e deleções em um gene
denominado transportador de aminoácido mmlrro l, familia transpor-
O termo hemooromatose refere-se a todas as doenças caracterizadas pelo
armazenamento de ferro em excesso. Um subgnrpo dessas desordens e
hereditãrio e pode ser causado por mutações em um de vários diferentes
genes. A fonna mais comum de hemocromatose hereditarta [Hi-lj e uma
desordem autossômica recessiva do metabolismo do ferro, na qual o ferro
em excesso e absorvido no intestino delgado e, em seguida, acumula-se em
uma variedadede orgãos como fígado, rim, coração, articulações e pâncreas.
Foi descrita por von Hecklingbausen, o mesmo medico que descreveu a
neurotibromatose 1, em 1889. Cerca de um em cada oito cidadãos norte-
uropeus à portador da HH, e um em cada 200 a 400 e um homozigoto.
Embora a penetrãncia do genótipo causador da doença seja incompleta
(como discutido mais tarde), HH e uma das desordens genéticas mais fre-
quentemente observadas em pessoas de ascendência europeia. Sua preva-
lência e muito menor nas populações asiática e africana.
0 sintoma mais comum da HH e a fadiga, embora o quadro clinico dos
pacientes com HH possa variar consideravelmente. Sintomas adicionais
incluem dor nas articulações, libido diminuída, diabetes, aumento da pig-
mentação da pele, cardiomicpatia, aumentodo fígado e oinose. Parâmetros
anormais de ferro serico podem identificar a maioria dos homens com risco
de sobrecarga de ferro, mas a HH não é detectada em muitas mulheres pre-
menopãusicas. 0 teste mais sensível para o diagnostico da HH e a biopsia
do fígado, acompanhada de coloração histoquímica de hemossidenna (uma
forma de armazenamento de ferro).
No início da decada de 1970, um aumento na frequencia do alelo HLA-
A3 do antígeno Ieucocitãrio humano em pacientes com HH indicou que um
gene para a HH poderia estar localizado proximo da região do complexo
principal de histocompatibilictade(ItllHC) no cromossomo 6p. Estudos de liga-
ção subsequentes confirmaram essa hipotese no final da decada de 1970,
mas foi só em 1996 que o gene da HH foi clonado. 0 gene HFE e altamente
expresso como gene HLA, classe I. 0 produto genico à uma proteina de su-
perfície celular que se liga ao receptor de transfenina (transfenina transpor-
ta moléculas de ferro), sobrepondo o sitio de ligação da transfentna ao ferro
e inibindo a absorção do feno mediada pela transferrina. No entanto, isso
Comparação de coloração de hemossidertna de fígado normal (acima, a esquerda) com coloração de hemossidertna de figados de pessoas afetadas com
hemocmmatose (superior direito, inferiordireito e ¡nferrbr esqzrerdo). Observe os diversos graus de aumento do deposito de hemossiderina nos figados de
homozigotos HH. Isso danifica o fígado, prejudica a sua função e pode levar à cirrose e ao câncer hepático.
não afeta diretamente o transporte de ferro a partir do intestino delgado. Em
vez disso, acredita-se que sem interação esteja envohrida com a capacidade
celular de detectar niveis de ferro. Esta função e interrompida em pessoas
com mutações em HFE, resultando na absorção excessiva do ferro do in-
testino delgado e na sobrecarga de ferro. Assim, a hemocromatose não e
causada por um defeito de uma proteina de transporte de ferro, mas sim por
um defeito na regulação do transporte.
Uma única mutação mrssenste que resulta na substituição de uma tiro-
sina por uma cisteína no domínio de ligação BQ-microglobulina representa
85% de todas as mutações que causam HH. Um único ancestral haplci-
de predomina nos europeus, sugerindo que houve uma vantagem seletiva
conferida por se ter pelo menos uma copia do gene da HH. Uma vez que a
deficiencia de ferro afeta um terço da população mundial e e muito menos
comum nos heterozigotos HH, e provável que isso explique a maior incidên-
cia da HH em muitas populações.
0 tratamento da HH consiste na redução do ferro acumulado no or-
ganismo. Isso é realizado por flebotomia seriada ou pela utilização de um
agente quelante de ferro, como a deferoxamina. Dependendo da quantidade
de ferro armazenado, o retorno a um nivel normal pode levar alguns anos.
No entanto, a redução do ferro previne danos ao fígado, cura a miocardio-
patia, retorna ao normal a pigmentação da pele e pode melhorar o diabetes.
Pessoas que não tenham desenvolvido lesão hepática irreversível tem uma
expectativa de vida quase normal.
A penetrãncia estimada de HH depende da idade, do sexo, e se a pre-
sença da doença e avaliada por resultados histolúgicos, tais como a fibrose
hepática, ou sintomas clínicos. A maioria dos homens homozigotos para
uma mutação causadora da HH não desenvolve sintomas clínicos, e, naque-
les que desenvolvem, os sintomas raramente oconem antes da idade de 40
anos. Uma fração ainda menor de mulheres homozigotas
desenvolve sinto-
mas clinicos. Se os sintomas são vistos, eles ocorrem nonnalmente20 anos
relação
ou mais tarde em aos homens, pois o acúmulo de ferro nas mulhe-
res écompensado perdas
por do metal durante a menstruação, gestaçãoe
Cobre
O cobre é absorvido pelas células epiteliais do intestino delga-
do e posteriormente distribuído por várias proteínas chapenonas
que o djFundem para diferentes locais na célula (p. ex., as enzi-
mas citoplasmáticas que utilizam o cobre como colator e enzi-

mas na mitocôndria). Alguns íons cobre são transportados para

o Fígado para serem incorporados em proteínas que o distribuem

para outras partes do corpo (p. ex., cerebro). O excesso de cobre

nos bepatócitos é Süifttâdt) na bilee excretado do corpo_
A doença de Menkes (MN-D) é uma desordem recessiva liga-
da ao X, descrita em 1962 por John Menkes, que estudou cinco
in11ãos homens, que morreram, todos, antes dos 3 anos de idade.
A MND é caracterizada por retardo mental, convulsões, hipo-
termia, cabelo hipopigmentados e crespo (pilí tam), pele trouxa,
ruptura arterial e morte na infância. Em pacientes com a MND,
o cobre pode ser absorvido pelo epitélio gastrointestinal, mas

não pode ser exportado de fomra elicaz a partir dessas células na

corrente sanguínea. consequentemente, quando as celulas intes-
tinais são saturadas, o cobre preso é excretado do corpo_ A falta
de cobre disponível leva a uma deiiciência giobal de cobre.
O cobre é um cotator necessário nas enzimas tirosinase, lisil
oxidase, superõxido dismutase, citocromo c oxidase e dopamina
B-hidroxilase. A disponibilidaderedL1zida de cobre leva ã dimi-
nuição da Função enzimática, explicando as principais caracte-
n'sticas clínicas da MND. Por exemplo, lisil trxidase é necessária
para a ligação cruzada de colágeno e elastina,- portanto, a ligação
cruzada ineficaz leva ao enfraquecimento das paredes vasculares
e flacidezda pele. O tratamento da MND consiste em restabe-
lecer os níveis de cobre no organismo ao normal. Uma vez que
o cobre não pode ser absorvido através do trato gastrointesti-
nal em pacientes com a MND, ele deve ser administrado por
uma via alternativa, como injeções subcutãneas. Os pacientes
tratados desta Forma demonstraram alguma melhora clínica,- no
entanto, nenhuma das alterações é completamente corrigida
ou evitada. Com base em estudos em um modelo animal para

a MND, o rato tigrado, foi proposto que o tratamento para a

MND seria mais eficaz se fosse iniciado na metade de gestação.
Consequentemente, a terapia pré-natal está sendo investigada.
Em contraste com a MND, em que uma deliciência de co-
bre provoca a doença, a doença de Wilson
M3 x Capitulo r GENÉTICA MÉDICA
A proteina ATPTB desempenha um papel semelhante ao de
um efetor de transporte de cobre. No entanto, a proteina se
move entre o complexo de Colgi e os endossomos ou a mem-
brana celular dos hepatócitos, e controla a excreção de cobre
na árvore biliar. A ATP7B também auxilia na incorporação de

cobre na ceruloplasmina. Centenas de mutações diferentes lo-

ram descritas em pacientes com a WND. Uma única mutação
misstnsr responde por cerca de 40% dos alelos que causam
doenças ern pessoas de ascendência norte-europeia_
A doença de Wilson (WND) é uma desordem
autossômica recessiva caracterizada por doença
hepática progressiva e anormalidades neurológicas.
A doença de Menkes (MND) é uma doença recessiva
ligada ao cromossomo J( caracterizada por retardo
mental, convulsões e morte na infância. O acúmulo
excessivo de cobre causa a WND, e a MND resulta de
uma falta de cobre e disfunção enzimática. As WND e
MND são causadas por mutações nos genes altamente
homólogos, ATP7B e ATP7A, respectivamente.
Zinco
À acroderTnatite entenopática (AE) é caLu-;ada por um defeito na
absorção de zinco pelo trato intestinal. As pessoas com AE de-
senvolvem retardo no crescimento, diarreia, disfunção do sistema
FIGURA 7-10
imunológico e uma severa dermatite inflamaçãoda pele), que ti- Uma criança oorn acrodermatite enteropáiica causada por mutações no gene
picamente acomete a pele dos (irgãcis genitais e das nádegas, em SL 03944, que eodifi uma proteina necessaria para a absorção intestinal de
torno da boca e nos membros (Fig. 7-10). As criançasusualmente zinco. A deficiênciade zinco resultante produz uma dermatite caracteristica com
apresentam AE após o desmame, e a doença pode ser fatal se eritema e hiperqueratose ao redor da no, orgãos genitais, nádegas e pemas.
não tratada com altas doses de zinco suplementar, o que resulta (Cortesia da Dra. wrginia Sybent University of Washington.)
em cura. A AE é camada por mutações no gene 5LC39Â4, que
codjfica uma proteína putativa transportadora de zinco expres- quantidades de zinco por meio de uma lionna mutante do trans-
sa na membrana apical da célula epitelial do intestino delgado. portador, ou se existe outro transportador capaz de absorver o
Ainda não se sabe se pessoas com AE podem absorver pequenas zinco quando este é dado em doses elevadas.

Questões para Estudo

1. Garrod descobriu que a alcaptonúria é mais comLun
nos descendentes de casamentos consanguineos_
Explique esta descoberta. Em geral, o que é a
associação entre o coeñciente de casamento e a
prevalência de um erro inato do metabolismo?
2. Se muitas reações metabólicas podem acontecer na
ausênciade Luna enzima, explique como a diminuição ou
anuência da atividade da enzima pode resultar em doença.
3. Apesar da baixa prevalência da maioria das doenças
metabólicas, por que é importante entender a
patogênese de erros inatos do metabolismo?
4. Descreva três tipos de processos metabólicos e dê
exemplos de desordens em cada um deles.
5. A galactosemia é diagnosticada em um neonato de
1 semana de idade, porem a atividade de CAL-l-P
uridil transferase é normal. interprete estes resultados
e explique como mutações em genes diferentes
podem produzir um fenótipo semelhante_
B. A prevalência de PKU varia de uma em 10.000
até uma em rooooo. Explique como as taxas de
prevalência de erros inatos do metabolismo podem
variar tanto entre os diferentes grupos étnicos.
7. Urna mulher de i8 anos chega ao seu escritório
para consulta pré-natal. Ela teve um irmão que
morreu com um mês de idade devido a um defeito
na oxidação mitocondrial de ácidos graxos. Qual é o
risco de a paciente ter uma criança afetada? Explique
sua resposta.
8. Uma menina de i8 anos desenvolve hiperamonemia
e está em estado crítico. O teste bioquímica realizado
em uma biopsia do fígado confirma que ela tem
 deficiência de OTC. Qual é o próximo teste genético
que deve ser pedido? Por quê?
9. Distúrbios do sistema da OXPHOS são comumente
associados a elevados niveis de ácido lático no
sangue_ Explique este fato.

Leituras sugeridas
Adams PC, Barton JC. Haelnochromatosis. Lancet 20072370:
l 855-450.
Allen K), Gurrin LC, Constantine CC, et al. lron-overloadre-
lated disease in HFE hereditary hemochromatosis. N Eng¡
J Med 2008,-358[3):221-30.
Andrews NC. Metal transporters and disease. Curr Opin
Chem Biol 2002,62 131-6.
Beutler E. Hemochromatcssis: Genetics and pathophysiology_
Ann Rev Med 2ÚOÔ¡57:33 1-47.
Bosch AM. Classical galactosemia revisited- _I lnherit Metab
Dis 2OÚÕ¡29:5lÔ-25.
Burrow TA, Hopkin RJ, Leslie ND, et al. Enzyme reconsti-
tution/replacementtherapy for lysosomal storage diseases.
Curr Opin Pediatr 2007,. 1 9628-35.
de Bie

A identificação de mutações que causam doenças é o foco cen-
tral da genética médica. Este processo geralmente começa pelo
mapeamento de mutações que ocorrem nas pessoas afetadas
para localizaçõesespecificas nos cromossomos. Com a conclu-
são do Projeto Genoma Humano (Quadro 8-2 adiante neste
capítulo), as localizações de praticamente todo gene humano
no genoma são agora conhecidas. A disponibilidadedesses da-
dos, juntamente com os avanços expressivos na tecnologia de
genética molecular e desenvolvimentos importantes na análise
estatística de dados genéticos, acelerou enormemente o ma-
peamento de mutações causadoras de doenças. Entretanto, as
alterações genéticas específicas responsáveis pela maioria dos
tenótipos herdados de doenças permanecem desconhecidas
(i. e., qual gene ou quais genes contribuem para determinada
doença.) Muitas pesquisas são realizadas no momento para a
descoberta destas mutações genéticas e suas consequências_ À
medida que este trabalho progride, nosso conhecimento sobre
as bases biológicas das doenças genéticas certamente também
irá progredir.
O mapeamento dos genes de doenças é um passo importan-
te na compreensão, diagnóstico e eventual tratamento de Luna
doença genética. Quando a localização de um gene de doença
é detenriinada, geralmente é possível proporcionar um prog-
nóstico mais acurado para pessoas em risco para uma doença
genética. Um próximo e importante passo é a clonagem do
gene (como discutido no Capítulo 3, ctlonagm se refere ã inser-
ção de um gene em LIJTI vetor, e, assim, cópias ou clones podem
ser feitos). Uma vez que um gene tenha sido clonado, sua se-
quência de DNA e seu produto proteico podem ser estudados
diretamente. lsto pode contribuir para o nosso entendimento
da causa atual da doença. Além do mais, a clonagem gênica
pode abrir caminhos para a produção de um produto normal
do gene por meio de técnicas de DNA recombinante, permi-
tindo um tratamento mais efetivo de urna doença genética. Por
exemplo, o fator Vlll de coagulação recombinante é utilizado
para tratar a bemolilia A, como discutido no Capitulo 5, e a
insulina recombinante é utilizada no tratamento do diabetes
tipo l A terapia gênica que modiFica genes de pessoas com
.
-
uma doença genética - também se torna uma possibilidade.
Assim, o mapeamento gênico contribui diretamente para os
vários objetivos primários da genética médica.
Este capítulo discute as abordagens mais comuns utilizadas
no mapeamento gênico e identificação. Dois tipos principais
I
de mapeamento gênico podem ser distingruidos. No mapea-
mento gênico, a Frequência de Crossings meióticos entre os loci
é utilizada para determinar as distâncias entre eles. 0 mapea-
mento físico envolve a utilização de técnicas citogenéticas,
moleculares e computacionais para se determinar as localiza-
ções Físicas exatas das mutações causadoras de doença nos cro-
mossomos. Às seções posteriores deste capitulo descreverão
como essas técnicas de mapeamento levam ã caracterização
dos genes causadores de doença e, assim, a um prognóstico
mais acurado dos riscos de doenças nas familias.
MÀPEÀMENTÚ GÊNÍCÚ
Análise de Ligação
Urna das leis de Gregor Mendel, o princípio da segregação
independente, diz que os genes de um indivíduo serão trans-
mitidos para a próxima geração independentemente uns dos
outros (Capítulo 4:). Mendel não estava ciente de que os genes
estavam localizados nos cromossomos e que os genes situa-
dos próximos no mesmo cromossomo são transmitidos juntos
e não independentemente- Assim, o principio da segregação
independente é verdadeiro para a maioria dos pares de laci,
mas não para aqueles que ocupam a mesma região de um cro-
mossomo. Para tais inc¡ diz-se que eles estão ligados.
A Figura 8-1 representa dois lací, A e B, que estão localiza-
dos próximos no mesmo cromossomo. Um terceiro locus, (Í,
está situado em outro cromossomo. No indivíduo do nosso
exemplo, cada um desses loci tem dois alelos, designados I e
2. Os lou' A e B estão ligados, então Â, e B, são berdados jun-
tos. Como A e (7 estão em cromossomos diferentes, e deste
modo não estão ligados, seLLs alelos seguem o princípio da se-
gregação independente_ consequentemente, se o processo de
mtiüst ¡nscfc Â, em um gameta, a probabilidadede que (Í, seja
encontrado no mesmo gameta é de 50%.
Lembre-se do Capítulo 2 que cromossomos homólogos "as
vezes trocam porções de seu DNA durante a prótase l [isso é
conhecido como crossing-over ou (messi-ng). Um cromossomo ex-
perimenta, em média, um a três eventos de Crossing-over durante
a meiose. Como resultado do Crossing-aim', novas combinações
de alelos podem ser fonnadas em um cromossomo. Considere
novamente os loci ligados, A e B, na Figura 8-1. Os alelos A. t:
B, estão proximamente localizados em um cromossomo, e os
315105 A: e B; estão localizados no cromossomo bomólogo. A
combinação de alelos em cada cromossomo é um haplótipo
 Mapeamento Genicoe identificação i' i5?

uma familia, os alelos de A e B soÍrem recombinação em 5%

das vezes, então a frequência de recombinação para A e B será
de 5%-
A distânciagenética entre dois locí é medida em centimor-
gana (CM), em homenagem a T_ H. Morgan, que descobriu
o processo de Crossing-over em 1910. Um CM é aproximada-

mente igual à frequência de recombinação de 1%. A rela-

FIGURA 8-1
Os iociA e Bastão ligados no mesmo cromossomo_ então os alelos A¡ e
B, são geralmente herdados juntos. O iocos G esta em um cromossomo
diferente, então ele não esta ligado a A e B, e seus alelos são transmitidos
ção entre Frequência de recombinação e distância genética
é aproximada, porque os crossings duplos não produzem re-
combinaçãt). A Frequência de recombinaçãoentão subestima
a distância mapeada, especialmente à medida que a Frequên-
cia de recombinação aumenta acima de cerca de 10%. Fór-
mulas matemáticas foram desenvolvidas para corrigir
essa

independentemente dos alelos A e B. subestimação.

(originado de "genótipo haploide). Os dois haplótipos des-
te individuo são indicados por A,B..I'A,B,. Como mostrado na
Figura B-ZÀ, na ausência de Crossing-over, Ali. será encontrado
em LIJTI gameta e AB¡ no outro. Porém quando há Crossing-over,
novas combinaçõesalélicas, A¡B¡ e 44,3” serão encontradas nos
dois gametas (Figura 8-23). O processo de Fonnação destes
novos arranjos de alelos é chamado mcombinação. O Crossing-
Os iocí que estão no mesmo cromossomo são denomina-
dos sintênicos (significando "mesmo filamento") Se dois Iocí
sintênicos estão 50 CM distantes um do outro, eies não são
considerados ligados. Isto oeorne porque sua frequência de re-
combinação, 50%, é equivaiente a transmissão independente,
como no caso de alelos de ioci que estão em cromossomos dife-
rentes. [Para entender isto, pense nos cromossomos mosnradtas
na Figura 8-1: Se uma pessoa transmite um alelo A., a proba-

over não leva necessariamente a rtcombinação, pois poderá bilidadede que ela também transmita o alelo C” u qua] está
ocorrer um Crossing-over duplo entre dois iocr', não resultanrío, em outro cromossomo, é de 50%, e a probabilidadede que ela

assim, em recombinação(Figura SJC)- transmita o alelo C, também e' de 50%).

Como mostrado na Figura 8-3, os Crossing-over têm
probabilidade de iocí que estão situados lon-
ocorner entre
ge em um cromossomo do que entre os loca' que estão pro-
ximamente situados. Assim, a distância entre dois loca' pode
ser inierida pela estimativa da frequência de recombinações
que ocorrem nas famílias (isto é denominado Frequência de
rccombinação). Se uma grande série de meioses estudada em
maior
Os crossings entre inc¡ no mesmo cromossomo podem
produzir reoombinações.Os Jacino mesmo cromossomo
que experimentam reoombinaçâoem menos de 50% das
vezes são ditos ligados. A distânciaentre os iocr' pode ser
expressa em oentimorgans (CM); 1 cM representa uma
frequência de recomhinação de aproximadamente 1%.

A1 B1 HGIJRA 8-2
Ó A131 Os resultados genéticos do crossing-
A1 B1 over A, Ausênciade crossing-over'. A,
\*ÓA131 e B, pemianecem juntos apos a melose.
Ág B¡ B, Um orossing-overenlre A e B resulta
Ó A232 em uma recombinação: A; e B: são
Ág B2 herdadas juntos em um cromossomo,
A Ó A232 e Age B¡ são herdadas juntos em outro
cromossomo_ c, Um crmsiog-over
A1 B1 B1 duplo entre A e B não resulta em não
É A2 B2 ^1 B2
recomhlnação dos alelos.
(Modificado de Mecanica KL, Hueiirer
SE: Painophisioioy: The Bio iogic Basis
for disease in Aduiisand Children. 5*” eo.
z. Ad B2 S! Louis: Mosbiç 2005)
32
\AO A232
B Crossing-amei'
A1 B1 B
/vÓ A131
A2 32
B1
B

2
*toA131
z'. A232
B2
É. A232
C Crossing-overduplo
152 ,r Capítulo e GENÉTICA MÉDICA
determinar que, sola a hipótese de ligação entre NF! e 11710, o gene
com a mutação causadora da NF 1 assim como o alelo 1 do locus
:F10 devem estar na mesma cópia do cromossomo 17 nesta
família, porque o individuo l-I, que é homozigoto para o alelo
2, não é afetado pela doença. Somente o pa¡ afetado (I- I ), que
é heterozigoto para o locus IFiO, pode ter transmitido uma
cópia do cromossomo 17, que contem tanto o alelo NFd da
A1 P41 Áz A2
doença quanto o alelo I :F10 para a sua Filha (Il-Z).
B1 B1 B2 B2 A disposição destes alelos em cada cromossomo é chamada
de fase de ligação. Conhecendo-se a fase de ligação, os hapló-
tipos do indivíduo lI-l devem ser N 4h12, onde N indica o alelo
com a mutação causadora da NF¡ n indica o alelo nonnal e I e
,

2 são os dois alelos !F40 (em outras palavras, o individuo ll-2

contém um cópia do cromossomo 17 que possui a mutação
causadora da doença N e o alelo 1 do 11710, e sua outra cópia
do cromossomo 17 contém o alelo nomial n e o alelo 2 do
41710). O marido desta mulher (indivíduo ll-I] não e' afetado
Â1 Â1 Âe Áz
pela doença e é liomozigoto para o alelo 2 no 11:10. Ele deve
B1 B1 B2 B2 possuir os haplótipos 112/112. Se os locí NF! e !F10 estão liga-
dos, as crianças desta união que são afetadas pela NFI devem
geralmente ter o alelo 1 !F1 O, e aqueles indivíduos que não
são afetados devem ter o alelo 2. Em sete das oito crianças na
geração ill, vimos que isto é verdadeiro». Em um caso, ocorreu a
recombinação(indivíduo III-õ). lsso equivale a uma frequência
de recombinaçãode 1/8, ou 12,5%, confirmandoa hipótese de
ligação entre os locí NF! e íFíÕ. A Frequência de recombina-
ção de 50% deve suportar a hipótese de que dois loci não estão
ligados. Note que o heredograma nos permite determinar a
fase de ligação no indivíduo ll-2, mas não podemos determi-
nar se a recombinação aconteceu no gameta transmitido para
Il-2 pelo seu pai. Assim, a frequência de recombinação é esti-
mada somente nos descendentes de li-I.
Na prática atual, um número muito maior de famílias deve
ser usado para garantir a precisão estatística deste resultado.
Se isto for leito, deve mostrar que 1P !Ú e NF! estão_, de lato,
muito mais ligados do que o indicado por este exemplo, com
uma frequência de recombinação de menos de 1%.

A1 A1 A2 A2 As estimativas de frequências de recombinaçãosão

A1 ^2 Â1 A2 obtidas observando-se a transmissão dos alelos nas
B1 B2 B1 B2 B1 B2 B1 B2 famílias. A determinação da fase de ligação (i. e., o
cromossomo no qual cada alelo está localizado) é
uma parte importante deste procedimento.
RECOMBINANTES
HGURÂ 3-3 Os polimorlismos tais como 41:10', que podem ser utiliza-
O crossfng-overocorre mais facilmenteentre os los¡ que estão distantes dos para seguir um alelo de doença através das gerações fami-
nos cromossomos (esquerda) do que entre aqueles que estão mais
proximos (direita). liares, são denominados marcadores (í. c., eles podem marcar
o cromossomo no qual um alelo de doença está localizado).

As frequências de recombinaçãopodem ser estimadas pela Como os marcadores ligados podem ser tipados em um indivi-
observação da transmissão dos genes em heredogramas. A duo de qualquer idade (até mesmo no Feto), eles são úteis para
Figura 8-4 é um exemplo de heredograma no qual a neurofi- o diagnóstico precoce de doenças genéticas (Capitulo 13). É

bromatose tipo l (NFI) está sendo transmitida. Os membros
deste heredograma também Foram tipados para um polimor-
lismo de dois alelos, denominado iFiO, o qual_, assim como
o gene NF!, está localizado no cromossomo 17- Os genóti-
pos ;F10 são mostrados abaixo de cada número do indiví-
duo no heredograma. A análise das gerações l e ll nos permite
importante enfatizar que um locus marcador simplesmente nos
ajuda a determinar qual membro de um par de cromossomos
está sendo transmitido por um genitor, e geralmente não tem
relação direta com a verdadeira causa da doença genética.
Em geral, um cM corresponde a aproximadamente 1 mi-
lhão de pares de bases (l Mb) de DNA. Entretanto, isso e'
 2

1 2 3 4 5 6 7 8
À 1,2 1,2 2,2 1,2 2,2 2,2 1,2 2,2

z t i Z
¡54 f Capítulo 3 GENÉTICA MÉDICA
probabilidadea favor da ligação é I .O00 vezes maior do que a
probabilidadecontra a ligação. Ao contrário, um escore LOD
menor que -2,0 (chance de 100 para l contra a ligação] é con-
siderado como evidência de que dois loci não estão ligados. O
Quadro 8-1 iomece detalhes no cálculo dos escores LOD.
As chances estatísticas de que dois Ioci estejam a
um detenninado número de centimorgans distantes
podem ser calculadas pela mensuração da taxa de
duas probabilidades:a probabilidadede ligação em
uma dada frequência de recombinaçãodividida pela
probabilidadede não ligação. O logaritmo desta razão
de chance é um escore LOD. Escores LOD de 3,0 ou
maiores são considerados como evidência de ligação,
e escores LOD menores que -2,0 são tidos como
evidência de que os dois Ioci não estão ligados.
QUADRO 8-1
Estimando os Escutas LOD em Análisesde Ligação
Um exemplo simples ajudará a ilustrar os conceitos de taxa de pro-
babilidadee escores LOD- Considere o diagrama do heredograma
na figura adiante, que ilustra outra familia na qual o NF¡ esteja sen-
do transmitido. A familia foi tipada para o marcador 41540, assim
como na Figura 8-4- O homem na geração ll deve ter recebido o
alelo iFiO-i de sua mãe, porque ela pode transmitir somente este
alelo marcador. Assim, seu alelo !FIO-z teria que vir do seu pai, na
mesma cópia do cromossomo do gene da doença NF¡ (sob hipóte-
se de ligação). lsto nos permite estabelecer a fase de ligação neste
heredograma: O homem afetado na geração ll deve ter o haplótipo
N21m. Ele se casou com uma mulher não afetada que é homozigota
para o alelo iFiO-z. Assim a hipótese de forte ligação [9=0,0)
prediz que cada criança da geração Ill que receba o alelo 2 do seu
pai também deve receber o alelo da doença NFL Sob a hipótese de
ligação, o pai pode transmitir somente duas combinaçõespossiveis:
a cópia do cromossomo que carrega o gene da doença e o alelo
41710-2 [haplótipo M2) ou a outra cópia do cromossomo, que tem
o gene normal e o alelo !FIO-l (haplótipo m). A probabilidadede
cada um desses eventos é de 1D. Entretanto, se B 0,0, a probabi-
= Suponha que tenha ocorrido uma recombinação na meiose ge-
lidade de observar cinco crianças com os genótipos mostrados na
figura abaixo é [IDF, ou 1.332 (i. e., a regra da multiplicação é apli-
cada para obter a probabilidade de que todos os cinco eventos
ocorrerão juntos). Este é o numerador da taxa de probabilidade.
Agora considere a probabilidade observando estes genótipos se
(F10 e NF! não estão ligados [9 =0,5). Sob esta hipótese, há uma
segregação independente dos alelos em !Fio e NFL O pa¡ pode
1 ,2 2,2 2,2 1,2 1,2
Um heredograma de NF! no qual cada membro foi tipado para o
polimorfismo 1Fl0. Os genótipos marcadores são mostrados abai-
xo de cada individuo do henedograma.
Análise de Ligação e o Mapa Gênlnn Humano
Suponha que estejamos estudando um gene de doença em uma
série de heredogramas e desejamos mapeá-lo em uma locali-
zação especifica de um cromossomo. FIipÍcamente, deveríamos
tipar os membros do nosso heredograma para loci marcadores
cujas localizações em cada cromossomo tivessem sido estabe-
lecidas com uma variedade de métodos moleculares e estatisti-
cos. Utilizandoas técnicas descritas, testariamos a ligação en-
tre o gene de doença e cada marcador. A maioria destes testes
deveria gerar escores LOD negativos, indicando ausência de
ligação entre o marcador e o gene de doença. Eventualmente,
este exercicio revelaria a ligação entre o gene de doença e o
marcador ou grupo de marcadores- Devido ao grande tamanho
do genoma humano, teriamos que tipar centenas de marcado-
res para encontrar um ou vários destes que estariam ligados
ao gene da doença. Muitas doenças hereditáñas importantes
transmitir qualquer Luna das quatro combinações (Ni, Na, n; e
a2) com probabilidade igual (U4). A probabilidade de observar-
mos cinco crianças com os genótipos indicados deveria então ser
(lf4]5= 1.31024. Esta probabilidade é o denominador da taxa de
probabilidade. A taxade probabilidade é então M32 dividida por
1151-0241, ou 32. Assim, os dados neste henedograma nos dizem que
a ligação, em B=0,0, é 32 vezes mais provável do que não haver
ligação.
Se tomarmos ologaritmo comum de 32, observaremos que o
escore LOD é 1,5, que ainda está longe do valor 3_,0 geralmente
aceito como evidência de ligação. Para provar a ligação, precisare-
mos examinar os dados de outras Famílias.Os escores LOD obtidos
a partir de familias individuais podem ser adicionados para obter
um escore total. (Note que, matematicamente,adicionar os escores
LOD é o mesmo que multiplicar as probabilidades de ligação de
cada família e depois calcular o logaritmo do resultado. lsto é outro
exemplo do uso da regra da multiplicação para acessar a probabili-
dade de co-ocorrencia.)
rando Ill-S, a quinta criança da geração Ill (í. c., ela deve manter o
mesmo genótipo marcador, mas deve ser afetada pela doença, em
vez de não ser afetada). Este evento é impossível sob a hipótese de
que El =0,0, então o numerador da taxa de probabilidade torna-se
zero, e o escore LOD para 8 0,0 é -oo. É possivel, entretanto, que
=
os locr' marcadores e da doença ainda estejam ligados, porém com
uma frequência de recombinação maior do que zero. Vamos testar,
por exemplo, a hipótese de que B=0,l. Esta hipótese diz que o
alelo da doença, N, será transmitido junto com o alelo marcador 2
em 90% das vezes e com o alelo marcador 1 em 10% das vezes
(f. r., quando uma recombinação tenha ocorrido). Pela mesma ra-
zão, o alelo normal, n, será transmitido com o alelo marcador 4 em
90% das vezes e o alelo marcador 2 em 1096. Como no exemplo
anterior, o pai pode transmitir tanto o alelo normal quanto o alelo
da doença com probabilidadeigual (0,5) para cada criança. Assim,
a probabilidadede herdar o alelo da doença com o alelo marcador
2 [haplôtipo M2) é 0,5 x 0,90 0,45, e a probabilidade de herdar o
=
alelo da doença com o alelo marcador r [haplótipo N t] é
0,5 x0,l =0,05. A probabilidade de herdar o alelo normal com o
marcador 1 (na) é 0,45 e a probabilidadede herdar o alelo normal
com o marcador 2 (na) é 0,05. Em cada caso, então, a probabilidade
de receber uma não recombinação(Na ou m) é 0,45, e a probabili-
dade de receber uma recombinação (Ni ou M2] é de 0,05. Sabemos
que quatro das crianças da geração Ill são não recombinantes, e
 Mapeamenio GÊIJÍCO .e identificação f F55

QUADRO 8-1
Estimando os Escutas LOD em Análisesde Ligação

cada um desses eventos tem a probabilidade de 0,45. Sabemos que 54])f( 1.¡ i 024)] 0,02. Como anteriormente, poderemos estimar os
=

um indivíduo é um recombinante, e a probabilidadedeste evento é escores LOD para cada frequência de recombinação:
de 0,05. A probabilidade de quatro não recombinações e uma re-
combinaçãoocorrerem juntas na geração lll é obtida pela aplicação 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5
da regra da multiplicação: 0,45% 0,05. Este se toma o numerador
0,02 0,12 0,09 0,03 0_,0
para o cálculo do escore LOD. Como anteriormente, o denomina-
dor (a probabilidade de que 0:05) é (I1-"4)5. O escore LOD para Note que cada escore LOD é menor do que o escore correspon-
a 0,1_, então, é dado pelo log,.,(0,45*x0,05)f(1f4)5 0,32.
= = dente quando a fase de ligação é conhecida. lsto parte do principio
Para testar a hipótese de que 8 0,2, a abordagem acima é utili-
= de que uma fase de ligação conhecida contribui com uma informa-
zada novamente, com 6 0,2, em vez de 0 0, i. lsso gera um escore
= = ção útil para permitir uma estimativa mais acurada dos genótipos
LOD de 0,42. Faz sentido que o escore LOD para 0 0,2 seja maior
= atuais da prole.
do que para 6 0,1, porque sabemos que uma das cinco crianças (0,2)
= Os escores LOD são frequentemente plotados contra os valores
na geração lll é um recombinante. A aplicação desta fórmula para de fl, como mostrado na figura abaixo. O maior escore LOD no grã-
uma série de valores passíveis de 0 [O, 0,1, 0,2, 0,3,0,4 e 0,5) mostra fico é a estimativa da probabilidademáxima de B, isto é, a distância
que 0,2 gera o maior escore LOD, como poderiamos esperar: mais provável entre dois loo' que estão sendo analisados.

a 3,5
0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5
LOD _oc 0,32 0,42 0,36 0,22 0,0 3
Às vezes a fase de ligação em heredograma não é conhe-
um
cida_ Por exemplo, se os avós da figura acima não foram tipados _P0 UI
não devemos conhecer a fase de ligação do pai na geração ll. É
igualmente provável que seus haplótipos sejam Alain¡ ou Àlainz
fi'. c., cada combinação tem uma probabilidade de III)- Assim, pre-
LOD PD

cisamos utilizarambas as possibilidades no cálculo_ Se ele tem os

haplótipos Nzfm, então as primeiras quatro crianças são não re-
combinantes, cada uma com uma probabilidade de (1 0V!, e a -
Eso re "E

quinta criança é um recombinante com uma probabilidade de 6X2

(utilizandoo raciocínio descrito anteriomiente). Sob a hipótese de
que 0 =0,i, a probabilidade total de que o pai possua o haplótipo 0,5
Nzfnr e de que as cinco crianças tenham os genótipos observados
sejam iü(0,45' x 0,05) 0,001. Agora precisamos levar a fase alter-
=

nativa em consideração [ r'. e., de que o pa¡ tem os haplótipos N M112).

Aqui, as primeiras quatro crianças devem ser recombinantes, com 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5
probabilidade de 01"!, e somente a quinta criança deve ser um não Frequência de reoombinação
recombinante, com a probabilidade (l Elf). A probabilidade de
-

O escore LOD (eixo y) é plotado contra a frequência de recombina-

que o pai tenha os haplótipos Niínl e de que as crianças tenham os
genótipos observados é if2(0,45 x 0,054) 0,000001. Esta probabi- ção [riam at) para demonstrar a frequência mais provável de recom-
=

lidade é consideravelmente menor do que a probabilidade da fase
anterior, que faz sentido quando consideramos que sob a hipótese
de ligação de que 0 0,1, quatro dos cinco recombinantes seja um
=
resultado improvável. Agora podemos considerar a probabilidade
de cada fase de ligação no pai pela adição da duas probabilidades
juntas: 1f2(0_,454x0,05] + 1f2(0,45x0,054). Este se torna o nu-
merador para o cálculo do escore LOD. Como anteriormente, o
denominador (i. c., a probabilidade de que B: 0,5] é simplesmente
[IMJS M1024- Então, o escore LOD total para fase de ligação
=
desconhecida em B 0,1 é log¡ 0[(1¡2[0,454 x 0,05] + 1¡2[0,45 x 0,0
=
binação para mn par de loci.
Na prática, a análise de dados de ligação humana não é tão sim-
ples como nestes exemplos. A penetrãncia do gene de doença pode
ser incompleta, as frequências de recombinação diferem entre os
sexos e o modo de herança da doença pode não estar claro. Conse-
quentemente, os dados de ligação são analisados utilizandoum dos
vários softwares disponiveis, como LÍPED, MLlNK ou MERLIN. Vã-
rios desses programas também permitem realizar Lun mapeamento
multiponto, um enfoque no qual as localizações de mapa de vários
marcadores são estimadas simultaneamente.

foram localizadas utilizando esta abordagem, incluindo a fi-
brose cística, a doença de Huntington, a síndrome de Marian
e a neurofibromatose tipo l (ÍNFI).
Ate os anos de 1980, as análises de ligação tinham poucas
chances de sucesso porque havia somente algumas dúzias de
marcadores de polimorlismos úteis em todo o genoma hu-
mano. Assim, era improvável que um gene de doença esti-
vesse situado suficientemente próximo a um marcador para
cadores de polimorfismos (polimorlismtrs de comprimento
de fragmentos de restrição [RFLPs, de rrstrictionfragmmtleng-
tla polymorfiibismsl, número variável de repetições em tandem
[VNTRs, de variam: number of tandem refmtts] e polimorfismos de
pequenas repetições em tandem [STRPs, de short-fundou repeat
polymorfisms; Capitulo 3) foram desenvolvidos- Atualmente,
com as técnicas elicientes de genotipagem e um grande nú-
mero de marcadores, tem sido lugar comum mapear um gene

gerar um resultado de ligação: significativo. Esta situação tem de doença com somente poucas semanas ou meses de análises
mudado drasticamente à medida que milhares de novos mar- laboratoriais e estatísticas.
:55 x Capítulo 3 GENÉTICA MÉDICA
Para ser útil para o mapeamento gênica, os Íoci marcado-
res devem ter várias propriedades. Primeiro, eles devem ser
codominantes (f. e., os homozigotos devem ser diferenciados
dos heterozigotos). lsto torna mais fácil determinar a fase de
ligaçãt) próxima ao gene da doença. Atualmente, milhares de
marcadores têm sido identificados por meio do genoma, e
então este requisito tem sido preenchido. Cada cromosso-
mo agora é saturado com marcadores (Fig. 8-5). Finalmente,

ligação. Os RFLPs, STPRS e o polimorfismt) de um único nu- os foci marcadores são mais úteis quando são altamente poli-

cleotidet) (SNPS, de single -ntrcfrotide pofymorpfrrisms) (Quadro 8-2) mórficos

preenchem este critério, enquanto alguns dos antigos tipos de
marcadores, como os grupos sanguíneos do sistema ABÓ e
fator Rh (Capitulo 3), não são utilizados_ Segundo, os Inc¡ mar-
cadores devem ser numerosos, de modo que seja provável uma

QUADRO 8-2
O Projeto Genoma Humano
O Projeto Genoma Humano é um dos empreendimentos mais am-
plamente divulgados e ambiciosos na história da pesquisa biomedi-
ca. Iniciado em outubro de 1990, este projeto de 15 anos teve três
objetivos principais: um mapa de marcadores genéticos, um mapa
fisico e a sequência completa dos tres bilhõesde pares de base do
genoma humano.
O mapa de marcadores foi completado no começo do projeto
e atualmente inclui milhares de polimorfismos distribuidos ao lon-

go do genoma, que abrangem RFlfs, VNTRs e STRPs. Em média,

um polimorfismo útil pode ser encontrado em intervalos menores
que 1 cM- Assim, um marcador proximamente ligado pode ser en-
contrado para praticamente qualquer gene de doença. Além desses
polimorfismos, milhões de SNPs têm sido identilicados ao longo
do genoma. Os SNPs são variantes de uma única base que indivi-
dualmente são menos polimórficos do que os polimorlismos STPR
e VNTR. Entretanto, eles possuem uma taxa de mutação menor
do que estes polimorfismos, e são especialmente adaptados ao pro-
cessamento automatizadocomputadorizado (p- ex. chips de DNA,-
Capitulo 3). Eles foram assim adicionados logo após a utilidade do
mapa genético humano.
O segundo objetivo_, run mapa fisico dos sítios de sequência
marcada conhecidos (STSs, de Sequoia-tagged site), distribuídos em
intervalos de Iüültb ao longo do genoma, também esta completo.
Estas sinalizações físicas foram inestimãveis nos experimentos de
clonagem posicional_, onde foram utilizadaspara posicionar uma sé-
rie de sequências de DNA (p. ex., aquelas inseridas em vetores de
clonagem como cromossomos artificiais de levedura (YACs, de ;masi
artrjiciaf cbmmosnmes), cromossomos artificiais de bactéria [BACs, de
bacterial artificial chromosomes], ou cosmídeos em ordem relativa
O objetivo final, a sequência completa do genoma_, é o principal
desafio de todos e tem sido seguido tanto nos setores públicos quan-
to nos privados. O esforço financiado pelo setor público foi iniciado
pelo estabelecimento de uma estrutura de segmentos sobrepostos
clonados de DNA humano. Estes segmentos de DNA_, que foram
clonados em vetores tais como BACs e cromossomos artificiais do
bacteriófagoP1 (PACS, de Pt arhjiciaf cbmmosonrer), foram ordenados
por tamanhos de 100 a lüükb. O estabelecimento de sobreposi-
ções precisas e as localizações no cromossomo para estes segmentos
apresentaram desafios técnicos formidáveis, e a sua realização foi
atotiliadaconsideravelmente pelo mapa fisico dos STSs. Cada seg-
mento de DNA foi então quebrado a pequenos fragmentos de res-
trição e sequenciado, e os dados resultantes foram colocados em um
banco de dados para acesso ao púltolico. Por outro lado, os esforços
do setor privado começaram com segmentos de DNA muitos meno-
res (tamanho de vários kb] e clonados em vetores plasmidiais. (Íada
um desses pequenos segmentos foram sequenciados e, em seguida,
foram identificadas sobre-posições para montar uma sequência de
DNA maior, sendo estes dados disponibilizadospara uso público.
Em fevereiro de 2001, ambos os grupos anunciaram que tinham
completado aproximadamente 90% da sequência do DNA eucro-
 Mapeamento Gemma identificação 7" ?.57

o HGURA 8-5
098143 um mapa genético do cromossomo 9, mostrando as
cromossomo 9 09354 Iolizacõesda um grande número de mardores
24
093173 polimoriicos. Como as taxas de reoombinação
_
0931440931323 geralmente são mais altas na meiose feminina, as
23 0931 se distânciasentre marcadores (em centimorgans) são
093157 o
22 IFNB maiores para as mulheres do que para os homens_

21
093123 (De Airwood J, Goiano M, Collins A, er ai: CEPH
0933093139 oorrsorrium map of chromosorrre 9. Genomios
1994,-19:20.3-214.)
13 D9S1i-
09343
12
09319,0935o
0931509330939
11 09339,093234 50
11 ASSP3

12

13
a 093733
0931 ,0931 53
093137
093152
DQSÊD
093134
91-1 09312
21.2 09322
21 3 0931210913109 100
-
09353
22.1
22.2
as:
093174
22 3 D9S16,0RM,HXB
=
093154,093155
09341
31 09321 ,093103
GSN
32 09349 150
as as
ABL,ASS,D9S179
34.1
34.2
I mao
DBH,D9S6B
09314,09337
34,3 _.
09317 Homem cM
0937
09311

Mulher CM

analisar,- sendo, portanto, especialmente adequados ao mape-
amento gênica.
Um exemplo ilustra este últimt) ponto. Considere o
heredograma na Figura 8-6A. O homem afetado é mn homozigoto
para Ll.l1'l locus marcador de dois alelos que está intimamente ligado
ao locus da doença Sua esposa é heterozigota para o locus marca-
dor. Sua filha afetada é homozigota para o locus marcador. Com
base nestes genótipos, é impossível determinar a fase de ligação
desta geração, de modo que não poderemos prever quais crianças
serão ou não afetadas pela doença. Ú casamento na geração l é
chamado casamento não informativo. Por outro lado, um locus
marcador com seis alelos to¡ tipado na mesma familia (Fig. 8-63).
Como a mãe da geração l possui dois alelos que diferem daqueles
do pa¡ afetado, agora é possivel determinar que a till-ia afetada
na geração ll tenha herdado o alelo da doença na mesma cópia
do cromossomo alelo marcador l. Como ela se
que contém o E, estejam altamente ligados a Lm1 gene de doença. À Famí-
casou com um homem que tem os alelos 4 e 5, podemos prever
que cada prole que receba o alelo l dela será afetada, e cada um
que receba o alelo 2 não será afetado. As exceções serão devidas
à rec-ombinação.Este exemplo demonstra o valor de marcadores
altamente polimórliwstanto para análises de ligação quanto para
diagnósticos de doenças genéticas (Capitulo 13).
Para ter utilidade no mapeamento gênioo, os
marcadores de ligação devem ser oodominaniies,
numerosos e altamente polimórlictns. Um alto grau
de polimorñsmo no locus marcador aumenta a
probabilidadede que os casamentos serão infonnativos.
A disponibilidade de muitos marcadores altamente poli-
mórlicos no genoma ajuda os pesquisadores a restringir a lo-
calização de um gene pela observação direta de recombina-
ção dentro das familias. Suponha que se saiba que uma série
de marcadores de polimorfismos, denominados A, B, C, D e
lia mostrada na Figura 8-7 foi tipada para cada marcador, e
observamos que a pessoa ll-2 possui os alelos marcadores A1,
B!, C1, D¡ e E¡ na mesma cópia do cromossomo que contém a
15a / Capítulo a GENÉTICA MÉDICA
1,1 1,2 1,2 1,1 1,4 2,4
A Casamento não informativo B Casamento Informativo
mutação causadora da doença (Fase de ligaçãol). A outra cópia
(normal) deste cromossomo da mesma pessoa (ll-l) possui os
alelos marcadores Al, B_ C” D, e EI. Entre as proles afetadas
na geração ill, observamos evidência de duas recombinações.
A Filha lÍl-I evidentemente herdou o alelo marcador A¡ da sua
mãe afetada (ll-Z), mas ela também herdou a mutação que cau-
sa a doença de sua mãe. Ísso nos diz que houve recombinação
(Crossing-over) entre o marcador A e o gene da doença. Assim,
sabemos que a região do cromossomo entre o marcador A e o
telômero não pode conter o gene da doença.
Óbservamos outra recombinação no gameta transmitido
ao individuo llI-S. Neste caso, ele herdou os marcadores D,
e E', mas também herdou a mutação da doença de ll-l. isto
indica que ocorreu um Crossing-over entre os marcadores do
Íocus D e o locus da doença. Agora sabemos que a região entre
o marcador D e o centrômero (incluindo o marcador E) não
pode conter o locus da doença. Essas duas recombinações-
chave nos permitiram substancialmente restringir a região
que contém o locus da doença. Análises adicionais em outras
Famílias podem restringir ainda mais a localização, propor-
cionando a observação de recombinaçñes adicionais. Deste
modo, é Frequentemente possivel delimitar a localização de
um locus de doença para uma região que tem vários centimor-
gans em tamanho.
ocasionalmente, Luna análise de ligação produz um escore
LÓD total próximo de zero. lsto pode simplesmente signi-
licar que os heredogramas são não informativos (um escore
LOD indica que as probabilidades de ligação e não ligação
são aproximadamente iguais, porque 10" 1]. Entretanto,
= combinação dos alelos marcadores e da doença. Um alelo de
pode também resultar um escore LOD total de zero quando
um subconjunto de Famílias apresenta um escore LÓD positi-
vo (indicando ligação] e outro subconjunto apresenta escore
LÓD negativo (argumentando contra a ligação). Este resulta-
do deve Fornecer evidência da heterogeneidade do locus para
a doença em questão (Capítulo 4). Por exemplo, a osteogêne-
se imperteita tipo l pode ser causada por mutações tanto no
cromossomo 7 quanto no cromossomo 17 (Capítulo 4]. Um
estudo de familias com esta doença pode mostrar ligação a
marcadores no cromossomo 17 em algumas Famílias e ligação
no cromossomo 7 em outras. A análise de ligação tem ajudado
a definir a heterogeneidade do locus em Lun grande número de
doenças, incluindo retinite pigmentosa, a principal causa de
cegueira (Comentário Clinico 8-1)-
HGURA 8-6
um gene de doença autossõmiea dominante esta segregando
nesta familia. A, Um marcador de polimorllsmo de dois alelos
proximamente ligado foi tlpado para cada membro da lamlI ia,
mas a fase de ligação não pode ser determinada (casamento
não informativo). B, Um polimorfismo de pequenas
repetições em tandem (STFlP) proxlmamente ligado a seis
alelos lol tipado para cada mem bro da familia e a fase de
ligaçao agora pode ser determinada (casamento informativo)
1,5 2,4
A observação direta de recombinaçõesentre os
Iocr' marcadores e o locus da doença pode ajudar a
restringir o tamanho da região que contém o focus
da doença. Adicionalmente,as análises de ligação
às vezes mostram que algumas famílias afetadas
demonstram ligação aos marcadores em uma dada
região cromossõmica e outras não. Isto é uma
indicação de hetemgeneidade do focus.
Desequllíbrln de Ligação: Associação não Randõmlca de
Alelns em Loc¡ Ligados
Dentro das Famílias, um alelo de um locus marcador será ge-
ralmente transmitido junto com o alelo de doença se os lool'
do marcador e da doença estiverem ligados. Por exemplo, o
alelo 1 de um marcador ligado a dois alelos pode co-ocorrer
com o alelo da doença de Huntington (DH), localizado no
cromossomo 4, na família. Esta associação é parte da definição
de ligação. Entretanto, se examinarmos uma série de famílias
para a ligação entre a DH e o locus marcador, o alelo i irá
co-ocorrer com a doença em algumas famílias, enquanto o
alelo 2. do marcador irá co-ocorrer com a doença em outros
(Fig. 8-8). Isto reflete duas coisas. Primeiro, as mutações cau-
sadoras de doença devem ter ocorrido várias vezes no passado,
as vezes em Luna cópia do cromossomo 4 carregando o alelo
marcador l e em outras vezes na cópia do cromossomo 4 car-
regando o alelo marcador 2. Segundo, mesmo que a doença
seja resultado de uma única mutação original, crossings que
ocorrem ao longo do tempo eventualmente resultarão em re-
doença e um alelo marcador ligado estarão assim associados
dentro das Famílias, mas não necessariamente entre as Famílias.
Em outras palavras, se avaliannos um locus marcador e um locus
de doença em uma série de Familias em uma população, neces-
sariamente não esperamos que um alelo marcador especílicc)
esteja associado à mutação causadora da doença na maioria ou
em todas as famílias.
Às vezes, entretanto, observamos a associação preferencial
de um alelo marcador específico e o alelo de doença em Luna
população. Isto significa que o haplótipo cromossômico consis-
tindo em um alelo marcador e um alelo de doença é encontrado
mais frequentemente do que seria esperado, com base nas ire-
quênciasdos dois alelos na população_Suponha, por exemplo, que
o alelo da doença tenha uma frequência de 0,1 na população e
 Mapeamento Gãnrcoe Identificação f' 159

III

É 'ã 'à à Ê1
É É1
ã Ê 1
^2
e
E: E: E: E: E: E: E: E: E: E:

Recomblnante Recomblnante

A1 A2 Os reoomblnantes
B2 B2 'Ocanzam O gene
c c da doença na
D* D2 regláa entre os
E: E: marcadores A e D.

FIGURÀ 8-7
Uma familia na qual osmarcadores A, 8, C, De Eforam tipados e avaliados para ligação a uma mutação de doença autossñmicadominante. Como
explido no texto, a recombinação é vista entre o locus da doença e o marcador A no indivíduo III-2 e entre o focus da doença e o marcador D no
indivíduo III-5.
?EU r' Capltuloã GENÊJCA MÉDICA
..aín-
A Retinite Pig menina (RP) descreve uma coleção de defeitos herdados da
retina que, juntos, constituem a causa hereditária mais comum de cegueira
humana, afetando uma em 3.000 a 4.000 pessoas. Os primeiros sintomas
clínicos da RP são observados a medida que as celulas fotorreceptoras dos
bastonetes começam a morrer, causando cegueira noturna. As amplitudes
do eletrorretinograma (ERG) dos bastonetes estão reduzidas ou ausentes.
Com a morte dos bastonetes, outros tecidos começam a degenerar. As ce-
lulas dos cones começam a morrer, e os vasos que suprem o sangue as
membranas da retina começam a se atenuar. Isto leva a redução da visão
diurna. Os pacientes desenvolvem uma visão em túnel, e a maioria fica cega
aos 40 anos de idade. 0 nome retinitrs pigmentos:: vem dos pigmentos que
são depositados na superficie da retina a medida que ocorrem as alterações
patolõgicas. A RP não pode ser prevenida e nem tem cura, porem ha eviden-
cia de que seu progresso pode ser diminuído de alguma forma pela suple-
mentação de vitamina A na dieta.
Sabe-se que a RP e herdada em diferentes famílias como uma doença
autossõmica dominante, autossõmica recessiva ou na fomia recessiva liga-
da ao X. Estes modos de herança respondem por 30% a 40%, 50% a 60%, e
5% a 15% dos casos de RP, respectivamente. Adicionaimente, um pequeno
Uma foto de fundo de olho ilustrando os aglomerados de depositos de pigmentos
e a atenuação dos vasos sanguíneos da retira na retinite pigmenlcsa
(Cortesia de Dr Donner¡J. Cree), University of Utah Health Sciences Center)
A 1,1 1,2 1,1 1,1
FIGURA 0-8
A, Nesta familia, o alelo i de um marcador de polimorfismo esta em fase de ligação com o alelo da doença (f. e., ambos os alelos eso na mesma copia do
cromossomo 4). B, Em uma segunda familia, o alelo 2do mesmo mardor de polimorfismo esta em fase de ligação com o alelo da doença. Esta diferença em
familias pode refletir um evento de recomhinação anterior entre o locus mardor e o locus da doença, ou pode refletir a ocorrência de dois eventos de mutações
diferentes nos ancestrais das duas familias.
número de casos e causado por mutações mitocondriais, e uma das formas
de RP e causada pela ocorrência de mutações mútuas em dois iocr' diferen-
tes [perfpherfmRDSe RUM?, e ambos codificam componentes estruturais
dos discos membranares do segmento externo dos fotcrreceptores). Este
modo de herança e denominado dlgãnlcc. Estudos genéticos demonstraram
que mutações em qualquer um dos 45 genes diferentes podem causar RP,
tornando essa doença um exemplo de extensiva heterogeneidade de locus.
Uma analise de ligação anterior mapeou a fonna autossõmicadominan-
te da RP no braço longo do cromossomo 3. Este foi um achado significativo,
porque o gene, RHO, que codifica a rodopsina, também foi mapeado nesta
região. A rodopsina e a molécula que absorve luz e que inicia o processo de
transacção de sinal nas celulas fotorreceptoras dos bastonetes. Assim, :RHD
foi um gene candidato razoável (ver texto) para a RP. Foi realizada analise
de ligação, utilizando um polimorflsmo situado dentro do gene RHO, e um
escore LOD de 20 foi obtido para a frequencia de recombinaçãoigual a zero
em um grande heredograma irlandês. Mais tarde, mais de 100 mutações
diferentes no gene RHO foram identificadas causando RP, confirmando o
papel deste locus como causador da doença. Estima-se que as mutações no
gene RHO são responsaveis por 25% dos casos autossõmicos dominantes
de RP e cerca de 10% de todos os casos de RP.
Estudos adicionais tem identificado mutações em genes envolvidos em
varios aspectos diferentes de degeneração da retina Alguns desses genes
codilicam proteinas envolvidas, por exemplo, na fototransdução (p. ex., ro-
dopsina, a subunidade a da pmteina bloqueadora de canais de cátions gua-
nosina monofosfato cíclica [cGMP] dos bastonetes. e as subunidades o: e B
da cGMP fosfodiesterase dos bastonetes); na estrutura dos fotorreoeptores
(p. ex., peripherinrRDS e ROM1i; e pmteína transportadora retiniana (pax,
ABCR). Genes adicionaistêm sido implicados em síndromes que incluem a
RP como uma caracteristica. Por exemplo, a RP e observada na amaurose
congênita de Leber (LCA, de Leber congenital amaumsis), a doença here-
ditária visual mais comum em crianças. Cerca de 10% a 20% das pessoas
com RP apresentam a sindrome de Usher, que possui vários subtipos e
tipicamente tambem envolve disfunção vestibular e surdez neurossensorial.
Outros 5% dos casos de RP ocorrem como pane da síndrome de Bardot-
Biedl, na qual também são observados retardo mental e obesidade.
coletivamente, os 45 genes que causam RP identificadosate agora são
responsaveis por cerca de 60% dos casos da doença Estudos adicionais
desta doença geneticamente heterogenea irão, sem dúvida, descobrir ou-
tros genes, aumentandoainda mais nosso conhecimento da etiologia desta
desordem.
1,2 B 1,2 1,1 1,2 1,1
 Mapeamento Gãnico @identificação r' ?Ef

as Frequências dos dois alelos [chamados I e 2) do locus marca-
dor são 0,4 e 0,6, respectivamente. Assumindo independência
estatística entre os dois locr' (í. e., equilíbrio de ligação), a regra
da multiplicação deve predizer que a Frequência do haplrítipc)
na população contendo tanto o alelo da doença quanto o ale-
lo marcador 1 deve ser 0,1 320,4 0,04. Por meio da coleta de
= Como cada Lun destes lOCÍ marcadores possui dois alelos (in-
inlonnações da Familia, poderemos contar diretamente os ha-
plótipos na população. Se encontrarmos que a Frequência atual
deste haplótipo é 0,09, em vez de 0,04, então a suposição de
independência foi violada, indicando associação preferencial
do alelo marcador 1 com o alelo da doença. Esta associação de
alelos em Iocr' ligados é denominada desequilíbrio de ligação.
AFigura 8-9 ilustra como o desequilíbrio de ligação pode
acontecer. Imagine dois loca' marcadores que estejam ligados ao
locus da distroFia miotônica no cromossomo 19. O marcador
B está proximamente ligado, a menos de l cM de distância.
O marcador A é mais afastado, a cerca de 5 CM de distância.
dicados por 1 e 2), existem quatro combinações possiveis de
alelos marcadores nos dois locr', como mostrado na Figura 8-9.
Quando uma nova mutação para a distrolia miotônica ocorre
primeiramente em uma população, ela pode ser encontrada
apenas em uma cópia de um cromossomo, neste caso, naque-
le com a combinação de marcadores AlBz. À medida que a

Marcador A Marcador B

#Mutação DM

Inicialmente, a mutação
causadora da doença e
encontrada somente no
cromossomo que contém
o haplótipo A432

2 2

lTempo
Marcador A Marcador B
Ao longo do tempo
ocorrem recomblnações
1
í/ entre os cromossomos,
distribuindo a mutação
DM em outros haplótlpos

l
População com a doença População-controle normal
Marcador A Marcador B Marcador A Marcador B
70% saíra 25%
1 2

20% 25%
2 2

e=c ?as 25%

2 1

2% 25%
1 1
FIGURA 6-9
Desequillbrio de ligação entre o locus da distrolia miotonica (DM) e dois roer' ligados, A e B. A mutação DM surge primeiro no cromossomo com o haplotipo ArBz
Apos a passagem em várias gerações, a maioria dos cromossomos com a mutação DM ainda possui o haplútipo A232, porem, como resultado de reoombinaçñes,
a mutação DM também será encontrada em outros haplotipos. Como o haplotipo Ad?, e encontrado em ?Util dos cromossomos DM_ mas em somente em 25%
dos cromossomos nomiais, existe um desequilíbrio de ligação entre DM e os ioci A e B. Como o locus Besta mais proximo de DM, ele tem maior desequilíbrio de
ligação com DMdo que o locus A.
152 / Capítulo a GENÉTICA MÉDICA
mutação da doença (alelo) é passada por múltiplas gerações,
os crossíngs ocorrem entre ela e os dois marcadores. Em vista
d.e o locus da doença estar mais proximamente ligado ao mar-
cador B do que ao A, menus crossings irão ocorrer entre o alelo
da doença e o marcador B. Como resultado, o alelo da doença
é encontrado em um cromossomo contendo B2 em 90% das
vezes, e em um cromossomo contendo A¡ em 72% das vezes.
O grau de desequilíbrio de ligação é mais Forte entre o mar-
cador B e o alelo da doença do que entre o marcador A e o
alelo da doença. Observe também que ambos os alelos À] e B2
ainda estão positivamente associados ao alelo da doença, por-
que cada alelo marcador possui uma Frequência muito menor
(50%) na população de pessoas que não tem o alelo da doen-
ça (Fig. 8-9)- Se decorrerem muitas gerações, a recombinação
eventualmente eliminã completamente as associações alélicas,
e os ioci estarão em equilíbrio de ligação.
Como o desequilíbrio de ligação é uma Função da distância
entre os loci, ele pode ser utilizadopara ajudar a inferir a ordem
dos genes nos cromossomos. O desequilíbrio de ligação pro-
porciona uma vantagem sobre a análise de ligação na qual ele
reHete a ação de recombinações que tenham ocorrido durante
dúzias ou centenas de gerações passadas (i. e., o número de
gerações que tenham transcorrido desde que a mutação cau-
sadora da doença ocorreu pela primeira vez na população). A
análise de ligação, ao contrário, está limitada a recombinações
que podem ser diretamente observadas somente em algumas
gerações passadas. Consequentemente, existem recombinan-
tes raros suficientes em uma série de famílias para mapear um
gene a uma região de alguns centimorgans utilizando a análise
de ligação, enquanto a análise de desequilíbriode ligação pode
às vezes mapear o gene em um intervalo de 0,1 CM ou menos.
Entretanto, o desequilíbrio de ligação pode ser inliuenciado
pelas Forçasevolutivas, como a seleção natural ou a deriva ge-
nética, que atua ao longo da história de uma população. Por
exemplo, alguns loci no complexoprincipal de histocompatibi-
lidade no cromossomo 6 (Capítulo 9) estão em desequilíbrio,
supostamente porque algumas combinações alélicas conferem
uma vantagem seletiva da imunidade para algunas doenças.
O desequilíbrio de ligação é uma associação não
aleatória de alelos em loci ligados. O desequilíbrio de
ligação entre os Ioci diminui através do tempo como
resultado da recombinação. Ele pode ser utilizado
para inferir a ordem dos genes nos cromossomos.
Ligação versus Associação nas Populações
Õs Fenômenos de ligação e associação às vezes são confundi-
dos. A ligação refere-se ãs posições de loci nos cromossomos.
Quando dois lací estão ligados, as combinações específicas de
alelos nestes locí serão transmitidas juntas dentro das Famílias
porque estão localizadas juntas no mesmo cromossomo. En-
tretanto, como no exemplo anterior da DH, as combinações
específicas dos alelos transmitidosjuntos podem variar de Luna
Família para outra. A associação, por outro lado, refere-se à re-
lação estatística entre duas características na população geral.
As duas características ocorrem juntas na mesma pessoa mais
Frequentemente do que o esperado pelo acaso.
Como já discutido, os alelos de dois loci ligados devem es-
tar associados em uma população (desequilíbrio de ligação, a
qual é uma iotrna de associação)- Neste caso, uma associação
na população pode levar ao mapeamento de um gene de do-
ença. Um exemplo é dado pela hemocromatose hereditária,
Luna desordem autossõmica recessiva discutida no Capítulo 7.
Um estudo de associação mostrou que 78% dos pacientes
com hemocromatose tinham o alelo A3 do locus Á do antí-
geno leucocitárit) humano (HLA, de human Íeulzocyie antígm)
(ver Capítulo 9 para discussões adicionais do sistema HLA),
enquanto somente 27% das pessoas não afetadas (controles)
tinham este alelo. Esta forte associação estatística induziu a
análise de ligação utilizando polimoriismos de HLA e levou
ao mapeamento do principal gene da hemocromatose a uma
região de vários centimorgans no cromossomo 6. 0 grande
tamanho desta região tornou esta análise dil-ícil para identificar
Lun gene especílico. A análise do desequilíbrio de ligação foi
subsequcntemente utilizada para reduzir a região a aproxima-
damente 250kb, levando a pronta identificação de um gene
tipo HLA (HPE) no qual uma única mutação é responsável para
a grande maioria dos casos de hemocromoatose hereditária- A
associação entre estes genes da hemocromatose e o locus liga-
do HLA-À é o resultado provável de uma mutação recente da
hemocromatose que ocorreu em Luna cópia do cromossomo
que continha o alelo HLA-Ás. Como a mutação ocorreu so-
mente hã 5D a 100 gerações, o desequilíbrio de ligação ainda
é observado entre o alelo HLA-ih e a principal mutação para
hcmocromatose.
As associações populacionais podem também resultar
de uma relação causal entre um alelo e uma doença. Um
exemplo de tal associação envolve a espondilite anquilo-
sante, uma doença que afeta primeiramente a articulação
sacroilíaca (Fig- 8-10). A inliamação dos ligamentos leva
ã sua ossilicação e eventualmente a Fusão das articulações
(anquilose). O alelo PEA-BL?? e encontrado em cerca de
90% dos americanos europeus que apresentam espondilite
anquilosante, mas em somente 5% a 10% da população ame-
ricana europeia geral. Como a incidência populacional da
espondilite anquilosante é muito baixa (sí 1%), a maioria
das pessoas que possuem o alelo FEA-B!? não desenvolve a
doença. Entretanto, aqueles que possuem o alelo HLA-Ez?
têm 9D vezes mais probabilidadede desenvolver a doença do
que aqueles que não possuem este alelo (í. e., 9% das pessoas
com o HLA-Ba? mostrado na Tabela 8-1 têm espondilite an-
quilosante, enquanto apenas 0,1% sem HLA-Bl? desenvol-
ve a doença). Devido a esta Forte associação, um teste para
HLA-Ez? é às vezes incluído como parte do diagnóstico da
espondilite anquilosante. Como a espondilite anquilosante
é considerada uma doença autoimune, a associação deve re-
Hetir o lato de que o sistema HLA é um elemento-chave na
resposta imune do organismo (Capítulo 9).
A associação populacional é também observada entre um
nucleotídeo variante no locus l-HA-DQB e diabetes tipo I [Ca-
pítulo 12)- Em decorrência de a autoimunidadeser um fator na
etiologia do diabetes tipo l, pode haver uma relação de cau-
salidade entre o locus HLÀ-DQB e a crescente suscetibilidadea
esta ionna de diabetes.

FIGURA 8-10
Esponoiliteanquilosante, causada pela ossificação dos discos, articulações e
ligamentos na coluna espinhal. Note a postura caracterlsti.
(Mooiiicaoo de Mourao LA: Orthopedic Disorriers. Si Louis: Masini, 1991.)
TABEA 3-1
Associação de EspondiliteAnquilosante e o alelo HLA-BZ?
em uma População Hipotética'
|l.A-B27 EsponrililnAnqiilosanto
Presente Ausente
Presente 90 1.000
Ausente 10 9.000
*Esiaiabeia mostra que pessoas com espondiiiieanquiiosanie iêm maior prooabiii-
dade de ler o aieio HLA-B?? do aire os coniroies nomiais.
Associação populacional refere-se a uma
co-ocorréncia não aleatória de fatores em nível
populacional. As associações são diferenciadasde
ligações, que se referem às posições dos ioci nos
cmmossomos. O desequilíbrio de ligação é um caso
especial de associação no qual há urna associação
não aleatória de alelos específicos em ioci ligados.
Mapeamento Gentoo por Associação: Estudos de
Associação Genõmlca Ampla
Ô desenvolvimento de tecnologias recentes, incluindo micro-
armys (Capitulo 3) têm permitido aos investigadores testa-
rem associações entre fenótipos de doenças nas populações
e milhares de milhões de Iocí marcadores distribuidos ao lon-
go do genoma. Estes estudos de associação genômica ampla
(CWAS, de genoma-und: association studies) tipicamente envolvem
a análise de SNPs, utilizando miemarray, em vasto número
Mapeamento Gãnieo e identificação i ?B3
de pessoas afetadas. Ariicroarrays também são utilizados para
avaliar variantes de número de cópias (CNVs, de com* number
variants, Capitulo 3), que podem variar consideravelmente en-
tre os individuos. À frequência alelica de cada SNP entre os
individuos afetados (casos) é comparada com a frequência ale'-
lica do mesmo SNP em uma amostra de pessoas não afetadas
(controles). Se uma diferença estatística significativa é obser-
vada nas frequências SNP nos casos em comparação com os
controles, então o SNP deve estar localizado dentro ou muito
próximo de Lu11 gene que contribui para a suscetibilidade ã
doença. 0 SNP por si próprio pode causar doença, ou ele deve
estar em desequilíbrio de ligação com uma variante próxima
que causa a doença. Quando um milhão de SNPs são tipados,
cada SNP está localizado, em média, somente 3 kb do próximo
SNP, provavelmente perto da variante da doença-
Os CWAS têm sido especialmente úteis na descoberta de
genes que contribuem para doenças comuns, como diabetes,
cânceres e doença cardíaca (Capitulo 12)- Como estas doen-
ças são o resultado da ação de múltiplos loca', em associação
com fatores não genéticos (ambientais), a análise de ligação
tradicional às vezes não é efetiva na detecção dos iocí. Uma
vantagem dos GWAS e que não há necessidade de fazer su-
posições sobre a biologia da doença a iim de escolher quais
genes estudar: variantes próximas a cada gene são testadas. De
fato, os resultados dos CWAS frequentemente apontam novas
vias biológicas, anteriormente não suspeitadas, que exercem
Lun papel na doença que está sendo estudada. Adicionalmente,
não é necessário coletar dados da família para detectar &S50-
ciações nas populações (embora tais dados possam ser úteis).
Ao contrário, casos não relacionadose controles, que são mais
fáceis de localizar e testar do que famílias inteiras, são tipica-
mente utilizados nos GWAS.
Estudos de associação devem ser interpretados cautelo-
samente, porque vários fatores podem produzir associações
ilegitimas entre a doença e o fator de risco potencial. Um
exemplo é a estratificação étnica da população: certas doenças
são mais comuns em certos grupos étnicos, e as frequências
alelicas podem diferir entre estes grupos por causa de suas
histórias evolutivas- Assim, quando se compara os casos de
doença e controles sem uma correspondênciaapropriada para
etnias, Luna associação falsa, devido simplesmente a diferenças
étnicas entre os dois grupos, pode ser encontrada. Por exem-
plo, diabetes tipo 2 (Capitulo 12) tem sido extensivamente
estudada na população americana Pima Nativa, onde a doen-
ça é muito mais comum do que entre americanos europeus.
Foi observado que a ausência do haplótipo Gm3, 5, i3, 14
da imunogiobulina C humana (abreviada aqui como Gm3) foi
fortemente associada ao diabetes tipo 2 na população Pima.
isto sugeriu inicialmente que a ausência do Gm3 poderia es-
tar envolvida na causa do diabetes tipo 2. Entretanto, análises
adicionais revelaram que a proporção de ancestrais europeus
variou substancialmente entre indivíduos da população Pima e
a frequência do CmB também variou com o grau de ancestral¡-
dade europeia: CmB está ausente nos Pimas sem ancestralidade
europeia, mas tem uma frequência de 65 96 entre os europeus.
Como o diabetes tipo 2 é muito menos comum entre euro-
peus, a associação aparente entre diabetes tipo 2 e a ausência
154 / Capitulo a GENÉTICA MÉDICA
de CmB foi mais provavelmente uma consequência do nível
de miscigenação europeia. Deste modo, quando o grau de an-
cestralidade europeia nos indivíduos do estudo foi levado em
consideração, não houve evidência de uma associação.
Outros fatores que podem produzir associações falsas in-
cluem definição imprecisa do estado da doença, tamanhos das
amostras inadequados e pareamento inadequado dos casos e
dos controles para variáveis como idade e sexo. A incapacidade
de repetir uma associação em um estudo populacional múlti-
plo é Luna indicação de que a associação pode ser inválida.
Um exemplo é dado por uma associação que foi relatada, mas
geralmente não repetida, entre o alcoolismo e o polimorlismo
próximo ao locus do receptor de dopamina D1. Adicionalmente,
como um CWAS tipico compara milhares de marcadores em
casos e controles, uma pequena tração de marcadores pode-
rá parecer estar associada à doença somente devida ao acaso.
Procedimentos estatísticos são utilizados para levar isto em
consideração e corrigi-lo.
Embora os CWAS tipicamente incorporem 500 mil a l mi-
lhão de SNPs distribuídos ao longo do genoma, populações
humanas podem conter este número de SNPs várias vezes.
Como poderemos ter certeza de que o conjunto de SN-Ps uti-
lizados no CWAS avalia adequadamente todos os SNPs no
genoma? Ós investigadores têm aplicado o conceito de de-
sequilíbrio de ligação para resolver este problema- Suponha,
por exemplo, que se saiba que o SNP nucleotídeo C esteja
fortemente em desequilíbrio de ligação com o SNP nucleoti-
deo T proximamente ligado. lsto significa que sempre que uma
pessoa possuir o alelo C, ela quase sempre possuirá o alelo T
(i. e., o haplótipo CTI-J. Assim não é necessário tipar ambos os
SNPs nos casos e nos controles de Lun estudo: presume-se que
aqueles que possuem C no primeiro SNP também possuem T
no segundo SNP. Pela identificação de uma série de SNPs que
estejam em Forte desequilíbrio, somente Lun individuo da série
precisa ser tipado (Fig. 8-11). lsto pode reduzir substancial-
mente o custo de um GWAS. Há Lun trabalho em larga escala
para identificar séries de SNPs em desequilíbrio de ligação um
com o outro, o Projeto internacional de Mapas de Haplóti-
SMP SNP SNP
ÊAG.. TC$GA.. CCÊ
CAG...TCTGA...CCG
TAG...TCGGA...CCC
TAG...TCGGA...CCC
CAG...TCTGA...CCG
TAG...TCGGA...CCC
FIGURA 0-11
As sequências de DNA na mesma localização cromossômica foram examina-
das em seis individuos (uma copia do cromossomo em cada individuo). Os
tres SNPs polimorticos (setas) nesta sequencia são mostradas em iemrelho.
As outras bases de nucleotldeos não variam entre os individuos. Devido ao
desequilíbriode ligação, os alelos C, Te G dos três SNPs ocorrem juntos em
algumascopias oromossomis, e os alelos T, Ge C ocorram juntos em ou-
tras copias cromossomis. Assim, e necessario tipar someme um dos SMPs
para saber qual alelo de um individuo possui os outros dois SNPs.
pos (HapMap), que tem estabelecido padrões de desequilíbrio
de ligação para milhões de SNPs nos genomas de populações
africanas, asiáticas e europeias- Ele tem possibilitadoaos pes-
quisadores concentrarem os esforços na identificação de genes
com um número reduzido de marcadores SNPs altamente in-
fonnativos em qualquer região do genoma humano_
Os estudos de associação genônica ampla (GWAS)
analisam associações ou desequilüirio de ligação
entre uma doença e um marcador (ou vários
marcadores) testando milhares de marcadores ao
longo do genoma. Tipicamente isto é realizado com
análises de micmarraypara casos de doenças e
controles não afetados. Como em todos os estudos
de caso-controle, cuidados consideráveis devem
ser tomados para evitar resultados falsos pela
comparação inadequada de casos e controles.
MAPEAMENTO FÍSICO E GLONAGEM
A análise de ligação nos permite determinar as distânciasrela-
tivas entre loca', mas não detennina as localizações específi-
os
cas de marcadores ou genes de doenças. O mapeamento Físico,
que envolve Luna variedade de métodos, realiza este objeti-
vo, houve consideráveis progressos no desenvolvimento de
e
abordagens de mapeamento Físico de alta resolução.
Morlologla do cromossomo
Uma Fonna simples e direta de mapear genes de doença e'
mostrar que a doença está consistentemente associada a Luna
anonnalidade citogenética, como duplicação ou deleção, ou a
outras variações na aparência do cromossomo. Tais anonna-
lidades podem não ter consequências clínicas por si proprias
(servindo assim como um marcador), ou podem causar a doen-
ça. Como estes enfoques de mapeamento fisico são historica-
mente os mais antigos, eles serão discutidos primeiro.
Heteromorllsmo
O heteromorlismo é uma variação na aparência de um cro-
mossomo. Conceitualmente, os heteromorñsmos são similares
aos polimortismos: eles são variações naturais que ocorrem
entre individuos de uma população. A diferença é que os po-
limorlismos não são detectados microscopicamente, enquanto
os heteromoriismos o são.
Um exemplo be111 conhecido de heteromorlismo é uma
região "deselicoidizada" (e, portanto, alongada) do cromos-
somo 1, uma característica rara transmitida regularmente nas
famílias. Nos anos de 1960 um pesquisador chamado R. P.
Donahue estava praticando uma análise citogenética em seus
próprios cromossomos e observou que tinha este heteromor-
Fismo- Ele estudou outros indivíduos de sua família e observou
que o heteromorlismo era transmitido na sua família como
uma caracteristica mendeliana. Ele então tipou os membros
de sua familia para vários grupos sanguíneos. Observou que o
heteromorfismo estava perfeitamente associado na sua Família
ao alelo A do grupo sanguíneo Dutty. A análise de ligação do
icms deselicoidizado e do locus Duffy mostrou que eles estavam
proximamente ligados, levando ao primeiro mapeamento de
um gene em um cromossomo autossõmico especifico-

Deve enfatizado que os heteromorfismos, como os lou'
ser
marcadores, não causam variação genética ou uma doença, mas
podem estar associados à doença dentro de uma família, indi-
cando assim a localização do gene. Embora tais beteromorfismos
possam ser úteis no mapeamento de genes, eles não são comuns e,
portanto, têm sido utilizadosapenas em alguns casos.
Deleçñes
Os cariótipos de pacientes portadores de uma doença genéti-
ca ocasionalmente revelam deleções de uma região especifica
do cromossomo. isto é uma forte indicação de que o locus da
doença deve ser encontrado dentro da região deletada. A ex-
tensão da deleção pode variar entre os pacientes com a mesma
doença- As deleções são comparadas em muitos pacientes para
definir a região que está deletada em todos eles, definindo, as-
sim, a localização do gene da doença (Fig. 8-12)- Os mapzu; de
deleção tem sido utilizados, por exemplo, na localização dos
genes responsáveis pelo retinoblastoma (Capítulos 4 e Il),
síndromes de Prada-Willi e Angelman [Capitulo 4] e tumor
de Wilms, um tumor renal infantil que pode ser causado por
mutações no cromossomo l I Diferentemente dos beteromor-
.
lismos discutidos, as deleções de material genético são a causa
direta de doenças genéticas.
XP
FIGURA 8-12
Lolização de um gene de doença por meio de mapeamento de deleção. E
_
estudada uma serie de delações sohrepostas, nas quais da delação produz
o fenótipo da doença. A região de sobreposição de todas as deleções define a
Iolizagãoaproximada do gene da doença.
Mapeamento Gêmea e identificação r' 165
Observe que estas deleções afetam somente LllTl membro
do par de cromossomos liomólogos, tornando o paciente be-
terozigoto para esta deleção- Se uma região suficientemente
extensa para ser observada microscopicamente estivesse fal-
tando em ambos os cromossomos, ela geralmente produziria
uma condição letal.
Translocações
Como discutido no Capitulo 6, as translocações cromossômicas
balanceadas frequentemente não produzem efeito em um por-
tador da translocação porque o individuo ainda possui uma có-
pia completa de seu material genético. Entretanto, quando uma
translocação interrompe um gene, ela pode produzir uma doen-
ça genética. Por exemplo, após a análise de ligação ter mapeada
o gene NF! proximamente no braço longo do cromossomo 17,
uma localização mais refinada foi obtida quando dois pacientes
foram identificados :
mn com uma translocação balanceada
entre os cromossomos 17 e 22 e o outro com Luna translocação
balanceada entre os cromossomo 17 e 1- Os pontos de que-
bra nestas translocações no cromossomo 17 foram localizados
muito próximos um do outro, na mesma região implicada pela
análise de ligação- Eles forneceram um ponto físico inicial para
experimentos que mais tarde levaram ã clonagem do gene NF 1.
Um exemplo similar foi fornecido por translocaçoes obser-
vadas entre o cromossomo X e autossomos em mulheres com a
distrofia muscular de Duchenne (DMD). Por esta ser uma doen-
ça recessiva ligada ao X letal, as mulheres homozigotas afetadas
são raras. Observou-se que o ponto de quebra na translocação
no cromossomo X tinha a mesma localização (Xpll) em várias
mulheres afetadas, sugerindo que a translocação interrompia o
gene DMD- Isto foi comprovado, e estas translocaçoes ajuda-
ram consideravelmente no mapeamento e clonagem do gene
DMD. (Embora estas mulheres também possuam um cromos-
somo X normal, este foi preferencialmenteinativado, deixando
somente o X interrompido como o cromossomo ativo.)
Mapeamento de Dosagem Usando Deleções e Dupllcações
Quando ocorre uma deleção em um cromossomo, os produ-
tos proteicos codificados pelos genes na região deletada são
observados em apenas metade da quantidade normal. Esta é a
base de uma abordagem simples conhecida como mapeamento
de dosagem. Por exemplo, foi obsewadoi que 50% da redução
no nivel da enzima adenilato quinase estava consistentemente
associada a uma deleção no cromossomo 9, mapeando o gene
da adenilato quinase nesta região cromossômiea.
Igualmente, uma duplicação do material cromossômico
deve estar associada a um aumento dos níveis do produto gê-
nico. Quando três genes estão presentes, em vez de dois, o
aumento deve ser de aproximadamente 50% acima do normal.
Esta forma de mapeamento de dosagem foi usada para mapear
o gene que codifica a superóxido dismutase-l (SOD-l) no
braço longo do cromossomo 21.
Um gene pode ser mapeada fisicamente a uma
região cromoesômica pela associação das variações
observadas citogeneticamente(heteromorfismos,
translocações, deleções e duplicações) à expressão
gênica (incluindo a presença de uma doença genética).
:as x Capíiulo 3 GENÉTICA MÉDICA
Enfucando um Gene: Clonagem Paslnlunal
As vezes o produto gênico responsável por Luna doença gené-
tica é conhecido antes da identificação do próprio gene. Este
foi o caso, por exemplo, do polipeptidio da B-globina e da
anemia falciforme. Em tais casos, podemos deduzir a sequência
de DNA a partir da sequência de aminoácidos do polipeptídio,
esta sequência de DNA pode ser utilizada para elaborar Luna
sonda visando localizar o gene da doença. Este tipo de enfo-
que, na qual o produto gênica e sua função são utilizados para
identificar o gene, é um exemplo de clonagem funcional.
Mais frequentemente, entretanto, temos apenas um resulta-
do de ligação, que localiza o gene da doença a uma região pró-
xima ao marcador de polimorlisrntr ligado (as localizações des-
ses marcadores foram previamente estabelecidas [Quadro 8- 3]).
Como a análise de ligação tem resolução limitada, a região que
contém o locus da doençapode estar a várias megabases ou mais
e pode conter facilmente dúzias de genes intercalados com
QUADRO 8-3
Sondas e Bibliotecas: Sua Construção e Uso no Mapeamento Génioo
As sondas e as bibliotecasexercem papéis centrais no mapeamento
gênico e clonagem- Uma bibliotecade DNA é muito parecida com
uma biblioteca comum, exceto por ela ser composta de pedaços de
DNA, e não de livros.
Existem vários tipos de bibliotecas de DNA. A mais comum, a
biblioteca genômica, consiste em fragmentos de DNA que resultam
de uma digestão de restrição de todo DNA genômica. O DNA é
parcialmente digerido, de modo que alguns sitios de reconhecimen-
to são clivados e outros não- lsso produz fragmentos que irão se
sobrepor uns aos outros. Estes fragmentos são então clonados em ve-
tores como fago_, cosmidios ou cromossomos artificiais de leveduras
(YACs) utilizando-se as técnicas de DNA recombinante discutidas
no Capítulo 3. Uma biblioteca genômica contém todo o genoma
humano: introns, éxons, :abanar: (acentuadores), promotores e os
grandes trechos de DNA não codificante que separam os genes-
Uma biblioteca de cDNA é muito mais limitada (e assim fre-
quentemente mais fácil de analisar); ela contém somente o DNA
que corresponde aos éxons. Ela é obtida pela purificação do mRNA
de um tecido especifico, como fígado ou músculo esquelético, e
então o mRNA é exposto a uma enzima chamada transcriptase re-
versa_ Esta enzima copia o mRNA para uma sequência de cDNA
complementarapropriada. A DNA polimerase pode então ser uti-
lizada para converter este DNA unifilamentarem um DNA de du-
pla hélice, sendo posteriormente clonado em um fago ou outros
vetores, como na biblioteca genômica. Estes passos envolvidos na
síntese das bibliotecas genômicas e de cDNA estão resumidos na
figura adiante.
Outro tipo de biblioteca de DNA é a biblioteca cromossomo-
específica. Os cromossomos são classificados por um método cha-
mado citometria de fluxo, que os separa de acordo com a fração de
pares de bases AT em cada um deles. O resultado é uma biblioteca
que consiste principalmente em DNA a partir de um único cro-
mossomo. Por exemplo, após o mapeamento do gene da doença de
Huntington a uma região do braço curto do cromossomo 4, uma
biblioteca específica para este cromossomo foi usada para refinar a
localização do gene.
As bibliotecasde DNA são frequentemente usadas para produ-
zir novos marcadores polimórficos. Por exemplo, os polimorfismos
de pequenas sequências em tandem (STRPs) podem ser obtidos
construindo-se de uma sonda que contenha múltiplas sequências
repetidas de DNA (p. ex., múltiplas repetições (A). Então a biblio-
teca de DNA é rastreada com esta sonda para encontrar fragmentos
DNA não codificante (Fig. 8-13). Uma abordagem comum e'
começar com um marcador ligado e então procurar a região ao
redor do marcador para localizar e identificar o próprio gene
da doença. Pelo fato de este processo começar com um conhe-
cimento aproximado da posição do gene no cromossomo, ele
tem sido tradicionalmente denominado clonagem posicional.
Suponha que conheçamos a localização aproximada de um
gene de doença, dctenninado por meio da análise de ligação. A
região que contém o gene da doença pode ser definida pela fra-
ção de recombinaçãoentre o gene e o marcador de polimorfisrno
(tipicamente de Lun a vários centimorgans). Seus limites são mais
comumente definidos pelos marcadores que não tem recombi-
nações (Jbsewáveis com o gene (Fig. 8-7). O gene da doença
pode estar localizado: em qualquer lugar desta região, e então a
sequência de DNA desta região deve ser analisada e avaliada para
localizar precisamente a sequência correspondente ao gene. Até
recentemente, isto era uma tarefa assustadora que poderia requerer
na biblioteca que se hibridizam com a sonda. Estes fragmentos po-
dem ser testados em uma série de indivíduos para observar se eles
são polimórficos. O polimorlismopode ser então mapeado em Luna
localização especifica pela utilização das técnicas de mapeamento
fisico como a hibridização in situ (Capitulo 6), em que uma sonda
marcada é construida contendo a sequência do primer do PCR que
flanqueia o próprio marcador. A localização no cromossomo onde
ocorre a hibridização (i. t., pareamento de bases de DNA comple-
mentar] com a sonda marcada define a localização física aproxima-
da do marcador do locus.
As sondas também são altamente úteis no isolamento de genes
de doenças especiñcas. Neste contexto, elas podem ser feitas de vã-
rias maneiras diferentes- Se a proteina defeituosa [ou parte dela) ti-
ver sido identificada, a sequencia de aminoácidos da proteina pode
ser usada para deduzir parte da sequência de DNA do gene. Geral-
mente, uma curta sequência de DNA, com apenas 20 a 30 pb de
comprimento, é suficientemente única, de modo que se hibridizara
somente com o cDNA do gene da doença. Estas sequências podem
ser sintetizadas em tun instmmento de laboratório para fazer son-
das de oligonucleotfdeos (Capitulo 3]. Devido à redundância do
código do DNA, mais de um códon (tñplct de pares de bases] pode
especificar um aminoácido. Por esta razão, diferentes combinações
possiveis de pares de bases devem ser testadas. Esta combinações
de sondas oligonucleotfdicassão misturadas, e esta mistura é então
usada para sondar uma biblioteca de DNA (p- ex., uma biblioteca
de cDNA)- Quando uma das sondas oligonucleotídicas da mistura
se hibridiza com um fragmento na biblioteca, uma parte do gene
desejado é identificada. Este fragmento pode ser map-eado utilizan-
do-se as técnicas fisicas mencionadas no texto.
Frequentemente o investigador não tem conhecimento da se-
quência do produto do gene. Neste caso às vezes é possível isolar
o gene pur¡ licando-se o mRNa sintetizado por tipos celulares espe-
cializados. Por exemplo, os reticulócitos [hemácias imaturas) pro-
duzem principalmente polipeptidios de globina. O mRNA obtido
destas células pode ser convertido em cDNA, com a transcriptase
reversa, como discutido anteriomrente, e então usado como sonda
para encontrar fragmentos adicionais do gene em uma biblioteca
de DNA. As vezes é mais fácil obter o mRNa a partir de um animal
experimental, como um porco ou tun roedor. Em função da simi-
laridade de sequências entre estes animais e os humanos_, a sonda
derivada do animal geralmente se hibridiza apropriadamente com
segmentos de uma bibliotecade DNA humano.
 Mapeamento Gãnicoe identificação x' 167

Fragmentos
são inseridos
em vetores
de clonagem
DNA recombinante
Inserido em
E. col¡

Blalloteca dB
DNA canon-mg Biblioteca da cDNA

A criação de bibliotecasde DNA humano. Esquerda, Uma bibliotecade DNA genômica total é criada a partir de uma digestão de restrição
parcial de DNA humano, e então são clonados os fragmentos em vetores como fagos, cosmídios ou cromossomos artiliciais de leveduras
(YACs). Direita, Uma bibliotecade CDNA é criada pela purificação do mRNA a partir de um tecido e exposição deste à transcriptase reversa
para criar sequências de CDMA, que são clonadas em vetores. E. cnh', Escherichia coíi.)

FIGURA 8-1 3
Í Localização
do marcador ligado
Em uma tipica análise de ligação, um nrarcador de
polimoriismo e identificado proximememeligado
, , deste nrarcador de polimonismofoi estabelecida
Região lmpllcada na análise de ligação por ligação e mapeamento fisico prévios. A região
circundante ao mardor de polimorflsmopode conter
até várias megebaees de sequencia de DNA, e cada
gene nesta região e um ndidato em potencial para
ser o gene de doença
rea f Capítulo 3 GENÉTICA MÉDICA
anos de trabalho. Agora que o genoma humano toi totalmente se-
quenciado com sucesso Quadro 8-2),o processo da avaliação da
sequência de DNA pode ser realizado com muito mais rapidez.
A sequência final do genoma humano está disponível atualmente
em banco de dados em computadores, assim os investigadores
Frequentemente examinam uma região de interesse simplesmente
acessando a sequência de DNA apropriada em um computador.
A medida que analisamios a região que contém o gene da
doença, como saberemos quando tivermos alcançado o gene?
O DNA coditicante (i. e., o DNA que coditica proteinas] deve
ser distinto do DNA não codificante, e a função provável de
cada gene na região deve ser determinada. Vários enfoques
podem ser utilizados para realizar estas tarefas-
DNA Funcional versus DNA não Funcional
A maioria das nossas sequências de DNA não possui Função co-
nhecida e provavelmente não contribua para doenças. .Assim, na
busca por mutações caLLsadoras de doença, tipicamente focaliza-
mos o DNA que codilica proteinas ou desempenha Funções re-
gulatórias importantes (í. e., enimncers ou sequências promotoras).
Em virtude da sua signiiicãncia Funcional, o DNA codificante,
ou sequências de DNA regulatórias, geralmente não pode mu-
dar ao longo do curso da evolução. isto significa que tais se-
quências de DNA serão conservadas, ou seja, as sequências de
pares de bases são similares e111 várias espécies diferentes. Ao
contrário, as sequências de DNA não funcionais são mais susce-
tíveis de mudar rapidamente e diteiirem substancialmente entre
as espécies. As sequências de DNA de dominio público podem
ser comparadas utilizando-se algoritmos de computadores (ver
adiante) para distinguir o DNA funcional (conservado) do DNA
não Funcional (não conservado). Em alguns casos, uma sonda
marcada contendo um segmento de interesse do DNA humano
pode ser construida e então exposta ao DNA desnaturado de
várias outras espécies para determinar se as sequências de DNA
são suficientemente similares para se submeter a um pareamento
complementar de bases com a sonda (isto é denominado Zooblot).
Se Luna sequência de DNA humano não é conservada, e portan-
to não funcional, é menos provável ocorrer o pareamento com-
plementar das bases entre a sonda e o DNA das outras espécies.
Como discutido no Capitulo 3, a maioria dos dinucleotf-
deos CG é metilada. Entretanto, aproximadamente 60% dos
genes humanos possuem estes dinucleotideos não metilados
(ilhas CG) na sua região 5'- (A ausênciade metilação na região
5' do gene provavelmente torna-o mais acessível a fatores de
transcrição necessários para a expressão ativa.) A identificação
de uma série de ilhas CC é frequentemente utilizada para de-
terminar precisamente as localizações de genes codificadores.
A identificação de sequências de DNA altamente
conservadas entre múltiplasespécies e a identificação
de ilhasCG não meliladassão maneiras de distinguir
o DNA codificante ou regulatório (funcional) do DNA
não funcional.
Análise Computacional de sequências de DNA
A análise computacional, denominada pesquisa in sílica, tem se
tomado uma abordagem efetiva e popular para identificação
de genes_ Algoritmos computacionais solisticados podem tes-
tar a sequência de DNA para padrões que sinalizam um gene
codilicante (p. ex., sitios de iniciação da transcrição, cõdons de
parada, limites fntron-éxon). Esta abordagem Foi utilizada, por
exemplo, para ajudar a identificar e caracterizar um dos genes
da doençapolicística renal do adulto (PKDt, Cap- 4). Adicional-
mente, estes algoritmos podem frequentemente reconhecer pa-
drões tipicos de genes que codilicam classes especílicas de protei-
nas (p. ex., fatores de transcrição, proteínas transmembranas)-
Os bancos de dados computadorizados de sequências de
DNA conhecidas também desempenham papel importante na
identificação de genes. Quando se estuda uma região especifi-
ca de DNA procurando um gene, e' comum pesquisar similar¡-
dades entre as sequências de DNA nesta região e as sequências
de DNA no banco de dados. As sequências do banco de dados
são derivadas de genes com Funções conhecidas ou padrões
de expressão tecido-específicos. Suponha, por exemplo, que
estejamos utilizando a análise de ligação para identificar uma
região que contém um gene que causa uma desordem no de-
senvolvimento, como a maltomiaçãt) dos membros. A medida
que avaliamos as sequências de DNA na região, devemos pro-
curar por similaridades entre a sequência de DNA desta região
e uma sequência plausível do banco de dados (p. ex., uma se-
quência de um gene que codifica uma proteina envolvida no
desenvolvimento dos ossos, tal como o fator de crescimento
de libroblasto). Como os genes que codilicam proteinas simi-
lares possuem sequências de DNA similares, LlIT1 pareamento
entre a sequência da nossa região e a sequência no banco de
dados pode ser uma pista vital de que esta sequência de DNA
particular e' de fato parte de LLITI gene que caLL-;a a maltormaçãt)
dos membros.
Um banco de dados computadorizados comumente utili-
zado nestas buscas consiste em pequenas sequências de DNA
conhecidas como sequências expressas marcadas [ESTs, de
expressed sequence tags). As ESTs são obtidas pelo sequenciamento
de várias centenas de pares de bases de ambas as extremidades
dos clones da biblioteca de cDNA (Quadro 8-3). Como estes
clones consistem em DNA que é complementar ao mRNA, as
ESTs representam porções expressas de genes. Frequentemen-
te, elas são expressas somente em certos tecidos e e111 determi-
nados períodos de tempo. O investigador pode procurar por
similaridades entre as sequências de DNA em uma região de
interesse e as ESTs conhecidas localizadas na mesma região [e
possivelmente conhecidas por serem expressas em um tecido
que deve ser condizente com a doença em questão). Esta estra-
tégia foi utilizada, por exemplo, para identificar um dos genes
conhecidos por causar a doença de Alzheimer [Capítulo 1 2).
A similaridade pesquisada não precisa necessariamente
ser limitada aos genes humanos. As sequências completas de
DNA de mais de duas dúzias de organismos, incluindo chim-
panzés, galinhas, camundongos, moscas de truta e leveduras,
estão atualmente disponiveis em banco de dados computa-
dorizados. Frequentemente, a similaridade de sequências é
observada em genes com funções conhecidas em outros orga-
nismos, tais como camundongos ou até mesmo em leveduras e
bactérias. Como os genes com produtos proteicos importantes
tendem a ser altamente conservados ao longo da evolução, a

identilicação de Lun gene similar com outro pode Fornecer in-
formações importantes sobre a Função deste em humanos. Por
exemplo, muitos dos genes envolvidos na regulação do ciclo
celular são bastante similares em leveduras e hLunanos (p. ex.,
porções do gene NF! e o gene lRÀz em levedura). De Fato,
aproximadamente um terço dos genes humanos causadores de
doença identiFicados até o presente possui homologia similar
em leveduras. Estes genes e seus produtos podem Facilmente
ser manipulados em organismos experimentais, sendo assim
suas Funções mais bem compreendidas nestes organismos,
o que pode Fomecer inferências úteis sobre suas Funções em
humanos. Vários genes importantes de doenças Foram des-
cobertos pela similaridade com genes candidatos que poste-
rionriente Foram identiFicados em outros organismos (p. ex., o
gene "olho pequeno" de camundongo e aniri dia, o gene "man-
cha" de camundongo e a síndrome de Waardenburg, os genes
fmtclatal ("remendadoÚ de Drosoplaila e camundongo e sindrome
do nevo basocelular, o gene "olho rosa" de camundongo e o
albinismo oculocutâneo tipo 2). Além de possibilitar maior
compreensão sobre os genes codilicadores, as comparações de
sequências entre as espécies podem também revelar sequências
não coditicadoras altamente conservadas que contêm elemen-
tos regulatórios importantes- Estes também podem contribuir
com o risco para doenças.
Muitos bancos de dados oomputadorizados e algoritmos
são umdos atualmente para inferir se as sequências
de DNA estão localizadasdentro dos genes. A possível
função de um gene pode ser inferida pela comparação
de suas sequências com a dos genes humanos ou não
humanos cujas funções são conhecidas.
Triagem para mutações na Sequência
Uma vez que uma parte codilicante de DNA tenha sido isolada,
ela pode ser examinada para mutações causadoras de doenças,
geralmente pelo sequenciamento direto do DNA (Capitulo 3).
Se uma sequência de DNA representa um gene de doença,
então devem ser encontradas mutações em individuos com a
doença, mas não em pessoas não aFetadas. Para ajudar a dis-
tinguir as mutações causadoras de doenças dos polimorFismos
que variam naturalmente entre as pessoas, é particularmente
útil comparar o DNA dos pacientescuja doença é causada por
mutações novas com o DNA de seus genitores não afetados.
Ao passo que um polimorFismo inoFensivo será observado: tan-
to na prole aFetada quanto nos genitores não afetados, Luna
mutação responsável pela doença na prole não será observada
nos genitores. Este enFoque é especialmente útil para a identi-
Ficação de mutações em genes de doenças autossômicas domi-
nantes com alta penetrância, como a NF¡ .
Um outro tipo de mutação que pode ser testado é Luna de-
leção suhmicroscópica (i. c., uma deleção muito pequena para
ser observada ao microscópio). Pequenas deleções podem ser
detectadas utilizando-se técnicas de Southern blotiíng (Capi-
tulo 3). Uma deleção produzirá LllTl Fragmento de restrição
menor que o nonnal, que migrará mais rapidamente por um
gel. As deleções maiores podem ser detectadas pela eletrofo-
rese cm gel de campo pulsado, uma variação da técnica de
Mapeamento Gentoo e identificação r' 169
Southern blotting na qual as digestões
de restrição são Feitas
com enzimas que, por terem sequências de reconhecimento
raras, clivam o DNA menos Frequentemente. lsto produz Frag-
mentos de restrição que podem ter comprimento de dezenas a
centenas de quilobases. Estes Fragmentos são muito compridos
para serem distinguidos uns dos outros por um gel de eletro-
Forese padrão, mas migram diFerencialmente de acordo com o
tamanho quando a corrente elétrica é pulsada [ligada e desli-
gada) em direções alternadas através do gel. Outras térmicas,
como a hibridjzaçãoin situ com Fluorescência (FISH, Capitulo
6), análises de microamzy (que pode analisar polimorfisrnos de
um nucleotfdeo ou variantes de número de cópias), ou ampliFi-
cação por sondas "multiplef por ligação dependente (MLPA,
do inglês, Multiplex ligando-dependem prol:: amplrfcation] [Capitulo
3) também podem ser utilizada;em alguns casos para detectar
pequenas deleções.
Testes para Expressão Génica
Para ajudar a verilicar se Lun gene é responsável por uma de-
terminada doença, podemos testar vários tecidos para deter-
minar aqueles em que o (i. e., transcrito em
gene está expresso
mRNA). Isto pode ser Feito puriFicando-se o mRNA do tecido,
colocando-o em um Hot e testando-o para hibridização com
uma sonda Feita a partir do gene. Esta técnica, conhecida como
Northern blotting (Fig- 8-14), é conceitualmente similar ao
Southem lilotting, com a diFerença de que é o mRNA, e não o
DNA, que está sendo sondado. Se o gene em questão causa a
doença, o mRNA deve ser expresso em tecidos que conheci-
damente são afetados pela doença.(a mesma razão é aplicada
a análises de ESTs obtidas a partir de bibliotecas de cDNA
tecido-específicas). Por exemplo, é esperado que o gene da Fe-
nilalaninahidroxilase (cujas mutações causam a Fenilcetonúria
[PKUD seja expresso no Fígado, onde se sabe que esta enzima
e' sintetizada.
Cada vez mais, os mícroarrays (Capitulo 3) estão sendo utili-
zados para avaliar a expressão gênica. Os microarmys contendo
milhares de sequências de nucleotideos representando genes
de interesse têm sido produzidos, e estes podem ser expostos
ao mRNA de tecidos importantes para determinar em quais
destes os genes específicos estão sendo expressos.
Outra avaliação de expressão gênica envolve a inserção de
uma versão normal da sequência de DNA a uma célula defei-
tuosa de uma pessoa aFetada [ou modelo animal), utilizando-se
técnicas de DNA recombinante. Se a sequência nom-ral cor-
rigir o deFeito, é bem provável que ela represente o gene de
interesse. Esta abordagem tem sido utilizada, por exemplo,
para mostrar que mutações no gene CFTR podem causar Fi-
brose cística.
Para detenninar se um gene contribui na causa de
uma doença, um teste crítico é examinar o gene para
mutações que estão presentes em pessoas afetadas
e ausentes em controles não afetados. 0 que também
evidencia a contribuição de um gene para uma
doença específica é a demonstração de que o mRNA
correspondente ao gene está expresso em tecidos
associados ou afetados pela doença.
m? r Capitiiio e GENÉTICA MÉDICA
2 E cido seja um provável candidato para a doença em questão.
É E Por exemplo, os vários genes para o colágeno foram con-
“ê *ê siderados candidatos razoáveis para a síndrome de Marfan,
:É Q
u. u.
porque o colágeno é um importante componente do tecido
conjuntivo. Entretanto, as análises de ligação utilizandomar-
cadores para o gene do colágeno em familias com sindrome
de Marfan consistentemente produziram resultados negati-
vos. Um outro gene candidato emergiu quando o gene que
cocljfica a fibrilina l (FBN 1] foi identificado no cromossomo
15. A fibrilina, como discutido no Capítulo 4, também é um
componente do tecido conjuntivo. A análise de ligação lo-
calizou o gene da sindrome de Marfan no cromossomo i5, e
então o gene FBNr se tornou um candidato ainda mais for-
te. As análises de mutações no gene FBNi mostraram que
elas eram consistentemente associadas ã sindrome de Mar-
fan, confirmando estas mutações como causa da doença. Esta
combinação de análise de ligação para identificar a região
que contém o gene, seguida pela busca na região pelo gene
candidato plausível, é às vezes chamada de enfoque de can-
didato posicional.

Genes candidatos são aqueles cuias características

(p. ex., produto protieico) sugerem que eles podem
ser responsáveis por uma doença genética. A análise
de genes candidatos em uma região conhecida que
contém o gene da doença é chamada enfoque de
candidata posiciona).

Utilizandoas técnicas descritas neste capítulo, um grande

FIGURA 8-14
Um exemplo de Noithem biottmg, mostrando a hibiidização de uma sonda de
oDNA do gene EVIZA (um gene incorporado a um lntron do gene NH) oorn o
mRNA de glândula suprairenal, cerebro e tibioblastos. Este resultado indica
que EW2A e expresso no cerebro em um nivel muito mais alto do que nos
outros dois tecidos.
(Cortesia de Dr Richard Gawihori, University of Utah Heard¡ Sciences Ceritrer)
Genes candidatos
O processo de caça aos genes pode ser acelerado conside-
ravelmente se um gene candidato está disponível- Como o
nome indica, este é um gene cujo produto proteico conhe-
número de genes de doença já foi mapeado, e muitos destes
também já foram clonados. Alguns exemplos são dados na
Tabela 8-2.
Embora os exemplos de identificação gênica utilizados
neste capitulo tenham sido focalizados nas doenças mende-
lianas, estas mesmas abordagens estão sendo utilizadaspara
identificar genes que contribuem para causar doenças co-
muns e complexas (multifatoriais), como o diabetes, hiper-
tensão e doenças cardíacas. Como estas doenças são inHuen-
ciadas por múltiplos genes (como discutido no Capítulo i2),
a identificação destes genes tende a ser especificamente de-
safiadora. Todavia, as técnicas discutidas neste capítulo estão
agora sendo aplicadas com considerável sucesso na localiza-
ção precisa de genes que contribuem na etiologia de doenças
comuns que afetam a maior parte da população humana.

TMEA 8-2
Exemplos de Genes de Doenças Mendelianas bem conhecidas que Foram Mapeados e Clonados'
Localização no Produto do Gana
cromossomo
Deficiênciade aranliiiipsina inibidorserina piotease
a-talassemla Componente a-globinada hemoglobina
p-talassemia Componente p-globina da hemoglobina
Acondioplasia Receptor 3 do fator de crescimento de tibiohlasto

Insane-z
Exemplos de Genes de Doenças Mendelianasbem conhecidas que Foram Mapeados e CIonados*- Continuação
Doença
Albinismo,oculocutãneo (tipo 1)
Alhinismo, oculocutaneo (tipo 2)
Doença de Alzheimer* (familiar)
Esclerose lateral amiotroíi (familiar)
Síndrome de Angelman
Ataxia telangiectasia
Síndrome de Bloom
Câncer de mama (familiar)
Síndrome de Li-Fraumeni
Fibrose cística
Distroíia muscular de DuchennejBecker
Síndrome de EhIers-Danlos'
Síndrome doXfragiI
Ataxia de Friedreich
Galaotosemia
Hemocromatose (adulta)
HemofiliaA
Hemofilia B
Cancer coloneíal hereditária sem polipose
(Síndrome de Lynch)
Doença de Huntington
Hipercolesterolemia (familiar)
LOT1'
LOT2
LDTS
LQT4
Mapeamento Gentoo e identificação r' f??
Localização no Produto do Bone
cromossomo
11q14-q21 Tirosinase
15q11-q12 Transportador de tirosina
Presenilina 1
Presenilina2
Proteína precursora B-amiloide
Superoxido dismutase 1
Proteína ubiquitinaIigase ESA
Proteína de controle do ciclo celular
Helicase Rec0
Supressor de tumor BRCAUProteína de reparo do DNA
Supressor de tumor BRCAziProteína de reparo do DNA
Proteína de reparo de DNA CHEKZ
Supressor de tumor p53
Proteína de reparo de DNA CHEKE
Regulador transmembranada fibrose cística (GFTR)
Dislroíina
colágeno (CDL3A1); existem varios tipos desta desordem, a maioria dos
quais é produzida por mutações nos genes de colágeno
Proteína de ligação em FMRí
Proteína mitocondrial frataxína
GaIactose-í fosfato uridil transferase
Proteína de ligação ao reoeptor de transferrina
Fator VIII de coagulação
Fator IX de coagulação
Proteína de reparo de DNA MLH1
Proteína de reparo de DNA MSHE
Proteína de reparo de DNA PMS1
Proteína de reparo de DNA ?M52
Proteína de reparo de DNA MSHB
Proteína de reparo de DNA MLH1
Huntingíina
Receptor LDL
Subunidade a dos nais de K' rdíaco KCND1
Canais de K' rdíaco KCNHZ
Canais de Na' rdíaco SEMSA
Anquirina B
(Continua)
172 / Capítulo e GENÉTICA MÉDICA
mas¡3-2
Exemplos de Genes de Doenças Mendelianasbem conhecidas que Foram Mapeados e clonados* continuação.)
Doença Localização no Produto do Gone
cromossomo
LOTE 21q22 Subunidade [3 dos canais de K* rdíaco KCNE1
LOTE 21q22 Canais de lt* rdíaco KCNEE
Síndrome de Marfan tipo 1 15q21.1 Fibrillna 1
Síndrome de Marian tipo 2 3p22 Receptor tipo 2 do TGP-p
Melanoma (famiIiar)' Supressor de tumor inibidorda quinase dependente de ciclina
Duinase dependente de ciclina 4
Distrofia miotñni tipo 1 19q13.2-q13.3 Proteína quinase
Dlstrofia miotñni tipo 2 Proteína em dedo de zinco
Neurofibromatose tipo 1 17q11.2 Supressor de tumor neuroñbromlna
Neuroíibromatose tipo 2 22q12.2 Supressor de tumor Merlin (schwannomina)
Doença de Parkinson (familiar) 4q21 a-slnuclelna
Doença de Parkinson (autossñmireoessiva com 6q25.2-q27 Parkina
aparecimento precoce)
Fenilcetonúria 12q24.1 Fenilalaninahidroxilase
Doença renal policística 16p13.3-p13.12 Proteína de membrana policistina 1
Proteína de membrana policistina 2
Proteína tipo receptor fibrocistina
Polipose colünica (familiar) 5q21-22 Supressor de tumor APC
Hetinite pigmentosa' (mais de 45 genes clonados 3q21-q24 Hodopsina
ate o presente; mostram-se aqui exemplos
repmenmwos) 11q13 Proteína de membranado segmento externo 1 dos bastonetes
Bp21.1 PeriferinaJRDS
4p16.3 Subunidade B da fosfodiesterase cGMP dos bastonetes fotorreceptores
da retina
Xp21.1 Regulador GTPase da retinite pigmentosa
Retinoblastoma 13q14.1-q14.2 Supressor de tumor pFlb
Síndrome de Belt Xq28 Proteína de ligação Metil CpG 2
Anemia falciforme 11p15.5 Componente B-globinada hemoglobina
Doença de Tay-Sachs 15q23-q24 Hexosaminidase A
Esclerose tuberosa tipo 1' 9q34 Supressor de tumor hamartina
Esclerose tuberosa tipo 2 16p13.3 Supressor de tumor tuberina
Doença de Wilson 13q14.3-q21.1 ATPase transportadora de cobre
Doença de von Willebrand 12p13.3 Fator de coagulação von Willebrand
'Loeide doençaadicionalque foi' mapeada e/ou clonado.
APC, Poíipose adenomatosafamiliardo cólon (de adenomatosíspolyposls call); ATPase adenosina irifosfalase:GM!? guanosina monofosfafo; G IPase, guanosfna trffosfalase;
LUI üTlongo (síndrome); TEE ma¡ de crescimento transformante.
 Mapeamento Gêmeos Identificação f' ?.73

Questões para Estudo

1. Na Figura 8-15, é mostrado um heredograma para
uma doença autossômica dominante. Cada membro
da família foi tipado para quatro marcadores alélieos
STRP, como mostrado no autonadiogramaabaixo
do heredograma. Determine a Fase de ligação para
a doença e o locus marcador no homem afetado na
geração ll. Com base na meiose que produziu a prole
da geração Ill, qual é a Frequência de recombinação
para o marcador e o locus da doença?
No heredograma da doença de Huntington na
III
Figura 8-16, a família foi tipada para marcadores de
dois alelos, A e B. Os genótipos para cada marcador
são mostrados abaixo de cada membro da Família, com
o genótipo para o marcador A acima do genótipo para
o marcador B. Sob a hipótese de que B 0,0, qual é o
=
1,2 1,1 1,2 1,1 1,2 1,1
1,2 2,2 1,2 2,2 2,2 2,2
escore LOD para a ligação entre cada locus marcador e
o locus do gene da doença de Huntington? FIGURA 8-16
Heredograma para Questão para Estudo 2.
lnterprete o seguinte quadro de escores LOD e
frequências de recombinação (B): Famílias Foram tipadas para um STRP de seis alelos.
0,05 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 Com base nos dados destas famílias, qual é a
LOD _eo 1,7 3,5 2,21 2,2 1,1 0,0
frequência de recombinação entre o locus marcador
e o locus da doença? Qual é o escore LOD para a
Dois heredogramas para uma doença autossômiea ligação entre o marcador e os loci da doença sob a
dominante estão mostrados na Figura 8-17. As hipótese de que O 0,0?
=

Alelo 1

Alelo 2

Alelo 3

Alelo 4

FIGURA 8-15
Heredograma para Questão para Estudo 1.

(Santanna)
174 f Capítum 8 GENÉTICA MÉDICA
Questões para Estudo

3,6 3,4 5,6 3,6 4,5 3,4 3,4 3,4 3,4 6,4 6,4
HGIIRA 8-17
Heredograma para Questão para Estudo 4.
5. Considere o heredograma na Figura 8-18, no qual um
gene autossômico recessivo está sendo nansmitido e
cada membro da família foi tipado para um STR? de
cinco alelos. O estado portador de cada indivíduo tem
sido estabelecido por um ensaio de independência
enzimática. Qual é frequência de recombinação
a
entre o STR? e o locus da doença?

1 2 3 4 5 6 7 8
1,2 1,1 1,2 1,1 1,1 1,1 1,2 1,2
FIGIJRA 8-19
Heradograma para Questão para Estudo 6.

HGIIRA 8-18
Heredograma para Questão para Estudo 5.
Uma doença autossômica dominante está sendo
transmitida no heredogiama da Figura 8- I 9_
Um marcador para dois alelos foi tipado para
cada membro da Família. Qual e' a frequência de
recombinaçãt) para o marcador e o locus da doença?
Qual e o escore LOD para uma frequência de
recombinação de 0,02 Qual é o escore LOD para uma
Frequência de recombinação de 0,1?
A família mostrada no heredograma da Figura 8-20 foi
apresentada para um diagnóstico genético. A doença FIGURA 8-20
em questão e' herdada de modo autossõmico dominante.
Heredograma para Questão para Estudo 7.
Os membros da Família foram tipados para um lonas
marcador ligado proximamente a dois alelos. O que
9. Um canudo publicado não mostrou desequilíbrio de
você diria à Família sobre os riscos para sua prole?
ligação entre NF 1 e um locus marcador pmximamentc
Aponte as diferenças nos conceitos de sintenia, ligado. Explique este Fato, mantendo em mente que o
ligação, desequilíbrio de ligação e associação. gene NF 1 tem alta taxa de mutações novas.
Leituras sugeridas
Altshuler D, Daly MJ, Lander ES. Genetic mapping in human
disease. Science 2008,322(5903):S8I-8-
Christensen K, MunayJC. What genome-wide association studies
can do tor medicine. N Engl _i Med 2007,356(1 i):I094›-7.
Collins FS, Morgan M, Patrinos A. The Human Geno-
me Project: Lessons from large-scale biology. Science
20Ú3¡3Ú0(56 l 7] :236-90.
Dawn Teare M, Barrett JH. Genetic linkage studies. Lancet
2001-3 66(9490]: l 036-441.
Prazer KA, Ballinger DG, Cox DR, et al. A second generation
hLunan haplotype map ol over 3.1 million SNPs. Nature
20Ú7¡449(7l 64] :85 l -Õ l
-

Hartung DT, Berson EL, Dryja TP. Retinitis pigmentosa- Lan-

cet IOÚÕÂGSÍQS-ilg):i 795-809.
Hirschhom JN, Dal):
 IMUNOGENÉTICA

Diariamente NOSSOS corpus se detrontam com uma quantidade

extraordinária de invasores (vírus, bactérias e muitos outros
organismos causadores de doenças), cujo objetivo é superar
nossas defesas orgânicas. Estas defesas, conhecidas coletiva-
mente como sistema imune, consistem em uma coleção diver-
siiicada de trilhões de células_ Ó sistema imune deve ser capaz
de lutar com uma multidão de micro-organismos invasores,
além de distinguir com um alto grau de precisão aquilo que "e
própritr" [self] daquilo que "lhe e estranho" ifrwnseif).
Como se pode esperar, a base genética do sistema imune é
bastante complexa. Õ estudo da genética do sistema imune,
conhecido como imunogenética, vem sendo muito beneficiado
pelo desenvolvimentodo mapeamento dos genes e pela clona-
gem. A maioria das técnicas discutidas em capítulos anteriores
(p. ex., análise da associação de genes, clonagem posicional,
sequenciamento de DNA) tem sido utilizada para estudar os
genes responsáveis pela resposta imune. llVlLlÍtUS novos genes
já Foram descobertos e suas Funções e interações já foram estu-
dadas intensamente. Este capitulo fornece uma breve revisão
de imunologia básica, discutindo os genes que são essenciais
para a capacidade de defesa do corpo¡ contra um conjunto al-
tamente diversiiicado de patógenos. Ós aspectos das doenças
autoimunesserão investigados, e algumas das principais doen-
ças causadas por imunodeficiência:: serão discutidas.

A RESPOSTA IMUNE: CONCEITOS BÁSICOS

O Sistema imunológico inato
(Quando um micro-organismo patogenico é encontrado, a pri-
meira linha de defesa do corpo inclui os Fagócitos
 ímunogeneirca ,f 1.7.7

Produção de células T e B Seleção, proliferação e diferenciação

com muitos receptores das células T e B Individuais, com
de antígenos possíveis receptores para um antígeno específico

Célula T
Antígeno reguladora

© Célula T ciioioxica &ÍBÊEE

Célula-tronco
Ilnfolde APC Célula T de memória

RecombinaçãoVDJ
nas células T e B
Célula B de
Medula mami”
óssea
P'a3m°°'°°
IMUNIDADE

Hiper-mutação
)_~.(
4:¡
HUMORAL

somática 4
Anticorpo

Órgãos
llnfoides
secundários
FIGURÀ 9-1
visão geral da resposta imunologi adaptatlva- celulas-tronco Iinfoides originadas na medula óssea migram para os orgãos Iinfoides centrais, onde sofrem
divisão celular e diferenciação, produzindo celulas T (timo) ou celulas B (medula óssea). Neste estagio, as celulas B e T ainda não se encontraram com antígenos,
mas ia desenvolveram uma diversidade considerável em seus receptores de superfície oelular como resultado da recomhinação VDJ e da diversidade juncional
(veja o texto). Estas celulas entram na circulação e migram para os orgãos Iinfoides secundários (p. ex., beco e Iinfonodos), onde encontrarão antígenos estranhos
que geralmente são processados por celulas apresentadoras de antígenos (APCs) para que sejam apresentados para as celulas T naipe¡ (TH)_ Somente um
pequeno contingente de celulas T e B possuem receptores pazes de se ligar a antígenos estranhos específicos; este oontingente e selecionado para posterior
desenvolvimento e diferenciação. Neste estagio, a hipermutação somática [veja o texto) ocorre nas celulas B, resultando em maior diversidade de receptores e
capacidade de ligação a antígenos estranhos com maior afinidade. O resultado final deste processo e uma resposta imunológica humoral [celulas B) eiou celular
(celulas i] a um antígeno estranho ao corpo. A resposta das celulas T inclui: celulas T citotoxis, que podem destruir celulas infectadas; celulas T reguladoras,
que aiudam a controlar a resposta imune; celulas T de memoria_ que permitem a resposta rapida a um antígeno previamente conhecido. A imunidade humoral
resulta em uma população de celulas B maduras (plasmocitos) que secretam anticorpos na circulação e uma população de celulas B de memoria.

B maduros secretam anticorpos circulantes que combatem in-
fecções. Algmnas vezes, o componente do sistema imunológi-
co do linfócito B é chamado de sistema imunológico humoral,
porque produz anticorpos que circulam na corrente sanguínea.
Os linfócitos T hclpcr estimulam os linfócitos B e (outros tipos
de linfócitos T a responderem mais efetivamente às infecções,-
os linfócitos T citnotóxioos podem destruir diretamente as cé-
lulas infectadas. Por causa desta interação direta com as células
infectadas, o component:: de células T do sistema imunológico
as vezes é chamado de sistema imunológico oelular_ Estima-se
que o Corpo hLu11ano contenha vários trilhões de células B e T.
Os linfócitos B são um componente do sistema
imunológico adaptativo; estas células produzem
anticorpos circulantes em resposta à infecção. Os
linfócitos T, outro componente do sistema imunológico
adaptativo, interagem diretamente com células infectadas
para exterminá-Ias, e ajudam na resposta das células B.
A Resposta das Células B: Sistema imunológico Humoral
Um elemento principal da resposta imune adaptativa tem
inicio quando tipos especializados de ragócitos, que fazem
parte do sistema imunológico inato, englobam micTóbius in-
vasores e, em seguida, apresentam peptfdeos derivados des-
tes eI11 suas superfícies celulares. Estas células, que incluem
macrófagos e células dendríticas, são denominadas células
apresentadoras de antígenos (APCs, :vingar-presenting cells).
As células B também são capazes de englobar micróbios e
podem apresentar peptideos de micro-organismos em suas
superfícies celulares.
As APCs alertam o sistema imunológico adaptativo quanto
a presenca de patógenos de duas maneiras. Primeiro, o pepti-
deo exógeno é transportado para a superlicie da APC por uma
molécula classe II do complexo principal de histocompatibili-
dade (MHC, class Il major bistocompafílrilítyampla), que carrega
o peptideo exógeno em um sulco especializado (Fig. 9-2). Este
complexo, que se projeta para o meio extracelular, é reconhe-
cido pelos linfócitos T, que têm, em suas superfícies, receptores
173 ,r Caplttrio 9 GENÉHCA MÉDICA

Célula apresentadora de antígeno

secreção de anticorpo
L
.k * x
Anticorpos circulantes A
ligam-se aos antígenos ~.\_
Y
FIGURA 9-2
A resposta imunológica humoral. As moléculas de MHG classe ll am celulas apresentadoras de antígenos levam peptideos exóganos para a superficie celular, onde
estes são reconhecidos por uma celula T helper. A celula T secreta citocinas que estimulam as celulas B, cujas imunoglohulinas irão ligar-se ao peptideo exogeno.
Estas celulas B se transformam em plasmocitos que secratam anticorpos na circulação. ajudando a combater as infecções.
(Modificado de Nossa¡ 6.1' Life, death and me immune system. Scr' Am 1993; 26953-627).

a
í
É'
Receptor da célula T
capazes de se ligar ao complexo MHC-peptideo. Adicional-
mente, depois de encontrarem um patógeno, as APCs exibem
moléculas ooestimuladoras em suas superfícies celulares,
como um sinal de que patógenos estranhos foram encontrados
(Fig- 9-3). A ligação com o complexoMHC-peptídeo estimula
a secreção de citocinas pelos linfócitos T bzlprr¡ as citocinas
são proteínas sinalizadorasresponsáveis por mediar a comuni-
cação entre as celulas. Particularmente, estas citocinas ajudam
a estimular o subtipo de linfócitos B, cujos receptores de su-
perfície cellular, chamadas imunoglobulinas, podem ligar-se
aos peptídeos dos micro-organismos invasores (Fig. 9-3). A
capacidade que as imunoglobulinas têm de se ligarem a peptí-
deos estranhos específicos (í. e., sua afinidade pelo peptideo) é
determinada por sua forma e por outras características_
Na resposta imune humoral, particulas exógenas são
exibidasem conjunto com moléculas da classe II do
MHC através das células apresentadoras de antígenos.
Estas moléculas são reconhecidas por células T helper,
que então estimulam a proliferação das células B,
cujos receptores (imunoglobulinas)podem ligar-se ao
patógenoexógeno.
Estima-se que, após a exposição inicial a um micnóbioestranho
ao organismo, apenas um em t milhão de linfócitos B produza
receptores de superfície celular capazes de se ligar ao micrôbio.
Este número é muito pequeno para lutar efetivamente contra uma
infecção. Alem disso, a afinidade de ligação do receptor parece
ser relativamente ruim. Entretanto, uma vez que esta população
relativamente pequena de linfócitos B é estimulada, inicia-se um
processo adaptativo no qual é gerada uma variação adicional na
lmuncganetfca ,f 179
FIGURA 9-3
Visão detalhada da ligação entre uma celula T heipere uma
célula B. Alem da Iigago do receptor da celula T ao complexo
MHC-peptldeo, várias outras moléculas interagem urnas com
as outras (como o complexo coestimulador BF-CD2B). MHC-
complexo principal de histocompatibilidade.
(Modificado de Hom!, BrostarfJ, Male D. Immunolagx 6'" ed_ St
Louis: Massi: 2001)_
sequência de DNA por meio do processo de hipermutação so-
mática (veja discussão posteriormente). Estas mutações no DNA,
que são restritas aos genes que codificam estes receptores de su-
perficie, por sua vez, produzem alterações nas características de
ligação destes receptores (p- ex., a forma da proteína). Alguns
destes receptores variantes possuem um alto nível de afinidade de
ligação para o micro-organismo. As celulas B que produzem estes
receptores são favoravelmente selecionadas porque se ligam ao
patógeno por um periodo mais longo de tempo. Deste modo,
estas celulas proliferamrapidamente. Essas células B, em seguida,
transfonnam-se em plasmódtos, que secretam seus receptores de
superfície celular (ou imunoglobulinas) dentro da corrente san-
guínea- As moléculas secretadas, que são estruturalmente idên-
ticas aos receptores na superfície das células B, são anticorpos.
Agora se pode entender porque o sistema imunológico adaptati-
vo recebeu este nome: este sistema envolve a seleção inicial das
celulas B e das células T, cujos receptores podem ligar-se ao pa-
tógeno, seguida de um ajuste fino (adaptação) destas células para
alcançarem Luna afinidade de ligação mais alta.
Durante a resposta das células B a um peptídeo
exógeno, ocorre um aumento na afinidade da ligação
das imunoglobulinas aos patógenos invasores.
Quando maduras, as células B tomam-se plasmócitos
secretores de anticorpos.
Após a estimulação inicial pelo patógeno causador de do-
ença, 5 a 7 dias são necessários para completar o processo de
diferenciação das células B e a subsequente maturação destas
células em plasmócitos produtores de anticorpos. Cada plas-
mócito é capaz de secnetar aproximadamente ID milhões de
13o f Capitulo 9 GENÉTICA MÉDICA
moléculas de anticorpos por hora. Os anticorpos ligam-se aos
antígenos (termo derivado da expressão antibody generation
em língua inglesa) de superfície do patógeno, podendo neutra-
lizar diretamente o micro-organismo. Mais frequentemente,
o anticorpo identifica (rotula) o patógeno para que este seja
destruído por outros componentes do sistema imune, como as
proteínas do complemento e os fagócitos.
Outra atividade importante da resposta imune humoral é
a criação de células B de memória, um subtipo de células B
com alta afinidade de ligação, que persistem no organismo
mesmo depois da infecção ter sido combatida. Estas células,
que já foram altamente selecionadas para a resposta ao pató-
geno, terão uma resposta mais rápida se o mesmo patógeno
for encontrado em um momento posterior da vida do indi-
viduo. As vacinações são eficazes porque levam à formação
de células de memória que podem responder a patógenos
especílicos.
0 Sistema lmunolúglcu Celular
Alguns micro-organismos, como os vírus, são muito hábeis
em rapidamente dentro das células do corpo¡ uma
inserir-se
vez dentro destas células, ficam inacessiveis aos anticorpos,
proteinas solúveis em água que não podem passar pela mem-
brana lipidica da célula. Um segundo componente do sistema
imunológico adaptativo, o sistema imunológico celular, de-
senvolveu-sc para combater tais infecções. Um componente-
-chave da resposta imunológica celular é a molécula classe
l do MHC, que é encontrada nas superfícies de quase todas
as células do corpo. Em uma célula normal, a molécula classe
l do MHC liga-se a pequenos peptfdeos (oito a IO aminoá-
cidos de comprimento) derivados do interior da célula. Esta
molécula migra para a superfície celular carregando um pep-
tideo consigo e exibindo-o para o exterior da célula. _lá que
este é um dos peptideos do próprio corpo humano, nenhuma
resposta imune e' desencadeada. Entretanto, em uma célula in-
fectada, a molécula classe l do MHC pode ligar-se a pequenos
peptídeos derivados do organismo infectante- Ao apresentar
os peptideos estranhos na superfície celular, a molécula classe
l do MHC alerta o sistema imunológico, particularmente as
células T. É válido lembrar que os linfócitos T aprendem a
reconhecer e tolerar peptideos do próprio corpo (em conjunto
com as moléculas classe l do MHC) enquanto se desenvolvem
no timo, mas são extremamente intolerantes com peptideos
exógenos. O complexo MHC-peptidet) liga-se aos receptores
nas superfícies das células T apropriadas, estimulando a célula
T a produzir uma substância quimica que destrói as células in-
fectadas (Fig. 9-4). Os linfócitos T são chamados de linfócitos
T citotóxicos ou linfócitos T killer'por causa de sua habilidade
em destruir células por meio deste mecanismo. Cada linfócito
T citotóxico pode destruir uma célula infectada a cada l a 5
minutos.
"Estas células também são conhecidas como células T (ÍDS, por causa da
presença de correceptores CDB (aglomerado de antígeno B de diferenciação)
em suas superfícies, que se ligam à molécula classe l do lVlHC [Fig 9-4).
(Íélulas T lJcliJer apresentam correceptores (ÍD4 em suas superfícies celulares,
que se ligam 'as moléculas classe ll do MHC (Fig. 9-3). sendo conhecidas
como células T CD4.
O sistema imunológico é capaz de destruir as células
do corpo. uma vez que estas estejam infectadas.
Peptídeos oriundos do patógeno são exibidos nas
superfícies celulares pelas moléculas classe I do MHC.
Estes peplídeos são reconhecidos pelos linfócitos T
ciliotóidcos (killer), que destroem a célula infectada.
Frequentemente, as células T são alertadas sobre a presença
de uma infecção quando células dendriticas circulantes apresen-
tam os peptideos exógenos em suas mperfícies celulares e migram
para tecidos linfoides secundários, onde reside a maioria das cé-
lulas T. Assim como nos linfócitos B, apenas uma pequena fração
de células T do corpo tem afinidade de ligação para o patógeno
infectado. Um subtipo de células T lxlpei; identificadascomo T l ,
secreta citocinas como interleucina-l, interferon-'y e fator de ne-
crose tumoral B, que, por sua vez, estimulam a proliferação destes
linfócitos T citotóxicos cujos receptores podem ligar-se aos pep-
tídeos exógenos nas superfícies das células infectadas. Outro sub-
tipo de células T lntlprr, as células TH?, secretam principalmente
interleucina-4 e interleucina-S, que estimulam as células B, (Jljüs
receptores também podem ligar-se aos peptfdeos exógencis.
Assim como no componente de células B do sistema imu-
nológico adaptativo, um subtipo de células T de longa duração
(células T de memória] é mantido para responder rapidamen-
te a um patógeno que poderá ser encontrado novamente no
futuro. Ainda, outro tipo de célula T, as células T reguladoras,
ajuda a regular o sistema imunológico de modo que os pepti-
deos do próprio corpo não sejam atacados inadvertidamente-
As celulas T,,1 constituem um subtipo de células T
helper que estimulam células T citotóxicas apmpriadas
para que estas respondam à infecção; as células
TH? constituem um subtipo de células T helperque
estimulam células B para que estas respondam à
infecção. As células T de memória permanecem
por um longo período de tempo após uma infecção,
assegurando uma resposta rápida a uma infecção
subsequente causada pelo mesmo patógeno. As
células T reguladoras ajudam a prevenir o ataque das
células do próprio corpo pelo sistema imunológico.
Os Sistemas lmunológlcus Inatu, Humoral e Celular: uma
Comparação
Embora o sistema imunológico inato e o sistema imunoló-
gico adaptativo sejam descritos separadamente, ocorre uma
grande interação entre eles, fazendo com que desempenhem
funções complementares. O sistema inato, por reconhecer
caracteristicas gerais dos patógenos, pode reagir muito rapi-
damente aos elementos estranhos ao organismo. Enquanto o
faz, o sistema inato sinaliza para o sistema adaptativo para
que este inicie uma resposta mais especifica para o patógeno.
Na ausência deste sinal, o sistema adaptativo é incapaz de
responder à infecção. Àpós alguns dias, durante OS quais o
sistema adaptativo "aprende" as características do patógeno,
este inicia uma resposta maciça e especializada. Através da
criação das células B e T de memória, o sistema imunológico:
adaptativo permite que o organismo responda rápida e efeti-
vamente a um mesmo patógeno que poderá ser encontrado
 imunogenetica f 181

FIGURA 9-4
Em uma celula intectarh por um virus, os peptidecs virais (1, 2) são transportados para a superficie celular por moléculasclasse I tic MHG (3). D receptor da celula
T de um célula T citclcxica CDB liga-se ac complexo MHC-peptideo (4). Ac reconhecer c paptideo como exogenc, a celula T citotoxi secreta substâncias que
destroem diretamente a celula infectada ou induzem a sita morte celular programada (apoptcseg Capitulo 11) (5). MHC, Corrplexc principal de histoccmpatibilimtte.
(Modificado de JanewayOA Jr: Hour the immune system recognizes invadem. Sci Am 19963' 2769-73-79).
novamente no futuro. Estas células de memória não existem de cadeias pesadas determinam a classe principal (ou isótipo)
no sistema imunológico inato. à qual a molécula de imunoglobulina (lg) pertence: qr, p., a, ô
O sistema imunológico humoral é especializado no com- e s correspondem aos isótipos das imunoglobulinasIgG, IgM,
bate às infecções CJCtTaCClLllâTCS, como bactérias circulantes e IgA, lgD e IgE, respectivamente. Os linfócitos B imaturos
vírus. O sistema imunológico celular combate infecções in- produzem somente IgM, porém, conforme vão amadurecen-
tracelulares, como parasitas e fungos dentro das células. No do, ocorre uma reorganização dos genes da cadeia pesada, a
entanto, esta divisão de trabalho não é tão rigorosa, havendo mudança de classe- Este evento permite que os outros quatro
uma grande interação entre o componente humoral e o com- tipos de imunoglobulinas sejam produzidos, cada um deles
ponente celular do sistema imunológico. diferinclo na composição de aminoácidos, função, tamanho
e conteúdo de carboidratos. Cada classe tende a se localizar
PRDTEÍNAS DA RESPOSTA IMUNE: FUNDAMENTO em detenninadas partes do corpo, e cada uma delas tende a
GENÉTIDD DA ESTRUTURAE DIVERSIDADE responder a um determinado tipo de infecção- Os dois tipos
moléculas e Gene: da Imunuglnbullna de cadeias leves podem ser encontrados em associação com
Conforme ilustrado na Figura 9-5, cada molécula de anticorpo qualquer um dos cinco tipos de cadeias pesadas.
(ou imunoglobulina) é composta de quatro cadeias: um par Tanto as cadeias leves como as cadeias pesadas possuem uma
idêntico de cadeias pesadas (mais longas) e um par idênti- região constante e uma região variável, que se localizam nas ex-
co de cadeias leves (mais curtas), que são unidas por ligações tremidades carboxil (C)-terminal e amino (IND-terminal das ca-
dissulfeto. Há cinco tipos diferentes de cadeias pesadas (y, p., deias, respectivamente. A organização dos genes que codilicam
a, õ e E) e dois tipos de cadeias leves (ic e A). Os cinco tipos a região constante determina a classe principal da molécula de lg
132 / Capitulo 9 GENÉHCA MÉDICA
Cadeias leves

Sitio de "cação Sitio de ligação

ao antígeno ao antígeno

Cadeias Pesadas Cadela de carboidrato

anticorpo (modelo molecular)

Cadela leve
Região variável
Liga-se ao antígeno
Cadela pesada

Ligação dlssulfeto
Região constante
Ativa sistema do
complemento e fagácitos

Antlcorpo (esquemático)
FIGURA 9-5
uma molecula de anticorpo consiste em duas cadeias leves identis e duas cadeias pdas idênticas. A dela leve inclui as regiões variável, de junção e
constante; a cadeia pesada inclui estas regiões mais a região de diversidade, localizada entre as regiões variável e de junção. A porção superior da figura
ilustra o modelo molecular da estrutura de um anticorpo.

(p. ex., lgA, lgE). A região variável é responsável pelo reconhe-
cimento de antígenos e afinidade de ligação, e, assim, varia entre
classes de imunoglobulina. Três segmentos distintos de genes
codiñcam as cadeias leves: C para a região constante, V para a
região variável e] (junção) para a região que une a região cons-
tante ã região variável. Quatro segmentos de genes codificam as
cadeias pesadas: as codificações C, V eJ, novamente, para as re-
giões constante, variável e de junção, respectivamente, e também
lógicas estruturalmente diferentes, de modo que algunas célu-
las possam produzir uma resposta imune quando em contato
com qualquer micro-organismo invasor. De fato, o sistema
imunológico humoral é capaz de gerar pelo menos 1D bilhões
de anticorpos esnuturalmente distintos- Há algum tempo,
acreditava-se que, cada anticorpo tinha uma sequência
como
única de aminoácidos, cada mn deles deveria ser codificado por
um gene diferente. Entretanto, esta hipótese de "um gene um -

Luna região D (“diversidade") localizada entre as regiões] e V.
As moléculas de imunoglobulina consistem em
duas cadeias pesadas idênticas e duas cadeias
leves idênticas. A região constante da cadeia
pesada determina a classe principal à qual uma
imunoglobulina pertence. As regiões variáveis das
cadeias leves e pesadas reconhecem e ligam-se aos
antígenos.
As Bases Genéticos da Diversidade dos Anticorpos
Como o sistema imunológico não tem como "saber" antecipa-
damente quais tipos de micróbios terão de ser combatidos, esse
sistema deve conter um grande reservatório de células imuno-
anticorpo" não poderia estar correta, porque o genoma huma-
no tem somente 20.000 a 25 .DOO genes. Estudos posteriores
mostraram que diversos mecanismos são responsáveis por gerar
a diversidade de anticorpos nas células somáticas:
1. Genes das Imunoglobulinasde Unhas Germinativas Múltiplas
Estudos em genética molecular (clonagem e sequenciamento
de DNA") mostraram que para cada cadeia pesada e leve, o
indivíduo tem mais de 80 segmentos V diferentes, localizados
contiguamente em sua linha germinativa, bem como seis dile-
rentes segmentos _l_ Há, no minimo, 30 segmentos D na região
de cadeia pesada.
2. Ftecombinação somática (RecombinaçãoVDJ)
Conforme as moléculas de imunoglobulinas vão sendo
formadas durante a maturação dos linfócitos B, uma combinação
 lmurrogenerrea x' 18.5'

específica dos segmentos V e J é selecionada para a cadeia leve; ceto um segmento V, um segmento D e LllTl segmento J, os
a outra combinação dos segmentos V, D e] é selecionada para segmentos não deletados são unidos pelas ligases. Este proces-
a cadeia pesada. isso é Feito por meio da deleção das sequên- so de "recortar e colar" é conhecido como recombinação so-

cim; de DNA, que separam os segmentos únicos V,_i e D, antes
que estes sejam transcritos sob a Forma de mRNA (Fig. 9-6). 0
processo de deleção e realizado, em parte, pelas recombinases
(codilicadas pelos genes RAC! e RAC!, rtcombínation actítzaiíng
gmes 1 amd 2), que iniciam as quebras da fita dupla de DNA em
sequências específicas de DNA que Hanqueiam os segmentos
dos genes V e D. Após a deleção de todos os segmentos, ex-
mática (ao contrário da recombinação germinativa que ocorre
durante a meiose). A recombinaçãosomática produz um resul-
tado distinto: diferentementedas outras células do corpo, cujas
sequências de DNA são idênticas umas as outras, os linfócitos
B maduros variam com relação às suas sequências reorganiza-
das de DNA das imunoglobulinas_ Considerando que existem
muitas combinações possiveis entre os segmentos únicos

Genes V Genes D Genes J

C
DNA da

ggrãfâgwa vr »eva vn D102 os Dn J1J2J3

Recomblnação VDU;
Jn

diversidade lunclonal

reorganlzado w m#

g Transcrição
mam -EIIZI-
il
Receptor com baixa E ¡ ¡

A
3° amiga” . somática e maturação
cia afinidade

mutações Mutaçües
somátlcas somátlcas

v4 D3J4 v4 03.14

ü Transcrição
g Transcflçâo

431:¡- -elj-
ii ii
*t*A maioria das
a
Outras mutações
mutações produz produzem receptores
receptores oom com alta afinidade de
B aiinldade reduzida C ligação ao amlgeno
FIGURA 9-6
A, Fieoombinaçãosomática VDJ na formação da cadeia pesada de uma
molécula de anticorpo. A cadeia pesada funcional e codificada somente por
um único segmento originado de cada um dos múltiplos segmentos V, D e .J.
Isto produz um subconjunto de celulas B cujos receptores tem baixa afinidade
de ligação por antígenos exogenos. uma vez que o antígeno e encontrado
no tecido Iinfoide secundário, inicia-se a hipermutação somática [B e B). A
maioria dos receptores mutados tem baixa afinidade de ligação (B), porem,
eventualmente, a hipermutação somática produz novos receptores com maior
afinidade de ligação (c). As celulas que contem estes receptores
diferenciam-se em plasmocitosprodutores de anticorpo.
134 I Capitulo 9 GENÉTICA MÉDICA
HGURA 9-? [_] Região variável
O receptor da celula T e um heterodl mero que Cadela a Cadela [5
consiste nas cadeias a e |3 ou nas cadeias *y e B. O _____ _____
1:] Região constante
complexo molecula do MHC e molécula do antígeno "

_
'

s
e unido pelas regiões variáveis das cadeias a e t3.
(Modificado de Havan PH, Johnson GB: Biologia
3'” ed. Sttotns: Mesa): 1992)

Os mecanismos que levam à diversidade na produção

de anticorpos incluem segmentos de genes para
imunoglobuiinas de linhas germinativas múltiplas,
recombinaçãosomática dos segmentos gênicos de
imunoglobuiina, diversidade juncional, hipermutação
somática e potencial para combinações múltiplas das
cadeias pesadas e leves.

Receptores das células T

Os receptores das células T assemelham-se às imunoglobuli-
nas ou aos receptores das celulas B de diversas maneiras. Assim
como as imunoglobulinas, os receptores das celulas T devem
ser capazes de se ligar a Luna grande variedade de peptídeos
derivados de micro-organismos invasores. Entretanto, dife-
rentemente das imunoglobulinas, os receptores das celulas T
nunca são secretados a partir da célula e a ativação das células
T requer a apresentação do peptídeo exógeno juntamente com
uma molécula do MHC. Aproximadamente 90% dos recepto-
res das células T são heterodímeros compostos por uma cadeia
ot e uma cadeia B, enquanto aproximadamente 10% são hetero-
clímeros compostos por uma cadeia "y e uma cadeia õ (Fig. 9-7).
Uma determinada célula T apresenta tanto Luna população de
receptores cut-B como Luna população de receptores 'y-õ.
A maior parte dos mecanismos envolvidos na geração da di-
versidade da imunoglobulina segmentos de genes de linhas
_

germinativm; múltiplas, recombinação somática VD] e diversi-

dade juncional também :É importante na geração da diver-
-

sidade dos receptores das células T. Porém, a hipermutaçãtr so-

mática não ocorre nos genes que codi ficam os receptores destas
células- Acredita-se que isto ajude a evitar a formação de células

HGURA 9-8 Região classe II

Mapa do complexo principal de
histocompatihilidadehumana. O
complexo 4-Nlb divide-se em três
regiões: classes I, II e III.

HLA-DP HLA-DC!
 Peptldec
antiga-nico
Peptldeo

Dominio Dominio '11

U4 H2

»A a
00000000000 000000000
Dominio
(Ia
Dominio
[Ig

Membrana
plasmática ¡

humanos (human leucocjrte antigos) A, B e C [HLA-A, -B e

135 r Capítuio 9 GENÉTICA MÉDICA
grau de polimorfismo na população geral aumenta a chance
de qualquer indivíduo nesta população ser heterozigótico. Por
exemplo, pessoas heterozigóticas para os leer' HLA-A, PEA-B ef
ou PEA-C, infectadas por HIV; tem tempo de sobrevida maior
do que as pessoas homozigúticas para estes iocr'. Além disso,
o maior polimorfismo do MHC em uma população diminui a
chance de Lll'l'l patógeno infeccioso se disseminar facilmente
pela população». Assim, o alto grau de polimorfismo em genes
do MHC é provavelmente o resultado da seleção natural para
a variabilidadealélica.
Em alguns casos, sabe-se que alelos MHC específicos produ-
zem proteínas que são eficientes oontra patógenos específicos. Por
exemplo, já se mostrou que o alelo FILA-BH tem um forte efeito
protetor contra a malária severa na população da Gâmbiae o alelo
HLA-BEBÉ! 302 protege contra a infecção por hepatite B nesta
mesma população. ESSCS alelos produzem moléculas do MHC que
têm alta afinidade cle ligação para estes agentes infecciosos.

Assim como os genes classe I do MHC, os genes da

classe II também são altamente polimórñcos. Isto
aumenta a habilidadede resposta dos indivíduos e
populações a uma grande variedade de patógenos.

A maioria dos patógenos que invadem o corpo humano e destruída por nos-
so sistema imunológico. consequentemente he uma forte seleção natural
para os patógenos que podem escapar da vigilãncie e destruição pelo siste-
ma imune. Estes microorganismos geralmente apresentam altas taxas de
mutação e suas quantidades são consideráveis. Assim, apesar de sua sim-
plicidadebiolégice, os vírus e outros patógenos desenvolveram formas mui-
to hábeis para superar a resposta imunológica- Nossos sistemas imunológi-
cos, em contrapartida, constantemente estão criando novas fonnes de lidar
com a ingenuidade patogénica. Agora vamos discutir trés exemplos desta
corrida armamentista molecular_
0 citomegalovirus (CMV) é um agente infeccioso comum que provoca
mononucleose, anemia henrolitica, pneumonite, infecçõescongênitas e trom-
bocitopenia (diminuição no númem de plaquetas). As células infectadas pelo
CMV são alvos de destruição pelas células T
 A região classe ill do MHC abrange 680 kb e contem no
minimo 36 genes, dos quais somente alguns estão envolvidos
com a resposta imune. Entre os mais importantes estão os ge-
nes que codificam as proteinas do complemento.
Os genes que codificam as imunoglobulinas,os receptores das
celulas T, KÍR e as proteinas classes l e ll do MHC, todos compar-
tilham sequências de DNA e características estruturais similares.
Desta Fonna, eles são membros de uma Família de genes, como os
genes das globinas, os genes da visão colorida e os genes do co-
lágeno, descritos em capitulos anteriores. A Tabela 9-1 apresenta
Lnn resumo dios principais genes do sistema imunológico e suas
localizações cromossômicas.
É importante enfatizar que as moléculas classes l e li do
MHC diferem muito entre os individuos, mas cada celula de
Lim mesmo individuo tem as mesmas moléculas classe l e classe
ll (esta uniformidade e necessária para o reconhecimento pelas
células T). Em contraste, após a recombinação VD), os recep-
tores das células T e as imunoglobulinas diferem de célula para
célula entre os indivíduos, permitindo que o organismo respon-
da a uma grande variedade de diferentes agentes infecciosas.
Os genes das imunoglobulinas, os receptores das
células T, os KIR e o MHC são membros de uma família
de genes. Enquanto as imunoglobulinase os receptores
das células T variam entre as células de um mesmo
indivíduo, as moléculas MHC variam entre os indivíduos.
MHC e Associações com Doenças
Diversas doenças exibem associações significativas com alelos
especiiicos do MHC: pessoas que possuem o alelo são muito
mais propensas a desenvolver a doença do que aquelas que
não o apresentam. Alguns exemplos, mencionados nos ca-
pitulos anteriores, incluem a associação do gene HIA-Ba?
rca r Capitao 9 GENÉTICA MÉDICA
TÁBUA9-2
Exemplos do Complexo Principal de Histocompatibilidadee Associações com Doenças
Doença Alelo Associado ao MHC (HLA) Risco Relativo Aproximado*
Diabetes tipo 1 DDBPOSOZ 1o

à_:U1É
Espondiliteanquilosante B2? 8
Narcolepsia DR2 e DDM, D051 8
Doença celta DRS, DR?
Artrite reumatoide DR1, DR4
Miastenia grave DRS, DR?
Esclerose múltipla DR2
Pentigovulgar DR4
Lúpus eritematoso sistêmico DRS
Hemocromatose A3
Malária B53
Doença de Graves
Pscrlase vulgar Csvñ
Carcinoma cervical de celulas escarnosas
'D risca relator¡ pode ser interpretado, de forma gerar, como a clarice que uma pessoa que apresenta am raiar de risca (neste rasa, um antígeno MHC) tem de desenvolver a
doença, comparam¡ com uma pessoa que não apresenta nenhum raiar de risca para eia. CDHSEQLIEHÍEHJEJJÍE, um raiar de risca de 4 para o DR2 e esclerose mriitipia significa que
pessoas que tem este areia são quatro vezes mars susceptíveis ao aesenl-olvfnrenioda escierase múlnpia do aire aquelas que não possuem a areia. Um risca relativo e: I
(conforme observado para a mataria e a areia 353) iadi que a raiar protege contra a doença.
MHC, carnpiexaprincipe! de nisiacompanoiiiaade.
Dados deBeJi Ji, rodam, McDevidHD:The molecularbasis amu-diseaseassociation.Adir Hom Senai. rsrsrsr-Mr; DonariyDiG, luleparn, GT: inehummmajornismcoapatioiirtyr
compiex ana disease suscmliaiirty in iiimair¡ DL, Connor JM, atari::RE (aos): Emeryand Rimoins Hrincipia ano' Praciiraai'Medical Genetics. l/oi 7. how York Charm?! Livingsiane,
1997; HiiiAIrei ai: Carmona »testaram HLA anngens are associated ma¡ proimtiar¡ iram sairam antena. Nature 1991; 352595-6üt1' Kiein J, Saia A: me HLA system. Samoa of two
parts. NEng JMedãlai;

têm nem o antígeno A nem o antígeno B. As pessoas que apre-
sentam um destes antígenos nas superfícies de seus eritrócitos
possuem anticorpos contra todos os outros antígenos ABO na
sua circulação sanguínea [estes anticorpos são formados no
início da vida, como Lu'n resultado da exposição a antígenos
que são idênticos aos antígenos A e B, mas que estão presen-
tes em vários micTo-trrganismos). Deste modo, se uma pessoa
do tipo B recebesse sangue do tipo A ou AB, seus anticorpos
anti-A produziriam uma reação severa ou ate' mesmo letal- As
pessoas do tipo O, que não possuem os antígenos A e B, conse-
quentemente, possuem os anticorpos anti-A e anti -B, reagiriam
fortemente ao sangue dos outros três tipos (A, B e AB). Antiga-
mente pensava-se que os indivíduos do tipo O, por não apre-
sentarem nenhum destes antígenos, poderiam ser considerados
como "doadores universais" (qualquer outro indivíduo poderia
receber seu sangue). Similarmente, pessoas do tipo AB eram
consideradas "receptores universais" porque não possuíam os
anticorpos anti-A e anti-B. Entretanto, quando os pacientes
recebem transfusões de sangue totais, contendo grandes volu-
mes de soro, os anticorpos do doador podem reagir contra os
antígenos dos eritrócitos do receptor. Por isso, a combinação
ABO completa é quase sempre feita em transfusões de sangue.
O locus/HBO coditica os antígenos eritrocitários que
podem causar uma reação transfusional se os ddores
e receptores não forem totalmente compatíveis.
0 Sistema Rh
O sistema Rh é codificado por dois loci muito próximos, um
dos quais é denominado D. O outro locus produz antígenos Rh,
denominados C e E, através de mecanismo de splicing altemativt)
do RNA mensageiro [mRNÁl O locus D e' de grande interes-
se, porque é responsável pela incompatibilidadematemo-fetal
do fator Rh e a doença resultante, a doença hemolítica do
recém-nascido (HDN, larmolyiic disease of tlx nerubom). As pessoas
com os genótipos DD ou Dri possuem o antígeno Rh em seus
eritrócitos são Rir-positivas. Os indivíduos homozigóticos re-
cessivos, com genótipo dci, não apresentam o antígeno Rh em
seus eritrócitos são Rh-negativos. Cerca de 85% dos norte-
americanos são Rh-positivos e cerca de 15% são Rh-negativos.
Diferentemente do sistema ABO, no qual os anticorpos nor-
malmente são formados em resposta aos antígenos apresentados
por outros organismos, a produção de anticorpos anti-Rh requer
uma estimulação direta pelo pnóprio antígeno Rh humano_ Uma
pessoa Rh-negativa não começa a produzir anticorpos anti-Rh a
menos que seja exposta ao antígeno Rh, geralmente através de
uma transfusão de sangue ou durante a gestação. A incompati-
bilidadematemo-fetal ocorre quando um homem Rh-ptrsitivc) e
uma mulher Rh-negativa geram filhos. Se o genótipo do homem
for DD, toda a sua prole será Rh-ptrsitiva e apresentarão antíge-
nos Rh em seus eritrócitors. Se o homem for heterozigótico, com
genótipo Dri, em média, metade de seus filhos será Rh-ptrsitiva,
Geralmente, não há dificuldades com a primeira criança
Rh-incompatível, porque apenas algumas hemácias do feto cm-
zarn a barreira placentáriadurante a gestação- Quando a placenta
se descola durante o nascimento, um grande número de hemácias
¡nwnagenérfca f 189
fetais entra na circulação sanguínea da mãe. Estas celulas pos-
suindo os antígenos Rh estimulam a produção dos anticorpos
anti-Rh pela mãe. Estes anticorpos permanecem na circulação
matema por um longo tempo e, se o próximo filho também for
Rh-positivo, os anticorpos anti-Rh da mãe entrarão na circulação
sanguínea do feto e destruirão suas hemácias. À medida que esta
destruição progride, o feto torna-se anêmico, passando a liberar
muitos eritroblasttrs [células vermelhas nuscleadas imaturas) na
corrente sanguínea Este fenômeno é responsável pelo termo des-
critivo erítrulriczstosefrtxll. A anemia pode levar a um abortamento
espontâneoou um natimorto. Como os anticorpos maternos per-
manecem no sistema circulatório do recem-nascido, a destruição
das hemácias pode continuar após o nascimento. lsto causa um
acúmulo de bilirrubinae surge icterícia logo após o nascimento.
Na ausência das transfusões de substituição, na qual o neonato
recebe eritrócitos Rh-negativtrs, a bilirnrbinadeposita-se no ce'-
rebro, produzindo dano cerebral e geralmente óbito. As crianças
que conseguem sobreviver podem desenvolver retardo mental,
paralisia cerebral efou surdez para alta frequência.
Entre os norte-americanos de descendência eiuopeia, aproxi-
madamente 13% de todos os casamentos são Rh-incompatíveis.
Felizmente, hoje existe uma terapia simples para evitar a sensibi-
lização da mãe. Durante e após a gestação, uma mãe Rh-negativa
recebe injeções de imunoglobulinaRh, que consiste em anticor-
pos anti-Rh. Estes anticorpos destroem os eritrócitos fetais na cir-
culação sanguínea matema antes que estes estimulem a produção
de anticorpos anti-Rh maternos. Em virtude de os anticorpos
injetados não permanecerem por muito tempo na circulação da
mãe, eles não afetam a prole subsequente- A lim de evitar a sensi-
bilização,estas injeções devem ser administradas a cada gestação.
A mãe Rh-negativa também deve ter cuidado especial para não
receber uma transfusão contendo sangue Rir-positivo, porque
isso também estimularia a produção de anticorpos anti-Rh-
A incompatibilidadematerno-fetal Rh (mãe Fin-negativa
e feto Rh-positivo) pode produzir a doença hemolili
do recém-nascido se os anticorpos anti-Rh da mãe
destruírem os eritrócitos fatais. A administração de
imunoglobulina Rh à mãe previne esta reação.
Uma fonna mais rara de incompatibilidadematemo-fetal
pode ocorrer quando uma mãe com sangue tipo O estiver ge-
rando um feto com o sangue tipo A ou B. A HDN produzida
por esta combinaçãogeralmente é tão branda que nem requer
tratamento. Curiosamente, se a mãe também for Rh-negativa
e a criança for Rh-positiva, a incompatibilidadeABO protege
contra a incompatibilidadeRh mais severa. lsto acontece por-
que quaisquer células vermelhas do sangue fetal que entram no
sistema circulatório matemo são rapidamente destmídas pelos
seus anticorpos anti-À ou anti-B antes que se possam fomiar
anticorpos anti-Rh.
DOENÇAS POR IMUNODEFICIÊNCIA
As doenças por imunodeficiênciaocorrem quando um ou mais
componentes do sistema imunológico (p. ex., células T, célu-
las B, MHC e proteínas do complemento) faltam ou deixam
19o r Capitulo 9 GENÉTICA MÉDICA
de funcionar normalmente. As doenças por imunodeficiência
primária são causadas por anormalidades nas células do siste-
ma imunológico e geralmente são produzidas por alterações
genéticas. Mais de 100 síndromes por imunodeficiênciaprimá-
ria já foram descritas até agora, e estima-se que estas doenças
afetam, no minimo, uma a cada 10.000 pessoas. A imunode-
ficiência secundária ocorre quando componentes do sistema
imune são alterados ou destruídos por outros fatores, como
radiação, infecções ou drogas. Por exemplo, o virus da imu-
nodeficiência humana (HW human immunoddicíenqr virus), que'
causa a sindrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), ataca
os macrófagos e os linfócitos T larlpcr, componentes centrais
do sistema imunológico. O resultado é uma susceptibilidade
aumentada para diversos tipos de infecções oportunistas.
As doenças por imunodeficiência das células B deixam o
paciente especialmente susceptível às infecções bacterianasre-
correntes, como o Streptococcus pnrumoniar. Um exemplo impor-
tante de imunodeficiênciadas celulas B é a agamaglobulinemia
ligada ao X (XLA, X-linlecd agammaglobulínernia). Os pacientes
que sofrem deste distúrbio, a maioria do sexo masculino, têm
uma perda completa das células B e, portanto, não possuem
lgA, lgE, lgM ou lgD plasmáticas. Como a lgC atravessa a
barreira placentária durante a gravidez, as crianças com XLA
apresentam algum grau de resposta imune das células B nos
primeiros meses de vida. Contudo, o suprimento de lgC é
rapidamente depletado, e as crianças desenvolvem infecções
bacterianas recorrentes. Elas são tratadas com grandes quan-
tidades de 'v-globulina. A agamaglobulinemialigada ao X é
causada por mutações em um gene [BTK, Buttons gti-usina leimzse)
que codifica uma tirosina quinase de célula B, necessária para
a maturação normal das células B. Mutações nos genes que
codificam as cadeia; leves e pesadas da imunoglobulina podem
causar imunodeficiência autossômica recessiva das células B.
A imunodeficiência das células T afeta diretamente as cé-
lulas T, mas também afeta a resposta imunológica humoral,
porque a proliferação de células B depende amplamente das
células T fJtÍper. Deste modo, os pacientes afetados desenvol-
vem deficiência imunológica severa combinada (SCÍD, severe
combinedimmune citfciizncy) e ficam susceptíveis a muitas infecções
mam os
Exemplos de Doenças por ImunodeficiênciasPrimárias
condição Farma do Herança
Agamaglohulinemialigada ao X XH
SCID [defeito no receptor de citocina da cadeia 'v XR, AFI
ou deficiência ADA)
SCID por deficiência da proteina Jato
SCID por deficiencia de RAGI ou RAGQ; sindrome AFI
de Dmenn
SCID por deficiencia da cadeia a da interleucina-T AH
Deficiênciada Zap7O quinase
Deficiênciada purina nueleosldeo fosforilase
oportunistas, incluindo Pnzumocystis jíroutei (um protozoãrio
que comumente infecta pacientes com AÍDS). Estes pacientes
geralmente morrem durante os primeiros anos de vida se' não
receberem um transplante de medula óssea. Cerca da metade
dos casos de SCÍD é causada por mutações recessivas ligadas
ao X em um gene que codifica a cadeia y, que é encontrada em
seis diferentes receptores de citocinas (aqueles das interleuci-
nas 2, 4, 7, 9, 15 e 21). Na ausência destes receptores, as célu-
las natural killer e as células T não podem receber os sinais que
precisam para que possam amadurecer normalmente. Todos
estes receptores interagem com uma molécula de sinalização
intracelular chamada jalz3. Conforme pode ser esperado, pes-
soas que não têm a moléculajait3 [como resultado de mutações
recessivas autossõmicas no gene JAKE) (Janus Kinasz 3 ou Just
Another Kinase 3] experimentam uma forma de SCÍD muito si-
milar a forma ligada ao X, descrita anterionnente.
Aproximadamente 15 96 dos casos de SCÍD são causados
pela deficiência na adenosina desaminase (ADA, admosinr de-
amínasr), um distúrbio recessivo autossõmico do metabolismo
da purina que resulta no acúmulo de metabõlitos tóxicos às
células B e T. Este tipo de SCÍD, assim como a forma ligada ao
X, pode ser solucionado com um transplante de medula óssea,
e alguns casos estão sendo tratados experimentalmente com
terapia gênica (Capítulo 13).
A SCÍD também pode surgir de mutações no RAC! [naom-
bination ::Counting gm: 1] e no RAC: (recombínationactívatinggene 2],
dois dos genes envolvidos na recombinaçãoVDJ, e na formação
propriamente dita dos receptores das células B e T. Estas mu-
tações produzem Luna imunodeficiência combinadadas células
B e T, embora as celulas neutral killer normais sejam produzidas.
Outros exemplos de SCID são apresentados na Tabela 9-3-
Vários defeitos no sistema imunológico resultam em lin-
fócitos sem moléculas MHC em suas superfícies. Estas con-
dições são seletivamente denominadas sindrome do Íinfócito nu
(BLS, bar: lympbocgrtz syndrome). Uma das formas dessa sindro-
me é causada por mutações no gene TAPQ. A proteína TÁPLJ
ajuda a transportar peptídeos para o retículo endoplasmático,
onde são ligados através das moléculas classe l do MHC. Um
defeito na proteina TAP2 desestabiliza as moléculas classe l
Brava Descrição
Ausênciade células B leva a infecções bacterianasrecorrentes
Deficiênciade celulas T, levando tamhêm a resposta imunologi humoral
preiudida; fatal, a menos que seja tratada por transplante de medula óssea ou
terapia gênica
Deficiência de proteina quinase que leva à deficiênciade celulas B e T
A ausênciada atividade de recombinases preiudica a recombinação VDJ,
levando a deficiência de celulas B e T
Deficiência de celulas T, prejudicando a resposta das celulas B
A falta de celulas T citotoxicas; celulas T hetperdefeituosas; resposta dos
anticorpos prejudicada
Distúrbio no metabolismo de purina, levando a deficiência das celulas T

?ABBA9-3
Exemplos de Doenças por ImunodeficiênciasPrimárias Continuação
Fonna do Herança Brava Descrição
Sindrome do Iinfocito nu (BLS)
Defeitos no sistema do complemento Quase sempre AR
Anomalia de DiGeorge AD, esporadica
Ataxia telangiectasica
Sindrome de Wiskott-Aldrlch
Sindrome oe Ghediak-Higashi
Deficiênciada adesão Ieucocitaria
Doença gran ulomatosa croni
Sindrome da hiperIgE
Deficiência IRAK-4
AD, autossômim dominante; AH, atrtxissâmrca memos; SCID, ::encrenca imunoiúgr' severa combinada;XR, recessiva ligada ao X.
do MHC, não sendo mais expressas nas superfícies celulares.
Como a exposição às moléculas MHC é necessária para o
desenvolvimento normal das células T no timo, a sindrome
do linfóueito nu resulta em uma redução severa no número de
células T e B funcionais. Esta sindrome também pode ser cau-
sada por defeitos em vários Fatores de transcrição diferentes,
que se ligam aos promotores da região classe ll do MHC. Ó
resultado é a ausência de moléculas classe ll do MHC nas
células apresentadoras de antígenos, urna deficiência nas eé-
lulas T loelprr e a ausênciada produção de anticorpos.
A doença gtanulomatosa crônica (CCD, chronic granuloma-
tous disease") é Lun distúrbio por imunodeficiência primária, no
qual os Fagócitos podem ingerir bactérias ou fungos, mas são
incapazes de destrui-los. Este fenômeno provoca uma resposta
imunológica celular persistente aos micróbios ingeridos, levan-
do à formação dos granulomas (lesões modulares inflamatórias
contendo macrófagos). Os pacientes que sotrem de CCD de-
senvolvem pneLunonias, infecções dons linionodos e abcessos
na pele, no fígado e em outros locais. A causa mais comum da
CCD é Luna mutação ligada ao X, mas também há, no minimo,
(JLIÍTOS três genes recessivos autossômicos que podem causa-la.
O gene que causa a CGD ligada ao X foi o primeiro gene cau-
sador de doença a ser isolado através da clonagem posieional.
Este gene codifica uma subunidade do citocromo b, uma pro-
teina que o Fagóeito precisa para interromper o metabolismo
de micróbios dependentes de oxigênio.
iorunogeneffca f 19¡
-
Expressão deficiente de moléculas classe I do MHC (mutação TAPQ), levando ã
deficiencia de celulas B e T na BLS tipo 1; mutações nos fatores de transcrição
dos genes classe II do MHC levam a uma diminuição relativa nas celulas T
naipe¡ na BLS tipo 2.
susceptibilidadeaumentada para infecções bacterianas e de outros tipos
malformações congênitas incluem caracteristicasfaciais anormais, doença
cardíaca congênita e anormalidade tlmica, levando à deficiencia de celulas T
Defeito no reparo do DNA, racterizadopor desequilíbrio da marcha [ataxia),
telangiectasia (capilaresdilatados) e anormalidade ti mica, levando a deficiencia
de celulas T
Plaquetas anormais e pequenas_ eczema e celulas T anormais, causando
susceptibilidadeas infecções oportunistas
Albinismo parcial, organização Iisossomal defeituosa, grânulos citoplasmãtioos
gigantes_ neutrófilos e celulas natural irrrieranonnais, causando infecções
bacterianas recorrentes
Mutaçoes no gene receptor de integrina produzem fagocitos que não são
capazes de reconhecer e ingerir micro-organismos, resultando em infecções
bacterianas severas
Os fagocitos ingerem microbios, mas não podem destroi-los; leva a fomtação
de granulomas e infecções recorrentes
Infecções recorrentes por estafilococos; niveis mardamente elevados de IgE
no soro; caracteristicasfaciais grosseiras
Defeito no receptor Tori-like¡ interleucina-1 usado por deficienciado receptor
de interIeucina-i associado à quinase 4 (IHAK-4), resultando em bactérias
extraoelulares [especialmente Streptococcus pneumoníae) e infecções fúngis
Defeitos múltiplos nas diversas proteinas que constituem o sis-
tema do complemento já Foram identificados. A maioria deles é
herdada como doenças autossômicas rerzessivas, e a maior parte
resulta em susceptibilidadeaumentadapara infecções bacterianas.
Finalmente, uma grande quantidade de síndromes inclui
a imunodeficiência como uma de suas caracteristicas. Um
exemplo é a sequência de DiCeorge (Capítulo 6), na qual a
deficiência do desenvolvimento do timo leva à deficiência das
células T. A sindrome de Wiscott-Aldñch (WAS, “asked-Aldo-
cl: syndrome) é um distúrbio recessivt) ligado ao X que envolve
deiiciências nas plaquetas e nas células B e T. É causada por
mutações e111 Lun gene
192 x Capiiuio 9 GENÉTICA MÉDICA
Questões para Estudo
'I. Compare as Funções das moléculas classe l e classe ll
do MHC.
2. As moléculas MHC e as imunoglobulinasexibem,
ambas, uma grande diversidade, porém de diferentes
maneiras. Como e por que estes tipos de diversidade
diferem?
3. De que maneiras os receptores das células T e as
imunoglobulinassão similares? De que maneiras eles
diferem?
4. Se há 8D segmentos V, 6 segmentos] e 3D
segmentos D que podem codilicaruma cadeia
pesada de imunoglobulina de uma classe específica,
de que modo diferentes imunoglobulinaspodem
Leituras sugeridas
Charron D. lmmunogenetics today: HLA, MHC and much
more. Curr Opin lmmunol 2DO5,-l7(5]:493-7.
Cunningham-RundlesC, Ponda PP. Molecular defects in Tand
B-cell primary immunudeficiency diseases. Nat Rev immu-
nol 2001-5( l l ):880-92.
Horton R, Wilming Í., Rand V, et al. Gene map (Ji the exten-
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2003,42 l (6921 ):440-4.
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O'Neill LA. Ímmunityi¡ early-warning system. Sci Am
2005,-292(l ):24-3 l -
ser formadas exclusivamente pela recombinação
somática?
5. Os innãos geralmente são melhores candidatos
para transplantes de órgãos, quando são doadores e
receptores compatíveis, porque são mais propensos
a serem HLA-compatíveis com o receptor. Se
assumimos que não tenha ooorri do cmssíng-owr entre
os Iocí do HLA e considerarmos quatro haplótipos
distintos entre os pais, qual é a probabilidadede mn
receptor de transplante ser HLA-idêntico ao innão
doador?
5. Que tipos de casamentos poderão produzir
incompatibilidadematemo-fetal do fator Rh?
Peled JU,Kuang FL, lglesias-Ussel MD, et al. The bioche-
mistry (Ji somatic hypennutatiun. Annu Rev lmmunul
20Ú8;26:48 1-51 l.
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Schwartz RS. Diversity ui the immune repertoire and immu-
noregulation. N Engl] Med 2003;348(l l]:lÚl7-2Ô.
Trowsdale
A genética do desenvolvimentoestuda a forma como as instru- muitas células e muitos tecidos diferentes? Õ que controla o
ções codificadas nos genes controlam e coordenam o desen- destino de cada célula, instruindo-a, por exemplo, a se trans-
volvimento de um organismo, começando com a fertilização Formar em uma célula do cérebro ou do ligado? Como as célu-
e terminando com a morte. Esse campo e importante para os las se organizam em tecidos distintos? Como o plano corporal
prestadores de cuidados ã saúde, porque as mutações gênicas de um organismo é determinado? Responder a estas perguntas
podem perturbar os processos de desenvolvimento, resultando Fundamentais tem sido o Íoco principal da biologia do desen-
em aumento do risco de defeitos congênitas, retardo mental volvimento por mais de um seculo. Ó ritmo das descobertas
e câncer. Nos Estados Unidos, 2% a 3% de todos os nascidos têm sido signiFicativamente acelerado nas últimas décadas,
vivos apresentam um defeito congõnito maior (i. e., uma desor- e essas conquistas têm ajudado a compreender as causas das
dem que exerce impacto substancial na saúde) de modo que malformações congênitas e das síndromes genéticas humanas.
100.000 crianças nascem, por ano, com um defeito congônito. Por razões éticas e técnicas, e dificil estudar eventos preco-
Õs defeitos congênitos são a principal causa de morte no pri- ces do desenvolvimento em embriões humanos. Consequente-
meiro ano de vida' nos Estados Unidos e estão associados a mente, urna variedade de modelos animais é usada para Facilitar
morbidade substancial. o estudo do desenvolvimento [Tabela IO- I
Os defeitos congênitos podem ser anormalidades isoladas
ou representar um dos sinais de uma das várias centenas de
síndromes genéticas conhecidas. A etiologia da maioria dos
defeitos congênitos é desconhecida,- entretanto, uma tração¡
substancial é causada por mutações em genes que, isolada-
mente ou em combinação, controlam o desenvolvimento nor-
mal. A caracterização dos genes e dos processos biológicos
que coordenam o desenvolvimento animal revolucionou nossa
compreensão sobre a base molecular dos defeitos congênitos
humanos. Este capitulo Fornece uma revisão dos genes e das
proteínas que controlam o desenvolvimento e, a seguir, dis-
cute alguns dos principais processos de desenvolvimento que,
quando alterados, causam defeitos congênitos.
DESENVOLVIMENTO
Conceitos Básicos
Ó desenvolvimento animal pode ser definido como o processo
pelo qual um ovo Íertilizado se transiomia em um organismo
maduro e capaz de se reproduzir. Um único two fertilizado se
divide e cresce para lionnar diferentes tipos de celulas, tecidos
e órgãos, todos eles arranjados em um plano corporal especi-
Fico da espécie [ich, o arranjo e padrão das partes corporais).
Muitas das instruções necessárias ao desenvolvimento nonnal
são codificadas por genes de cada espécie. Uma vez que os
genes são idênticos em cada célula de um organismo, surgem
várias perguntas: Como as células com constituição genética
idêntica fomiam um organismo adulto complexo composto de

"Um lactente é uma criança com menos de I ano ele idade.

:a4 r Capifuio ro GENÉTICA MÉDiCrl
uniu 10-1
Modelos Animais do Desenvolvimento Humano
Tampo de Vantagens
Geração*
Caenorirabdiiiseiegans 0 destino de da celula e conhecido Plano corporal alternativo comparado ao dos
(nematodeo) Genoma bem racterizado vertebrados
Facil de criar e manter Os tecidos não podem ser cultivados
Drosopiriia meianogaster Facil de criar Plano corporal alternativo comparado ao dos
(mosca das frutas) Populações extensas vertebrados
Extenso banco de dados sobre mutantes Deve ser armazenada viva; não pode ser congelada
Viabilidadee disponibilidadepara a rlização de Geralmente a patologia e diferente, em comparação com
grandes triagens a dos seres humanos

Danio rerio (zeoraiisn) Embrião transparente Dificuldade de modiñção do gene-alvo

Facilde manter
Grandes populações
Viabilidadee disponibilidadepara a rlização de
grandes triagens
Xenopus iaevis (rã) D embrião e transparente, grande e facil de manipular D genoma tetraploide dificulta as experienciasgenéticas
Gaiius gaiios (galinha) Embrião fácil de ser observado e manipulado Dificuldade de rlizar experienciasgenéticas
Mes muscuius Patologia similar a dos humanos Manutenção relativamente dispendiosa
(camundongo) Ferramentas excelentes para caracterização de ienotipos A manipulação do embrião e um desafio
Modificação direta do gene-alvo
Genoma totalmente disponivel
Papio iramadryas A patologia e a ñsiologia são semelhantes as dos seres Manutenção muito dispendiosa
(babuino) humanos Populações pequenas
Tempo de geração muito longo
Prcocupações eticas significativas com o uso de
primatas
'O tempo de geração a cieiiirido como a idade em que o organismo e anca: tie se reproduzir pela primeira vez.

Anlridla Olho pequeno Sem olho

FIGURA 10-1
Relações evolutivas entre homologos do gene PAXEe os fenotipos associados, ilustrando a conservação funcional dos genes Paxentre seres humanos,
camundongos e Drosopiiiia. A, Mutações no PAXShumano usam aplasia da iris, ou aniridia. B, A perda de função do Paxõ murino usa olhos pequenos
(esquerda), em comparação com um camundongo selvagem (direita). c, Expressão defeituosa do gene eyeiess em tecido destinado a se tomar uma antena causa a
formação de um olho normal, embora ectopico [ponta da seia).
(A de Jones KL: Smiths HeoognizabiePatterns oi Human Maiiormaiion, em_ Ed., Phiiadeipiria- Mostw 2006, p 53. 8 Cortesia de James taoderdaie, Universiiy oi
Georgia. c Cortesia de Science 1995 Mar 24;26?[52i15i. Reproduzido com autorização da AMS.)
Cerca de 2% a 3% dos bebés nascem com um defeito Breve Resumo dos Principais Processos em
congênito reconhecível. Muitos desses defeitos são Desenvolvimento Emhrlonárlo
causados DOI' mutações em QBHBS que oodifim Vários pruccssus essenciais cstãt) envolvidos nu dcscnvulvi-
elementos nas vias de controle do desenvolvimento. mento do embrião, incluindo especiecação de eixo, formação
Essas Via5 @São anamerlte conservadas entre as espécies dc padrão c organogêncsc. Coma u num:: sugtrc, a tonnaçãtn
animais. Assim, estudos de modelos animais não humanos de padrao dcscrtvc uma sequencia de cvcntols nos quais ee-
são valiosos para a compreensão do desenvolvimento lulas diferenciadas são arranjadas espaeialmente para ionnar
humano e das causas dos defeitos congênitos. tecidos e órgãns- As interações dessas celulas são mediadas pm'

processos como a indução, que ocorre quando as células de
uma região embrionáriainfluenciama organização e a diferen-
ciação de células em uma segunda região- A especificação do
eixo envolve a definição dos eixos principais do corpo: ventralf
dorsal, anteriorfposterior, medialflateral e esquerdo/direito. A
especificação de polaridade (direção) é uma parte importante
deste processo. Uma vez especificados os eixos, tem inicio a
formação dos õrgãcrs e dos membros lorganogvênese). Cada
um destes processos principais envolve muitas proteínas dife-
nentes que formam estruturas e fornecem sinais para coorde-
nar o desenvolvimento do embrião. Os tipos principais destas
proteinas e os genes que as codificam são descritos a seguir.
D desenvolvimento embrionário envolve os
processos de formação de padrão, especificação de
eixo e organogênese. Cada um desses processos
é controlado por uma série de proteinas que
fomece sinais e forma estruturas necessárias ao
desenvolvimento normal do embrião.
MEDIADORES GENÉTIGOS DO DESENVOLVIMENTO: A
CAIXA DE FERRAMENTAS MOLEDIJLARES
Os genes exigidos para o desenvolvimento normal codilicam
muitos produtos diferentes, incluindo as moléculas de sinali-
zação e seus receptores, os fatores de transcrição do DNA, os
componentes da matriz extracelular, as enzimas, os sistemas
de transporte e outras proteínas. Cada um desses mediado-
res genéticos é expresso em combinações de padrões de su-
perposição espacial e temporal que controlam processos do
desenvolvimento diferentes. Como detalhado neste capitulo,
as mutações nos genes mediadores do desenvolvimento são a
causa comum dos defeitos congênitos humanos.
moléculas de Sinalização Parácrlna
As interações entre células vizinhas são, em geral, mediadas
por proteinas que podem difundir-se por pequenas distâncias
e induzir uma resposta. Estas moléculas são frequentemente
chamadas de fatores parácrinos, pois são secretadas no espaço
ao redor de uma célula (diferentemente dos honnônios que
são secretadtrs na corrente sanguínea). Fatores parácrinos in-
timamente relacionados foram isolados de uma variedade de
Os receptores do fator de crescimento de fibroblastos (FGFRsJ são glicopro
teinas altamente hcmologas a uma estrutura comum, que consiste em um
peptídec de sinal (sequencia de aminoácidos que ajuda a direcionar a pro
teina para sua localização adequada na celula), tres domínios semelhantes
aos da imunoglobulina (lg-like), um segmento de extensao na membrana
celular (dominio transmembrana)e um domínio intracelulartircsina quinase.
Os FGFRs são receptores para pelo menos 22 fatores de crescimento de
ñbroblastos (FGFs) que participam em uma ampla variedade de processos
biológicos, incluindo a migração, o crescimento e a diferenciação das celu-
las. Corn afinidades variáveis, cs FGFs aderem aos FGFHs levandoa losfori-
Iação e, consequentemente, à ativação dc dominio tirosina quinase.
Genérica do Desenvolvimento / 195
organismos, tornando claro que moléculas homólogas são en-
contradas em todo o reino animal. Até o momento, quatro
grandes famílias de moléculas de sinalização parácrina foram
descritas: a família do fator de crescimento de fibroblastos
(FCF), a família Hedgehog, a família Wingless (Wnt) e a família
do fator B de crescimento transformador (TCF-B). Cada uma
dessas moléculas de sinalização liga-se a um ou mais recepto-
res para efetuar uma resposta, e mutações em genes que codi-
ficam estas moléculas podem levar à comunicação intercelular
anormal. O Comentário Clínico lO-l discute a família FCF e
seus receptores associados¡ as outras três familias são descritas
nesta seção.
Ó primeiro membro da família Hedgehog foi isolado original-
mente em um mutante de Drosoplríla que possui cerdas em uma
área da mosca normalmente sem pelos [daí o nome Hedgehog
[ou ouriço]). Os vertebrados possuem vários homólogos de
lrrdgclrogs, sendo o Sonic lrcdgtlziog (Shin) [ou ouriço sõnico) o mais
amplamente usado. Entre os muitos papéis que desempenha, o
Slrb participa na especificação de eixo, indução de neurônios
motores dentro da placa neural e padronização dos membros.
O principal receptor do Slrla é uma proteína transmembranaco-
dificada por um gene chamado patcbcd. A ação normal do patclxd
é inibir a função de outra proteina transmembrana chamada
smootbened, codificada pelo gene Sino. A ligação de SH: ao recep-
tor patches¡ resulta na desinibição da smootlrmzd e na ativação de
uma cascata de sinalização: intracelular que tem como alvo os
membros da familia de fatores de transcrição CLI (Fig. 10-2).
As mutações no lromólogo humano PATCHED (PTC) cau-
sam a sindrome de Gorlin (Fig. 10-2), uma desordem carac-
terizada por anomalias das costelas, cistos na mandíbula e
carcinomas de células basais (uma forma de câncer de pele).
Mutações soumáticas no PTC também foram encontradas em
casos esporádjcos de carcinomas de células basais. Assim, as
mutações na linhagem germinativa do gene PTC alteram a
regulação de células em desenvolvimento causando defeitos
congênitos, enquanto as mutações somáticas no gene PTC po-
dem alterar a regulação de células completamente diferencia-
das e causar câncer_
A familia de genes Wet foi designada após o gene wingless da
Drosoplrila e de Lu11 de seus homólogos vertebrados: o integrated.
O gene winglzss estabelece polaridade durante a formação dos
Os FGFRs estão substancialmente expressos nos ossos em desenvolvi-
mento, e muitas desordens humanas comuns de crescimento ósseo gene-
ralizadoautossomicasdominantes (como as displasiasósseas) são causadas
por mutações nos genes que codilicam FGFR. Entre essas desordens. a
mais predominante, e que afeta mais de 250 mil pessoas no mundo todo, e
a acondroplasia(ACH), que se caracterizapor estatura desproporcional men-
te curta (f. e., os membros são desprcporcionalmente mais curtos que o
tronco) e macrocefalia (Capitulo 4). Ouase todas as pessoas portadoras de
ACH apresentam a mutação substituição glicina -› arginina no domínio
transmembranado FGFHC-l, resultando na ativação constitutiva do FGFHS.
Continua
¡96
 Genética do Desenvolvimento f i9?

A, Faoa de uma criança com sindrome da Apart. Observa qua o crânio a alto a estreito. Os olhos são protubarantas porqua as órbitasósseas são rasas. B. Mão
da uma criança oorn síndrome da Apart, mostrando polegar largo e fusão da todos os dados [sindaotiliaifcortesia da Jonas KL: Smiths Hecognizablo Patterns
of Human Malformation, 6th ad.. Philadelphia: Mosby, 2006.)

Síndromes de Craniossinostose causadas por mutações em Receptores do Fator de Crescimento de Fibroblastos

sintoma características
Pfeiffer Alargamento dos haluxes, hipertelorismo
Apart Hipoplasia mediofaoial, fusão dos dedos
Pfeiffer Alargamento dos haluxes, hipertelorismo
Crouzon Hipoplasia mediofacial, proptose ocular
Beata-Stevenson Hipoplasia mediofacial, pele enrugada
Jackson-Weiss Hipoplasia mediofacial, anomalias dos pes
Crouzon Hipoplasia mediofacial, proptose ocular, aoantose nrgrrcans*
Muenke (craniossinostose não sindrõmica) Hipoplasia mediofacial, hraquidactilia,perda da audição
*A acanfosemgrfcans se caracterizapor pele hipefpiásiba e fiiperrrofioa com pigmentação rariáief, cobrindo mais frequentemente as axifas, pescoço, genitália e superfities
de flexão.

membros da Drosopbila, emembros da familia Witt desem-

os

penham papéis semelhantes nos vertebrados. Os genes Witt

codilicam glicopmteínas que ligam membros do frizzled e das
Famílias de proteínas relacionadasa receptores de lipoproteínas
de baixa densidade
tee I Capitulo 10 @everton MÉDICA
A

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i
N-SHH

.É
.. .. n.
Colesterol
 Genética do Desenvolvimento / 199

Membrana
da célula

D
FIGURA 10-3
As mutações em genes na via do sinalização RAS-MAPK causam: a sindrome de Noonan (A) (baixa estatura, pterfgfo con', e cardiopatia congênita); a sindrome
de Costello (B) (retardo mental, labios espessos, ponte nasal deprimida, cabelos enoaracolados e nardiomiopatia); a sindrome cardiotaciocutãnea (c) (retardo
mental, testa proeminente, hipertelorismo, anormalidades da pele) e a neurotibromatosetipo 1 (IJ) (Capitulo 4). RAS-MAPK (sistema de sinalização RTK; Has
GTPase/MAPK),GTPase, guanosina tritostatase; MAPK, quinase protaica ativada por mitogenos; RTK, tirosina quinasa raceptora.
(Fotos de Jones KL: SmithsHeeognizabfe Patterns of Human nrtaifomiatíon, 6th. Ed., pp. 127. Philadelphia' Saunders 20:11h?,- diagrama modiffeadode TumpennyF:
Enero S: Emerys Elements of Medica¡ Genetics, 13th ed London: Choram! Livingstone, 2002)

Fatores de Transcrição do DNA
Há muitos meios diferentes de regular a expressão de um gene.
Um gene pode, por exemplo, não ser transcrito, a taxa de
transcrição pode ser alterada, ou o mRNA transcrito pode não
ser traduzido em proteina. Como discutido no Capítulo 2, os
genes que codilicam proteínas que ligam (ativam) ou desligam
(reprimem) outros genes são chamados de fatores dr transcrição.
Esses fatores geralmente reprimem, ou não ativam, somente
um alvo único- Com frequência, eles regulam a transcrição de
muitos genes que, por sua regulam outros genes em um
vez,
efeito cascata. Consequentemente, as mutações em genes de
fatores de transcrição têm, tipicamente, efeitos pleiotrtâpicos.
O domínio HMC- das proteinas 50X parece ativar indireta-
mente a transcrição ao dobrar o DNA, de modo que outros fa-
tores possam fazer contato com regiões promotoras de genes.
Vários genes SCX atuam em diferentes vias de desenvolvimen-
to- O gene 50X prototípict) é o SRY (região de determinação
do sexo no cromossomo Y), que codifica o fator de determi-
nação testicular dos mamíferos (Comentário Clínico 6-2, no
Capítulo 6]. O 503w é expresso nas cristas genitais de ambos
os sexos, mas é regulado para cima [up-regulated] nos homens
e para baixo (doum-regulatzd) nas mulheres antes da diferencia-
ção das gônadas. O Sox9 também regula a condrogênese e
a expressão de CollAl um gene do colágeno [Capítulo 2).
,

Há muitas diferentes famílias de Fatores de transcrição,
cujos membros geralmente compartilham propriedades es-
pecíficas como Ll.l'|1 domínio comum de ligação ao DNA. Os
membros dessas diferentes famílias exercem papel central no
controle do desenvolvimento e nas alterações que podem cau-
sar defeitos congênitas. Os exemplos incluem os genes borne-
oboxrs, como as famílias HOX, PAX, EMX e MSX,- os genes
do grupo de alta mobilidade(HMG) como a família 50X, e a
famíliaT-box.
Como pode-se prever desses padrões de expressar") e de in-
teração, as mutações em SOXQ causam uma desordem carac-
terizada por defeitos do esqueleto (displasia campomélica)
e a reversão sexual que produz mulheres XY. As mutações
em um gene relacionado, SOXm, resultam em uma sindrome
caracterizada pela doença de Hirschsprung (hipomotilidade
do intestino causada por número reduzido de células neurais
entéricas), distúrbios de pigmentação e surdez (Comentário
Clínico 10-2).
200 r' Capltulo 1D GENÉTICA MÉDlCA

Durante a neurulaçâo, as celulas da crista neural migram do neuroepitelio ao
longo de vias definidas para os tecidos, onde se diferenciam em varios tipos
celulares. Um dos destinos dessas celulas e povoar o intestino delgado e o
grosso (l. e., o trato entericol com celulas nervosas para criar c sistema nervo-
so enterioc. Essas celulas controlam parcialmente e coordenam os movimentos
normais do trato enterioo que facilitam a digestão e o transporte dc conteúdo
intestinal. A ausencia ou a presença reduzida de celulas nervosas no trato en-
terioc causa uma desordem chamada de doença de Hirschsprung (HSCPI).
Essa doença ocorre em cerca de um em 5.000 nascidos vivos, embora
sua incidência varia entre os grupos étnicos. Adicionalmente, existe uma
tendencia sexual, pois os homens são afetados quatro vezes mais que as
mulheres. A principal caracteristicada HSCR e a hipomotilidadedo intestino,
que leva à constipação intensa. A doença se manifesta, frequentemente,
nos recem-nascidos, embora também seja diagnosticada em crianças e, as
vezes, em adultos. Se não tratada, a hipomotilidade intestinal pode levar à
obstrução e à distensão significativa do intestino gmsso. Por isto, a HSCR foi
anteriormente chamada de megacõlort congênita.
Em oenca de 70% dos casos, a HSCR ocorre como um traço isolado, e as
pessoas afetadas não apresentam outros problemas. Entretanto, a doença e
uma caracteristica bem definida de muitas síndromes de defeitos oongenitos
múlliptos, como a síndrome da tissomia 21 e de Waardenlxrrg. Nas últimasde-
cadas, a HSCR tem sido considerada um exemplo de desordem que se adapta
a um modelo multifatorial de herança (t. e., causada por uma combinaàode
genes acrescidos da influenciade fatores ambientais; Capitulo 12). Entretanto,
sabe-se que metade de todos os casos de HSCH familiare de 15% a 20% dos
casos esporáricos são causados por mutações em um de. pelo menos, oito
genes diferentes. O estudo desses genes nos fomeoe uma janela atraves da
qual nos podemos observar o desenvolvimento de celulas da crista neural.
Com mais frequencia, a HSCH e causada por mutações que inativam o
gene RIT (rearrangedduring transfectioni, que codifica um receptor tiros¡-
na quinase (outras mutações no gene RE¡ ja foram associadas ao câncer;
Capitulo 11). Muitas mutações diferentes ja foram encontradas, incluindo
mutações de sentido fretado (miss-arma) e sem sentido (nonsense), assim
como deleções que envolvem o gene REF. Por isso, c mecanismo mais pro-
vavel pelo qual as mutações em RElcausam ilSGH e a haploinsuliciencia_
A penetrância das mutações do gene RETá mais intensa nos homens que
nas mulheres, sugerindo a possível existência de modificadores especificos
do sexo.
A sinalização normal por meio do RE¡ parece ser requerida para a miga-
çâo da crista neural nas porções distais do intestino e para a diferenciação
em celulas nervosas. Um ligando para REF e o fator neuroirófioo derivado da
linhagem de celulas gliais(GDNF, de gltat celttlne darivedneurotraphrt: factor).
As mutações em outro receptor de membrana celular, a endotelina-B
(EDNHB), ou seu ligando, a endotetlna-:t (EDNS) tambem causam HSCR. A
penetrãncia parece variar por sexo e por genótipo. Em uma grande comu-
nidade menonita, pessoas homozigotas para uma mutação EDNRB apre-
sentaram probabilidade quatro vezes maior de desenvolver HSCR que as
heterozigotas. Alem da HSCH, algumas pessoas com mutações em EDNRB
ou EDNS apresentam anormalidades de melanõcitos que produzem man-
chas hipopigmentadas da pela e perda da audição neurossensorial (o de-
senvolvimento auditivo exige a presença de melanócitos nonnais). Essa
desordem e a sindrome de Waardenburg-Shah. Por isso, o desenvolvimen-
to das células da crista neural em celulas e melanõcitcs neurais entericos
exigem a sinalização de EDNHB e de EDNS normal.
Mais recentemente, mutações no gene do fator de transcrição 50x10
foram encontradas em portadores da síndrome de Waardenburg-Shah. A
ruptura do gene do camundongo hcmõlogo, 30x10, causa pelagem pintada
e megacõlon agangliõnico. Embora os genes 30X estejam envolvidos em
muitos processos biológicos diferentes, o papel de 30x10 no desenvolvi-
mento das celulas da crista neural continua indeterminado.

Cérebro
Mesenoéfalo anterior

Destinos de populações selecionadas de celulas da crista neural migrando de niveis diferentes ao longo do eixo anteriortposterior do embrião em
desenvolvimento. O destino apropriado de derivativos da crista neural depende da migração de celulas nonnais e da diferenciação tenninal_ Ds defeitos das
celulas da crista neural podem provocar a doença de Hirschsprung ou a sindrome de Waardenburg-Shah (ver o texto).
(Foto de Jones KL: SmithsHecognrzable Patterns of Human Maltomratton, 5th ed. Philadelphia:Masini, 2006,'diagrama modificadode GilbertS:
Developmental Biology, 7th ed. Sunderland, MA: Sinauer, 2003, p. 429.)

Existem muitas familias diferentes de fatores de
transcrição, cada uma das quais regula a transcrição
de genes específicos. O mesmo fator de transcrição
é, com frequência, usado em diferentes vias de
desenvolvimento. Assim, as desordens causadas
por mutações em genes codificadores de fatores de
transcrição são frequentemente pleiotrópicas.
Proteínas da Matriz Extracelular
As proteinas da matriz extracelular (EMPs, de extraccllularmatrix
irrofcins) são macromoléculassecretadas que servem como arca-
bouço para todos os tecidos e órgãos. Essas moléculas incluem
colágenos, fibrilinas,proteoglicanos e glicoprotefnasgrandes,
como fibronectina, laminina e tenascina. As EMPs não são
elementos estruturais simplesmente passivos. At) separarem
grupos adjacentes de células e formarem matrizes nas quais
as células podem migrar, elas atuam como mediadores ativos
do desenvolvimento. As proteinas codificadas por fibrilina-l
e elastina, por exemplo, coordenam a montagem de micro-
fibrilas na matriz extracelular. As mutações nesses dois genes
resultam na síndrome de Marfan (Capitulo 4) e na estenose
aórtica supravalvular (Capitulo 6), respectivamente. Esses dois
quadros são caracterizadospor anormalidades do coração efou
dos vasos sanguíneos de grande porte.
Para facilitara migração das células, as EMPs devem obriga-
toriamente aderir temporariamente à superficie dessas células,
o que é normalmente obtido por duas familias de receptores
de superficie celular: as integrinas e as glicosiltransferases.
As integrinas são assim chamadas porque integram a matriz
extracelular e o citoesqueleto, permitindo que funcionem em
conjunto. Além disso, a ligação entre as células e a matriz ex-
tracelular pode ser mais permanente. Um grupo de molécu-
las que forma essas ligações e' o das chamadas lamininas. As
mutações em LAMCZ, um gene que codifica uma subunidade
de lamininas, causam epidermólise bollrosa de junção (JEB, de
_functional epidmnolpis bullosa) autossômica recessiva. Uma vez
que as células epiteliais são incapazes de se ancorar adequa-
damente ã membrana basal, a pele das pessoas com J EB forma,
espontaneamente, grandes bolhas_
› As EMPs são macromoléculassecretadas que servem
como arcabouço dinâmico para tecidos e órgãos, além
de atiraram como mediadoresativos do desenvolvimento.
FORMAÇÃO DE PADRÃO
O processo pelo qual os arranjos espaciais ordenados de células
diferenciadas criam tecidos e órgãos e' chamado de fomtação
de padrão. O padrão geral do plano corporal animal e estabe-
lecido durante a embriogênese. Nesta, ocorre a formação de
regiões semiautônomas do embrião, cujo processo de forma-
ção de padrão é repetido para formar órgãos e apêndices. Essa
especificação regional acontece em várias etapas: definição das
células para urna região, estabelecimento de centros de sinali-
zação que fornecem informações de posição e diferenciação
das células dentro de uma região em resposta a estímulos adi-
cionais. Por exemplo, as células de LIJTI membro superior de um
vertebrado em desenvolvimento se diferenciam em muitos tipos
celulares, incluindo células musculares (miócittrs), cartilagino-
Genética do Desenvolvimento ,f 20¡
sasfconclrócitos) e ósseas [osteócituosl Entretanto, essas células
também precisam ser arranjadas em um padrão temporal-es-
pacial que crie músculos e ossos funcionais. lnftrrrrrações adi-
cionais são necessárias para saber se um osso vai se tornar Luna
ulna ou um úmero. Como é o desenvolvimento de estruturas
particulares em locais específicos? Como as células adquirem
informações sobre suas posições relativas? Às respostas a essas
perguntas representam uma área de intensas investigações.
Para que a formação de padrão aconteça, as células e os
tecidos se comunicam entre si por meio de várias e diferentes
vias de sinalização-_lá está esclarecido que essas vias são usadas
repetidamente e estão integradas para controlar destinos celu-
lares especificos (i. c., a localização e a função final da célula).
Por exemplo, a proteína Slrli está envolvida na formação de
padrão do tubo neural, dos somitos e dos membros nos verte-
brados, do mesmo modo como o lado esquerdo é diferenciado
do direito. Mutações pontuais no gene SH; humano, o SHH,
podem causar desenvolvimento anormal do cérebro na linba
média (lioloprosencefalia, Fig. 10-2), retardo mental intenso e
morte prematura. (Nem todas m; pessoas afetadas apresentam
holoprosencefalia¡algLurras apresentam somente pequenos de-
feitos congênitos, como um incisivo central superior único). A
ligação da proteina SHH ao colesterol parece ser necessária
para a formação apropriada do padrão da sinalização lardgebog.
lsso poderia, em parte, explicar como os defeitos cerebrais na
linlia média poderiam ser causados por algumas substâncias
ambientais que inibem a biossíntese do colesterol embrioná-
rio e por desordens genéticas do metabolismo do colesterol,
como a sindrome de Smitb-Lemli-Ópitz(Fig. 10-2).
O processo pelo qual os arranjos espaciais ordenados
de células diferenciadascriam tecidos e órgãos é
chamado de formação de padrão. A especificação
regional ocorre em várias etapas: definição das
células de uma região, estabelecimentode centros
de sinalização que fornecem informações de
posicionamento e diferenciação de células dentro de
uma região em resposta a estímulos adicionais.
Gastrulação
A gastrulação é o processo de movimento de células e de teci-
dos pelo qual as células da blástula são rearranjadas de modo a
assumirem novas posições e novos vizinhos. No embrião bu-
mano, a gastrulação ocorre entre os dias 14 e 28 da gestação.
Nesse processo, o embrião é transformado em uma estrutura
de três camadas (trilaminar)composta de três camadas gerrni-
nativas: ectoderrrra (camada externa), endodenna (camada in-
terna) e mesoderrna (camada do meio) (Fig. 10-4). A formação
dessas camadas é um pré-requisito para a fase seguinte de de-
senvolvimento, a organogênese. O principal aspecto estrutural
da gastrulação dos mamíferos e' a estria primitiva que aparece
como um espessamento do tecido do epiblasto estendendo-se
ao longo do eixo anteriorfposterior (Fig. 10-4). Em animais
placentários, como os seres humanos, a gastrulação inclui a
forrriação dos tecidos extraembrionários. Como se poderia
prever, o processo de gastrulação é dominado pela migração
celular- Assim, muitos genes expressos durante a gastrulação
codilicam proteínas para facilitaro movimento celular.
202 I Capitulo 1o GENÉTICA MÉDICA
cavidade amnlórlica
Suioo primitivo
Saco viteiino
Estria primitiva
HGURA 10-4
Gastrulação humana A, Corte sagiial na linha media de um embrião implantado no revestimento uterino. B, Superfície dorsal de um embrião exposto pela
remoção de parte do mesoderma embrionário que oerca a cavidade amniotma e o saco vitelino. As setas indicam o ingresso das celulas epibiáticas. Do dia 14
ao dia 15, as celulas epibiásticas substituem as celulas do hipoblasto para ionnar o cndoderma. Um dia depois, as celulas epibiásticasmigram para criar uma
mada do mesoderma
A gastrulação humana se caracteriza por movimentos
de células e de tecidos que resultam na formação de
três camadas germinativas: ectoderma, endodenna
e mesoderma. D principal aspecto estrutural da
gastruiação dos mam íferos é a estria primitiva.
Neurulação e Ectoderma
Uma vez formado o embrião de três camadas, o mesoderma
dorsal e o eetodertna adjacente interagem para formar o tubo
neural. Esse fenômeno, chamado de neurulação, é mediado
por indução. Nos anfíbios, a indução do tubo neural e a trans-
formação do mesoderma lateral para criar um embrião com
eixos anteriorfposterior e dorsalfventral nítidas, são contro-
ladas por um grupo de células conhecido como organizador
de Spemann-Mangold. Várias proteínas são expressas quase
exclusivamente no organizador. A Claordín é uma proteina se-
cnetada que evita a ventralização do mesodenna dorsalizado.
Revestimento uterino
Eplblasto
Hlpoblasto
1 4-1 5 dias
Suico primitivo
Endoderma
16 dias
Ecmderma
Mesoderma Endoderma
Uma outra proteína, a Noggin, induz o tecido neural a partir
do ectodenna dorsal dorsaliza o mesodenna. A compreen-
e
são das principais funções do organizador e das moléculas que
controlam essas funções é uma área de pesquisa muito ativa.
A neurulação é um evento crítico do desenvolvimento, pois
inicia a organogênese e diwride o ectoderma em três popula-
ções celulares diferentes: o tubo neural que formará o cérebro
e a medula espinal¡ a epiderme da pele¡ e as células da crista
neural- Nos seres humanos, o fechamento do tubo neural co-
meça em cinco sitios separados, que correspondem aos locais
de defeitos comuns do tubo neural, como a anencefalia (au-
sência do cérebro), a encefalocele occipital e a espinha bffida
lombar [Capitulo i2). As células da crista neural migram do
neuroepitélio para tecidos ao longo de rotas definidas, onde se
diferenciam em tipos celulares como os neurônios sensoriais,
os melanócitos, os neurônios do intestino delgado e as células
dos músculos lisos (Comentário Clinico 10-2).

Indução é o processo pelo quai as células de urna região
embrionária influenciam a organização e a diferenciação
de células em uma segunda região embrionária. A
neunilação inicia a organogênese e induz o ectoderma
a se dividir no tubo neural e nas células da crista neural.
Os defeitos de fechamento do tubo neural e a migração
ou diferenciação das células da crista neural causam
alguns tipos de defeitos congênitas.
mesoderma e Endoderma
A formação de uma camada de mesoderma entre o endoder-
ma e o ectoderma é um dos eventos principais na gastrulação.
O mesoderma pode ser dividido em cinco componentes: o
notocõrdio, o mesoderma dorsal, intermediário e lateral; e o
mesênquima' cefálico. O notocórdio é uma estrutura transitó-
ria da linha média que induz a formação do tubo neural e do
eixo do corpo. O mesoderma dorsal adjacente nos dois lados
do notocúrdio se diferencia nos elementos que formam o es-
queleto axial, os músculos esqueléticos e o tecido conjuntivo
da pele. O mesoderma intermediário forma os rins e o siste-
ma genitourinãrio. A placa de mesodemia lateral se diferencia
no coração, no esqueleto apendicular, no tecido conjuntivo
das vísceras e das paredes corporais e em elementos do teci-
do conjuntivo do âmnio e do côrion. Finalmente, os músculos
oculares e da cabeça surgem do mesênquima defálico.
A função primária do endodenna embrionário é formar os
revestimentos do trato digestivo e a árvore respiratória. Pro-
longamentos externos do trato intestinal formam o pâncreas,
a vesícula biliare o fígado. Uma bifurcação da árvore respi-
ratória produz os pulmões esquerdo e direito. O endoderma
também produz as bolsas faríngeas, as quais, em conjunto com
as células derivadas da crista neural, dão origem ãs estruturas
do revestimento endodémiico como a orelha média, o timo, as
glândulas paratireoides e a tireoide.
Um processo comum às estruturas derivadas do endodenna
é o brotamento e a ramificação_ Esse processo parecer ser par-
cialmente controlado por FGFs, BMPs e seus respectivos recep-
tores. Às mutações no receptor 3 ciofator de crescimento drjibrobiastos
(FCFRB), Lun dos quatro FC-FRs, causam três djsplasias esque-
léticas diferentes [Comentário Clínico 10-1). O mais grave
destes, a displasia tanatofóñca, resulta de mutações que ativam
o FCFRS, causando a formação de ossos longos encurtados,
desenvolvimento deficiente da coluna vertebral, caixa torácica
pequena e crânio¡ relativamente grande. As crianças portadoras
dessa displasia também podem apresentar hipoplasiapulmonar
e anomalias cerebrais, sugerindo que o FCFR3 desempenha um
papel na formação dos pulmões e do cérebro.
A formação de uma camada de mesoderma entre
o endodenna e o ectoderma é um dos eventos
principais da gastrulação. O mesoderma contribui para
a formação do esqueleto, do sistema urogenital e dos
membros. O endodenna reveste os tratos digestivo e
respiratório e forma os órgãos viscerais e os pulmões.
*Mesénquirna é o tecido que forma os tecidos conjuntivos, os vasos
sanguíneos c os vasos linfáticos.
Genética do Desenvolvimento ,f 203
Especificação de Elxo
Os planos corporais dos animais evoluíram em uma ampla
variedade de simetrias- Alguns animais, como as anêmonas
marítimas, são completamente simétricos. Outros (p. ex., a
estrela-do-mar) exibem simetria somente dorsalfventral. Mui-
tos animais, como os vermes, acrescentaram um eixo anterior!
posterior. Todos os cordados [animais que desenvolvem um
notocórdio] possuem um terceiro eixo, esquerdofdireito, que
e'perpendicular aos outros dois. A especificação e a formação
desses eixos são eventos críticos no desenvolvimento, pois
determinam a orientação do plano corporal. As proteínas me-
diadoras desse processo estão sendo rapidamente descobertas.
Muitos desses mediadores exercem papéis complementares na
padronização do plano corporal e nos tecidos.
Formação do Elxo nnterlorfPosterlor
O eixo antenorfposterior de um embrião de mamífero em de-
senvolvimento e definido pela estria primitiva. Na extremida-
de anterior dessa estria existe Luna estrutura chamada nódulo.
A expressão de um gene chamado nodal é necessária para a
inicialização e manutenção da estria primitiva,- mais tarde, na
gastrulação, sua expressão é importante para formar o eixo es-
querdoídireitc) (Comentário Clínico 10-3).
A padronização ao longo do eixo anteriorfposterior é
controlada por Lun grupo de ger1es que codificam fatores de
transcrição contendo uma região de ligação ao DNA, o ho-
meodomínio, de aproximadamente 60 aminoácidos. Esses ge-
nes compõem o complexo gênico bomeóticr) (HÓM-C) na
Drosoplniia (Fi g. 10-5), o organismo no qual eles foram isolados
pela primeira vez por meio da identificação de mutações. (Um
exemplo clássico dessa mutação, denominada de antenape-
dia, perturba a padronização do eixo de modo que as ante-
nas são substituídas pelas pernas.) Ao contrário da Drosoplaíla,
quatro cópias do HÕilvil-C (denominadas de Hox/i ate' HoxD)
são encontradas nos seres humanos e nos camundongos. Cada
um desses grupos de genes de 100 kb está localizado em um
cromossomo diferente, e bã 39 genes Hox divididos entre os
grupos- Os genes Hox dos mamíferos são numerados de i a
i3, embora nem todos os grupos contenham i3 genes. Genes
equivalentes em cada complexo (i. e., Hoxai 3, Hoxcl 3. Hoxd13)
são chamados de parálogos.
Os genes Hox são expressos ao longo do eixo dorsal do
limite anterior do cérebro posterior até a cauda. Dentro de
cada grupo, os genes Hox 3' são expressos mais cedo que os
genes Hox 5' (colinearidade temporal). Além disso, os genes
Hox 3' são expressos anteriores aos genes Hox 5' (colineari-
dade espacial)- Por isso, a expressão de Honrar ocorre antes e
em localização mais anterior em relação ã expressão de Hoxaz
(Fig. 10-5). Esses domínios superpostos da expressão de ge-
nes Hox produzem combinações de códigos que especificam
as posições das células e dos tecidos. Em conjunto, esses códi-
gos identificam várias regiões ao longo do eixo anteriorfpos-
terior do tronco e dos membros. Para estudar o papel dos di-
ferentes genes Hox no desenvolvimento dos mamíferos, tem
sido comum a produção de um camundongo lanocleout uma -
cobaia animal sem uma cópia funcional do gene de interesse
[Quadro 10-1).
204 / Capitulo m GENÉTICA MÉDlCA
A assimetria esquerdafdireita (UR, de feft/nght) e comum na natureza. Por
exemplo, todos os animais usam somente L-aminoacidos e n-açúcares.
Igualmente, todos os vertebrados possuem estruturas assimetnoas que são
coerentemente orientadas UR da linha media. Por exemplo, o enrolamento
do tubo cardíaco para a direita, que e o primeiro sinal observãvel de assime-
tria UR no embrião. e visto em todos os cordatos. Como a assimetria UR
evoluiu? Como e quando essa assimetriafoi estabelecida? Houve um gran-
de progresso na compreensão da base molecular da assimetria UR de
modo que se pode obter respostas para essas questões. Isso e importante
porque as desordens de assimetriaUR (f. e., os defeitos de Iateralidade) são
encontrados em cerca de um em 10.000 nascidos vivos.
A posição ñnal de estruturas vertebrados com posição assimetrias e
determinada por, pelo menos, tres mecanismos diferentes. Orgãos sem
par no tórax e no abdome (p. ex., coração, fígado) começam seu desenvol-
vimento na linha media e então se Iateralizam para sua posição adulta. A
imagem espelhada de uma estrutura pareada pode regredir, deixando uma
estrutura sem par Iateralizada (p. ex., alguns vasos sanguíneos). Alguns
orgãos (p. ex., pulmões) começam como uma excrecãncia assimetrica a
partir de uma estrutura da linha media. Não se sabe se a base molecular
da determinação de Iateralidade difere entre esses mecanismos. Desor-
dens de assimebta UR podem causar randomização (situa ambiguus ou
R .í.
P
L suas santas Sfrus inversa:
(Imagem espelhada de sftus somas)
Pulmão direito Coração Cüfação
(três lobos) Pulmão esquerdo
mms lobos)
Afunção desses cílios depende parcialmente da expressão de duas pro-
teinas, a dineina esquerda-direita (lrd) e a policisb'na-2. Nos seres humanos,
anomtalidades na dineina causam um grupo de desordens chamado disci-
nesias ciliares primárias. nas quais a maioria dos individuos apresenta sites
inversus. A função ciliaranormal também esta associada a sinusite recorren-
te, infertilidade e hidrocefalia_ No homem. mutações em error. o gene que
codifica a poIicistina-2, produzem defeitos de Iateralidade em camundongos
e a doençapolicistica dominante autossõmicado rim (Capítulo 4).
Embora se saiba que são necessarios mais de 75 genes para o desenvol-
vimento UR nonnal em organismos martelo, já se verificou que as mutações
em apenas alguns deles causam defeitos de Iateralidade em seres humanos.
As mutações na proteinazine-Engordacerebelofzlaã),um membro da fami-
lia do fator de transcrição Gli, localizada no cromossomo X, são a causa gene-
tica conhecida mais comum de defeitos de Iateralidade nos seres humanos.
Os homens afetados exibemdefeitos de randomização, e algumasportadoras
do sexo feminino possuem reversão UR. Na Drosophrla, sabe-se que alguns
membros da familia Gl¡ são regulados pela formação de um oornplexo com
costal2, uma molécula motora semelhante à dineina. Isso poderia explicar
como as mutações em genes que codificam proteinas não similares pode-
riam causar tambem desordens de lateralidade no homem. Entre os outros
genes que causam essas desordens estão: LEF-TYA, mYPHCe Acvaae.
Sftus ambfguus
(heterotaxla)
Pulmão direito Coração Pulmão esquerdo
(três lobos) (três lobos)
 Genética do Desenvolvimento / 205

Drosotlla 5' 3¡

Abd-B Abd-A Ubx Antp Scr Dfd pb lah

Serhumano H0**
Chnpu A13 A11 A10 A9 A7 A6 A5 A4 A3 A2 A1

HOXB
Chmiqm A13 B9 Bs B7 Be B5 B4 B3 B2 B1

Hoxc
C““2q13 C13 C12 c11 c1o cs ce ce C5 C4

HoxD
A Chüiqal D13 D12 D11 D10 D9 D8 D4 D3 D1

FIGURA 10-5
A, Distribuição de 8 genes Hox em um único aglomerado em Drosophifae 39 genes HDI( entre aglomerados em 4 cromossomos em seres humanos (HOX). Os
genes Hox individuais são marcados de 1 (3') a 13 (5) dentro de da aglomerado. Ds genes Hox que compartilham o mesmo número, mas estão localizados
em aglomerados diferentes, são chamados de parãlogos (p. ex., HOXA13e HOXDTS são paralogos). Com frequencia, os paralogos exibemmais homologia
sequencial que os genes Hox no mesmo aglomerado. Os genes Hox são expressos de 3' a 5' ao longo do eixo anterioriposterior do embrião, e os genes Hox
Iolizados no sentido 3' são expressos mais precocemente que os genes Hox Iolizados em 5”. B_ Diagramaesquemático de codigos combinatoriosde dominios
de expressão superpostos de genes Hox ao longo do eixo corporal anterior/posterior_ Ds codigos Hox determinam a identidade de cada segmento. Por isso, se
a expressão de Hoxb4for eliminada (p. ex., em um knockouo_ o codigo combinatoriono terceiro segmento sera alterado de 1 +2 +3 para 1+2. Isso resulta na
transformação terceiro segmento em outro segundo segmento. A transformação de uma estrutura em outra e chamada de transformação horneoti_
do
(Modificado de Verafras A, Del Campo M, McGinnis W: Devetopmentaipafteming genes and their conserved fumtions: From model organismo to nunrans. Mol
Gene! Melao 200Q69L35-100, com autorização.)

0 eixo anterior/posterior de um embrião de mamífero
em desenvolvi mento é definido pela estna primitiva
e padronizado por combinaçõesde genes Hox. Em
conjunto, essas combinações identificam várias regiões
ao longo do eixo anterior/posterior do corpo e dos
membros. A interrupção dos genes Hox produz defeitos
na padronização do corpo, dos membros e dos órgãos.
Por isso, o organizador promove a dorsalização reprimindo
Lm1 sinal de ventralizaçãr) eodilieado por Bmp-ei_ Esse mecanis-
mo, no qual um sinal promove um processo ao reprimir outro
processo concorrente, e um aspecto comum do desenvolvi-
mento mnbrionário.

Formação do Elxo Dorsal/ventral

› A padronização dorsalfventral do embrião é um
processo ativo coordenado por moléculas de
sinalização e seus antagonistas.
A padronização do eixo dorsalfventral de um vertebrado de-
pende da interação entre os sinais de dorsalização e de ventra- Formação de Órgãos e de Apêndlces
lização. Como mencionado anteriormente, os genes noggín e A Formação de Órgãos e membros (twganogênese) (morre após
cbordin codifieam proteínas secretadas que são capazes de dor- a gastrulaçãuo. Muitas das proteínas usadas durante esse proces-
salizar o mesoderma ventral e restaurar as estruturas dorsais so são usadas anteriormente no desenvolvimento
as mesmas

que foram ventralizadas. Ao contrário, a proteína Bmp-d- é ex- embrionário. Como era de se espemr, vários genes que se mos-
pressa ventralmente e induz os destinos ventrais, padronizan- travam silenciosos em termos de transcrição agora se tornam
do o eixo dorsalÍventral. As proteínas Maggi?! e clJordin ligam-se ativos. Até o momento, a maioria dos genes do desenvolvi-
diretamente a Bmp-4 para evitar a ativação do seu receptor. mento, conhecidos por eausarem defeitos eongênitos em seres
206 f Capitulo i0 GENÉTICA Médica
QUADRO 10-1
Modelos Animais no Estudo do DesenvolvimentoHumano
Existem obstáculos signilicativos ao estudo dos genes que afetam o
desenvolvimento humano. Muitos desses genes são expressos no
embrião, dificultando [ou em alguns casos não permitindo, por ra-
zões de ética) a análise direta dos embriões humanos. Os seres hu-
manos têm famílias relativamente pequenas e tempo de geração
longo. Os padrões de combinação humana geralmente não condu-
zem ao estudo genético. Por essas e outras razões, os modelos
animais de doenças hwnanas são uma alternativa útil ao estudo dí-
reto da doença em seres humanos.
__
O camundongo é usado com Frequência como modelo animal
da doença humana por ser um modelo bem compreendido e repre-
sentar um sistema experimental Facilmente manipulado. além de
haver muitos genes de desenvolvimento conservados na maioria
das espécies de mamíferos. Em alguns casos, existe um modelo ani-
mal de ocorrência natural de uma doença genética humana (p. ex.,
modelos de cão e camundongo para a distrofia muscular), mas os
modelos naturais de camundongo são relativamente raros- Para
superar essa dificuldade, os genes humanos podem ser inseridos
 Genética do Desenvolvimento r* 207

QUADRO 10-1
Modelos Animais no Estudo do DesenvolvimentoHumano -
Continuação
diretamente em células primordiais embrionárias do camundongo, Fenotipico, mu o lanoclumt simultâneo de ambos os genes produz
que são a seguir implantadas em embriões de camundongos para redução intensa no comprimento do rádio e da ulna- Apesar des-
criar um animal transgênico. A expressão do gene humano pode ses defeitos em potencial, a introdução ou ruptura de genes em ca-
então ser estudada diretamente em embriões de camundongos. É mundongos e em outros sistemas de modelos animais pode ser uma
possivel também usar a ruptura orientada para alterar um gene es- abordagem poderosa para analisar a doença genética humana.
pecifico do camundongo, impedindo sua expressão. Esse é um mo-
delo knockout. Camundongos que são heterozigotos para o gene
nompido podem ser criados para produzir homozigotos. Muitas do-
enças genéticas humanas já Foram estudadas usando knocltouts de
camundongos, incluindo neurofibnomatose tipo 1, doença de Cau-
cher, doença de Huntington, distrofia miotônica, síndrome do X
frágil, fibrose cística e subtipos da doença de Alzheimer.
Além das suas funções na morfogênese e na organogênese, al-
guns genes são críticos para a embriogênese precoce. Consequente-
mente, o bloqueio de sua Função resulta em letalidade embrionária.
lsso dificulta o estudo da função desses genes usando genes-alvo.
Uma forma de superar esse problema é condicionara ocorrência da
ruptura de um gene somente em um certo tipo de célula (p. ex., da
crista neural), em um tecido especifico (p. ex., o membro) ou em um
momento especifico durante o desenvolvimento. Esse processo é
denominado knockout condicional. Por exemplo, a ruptura consti-
tucional do fator de crescimento de Fibroblastos FgfB, é letal na em-
briogênese precoce. Para estudar os efeitos da inativação de Fgfêl no
membro, um camundongo pode ser criado de modo que a Função
de FgfB seja rompida somente na crista apical do ectoderma (AER)
do broto do membro anterior. O resultado será um camundongo
nascido vivo cujos membros anteriores se mostram seriamente trun-
cados, mas cujos demais órgãos e áreas corporais são normais.
Os modelos animais nem sempre imitam seus homólogos huma-
nos de modo preciso. Às vezes, isso reflete diferenças nas interações
Mutantes condicionais sem expressão de Fgfs na crista ectodér-
de produtos genéticos no sistema do modelo e no ser humano. És- mica apical (AER), do membro anterior. A, Hibridização in situ de-
sas diferenças podem ser responsáveis pelo fato de um lmoclenut de
monstrandoa expressão de Fgfs (faixa escura na ponta da seta) na AER dos
membrosem desenvolvimentode um camundongo do tipo selvagem.
camundongo heterozigoto do homólogo de retinoblastoma (RB)
desenvolver tLlmOlES da bipófise, em vez de retinoblastomu. Em al- B, No mutante condicional, não há expressão de Fgfs no membro
anterior [ausênciade faixa escura na ponta :la seta), embora esse fator
guns casos, o ltnncltout demonstra efeito pouco detectável, refletindo
possivelmente a redundância genética: Mesmo que a expressão de esteja expresso no broto do membro posterior. C, Membro anterior
um produto genético seja bloqueada, um sistema de suporte (backup)
normal no camundongo tipo selvagem [ponta da seta). D, Membro
poderá compensar essa perda. Por isso, o knoclwut de camundongo seriamente hipoplásico em um mutante condicional [ponta :la seta).
tanto de Hoxai i como de Heard 1 1 isoladamente exerce pouco efeito (Cortesia de Dra. Anne Moon, Universidade de Utah.)

humanos, exerce papéis importantes nessa fase do desenvol- tivação Funcional de Hoxa3 resulta em camundongos com timo
vimento. lsso poderia representar um erro de metodologia de e glândulas tireoide e paratireoide pequenos ou inexistentes,

investigação, porque as mutações em genes que rompem pre- assim como com malfomiações do coração e dos grandes vasos
maturamente os eventos de desenvolvimento podem ser letais. sanguíneos. Embora o número de células da costa neural nesses
camundongos seja normal, as células não possuem infonnações
Desenvolvimento Cranlolaelal quanto ao destino e, por isso, falham na proliferação e na di-
O desenvolvimento da região craniofacial está diretamente re- ferenciação. Esses defeitos são similares aos encontrados em
lacionado com a formação do sistema nervoso central subja- crianças com deleções do cromossomo 22ql l (Capitulo 6).
cente. Em embriõesde mamíferos, as células da crista neural do Ós ossos do crânio desenvolvem diretamente do me-
se

prosencéfalo e do mesencéfalo contribuem para os processos
nasais, palato e mesênquima da primeira bolsa faríngea. Esse
mesênquima Forma a maxila, a mandíbula, a bigorna e o marte-
lo. As células da crista neural do cérebro posterior migram e se
diferenciam para se transformarem no mesênquima da segun-
da bolsa fañngea, no estribo e na cartilagem Facial- As células
da crista neural cervical produzem o mesênquima do terceiro,
quarto e sexto arcos faringeos (nos seres humanos o quinto arco
faríngeo se degenera). Esse mesênquima se transforma nos mús-
culos e ossos do pescoço. O destino de cada giupo de células da
crista neural é especificado por genes Hex. Por exemplo, a ina-
sênquima produzido por células da crista neural- Em geral, a
Fusão completa desses ossos só ocorre na vida adulta_ A fusão
prematura [sinostose] dos ossos do (Jânio (craniossinostose)
causa deformação da cabeça e pode prejudicar o crescimento
do cérebro. Com Frequência, a craniossinostose está associada
a outros defeitos congênitas (p- ex., perda da audição). Muitas
síndromes de craniossinostose são causadas por mutações nos
genes FC-FR (Comentário Clínico 10-1). A craniossinostose
também pode ser causada por mutações em MSX!, um fator de
transcrição que pode inHuenciar o controle da morte progra-
mada das células da crista neural no LTãnio.
20a r Capitulo 1o savana: MÉDICA
A maniossinostose é, também, uma caracteristica da cefalo- Dorsal
polissindarztilia de Creig, uma desordem causada por mutações Anterior
do gene que codifica CUB, um fator de transcrição zinc-jinger. Proxima! Distal
i
O gene CUB codifica pelo menos sete dominios conservados,
incluindo o dominio de ligação ao DNA, o zínc-_Fnger e dominios ._ Postador
de ancoragem microtubular. Estudos sobre o homólogo de CUB
da Drosoplaíla sugerem que esse gene pode ser regulador de modo
a exercer função de ativação ou de repressão- Às mutações que
causam a cefalopolissindactiliade Creig ocorrem na porção car-
boxitenninal do CUB, eliminando essas duas funções. As muta-
ções na região entre o domínio zine-finger e os domínios de âncora
microtubular produzem Luna proteína na qual o amino terminal
é clivado para poder migrar para o núcleo e reprimir a transcri-
ção. Essas mutações em CUB causam uma desordem denomi-
nada síndrome de Pallister-Hall, caracterizada por hamartomas
hipotalâmicos, anomalias viscerais e polidac-tiliapós-axial. As
mutações 3' do dominio de ancoragem microtubular produzem
Luna proteina que mantém as atividades repressora e ativado-
ra. Essas mutações foram descritas em pessoas com polidactilia
pós-axial isolada, Lun defeito congênito relativamente pequeno.
Portanto, as mutações em CUB alteram o equilibrio entre suas
funções ativadora e repressora e causam três desordens distintas
de intensidade variável. Alem disso, as mutações que causam
perda de função de Luna pnoteina que atua como cofator de pro-
teinas Gli, CREBBP, causam a sindrome de Ritbenstein-Taybi,
Luna desordem caracterizadapor retardo mental, caracteristicas
faciais distintas e polegares alargados (Fig. 10-2).

A maioria das estruturas craniofaciais é derivada das

células da crista neural. O destino de cada grupo
dessas células é especificado por genes contendo
homeoboxes. Alguns dos genes que controlam o
desenvolvimento craniotaciai já foram isolados pela
análise das síndromes de craniossinostose.

Desenvolvimento dos Membros

O membro é o nosso modelo clássico de desenvolvimento
mais bem compreendido. A manipulação cirúrgica, a expres-
são de gene ectópico e a ruptura de genes específicos em mo-
delos animais (Quadro 10-1) levaram ao isolamento e à ca-
racterização de muitos genes que controlam o crescimento e
a padronização dos membros_ Muitas das vias de sinalização
e dos elementos de controle de transcrição que coordenam o

desenvolvimento: dos membros em organismos modelo, como

a Drosopbila e o pintinho, parecem estar conservadas nos ma-
míferos. E tendo em vista que a prevalência dos defeitos dos
membros nos recém-nascidos é inferior somente ã dos defeitos
cardíacos congênitos, os fenótipos dos defeitos dos membros
estão muito bem documentados. Como resultado, nosso co-
nhecimento da base molecular de defeitos dos membros dos
seres humanos desenvolveu-se rapidamente.
Ó membro de Lun vertebrado é composto de elementos
derivados da placa lateral do mesoderrna (osso, cartilagem e
tendões) e do mesoderma somitico [músculo, nervo e vascu-
latura). O primeiro passo na formação de um membro é a sua
indução. Os mediadores exatos e o mecanismo da indução do
membro pemianecem controversos. O sinal que inicia a indu-
ção dos membros anteriores e dos membros posteriores parece

FIGURA 10-7
A, Ausênciado teroeiro, quarto e quinto dedos da mão direita (i. e., os dedos posteriores) acompanhada por aplasia da ulna e hipoplasia do rádio em um paciente
portador da sindrome uInar-mamária. O quinto dedo da mão direita tambem esta faltando. B, Ausência bilateraldos polegares (i. e., um dedo anterior) e do rádio,
eum hipoplasia acentuada do úmero em um adulto oom a sindrome de HoIt-Oram.
(De Jones KL: SmithsHeeognizable Patterns of Human Malfomiatron, 6th. Ed. Philadelphia:Mosby. 2006.)
cubital-mamária [ulnar-mamária), respectivamente (Fig. 10-7). A
sindrome de Holt-Õram é causada por mutações no gene TBXS e
a sindrome Ldnar-mamáñae' causada por mutações no gene TÊX3,
genes proximamente relacionados. TBXB e TBXS são membros
de Luna familia altamente conservada de fatores de transcrição
de DNA, contendo Lun dominio de ligação ao DNA chamado
T-box- É provável que 73X.? e TBXS evoluíram de um gene an-
cestral comum e cada Lll11 adquiriu funções especificas, embora
complementares, na padronização do eixo anterior/posterior do
membro superior dos mamíferos. TBXa e THE também desempe-
nham fLmções importantes no desenvolvimento de muitos outros
órgãos. Por exernpio, pessoas com a sindromede Holt-Oram tam-
bém manifestam defeitos cardíacos congênitas, mais frequente-
mente um defeito do septo atrial, que permite a mistura do sangue
contido nos átrios esquerdo e direito. O gene THX¡ interage com
(Jutrt) fator de transcrição, o Nkxl-S, dmante o desenvolvimento
do coração. As mutações no gene de codificação de Nlocl-S tam-
bém causam defeitos septais atriais. Assim, a perturbação de dois
mediadores diferentes no mesmo programa de desenvolvimento
pode produzir o mesmo tipo de defeito congênito.
Se os episódios precoces de sinalização de brotamento dos
membrosfornecem informações de posicionamentoàs céiuias em
desenvolvimento, o que controla o crescimento e a diferenciação
dessas células? Um componente importante são os fatores de
transcrição codificados por genes Hex. Os padrões de expressão
de Hasta!? e Hoxal 3 definem dominios superpostos ao longo do
eixo proximairldistal do broto do membro em desenvolvimento.
Combinações dos paráiogos de Hox promovem, de preferência,
Genética do Desenvommenro x' 209
o crescimento dentro de segmentos diferentes do membro, de
acordo com sua posição de 5' dentro de um grupo HDX- Por exem-
plo, camundongos com mutações Hoxall ou Hoxdii apresen-
tam somente anonnalidades menores, mas os mutantes duplos
Hoxal UHaxdi I exibem redução acentuada no tamanho do rádio
e da ulna. Da mesma fonna, a deleção de números crescentes de
pará] ogos de Hox- l 3 exerce efeito cumulativo sobre as anonnaii-
dades fenotipicas das mãos ou dos pés, presumivelmente por que
as funções dos parálogos de Hox são parcialmente redundantes.
Por causa dessa redundância, suspeitou-se de que as mu-
tações nos genes Hex seriam causas improváveis de defeitos
congênitos em seres humanos- Entretanto, as mutações desses
genes já foram descritas em pessoas com simpolidactiliae com
a sindrome da mão-pé-genitais. A simpolidactiliase caracteriza
por duplicação e fusão dos dedos médios das mãos e dos pés e
é causada por mutações em HOXDI 3 que produzem expansão
de um trato de polialanina na tenninação aminoterminal da
proteina HOXDIB. Defeito similar pode ser reproduzido por
rompimento simultâneode Hoxdl 3, Hoxd l 2 e Hoxdl l, sugerin-
do que a expansão do trato de polialanina em HOXD i3 resulta
na inativação funcional de seus vizinhos 3'.
0 membro de um vertebrado é composto por elementos
derivados da placa lateral do mesoderma e do
mesoderma somítico. 0 crescimento e a padmnização
são controlados por proteínas secretarias por coleções
especializadas de células denominadascrista ectndérmica
apical, zona de progresso e zona de atividade polarizante.
2m / Capitulo ro GENÉTICA MÉDICA
Formação dos órgãos
Muitos processos de desenvolvimento devem ser coordena-
dos simultaneamente para construir os arranjos específicos de
células e tecidos que compõem um órgão. Como ocorre no de-
senvolvimento de um membro, a fonnaçãt) dos órgãos envolve
interações numerosas, as quais são mediadas por moléculas de
sinalização que se ligam a receptores, conduzem sinais através
de várias vias interligadas e estimulam ou reprimem a transcri-
ção do DNA. O uso das mesmas redes elaboradas para fonnar
órgãos diferentes permite Luna economia genômica enquanto
mantém a flexibilidadedo desenvolvimento.
Assim que Luna célula especializada dentro de um órgão esteja
terminalmente diferenciada, várias proteínas ativam seu maqui-
nário molecular para que essa célula possa desempenhar sua fun-
ção esperada. Com frequência, o desenvolvimentodo órgão e da
função da célula diferenciada é interrelacionado. Por exemplo, o
pâncreas endócrino e' formado, em grande parte, por três tipos
de células diferentes: alfa, beta e gama. A transcrição da insulina
nas células beta é estimulada pela ligação do fator promotor de
insulina l (ÍPFI) ã região promotora de insulina do gene. Mu-
tações no gene que codifica a proteina ÍPFI impedem o desen-
volvimento do pâncreas, indicando que IPF] e' necessário para a
maturação e a diferenciação dx: células precursoras pancreáticas.
interações entre células mesenquimais e epiteliais são proe-
minentes no desenvolvimento das estruturas cutâneas (p. ex.,
cabelos, glândulas sudoríparas, mamas), dos órgãos parenqui-
matosos (p. ex., fígado e pâncreas), dos pulmões, tireoide, rins
e dentes. Essas interações são dinâmicas, pois os padrões de
expressão no epitélio e no mesênquima mudam ao longo do
tempo e continuam a se inHuenciar mutuamente. Por exemplo,
durante o desenvolvimentodos dentes, o epitélio produz Bmp-4,
que sinaliza o mesênquima subjacente para expressar um con-
junto de fatores de transcrição, incluindo Nlsxl A troca mútua
.
de sinais entre o epitélio e o mesênquima leva ã fonnação da
papila e da cúspide dentária e, por lim, à diferenciação tenninal
Questões para Estudo
1 Explique como modelos animais não humanos são
.
úteis para o estudo do desenvolvimento humano e dos
defeitos congênitas. Cite pelo menos um exemplo.
2. As mutações em receptores do fator de crescimento
de fibroblastos (FGFRs) causam, pelo menos,
diferentes síndromes de craniossinostose. Alem
disso, a mesma mutação em FGFR! causa a síndrome
de Pfeiffer, em algmnas famílias, e a síndrome de
Crouzon, em outras. Como a mesma mutação pode
produzir duas desordens distintas?
3. As desordens causadas por mutações nos genes que
codificam fatores de transcrição são, frequentemente,
pleiotrópicas. Explique esse achado.
4. Defina a fonnação de padrão e dê Lun exemplo de
defeito congênita causado pela interrupção desse
processo-
do mesênquima em odontoblnttrs formadores dos dentes. Nos
seres humanos, as mutações em MSXI interrompem a formação
dos dentes e causam perda dos segundos pré-molares. Da mes-
ma fonna, as mutações no homólogo humano do gene fzrairitss
(sem pelos) do camundongo causam perda de todos os pelos
do corpo, incluindo os do couro cabeludo, sobrancelhas, axilas
e púbis.
A integridade dos sinais trocados entre o epitélio e o me-
sênquima depende da integridade desses tecidos. Sabe-se que
várias proteinas produzidas no epitélio promovem o cresci-
mento e a diferenciação desse epitélio- Uma dessas proteínas
é a p63, um homólogo do gene prototipico de supressão de
tumor, o p5 3- Mutações que perturbem a função de p63 redu-
zem a disponibilidadede células epiteliais progenitoras- lsso
resulta em anonnalidades dos membros, da pele, dos dentes,
dos cabelos e das unhas em_, pelo menos, seis diferentes sin-
dromes de malformações.
Um dos maiores órgãos do corpo é o esqueleto. A tor-
mação do esqueleto depende de células fonnadoras de ossos
chamadas de osteoblastos. A diferenciação de trsteoblastos é
regulada por um fator de transcrição especifico para trsteoblas-
tos chamado Runxl. A ruptura orientada desse fator produz
camundongos com ausência total de ossificação do esqueleto.
Camundongos heterozigotos apresentam suturas cranianas
alargadas, dedos encurtados e anonnalidades da cintura esca-
pular. Defeitos semelhantes são encontrados em pessoas com
displasia cleidocraniana, a qual é causada por mutações em
Rural, o lromôlogo humano do Ruim! do camundongo.
A formação de órgãos envolve interações recíprocas
entre o epitélio e o mesênquima. Essa interação é
mediada por moléculas de sinalização secretadas que
se ligam aos receptores, conduzem sinais através de
várias vias interligadas e estimulam ou reprimem a
transcrição do DNA
5. Se o controle dos processos de desenvolvimento é
estritamente regulado, como você pode explicar que
as mutações em alguns genes de desenvolvimento
(p. ex., os genes Hox) produzem fenótipos sutis?
B. Mutantes com perda de ftmção em mamíferos são
geralmente estudados criando-se um modelo de
camundongo lucoclmut. Explique por que não é prático
usar alguns organismos (p. ex., os babuínos) para
gerar loioclcouts. Você pode pensar em uma maneira de
contornar alguns desses obstáculos?
7. Dê um exemplo de defeito congênita que pode ser
causado por um defeito em um ligando ou em seu
receptor.
8. Explique algtms dos obstáculos do uso da terapia
genética para tratar defeitos congênitas.

Leituras sugeridas
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 À,
l
GENÉTICA oo CÂNCER
Segundo as evidências atuais_, aproximadamente uma em cada
quatro mortes é devida ao câncer e o câncer invasivo será diag-
nosticado em mais da metade da população em algum momen-
to de vidas. A incidência de muitos tipos de câncer está
suas
aumentando, e a maior parte desse aumento e consequência da
maior expectativa de vida de nossa população.
Como será mostrado neste capítulo, as causas do câncer são
uma mistura de alterações ambientais e genéticas que ocorrem
em nossos tecidos. A predisposição herdada exerce um papel em
algumas Famílias. Ós avanços significativos na biologia molecu-
lar e na genética agora têm esclarecido os elementos moleculares
básicos do câncer e fornecem um perlil esquemático dos eventos
celulares que levam ao câncer. Esse entendimento será extrema-
mente importante no controle do câncer, proporcionando o iní-
cio de Luna base de conhecimentos que possam levar a melhorias
signiFicativas das terapias e, possivelmente, da prevenção.
"Câncer" é um conjunto de distúrbios que compartilham a
característica comum de crescimento celular descontrolado. isso
leva a uma massa de células denominada neoplasia (em grego,
“nova tormaçãoÚ, ou tumor. A tonrraçãc) de tumores é chamada
tumorigênese. Vários eventos importantes devem ocorrer se as
células escapam dos limites habituais que impedem a proliferação
descontrolada. Sinais de crescimento adicionaisdevem sc-'r produ-
zidos e processados, e as celulas devem tomar-se resistentes aos
sinais que normalmente inibem o crescimento. Como estas ca-
raterísticas anormais tipicamente desencadear-iam o processo de
morte celular programada (apoptose), as células devem de algum
modo incapacitareste processo. A crescente massa celular (tumor)
exige nutrição, portanto um novo suprimento de sangue deve ser
obtido por meio da angiogênese iílitrrrrraçãt) de novos vasos san-
guíneosi. Ús sinais inibitóriosadicionais devem ser vencidos para
que o tumor alcance um estado maligno, em que as neoplasias
invadem tecidos próximos e promovem a metástase (propagação)
para locais mais distantes do corpo. A capacidade d:: invadir e de
produzir metástase distingue neoplasiasmalignas de benignas.
Os tumores são classificados de acordo com o tipo de teci-
do em que eles surgem. Os principais tipos de tumores são os
de tecido epitelial (carcinomas, os tumores mais comuns), de
tecido conjuntivo iísareomas), de tecido lintãtico (linfomas),
de células gliais do sistema nervoso central (gliomas) e de ór-
gãos hematopoiéticos (leueemias). As células que compõem
um tumor geralmente são provenientes de uma única célula
ancestral, tornando-as um único clone (Ímonoelonal).
Muitas das caracteristicas biológicas básicas da carrcinogê-
nese (desenvolvimento do câncer) são agora compreendidas.
Ano longo de nossas vidas_, muitas de nossas células continuam
a crescer e se diferenciar. Estas células formam, por exemplo,
as camadas epiteliais dos nossos pulmões e cólons e as células
precursoras de nosso sistema imunológico. As células-tronco
relativamente inditerenciadas produzem grandes quantidades
de células para repovoar e renovar as nossas camadas desgas-
tadas de defesa. Por meio da integração de informações ior-
necidas por um conjunto complexo de sinais bioquimicos, as
novas células, eventualmente, param de se dividir e, no Fim,
diferenciam-se em um tipo de célula adequado para o seu pa-
pel no corpo (Fig. 1 I Altemativamente, se a célula e anor-
mal ou danilicada, ela pode solrer apoptose.
Õcasionalmente, uma dessas células não consegue se dife-
renciar e começa a se dividir sem restrições. Ús descendentes
de tais celulas podem se tornar iniciadores de neoplasias, ca-
pazes de transfomraçãc) em câncer invasivo, metastático. De-
sejamos entender em detalhes o que está errado nestas células,
para detectar esses erros precocemente e, finalmente, intervir
no seu desenvolvimento de forma a eliminã-los.
Células do corpo são programadas para se desenvolver,
crescer, diferenciar e moner em resposta a um
complexo sistema de sinais bioquímicos. O câncer
resulta do surgimento de um clone de células livres
de$as limitações de programação e de desenvolvimento
e capazes de uma proliferação inadequada.
CAUSAS DO CÂNCER
Considerações Genéticos
As alterações genéticas dos sistemas de regulação celular são
a base principal da carcinogênese. Nós podemos produzir um
câncer em modelos animais, daniFicando genes específicos. Nos
sistemas de cultura de células, podemos reverter o fenótipo de
câncer por meio da introdução de cópias normais dos genes
danificados dentro da célula. A maioria dos eventos genéticos
que caLLsa o câncer ocorre em células somáticas. A frequência
destes eventos pode ser alterada pela exposição a agentes mu-
tagênicos, estabelecendo, assim, uma ligação a eareinógenos
ambientais (agentes cancerígenos). No entanto, esses eventos
genéticos não são transmitidos às gerações futuras, porque elas
!halo
¡' Dlferanclação
2M x Capítulo rr GENÉTICA MÉDICA
epidemiológicos e experimentos em laboratório têm mostrado uma pessoa de desenvolver câncer. Para explicar a diferença
que a fumaça do cigarro causa câncer de pulmão e outros tipos na incidência de câncer de cólon entre japoneses que moram
de câncer. Os papéis para outros agentes ambientais em tipos nos EUA daqueles que vivem no Japão, é argumentado que as

especificos de câncer também estão bem documentados (p. ex., características ambientais no Japão tornam os genes de pre-
o pó de urânio no câncer de pulmão entre os mineiros, a expo- disposição ao câncer menos penetrante- Além disso, um com-
sição ao amianto no câncer de pulmão e mesotelioma). ponente genético é fortemente sugerido, pois há um aumento
A segunda linha de argumentação é baseada em comparações de várias vezes no risco de uma pessoa desenvolver câncer de
epidemiológica:: entre populações com diferentes estilos de vida. cólon, quando um parente de primeiro grau tem este tipo de
Muitos tipos de câncer têm fiequênczias¡ bastante diferentes em tumor maligno. É provável, então, que o risco de câncer seja
diferentes populações. O câncer da mama, por exemplo, é preva- uma composição de ambos os fatores, genéticos e ambientais,
lente entre norte-europeus e americanos de origem europeia, mas com a interação entre os dois componentes.
relativamente rara entre as mulheres de países em desenvolvimen-
to. N onnalmente, é difícildeterminar se essa falta de semelhança Os fatores ambientais são conhecidos por
reflete diferenças no estilo de vida ou nas frequências génicas. desempenhar um papel importante na carcinogênese.
O exame de populações geneticamente semelhantes em di- No entanto, o risco de uma pessoa em toda parte
ferentes estilos de vida, no entanto, oferece uma optrrrtunidade desenvolver um lipo de câncer depende de uma
para avaliar os componentes genéticos e ambientais do câncer. combinação de fatores herdadas e componentes
Estudos epidemiológicos entre populações migrantes japoneses ambientais.
produziram resultados importantes no que diz respeito ao cân-
cer de cólon. Este tipo de câncer foi, até recentemente, relativa- GENES ENVOLVIDOS NA GÉNESE no câncer¡
mente ram na população que vive no Japão, com risco de vida Controle Genético do Crescimento e da Diterenclação celular
de 0,5%, porém é 10 vezes mais comum nos Estados Unidos. O O câncer se forma quando um clone de células normais per-
câncer de estômago, por outro lado, e' comum no Japão, mas re- de controle sobre o crescimento e diferenciação. Mais de
o
lativamente raro nos Estados Unidos. Estas estatisticas por s1' só 100 genes envolvidos na gênese do câncer que codificam
não conseguem distinguir as iniiuências ambientais das geneti-
proteinas que participam dessa regulação já foram identifica-
cas nas duas populações- No entanto, como um grande número
dos. A caracterização das atividades bioquimicas e interações
de japoneses que imigraram primeiro para o Havai' e, em segui- desses produtos gênicos tem mostrado uma descrição cada
da, para o continente dos EUA, pôde-se avaliar o que acontece vez mais detalhada da regulação normal do crescimento e da
com as taxas de câncer de estômago e de câncer de cólon entre
os imigrantes. É importante notar que muitos dos imigrantes V' Fator de crescimento
japoneses mantiveram uma identidade genética, casando-se, em
grande parte, entre si. Entre a primeira geração de japoneses no
Havai', a incidência de câncer de cólon aumentou várias vezes,
ainda não tão elevada como na parte continental dos EUA, po-
rém mperior a doJapão. Entre a segunda geração de americanos
descendentes de japoneses na parte continental dos EUA, a taxa
de câncer de cólon aumentou para 5%, igual a média dos EUA.
Ao mesmo tempo_, o câncer de estômago se tomou relativamen-
te raro entre americanos descendentes de japoneses.
Estas observações sugerem fortemente um papel importan-
te do ambiente ou estilo de vida na etiologia do câncer de
cólon. Em cada caso, a dieta e um provável culpado: acredita-
se que uma dieta com alto teor de gordura e' pobre em fibras
nos Estados Unidos possa aLunentar o risco de câncer de có-
lon, enquanto noJapão, as técnicas utilizadaspara preservar e
temperar os peixes mais consumidos podem aumentar o risco
de desenvolver câncer de estômago neste país. Também é in-
teressante notar que a incidência de câncer de cólon no Japão
tenha aumentadodramaticamentedurante as últimas décadas,
visto que a população japonesa adotou uma dieta mais pareci-
da com a da América do Norte' e da Europa.
Devemos então assumir que os fatores genéticos não de-
sempenham papel no desenvolvimento do câncer de cólon?
O fato é que, no ambiente norte-americano, algumas pessoas
podem ter câncer de cólon e outras não. Esta distinção pode
ser resultado de diferenças dentro deste ambiente (p. ex., a

variação da dieta), bem como diferenças na predisposição

genética: genes herdadas, que aumentam a probabilidade de

diferenciação celular e os pontos desses processos que se tor-
nam desregulados pelos eventos da carcinogênese.
Muitas das características fundamentais deste processo são,
agora, bem compreendidas (Fig. l 1-3). Um componente de
regulação celular é mediado por sinais externos que vêm para
a célula mediante fatores de crescimento de polipeptídeos (p.
ex., fator de crescimento derivado de plaquetas, fator de cresci-
mento epidémiico, honnõnios esteroides) produzidos em outras
células_ Cada fator de crescimento interage com seus receptores
de fator de crescimento especificos localizados na superficie da
célula. A ligação de Lun fator de crescimento ativa o receptor,
que dispara as moléculas que enviam mensagens para o núcleo
da célula no processo de transdução de sinal. Estas moléculas
de transdução de sinal incluem as proteínas quinases, como a sn:
tirosina quinase, proteina quinase ativada por mitógeno (MAPK,
de mitogm-activatrd protein leínasr) e jun quinase UunK), que podem
alterar a atividade das proteinas-alvo, marcando-as em um local
especifico com uma molécula de fosfato (fosfolilação). A fase li-
nal da via de transdução de sinal é a regulação da transcrição do
DNA no núcleo. Os componentes da cascata de transdução de
sinal interagem com fatores de transcrição nucleares que regu-
lam a atividade de genes especificos, cujos produtos (proteínas)
inliuenciam o crescimento e proliferação celular. Cenes que co-
dificam esses fatores de transcrição incluem MVC FÚS e .JUN.
Após ciclos de divisão celular, as células recebem nomial-
mente os sinais que dizem a elas para parar de crescer e se
diferenciar em células especializadas. Os sinais podem vir de
polipeptídeos, a partir de honnônios esteroides, a partir do
contato direto com as células adjacentes ou a partir de progra-
mas internos que definem o número de divisões celulares que é
permitido. Os sinais são transduzidos para o núcleo da célula
receptora. Agora, através da alteração dos padrões de trans-
criçãc) dos genes que regulam as etapas do ciclo celular, eles
repiimem os genes que promovem a divisão celular e induzem
os genes que inibem a entrada no ciclo de divisão celular.
A regulação do crescimento celular é realizada por
substânciasque incluem: (1) fatores de crescimento
que transmitem sinais de uma célula para outra.
(2) receptores especilicos para os fatores de
crescimento, (3) moléculas de transdução de sinal que
ativam uma cascata de reações de fosforilaçãc na célula
e (4) fatores de transcrição nucleares. A célula integra e
interpreta a série de sinais que recebe de seu ambiente.
Decisões de crescer e se dividir ou parar de crescer e
diferenciar-se resultam do processamento destes sinais.
Uma célula tumoral pode surgir dentro de uma população
de celulas em crescimento por meio do acúmulo de mutações
nesses genes. Embora essas mutações ocorram raramente, essas
celulas podem deixar de responder aos sinais de diferenciação e
continuar a se dividir em vez de submeter-se ao seu programa
de diferenciação normal. Além disso, o câncer geralmente parece
resultar de urna série progressiva de eventos que gradualmente
aumentam o nivel de desregulação dentro de uma linhagem celu-
lar. Finalmente, surge urna célula cujos descendentes se multipli-
cam sem controle apropriado. Alterações adicionais conferem a
estas celulas a capacidade de invadir tecidos adjacentese originar
Genética do Câncer ,f 215
metástases- Cada uma dessas mudanças envolve mutações, e a
exigência de mais de Luna mutação tem sido caracterizada pelo
conceito de que a carclnogênese é um processo composto de
múltiplos eventos [multi-bitconcept). Um exemplo desse conceito
é o dado pelo câncer colorretal, em que vários eventos genéticos
são necessários para completar a progressão de um crescimento
benigno para uma neoplasia maligna [ver discussão posterior).
As mutações podem ocorrer em qualquer uma das
etapas envolvidas na regulação do crescimento e da
diferenciação celular. O acúmulo dessas mutações
em uma linhagem de células pode resultar em uma
desregulação progressiva do crescimento, finalmente
produzindo uma célula turncral.
0 Gene da câncer Heredltárlo versus 0 Gene Alterado
Snmatlcameme
Embora "o câncer familiar" tenha sido reconhecido há bastante
tempo, somente no inicio dios anos de 1970 é que começamos a
compreender a relação entre as anomalias genéticas herdadas e
os eventos carcinogenicos que oconem no tecido somático. Em
1971, a análise A- C. Knudson do retinoblastoma, uma doença
que já foi mencionada como Lll'|'| modelo de câncer hereditario,
levou a uma hipótese que abriu uma nova janela no mecanismo da
carcinogênese- Na forma hereditária do retinoblastoma [Capítulo
4), um individuo afetado nonnalmente ten1 o pai ou a mãe afeta-
do e há uma chance de 50% de transmissão genética para cada
Lnn dos filhos. Na fonna esporádica (não herdada), nenhum dos
pais é afetado, nem há risco adicional para os outros filhos. Uma
característica fundamental de distinguir as duas formas é que o re-
tinoblastoma hereditário e geralmente bilateral [afetam ambos os
(Jlhos), enquanto o retinoblastomaesporádicogeralmente envolve
apenas um tumor e, portanto, afeta apenas Lun olho (unilateral).
Knudson encontrou evidências de que pelo menos duas mu-
tações são necessárias para gerar um retinohlastoma. Uma das
mutações poderia alterar o gene do retinoblastoma, se isso tivesse
ocorrido na linhagem de células genninativas, estaria presente em
todas as células de uma criança que recebeu o alelo mutante. A se-
gunda mutação seria uma alteração adicional, um evento genético
inespecífict) que ocorre em Luna das células que já estão alteradas.
A hipótese de um segundo evento foi requerida para explicar por
que apenas urna pequena fração de retinoblastos de uma pessoa
que ten ha herdado UITI gene mutante retinoblastomarealmente irá
originar os tumores. A hipótese de Knudson é conhecida como o
modelo de carcinogênese de dois eventos (uno-bitmodel).
Õ retinoblastoma familiar seria assim causado pela herança
de um dos eventos genéticos (bits) como uma mutação constitu-
tiva (f. e., Luna mutação presente em todas as células do corpo).
As pessoas que herdaram um evento genético [bit] necessita-
riam apenas uma mutação adicional em um único retinoblastt)
para que essa célula fosse a semente de Lun clone do tumor.
Em casos esporádicos, por outro lado, ambas as mutações te-
riam de ocorrer somaticamente no feto em desenvolvimento
(Fig. l 1-4). Esta é uma combinaçãode eventos raros, altamente
improvável, mesmo considerando os vários milhões de células
do tecido-alvo. Seria improvável que a criança que desenvol-
veu um retinoblastoma por esta via de dois eventos (tivo-bit)
215 x Capitufo 11 GENÉTICA MÉDICA
Herança do prlmelm Hardado PIÍIIIOÍYO GVBHIO
evento (first hm acontece no embrião
Óvulo Espemiatozolde Óvulo Espermatozolde

mgn®
Normal
0-
*t*
ni ni
lñ Primeira mutação
já presente em
celulas germlnatlvas
ii

eo
Primeira
mutação somática $
@Q
i
ssoooo @®®®
;%$®®@®
r??H\
roooooo
FIGURA 11-4
PRINCIPAIS CLASSES DE GENES IMPORTANTESNO
DESENVOLVIMENTODO CÂNCER
Os genes que podem contribuir para a gênese do câncer po-
dem ser classificados em três classes principais: aqueles que
inibem a proliferação celular (genes supressores de tumor),
aqueles que ativam a proliferação celular (oncogenes) e aque-
les que participam do reparo do DNA.

Genes Supressores de Tumor

O gene RB 1 fo¡ o primeiro exemplo de gene supressor de
tumor identificado, uma classe de genes que controla a di-
visão celular e deste modo ajuda na prevenção de tumores
(Tabela l 1- 1
21a / Capitulo rr GENÉTICA MÉDICA
herdada como traço autossômico dominante_ A penetrância
incompleta da mutação do retinoblastoma (90%) é explicada
pelo tato de que algumas pessoas que herdam a mutação que
causam a doença não sofrem um segundo evento (second bit)
em qualquer um dos retinoblastos remanescentes.
Uma propriedade geral dos genes supressores tLu11orais é
que eles normalmente bloqueiam a proliferação celular des-
controlada que pode levar ao câncer. Muitas vezes, isso é lici-
to pela participação em vias que regulam o ciclo celular. Por
exemplo, a proteina codificada pelo gene RB¡ (pRb) é ativa
quando ela está relativamente não foslitrrilada, mas é regulada
negativamente quando é liosforiladapor quinases dependentes
de ciclinas (CDKS), pouco antes da Fase S do ciclo celular
[Capitulo 2). No seu estado ativo, hipolitrsiorilado,pRb se liga
aos membros do complexo de transcrição E2F, inativando-os
(Fig. 11-5). A atividade de E2F é exigida para a progressão
para a Fase S, então sua inativação pela pRb interrompe o ciclo
celular. A pRb, portanto, serve como um ireio no ciclo celular
que, normalmente, é liberado apenas quando pRb é inativada
por iostorilação pelas CDKs. isto permite que a célula pros-
siga em seu ciclo mitrútico até que pRb e novamente ativada
através da remoção dos grupos iostatos. As mutações em RB!
que causam perda de função, a deleção do gene ou a hiperme-
tilação da sua região 5 podem levar uma inativação perma-
nente. Sem esse Freio no ciclo celular, a célula pode continuar
sofrendo numeroisas divisões descontroladas.
de p53
Ciclo
*me
FIGURA 11-5
A regulação do ciclo celular e realizada por uma serie de interações complexas
entre atiradores e repressores do ciclo. A pRb atua como o principal
freio no ciclo celular atraves da ligação ao complexo de transcrição E2F,
interrompendo o ciclo antes do inicio da fase S. O complexo ciclina D-CDK4
inativa pFlb fosforilando-a,liberando, assim, o complexo E2F e pemiitindo
que a celula progrida para a fase S. Os inibidores de CDK, como p16 e p21,
inativam CDKs, agindo_ assim, como outro freio do ciclo_ A por intermédio
de p21, pode tanto interromper o ciclo celular quanto induzir a apoptose em
resposta a danos ao DNA. CDR, quinase dependente de ciclina.
Mutações com perda de função de outros Fatores de ini-
bição também podem levar, igualmente, a uma desregulação
do ciclo celular. Um número de genes supressores de tumor
codilica inibidores de CDI( (Fig. l 1-5), que inativam CDKs,
impedindo a tosforilação dm; proteínas-alvo, como a pRb. Os
genes supressores de tumor também podem controlar a proli-
feração celular através de seus efeitos sobre a transcrição ou em
interações célula-célula (alguns exemplos são discutidos pos-
teriormente). Mais uma vez, as mutações nesses genes podem
levar a divisões celulares ilimitadas e_, linalmente, ao câncer.
A descoberta de que o retinoblastoma resulta da
inativação de ambos os alelos no mesmo locus no
cromossomo 13, no mesmo retinoblaslio, levou ao
conceito de genes supressores de tumor. Os produtos
desses genes suprimem a fomtação do tumor por
controlar o crescimento celular, mesmo quando uma
célula comem apenas uma cópia normal do geneAs
mutações que levam a perda de função, que inativam as
duas cópias de uma célula do gene supressor de tumor
podem provocar a proliferação celular descontrolada.
Devido papel Fundamental dos genes supressores de
ao
tLunor na prevenção da formação do tumor, seu estudo e de
grande importância médica. Ao compreender como o câncer
é naturalmente suprimida pelo corpo, poderemos finalmente
desenvolver terapias mais eficazes para a prevenção médica e
tratamento do tumor.
oncogenes
Os oncogenes "genes que causam câncer") são a se-
(i. e., os
gunda categoria de genes que podem causar câncer. A maion-
ria dos oncogenes origina- se de prato-oncogenes, que são os
genes envolvidos nos quatro reguladores básicos do cresci-
mento celular normal mencionado anteriormente (Fatores de
crescimento, receptores de Fator de crescimento, moléculas de
transdução de sinal e Fatores de transcrição nuclear). Quando
uma mutação ocorre em um proto-oncogene, este pode tornar-
se um oncogene, um gene cujo produto excessivamente ativo
pode levar ao crescimento e diferenciação celular desregulada.
Quando uma célula passa de um crescimento regulado para
um desregulado, a célula é dita transformada-
Ao contrário dos genes supressores de tLunor, os oncogenes
são geralmente dominantes no nivel celular: apenas uma única
cópia de um oncogene mutado é necessária para contribuir
para os vários processos da progressão do tumor. Consideran-
do que os supressores de tumor são geralmente desativados
por deleções ou mutações que levam à perda de Função, os
oncogenes, por outro lado, são tipicamente ativados por mu-
tações com ganho de função, por amplificação do gene (í. e.,
aumentou o número de genes por trissomias ou outros meca-
nismos), ltipometilaçãc) do oncogene na região 5 (o que au-
menta a transcrição] ou rearranjos cromossômicos que regulam
positivamente o oncogene (p. ex., a translocação do cromos-
somo Filadéliia, Capítulo 6]. A maioria dos genes supressores

TABELA1 1 -2
Comparação das Principais Caracteristicasdos Genes Supressores de Tumor e os Oncogenes
caracteristica (ienes Supressoms da Tumor
Função da versão nonnal Hegula o crescimento e proliferação celu lar,
algumas podem induzir a apoptose
Mutação (no nivel celular) Hecessiva (ambas as copias do gene inativadas)
Efeito da mutação Perda da função
mutações germinativas resultando em síndromes Visto na maioria dos genes su pressores tumorais
de câncer hereditária
de tumor é conhecida por apresentar mutações em células ger-
minativas que podem causar síndromes de câncer hereditária
(p. ex., o retinoblastoma, síndrome de Li-Fraumeni). Em con-
trapartida, embora oncogenes sejam comumente encontrados
em tumores esporádicos, mutações de oncogenes em células
gerrninativas que causam síndromes de câncer heredjtário são
raras (algumas exceções são apontadas no final da discussão).
Estas e outras diferenças estão resumidas na Tabela l 1 -2.
Nesta seção, revisamos três abordagens que têm sido usadas
para identificar os oncogtnes especificos: definição retroviral,
experimentos de transfecção e mapeamento de tumores.
Os proto-oncogenes coditicam produtos que controlam
o crescimento e a diferenciação celular. Quando
mutados ou amplificados,podem tomar-se oncogenes,
que podem causar cânceLA maioria dos onoogenes
age como mutações dominantes corn ganho de função
que levam à desregulação do controle do ciclo celular.
Em contraste com os genes supressores de tumor,
a maioria dos oncogenes não apresenta mutações
genninativas que causam síndromes de câncer
hereditária. Em vez disso, são observadas mutações
somáticas que levam ao câncer esporádico.
IDENTIFICAÇÃO DE ONCOGENES
Há muito tempo se sabe que certos tipos de virus podem cau-
sar câncer. Especialmente significantes são os retmvírus, um
tipo de virus RNA que é capaz de usar a enzima transcriptase
para transcrever seu RNA em DNA. Desta fonna, o
reversa
genoma de RNA do retrovirus e convertido em DNA, que
pode ser inserido em um cromossomo de uma celula hos-
pedeira. Alguns retrovirus carregam versões alteradas de
genes que promovem crescimento nas células. Estes genes
que promovem o crescimento são oncogenes, que foram pri-
meiramente identilicados atraves de estudo de retrovirus que
caLLsam câncer galinhas. Quando os retrovirLLs invadem
em
uma nova célula, eles podem transferir o oncogene para o
genoma do novo hospedeiro, transformando a célula e ini-
ciando o câncer.
Uma série de produtos de genes queafeta o crescimento
ou diferenciação das células foi identificada através do estu-
Genérica do Cancer ,f 219
oncogene::
Promove o crescimento e a proliferação celular
Dominante [apenas uma copia do gene mutado)
Ganho de função
Visto somente em alguns oneogenes
do de oncogenes realizado com retrovírus transfonnantes.
Por exemplo, estudos em retrovims identificaram o gene que
codilica a molécula do receptor do fator de crescimento epi-
dérlnico (ECF), mediante o oncogene ERBB. Esses estudos
também identificaram os (Jncogenes RÀS (sarcoma de mto),
que são alterados em pelo menos 25% dos cânceres humanos.
A transformação por retrovirus também identificou os genes
que atuam como fatores de transcrição nuclear, IHYC, JUN e
F05, assim como outros componentes moleculares capazes
de iniciar a transformação das celulas. A Tabela l 1-3 fornece
alguns exemplos de proto-oncogenes.
Os oncogenes foram também identificados em experi-
mentos cujo material de células tumorais humanas foi trans-
ferido para células não tumorais (transfecção), causando a
transformação das células receptoras. Um experimento clás-
sico começou com a transferência do DNA de uma linhagem
celular humana de câncer de bexiga em células de rato. Uma
pequena quantidade das células receptoras ficou totalmente
transformada. A clonagem e a análise das sequências especi-
ficas do DNA humano presentes nas celulas de camundongos
transformadas revelaram que o gene transformado era um
alelo mutante do mesmo oncogene HAS previamente identi-
ficado por estudos retrovirais- Assim, o mesmo oncogene que
poderia ser transferido por retrovirus também ocorre natu-
ralmente, como um prato-oncogene, no genoma humano.
A caracterização do produto proteico de fonnas mutantes
de R443 tem revelado um importante mecanismo para a regu-
lação da transdução de sinal. A proteína RAS normalmente
alterna entre uma forma ativa ligada à guanosina trifosfa-
to (CTF) e uma forma inativa ligada à guanosina difosfato
(CDP). A consequência bioquímica de mutações do gene
RAS é uma proteína RAS, que é incapaz de mudar da fonna
GTP ativa, que estimula o crescimento, para a fonna CDP
inativa. A proteina RAS mutante não pode silenciar o seu
sinal de crescimento, contribuindo para a divisão celular
exagerada-
Uma terceira abordagem para a identificação de oncoge-
nes deriva da (Jbservaçãt) comum de rearranjos cromossômi-
cos, como translocações, em alguns tipos de celula; tumorais
(Capítulo 6]. Um exemplo bem conhecido é o cromossomo
Philadelphia, em que uma translocação entre os cromos-
somos 9 e 22 fusiona proto-oncogene ABL ao gene BCR,
o
promovendo um aumento da atividade de tirosina quinase,
22o x Capitulo 11 GENÉTICA MÉDICA
TABELA11-3
Exemplos de Oncogenes e seus Papéis no Câncer*
oncogene Função Tumor Associado
Bones de Fator de crescimento
HST Fator de crescimento de iioroblasto Carcinoma gástrico
SIS Suhunidade [3 do fator de crescimento derivado Glioma (tumor cerebral)
de plaqueta
X33 Fator de crescimento de iioroblasto Sarcoma de Kaposi
Bones dos Receptores de Fatores de crescimento
Receptor de tirosina quinase Neoplasia endocrina múltipla; carcinoma de
tireoide
EHBB Receptor do fator de crescimento epidemiico Glioblastonta (tumor cerebral) cancer de mama
E884 Receptor do hormônio tireoldiano Leucemia promieloclticaaguda
NEU (E8882) Receptor de proteina quinase Neuroblastoma, carcinoma de mama
Receptor de lirosina quinase Carcinoma papilar renal hereditária, rcinoma
hepatocelular
Receptor de tirosina quinase Sindrome do tumor estromal gastrointestinal
Bones de Transdução de Sinal
HRAS GTPase Carcinoma de colon, pulmão, pâncreas
KHAS GTPase Melanoma, câncer de tireoicle, leucemia
monociti aguda, rcinoma de cólon
NRAS GTPase Melanoma
BMF Serlnaitreonina quinase Melanoma maligno, câncer de cólon
ABL Protelna quinase Leucemia mieloide crüni, leucemia Iiniocltica
aguda
CDM' Diclina dependente de quinase Melanoma maligno
Bones :le Fator de Transcrição
NMYG Protelna que se liga ao DNA Neuroblastoma, rcinoma de pulmão
MYB Protelna que se liga ao DNA Melanoma maligno, linfoma, leucemia
F05 interage com oncogene JUN para regular Dsteosserconle
a transcrição

'Para exemplos adicionais, consulte Crocs CM: (imagenes and cancer. N Eng! J llfed 2MB; 358 (5) 582-5l i.
*SDK-t FUI ME¡ e HEfsão prole-campeoes em que as nmmçñes germirlalfvaspodem dar origem a smdmmesde câncer hereditária.

cmginando a leucemia mieloide cnonica. Outra rranslocaçao,
t(15,.17) (q22,.q11_2.12J, e vista na leucemia promiclocftica
aguda (APL) provocando a fusão de dois genus: o gcnc' do
receptor alfa do ácido retinoico (RARa) no cromossomo 17
e o gene da leucemia promielocitica (PML) no cromossomo
15. O produto de fusão (PML-RARoj interfere na capacidade
normal da proteína RARa de induzir a diferenciação terminal
das células rnieloides. (Curiosamente, o ácido retinoico já era
utilizadocomo agtntc: terapêutico para a APL.) O produto da
fusão também prejudica a funçao da proteina PML, que atua
como um supressor tumoral, contribuindo para iniciar a apop-
tosc das celulas danilicadas.
Os retrovíms são pazes de inserir oncogenes nc
DNA de uma célula receptora, transfonnando-a
em uma célula que originam tumores. O estudo de
transmissão de retrovíms tem identificado uma série
de oncogenes específicos!! transfeoção de oncogenes
de células tumorais às células normais pode causar a
transformação das células normais_ Alguns onoogenes
foram identificados quando os reananjos específicos
do material crcmossñmico foram associados a certos
tipos de câncer. Corno estas translocações alteraram
genes vitais para o controle do crescimento celular, as
regiões de tais rearranjos podem ser investigadas para
idenüticar novos oncogenes.
 identificação de oncogenes atunentou consideravelmente
A
nossa compreensão sobre algumas causas de câncer. Além djs-

so, oncogenes proporcionam alvos importantes para a terapia

os

contra o câncer por causa de seu papel fundamental na carci-

nogênese. Por exemplo, o oncogene ERBBQ, mencionado ante-
rionnente_, também conhecido como HÊRQÍNÊU, é amplilicadtr
em aproximadamente 20% a 30% dos carcinomas invasivos de
mama. Esta amplificação, que pode ser identificada por bibri-
dação in situ fluorescente (FISH) ou liibridação comparativa de
genomas baseada em arrays (array-CGH) (Capítulo 6), está asso-
ciada ao cãncer agressivo. 0 produto proteico do HERfNEU e
L[l'l1 receptor do fator de crescimento localizado na superfície das
células de câncer de mama. A identificação dos oncogenes e seus
produtos contribuíram para o desenvolvimento de um medica-
mento, trastuzumabe, que se liga ao produto gênica amplificado,
efetivamente regulando negativamente e ajudando a tratar este
tipo de câncer da mama. Alguns medicamentos similares foram
desenvolvidos para combater os efeitos da regulação positiva do
oncogene ABL na leucemia mieloide crônica, da regulação posi-
tiva do gene do reoeptor do fator de crescimento epidénnict) no
câncer de pulmão de células não pequenas e em vários outros.

Genes Envolvldos no Reparo do DNA, Integridade

cromossõmlca e Tumorlgênese
As células tumorais geralmente são caracterizadas por muta-
ções generalizadas,quebras cromossõmicas e aneuploi dia. Esta
condição, chamada de instabilidadegenômica, contribui para
a tumorigênese, porque as mutações e defeitos cromossômicos

podem ativar oncogenes ou desativar genes supressores tLun o-

rais. A instabilidadegenômica pode ocorrer devido a defeitos
nas proteínas necessárias para a divisão celular acurada ou em
proteinas responsáveis pelo reparo do DNA. Pode também
estar associada a liipometilação do DNA, uma caracteristica
comum de muitos tumores. Estes defeitos são, por sua vez, o
resultado de mutações. Às vezes, estas mutações são herdadas,
resultando em síndromes relativamente raras de câncer here-
ditãrio [Tabela l I
222 x Capituio 11 GENÉTICA MÉDICA
alternativas para a identificação destes genes supressores tu-
morais foram necessárias. Entre essas abordagens, a primeira
e mais comum é o mapa de ligação (Capitulo 8), em famílias

com câncer hereditãrio, nas quais o segmento cromossômico

carrega uma mutação que causa câncer e pode ser identiliicado

por ligação com marcadores polimórlicos. Esta abordagem tem
sido usada para identificar as mutações que causam as fonnas
hereditárias de câncer de mama e cólon [discutido mais tarde).
A segunda abordagem se aproveita das Frequentes perdas
cromossômicas associadas aos genes supressores tumorais re-
velados. Como já Foi descrito, mutações herdadas em genes
supressores de tLunor normalmente resultam em pessoas hetero-
zigotas para a mutação em todas as suas células (primeiro even-
to, first bit). No entanto, a mutação em um gene supressor de
tLunor é um alelo recessivo ao nivel celular: existem dois even-
tos (two-bits), resultando na perda de ambas as copias normais
do gene supressor de tumor. Muitas vezes, um alelo mutante
herdado é identificado em celulas tumorais por uma deleção de
parte ou de todas as outras cópias do cromossomo homólogo
que carrega o alelo normal. Portanto, a observação de que um
segmento cromossômico especifico foi deletado em Lu11 tumor
sugere um mapa de localização para a mutação herdada.
As regiões do cromossomo deletadas em tumores podem
ser identificadas por meio da análise de uma série de marcado-

res polimórticos proximamente ligados nesta região, tais como

os STRs, detenninando-se quais marcadores são heterozigotos

no DNA constitucional do paciente e tornaram-se homozigo-

tos no DNA tLunoral (i. e., quais marcadores teriam perdido

um alelo no processo de tumorigênese). Esta perda da hete-
rozigosidade no DNA do tumor indica que o gene supressor
d.e tumor normal, assim como os marcadores poiimórlicos que
o rodeiam, toi perdido, deixando apenas a cópia anormal do

gene supressor de tumor (Fig. l l -6,- Fig. l l


A ligação
proporciona
::localização
Inicial
FIGURA 11-7
Loiização do gene NF1 no cromossomo ifq envolveu a análise de ligação e a identiiição de dois pontos de quebra na translocaçao que interrompeu o gene da
doença. Os genes ndidatos foram isolados a partir desta região e testados para mutações em pacientes com NF1 e em controles nonnais.
quadro de como a herança de uma mutação em um alelo NF1
poderia contribuir para o desenvolvimento: dos neurolibromas
e manchas calé-com-leite [cafE-rzu-luít). A expressão reduzida
do gene NF1 permite o aumento da atividade de RAS e pen-ni-
te que a célula não se diierencie e continue seu crescimento.
A perda do alelo normal remanescente em alguma; células
(p. ex-, células de Schwann) estimula o crescimento descon-
trolado. A descoberta do gene NF1 levou ã identificação de
um supressor de tumor-chave que ajuda a regular o processo
fundamental de transdução de sinal.
O gene responsável pela NF1 foi mapeado no
cromossomo 17o mediante ligação em famílias e
identificado por meio de translocações e mutações
de ponto em pacientes. O sequenciamento do DNA
do gene previu um produto proteico com um domínio
relacionado à GAP, e um papel semelhante na
regulação negativa da proteína de transdução de sinal
RAS foi confirmado por experimentos bioquímicos.
0 gene n°53
As mutações somáticas no gene T1353 são encontradas em mais
da metade de todos os tumores humanos, fazendo dele o gene
de câncer mais comumente alterado. As mutações somáticas
no gene TP53 são vistas, por exemplo, em aproximadamente
70% dos tumores colorretais, bem como em 40% dos tumores
de mama e 60% dos tumores de pulmão. Cerca de 80% a 90%
das mutações no gene TP53 estão concentradas na porção do
gene que codificar o dominio de ligação ao DNA, impedindo a
proteína p53 de ligar-se ao DNA de outros genes.
Como o RBr e o NF!, o TPSB atua como um gene supressor
de tumor. Seu produto proteico, p5 3, aumenta em quantidade
em resposta ao dano celular (p- ex., quebras na dupla fita do
DNA causadas por radiação ionizante). Agindo como um fa-
Genérica do Câncer ,f 223
Translocações Isolamento Mutações em
mapelam de genes pacientes
regiões e: 1 candidatos envolvem o gene
megabase dentro da região da doença NF1
tor de transcrição, a p53 ajuda a regLI.lar dezenas de genes que
afetam o crescimento celular, proliferação e sobrevivência- Por
exemplo, a p53 se liga ao promotor de CDKNiÀ, cujo produto
proteico, pl l é um inibidorde CDK que bloqueia a inativaçãt)
,
da CDK4 do pRb (Fig. l l -Sl isso interrompe o ciclo celular na
fase Gl antes que a replicação do DNA ocorra na Fase S. A in-
,
terrupção: do ciclo celular antes da Fase S lomece tempo para o
reparo do DNA danificado. Se o DNA da célula é severamente
danificado, a p53 pode, altemativamente, induzir a morte ce-
lular programada (apoptose). Esta resposta é mais provável se
a via da pRb para a parada do ciclo celular não estiver intacta.
Sem a possibilidade de parada do ciclo celular para reparar o
dano, a proteína p53 "escolhe" a morte celular por meio da in-
teração com os genes envolvidos nas Vias de apoptose (p. ex.,
PTEN, BAX). Desta forma, a p53 previne a proliferação de Luna
célula anormal, potencialmente carcinogênica.
Quando o TPSB solTe mutação, as células com DNA danifi-
cado podem escapar tanto da reparação quanto da destruição,
e a continuada replicação do DNA danificado pode levar ã
liomtação de tumor. Para que isso aconteça, outros compo-
nentes de controle do ciclo celular também devem estar com-
prometidos. Por exemplo, vários virus de DNA causadores de
tLunor, como o vírus do papiloma humano, que é responsável
pela maioria dos casos de câncer cervical, inativam tanto pRb
quanto p53_ isso produz células que não podem nem reparar
seu DNA nem submeter-se a apoptose em resposta ao dano,
levando em alguns casos ao câncer.
Substâncias carcinogênicas podem induzir mutações espe-
cílicas no gene TPSJ. A ingestão dietética da aflatoxina 3,, que
pode causar câncer de Fígado, está associada a uma mutação
que produz uma substituição de arginina para serina na posi-
ção 249 da proteina p53. A exposição ao benzopireno, um po-
tente agente mutagênico e cancerigeno encontrado na fumaça
do cigarro, leva a alterações de pares de bases específica¡ no
gene T1353 em tumores de pulmão. isso demonstra uma ligação
224 / Capítulo 11 GENÉTICA MÉDICA
molecular direta entre tabagismo e câncer de pulmão. Assim,
a análise do tipo de mutação no TPSB cibsenrada em um tumor
pode Fornecer pistas sobre a identidade do agente cancerígeno.
Embora mutações no TP53 que causam tLnnores tenham sido
observadas principalmente em células somãticas, mutações ger-
minativas no gene T1353 são responsáveis por uma condição l'1e-
reditária de câncer conhecido como a síndrome de Li-Framneni
(LPS). Esta síndrome rara é transmitida de Fonna autossômica
dominante e envolve carcinomas de mama e cólon_, sareomas
de tecidos moles, osteossarcomas, tumores cerebrais, leucemia e
carcinomas adrenooorticais. Estes tLunorres geralmente se desen-
volvem em idades precoces, nos membros de Famílias com LPS, e
múltiplos tumores primários são comumente vistos em uma pes-
soa aFetada A demonstração de consistentes mutações em TP53
no DNA de pacientes com LPS conFirmou o papel causador deste
gene. Como no retinoblastoma, a herança de um gene TP53 mu-
tante aumenta expressivamente a suscetibilidade da pessoa para
a transformação subsequente das células e posterior desenvolvi-
mento do tumor quando Luna celula perde a outra cópia nonnal
do gene 71353 (modelo de dois eventos, tivo-bit). Entre os membros
de Familias com LFS que herdaram um gene TP53 anonnal, apro-
ximadamente 50% desenvolvem câncer invasivo aos 30 anos de
idade e mais de 90% desenvolvem câncer invasivo aos 70 anos.
Mutações no gene T1353 são responsáveis por aproximada-
mente 7596 dos casos de LES. Alguns dos casos restantes são re-
sultados de mutações em outro gene supressor tLunoral, CHEKz.
Este gene codifica uma quinase que nonnalmente FosForila p53
em resposta ã radiação ionizante, resultando no acúmulo e ativa-
ção de p5 3. Mutações com perda de Função da CHEK: resultam
na Falta de ativação da p5 3, causando LFS através da via da p53.
O gene TP53 é clinicamente importante em pelo menos
duas maneiras. Primeiro, a presença de mutações no gene
TPSB em tumores, particulannente os de mama e cólon, Fre-
quentemente sinaliza um câncer mais agressivo, com perspec-
tivas de sobrevivência relativamente pobres. É, portanto, um
indicador útil do prognóstico. Em segundo lugar, TP53 pode
revelar-se importante na prevenção do tLunor. Experimentos
em laboratórios mostram que a inserção de um gene T1353 nor-
mal em células de tumor pode induzir ã regressão do tumor,
pela indução das células cancerosm; anormais ã apoptose. lsto
levou a protocolos de terapia gênica (Capítulo 13), em que as
cópias nonnais do gene TP53 são inseridas em tumores em um
esforço para eliminar as células tumorais.
Mutações somáticas do gene ?P53 são encontradas
na maioria dos tumores. Este gene codifica uma
proteína que pode induzir tanto a parada do ciclo
celular quanto a apoptose, em resposta ao DNA
danificado. Mutações no gene TP53 herdadas podem
causar síndrome de Li-Fraumeni.
D Gene da Pullpase Adenomatosa Famlllar, APC
O câncer de cólon aFeta aproximadamente Lll11 em cada 20 ame-
ricanos e, como a maioria dos tumores malignos comuns, é mais
provável de ocorrer em pessoas com história Familiar positiva.
O risco de um individuo desenvolver câncer de cólon aproxi-
madamente duplica se Lun parente de primeiro grau é afetado.
Além disso, uma pequena Fração dos casos de câncer de cólon
é herdada como síndromes autossõmicas dominantes. As duas
síndromes mais importantes dessas são discutidas a seguir.
A polipose adenomatosa Familiar (FAP), também chamada
polipose adenomatosa do cólon (APC), é caracterizada pelo
aparecimento de numerosos adenomas ou pólipos do cólon na
segunda ou terceira década de vida. Adenomas do cólon são
entendidos como os precursores imediatos para o câncer color-
retal. Os múltiplos adenomas no paciente com FAP, portanto,
apresentam um risco grave de malignidade precoce. Conside-
rando que a detecção precoce e a remoção de pólipos ade-
nomatosos podem reduzir signilicativamente a ocorrência de
câncer, é importante compreender o gene causador e seu papel
no desenvolvimento de põlipos (Comentário Clinico l 1- I l.
O gene responsável pela FAP Foi localizado no braço longo
do cromossomo 5, por análise de ligação em Familias. A desco-
berta de pequenas deleções sobrepostas em dois pacientes, sem
parentesco, promoveram a chave para o isolamento do gene
causador da doença, denominado APC. Entre os genes presen-
tes na região de 100 kb, que estavam deletados em ambos os pa-
cientes, um mostrou mutações aparentes em outros pacientes.
Esta mutação Foi observada em LllTl paciente, mas não em seus
pais não afetados, confinnandt) a identificação do gene APC.
Como RB! e T1353, ÀPC é um gene supressor de tLunor e
ambas as cópias do APC devem ser inativadas em uma célula
para início da progressão do tumor. As pessoas que herdam
Luna mutação no gene ÂPC tipicamente experimentam muta-
ções com perda de Função somática em centenas de suas ce-
lulas epiteliais do cólon, dando origem a múltiplos adenomas.
Em alguns casos, a perda da Função de APC: ocorre devido ã
hipermetilação da região promotora do gene APC, o que resul-
ta na transcrição reduzida (Capitulo 5)- (À liipermetilação tem
sido (Jbservada na inativação de diversos genes supressores de
tumor e de reparo do DNA, incluindo aqueles associados a
retinoblastoma [RBil, câncer de mama [ERC/Ml, câncer co-
loiretal hereditário sem polipose [IVlLH1], melanoma maligno
[CDKNEÀ] e doença de von Hippel-Lindau[BVSD
A identificação do gene APC tem sido importante no diag-
nóstico e tratamento do câncer de cólon em Familiar; com FAP
(Ícomentãrio Clinico Il-l)- Além disso, e talvez ainda mais
importante, as mutações do APC são encontradas em 85% de
todos os casos de câncer de cólon esporãdicos não lierdados.
As mutações somáticas em APC (i. c., aquelas que desativam
as duas cópias do gene em uma célula epitelial do cólon] es-
tão entre as primeiras alterações que dão origem ao câncer de
cólon. Entretanto, as mutações do APC por si só não são suFi-
cientes para completar a progressão para doença metastãtica.
Como mostra a Figura I 1-8, outros genes também podem estar
alterados. Por exemplo, mutações com ganho de Função são
vistas no gene KRÀS em aproximadamente 50% dos tumores
de cólon. Este gene codilica uma molécula de transdução de
sinal, portanto uma mutação com ganho de Função poten-
cializa a sinalização e, assim, aLunenta a proliferação celular.
Mutações com perda de Função no gene TP53 também são
observadas em mais de 50% dos tumores de cólon e geral-
mente oconem relativamente tarde no desenvolvimento desse

0 cancer colorretal será diagnosticado em cerca de um em cada 20 america-
ncs. Atualmente, a taxa de modalidade para este cancer e de cerca de um
terço- Fatores genéticos e ambientais, como a gordura da dieta e a fibra, são
cometidos por influenciara pmbabilidadede ocorrência de cancer colorretal.
Como indicado no texto, a polipose adenomatosafamiliar(FAP),tambem
chamada polipose adenomatosa do cólon (APC), e um subtipo autossõmico
dominante de câncer de cólon que se caracterizapor um grande número de
pólipos adenomatosos. Estes pólipos geralmente se desenvolvem durante a
segunda decada de vida em centenas ou mais polipos (a polipose e definida
como a presença de > 100 põliposl. A penetrãnoia da FAP e praticamente
100%. mutações germinativas no gene APC são consistentemente identifi-
cadas nos familiaresafetados com FAP, e, aproximadamente, um terço dos
casos resulta de mutações novas no APC. Mais de ?O0 diferentes mutações
do gene APC tem sido relatadas, a maioria das quais são mutações non-
sense ou mutações com mudanças no codigo de leitura (frameshiiij. Como
estas mutações produzem um produto proteico truncado, um teste para
proteina truncada pode ser usado para ajudar a detenninar se a pessoa
em risco apresenta uma mutação APC herdada. (Conforme discutido no
Capitulo 3, este teste envolve a produção in vitro e analise de um produto
proteico do gene de interesse.) Atualmente, e mais comum a utilização de
testes baseados no DNA, incluindo o sequenoiamento direto, para identificar
as mutações em APC. Estes testes diagnósticos, que pennitem identificar
mutações em cerca de 80% dos casos de FAP, são importantes para os
Uma parte de um cólon removido de um paciente com polipose adenoma-
tosa familiar (FAP), ilustrando um grande número de pólipos adenomatnsos
cobrindo c cólon. Cada um desses tumores benignos tem o potencial para
se tornar um tumor maligno.
câncer. Normalmente, a p53 seria ativada em resposta a muta-
ções, como asdos genes APC e KRAS, levando ao reparo do
DNA ou apoptose. Uma célula sem atividade de p5 3 está livre
para continuar o caminho para a malignidade, pois seu DNA
está danificado. Outro gene supressor trnnoral, SMAD-t, parece
também estar mutado no desenvolvimento do câncer do cólon-
Assim, pelo menos sete mutações são necessárias para produzir
um tr.u11or do cólon (duas em cada um dos três genes supres-
sores tumorais, bem como uma mutação com ganho de função
dominante em KRAS ou outro gene de transdução de sinal).
Estudos extensivos têm revelado, pelo menos, três Fomias de
atuação da proteina APC como um supressor tumoral. Talvez
o mais importante é que ele participa da losforilação e degra-
Genefica do Câncer / 225
membros da familia, pois um resultado positivo alerta para a necessidade
de uma vigilânciafrequente e possível cclectomia.
A FAP e relativamente rara, afetando apenas cerca de um em 10.000
a um em 20.000 pessoas e representa menos de 1% dos casos de câncer
de cólon. 0 significado mais amplo do gene APC deriva do fato de que
mutações scmaticas neste gene são vistas em aproximadamente 85% de
todos os cânceres de cólon. Alem disso, as mutações em APC normal-
mente ocorrem no inicio do desenvolvimento de malignidades colorretais.
Uma melhor compreensão do produto do gene APC, como ele interage com
outras proteinas e como ele interage com fatores ambientais, como dieta,
pode fornecer pistas importantes para a prevenção e tratamento do câncer
de cólon. Desta fomia, o mapeamento e a clonagem de um gene respon-
sãvel por uma sindrome relativamente rara podem ter implicações clínicas
diversas.
O tratamento para o câncer colorretal geralmente envolve a ressecção
cirúrgica do cólon e a quimioterapia. No entanto, como o carcinoma color-
retal e geralmente precedido pelo aparecimento de pólipos benignos, e um
dos tipos de tumor de melhor prevenção. 0 National Polip Strudy Workgroup
estima que a remoção colonoscõpica dos põlipos pode reduzir a incidência
nacional do cãncer de cólon em ate 90%. A importancia da intervenção
precoce e tratamento sustenta a necessidade de compreender os eventos
iniciais do cãncer colorretal, como mutações somáticas no gene APC.
Uma colonoscopia anual e recomendada na segunda decada de vida
para aqueles que herdaram uma mutação em APC, porque os pólipos geral-
mente começam a aparecer nestas pessoas a partir dos 12 anos de idade.
Os pólipos do trato gastrointestinal superior são vistos em 90% dos pacien-
tes com FAP aos 70 anos. Assim, a endoscopia do trato gastrointestinal
superior e recomendada a cada 1 a 2 anos, a partir das idades de 20 a
25 anos. A colectomia e muitas vezes necessaria aos 20 anos de idade
porque a FAP classica resulta em centenas a milhares de pólipos. Hã evi-
dências de que o uso de anti-inflamatórios não estemides provem algum
grau de regressão do pólipo. Pessoas com FAP têm riscos aumentados de
desenvolver outros tumores, incluindo o câncer gástrico (c. 1% no risco du-
rante a vida), adenocarcinoma duodenal (5%-10% no risco durante a vida),
hepatoblastoma(risco de 1%) e cancer de tireoide.
mutações no gene APCtambem podem produzir uma sindrome relacio-
nada, denominada polipose adenomatasa familiaratenuada. Essa sindrome
difere da FAP, pois os pacientes tem menos de 100 pólipos (geralmente
10-20). A maioria das mutações que produzem este tipo de FAP esta locali-
zada nas regiões 5” ou 3' do gene APC.
A RAP também pode resultar de mutações recessivas em MUTYH, um
gene que oodifica uma proteina de reparo do DNA Estas mutações são esti-
madas em cercada 30% dos casosdeFAP atenuadaecertadeiüiita20%
dos casos clássicos de FAP em que uma mutação APC não e detectada.
dação da B-catenina, uma molécula-chave na via de transdução
de sinal Wet. Entre outras Funções, esta via está envolvida na
ativação do Fator de transcrição MYC. Ao reduzir os níveis de
B-catenina, a APC atenua os sinais que levam à proliferação
celular. Exame de carcinomas de cólon sem mutações no gene
APC revelou que algumas delas têm mutações com ganho de
Função no gene B-catenina, confirmando assim o potencial pa-
pel etiológico desse gene no câncer de cólon. Acredita-se que
mutações no gene APC afetam as propriedades de adesão célu-
la-célula e célula-matriz (isto e' importante porque a alteração
do controle de adesão celular permite que as células invadam
outros tecidos e promovam metástase para outros sítios). Nova-
mente, esta atividade é mediada pela B-catenina, que interage
225 I Capitulo 11 GENÉTICA MÉDICA

cromossomo 5q

Alteração Perda

Geno APC

Hlpometllação
do DNA

Cau!” k¡
Células epiteliais
jgtígg* do cólon
,
mais comum nestes tumores esporádicos é a hipermetilação do
gene .MLHi, resultando na sua inativação.
Uma comparação entre FAPHNPCC revela diferenças
e
interessantes na maneira como cada sindrome evolui para o
câncer de cólon- Na FAP, Luna mutação APC herdada resulta
em centenas de põlipos¡ cada um tem uma probabilidade re-
lativamente baixa de ocorrência de todas as outras alterações
genéticas necessárias para progressão do câncer metastático.
Entretanto, como o número de pólipos é grande, há uma alta
probabilidade[quase 100%) de que pelo menos um deles pro-
duza um tumor maligno na idade aproximada de 45 anos. No
HNPCC, o número de pólipos e' muito menor (portanto, o
termo sem lJolípose). mas, devido a relativa Falta de reparo do
DNA, cada pólipo tem Luna alta probabilidadede experimen-
tar as múltiplasalterações necessárias para o desenvolvimento
do tumor. Consequentemente, a idade média de aparecimento
do câncer de cólon em HNPCC é semelhante ao da FAP.

O HNPCC é uma forma hereditária de câncer eolorretal

que é causada por mutações em qualquer um dos seis
genes envolvidos no reparo de em) de pareamento do
DNA. Este representa um exemplo de uma síndrome
de câncer associada à instabilidadede microssatélites.

Câncer de Mama Heredltárln

A prevalência do câncer dx: mama, durante a vida, nas mulheres
é de um em oito, e o risco de uma mulher desenvolver câncer
de mama dobra se LlIT1 parente de primeiro grau é afetado. Dois
genes, BRCA! e BRCAE, têm sido identificados como os prin-
cipais contribuintes para o câncer da mama hereditário. Esta
seção aborda três questões críticas a respeito destes genes: Que
porcentagem dos casos de câncer de mama é resultado de muta-
ções BRCA! e BRCM? Entre aquelas que herdam Luna mutação,
qual é o risco de desenvolver câncer? Como é que mutações
nestes genes contribuem para a suscetibilidadeao câncer?
Estudos populacionais mostram que apenas Luna pequena
percentagem de todos os tumores de mama _
cerca de 1%
a 3% _
pode ser atribuida a mutações herdadas nos genes
BRCAJ ou BRCAQ. Entre as mulheres com câncer de mama
que também têm uma história Familiar positiva para a doença,
o percentual com mutações herdadas em qualquer destes ge-

nes aumenta para aproximadamente 20%. Entre as mulheres

aFetadas que tenham uma história Familiar positiva de câncer
de mama e de cwário, 60% a 80% herdaram uma mutação em
BRCAJ ou BRCAJ. Mutações herdadas nesses genes são mais _f ATM _f
comuns entre as mulheres com câncer de mama precoce e en-
tre aqueles com câncer de mama bilateral.
Mulheres que herdam Luna mutação no gene BRCA! apre-
sentam risco durante a vida de 50% a 8096 de desenvolver cân-
cer de mama, o risco durante a vida para aquelas que herdam
uma mutação no gene BR CA: é ligeiramente menor, com média
de aproximadamente 50%- Mutações em BRCA! também au-
mentam o risco de câncer de ovário entre as mulheres [risco de
2096-5096 durante a vida] e, nos homens, conFerem um risco
moderadamente aumentado de câncer de próstata e de cólon.
223 f Capitulo 11 GENÉTICA MÉDICA
Como todos os genes ilustrados na Figura I 1-9 estão envol-
vidos em uma via de reparo de DNA, é possivel prever que mu-
tações em outros genes além do BRCA¡ ou BRCAz podem ievar
a defeitos de reparo do DNA, e ao câncer. Este é certamente o
caso. Como já discutido, as mutações no CHEK: podem causar
LFS. Mutações no gene ATM podem causar ataxia-teiangiectasia
(Capítulo 3), uma doença autossômica recessiva que envolve ins-
tabilidadegenômica extensa, ataxia cerebelar, vasos dilatadosnos
olhos e na pele (telangiectasias) e os cânceres de origem princi-
palmente linfoide. Outra sindrome autossômica recessiva com
instabilidadecromossômica, a anemia de Fanconi, pode ser cau-
sada pela herança de duas cópias de uma mutação em BRFAz.
Embora mutações em ERC-Vit e BRCA: sejam as causas mais
comuns conhecidas de câncer de mama familiar, esta doença
também pode ser causada por mutações herdadas ern vários ou-
tros genes supressores tumorais(p. ex., os genes CHEKz e TPSB,
previamente discutidos). Mutações genninativas de um gene su-
pressor de tumor chamado PTEN são responsáveis pela doença
de Cowden, que é caracterizadapor múltiplos tumores benignos
e Luna maior suscetibilidadeao câncer de mama.O risco de cân-
cer de mama entre os portadores heterozigotos de mutações no
gene ATDA é aproximadamente o drobrc) da população em geral.
Estima-se que os principais genes do câncer da mama_,
como BRCAi, BRCAz, PTEN e CHEIO, representem menos de
25% da predisposição hereditária geral ao câncer de mama.
Provavelmente existem outros genes envolvidos no desenvol-
vimento do câncer de mama, mas os seus efeitos individuais no
risco de câncer são considerados relativamente pequenos. Es-
tudos de associação genômica em larga escala (Capítulo 8] já
identificaram diversas variantes genéticas herdadas adicionais
que contribuem para um pequeno aumento no risco de câncer
de mama. Por exemplo, uma variação no gene que codifica o
receptor 2 do fator de crescimento de fibroblastos (FCFRQ)
aumenta o risco de câncer de mama em cerca de 25%.
A maioria dos estudos indica que o curso clínico do câncer de
mama entre pacientes com mutações em BRCÀ! ou BRCWÁLJ não
é substancialmente diferente daquele de outms pacientes com
câncer de mama. No entanto, o aLu11ento substancial no risco de
câncer de (Jváñt) [que tem uma alta taxa de mortalidade e de di-
ficil detecção precoce] levou à recomendação de que mulheres
que tenham completado a idade fértil sejam submetidas a uma
ooforectomia profilática. lsso reduz o risco de câncer de ovário
em cerca de 90% e reduz o risco de câncer de mama em cerca de
50%. A mastectcimia profiláticabilateral, uma opção escolhida
por alguns portadores de mutações nos genes BRCM e BRCAL?,
reduz o risco de câncer de mama em aproximadamente 90%.
Mutações em BRO.4? e BHCAZ são responsáveis
por uma pamela significativa dos casos de câncer
de mama hereditária, especialmente os de início
precoce. Essas mutações normalmente resultam em
um pmduto proteico truncado e perda de função. Os
produtos proteicos destes genes desempenham um
papel importante no reparo do DNA
melanoma Familiar
A incidênciado melanoma tem aLunentado oerca de 20 vezes nos
Estados Unidos durante os últimos 70 anos, em grande parte,
como resultado do aumento da exposição à radjação ultravioleta-
Atualmente, é Lun dos cânceres mais comuns, com 54.000 novos
casos por ano. O risco de desenvolver melanoma duplica quando
um parente de primeiro grau é afetado. O risco aumenta ainda
mais, cerca de 6,5 vezes, quando o parente de primeiro grau é afe-
tado antes dos 50 anos de idade. Estima-se que certa de 5% a 10%
dos casos de melanoma oconam sob formas familiaresherdadas.
A análise de ligação familiar, estudos de perda de heterozi-
gosidade em células tumorais de melanoma e clonagem posi-
cional levaram à identificação do gene CDKNQÀ como causa
duo melanoma familiar. Estima-se que as mutações nesse gene
estão envolvidas em 10% a 40% dos casos de melanoma fa-
miliar. O CDKNzA codifica duas proteinas diferentes, sendo
ambas importantes componentes do ciclo celular. A primeira
proteína, pló, é inibidor de quinase dependente de ciclina que
interage negativamente com uma quinase dependente de ci-
clina [CDK-i), que fosforila e regula negativamente a proteina
pRb (Fig. 1 I -5). Como a pRb age como um freio sobre o ciclo
celular, a sua regulação negativa pela CDK-i, promove a pro-
gressão do ciclo celular, podendo levar à proliferação celular.
Ao regular negativamente a CDK4, a proteina pl6 age como
um freio a jusante do ciclo celular. Quando a atividade de p l 6 é
perdida através de mutações com perda de função da CDKNQÀ,
a atividade de CDK-i aLunenta, levando à proliferação celular-
lsso pode provocar melanomas. A segunda proteína codificada
pelo CDKNzA, pl4, liga-se a MDM!, inibindo-a. A proteina
MDMZ, como mostrada na Figura 11-5, liga-se à p53, degra-
dando-a. Assim, ao inibir a MDMI, a pl 4 aumenta a expressão
de p5 3. Como discutido anteriormente, a expressão do pS 3 é
necessária para deter o ciclo celular para reparar o DN A em res-
posta ao dano celular e pode induzir células danificadas a morte
por apoptose. Urna perda de atividade da pl 4 leva a Luna perda
de atividade da p53 e isso também pode produzir melanoma.
Mutações herdadas no gene que codilica CDK4 também
podem resultar em melanoma familiar. Estas mutações com ga-
nho de função convertem a quinase dependente de ciclina de
um proto-oncogene a um oncogene ativado. Ô CDK4 ativado
regula negativamente a pRb, resuitando novamente em uma
falta de controle do ciclo celular e fomiação do tumor. Õ me-
lanoma e' Lun exemplo de que o mesmo tipo de tumor pode re-
sultar tanto da ativação de um proto-oncogene (CDK-i) quanto
da perda de um gene supressor de tumor (FDKN2A).
O CDKNQÀ desempenha uma fLmção não só no melanoma
familiar, mas também na maioria dos melanomas esporádicos, em
que mutações somáticas com perda de fLuição deste gene levam
à inativação da proteína supressora de tumor pl 6. Cerca de 50%
dos melanomas esporádicos contêm deleções somáticas de (TDK-
NzÀ, e mutações pontuais com perda de fLmção são vistas em
outnos 9% dos tumores. A hipermetilação da região promotora,
que regula negativamente o gene, é observada em [U4] a

detransdução de sinal da RÀS. Além disso, um dos genes NAS,
NRAS_ está mutado em 15% a 30% dos melanomas esporádjcos.
O melanoma familiarpode ser causado por mutações
com perda de função no gene supressor de tumor
CDKNZA ou por mutações com ganho de função no
proto-oncogene CDK4. Ambas as mutações resultam
em perda de controle do ciclo celular pelas vias pRb e
p53. Mutações somátiças de CDKNZA e de BRAFsão
vistas na maioria dos melanomas esporádicos.
0 Prato-oncogene RETe a Neoplasla Endócrlna Múltipla
O proto-oncogeneRE identilicadtziinicialmente: por Lmi ensaio
de transfecção [rearranjado durante a transfecção¡ ver discussão
anterior), codifica um receptor tirosina quinase, que inclui um
dominio de receptor extracelular, um dominio transmembrana
e um dominio intracelulartirosina quinase. A proteína RET está
envolvida na migração de células da crista neural embrionária
(Capitulo i0) e normalmente é ativada por um complexo cons-
tituído por fator neurorrófico derivado de linhagem de célula
glial (CDNF, de _olival-denied nnirotrofdnicfactor) e LIITI co-receptor
denominado C-FRot. A proteína RIT interage com várias vias de
transdisção de sinais, incluindo a bem conhecida via da RAS.
Mutações herdadas com perda de função no gene RET po-
dem desencadear a doença de Hirschspnmg (ausência de cé-
lulas nervosas entéricas, resultando em constipação crônica e
distensão intestinal grave). Mutações com ganho de função
no mesmo gene resultam em excesso de atividade da tirosina
quinase e transdução de sinal aumentada, levando finalmente
ã proliferação celular e, dependendo do tipo e localização da
mutação, a qualquer uma das três fonrias da neoplasia endó-
crina múltipla tipo 2 autossômica dominante (MEN), multiple
mdocrim neoplasia type 2): (l) MENZA, que responde por 80%
dos casos MEN 2, é caracterizadapor carcinoma medular de ti-
reoide (MTC, medullrzrjr tlvjrroíd carcinomas] em quase 100% dos
pacientes, hiperplasia da paratireoide em 30% dos pacientes e
feocromocitoma (um tumor suprarrenal] em 50% dos pacien-
tes. Mais de 98% dos casos MENIA são causados por mutações
míssense que afetam residuais de cisteina no dominio extracelular
do gene RET. (2) MENIB é semelhante ao MENZA, mas não
apresenta hiperplasia da paratireoide e inclui múltiplos neuro-
mas mucosas e uma aparência marfanoide- Quase todas as mu-
tações da MENIB são do tipo missmse, que afetam o dominio
tirosina quinase do gene RET_ A MENEB representa cerca de
5% dos casos de MENQ e e' a fonna mais agressiva da MENZ.
(3) Uma sindrome consistindo apenas em MTC familiar pode
ser causada por mutações em ambos os dominios extiacelulares
e tirosina quinase do gene RET_
O gene REF é um dos poucos proto-oncogenes cujas mu-
tações podem causar síndromes de câncer hereditãrio (outros
exemplos na Tabela Ii-Sil.: A identificação das mutações res-
ponsáveis por cada uma dessas síndromes de câncer hereditãrio
forneceu um meio preciso de diagnóstico precoce. Pacientes
com MTC aparentemente esporãdico são orientados a se sub-
“Úurra forma herdada de neoplasia endóerina múltipla, MENI, é caracterizada
por tumores da paratireoide, hipóiise anterior e pâncreas. rN-ÍENI é causada por
mutações geiminativas nos genes que codificam n tumor menin.
Genérica do Câncer ,f 229
meterem a teste genético para mutações no gene REI porque
1% a 7% destes pacientes apresentam mutações genninativas
em RET, e_, deste modo, trata-se de MTC familiar em vez de es-
porádico. A tireoidectomia profilática antes dos 6 anos de idade
é recomendada para crianças que herdam Luna mutação causado-
ra da doença (tireoidectomia antes dos 3 anos pode ser indicada
para os tumores MENIB mais agressivos)-
Alterações somãticas no gene NET podem produzir carci-
nomas papilares da tireoide, o tipo mais comum de tLunor de
tireoide. A prevalência deste tumor aLunentou consideravel-
mente entre as pessoas que foram expostas à chuva radioati-
va do acidente com o reator nuclear de Chernobil (Capitulo
3). Nessas pessoas, 60% dos carcinomas papilares da tireoide
contêm alterações RET somãticas.
O gene R17- fornece um exemplo de heterogeneidade alélica
extraordinária. Mutações com perda de função nesse gene produ-
zem defeitos no desenvolvimento embrionário do intestino, en-
quanto mutações com ganho de função resultam em um aumento
na transduçãt: de sinal e várias fonnas de neoplasia endóerina.
Este exemplo ilus1ra a ligação fundamental entre o desenvolvi-
mento normal e câncer: ambos envolvem uma regulação genética
de crescimento e diferenciação celular finamente ajustada.
Mutações oorn perda de função no proto-onoogene
BET podem produzir a doença de Hirschspmng, um
distúrbio do desenvolvimento embrionário. Mulações
genninativas com ganho de função no mesmo gene
podem levar a qualquer um dos três diferentes tipos
de neoplasia endócrina múltipla hereditária. Alterações
somáticas no REI' podem produzir carcinoma papilar da
tireoide não hereditário.
Muitos outros genes responsáveis por diversas síndromes
de câncer hereditário foram identilicados. Estes incluem, por
exemplo, os genes que causam neurofibromatose tipo 2, sin-
drome de von Hippel-Lindaue sindrome de Beclcwith-Wie-
demann (Tabela ll-l). Com a atual geração de recursos ge-
nômicos, incluindo a sequência completa do DNA humano, é
razoável esperar a identificação de outros genes responsáveis.
A HERANÇA GENÉTICA E IMPORTANTEEM TUMORES
MALIGNDS COMUNS?
O termo "câncer comum" é frequentemente utilizado para de-
signar os tipos de câncer, como os carcinomas da mama, cólon e
próstata, que não são geralmente parte de uma sindrome de cân-
cer hereditário (p. ex., sindrome de Li-Frattmeni ou polipose ade-
nomatosa familiar). Lembre-se que mutações gemiinativas em ge-
nes como BRUM ou APC, embora muito importantes em auxiliar
a nossa compreensão da base da carcinogênese, são responsáveis
por apenas uma pequena proporção dos casos de câncer de mama
ou de cólon. No entanto, estes tumores atingem vários membros
da mesma família- Nonnalmente, a presença de um parente de
pri meiro grau afetado aumenta o risco de desenvolvimento de
um câncer comum em duas ou mais vezes. É provável que outros
genes, bem como fatores não genéticos que são compartilhados
em familias, contribuam para este aumento do risco familiar (ver
Capitulo i2 para Luna discussão mais aprofundada desses fatores
genéticos e não genéticos em cânceres comuns).
230 / Capitulo 11 GENÉTICA MÉDICA
É provável
que existam muitos alelos predisponentes ao
câncer comum, cada um com um efeito relativamente peque-
no sobre o risco de câncer em geral (um exemplo foi dado
por um alelo do gene FCP-Hz no câncer da mama). Como
iremos identificar estes alelos de risco relativamente baixo
na população? Uma maneira, talvez, poderia ser exploran-
do novas abordagens de mapeamento genético que identifi-
cam genes envolvidos em vias celulares que levam ao câncer.
Cada um destes torna-se um gene candidato que poderia
conferir uma predisposição ao câncer. O uso
Questões para Estudo
1 O lócus da GsPD está localizado no cromossomo
.
X. Estudos dos alelos CGPD em células tumorais de
mulheres mostram que todas as células do tumor
geralmente expressam o mesmo alelo único GsPD,
embora as mulheres sejam heterozigotas no lócus
GsPD. O que esta constatação implica sobre a origem
das celulas tumorais?
2. Se supusermos que a taxa de mutação somática
no lócus RB: é de três mutações por milhão de
celulas e que existe uma população de 2 milhões
de :etinoblastos por indivíduo, qual é a Frequência
esperada de retinoblastomaesporãdíco na população?
Qual é o número esperado de tumores por indivíduo
Leituras Sugerldas
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animais, bem como a aplicação crescente de estudos de as-
sociação genômica em larga escala, continuará a descobrir
novos alelos predisponentes ao câncer. O teste mais crítico
será determinar se há mutações Funcionais em um gene sus-
peito de estar envolvido no desenvolvimento do câncer en-
tre pacientes oncológicos. A identificação de tais mutações
e a caracterização dos genes em que estas mutações ocorrem
podem levar à criação de novas Ferramentas de diagnóstico e
terapêuticas, que, em última instância, irão amenizar o sohi-
de modelos mento no câncer.
entre aqueles que bcrdam uma cópia mutante do gene
RB!?
3. Compare e difereneie oneogenes e genes supressores
tumorais. De que modo as características dessas
classes de genes causadores de câncer afetaram nossa
capacidade de detecta-los?
4. Membros de famílias com sindrome de Li-Fraumeni
quase sempre desenvolvem tumores dos 65 aos 70
anos de idade, porém portadores da mutação não
necessariamente desenvolvem o mesmo tipo de
tumor (p. ex. um tem câncer de mama, e outro tem
,
câncer de cólon). Explique.
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Fontes na Internet
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ral sobre câncer e genética do câncer, bem como links para
outros sites úteis) http;Ífcrmceicgov/'canczrinfonnation

Os capítulos anteriores se concentraram em doenças causadas
basicamente por mutações em genes isolados ou por anormali - eeles afetam a estatura
dades de cTomossomos isolados. Houve um grande progresso
na identificação de mutações específicas que causam doenças,
o que melhorou as estimativas de risco e, em alguns casos,
tornou o tratamento mais efetivo. Entretanto, essas condições
formam apenas uma pequena parte da carga total de doen-
ças genéticas humanas. A maior parte dessa carga é composta
de malformações congênitas e de doenças comuns do adulto,
como câncer, doença cardíaca e diabetes. Embora esses qua-
dros não sejam resultantes de mutações de genes isolados ou
de anomialidades cromossômicas, eles possuem componentes
genéticos significativos, pois são o resultado de urna atuação
complexa e interligada de \vãrios fatores genéticos e ambien-
tais. Por causa do significado das doenças comuns nos cuida-
dos de saúde, é vital que se compreenda os meios pelos quais
os genes contribuem para causá-las.
PRlNClPlÚS DÁ HERÀNÇÀ MULTlFÂTÚHlÀL
0 Modelo Básico
As características com base nas quais as variações supostamen-
te são causadas pelos efeitos combinadosde vários genes são
chamadas de poligênicas ("m uitos gent:s"). Quando se acredita
que fatores ambientais também causam variação na caracte-
n'stica, o que geralmente ocorre, usa-se o tenno multifato-
rial. fVluitas características quantitativas (aquelas que, como
a pressão arterial, são medidas em escala numérica contínua)
são multifatoriais. Por serem causadas pelos efeitos aditivos
de muitos fatores genéticos e ambientais, essas caracteristicas
tendem a acompanhar uma distribuição normal, ou em forma-
to convexo, população.
na
Vamos usar um exemplo para ilLu-¡trar esse conceito. Toman-
do-se como referência o caso mais simples, vamos supor (de
modo não realista] que a estatura seja determinada por um único
gene com dois alelos, Á e o.. O alelo  tende a formar pessoas
altas e o alelo a tende a fomiar pessoas de baixa estatura. Se não
houver dominância nesse locus, os três genótipos possiveis: AA,
Â:: e .na, produzirãc) três fenótipos: alto, intermediário e baixo.
Vamos assumir que as frequências dos genes de ii e de n sejam de
0,50 cada. Se montarmos urna população de indivíduos, obser-
varemos a distribuição de estatura mostrada na Figura 12- 1 A.
Agora suponhamos, de modo um pouco mais realista, que
a estatura seja determinada por dois foci em vez de um só. O
,o
-
1-.
:t
OENÇAS u NS
segundo focus também tem dois alelos: B [falto] e f: (baixo),
da mesma forma que os alelos A e cz.
Teremos então nove genótipos possiveis em nossa popula-
ção: rmbfr. 11:13h, acaBB, Áabb, AaBlJ, ÁuBB, iljibb, ibiBlJ e flABB.
Uma vez que um indivíduo pode ter zero, um, dois, três ou
quatro alelos "altos", temos agora cinco fenótipos distintos
(Fig. 12-13). Embora a distribuição de estatura em nossa po-
pulação não seja ainda normal, ela chega mais perto dessa
distribuição normal que no caso de um gene isolado.
Agora estenderemos nosso exemplo de modo que muitos
genes e fatores ambientais inHuenciem a estatura_, cada um
exercendo um efeito leve. Teremos então muitos fenótipos
possíveis, cada um diferindo levemente do outro, e a distri-
buição de estatura estará próxima ã do formato de uma curva
convexa, mostrada na Figura 12- 1 C.
Deve-se enfatizar que os genes individuais envolvidos em
uma característica multifatorial, como a estatura, seguem os
princípios mendelianos de segregação e classificação, da
de
mesma forma que os outros genes. A única diferença e que
muitos deles atuam juntos para influenciar a caracteristica.
A pressão arterial é outro exemplo de uma característica
multifatorial. Existe uma correlação entre as pressões arteriais
dos pais ijsistcílica e diastólica) e as dos filhos, com evidên-
cia satisfatória de que essa correlação se deve, em parte_. a ge-
nes. Mas a pressão arterial também é 'nfluenciada por fatores
ambientais, como a dieta e o estresse. Um dos objetivos da
pesquisa genética é a identificação dos genes responsáveis por
caracteristicas multifattziriais, como a pressão arterial_, e das in-
terações desses genes com os fatores do meio ambiente.
Acredita-se que muitas caracteristicas sejam
influenciadaspor genes mú tiplos, assim como
por fatores ambientais. Essas características
são chamadas de muttifatoriais. Quando podem
ser medidos em escala contínua, elas seguem,
frequentemente, uma distribuição normal.
O Modelo Limiar
Várias doenças não seguem a distribuição normal. Em vez disso,
parece que elas estão presentes ou ausentes nos individuos. Con-
tudo, essas doenças não acompanham os padrões esperados das
doenças de gene único. Uma explicação nonnalmente usada é a
de que existe uma distribuição de suscetibilidade(ou de Iisco)
232 r' Capitulo 12 GENÉTICA MÉDICA
'O
_vii

ã
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E
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l.L

aa Aa AA
Genótlpos
A Baixo Alto Baixo Alto
Probabilidade

a
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D'
E
l.L

aabb aaBb aaBB AaBB AABB

Aabb AaBb AABb
Mbb
Genótlpos
B Baixo Alto Baixo Alto
Probabilidade
'O FIGURA 12-2
s: Distribuição de probabilidadespara uma doença multilatorial em uma
3
n. população_ Para ser afetada pela doença, a pessoa precisa exoeder o limiar
a nessa distribuição. Essa tigura mostra dois limiares, um baixo para homens e
as
E
um mais alto para mulheres [como no caso da estenose do piloro).
.E
U
«E3 Urna doença que corresponde a esse modelo de limiar é a
S
IL
estenose do piloto, uma doença que se manifesta logu- após o
nascimento e que é causada por estreitamento ou obstntção do
piloro, a área entre o estômago e o intestino. vômito crônico,
C Baixo Alto constipação, perda de peso e desequilíbriode eletrõlitos são ma-
HGURA 12-1 nifestações do quadm, o qual_, às vezes, se resolve espontanea-
A. Distribuição da estatura em uma população, assumindo-se que o controle mente ou é corrigido por cirurgia. A prevalência da estenose do
seia leito por um locus únioo com os genótipos AA, Aee aa. B. Distribuição piloro entre os caucasianos é de aproximadamentetrês em 1.000
de estatura, assumindo-se que o controle seja feito por dois lool'. Agora temos nascidos vivos, e é muito mais oomum nos homens que nas mu-
cinco iendtipos distintos em vez de tres, e a distribuição oomem a parecer
mais normal. c. Distribuição da estatua, assumindo-se que fatores múltiplos, lheres, afetando um em 200 homens e Luna em 1.000 mulheres.
cada um eom efeito pequeno, contribuam para o caracteristica(o modelo Acredita-se que essa diferença na prevalência reflita dois limia-
multiiatorial). res na distribuição de probabilidades: um limiar mais baixo nos
homens e outro mais alto nas mulheres (Fig. 12-2). Um limiar
para doenças em uma população (Fig. 12-2). As pessoas
essas masculino mais baixo significa que menos fatores causadores de
posicionadas na extremidade baixa da distribuição têm pouca doenças são exigidos para gerar a doença nos homens.
Chance de desenvolver a doença em questão (ou seja, elas têm Ó conceito de limiar de risco poderia explicar o padrão de
poucos alelos ou fatores ambientais que eausariam a doença). riscos de recorrência de estenose do piloro entre irmãos, mos-
Aqueles mais próximos à extremidade alta da distribuição terão trado na Tabela 12-1. Observe que os homens, com limiar mais
mais genes causadores da doença e mais fatores ambientais e, baixo, sempre apresentam risco mais alto que as mulheres. En-
portanto, maior probabilidade de desenvolver a doença. Para tretanto, o risco de reconêneia também depende do sexo do
doenças multifattrriais que podem estar presentes ou ausentes, probando. Quando ele é feminino, esse risco é mais alto que
acredita-se que um limiar de risco deva ser cruzado antes que quando ele é masculino. lsso reflete o conceito de que as mu-
a doença se manifeste. Abaixo desse limiar, a pessoa parecerá lheres com limiar mais alto de risco devem ser expostas a mais
normal, acima dele, a pessoa estará afetada pela doença. fatores causadores de doença que os homens para desenvolver
 Herança llrlullllalorlal E Doenças Comuns l 2.33

TABELA12-1 Falia espinha bífida), pé torto (tulipas) e algumas lonnas de

e
Riscos de Reconência (%) para Estenose do Piloro, Subdivi- doença cardíaca congênita.
didos por Sexo dos Probandos e dos Parentes Atetados'
Parentes Probandos Masculiroe Probandos Femirinos O modelo de limiar se aplica a muitas doenças
multitatoriais. Ele assume que existe uma distribuição
Londres Belfast Londres Betha! de risco subjacente em uma população e que um
Irmãos 3,8 9,6 9,2 12,5 limiar nessa distribuição deve ser obrigatoriamente
Irmãs 2,7 3,0 3,8 3,8 ultrapassado para que a doença se manifeste.
me que os riscos alterem ligeiramente entre as duas populações. HÍSBUS de Recorrêncla E PBIÍTÕBS de 'liansmlssãn
(Adaptado oie Carter C0: Helvetica of common singlemalformatfons. Br Med Bull
ltl?6;32:21-26__l Enquanto os riscos de recorrência podem ser dados com con-
ñança para doenças de genes isolados (50% para uma doença
autossômica dominante de penetrância completa, 25% para
a doença- Por isso, uma família com uma mulher afetada deve doenças autossômicas recessivas, e assim por diante), a esti-
ter mais fatores cle risco genético e ambiental,provoeandx) ris- mativa de risco é mais complexa para doenças multifatoriais.
co de recorrência mais alto para estenose do piloro em proles Isso porque geralmente não se conhece o número de genes
futuras. Nessa situação, poderiamos esperar que a categoria de
que contribuem para a doença nem a constituição precisa dos
risco mais alto seria a de parentes masculinos de probandxisfemi- alelos dos pais, e a extensão dos eleitos ambientais pode variar
nínos¡ a Tabela 12-1 mostra que isso de Fato.
e' o que ocorre substancialmente. Para a maioria das doenças multifatoriais,
Várias outras malformações congênitas são¡ consideradas foram deduzidos os chamados riscos empíricos (ou seja, ris-
como correspondendo a esse modelo e incluem: Fenda labial cos baseados na observação direta de dados). Para se estimar
ou fenda palatina isoladas', defeitos do tubo neural (anence-
os riscos empíricos, examina-se um grande número de lami-

lias, no qual uma criança (o probando) desenvolveu a doença.

"Neste contexto, o tenno “isolada” significa que essa é a única caracteristica Os parentes de cada probando são examinados para se cal-
observada da doença (ou seja, a característica não 'laz parte de Lrma
constelação mais ampla de achados. como ::come com a Fenda labial nu cular a porcentagem que também desenvolveu a doença- Por
palatina secundária à trissomia l 3]'. exemplo, na América do Norte, os defeitos do tubo neural são

Os defeitos do tubo neural (NTDs, de neural tube defectsj incluem anence-

falia, espinha biñda e encefalocele, assim como varias outras formas menos
comuns, e representam uma das classes mais importantes de defeitos ao
nascimento, oom prevalência em recem-nascidos de 1 a 3 para cada 1.000
bebes. Existe variação considerável na prevalência de NTDs entre as varias
populações, com índice especialmente elevado entre algumas populações
do norte da China [de ate B em cada 1 .O00 nascimentos). Por motivos ainda
não completamente entendidos, a prevalência desses defeitos vem dimi-
nuindo em muitas partes dos EUA e da Europa nas últimasduas décadas.
Normalmente, o tubo neural se fecha por volta de quarta semana de
gestação_ Um defeito nesse fechamento ou a reabertura subsequente do
tubo neural resulta em um NTD. O defeito de tubo neural mais frequen-
temente observado e a espinha bífida, que consiste em uma protrusão de
tecido espinal atraves da coluna vertebral (o tecido geralmente inclui me-
ninges, medula espinal e raizes dos nervos). Cerca de 75% dos pacientes
com espinha bífida apresenta hidrocefalia secundária que, as vezes, produz
retardo mental. A paralisia ou a fraqueza muscular, a falta de controle dos
esfincteres e o pe torto também são observados com frequencia. Um estudo
conduzido na Colúmbia Britânica mostrou que as taxas de sobrevivencia
para pacientes portadores de espinha bífida aumentaram dramaticamente
nas últimasdécadas. lvlenos de 30% dessas crianças nascidas entre 1952
e 1969 sobreviveram até os 10 anos de idade, mas 65% daquelas nascidas
entre 1970 e 1986 sobreviveram até essa idade.
A anencefalia caracteriza-se por ausencia parcial ou completa da abo-
bada craniana e do calvário e ausencia parcial ou completa dos hemisferios
cerebrais. Pelos menos dois terços das crianças anenoefalicassão naiimor- A
tos; os bebes a temio não sobrevivem mais que algumas horas ou dias_ A
enoefalocele consiste em uma protrusão do cerebro para o interior de uma Os grandes defeitos do tubo neural (NTDs). A. Lactente com espinha bífida
bolsa fechada, e a sobrevivênciae muito rara. aberta (meningomielocele).

Contínua
234 / Capitulo 12 GENÉTICA MÉDICA
ç*
Acredita-se que os defeitos do tubo neural resultem de uma combinação
de fatores genéticos e ambientais. Na maioria das populações pesquisadas
até agora, os riscos de recorrãncia empíricos para irmãos de crianças afeta-
das variam de 2% a 5%. De acordo com o modelo multifatorial, o risco de
recorrãncia aumenta com o aumento de irmãos afetados. Um estudo húnga-
ro mostrou que a prevalênciageral de NTDs naquelepais foi de um em cada
300 nascimentos e que os riscos da recorrância em imtãos era de 3%, 12%
cont Grades defeitos do tubo neural B. Feto com anencefalia. Observe as anormalidades das órbitas dos olhos e o defeito craniano. C. Um
enoefalocele occipital.
(A e B cortesia de .lonas ld.: SmithsRecognizable Patterns of Human Malfomraüan, B” ed. Philadelphia:Saurrders, 2006, p 70a.
e 25% após uma, duas e três proles afetadas, respectivamente. Os riscos de
reoorrencia tendem a ser ligeiramente mais baixos em populações com ín-
dices mais baixos de prevalência desses defeitos, como previsto pelo mode-
lo mullifatonal. Os dados sobre risco de recorrância dão suporte à ideia de
que as principais formas de NTDs são causadas por fatores semelhantes.
Uma concepção anencefálica aumenta o risco de reoorrãncia para concep-
ções subsequentes de espinha bifida, e vice-versa
Geralmente. os defeitos do tubo neural podem ser diagnosticados no
pre-natal, às vezes por ultrassom e geralmente pela elevação do nivel da
a-fetoproteína (AFP) no soro materno ou no liquido amniótico [Capítulo 13).
Uma lesão de espinha bifida pode estar aberta ou fechada (ou seja, coberta
por uma camada de pela). A espinha bifida aberta tem mais probabilidade
de ser detectada por ensaios de AFR
Uma das mais importantes descobertas epidemiológicas à a de que
as mães que complementam sua dieta com acido fólico à epoca da con-
observados em cerca de 2% a 3% dos irmãos de probandos
com esse quadro (Comentário Clinico 12-1). Por isso, o risco
de recon-encia para pais que tenham tido um ñlho com o de-
feito do tubo neural é de 1% a 3%. Para quadros não letais ou
significativamentedebilitantes, como fenda labial e fenda pa-
latina, os riscos a.: recorrência também podem ser estimados
para a prole dos pais afetados. Uma vez que os fatores de risco
variam entre as doenças, os riscos de recorrência empíricos são
espeeíficos para cada doença multifatorial.
Em contraste com a maioria das doenças monogênicas, os
riscos de recorrência para doenças multifatoriais podem mu-
dar substancialmente de uma população para outra (observe
cepção tem menos probabilidade de gerar crianças com defeitos do tubo
neural. Esse resultado foi replicado em várias populações diferentes e já
esta devidamente confirmado. Estima-se que cerca de 50% a 70% dos
defeitos do tubo neural podem ser evitados simplesmentepela ingestão de
ácido fólico na dieta. [Os suplementos vitaminicos pré-natais tradicionais
não teriam efeito, pois sua administração geralmente não começa até bem
depois do momento de fechamento do tubo neural). Uma vez que as mães
caso de
provavelmente vão ingerir quantidades semelhantes de ácido fólico de uma
gestação para a outra. a deficiência de acidofólico poderia ser responsavel.
pelo menos em parte, pelo risco elevado de recorrencia para NTDs.
O acido fólico na dieta e um exemplo importante de um fator não
genético que contribui para a associação familiarde uma doença. Entre-
tanto, e provavel que haja uma variação genética em resposta ao ácido
fólico. que ajuda a explicar por que a maioria das mães com deficiencia
não gera crianças com NTDs e por que algumas mães que ingerem
quantidades adequadas dessa substância geram. apesar disso, crianças
com esses defeitos. Para tratar essa questão, os pesquisadores estão
testando associações entre NTDs e variantes em varios genes cujos pro-
dutos tp. ex.. metilenotetraidrofolato redutase] estão envolvidos no me-
tabolismo do acido fólico (ver Comentario Clinico 15-6, no Capítulo 15.
para mais informações sobre a suplementação de ácido fólico e a pre-
venção de NTDs).
as diferenças entre as populações de Londres e de Belfast na
Tabela 12-1). lsso acontece porque a frequência dos genes,
assim como os fatores ambientais,podem ser diferentes entre
as populações.
› Os riscos de recorrência empírica para doenças
mulüfamriajs 59 baseiam em @sumos de gmndes grupos
de famílias e São específicos para uma dada população-
Às vezes, é dificil diferenciar doenças poligênicas ou multi-
fatoriais das doenças de genes isolados com penetrância redu-
zida ou expressão variável. São necessários grandes conjuntos

de dados e dados satisfatórios de histórico familiar para fazer
essa distinção. Normalmente, são aplicados vários criterios
para definir uma herança multifatorial_
0 O risco de reconíncia será mais alto se mais de um membro da família
for afetado. Por exemplo, o risco de recorrência em innãos de
um defeito do septo ventricular (DSV, um tipo de defeito
cardíaco congênito] é de 3% se Lun irmão for portador de
DSV, mas aumentarápara aproximadamente 10% se dois ir-
mãos tiverem sido afetados por esse defeito. Ao contrário, o
risco de recomenda para doenças monogênicas permanece
o mesmo, independente do número de irmãos afetados. Na
verdade, esse aumento não significa que o risco da família
tenha mudado. Em vez disso, ele significa que agora temos
mais informações sobre o risco real da família: pelo fato de
ter havido duas crianças afetadas, essa família está, prova-
velmente, posicionada mais alto na distribuição de risco do
que uma família com apenas uma criança afetada. Em outras
palavras, essa família tem mais fatores de risco (genéticos e
ou ambientais) e mais probabilidadede produzir Luna crian-
ça afetada.
0 Se a expressão da doença no firobandofor mais intensa, o risco de recor-
rência sera' mais alto. Essa afirmativa é, de novo, coerente com
o modelo de suscetibilidades,pois a expressão mais intensa
indica que a pessoa afetada está na cauda extrema da distri-
buição de risco (Fig. 1 2-2). Os parentes dessa Criançaestão,
portanto, em risco mais alto de herdar genes causadores de
doenças. Por exemplo, a ocorrência de fenda labial dou fen-
da palatina bilateral [dos dois lados) confere risco de recor-
rência mais alto aos membros da familia que a ocorrência
dessa fenda unilateral (de Lun lado só).
0 Õ risco de recorrência sera' mais alto se o probando_for da sexo menos
frequentementeafetado (consulte a discussão anterior sobre este-
nose do piloto). lsso porque um individuo afetado do sexo
menos suscetível está, em geral, na posição mais extrema na
distribuição de suscetilbilidade.
0 O risco de recorrêncía para a doença diminui, en¡ geral, rapidamente
em parentes de relaçãofamiliarmais remota (Tabela 12-2). Embora
o risco de recorrência para doenças monogênicas diminua
em 50% em cada grau de parentesco (ou seja, uma doença
autossômica dominante tem risco de recorrência de 50%
para a prole das pessoas afetadas, 25% para sobrinhos ou
sobrinhas, 12,5% para primos em primeiro grau, e assim por
diante), ele diminui muito mais rapidamente para as doen-
TABELA12-2
Riscos de Reconência para Parentes de Pmbandos em
Primeiro, Segundo e Terceiro Graus
Doença Prevalência Grau da Paraibano
"a "°P""95° Pioneiro Segunda Taveiro
mm' Grau Grau amu
Fenda labial a' 0,001 0,04 0,007 0,003
palatina
Pe torto 0,001 0,025 0,005 0,002
Deslocamento 0,002 0,005 0,006 0,004
oongênito do
quadril
Herança Murtrfaroría! E Doenças Conwns .f 235
ças multifatoriais. isso reflete o fato de que muitos fatores
genéticos e ambientais devem combinarpara produzir uma
caracteristica. Todos os fatores de risco necessários, pro-
vavelmente, não estarão presentes em membros da família
menos intimamente relacionados.
0 Se a prevalência da doença em uma população for 'T' [que nana entre
zero e um), o risco para prole e innãos de probanclos sera' de aproximada-
mente *ff lsso não é verdadeiro para caracteristicas monogê-
nicas, pois seus riscos de recorrencia são independentes da
prevalência na população. Essa também não é uma regra ab-
soluta para características multifatoriais, mas muitas dessas
doenças realmente tendem a se comportar de acordo com
esse cálculo. O exame dos riscos apresentados na Tabela 12-
2 mostra que essas três doenças acompanham regularmente
bem esse cálculo.
Os riscos para doenças multifatoriais, geralmente,
aumentam se mais membros da família forem
afetados, se a doença apresentar manifestação mais
intensa e se o probando afetado tor membro do sexo
menos comumente afetado. 0 risco de recorrência
diminui rapidamente com graus mais distantes de
parentesco. Em geral, o risco de recorrência para
irmãos é aproximadamente o mesmo que a raiz
quadrada da prevalência da doença na população.
Herança Multllalorlal versus Monogénlca
É importante esclarecer a diferença entre urna doença mul-
tifatorial e doença monogenica para a qual exista hete-
Luna
rogeneidade de locus. No primeiro caso, a doença e' causada
pela influênciasimultânea de múltiplos fatores genéticos e am-
bientais, cada um deles com efeito relativamente pequeno. Ao
contrário, a ocorrência de uma doença com heterogeneidade
de locus, como a osteogênese imperfeita, exige somente uma
mutação. Por causa da heterogeneidade do locus, uma única
mutação em qualquer um de dois loca' pode causar a doença,-
algumas pessoas afetadas possuem uma mutação enquanto ou-
tras possuem a outra mutação.
Em alguns casos, Luna caracteristica pode ser iniiuenciada
pela combinaçãotanto de um gene isolado com grandes efeitos
como de Lu11 histórico multifatorial no qual genes complemen-
tares fatores ambientais exercem efeitos individuais pouco
e
significativos (Fig. 12-3). imagine que a variação em estatura,
por exemplo, seja causada por locus único (denominado gene
principal) e por um componente multifatorial. Os individuos
com genótipo AA tendem a ser mais altos, aqueles com genó-
tipo aa terão tendência à estatura mais baixa, e aqueles com
genótipo Aa tenderão à estatura intennediária. Entretanto, a
variação adicional é causada por outros fatores (o componente
multi fatorial). Por isso, aqueles com genótipo aa apresentarão
variação de estatura entre i 30 cm a 170 cm, aqueles com o ge-
nótipo Aa terão estatura variando de 150 cm a 190 cm, e aque-
les com o genótipo AA terão variação de estatura de I70cm
a Zlücm. Observa-se Luna sobreposição substancial entre os
três genótipos principais, por causa da influênciado histórico
multi fatorial. A distribuição total de estatura, em formato con-
vexo, é causada pela superposição das três distribuições sobre
cada genótipo.
235 f Capitulo i2 Gautama:: MÉDICA
135 cm 170 cm 205 cm
FIGURA 12-3
Distribuição de estatura, assumindo-se a presença de um gene importante
(genótipos AA, Aa e aa) combinado com um historico muitiiatorial. Esse
historico causa variação em estatura entre individuos de cada genótipo. Se
as distribuições de cada um dos tres genótipos fossem sonrepostas, então a
distribuição geral de estatura seria aproximadamente normal, oomo mostrado
na linha pontilhada_
Muitas das doenças que serão discutidas posteriormente po-
dem ser causadas por um gene principal efou por herança multi-
Fatorial. Ou seja, existem subconjuntos da população nos quais
doenças como câncer de CÚIOH, câncer de mama ou doença
cardíaca são herdadas como doenças monogênicas (com varia-
ção adicional em suscetibilidadeã doença acrescida por outros
Fatores genéticos e ambientais). Esses subconjuntos são, geral-
mente, responsáveis por Luna pequena porcentagem do número
total de casos de doença. Entretanto, é importante identificar
os genes principais responsáveis, pois sua Função pode Fornecer
dicas importantes 'à fisiopatologia e ao tratamento da doença.
As doenças multifatoriais podem ser diferenciadas
das doenças monogênicas causadas por
em !acidiferentes (heterogeneidade de iocus). mutaãíes
vezes, uma doença tem componentes tanto de gene
único quanto muitifatoriais.
NATUREZA E NUTRIÇÃO: ESOLAREOENDO OS EFEITOS
DOS GENES E DO MEIO AMBIENTE
Os membros de uma familiacompartilham genes e um ambien-
te comum. A semelhança de características na familia, como a
pressão arterial, reflete essa existência de atributos comuns de
genética e de meio ambiente ("natureza" e "nutrição", respecti
vamente). Há séculos, as pessoas têm discutido a importância
relativa desses dois tipos de Fatores. É um erro, naturalmente,
considerã-los como mutuamente exclusivos. Poucas caracte-
risticas são influenciadassomente por genes ou pelo meio am-
biente. A maioria recebe a influência de ambos.
A determinação da infiuência relativa dos fatores genéticos
e ambientais pode levar ã melhor compreensão da etiologia
da doença, além de ajudar no planejamento de estratégias de
saúde pública. Uma doença com influência hereditária relati-
vamente pequena, como o câncer de pulmão, pode ser pre-
venida de modo muito eficaz enfatizando-se as alterações no
estilo de vida [evitar o tabagismo). Quando uma doença tem
um componente hereditãrio relativamente significativo, como
o câncer de mama, deve-se enfatizar o exame do histórico Fa-
miliar, além das modificações no estilo de vida-
FIGURA 12-4
Gêmeas monozigotis mostrando similaridade impressionante na aparência
fisica. Ambas desenvolveram miopia na adolescência.
Nas seções a seguir, reveremos duas estratégias de pesquisa
Frequentemente usadas para estimar a inHuência relativa dos
genes e do meio ambiente: estudos com gêmeos e estudos de
adoção- Depois discutiremos os métodos que visam a delinear
os g enes individuais res p onsáveis or doen 'Ir'as multifatoriais.
Estudos com Gêmeos
Os nascimentos de gêmeos ocorrem na Frequência de cerca
de um em 100 nascimentos nas populações caucasianas, são
ligeiramente mais comuns entre os ahicanos e menos comuns
entre os asiáticos. Os gêmeos monozigóticos [MZ ou idên-
ticos] surgem quando o embrião em desenvolvimento se di-
vide para Formar dois embriões idênticos, porém separados.
Em virtude dessa identidade genética igual, os gêmeos MZ
são um exemplo de clones naturais. Sua aparência Física pode
ser surpreendentemente similar (Fig. 12-4)- Os gêmeos dizi-
góticas (DZ, ou Fraternos) são o resultado de uma ovulação
dupla seguida da fertilização de cada ovócitt) por um esper-
matozoide diferente'. Por essa razão, os gêmeos DZ não são,
- em termos genéticos, mais semelhantes que os outros innãos.
Uma vez que dois espermatozoides diferentes são necessários
para Íertilizaros dois ovócitos, é possível que cada gêmeo DZ
tenha Lun pai diferente-
Uma vez que os gêmeos MZ são geneticamente idênticos,
quaisquer diferenças entre eles serão devidas apenas aos efei-
tos do meio ambiente. Por isso, gêmeos MZ deverão ser muito
parecidos quanto s; características fortemente inHuenciadas
pelos genes. Os gêmeos DZ fornecem uma comparação con-
veniente: suas diferenças ambientais deverão ser semelhantes
àquelas dos gêmeos MZ, mas suas diferenças genéticas são tão
*Embora as taxas de geminação MZ sejam bem constantes nas populações.
as taxas de geminação DZ variam um pouco. A germinação DZ aumenta com
a idade materna até cerca dos 4K] anos, após o que ela diminui. À frequência
de gerninação DZ aumentou dramaticamente nos países desenvolvidos nas
duas últimas décadas por causa do uso de drogas indutoras da ovulação.
 Herança Mottttatorial E Doenças Comuns .t 237

grandes quanto aquelas entre irmãos não gêmeos. Por isso, TABELA12-3
os estudos de gêmeos consistem, em geral, em comparações Índices de Concordânciaem Gêmeos para Características e
entre gêmeos MZ e DZ. Se os dois membros de um par de Doenças Selecionadas'
gêmeos compartilham uma característica (p. ex., Lima tenda lnrico da
labial), diz-se que eles são concordantes. Se não houver esse concordância
compartilhamento, eles serão discordantcs- Para uma caracte- caracteristica ou (iamos Gêmeos l-lnrdabilidada
ristica detenninada completamente por genes, os gêmeos MZ
deverão ser sempre concordantes e os gêmeos DZ poderão ser Doença MZ DZ
menos concordantes- Doença afetiva (bipolar) 0,79 0,24 > 1,0"
Como irmãos, os gêmeos DZ compartilham apenas 50%
Doença afetiva (unipolar) 0,54 0,19 0,70
de seu DNA, pois cada progenitor transmite metade de seu
DNA para cada prole. As taxas de concordância podem dife- Alcoolismo >0,60 <0,30 0,60
n'r entre pares de gêmeos DZ de sexos opostos e de gêmeos Autismo 0,92 0,0 > 1 ,0
DZ do mesmo sexo para algumas caracteristicas,como aquelas Pressão arterial (rliastclica)'" 0,58 0,27 0,62
que apresentam frequências diferentes em homens e mulheres. Pressão arterial (sistoli)"' 0,55 0,25 0,60
Para essas características, somente os pares de gêmeos DZ do
mesmo sexo deverão ser usados na comparação entre as taxas
Porcentagem de gordura 0,73 0,22 > 1,0

de concordância de MZ e DZ. corpo ral”

A estimativa de concordância não seria apropriada para ca- Índice de massa corporal” 0,95 0,53 0,84
racteristicas quantitativas, como pressão arterial ou estatura. Fenda labial l palatina 0,38 0,08 0,60
Aqui usa-se o coeiicicntc de correlação intraclasses. Esse valor Pe torto 0,32 0,03 0,58
estatístico varia entre -1,0 e +1 ,O e mede o grau de homoge-
neidade dle uma caracteristica em uma amostra de individuos. Dennatoglifos (contagem da 0,95 0,49 0,92
crista dos dedos)'"
Por exemplo, podemos querer avaliar o grau de similaridade
entre gêmeos para uma caracteristica como a estatura. As me-
Diabetes melito 0,45- 0,03- >1,0
0% 0,37
dições são obtidas em um grupo de gêmeos e os coeficientes
de correlação são estimados separadamente para a amostra MZ Diabetes melito (tipo 1) 0,35- 0,05- 0,60-0,80
e para a amostra DZ. Se uma característica tosse determinada
0,50 0,10
inteiramente por genes, poderiamos esperar um coeficiente de Diabetes melito (tipo 2) 0,70- 0,25- 030-1 ,0
correlação para pares MZ de 1,0 (ou seja, cada par de gêmeos 0,90 0,40
teria exatamente a mesma estatura). Um coeficiente de corre- Epilepsia (idiopatica) 0,69 0,14 >1,0
lação de 0,0 significaria que a similaridade entre gêmeos MZ 0,94 0,44 1 ,0
para a caracteristica em questão não é maior que o acaso- Uma
0,76 0,51 0,50
vez que gêmeos DZ compartilham metade de seu DNA, po-
deriamos esperar um coeficiente de correlação de DZ de 0,50 0,95 0,87 0,16
para uma característica determinada inteiramente por genes- Esclerose múltipla 0,28 0,03 0,50
infarto do miocárdio 0,39 0,26 0,26
Gêmeos monozigóticos (idênticos) são o resultado de (homens)
uma divagem precoce do embrião, enquanto os gêmeos infarto do miocárdio 0,44 0,14 0,60
dizigótims (fraternos) são o resultado da fertilização de (mulheres)
dois ovócitos por dois espermatozoides. A comparação
das taxas de concordânciae as correlações em gêmeos Esquizotrenia 0,47 0,12 0,70
MZ e DZ ajudam a estimar a extensão na qual uma Espinha nítida 0,72 0,33 0,78
característicaé influenciadapor genes. mas figuras foram compilados oie várias fontes e representam prtnoipalnrente,
populações dos EUA e da Europa.
A Tabela 12-3 mostra as taxas de concordância e os coefi- “Hora vez que se trata de caracteristicasquantitativas, são dados os coeficientes de
cientes de correlação para um detenninado número de carac- conotação, em vez dos indices de concordância.
“varasestimativasde sociabilidadeexreoem 7,0. Uma vez que e irrwossliei que
terísticas. As taxas de concordânciapara doenças contagiosas, › rms oa variância de um caracteristicaseja genericamente determinada, esses
como o sarampo, são bem similares em gêmeos MZ e DZ- lsso valores indicam que outros tatores, como aqueles compartilhados no meio ambien-
é esperado porque a maioria das doenças contagiosas não tem te, devem estar em ação.
a probabilidade de sofrer influênciaacentuada dos genes. Por DZ doigótibos; or: quociente de inteligencia; MZ: monozigotioos_
=

outro lado, as taxas de concordância para a esquizofrenia são

bem diferentes entre gêmeos MZ e DZ, indicando um compo- Às correlações e as taxas de concordância em gêmeos MZ
nente genético relativamente grande para essa doença. À cor- e DZ podem ser usadas para medir a herdabilidade de carac-

relação de MZ para dermatóglifos [impressões digitais), uma terísticas multifatoriais. Essencialmente, essa herdabilidadeé a
série de características determinadas quase que totalmente por porcentagem da variação da população em urna caracteristica
genes, está. próxima de 1,0. devida a genes (estatisticamente, é a proporção da variação
233 / Capítulo 12 GENÉTICA MÉDICA
total de uma característica que e causada por genes). Uma fór-
mula simples para estimar a herdabilidade (h) a partir de corre-
lações de gêmeos ou de taxas de concordância é a seguinte:
h z 2 (cruz Cuz)
_
Onde cMz e a taxa de concordância (ou correlação intra-
classes) para gêmeos MZ e en: é a taxa de concordância (ou
correlação intraclasses) para gêmeos DZ*. Como a fórmula
mostra, as caracteristicas amplamente determinadas por genes
resultam em uma estimativa de herdabilidadeque se aproxima
de 1,0 (ou seja, CM¡ se aproxima de 1,0 e co¡ se aproxima de
0,5 j. À medida que a diferença entre as taxas de concordância
de MZ e DZ se torna menor, a herdabilidade se aproxima de
zero. As taxas de correlação e de concordânciaem trutros tipos
de parentes (ou seja, entre pais e prole) também podem ser
usadas para medir a herdabilidade.
Assim como os riscos de recorrência, os valores de herda-
bilidade são específicos para a população na qual eles são esti-
mados. Entretanto, geralmente existe uma correlação de Luna
população com uma outra quanto ã faixa geral de estimativas
de herdabilidade da maioria das características (ou seja, a her-
dabilidadede estatura e' quase sempre grande e a herdabilidade
de doenças eontagiosas e quase sempre baixa). lsso também
vale para riscos de recorrência empíricos-
As comparações entre taxas de correlações e de
concordânciaem gêmeos MZ e DZ permitem estimar
a herdabilidade, uma medida da proporção da
variação da população em uma doença que pode ser
atribuída aos genes.
Houve um tempo em que se acreditava que os gêmeos
pudessem fornecer um "laboratório natural" perfeito, no qual
fosse possível determinar as influências relativas da genética
e do meio ambiente- Entretanto, surgem várias dificuldades.
Uma das mais importantes e' a suposição de que os ambientes
de gêmeos MZ e DZ são iguais. Os gêmeos MZ são, com
frequência, tratados de modo mais similar que os DZ. O emi-
nente geneticista l.. S. Penrose declarou, certa vez, como Luna
brincadeira, que se fôssemos estudar as roupas dos gêmeos,
poderiamos chegar ã conclusão de que as roupas eram bio-
logicamente herdadas. Uma similaridade maior no meio am-
biente pode tornar gemeos MZ ainda mais concordantes para
uma caracteristica, acunentando a influência aparente dos ge-
nes. Alem disso, gêmeos MZ podem ter mais probabilidade
de buscar o mesmo tipo de ambiente, reforçando ainda mais
a similaridade ambiental. Por outro lado, já foi sugerido que
alguns gêmeos MZ tendem a desenvolver diferenças de perso-
nalidade ern uma tentativa de assegurar sua individualidade.
Outra dificuldade é o fato de que os ambientes uterinos
de pares diferentes de gêmeos MZ podem ser mais ou menos
similares, dependendo da existência, ou não, de dois âmnios
e dois córions, dois ãmnios e um córion compartilhado ou
“Essa fónnula representa uma das maneiras mais simples de se estimar a
herdabilidadc. Uma descrição de abordagem mais complexas e precisas pode
ser encontrada nas obras de Cavalli-Éforza e Bodmer [ HIFI] e de Neal: c
Cardon M992) Citadas no final deste capítulo.
LlIT1 compartilhado e um córion compartilhado. Além
ãmnio
disso, mutações somáticas podem ocorrer durante as divisões
mitóticas das células de embriões de gêmeos MZ após a ocor-
rência da clivagem. Por isso, os gêmeos MZ podem não ser
tão "idênticos", especialmente se ocorreu mutação no início
do desenvolvimento de um dos gêmeos. Por fim, estudos re-
centes indicam que os padrões de metilação, os quais podem
influenciar a transcrição de genes especificos, se tornam mais
diferentes em pares de gêmeos MZ à medida que envelhecem.
Essa dissimilaridade é maior quando os gêmeos adotam hábi-
tos e estilos de vida acentuadamentediferentes [p.ex., quando
Lurr deles e' fLunante e o outro não).
Entre os vários problemas com o método de gêmeos, o maior
grau de compartilhamentoambientalentre gêmeos MZ e', talvez,
o mais grave. Uma forma de contomar esse problema, pelo me-
nos em parte, é estudar os gêmeos MZ que tenham sido criados
em ambientes diferentes. A concordância entre esses pares de
gêmeos deveria ser causada por símilaridades genéticas, em vez
de ambientais. Como se poderia esperar, não é fácil encontrar
esse tipo de par de gêmeos. Pesquisadores da Universidade de
Minnesota, EUA, dedicaram-se muito a esses estudos e demons-
traram haver concordânciaacentuada entre gêmeos MZ criados
separados, mesmo para muitas caracteristicas de comportamen-
to. Entretanto, esses estudos devem ser considerados com cau-
tela, pois os tamanhos de amostra são relativamente pequenos
e porque muitos desses pares de gêmeos tiveram pelo menos
algum contato entre si antes de serem submetidos ao estudo_
Embora os estudos com gêmeos iomeçam
informações valiosas, eles também sofrem influência
de certos vieses, o mais grave deles representado pela
maior similaridade ambientalentre gêmeos MZ que
entre gêmeos DZ. Outros vieses incluem as mutações
somáticas que poderiam afetar somente um gêmea MZ
e as diferenças nos ambientesuterinos dos gêmeos.
Estudos de adoção
Os estudos de crianças adotadas também são usados para es-
timar a contribuição genética para uma caracteristica multifa-
toriai. A prole nascida de pais portadores de uma doença, mas
adotada por pais sem a doença pode ser estudada para se des-
cobrir se há desenvolvimento da doença nessa prole. Em al-
guns casos, essas pessoas adotadas desenvolvem a doença com
mais frequência que as crianças em uma população de controle
de comparação (ou seja, crianças adotadas que nasceram de
pais sem a doença). lsso nos fornece a evidência de que os
genes podem estar envolvidos no processo que caLLsa a doen-
ça, pois as crianças adotadas não compartilham um ambiente
com seLLs pais naturais afetados. Por exemplo, a esquizofrenia
é observada em 8% a 10% das crianças adotadas cujo pai (ou
mãe] natural tinha a doença, enquanto é observada em apenas
1% das crianças adotadas de pais não afetados.
Como ocorre com estudos de gêmeos, várias precauções
devem ser tomadas na interpretação dos resultados de estu-
dos de adoção. Primeiro, as inHuências do ambiente pre-natal
poderiam exercer efeitos duradouros em uma criança adotada.
Segundo, as crianças são, "as vezes, adotadas vários anos após
o nascimento, assegurando que algunas inHuências não gené-

ticas foram concedidas pelos pais naturais. Por fim, as agências
de adoção tentam, às vezes, combinaros pais adotivos com os
pais naturais em tennos de atributos, como a situação socioc-
conômica. Todos esses fatores poderiam exagerar a influência
aparente da herançabiológica.
Os estudos de adoção íomecem um segundo meio
de estimar a influência de genes sobre as doenças
multifatoriais e consistem em comparar as taxas de
doenças entre crianças adotadas e nascidas de pais
afetados com as taxas entre as crianças adotadas
nascidas de pais não afetados. Como ocorre oom o
método para gêmeos, há vários vieses influenciando
esses estudos.
QUADRO 12-1
Descobertada Genas que Cormibuem para a Doença Multifatorial
Como mencionado no texto, estudos de gêmeos e de adoção não se
destinam a revelar genes específicos que causam doenças multifato-
riais. A identificação de genes causadores especificos é um objetivo
importante, pois só assim poderemos começar a compreender a
biologia subjacente da doença e assumir a correção do defeito. Para
caracteristicas multifatoriais complexa, essa é uma tarefa descomu-
nal, por causa da heterogeneidade de locus, interação de genes múl-
tiplos, penetrãncia reduzida, inicio dependente da idade e fenocó-
pias (pessoas portadoras de um fenótipo, como câncer de mama,
mas que não carregam uma mutação reconhecidamente causadora
da doença, como a alteração em BRCAÚ- Felizmente, avanços re-
centes nomapeamento dos genes e na biologia molecular prome-
tem tornar esse objetivo mais tangivel- Aqui, discutimos várias
abordagens usadas para identificar os genes subjacentes dos carac-
teristicas multifatoriais.
Uma maneira de procurar esses genes é Usar a analise conven-
cional de ligação, conforme descrito no Capitulo 8. As familias
com a doença são selecionadas, assume-se um modo de herança
monogênico e a análise de ligação é feita com um grupo maior de
marcadores polimórficos espalhados o pelo genoma (esse proces-
so é denominado varredura genômica). Se um escore LOD suti-
cientemente grande (Capítulo 8) for obtido com um polimorfismo,
assume-se que a região ao redor desse polimorlismopoderia conter
um gene causador da doença. Às vezes essa abordagem é bem su-
cedida, especialmente quando ha subgrupos de famílias nos quais
um modo mendeliano de herança é observado (p. ex., autossõmico
dominante, autossõmico recessivo). Esse foi o caso, por exemplo,
do cãncer de mama familiar, em que algumas famílias apresentaram
um modo de herança autossômico dominante muito claro.
Entretanto, na presença de muitas doenças multifatoriais, esses
subgrupos não estão prontamente visíveis. Em virtude de obstácu-
los como a heterogeneidade e as fenocópias, a análise tradicionalde
ligação pode ser impraticãvel. Uma alternativa a essa análise tradi-
cional é o método da análise de pares em irmãos (síb-pair arralysis).
A lógica dessa abordagem é simples: se dois irmãos são afetados por
uma doença genética, podemos esperar maior compartilhamento
de alelos marcadores na região genômica que contem um gene de
suscetibilidade-Para conduzir uma análise usando essa abordagem,
começamos colhendo amostras de DNA de um grande número de
pares de irmãos nos quais os dois membros do par são afetados pela
doença. A seguir, realiza-se uma varredura genômica e a propor-
ção de pares de irmãos afetados que compartilham o mesmo alelo
é estimada para cada polimorñsmo- Uma vez que os irmãos com-
partilham metade de seus genes (Capitulo 4], poderíamos esperar
uma proporção de 50% para polimorlismos de marcadores que não
estejam ligados ao locus de suscetibilidadea doença. Entretanto, se
descobrirmos que os irmãos compartilham o mesmo alelo para um
Herança Muirifaroriar E Doenças Comuns .f 239
Essas limitações, assim como aquelas resumidas para os
estudos com gêmeos, destacam a necessidade de cuidado ao
basear as conclusões em estudos de gêmeos e de adoção. Es-
sas abordagens não fornecem medidas definitivas do papel
dos genes na doença multifatorial, nem podem identificar
genes especificos responsáveis por uma doença. Ao contrá-
rio, eles fornecem uma indicação preliminar da extensão em
que a doença multifatorial pode ser influenciada por fatores
genéticos. Os métodos para a detecção direta dos genes as-
sociados a características multifatoriais estão resumidos no
Quadro 12.1.
marcador polimorfico em uma proporção maior que 50% (digamos
?S36 das vezes), isso evidenciaria que o marcador estaria ligado a
um locus de suscetibilidade.Essa abordagem foi usada, por exemplo,
para mostrar que os genes na região HLA contribuem para a susce-
tibilidadeao diabetes tipo 1.
O método da analise de pares afetados em irmãos tem a vanta-
gem de não precisar assumir um modo específico de herança. Além
disso, o método não é afetado por penetrancia reduzida, pois os
dois membros do par de irmãos devem estar afetados para serem
incluidos na análise. É especialmente útil para doenças com inicio
em idade avançada (p- ex., o câncer de próstata), para o qual se-
ria dificil montar familiasde múltiplas gerações das quais amostras
de DNA pudessem ser colhidas_ Uma desvantagem desse método,
porem, é a tendência em exigir grandes tamanhos de amostra para
chegar a resultados significativos, além da tendência de baixa reso-
lução (ou seja, a região genômica implicadapela análise tende a ser
bem grande, geralmente de 10 cm ou mais).
As analises de pares de irmãos afetados podem, as vezes, Ficar
mais potentes selecionando-se sujeitos com os valores extremos de
uma caracteristica(p- ex-, pares de irmãos com pressão arterial mui-
to alta) para enriquecer a amostra para genes com probabilidadede
contribuir para a caracteristica- Uma variação dessa abordagem é
utilizarpares de irmãos altamente discondantes para uma caracteris-
tica (p. ex-, um par com pressão arterial muito alta e o outro com a
pressão arterial muito baixa] e então buscar marcadores nos quais o
compartilhamentode alelos seja inferior aos 50% esperados.
Testes de associação, como o desequilíbrio de ligação (Capítu-
lo 8), também podem ser usados no curso de uma varredura ge-
nômica (são os estudos tipicamente denominados do genoma
completo). Esses métodos se tornaram mais práticos depois que
o Projeto Genoma Humano desenvolveu conjuntos densos de
marcadores polimórlicos [microssatélites e, mais recentemente,
polimorfismos de nucleotídeos únicos ou PNU. Hoje é comtun
usarmos microamrys que possam estudar um milhão de SNPs em
um grupo de casos e controles- Uma vez que as diferenças em
frequência de variantes génicas causadoras de doenças podem ser
muito pequenas, centenas de casos e centenas de controles são
sempre testados nesses estudos_ A probabilidadede descobrir ge-
nes causadores de doenças usando essas abordagens, assim como
os métodos de ligação tradicional e de análise de pares, pode ser
intensilicada analisando-se populações isoladas (p. ex-, popula-
ções que vivem em ilhas, como aquelas mencionadas no Capítulo
3]- Uma vez que essas populações são derivadas tipicamente de
um pequeno número de fundadores e sofreram pouca mistura com
outras populações, acredita-se que o número de mutações contri-
buindo para uma doença multifatorial pode ser reduzido e, por
isso, mais fácil de se encontrar.
Continua
240 x Capítulo i2 GENÉTICA MÉDICA

QUADRO 12-1
Descoberta de Genes que contribuem para a Doença Multifatorial -
Continuação

Normal Fenótlpo extremo

_r _^

A GENÉTICA DAS DOENÇAS COMUNS
Uma vez discutidos princípios da herança multifatorial,
os
partimos agora para a discussão das próprias doenças multi-
fatoriais. Algumas delas, as malfomiações congênitas, estão,
por definição, presentes no nascimento. Outras, incluindo a
doença cardíaca, o câncer, diabetes e a maioria das doenças
psiquiátncas, são observadas, principalmente, em adolescen-
tes e adultos. Por causa da sua complexidade, a elucidação da
genética dessas doenças é uma tarefa assustadora. Nr) entanto,
houve um significativo progresso até o momento.
malformações congênitas
Cerca de 2% dos recém-nascidos se apresenta com Lori quadro
de malformação congênita (ou seja, presente no nascimentoi),
a maioria desses quadros e' considerada multifatorial em tenrios
de etiologia. A Tabela 12-4 lista algumas das malformações
congênitas mais comuns. Em geral, os riscos de recorrência em
irmãos variam de 1% a 5 96 para a maioria dessas doenças.
Alguns casos de mal forrn ação congênita, como a fenda labial
efou palatina e a estenose do piloro, são relativamente fáceis
de reparar e, por isso, não são considerados problemas graves.
Outros, como os defeitos do tubo neural, desencadeiam con-
sequências mais intensas. Embora alguns casos de malforma-
ção congênita possam ocorrer na ausência de qualquer outro
problema, é muito comum que esses casos estejam associados
a outras doenças. Por exemplo, a hidrocefalia e o pé torto são
condições observadas, com frequência, após a confirmação de
um quadro de espinha bifida¡ a fenda labial e/ou palatina é
vista com frequência em bebês portadores da trissomia I 3 e os
defeitos cardíacos congênitos são vistos em muitas síndromes,
incluindo a trissomia dos cromossomos 13, i8 e 21.
Também houve um considerável progresso no isolamento
de genes únicos que podem causar malformações congênitas.
Muitos deles, incluindo as familiasgênicas HOX, PAX e THX,
foram discutidos no Capítulo i0. Óutro exemplo é o proto-
oncogene RET, responsável por alguns casos da doença de
Hirschsprung. Entretanto, as causas da maioria dos casos des-
sa doença permanecem desconhecidas. Na verdade, a maioria
dos fatores genéticos que contribuem para as malformações
congênitas importantes (como os defeitos do tubo neural, os
defeitos cardíacos congênitos comuns e a fenda labial e/ou pa-
latina) continua não identificada.
TfiBELA12-4
Índices de Prevalência de Malformações congênitas
Comuns em Pessoas de Descendência Eumpéia
Doença Prevalência Aproximada por
Mil Nascimentos
Fenda Iabialípalatina 1,0
Pe torto 1,0
Defeitos rdlaeos congênitas 4,0 8,0
-
Hidroceialia 0,5 2,5
-
Fenda palatina isolada 0,4
Defeitos do tubo neural 1,0 3,0
-
Estenose do piloro 3,0
Herança Nutricional E Doenças Comuns .f 241
Também já foi demonstrado que os fatores ambientais são
a causa de algumas malformações congênitas. Um exemplo é a
talidomida, um sedativo usado durante a gravidez no ínicio dos
anos de 1960 (e recentemente reintroduzido para o tratamen-
to de quadros dermatológicos como a hanseníase). Quando
ingerida durante o inicio da gravidez, essa droga, geralmente,
causava focomelia [encurtamento significante dos membros).
A exposição materna ao ácido retinoico, LLsado para o trata-
mento de acne, também pode causar defeitos do coração, da
orelha e do sistema nervoso central. A infecção materna por
rubéola pode caLLsar defeitos cardíacos congênitos. No Capi-
tulo 15 são discutidos outros fatores ambientais que causam
malfonnações congênitas.
malformações congênitas são vistas em quase
um a cada 50 nascidos vivos, e a maioria delas é
considerada doença mullifatorial. Genes específicos
e causas ambientaisforam detectados para algumas
dessas malformações, mas as causas da maioria
delas continuam completamente desconhecidas.
Doenças Multliatorials na População Adulta
Até recentemente, muito pouco se sabia a respeito de genes
especificos responsáveis por doenças comuns dos adultos.
Com a ajuda de técnicas analíticas e laboratoriais mais podero-
sas, esse quadro está mudando- A seguir, reveremos o que tem
avançado na compreensão da genética das principais doenças
comuns que afetam essa população. A Tabela 12-5 fornece os
dados aproximados de prevalência dessas doenças nos EUA.
Doenças Cardiovasculares
Doença Cardíaca
A doença cardíaca é a causa principal de morte no mundo,
sendo responsável por cerca de 25% de todos os óbitos nos
EUA. A causa mais comum da doença cardíaca é a doença
arterial coronariana (DAC), causada por aterosclerose (ou
estreitamento das artérias coronárias devido ao depósito de
lipídios, também chamados cle lesões). Esse estreitamento im-
pede a chegada do fluxo sanguíneo ao coração e pode, por fim,
resultar em infarto do miocárdio (morte do tecido cardíaco,
causada por suprimento inadequado de oxigênio). Quando a
aterosclerose ocorre em artérias que fornecem sangue ao cé-
rebro, o resultado poderá ser um derrame. Vários fatores de
risco para DAC já foram identificados, incluindo obesidade,
tabagismo, hipertensão, nivel elevado de colesterol e histórico
familiar positiva (geralmente definida como a existência de
um ou mais parentes de primeiro grau afetados)- Muitos es-
tudos já investigaram o papel do histórico familiar na DAC e
mostram que urna pessoa com histórico familiar positiva tem,
pelo menos, duas vezes mais probabilidadede sofrer a doença
que outra pessoa sem esse histórico. Em geral, esses estudos
também mostram que o nsco será mais alto se houver mais
parentes afetados, se o parente afetado for do sexo feminino
(em geral, o sexo menos afetado), e não do masculino, e se a
doença teve início no parente afetado antes dos 55 anos. Por
exemplo, um estudo mostrou que homens entre 20 e 39 anos
apresentavam três vezes mais risco de DAC se tivessem um
242 r' Capitoio i2 GENÉTICA iirEorcA
TABELA12-5 Comentário Clinico 12-2). As mutações no gene que codiFica
Dados de Prevalência e de Custos Anuais para Doenças a apoliproteina B, observadas em cerca de uma em cada 1.000
Comuns dos Adultos pessoas, são outra caLLsa genética comum de colesterol LDL
elevado. Essas mutações ocorrem na porção do gene respon-
É N.° de pessoas cum sável pela ligação da apoliproteína B ao receptor de LDL e
afetadas nos EUA Anual (css
aumentam os niveis de colesterol LDL em circulação de 50%
(aproximação) bilhõesr a 100%. Mais de uma dúzia de outros genes envolvidos no
Alcoolismo 14 milhões 185 metabolismo e transporte dos lipídios já Foram identificados,
Doença de Almeimer
Artrite
Asma
Cancer
4 milhões
43 milhões
1? milhões
-ÀGULD CJHÉ incluindo os genes que codiiicam várias apoliproteinas (que
são componentes proteicos das lipoprrúeínas) (Tabela 12-6).
Além disso, various genes cujos produtos proteicos contribuem
para a inflamaçãojá Foram associados a DAC, refletindo o pa-
3 milhões pel critico da inflamaçãona geração de placas ateroscleróticas.
Doença rcliovasmilar(todas as ê A análise Funcional desses genes está aumentandoa compreen-
formas) são e melhorando o tratamento eFetivo da DAC.
Os Fatores ambientais, muitos dos quais são Facilmentemo-
Doença da arteria coronaria 13 milhões
Insuficiênciacardíaca congestiva 5 milhões
dificados, também são causas importantes de DAC. Existem
evidências epidemiológicas abundantes de que o consumo de
Defeitos congênitas 1 milhão cigarros e a obesidade aumentam o risco de DAC, enquanto o
Hipertensão 50 milhões exercício e a dieta pobre em gorduras saturadas reduzem esse
Derrame 5 milhões risco. Na verdade, a redução aproximada de 60% na taxa de
mortalidade ajustada ã idade em virtude de DAC e derrame
Depressão e doença bipolar 1T milhões
nos EUÀ desde 1950 e normalmente atribuida ã redução na
Diabetes (tipo 1) 1 milhão porcentagem de adultos itunantes, à redução no consumo de
Diabetes (tipo 2) 15 milhões 100 [tipo 1 + gorduras saturadas, ã melhora nos cuidados médicos e ao au-
tipo 2) mento na ênfase atribuída a Fatores de estilo de vida sadios,
como a prática de exercicios Físicos.
Epilepsia 2,5 milhões 3
Õutra Forma de doença cardíaca e a cardiomiopatia, uma
Esclerose múltipla 3500C!)
anormalidade do músculo cardíaco que leva à Função cardíaca
Obesidade" 60 milhões inadequada. A cardiomiopatia é uma causa comLun de insuliei-
Doença de Parkinson 500.000 ência cardíaca que resulta em cerca de 10 mil óbitos por ano
Psoriase 3 -5 milhões nos EUA. A cardiomiopatia hipertrófica, uma forma importan-
te da doença, se caracterizapor espessamento (hipertroiia) das
Esquizotrenia 2 milhões
porções do ventrículo esquerdo e é observada em cerca de l
'As estimativasde misto incioem custos médicos diretos, assim como custos em cada 500 adultos. Cerca de metade dos casos de cardiomio-
associados a perda da prootrtividade economia
“indicede massa corporal'srmericra 30. patia hipertróñca é Familiare causada por mutações autossômi-
CBS dominantes em algum dos múltiplos genes que codiñcam
Dados do htaiioriai Center icr Chronic Disease Preventionano' ficarei Promotion;
American Heart Association (2002 Hearrand Stroke Statistical Updatei; National' vários componentes do sarcômero cardíaco. Os genes comu-
instituto on AlcoholAbuse and Aiccnolism; Office oi'the U. S. Surgem Sonora); mente mutados são aqueles que codiFicam a cadeia pesada da
ArriericanAcademy oi' Aiiery): ÁSÍÍJJIJE and ÍWTJUHUÍDQH Comi WM, Konder ER: miosina-B (35% dos casos Familiares), a proteina C de ligação
Hospects for neoroiogy and psycriiairy .MMA 21117235594-600; Fraga! KM, ã miosina (20% dos casos) e a troponina T (15% dos casos).
Carro! MD, ügden CL Johnson Ci.: Prevaienceand trenots in obesityamong US Ao contrário da Forma hipertróFica de cardiomiopatia, a
aceite, 1999-2000. JAMA 20323288: i ?ÉS-IFEZ
cardiomiopatia djlatada, observada em cerca de uma em cada
2.500 pessoas, consiste no aumento do tamanho e na contra-
parente de primeiro grau afetado. Esse risco aumentava para ção prejudicada dos ventrfculos. O resultado Final é o enFra-
13 vezes se houvesse dois parentes de primeiro grau aFetados quecimento do bombeamento do coração. Essa doença e
-

com DAC antes dos 55 anos de idade.
Que papel os genes desempenham na agregação Familiarde
DAC? Por causa do papel essencial dos lipídios na ateroscle-
rose, muitos estudos se concentraram na determinação gené-
tica da variação em niveis de lipoproteina em circulação- Um
avanço importante Foi o isolamento e a Clonagem do gene que
codiñca o receptor da lipoproteína de baixa densidade (LDL).
A heterozigosidade para uma mutação nesse gene quase dobra
os niveis de colesterol LDL e é observada em cerca de Luria
em cada 500 pessoas. [Esse quadro, conhecido como hiper-
colesterolemia Familiar, e descrito mais detalhadamente no
Familiar em cerca de um terço das pessoas afetadas,- embora as
mutações autossômicas dominantes sejam mais comuns, elas
também podem estar ligadas ao X ou à mitocôndria. Os genes
aFetados por essas mutações codilicam várias proteínas citoes-
queléticas incluindo a actina, a troponina T cardíaca, a desmi-
na e os componentes do complexo distroglicano-sarcoglicano.
(Lembre-se do Capitulo 5: as anormalidades das últimas prote-
inas também podem causar distroñas musculares).
Mutações também Foram identificadas em vários genes
que causam a sindrome de QT longo (LQT). Essa síndro-
me descreve o intervalo QT caracteristicamente alongado no

A hipercolesterolemia familiar (HF) autossõmica dominante e uma causa
importante da doença cardíaca, respondendo por cerca de 5% dos infartos
do miocárdio [IM] em pessoas ate 60 anos. A HF e uma das doenças autos-
sômicas dominantes mais comuns: na maioria das populações pesquisadas
ate agora, cerca de uma em cada 500 pessoas e heterozigota. Os niveis de
colesterol no plasma são cerca de duas vezes mais altos que o normal [ou
seja, cerca de 300 a 400 mgldL), resultando em aterosclerose substancial-
mente acelerada e a ocorrência de depósitos de colesterol distintos na pele
e nos tendões, chamados xantomas. Dados compilados de cinco estudos
mostraram que aproximadamente75% dos homens com HF desenvolveram
doença da artéria coronária e 50% sofreram IM fatal por volta dos 60 anos.
As porcentagens conespondentes para as mulheres foram mais baixas
(45% e 15%, respectivamente), pois, em geral, as mulheres desenvolvem
doença cardíaca em idade mais avançada que os homens.
Xantomas (depósitos de gordura), vistos aqui nos nos dos dedos, são identi-
ficados com frequencia em pacientes com hipercolesterolemia familiar.
De acordo com as proporções de Hardy-Weinberg (Capitulo 4], cerca de
um em um milhão de nascimentos e homozigoto para o gene HE Os homozi-
gotos ão mais intensamente afetados, com níveis de colesterol variando de
600 a 1 .200 mgldL. A maioria dos homozigotos sofre um IM antes dos 2D anos
de íchdajátendosidorelatadoumcasodellvlaos 18 mesesdevída. Sem
tratamento, a maioria dos homozigotos com HF vai a óbito antes dos 30 anos.
Todas as celulas exigem colesterol como componente de suas mem-
branas plasmãticas_ Elas podem ou sintetizar seu proprio colesterol ou, de
preferência, obtã-Io do ambienteextracelular,onde ele e carregado principal-
mente pela proteina de baixa densidade (LDL) em um processo denominado
de endocitose. O colesterol ligado ã LDL é levado para a celula via recep-
tores de LDL na superfície das celulas. A HF é causada por urna redução no
número de receptores de LDL funcionais na superficie celular. uma vez que
a pessoa tem numero reduzido de receptores de LDL nomrais, a absorção de
colesterol celular e reduzida e os níveis do colesterol circulante aumentam_
Muito do que jã se sabe sobre a endocitose foi aprendida pelo estudo
dos receptores de LDL. O processo da endocitose e o processamento da
LDL na celula são descritos em detalhes na figura em sequencia. Esses
processos resultam em um controle tino dos niveis de colesterol dentro das
celulas e influenciamtambém o nivel de colesterol circulante.
A clonagem do gene receptor de LDL (LULA) ern 1984 foi um passo crítico
na compreensão exata de como os defeitos no receptor de LDL causam a HE
Esse gene, localizado no cromossomo 19, tem 45 kb de extensão e consiste
em 18 exons e 17 íntrons. Mais de 900 mutações diferentes, dois terços
das quais são srjastituições de sentido trocado (missense) e sem sentido
Herança Muiiifaioriai E Doenças Comuns r' 243
(comme),ia foram identificadas.A maioria das mutações remanescentes
são inserções e deleções, muitas das quais surgem de crossings desiguais
(Capítulos 5 e 6] que ocorrem entre as sequências de repetição Alu (Capitulo
2] dispersas por todo o gene. As mutações LDU? podem ser agrupadas em
cinco grandes classes, de acordo com seus efeitos na atividade do receptor:
e As mutações de classe I em LDU? resultam em produtos proteicos não
detectãveis. Por isso, os heterozigotos produzem somente metade do nú-
mero normal de receptores de LDL.
e As mutações de classe II resultam na produção do receptor de LDL, mas
ele se mostra alterado até o ponto de não poder sair do retículo endoplãs-
mico e, por fim, se degradar.
e As mutações de classe III produzem um receptor de LDL capaz de migrar
para a superficie da celula, mas incapaz de ligação normal com a LDL.
e As mutações de classe N, as quais são comparativamente raras, pro-
duzem receptores nonnais, exceto pelo fato de não migrarem especi-
ficamente para depressões revestidas e, por isso, sem possibilidade de
carregar LDL para dentro da celula.
o As mutações de classe V produzem um receptor de LDL que não pode
se dissociar da partícula de LDL apos a entrada na celula O receptor não
pode voltar ã superficie celular e e degradado.
Cada classe de mutações reduz o número de receptores de LDL efetivos,
resultando em redução na absorção de LDL e, daí, em elevados niveis de
colesterol em circulação. 0 número de receptores efetivos e reduzido em
cerca de metade em heterozigotos corn HF, e os homozigotos praticamente
não possuem receptores de LDL funcionais.
A conneensão dos defeitos que levam ã HF ajudou no desenvolvimento
de terapias efetivas para a doença. A redução do colesterol na dieta (princinal-
mente por meio da redução da ingestão de gorduras saturadas] ereerce efeitos
apenas modestos nos niveis de colesterol em heterozigotos com HF. Uma vez
que o colesterol e reabsonrido no intestino e depois reciclado atraves do fígado
(no qual ocorre a maior parte da síntese do colesterol), os niveis de colesterol
no soro podem ser reúrzidos pela administração de resinas de a de
bile ácida, como a colestiramina. O colesterol absorvido e eliminado. inte
ressante notar que a circulação reduzida a partir do intestino faz com que as
celulas hepáticas formem receptores adicionais de LDL, atraixando os niveis
de colesterol em circulação. Entretanto, a reúrção no colesterol intracelular
também estimula a síntese do colesterol por celulas hepáticas, de modo que
a redução geral em LDL do plasma e de apenas 15% a 20%. Esse tratamento
e muito mais efetivo quando combinado com as drogas de estatjna lp. ex.,
Iovastatina, pravastatina), as qrais reduzem a síntese do colesterol pela inibiào
da S-hidroxi-S-melilglutarilcoenzimaA (ltlvlG-Coã)redutase.Asintese reduzida
leva à produção complementar de receptores de lDL. Quando essas terapias
são usadas em combinação, os niveis de colesterol do soro em heterozigotos
com if podem, com frequencia, ser reduzidos para os niveis quase nonnais.
No caso dos homozigotos com HF, o cenario e menos encorajador_ As
terapias mencionadas podem intensificar a eliminaào do colesterol e redu-
zir sua síntese, mas são amplamente inelicazes em homozigotos, pois essas
pessoas possuem poucos ou nenhum receptor de LDL Ds transplantes de
fígado, que fornecem hepatõcitos com receptores de IDL normais, já foram
sugeridos com sucesso em alguns casos, mas essa opção e frequentemen-
te limitada por falta de doadores. A troca de plasma, realizada a cada 1 a 2
semanas, em combinação corn a terapia medicarnentosa, pode reduzir os
niveis de colesterol em cerca de 50%. Entretanto, e dificil manter essa tera-
pia por periodos longos. A terapia gênica de celulas somãtjcas, na qual he-
patocitos carregando genes de receptores de LDL normais são introduzidos
na circulação do sistema portal,já esta sendo testada (Capitulo 13) e podera,
por fim, comprovar sua eficacia para o tratamento de homozigotos com HF.
O historico da hipercolesterolemia familiarilustra as importantes contribui-
ções feitas pela pesquisa medica para compreender tanto a biologia basica
das celulas quanto os avanços na terapia clinica. 0 processo de endocitose
mediada por receptores, amplamente esclarecida pela pesquisa sobre os
Concorra
defeitos dos receptores de LDL, tem significadoespecial para processos oelu- a síntese e a absorção do colesterol podem ser modificadas, levou a melhorias
lares por todo o corpo. Da mesma maneira, essa pesquisa, ao esclarecer como significativas na terapia dessa causa importante de doença cardíaca.

O processo da endocitose mediada por receptores. 1. Os receptores de Iipoproteina de baixa densidade (LDL), que são gliooproteinas, são sintetizados no
retículo endoplãsmico da celula 2. Eles passam pelo complexo de Golgi para a superficie da célula, e parte do receptor se projeta para fora. 3. A partícula
circulante de LDL e ligada pelo receptor de LDL e localizada em depressões da superficie celular chamadas de depressões revestidas (assim chamadas por
serem revestidas com uma proteina chamada clatrina). 4. A depressão revestida invagina, levando a partícula de LDL para dentro da celula. 5. Uma vez
dentro da celula, a partícula de LDL e separada do receptor. levada para dentro de um lisossomo e fragmentada em seus elementos constituintes por enzimas
Iisossõmicas. 6. O receptor de LDL e devolvido para a superficie da celula para aderir a outra partícula de LDL. Cada receptor de LDL passa por esse ciclo pelo
menos uma vez cada 10 minutos, mesmo se não estiver ocupado por uma partícula de LDL. 7. 0 colesterol livre é liberado do Iisossomo por incorporação nas
membranascelulares ou por metabolismo nos ácidos bilianes ou esteroides. O excesso de colesterol pode ser amtazenado na celula como ester de colesterol
ou removido da celula por associação ã Iipoproteina de alta densidade (HDL). 8. A medida que o nível de colesterol na celula aumenta. a síntese do coles-
terol celular e reduzida por inibição da enzima, a HMG-CoA redutase. 9. D aumento nos niveis de colesterol também aumenta a atividade da aciI-coertzinta
Azcolesterol aciltransferase (ACAT), urna enzima que modilica o colesterol para annazenamento como estares de colesterol. 10. Alem disso, o número de
receptores de LDL e reduzido, diminuindo-se o índice de transcrição do gene do receptor de LDL por si mesmo, o que reduz a absorção de colesterol.
 Herança Multifaforíal E Doenças Comuns .f 245

TABELA12-6
Genes de Lipoproteína que contribuem para o Risco de Doença Cardíaca das Coronárias
Geno Localização no Função do Produto Protoioo
cromossomo
ApolipoproielnaA-I 1 1q Componente da HDL; oofator LCAT
Apolipoprotefna A-lv 1 1q Componente de quilomlcrons e HDL; pode influenciaro metabolismo da HDL.
Apolipoprotefna C-III
Apolipoprotelna B “Jg'Ó-l .Cl Variação alelica associada a hipertriglioeridemia.
Ligante para receptor de LDL; envolvida na formação de VLDL,LDL, IDL e
quilomlcrons.
Apolipoprotelna D BJ 13 Componente da HDL
Apolipoprotefna C-I Ativação de LCAT
Apolipoprotelna C-II Ativação da Iipoprotelna Ilpase
Apolipoprotefna E Ligante para o receptor de LDL
Apolipoprotelna A-II Componente da HDL
Receptor de LDL
Lipoprotel na (a)
Lipoprotelna Ilpase
Llpase de triglicerídeos hepaticos
ÊELD 'Ó Absorção de particulas de LDL em circulação
Transporte de colesterol
Hidrolise de lipídios de Iipoprotefna
Hidrolise de Iipldios de Iipoproielna
LCAT G7 .Ci Esterificação de colesterol
Proteína de transferencia de estares de lBq Facilitaa transferência de estares de colesterol e de fosfolipldios entre Iipoprotelnas
colesterol
HDL =.lípoprofeíne ele alia dormimos' IDL ¡ipoproreina de dormimos intermediária; L CA T:leciona de colesterol aciltiansferase;LDL :lipopmiema de baixa densidade;
=

Vl.DL lrpoprorefna de oleosidademuito baixa

=

Adaptado em parte de mcg RA, Rolim!!(aos): me Generic Basrs of Common Diseases 2nded_ New York? Oxford University Press, 2002.

eletrocardiograma das pessoas afetadas, indicativo de repola-
rização cardíaca atrasada. Essa doença, que pode ser causada
ou por mutações herdadas ou por exposição a drogas que blo-
queiam os canais de potássio, predispõe a pessoa afetada a um
quadro potencialmente fatal de arritmia cardíaca. Uma Forma
autossômiua dominante dessa doença, conhecida como sindro-
me de Romano-Ward,pode ser causada por mutações de perda
de função em genes que codjficam os canais de potássio (como
KCNQr, KCNHJ, KCNEL KCNFL! ou KCNh). Essas mutações
retardam a repolarização cardíaca. As mutações de ganho de
Função em vários desses mesmos genes demonstraram produzir
um intervalo QT encurtado, como era de se esperar. A sindro-
me de Romano-Ward tamMm pode ser causada por mutações
de ganho de Função em genes dos canais de sódio ou de cálcio
(SCNSA e CACNAtC, respectivamente), o que resulta em cor-
rente prolongada de despolarização. (A Tabela 11-7 apresenta
outros exemplos de mutações que podem causar LQT).
Uma Forma autossômica recessiva da sindrome de LQT,
Conhecida como sindrome de Jewell-Lange-Nielsen, é menos
comum que a sindrome de Romano-Ward, mas esta associada
a um intervalo QT mais longo, à incidência mais alta de mor-
te cardíaca súbita e à surdez neurossensorial. Essa síndrome é
causada por mutações em KCNQ: ou em KCNE 1. Em virtude
da dificuldade de se diagnosticar a sindrome de LQT com pre-
causadores de doença e de seus produtos proteicos está agora
orientando o desenvolvimentoda terapia medicamentosa para
ativar os canais de Ferro. As arritmias cardíacas respondem
pela maioria das 300 mil mortes cardíacas súbitas que ocorrem
anualmente nos EUA, e, por isso, a melhor compreensão dos
defeitos genéticos associados à arritmia tem significado consi-
derâvel em termos de saúde pública_
A doença cardíaca forma uma associação familiar.
Essa associação é especialmente forte se a doença
inicia em idade precoce e se há vários parentes
afetados. Genes específicos foram identificados para
alguns subconjuntos de famílias com doença cardíaca,
e as alterações no estilo de vida (exercícios, dieta,
evitar o cigarro] podem modificar significativamente
os riscos de doença cardíaca.
Derrama
O derrame, que diz respeito ao dano cerebral causado por per-
da súbita e sustentada do Fluxo sanguíneo para o cérebro, pode
resultar da obstrução arterial (derrame isquêmico, responsável
por 80% dos casos de derrame) ou ruptura (derrame hemorrá-
gico). Essa doença é a terceira causa principal de mortalidade
nos EUA, respondendo por aproximadamente 150 mil óbitos

cisão, marcadores de ligação e a detecção de mutações são por ano- Assim como ocorre com a doença cardíaca, os der-
aplicados para permitir o diagnóstico mais preciso dos mem- rames se acumulam em Famílias. O risco de alguém sofrer um
bros da familia afetados. Além disso, a identificação dos genes derrame aumenta duas a três vezes se um dos pais tiver soFrido
245 I Capitulo 12
TlBELA12-7
Exemplos de subtipos Mendelianos de Doenças complexas'
subtipo Mendeliano
Doença cardíaca
Hipercolesterolemiafamiliar
Doença de Tangier
apoB-1OO familiar defeituoso
Cardiomiopatia dilatadafamiliar
Cardiomiopatia hiperlrofi familiar
Sindrome de OT longo
sindrome de Liddle
Sindrome de Gordon
Aldosteronismo remediável com
glicocorticoides
sindrome do excesso de
mineralocorticoide aparente
MDDY 1
MDDY 2
MDDY 5
MODY 6
Doença de Alzheimer
Doença de Alzheimerfamiliar
GENÉTICA MÉDICA
Proteína (Gene)
Receptor de LDL (LDLR)
Cassete 1 de ligação de ATP (A361)
Apolipoprotelna B (APOS)
TroponinaT cardíaca ( INNTZ)
Cadeia pesada da p-miosina rdla (MYHZJ
G-sarooglicano (SGCB)
ô-sarcoglino (SGBD)
Distrofina
Cadeia pesada da B-miosina rdla (MYHZJ
Troponinacardlaca T ( IWNTZ)
Prctelna C de ligação a miosina (MYBPC)
subunidade o: do canal de potássio cardíaco (LOTI, KCNG?)
Subunidade cr do canal de potássio rdlaco (LUIZ KCMJZ)
Canal de sódio cardíaco (LDTS,50h64)
Protelna de ancoramento da ancirina B (LOM, ANKZ)
Subunidade p do canal de potássio cardíaco (10725, KONE?)
subunidade do canal de potássio cardlaco (LOTE, KCNEZ)
Subunidades do canal de sódio epitelial renal (SCNmB,
SCNNTG)
Genes quinase WNK? ou WNK4
Fusão de genes que codifim a sintase da aldosterona e
esteroide 11 B-hidroxilase
tlp-hidroxiesteroidedesidrogenase (1 Ib-HSD2)
Fator nuclear de hepatocitos 4a (HNF4A)
Glicocinase [GCKJ
Fator nuclear de hepatocitos 1a (HNFIA)
Fator promotor de insulina 1 (IPFI)
Fator nuclear de hepatocitos 1B (HNF1B)
Fator de transcrição NeuroD [NEUHODD
Protelna precursora de p-amiloide (APP)
Presenilina1 (PSI)
Presenilina2 (PS2)
consequência da Mutação
Nivel elevado de LDL
Nivel reduzido de HDL
Nivel elevado de LDL
Geração reduzida de força por sarcomeros
Geração reduzida de força por sarcõrnercs
Sarcolema desestabilizadoe transdução de sinal
Sarcolema desestabilizadoe transdução de sinal
Sarcolema desestabilizadoem miócitos cardíacos
Geração reduzida de força por sarcõmeros
Geração reduzida de força por sarcomeros
Dano ao sarcñmero
Intervalo prolongado de DT no ECG, arritmia
Intervalo prolongado de 0T no ECG, arritmia
Intervalo prolongado de DT no ECG, arritmia
Intervalo prolongado de DT no ECG, arritmia
Intervalo prolongado de 0T no ECG, arritmia
Intervalo prolongado de DT no ECG, arritmia
Hipertensão intensa, renina baixa e aldosterona
suprimida
Nivel alto de potássio serico e reabsorção renal
aumentada de sal
Hipertensão precoce com supressão de renina do
plasma e niveis no nnais ou elevados de aldosterona
Hipertensão precoce, niveis baixos de potássio e de
renina, aldosterona caixa
secreção reduzida de insulina
Metabolismo de glicose prejudicado, levando ã
hiperglicemia não progressiva leve
secreção reduzida de insulina
Transcrição reduzida de gene da insulina
A disfunção das celulas B leva a secreção reduzida de
insulina
secreção reduzida de insulina
Alteração de sitios de clivagem em proteina precursora
de [it-amiloide, produzindofragmentos amiloides mais
longos.
clivagem alterada da proteina precursora de
ls-amiloide, produzindo proporção maior de
fragmentos de amiloide longos
Clivagem alterada da proteina precursora de
B-amiloide, produzindo proporção maior de
fragmentos de amiloide longos
 Herança Muiiifatoriai E Doenças Gomorra .f 247

mesma-r
Exemplos de subtipos Mendelianos de Doenças complexas'
subtipo Mendaliano Proteína (Gana) consequência da Mutação
Doença de Parkinson
Doença de Parkinsonfamiliar SinucIeina-a (PAHKI,SNCA) Formação de agregações de a sinuclefna
(autossõmicadominante)
Doença de Parkinsonfamiliar Parkina: E3 uhiquitil Iigase, considerada responsavel pela Degradação comprometida da a sinuclelna
(autossõmicarecessiva) ubiquitinação da a sinuclefna (PARKa
Doença de Parkinsonfamiliar Uhiquitina C-hidroIase-Ll (PAHK5) Acumulc de asinuclelna
(autossõmicadominante)
Esciemsa Lateral Amiotofica
(Doença de Lou Gehrig)
Esclerose lateral amiotrcfi familiar Superoxido dismutase 1 (soar) Ganho de função neurctdxica
Esclerose lateral amictrcíi juvenil l Perda de função presumida
(autossõmicarecessiva)

Epilepsia neonatal benigna,tipos 1 e 2 Canais de potássio ligados por voltagem (KCNDZe KcNüa Corrente M reduzida aumenta a excitaoilidade
respectivamente) neuronal
Epilepsia generalizada com Subunidade [31 do canal de sódio Persistência da corrente de sódio levando a
convulsões febris +tipo 1 excitaoilidade neuronal exagerada
Epilepsia noturna do lobo frontal Su ounidades do receptor neuronal da acetilcolinanicotlnica Excitabilidade neuronal aumentada em resposta a
autossomica dominante (CHRMM e CHRNBZ estimulação colinergica
Epilepsia generalizada com GABA, receptor (M8862) Perda da inibiçãosinaptica levando a excitabilidade
convulsões febris +tipo 3 neuronal
'Conserto na ?Estreia 8-2 os genes enwividos em outras doenças, incluindo a perda oe airdição e a cegueira Essa rabeta não iam a intenção de merecer uma lista exaustivade
genes' os genes adicionaissão discutidos nos :incrementosde revisão mencionados no fina! do Capitulo i2.
HDL zflpopmtefna de alta densidade; LDL iipoproieina de baixa densidade; MODY:diabetesjuvenil oe ritmo na maturidade.
=

um episódio. O maior estudo de gêmeos conduzido até hoje
mostrou que as taxas de concordânciapara morte por derrame
em gêmeos MZ e DZ foram de 10% e 5%, respectivamente.
Esses dados indicam que os genes podem iniiuenciar a susceti-
bilidadede uma pessoa a essa doença.
O derrame é uma consequência bem conhecida de várias
doenças monogênicas, incluindo a anemia falciforme [Capitu-
lo 3), a MELAS (uma doença mitocondriai composta de lniopa-
tia, enceltalopatia, acidose iáctica e derrame [strokd, discutida
no Capitulo 5) e a arteriopatia cerebral autossõmica dominan-
te com iniartos subcorticais e leucoenceialopatia (CADASÍL,
um quadro caracterizado por derrames recorrentes e demên-
cia e causado por mutações no gene NOTCHsj. Urna vez que
os coágulos sanguíneos são uma causa comum dos derrames,
espera-se que as mutações nos genes que codiiicam fatores de
coagulação possam afetar a suscetibilidade ao episódio. Por
exemplo, as deficiências herdadas da proteina C e da prote-
ína S, ambas atuando como inibidores da coagulação, estão
associadas ao risco aumentado de derrame, especialmente em
crianças. Uma mutação especilica no fator V de coagulação,
denominada de alelo do Fator V de Leiden, causa resistência à
icoágulos). Nos homozigotos, o risco aumentapara 100 vezes.
Entretanto, a evidência de uma associação entre esse alelo e o
derrame é inconsistente.
Além do histórico Familiar e dos genes especificos, sabe-se
que vários fatores aumentam o risco de derrame: hipertensão,
obesidade, aterosclerose, diabetes e tabagismo_
O derrame, que forma agregações em famílias, está
associado a doenças monogênicas e a algumas
doenças de coagulação hereditárias.
Hipertensão
A hipertensão sistêmica, corn prevalência mundial de cerca de
2?%, é Lun Fator de risco Fundamental para a doença cardíaca,
para o derrame e para a doença renal. Os estudos das correia-
ções da pressão arterial nas Familiasresultam em estimativas de
herdabiiidade de aproximadamente 20% a 40% para a pressão
arterial sistúlica e diastólica- Essas estimativas baseadas em es-
tudos de gêmeos tendem a ser mais altas [cerca de 60%] e po-
dem estar superestimadas por causa de simiiaridades maiores
no ambiente dos gêmeos MZ, comparados aos DZ. Ó Fato dc'

proteina C ativada e, por isso, produz suscetibilidadeaumen- as estimativas de herdabilidade serem substancialmente ¡nie-
tada à coagulação. A heterozigosidade para esse alelo, que é riores a 100% indica que Fatores ambientais também devem
observada em cerca de 5% da população caucasiana, produz representar causas signilicativas de variação de pressão arte-
um aumento sete vezes maior no risco de trombose venosa rial- Os fatores de risco ambientais mais importantes para a
24o x Capiiofo 12 GENÉTICA MÉDICA
hipertensão são: o excesso de consumo de sal, a redução da
atividade fisica, o estresse psicossocial e a obesidade (como
discutido mais tarde, esse último fator é, ele próprio, inHuen-
ciado por genes e pelo meio ambiente).
A regulação da pressão arterial é um processo altamente
complexo e influenciado por muitos sistemas fisiológicos, in-
cluindo os vários aspectos da função renal, o transporte do
ferro das células, o tônus vascular e a funçãvo cardíaca. Por cau-
sa dessa complexidade, grande parte da pesquisa está agora
concentrada em componentes especificos que podem iniiuen-
ciar a variação da pressão arterial, como o sistema da renina-
angiotensina (Fig. 12-5) (envolvido na reabsorção do sódio e
na vasoconstñção), os vasodilatadores,como óxido nítrico e o
sistema calicreína-cinina, e os sistemas de transporte de ferro,
como a aducina e o contra transporte de sódio-lítio. Esses fa-
tores individuais têm mais probabilidadede serem controlados
por menos genes que a própria pressão arterial, simplificando
a tarefa de identificação desses genes e do seu papel na re-
gulação da pressão arterial. por exemplo, estudos de acopla-
mento e de associação já indicaram vários genes envolvidos
no sistema renina-angiotensina (como os genes que codilicam
angiotensincigênio, a enzima conversora de angiotensina tipo
1 e o receptor do tipo l da angiotensina ll) como causadores
da hipertensão.
Uma pequena porcentagem de casos de hipertensão resul-
ta de doenças raras de genes isolados, como a sindrome de
Liddle (baixo nível de aldosterona plasmática e hipertensão
FIGURA 12-5
O sistema da Ianina-angiotensina-aldostaiona. Llbarada dos rlns para o sora
T =aurnento; .L= redução; AT, receptor 1 da
=
VÉIÍOS BSÍÍMUÍDS COTIHBCÍÓOSÉQ pressão angrlaj
angiotensina tipo II.
(Modificado de King RA, Homer Ji, Motulsky AG
(is-ds): The Genetic 835m of Common Diseases.
New York: Oxford Universia' Press, 1992)
Anglatanslnogénlo
(formada principalmente
no fígado)
causada por mutações que alteram o canal de sódio ENaC do
epitélio) e a sindrome de Gordon hipertensão, nível elevado
de potássio sérico e reabsorção renal aLunentada de sal, causa-
da por mutações nos genes das cinases WNK! ou WNK-i), a
Tabela 12-7 mostra mais exemplos. Já foram identificados mais
de 2D genes que podem levar a formas hereditárias raras de
hipertensão, e todas elas afetam a reabsorção de água e de sal
pelos rins, os quais, por sua vez, afetam o volume de sangue e
a pressão arterial_ Espera- se que o isolamento e o estudo desses
genes leve ã identificação dos fatores genéticos associados ã
hipertensão essencial'
investigações do genoma em larga escala, conduzidas em
seres humanos e em cobaias animais como camundongos e
ratos, buscaram identificar locí de características quantitativas
(Quadro 12-1) que pudessem estar associados ã hipertensão
essencial. Esses estudos identificaram várias regiões nas quais
os escores LCD (Capitulo 8) oferecem suporte estatístico para
a presença de genes que influenciam a suscetibilidadeã hiper-
tensão, e_, em alguns casos, vários estudos indicaram a mesma
região genômica. Esses resultados podem ajudar a identilicar
com precisão genes especificos associados ã suscetibilidade à
hipertensão essencial.
*Ó termo “Essencial” se refere a 95% dos casos de hipertensão que não são
causados por uma síndrome ou mutação conhecida.
Flenlna
.Lsódlo no soro
Twnus [3 adrenergloo
Uberação de prostaglandlna
Anglotenslna I
Inibidoresda EC '
Anglotenslna II
(ligação)
antagonistas de AT..
Estimula a liberação
de aldosterona
(retenção de sódlo)
e a vasoconsulçào
T pressão arterial
Alimentação retrógrada para os rins
secreção de renlna

As estimativas de herdabilidade para a pressão
arterial sistólica e diastólica variam de 20% a 40%.
Vários genes responsáveis por síndromes raras de
hipertensão já foram identificados, e investigações do
genomajá indicaram regiões que podem conter genes
associados à suscetibilidadeà hipertensão essencial.
Outros fatores de risco para a hipertensão incluem a
ingestão exagerada de sódio, a falta de exercício, o
estresse psicossocial e a obesidade.
Câncer
O câncer é a segunda principal causa de morte nos EUA, em-
bora se estime que ela poderá ultrapassar a doença cardíaca
como a principal causa de morte. Já está bem estabelecido que
muitos tipos de câncer importantes (como o câncer de mama,
de cólon, de próstata e do ovário) Fonnam agregações Fami-
liares muito Fortes. lsso se deve ao compartilhamento tanto
de genes quanto de Fatores ambientais_ Embora various genes
de câncer tenham sido isolados, os Fatores ambientais também
desempenham papel importante na maniFestação do câncer ao
induzirem mutações somáticas. Em especial, estima-se que o
tabagismo seja responsável por um terço de todos os casos de
câncer em paises desenvolvidos, tomando-o a causa conhecida
mais importante da doença. A dieta (p- ex., as substâncias car-
cinogênicas e a Falta de componentes "anticãncer" como libras,
Frutas e vegetais] é outra causa principal de câncer que também
pode responder por mais de um terço dos casos da doença.
Estima-se que aproximadamente 15% de todos os casos de
câncer no mundo sejam causados principalmente por agentes
inFecciosos (p. ex., o papilomavfrus hLunano para câncer cervi-
cal, a hepatite B e C para câncer do Fígado)- _lá que a genética
do câncer Foi o tema do Capitulo I l, aqui nós concentramos
nossa atenção nos Fatores genéticos e ambientais que inFluen-
ciam a suscetibilidadea alguns dos cânceres mais comuns.
Câncer de Mama
O câncer de mama e' o segundo tipo de câncer mais Frequente-
mente diagnosticado (depois do câncer de pele) entre as mu-
lheres, aFetando cerca de 1 2% da população Feminina america-
na que vive até os 85 anos ou mais. A doença Foi diagnosticada
de 180 mil mulheres americanas em 2008, e cerca
em cerca
de 40 mil pacientes morrem de câncer a cada ano. O câncer
de mama já liderou os causos de morte entre as mulheres ante-
riormente, mas Foi superado pelo câncer do pulmão. A doença
também pode ocorrer nos homens, com prevalência durante
a vida aproximadamente 100 vezes mais baixa que entre as
mulheres. A associação Familiar de câncer de mama tem sido
reconhecida há séculos e Foi descrita por médicos já na anti-
ga Roma. Se uma mulher tiver parente de primeiro grau com
a doença, seu risco de desenvolver o câncer será duas vezes
maior. O risco aLunenta ainda mais com a existência de outras
mulheres aFetadas na Família, se estas desenvolveram câncer
em idade relativamente precoce [antes dos 45 anos).
Atualmente, vários genes Foram reconhecidos como Fatores
de predisposição Feminina ao desenvolvimento de câncer de
mama hereditáno, sendo mais importantes os genes BRFÁí e
BIN-Az, dois genes envonlvidos no reparo de DNA (Capitulo I l J.
Herança Muiiifaioriai E Doenças Comuns .f 249
As mutações da linhagem genninativa nos genes TP53 e CHK:
podem causar a sindrome de Li-Fraumeni,que também predis-
põe ao câncer de mama. A doença de Cowden, um quadro au-
tossômico dominante raro que inclui hamartomas múltiplos e
câncer de mama, é causada por mutações no gene Fri-EN, um
gene supressor de tumor [Capitulo i I). A ataxia-telangiectasia,
uma doença autossõmica recessiva causada por reparo defeitu-
oso do DNA, inclui o câncer de mama em sua apresentação.
As mutações nos genes de repano de DNA JHSH: e NÍLH1, que
levam ao câncer colorretal hereditário sem polipose (HNPCC),
também aumentam o risco de câncer de mama. Apesar da im-
portância desses genes, deve-se enFatizar que mais de 90%
dos casos de câncer de mama não são herdados como doença
mendeliana.
Vários Fatores ambientais são conhecidos por aumentarem
o risco de desenvolvimento de câncer de mama, a saber: nu-
liparidade (nunca ter engravidado), nascimento do primeiro
Filho após os 30 anos, dieta rica em gordura, alcoolismo e tera-
pia de reposição homnonal.
Câncer colorretal
Estima-se que um em cada 20 americanos desenvolverá câncer
colorretal e quase LlITl terço dessa população afetada irá a óbito
por causa da doença. Com cerca de 150 mil novos casos e 50 mil
mortes nos EUA ern 2008, o câncer coloiTetal só Fica atrás do
câncer de pulmão no número total de mortes por câncer por ano.
Similar-mente ao câncer de mama, o câncer colorretal se agiome-
ra em Famílias, e essa tom-ia Familiarda doença vem sendo inFor-
mada na literatLua desde |88|. C) risco de eãnoer colorretal em
pessoas com um parente de primeiro grau aFetado é duas a três
vezes maior que aquele da população em geral.
Como discutido no Capitulo ll, o câncer de cóion Fami-
liar pode ser o resultado de mutações no gene APC supres-
sor de tumor ou em LllTl dos vários genes de reparo de DNA
(HNPCC). Outra causa herdada menos comum de câncer de
cólon é a síndrome autossômica dominante de Peutz-Jeghers.
Cerca da metade dos casos dessa síndrome é causada por mu-
tações no gene supressor de tLunor STK 1 l que codiiica Luna
proteína quinase. A polipose intestinal juvenil, uma doença
autossômica dominante definida pela presença de i0 ou mais
pólipos antes da vrida adulta, pode ser causada por mutações
no gene SNLÀD-l (Capítulo Il), no gene BÀJPRAI (um gene
receptor de serina-treoninacinase] ou, em casos raros, no gene
PTEN. As mutações nesse último gene também podem causar a
doença de Cowden, a qual, além dos tumores de mama, inclui,
com Frequência, pólipos no trato intestinal.
Como acontece com o câncer de mama, a maioria dos ca-
sos de câncer de cólon (mais de 90%) não é herdada como
condição mendeliana, sendo, provavelmente, causada por Luna
interação complexa de alterações genética; herdadas e somáti -
cas, além dos Fatores ambientais.Esses úitimos Fatores de risco
incluem a Falta de atividade Fisica e a dieta rica em gorduras e
pobre em Fibras.
Câncer da Próstata
O câncer de próstata é o segundo câncer mais Frequentemente
diagnosticado nos homens (depois do câncer de pele), com
cerca de l S5 mil casos por ano nos EUA, e está atrás somente
250 / Capíiuío 12 GENÉTICA MÉDICA
do câncer de pulmão como causa de morte nos homens, tendo
causado mais de 29 mil óbitos em 2008. A presença de um
parente de primeiro grau também afetado aumenta o risco de
desenvolver câncer de próstata em duas a três vezes. Estima-se
que cerca de 5% a 10% dos casos desse câncer resultem de
mutações hereditárias.
A idade relativamente avançada de início da maioria dos
casos de câncer de próstata (idade média de 72 anos] dificul-
ta substancialmente a análise genética. Entretanto, a perda da
heterozigosidade (Capitulo l 1) tem sido observada em várias
regiões genômicas em células de tumores prostáticos, indican-
do, possivelmente, a presença de alterações genéticas nessas
regiões- Além disso, investigações de genoma já indicaram que
vária regiões cromossñmicas podem conter genes de susceti-
bilidade ao câncer de próstata. Uma dessas regiões, 8q24, foi
associada ao aumento significativo do risco de contrair câncer
de próstata em várias populações. O gene RNASÊL também já
foi associado ao risco de câncer de próstata em vários estudos.
O produto desse gene, a ribonuclease L, regula a proliferação e
a apoptose celular. Mutações em RNASEL respondem por Luna
pequena porcentagem de casos de câncer de próstata familiar.
Os fatores de risco não genéticos para câncer de próstata
podem incluir a dieta rica em gorduras. Uma vez que o câncer
de próstata normalmente progride lentamente e pelo fato de
poder ser detectado por exame digital e pelo teste do antíge-
no prostático especifico (PSA), geralmente é possivel prevenir
metástases fatais.
A maioria dos cânceres comuns tem componentes
genéticos. Os riscos de recorrência tendem a se
agravar se há vários parentes afetados e se emes
familiaresdesenvolveram o câncer em idade precoce.
Já foram descobertos vários genes específicos que
causam câncer hereditária de cólon, de mama e de
próstata em algumas familias.
Diabetes Melito
Como as outras doenças discutidas neste capitulo, a etiologia
do diabetes melito e' complexa e ainda não completamente es-
clarecida. Apesar disso, já houve um gran de progresso na com-
preensão da base genética dessa doença, que é a causa princi-
pal de cegueira, insuficiência renal e amputação de membros
inferiores em adultos, além de ser Luna das principais causas de
doença cardíaca e de derrames. Um avanço importante foi o
reconhecimento de que o diabetes melito é, na verdade, um
grupo heterogêneo de doenças, todas caracterizadaspor nível
elevado de açúcar. Neste capitulo, vamos nos concentrar nos
três tipos principais de diabetes: tipo 1 (anteriormente deno-
minado diabetes melito dependente de insulina, ou IDDM),
tipo 2 (anteriomiente conhecido como diabetes melito não
dependente de insulina, ou NÍDDM) e o diabetes juvenil de
inicio na maturidade (MÓDY).
Diabetes lipo 1
O diabetes tipo i, caracterizado por infiltração de células T
do pâncreas e destruição das células beta produtoras de insu-
lina (embora nem sempre), se manifesta antes dos 40 anos de
idade. As pessoas afetadas deverão receber insulina exógena
para sobreviver. Além da infiltração das células T do pâncreas,
autoanticorpos são formados contra as células pancreáticas, a
insulina e as enzimas, como a descarboxilasedo ácido glutâmi-
co,- esses autoanticorpos podem ser observados bem antes da
ocorrência dos sintomas clínicos. Esses achados, junto com a
forte associação entre o diabetes tipo l e a presença de vários
alelos de classe ll do antígeno dos leucócitos humanos (HLA),
indicam tratar-se de Luna doença autoimune.
lmiãos das pessoas com esse tipo de diabetes enfrentam
aumento substancial do risco: cerca de 6%, em oposição ao
risco entre 0,3% e 0,5 96 na população em geral. O risco de
recorrência também se mostra elevado quando há um genitor
diabético, embora esse risco varie com o sexo do genitor afe-
tado. O risco para a prole de mães diabéticas e' de apenas 1%
a 3%, mas sobe para 4% a 6% para a prole de pais diabéticos.
(Uma vez que o diabetes tipo I afeta homens e mulheres em
proporções quase iguais na população em geral, a diferença no
risco não é condizente com omodelo de limiar especilico ao
sexo para caracteristicas multifatoñais). Estudos com gêmeos
mostram que o risco empírico para gêmeos MZ de pacientes
com diabetes tipo l varia de 30% a 50%_ Ao contrário, a taxa
de concordância para gêmeos DZ varia de 5% a 10%. Ó fato
de o diabetes tipo I não ter 100% de concordância entre gê-
meos idênticos indica que fatores genéticos não são os únicos
responsáveis pela doença. Existe evidência de que infecções
virais específicas contribuem para causar diabetes tipo I em
pelo menos algumas pessoas, possivelmente por ativarem uma
resposta autoimune.
A associação de alelos de classe ll especilicos de HLA com
o diabetes tipo l tem sido extensivamente estudada, e estima-
se que os loca' de HLA respondam por cerca de 40% a 50%
da suscetibilidadegenética ao diabetes tipo I. Cerca de 95%
da população caucasiana com diabetes tipo 1 possui os alelos
HLA D133 e ou DR-t, enquanto somente cerca de 50% da po-
pulação caucasiana possui um ou outro desses alelos. Se um
probando afetado e Lun irmão são ambos heterozigcitons para os
alelos DRJ e DRJ, o risco de o ir111ão desenvolver o diabetes
tipo 1 é de quase 20% [ou seja, cerca de 40 vezes mais alto
que o risco na população em geral). Essa associação pode, em
parte, refletir um desequilíbrio de ligação entre alelos do locus
DR e aqueles do locus HÍA-DQ- A ausência de ácido aspártico
na posição 57 do polipeptfdeo DQ está fortemente associada
à suscetibilidade ao diabetes tipo I ,- na verdade, aqueles que
não possuem esse aminoácido na posição 57 (e, em vez dis-
so, são homozigotos para um aminoácido diferente) têm 100
vezes mais probabilidade de desenvolver o diabetes tipo I. A
substituição do ácido aspártico altera a forma da molécula de
classe Il HLA e, pour-tanto, sua habilidade em aderir e apre-
sentar peptideos as células T (Capítulo 9). O reconhecimento
das células T alteradas pode ajudar a proteger as pessoas que
possuem a substituição do ácido aspártico contra um episódio
autoimune.
O gene da insulina, localizado non' braço curto do cromos-
somo i1, é outro candidato lógico para a suscetibilidade ao
diabetes tipo 1. Polimorfismos dentro desse gene e próximos
a ele foram testados quanto à associação ao diabetes tipo l.

De maneira intrigante, observa-se forte associação de
risco à variação alélica em um polimorfismo do tipo VNTR
(Capitulo 3] localizado na posição 5" do gene da insulina. As
diferenças no número de unidades de repetição VNTR pode-
riam afetar a transcrição do gene da insulina (possivelmente
alterando a estrutura da cromatina), resultando em variação
na suscetibilidade.Estima-se que a variação genética herdada
na região da insulina seja responsável por cerca de 10% do
agrupamento familiar do diabetes tipo I.
Análises de associação entre pares d.e irmãos afetados e o estu-
do do genoma completo têm sido extensamente usados para ma-
pear genes adicionais que podem causar o diabetes tipo I. Além
disso, um modelo animal, o camundongo diabético não obeso
(NOD), tem sido usado para identificar genes de suscetibilidade
ao diabetes que poderiam desempenhar papéis semelhantes em
seres humanos (Quadro 12-1)- Esses estudos identificaram pelo
menos 20 regiões candidatas adicionais que poderiam conter
genes de saiscetibilidadeao diabetes tipo I. Uma dessas regiões,
2q33, contém o gene CTLAd- (proteína 4 associada ao linfócito
T citotóxico), o qual codifica um receptor de inibição de células
T. Vários estudos já demonstraram que alelos do (71244 estão as-
sociados ao risco aLu11entado de diabetes tipo l. Existe evidência
crescente de que a variação em UIA:: também está associada a
outras doenças autoimunes como a artrite reumatoide e a doença
celíaca. Outro gene associado ã suscetibilidadeao diabetes tipo
1, P-FPNQJ, está envolvido na regulação das c'e'lLIlasT e também
está associado a outras doenças autoimunes, incluindo a artrite
reumatoide e o lúpus eritematoso sistêmico.
Diabetes tipo 2
Essa doença responde por mais de 90% de todos os casos de
diabetes e sua incidência está aumentando rapidamente em
populações com acesso a dietas de altas calorias. O problema
afeta, atualmente, cerca de 10% a 20% das populações adultas
de muitos paises desenvolvidos. Um estudo estima que, por
causa da taxa rápida de aumento dessa doença, um terço dos
americanos nascidos em 2.000 desenvolverá o diabetes tipo 2.
Várias caracteristicas diferenciam o diabetes tipo 2 do dia-
betes tipo I. Pessoas com diabetes tipo 2 geralmente possuem
algLu11 grau de produção de insulina endógena, pelo menos nos
estágios mais precoces da doença, e podem, às vezes, ser trata-
das com sucesso mediante modificação da dieta, drogas orais
ou ambos. Ao contrário dos pacientes com diabetes do tipo 1,
aqueles com diabetes tipo 2 apresentam resistência à insulina (ou
seja, suas células têm dificuldadede usar a insulina] e apresentam
mais probabilidadede serem obesos. Essa forma de diabetes tem
sido tradicionalmente observada principalmente em pacientes
com mais de 40 anos, mms, por causa da obesidade crescente
entre adolescentes e adultos jovens, essa forma da doença está
crescendo rapidamente na população. NenhLuna associação a
HLA nem com autoanticoipos é comumente observada nessa
forma de diabetes. As taxas de concordânciade gêmeos MZ são
substancialmente mais altas que aquelas do diabetes tipo 1, fre-
quentemente superando os 90% (por causa da dependência da
idade, as taxas de concordância aumentam quando se estudam
pacientes mais velhos). Os riscos de recorrência empírica para
parentes de primeiro grau de pacientes com diabetes tipo 2 são
Herança Multifatorial E Doenças Comuns .f 251
TABELA12-8
Comparação das Principais Caracteristicasdo Diabetes
Melito Tipo 1 e Tipo 2
Caractaristica Diabetes Too 1 Diabetes Tipo 2
Idade da apresentaçao Geralmente < 4D a Geralmente > 40 a
Produção de insulina Nenhuma Parcial
Resistencia à insulina Nenhuma Sim
Autoimunirlade Sim Não
Obesidade Não comum Comum
Concordânciaentre gemeos MZ 0,35 0,50 -
0,90
Risco de reeorrencia em irmaos 1% 6% - 15% 40%-
Mkmonnzigúncos
maiores que aqueles para os pacientes com a doença do tipo I,
variando geralmente de 15% a 40%. A Tabela 12-8 resume as
diferenças entre os diabetes tipo 1 e tipo 2.
Os dois fatores de risco mais importantes para o diabetes
tipo 2 são o histórico familiar positivo e a obesidade, esta últi-
ma aumentando a resistência à insulina. A prevalência da do-
ença tende a aumentar quando as populações adotam uma die-
ta e um padrão de exercicios típico das populações dos EUA
e da Europa. Esse aumento pode ser observado, por exemplo,
entre os imigrantes japoneses para os EUA e entre algumas po-
pulações nativas do Pacífico Sul, da Austrália e das Américas.
Vários estudos, conduzidos tanto em homens quanto em mu-
lheres, demonstraram que a prática regular de exercícios pode
reduzir substancialmente o risco de se desenvolver diabetes
tipo 2, mesmo entre pessoas com histórico familiar da doen-
ça. lsso se deve, em parte, ao fato de que o exercício reduz a
obesidade. Entretanto, mesmo na ausênciada perda de peso, o
exercício aumenta a sensibilidadeà insulina e melhora o nível
de tolerância à glicose-
Éxtensivas análises de ligação e estudos de todo o genoma
foram conduzidas para identificar genes que pudessem con-
tribuir para a suscetibilidade ao diabetes tipo 2_ O gene mais
importante identificado até hoje e o TCFÉL', que codilica um
fator de transcrição envolvido na secreção de insulina. Uma
variante do TCP-ü.: está associada ao aumento de 50% no ris-
co de desenvolvimento de diabetes tipo 2. Uma associação
significativa também já foi observada entre o diabetes tipo 2
e um alelo comLun do gene que codifica o receptor-v ativado
pelo proliferador de peroxissomt) (PPAR-y), LllTl fator de trans-
crição que está envolvido na diferenciação de adipócitos e no
metabolismo da glicose. Embora esse alelo confira somente
um aumento de 25% no risco de desenvolvimento do diabe-
tes tipo 2, ele é encontrado em mais de 75 “Ka das pessoas de
descendência europeia e, por isso, ajuda a responder por uma
fração significativa de casos dessa doença. A variação no gene
KCNÍI t, que codilica um canal de potássio necessário para a
secreção de insulina estimulada por glicose, confere um au-
mento adicional de 20% na suscetibilidadeao diabetes tipo 2.
As associações entre as suscetibilidades de cada um desses
genes têm sido amplamente replicadas em várias populações.
252 / Capitulo 12 GENÉTICA MÉDICA
Diabetes ¡uvenil da inicio na maturidade
O diabetes juvenil de inicio na maturidade ÍMODY), que res-
ponde por I 96 a 5 “i6 de todos os casos de diabetes, ocorre tipi-
camente antes dos 25 anos de idade e possui modo de herança
autossômict) dominante. Ao contrário do diabetes do tipo 2,
o MODY não está associado ã obesidade. Estudos dessa do-

ença já demonstraram que cerca de 50% dos czLsos se devem

a mutações no gene que codifica a glicocinase, uma enzima
de limitação da taxa de conversão da glicose em glicose-õ-
fosfato no pâncreas. Outros 40% de casos de MÓDYresultam
de mutações em qualquer um dos cinco genes que codilicam
fatores de transcrição envolvidos no desenvolvimento pan-
creáticci ou na regulação da insulina: o fator nuclear I-ct de
hepatócitos ÉHNFIOL), o fator nuclear I-B (HNFIB), o fator
nuclear 4-ot
Doença de Alzheimer
A doença de Alzheimer (DA), responsável por 60% a 70%
de casos de prejuízo cognitivo progressivo: na população ido-
sa, afeta cerca de 10% dos seres htunanos com mais de 65
anos e 40% da população com mais de 85 anos- Em virtude
do envelhecimento da população, o número de americanos
com DA, que era de aproximadamente 5 milhões em 2007,
continua a crescer. A doença de Alzheimer se caracteriza por
demência e perda de memória progressivas e pela formação
de placas amiloides e ernaranhados neuroiibrilaresno cérebro,
especialmente no córtex cerebral e no hipocampo. As placas
e os emaranhados levam à perda progressiva de neurônios, e

os pacientes vão a óbito dentro de ? a 10 anos apos a primeira

manifestação dos sintomas.
O risco de desenvolvimento da DA dobra em pessoas que
tenham tido Lun parente de primeiro grau afetado_ Embora a
maioria dos casos não pareça ser causada por genes isolados,
cerca de 10% apresenta padrão de herança autossômico domi-
nante. Cerca de 3% a 5% dos casos de DA se manifestam antes
dos 65 anos e são considerados de inicio precoce¡ esses casos
têm muito mais probabilidade de serem herdados de forma
autossômica dominante.
A doença de Alzheimer é uma doença geneticamente he-
terogênea. Cerca da metade dos casos de inicio precoce pode
ser atribuída a mutações em qualquer um de tri-s genes, todos
eles afetando a deposição da proteína B-amiloide. Dois desses

clivagem non-nal de APP

254 / Capiiuio 12 GENÉTICA MÉDICA
duas cópias desse alelo têm 5 a 10 vezes mais probabilidade
de desenvolver a doença. O risco varia de acordo com a po-
pulação em questão, com riscos mais altos associados ao alelo
E4 em indivíduos caucasianos e japoneses e com riscos relati-
vamente mais baixos em latino-americanos e aim-americanos.
Apesar da forte associação entre o alelo E4 e DA, cerca da
metade das pessoas que desenvolvem a doença de Alzheimer
de início tardio não possui cópia do alelo S4, e muitas pessoas
homozigotas para esse alelo permanecem livres da DA, mes-
mo em idade avançada. O produto proteico da apolipopro-
teína E não está envolvido na clivagem da APP, mas, em vez
disso, parece estar associado à liberação da proteína amiloide
do cérebro.
Rastreamentos genômicos indicam que há genes adicionais
de DA com evidência especialmente Forte da presença de um
loci de suscetibilidadenos cromossomos IO e 12. Um gene lo-
calizado no cromossomo 12 codiiica a macroglobulina-al,um
inibidor de protease que interage com a apolipoproteina E-
Nessa região, outro gene codiiica a proteina relacionada ao
receptor da lipoproteína de baixa densidade (LRP), que tam-
bém interage com a apolipoproteína E. Alguns estudos suge-
rem uma associação entre alelos desses genes e a DA de inicio
tardio, enquanto outros não conseguiram replicar essa asso-
ciação. Ainda não se sabe se esses genes desempenham papéis
significativos como causa da doença de Alzheimer.
A doença de Alzheimer possui vários aspectos que a
tornaram reFratária ã análise genética. Sua heterogeneida-
de genética já foi descrita. Além disso, uma vez que um
diagnóstico deiinitivo pode ser obtido somente por uma
autópsia do cérebro, é difícil diagnosticar DA em membros
ainda vivos de uma Família [embora os aspectos clínicos e
os estudos por imagens do cérebro possam fornecer evi-
dência substancial de que a pessoa está afetada pela DA).
Por fim, uma vez que a doença pode ocorrer tardiamente
na vida, os portadores de uma mutação predisponente à DA
poderão ir a óbito por outro motivo, antes de desenvolve-
rem DA. Esses individuos seriam, portanto, identificados
erroneamente como não portadores da mutação- Esses tipos
de dificuldade surgem não só com a DA, mas também com
outras doenças comuns dos adultos. Apesar desses obstá-
culos, vârios genes da DA já foram identificados, levando
à melhor compreensão da doença e 'à possibilidade de um
tratamento mais efetivo para ela.
Cerca de 10% dos casos de DA são causados
por genes com padrão de herança autossômico
dominante. Os casos de início precoce se
aglomeram mais fortemente em famílias e têm
maior probabilidadede seguir um padrão de
herança autossômica dominante. Essa doença é
geneticamente heterogêneo: pelo menos quatro
genes de suscetibilidadeà DA foram identificados.
Três deles (codiiicando a presenilina 1, a presenilina
2 e a proteína precursora B-amiloide) causam DA de
inicio precoce e afetam a clivagem e o processamento
da pmteína precursora de amiloides. Um quarto
gene coditica a proteína da apolipoproteína E e está
significativamenteassociado à DA de início tardio.
Alcoolismo
O alcoolismo é diagnosticado em cerca de 10% dos homens e
de 3% a 5% entre as mulheres, nos EUA (Tabela 12-7)- Mais
de cem estudos já mostraram que a doença se aglomera em
famílias: o risco de desenvolvimento do alcoolismo entre pes-
soas com um dos pais afetado é 3 a 5 vezes mais alto que o
daquelas pessoas com pais não afetados. A maioria dos estudos
com gêmeos demonstrou taxas de concordância para gêmeos
DZ interiores a 30% e para gêmeos MZ superiores a 60%.
Estudos de adoção revelaram que a prole de um progenitor
alcoólatra, mesmo quando criada por pais não alcoólatias, tem
risco quatro vezes maior de desenvolver a doença. Visando
controlar os possíveis efeitos pré-natais causados pela mãe
alcoólatra, alguns estudos incluíram a prole somente do pai
alcoólatra, mas os resultados Foram os mesmos. Esses dados
defendem a tese de que pode haver genes que predispõem al-
gumas pessoas ao alcoolismo.
Alguns pesquisadores diferenciam dois subtipos princi-
pais de alcoolismo. O tipo Í se caracteriza por inicio tardio
(depois dos 25 anos), ocorrência em ambos os sexos e maior
dependência psicológica do álcool- Os alcoólatras do tipo l
se mostram consumidores mais introvertidos e solitários. Essa
forma de alcoolismo tem menos probabilidadede se aglomerar
em familias [um estudo chegou à estimativa de herdabilidade
de 0,21), tem curso menos intenso e tratamento mais fácil. O
alcoolismo do tipo ll predomina entre os homens, ocorre tipi-
camente antes dos 25 anos e tende a envolver pessoas extro-
vertidas e em busca de emoções. O tratamento bem-sucedido
dessa Forma de alcoolismo é mais dificil e a doença tende a
se aglomerar mais fortemente em Famílias, com estimativas de
herdabilidade variando entre 0,55 e 0,80.
Há muito tempo já se sabe que a resposta fisiológica indivi-
dual ao álcool pode ser influenciada por variação nas enzimas
essenciais responsáveis pelo metabolismo do álcool, a álcool
desidrogenase (ADH), que converte etanol e111 acetaldeído,
uma aldeido desidrogenase (ALDH) que converte o ace-
taldeido em acetato. Em especial, um alelo do gene ALDH:
[ALDH2 *zj resulta em acúmulo excessivo de acetaldeido e, por
isso, leva a presença de venrlelhidão Facial, náusea, palpitaçñes
e sensação de desialecimento. Por causa desses efeitos desa-
gradáveis, pessoas portadoras do alelo ALDHJ*z têm menos
probabilidade de se tornarem alcoólatras. Esse alelo de pro-
teção é comum em algumas populações da Asia, mas raro em
outras populações.
Várias investigações de genoma Foram conduzidas em gran-
des coortes de alcoólatras e de controles e um dos achados
mais coerentes foi o de que variantes em genes que codiiicam
componentes dos receptores do ácido gama-aminobutírico
(CARA) estão associados ao vicio do alcoolismo. Esse achado
é biologicamente plausível, pois o sistema neutrotransmissor
do CABA inibe os sinais de excitação nos neurônios, exercen-
do um elieito calmante. _lá foi demonstrado que o álcool au-
menta a liberação do CARA, e a variação alélica em receptores
do CABA poderia modular esse eieito.
É preciso destacar que estamos nos referindo aos genes que
poderiam aumentara suscetibilidadede uma pessoa ao alcoolismo.
Essa é, obviamente, uma doença que requer um componente
ambiental, seja qual for a constituição genética da pessoa.

Estudos corn gêmeos e de adoção mostram que
o alcoolismo é um tipo de associação familiar
significativa, refletindo uma possível contribuição
genética para essa doença. A associação familiar
é especialmente forte para o alcoolismo do tipo II
(fonna de início precoce que afeta principalmente os
homens).
Doenças psiquiátricas
Duas das principais doenças psiquiãtricas, a esquizofrenia e
doença bipolar, já foram tema de vários estudos genéticos.
a
Estudos de gêmeos, de adoção e da família demonstraram que
essas duas doenças representam agregações familiares.
Esquizofrenia
A esquizofrenia é uma doença emocional intensa caracte-
rizada por delírios, alucinações, afastamento da realidade e
comportamento bizarro, de afastamento ou inadequado (ao
contrário da crença popular, a esquizofrenia não é um distúr-
bio de "personalidade separada") O risco de recorrência da
doença na prole de um progenitor afetado é de aproximada-
mente 8% a 10%, cerca de i0 vezes mais alto que o risco na
população em geral. Os riscos empíricos aumentam quando
mais parentes são afetados. Por exemplo, uma pessoa com
um irmão e LllTl progenitor afetados tem risco de aproxima-
damente l7%, e a pessoa com os dois progenitores afetados
tem o risco de 40% a 50% de desenvolver a doença. Ôs riscos
diminuem quando o membro afetado da família é um paren-
te de segundo ou terceiro grau [Tabela 12-9). Pela análise
dessa tabela, pode parecer complicado que a proporção de
probandtrs esquizofrênicos com um progenitor esquizofreni-
co seja só de 5%, o substancialmente inferior ao risco
que é
para outros parentes de primeiro grau (como irmãos, proge-
nitores afetados e sua prole). isso pode ser explicado pelo
fato de que os esquizofrênicos têm menos probabilidade de
se casar e ter filhos que as outras pessoas. Por isso, existe uma
seleção substancial contra a esquizofrenia na população-
Estudos de gêmeos e de adoção indicam a probabilidade
do envolvimento de fatores genéticos na esquizofrenia. Dados
acumulados de cinco estudos diferentes com gêmeos mostram
um indice de 47% de concordânciapara gêmeos MZ, em com-
paração com apenas 12% para gêmeos DZ. O Índice de con-
cordância para gêmeos MZ considerados em separado, 46%,
é praticamente o mesmo que aquele para gêmeos MZ consi-
derados juntos. O risco de desenvolvimento da doença pela
prole de LllTl progenitor esquizofrenia) que tenha sido adotado
por pais normais é de aproximadamente 10%, ou praticamente
o mesmo risco de quando a prole é criada por um progenitor
biológicoesquizofrenico.
Várias investigações de genoma já foram conduzidas em um
esforço para localizar genes da esquizoufrenia. A ligação a vá-
rias regiões cromossõmicas foi replicada em várias populações,
e genes especificos nessas regiões estão sendo analisados. Al-
gLu11as das técnicas discutidas no Capitulo 8 (desequiiibrio de
ligação, análise de gene candidato) identificaram associações
promissoras entre a esquizofrenia e vários genes expressos no
cérebro, cujos produtos interagem com receptores de glutama-
to- Entre eles citamos: disbindina (DTNBPi, cromossomo 6p),
Herança Multrraroría¡ E Doenças Comuns .f 255
TABELA12-9
Riscos de Reconência para Parentes de Probandos
Esquizofrênicos, Baseados ern Estudos Múitiplos de
Populações da Europa Ocidental
Parentesco com o Pmbando Risco da Baeonincia ('36)
Gêmeo monozigotico
Gêmeo dizigotico
Prole
t 12,1
,
DJ
à»
Irmão
-ru G1ED"-J
Sobrinho ou sobrinha
Notem)
Primo em primeiro grau
cônjuge _L É
Adaptado de MoGue tw, Gottesman ll, Han DC: me analysis of mrzophrenra Emily
data Befrav Gene! rms,-rasrsaz
neuregulina l [NRC1, cromossomo 8p) e o ativador de oxidase
do aminoácido-D (C30, cromossomo i3q). Um outro gene de
suscetibilidadeé o DÍSC! [dísmpted-ín-scbízopbrenía-d),o qual foi
originalmente identificado por sua translocação consistente em
membros afetados de uma grande familia de esquizofrênicos.
Cada uma dessas associações foi replicada em várias popula-
ções. Entretanto, o mecanismo pelo qual as mutações nesses
genes contribuem para a suscetibilidade à esquizofrenia ainda
é desconhecido.
Doença Bipolar
A doença bipolar, também conhecida como doença manía-
co-depressiva, é uma forma de psicose na qual se observam
alterações extremas de humor e de instabilidade emocional.
A prevalência da doença na população em geral é de aproxi-
madamente 0,5% a 1,0%, mas aumenta para 5% a 10% entre
aqueles com um parente de primeiro grau afetado. Um estudo
baseado no registro de gêmeos dinamarqueses mostrou indices
de concordância de 79% e de 24% para gêmeos MZ e DZ,
respectivamente. As taxas de concordância correspondentes
para a doença unipolar [depressão maior] foram de 54% e de
19%. Por isso, parece que a doençabipolar é mais fortemente
inliuenciada por fatores genéticos que a doença unipolar.
Como acontece com a esquizofrenia, muitos estudos de li-
gação e do genoma completo foram conduzidos para identifi-
car genes que contribuem para a doençabipolar. Esses estudos
indicaram várias regiões cromossômicas em amostras múlti-
plas da população. Além disso, foi encontrada uma evidência
de associação fraca entre a doença bipolar e os alelos em loci
candidatos. Alguns desses loci foram identificados porque seus
produtos estão envolvidos em sistemas neurotransmissores se-
lecionados como alvo para drogas usadas para o tratamento
da doença (como os sistemas da serotonina, dopamina e nora-
drenalina). São exemplos desses genes aqueles que codiiicam
a monoamina oxidase A (NMÚÀ), o transportador de seroto-
nina (SHTT) e o catecol-O-metiltransferase(COMT), Lun gene
que também já foi associado ã suscetibilidadeã esquizofrenia.
Além disso, e111 alguns estudos, os genes DAÕA, NRG¡ e DÍSC
255 / Capitulo 12 GENÉTICA MÉDICA
1, já discutidos anteriormente por causa de sua associação ã
esquizofrenia, demonstraram estar associados à suscetibilidade
ã doençabipolar. Embora essas associações sejam promissoras,
sua replicação confiável tem sido difícil em populações dife-
rentes e os papéis precisos das mutações na manifestação da
suscetibilidadeà doença permanecem desconhecidos.
Esses resultados revelam algumas das dificuldades encon-
tradas nos estudos genéticos de doenças complexas em geral
e em doenças psiquiátrica; em particular. Essas doenças são,
sem dúvida, heterogeneas, refletindo a influênciade numero-
sos fatores genéticos e ambientais. Além disso, a definição do
fenótipo nem sempre é direta e pode mudar com o tempo.
Várias medidas estão sendo tomadas para melhorar a proba-
bilidade de se encontrar genes subjacentes e esses quadros.
Fenótipos estão sendo definidos em modelo padronizado e ri-
goroso. Amostras com maior número de pessoas afetadas, com
definição mais rigorosa de fenótipo, estão sendo colhidas em
esforços para aumentar o poder de detecção de ligação e de
associação. A heterogeneidade pode ser reduzida por meio de
estudos de subtipos clinicamente definidos dessas doenças e
pela condução de estudos em populações geneticamente ho-
mogeneas.
A associação familiaracentuada tem sido observada
para a esquizofrenia e para a doença bipolar. Genes
que codificam neurotransmissores, receptores e
enzimas relacionadas a neurotransmissoresforam
estudados em famílias, e muitas investigações de
genoma foram conduzidas.
Outras Doenças complexas
As doenças discutidas neste capítulo representam alguns dos
distúrbios multifatoriais mais comuns e aqueles para os quais
tem havido grande progresso na identificação de genes. Mui-
tas outras doenças multifatoriais estão sendo estudadas tam-
bém, e, em alguns casos, genes especificos de suscetibilidadejá
foram identificados. Entre eles, por exemplo, citamos: doença
de Parkinson, perda da audição, esclerose múltipla, esclerose
lateral amiotrólica, epilepsia, asma, doença inflamatóriado in-
testino e algumas formas de cegueira abela 12-7 e Tabela 8-2
no Capitulo S).
ALGUNS PRINCÍPIOS GERAIS E CONCLUSÕES
Dos resultados obtidos até o momento sobre a genética de do-
enças complexas, alguns principios gerais podem ser deduzidos.
Primeiro, as doenças complexas com componentes genéticos
Questões para Estudo
'l. Considere uma caracteristicamultifatoñal que seja
duas vezes mais comum no sexo feminino. Indique qual
tipo de combinação tem risco mais alto de produzir
crianças afetadas (pai afetado e mãe normal versus pa¡
normal e mãe afetada). O risco de recmrência será
maior para os filhos ou para as filhas?
mais fortes apresentam, em geral, manifestações iniciais em ida-
de mais precoce (como câncer de mama, doença de Alzheimer
e doença cardíaca). Com frequência, elas representam subcon-
juntos de casos nos quais existe herança monogênica. Segundo,
quando existe lateralidade, formas bilaterais às vezes formam
associações familiares mais fortes (p- ex., fenda Iabialfpalatina).
Terceiro, embora o modelo de limiar especifico para o sexo se
ajuste a algumasdoençascomplexas (p. ex., estenose do piIoro,
fenda labialfpalatina,autismo, doença cardíaca),ele não se ajus-
ta a outras como ao diabetes tipo l).
Existe uma tendência, especialmente entre o público lei-
go, emassumir que a presença de um componente genético
signilica que o curso de urna doença não pode ser alterado
("Se é genético, nada pode ser mudado") Isso não é verda-
de. A maioria das doenças discutidas neste capítulo possui
componentes tanto genéticos quando ambientais_ Por isso,
a modificação ambiental [como dieta, prática de exercícios,
redução do estresse] pode, com frequência, reduzir signifi-
cativamente o risco. Essas modificações podem ser especial-
mente importantes para pessoas com histórico familiar de
uma doença, pois essas pessoas têm probabilidade de desen-
volver a doença precocemente em suas vidas. Aqueles com
histórico familiarde doença cardíaca, por exemplo, podem,
com frequência, adicionar muitos anos de vida produtiva
com alterações relativamente mínimas em seu estilo de vida.
Ao se concentrar naqueles que mais podem se beneficiarda
intervenção, a genética colabora significativamente para a
medicina preventiva.
Alem disso, deve-se destacar que a identificação de uma
alteração genética específica pode levar à prevenção e ao tra-
tamento mais efetivos da doença. A identificação de mutações
que causam o câncer de cólon familiarpode permitir a triagem
precoce e a prevenção de metástases. A identificação de um
gene responsável por um defeito de um neurotransmissor em
uma doença psiquiátrica como a esquizofreniapoderia levar ao
desenvolvimento de tratamentos medicamentosos mais efeti-
vos. Em alguns casos, como na hipercolesterolemia familiar, a
terapia genética pode ser útil. É importante que os profissio-
nais de saúde aIertem seus pacientes sobre esses fatos.
Embora a genética das doenças comuns seja complexa, e
frequentemente confusa, o impacto dessas doenças na saúde
pública e a evidência de fatores hereditários em sua etiologia
exigem o desenvolvimento de estudos genéticos. Progresso
substancial já vem sendo (Jbservado. A próxima década, sem
dúvida, será testemunha de muitos avanços em nossa compre-
ensão e tratamento dessas doenças-
2. Considere uma doença que conhecidamente resulta
em 5% de risco de recorrência em irmãos. Esse risco
poderia ser o resultado ou de herança multifatorial ou
de gene autossômico dominante isolado com 10% de
penetrância. Qual teste você faria para descobrir quais
dessas possibilidadesé a correta?
 3. Um membro de um par de gêmeos monozigóticos é
afetado por uma doença autossômica dominante e o
outro não. Descreva duas maneiras diferentes em que
isso poderia ooorrer.
4. Suponha que a her-debilidadeda porcentagem de
gordura corporal seja de 0,80 quando se estudam

Leituras sugeridas
Abrahams BS, Ceschwind DH. Advances in autism genetics:
On the threshold oi a new neurobiology. Nat Rev Cenet
20Ú8,-9(5):34l-55.
Bell CC, Walley ÀJ, Froguel P. The genetics oi human (Jbesity.
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Blennow K, de Leon MJ, Zetterberg H- Alzheimens disease.
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Cowley AW Jr. The genetic dissection ol essential hyperten-
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tiiying specilic genes through family studies_ Addict Biol
2.006,4 l (3-4):38Õ-96.
Hirschhorn JN, Daly
 À,
l
TESTES GENÉTICOS E
Como vimos nos capítulos anteriores, avanços significativos
têm ocorrido em muitas áreas da genética médica, incluindo
tecnologia de DNA, mapeamento e clonagem de genes e ci-
togenética. Esses desenvolvimentos abriram caminho para
testes mais precisos e eficientes de doenças genéticas. Testes
genéticos podem ser definidos como a análise de cromosso-
mos, DNA, RNA, proteínas ou outros analitos* para detectar
anomalias que podem causar uma doença genética. Exemplos
de teste genético incluem diagnóstico pré-natal, detecção de
portador heterozigoto e diagnóstico pré-sintomático: de do-
ença genética. Õs principios e aplicações do teste genético
nesses contextos são um dos focos deste capítulo.
Ó outro foco é o tratamento de doença genética. Muitos
aspectos do tratamento de doença envolvem áreas da medi-
cina, tais como cirurgia e tratamento com droga, que estão
além do escopo deste livro- Contudo, a terapia gênica, em que
células do paciente são geneticamente alteradas para combater
doenças especificas, é discutida aqui em alguns detalhes.
TRÍAGEM PÚPULÀClONÂL PARÁ DOENÇÀ GENÉTÍCÀ
Testes de triagem representam um importante componente
das práticas de rotina da saúde. Esses testes são geralmente
projetados para detectar doenças humanas tratáveis em seu
estágio pré-sintomático. Testes de Papanicolaou (Pap) para
detectar displasia cervical e triagem populacional para hiper-
colesterolemia são exemplos bem conhecidos dessa estrategia
de saúde pública. A triagem populacionai é um teste de popu-
lações em larga escala para uma doença, em um esforço para
identificar pessoas que provavelmente têm a doença e aquelas
que provavelmente não têm. Testes de triagem não pretendem
Fornecer diagnósticos definitivos,- em vez disso, eles visam
identificar um subgrupo da população em que outros testes de
diagnósticos, mais exatos, devem ser realizados. Esta distinção
importante e comumente mal entendida pelo público leigo e
raramente esclarecida pela mídia popular.
Triagem genética é a triagem populacional para um gene
que causa a doença na pessoa portadora do gene ou nos descen-
dentes do portador. A triagem de recém-nascidos para doenças
metabólicas herdadas (Capitulo 7:) e um bom exemplo do pri-
meiro tipo de triagem genética, e a detecção de heterozigoto
para doença de Tay-Sachs (discutida mais adiante] exemplifica
“Um analito é qualquer substância que esteja sujeita a análise.
TEA* ç
o segundo. Esses dois exemplos envolvem triagem de popu-
lações, mas a triagem genética também pode ser aplicada a
membros de tamíiias com histórico positivo de uma doença ge-
nética. Um exemplo é o teste para uma translocação recíproca
balanceada em familias em que um ou mais membros tenham
tido um doença cTomossômictJ (Capítulo 6). O (Quadro 13-1
lista os vários tipos de triagem genética, incluindo várias fonnas
de diagnóstico pré-natal, que são discutidas neste capítulo.
O objetivo da triagem é o reconhecimento
precoce de um doença para que a intervenção
evite ou reverta o processo da doença (como em
triagem de recém-nascidos para erros inatos de
metabolismo) ou para que decisões reprodutivas
informadas possam ser tomadas (como na triagem
para portadores heterozigotos de uma mutação
autossõmica recessiva). Um resultado positivo
de um teste de triagem genética normalmente é
seguido por um teste de diagnóstico mais preciso.
Principios da Triagem
Os princípios básicos da triagem Foram desenvolvidos nos anos
1960 e ainda são amplamente reconhecidos. Caracteristicas da
doença, o teste e o sistema de cuidado ã saúde devem ser conside-
rados quando se decide se a triagem populacional é apropriada.
Primeiro, a doença deve ser séria e relativamente comum.
isso garante que benefits¡os derivados do programa de tria-
os
gem jLL-;tif-iquem seus custos. Históriconatural da doença deve
ser claramente compreendida. Deve haver um tratamento
aceitável e eficaz, ou, no caso de algumas doenças genéticas,
o diagnóstico pré-natal deve estar disponível. No que diz res-
peito ao teste de triagem propriamente dito, deve ser aceitável
para a população, fácil de realizar e relativamente barato. Ú
teste de triagem deve ser válido e confiável. Finalmente, os
recursos para o diagnóstico e tratamento do doença devem
ser acessíveis. Deve haver uma estrategia para comunicar os
resultados de maneira eFiciente e eficaz.
Programas de triagem geralmente utilizam testes que são
amplamente aplicáveis e baratos para identiticar uma popu-
lação em risco (p. ex., programa de triagem de tenilcetonú-
ria (PKU), discutido no Comentário Clínico 13- l

uuAoeo 13-1 Tipos de Triagem Genética a Diagnóstico Pré-natal
TI-'IIAGEJ POPULACIUHAL PARA DOEIÇAS GENÉTICOS
Triagem de Recém-nascidos
Sangue
U Fenilcetonúria, todos os 50 estados nos Estados Unidos
Galactosemia, todos os 50 estados nos Estados Unidos
Hipotireoidismo,todos os 50 estados nos Estados Unidos
Hemoglobinopatias,quase todos os estados
Outros: doença da urina em xarope de bordo, homocistinúria, t¡-
msinemia e várias outras doenças são triadas em muitos estados
Triagem universal da audição de recém-nascidos (>60'i6 das perdas
de audição congênitas se devem a fatores genéticos")
Triagem de Hoiemzigotns
Doença de Tay-Sachs, população de judeus asquenazes
Anemia falciforme, população afro-americana
Talassemias em grupos étnicos em risco
Fibrose cística em algumas populações (pessoas de ascendência
europeia, judeus asquenazes")
omouúsnoo PRE-NATAL oe DOEiÇAS (imensos
Teste Diagnóstico(Diagnóstico Pró-natal invasivo)
Amniocentese
Coleta de amostra de vilosidade coriônica
CARACTERÍSTICAS DA DOENÇA
A triagem populacional de recem-nascidos para PKU representa um excelen-
te exemplo da aplicação do modelo de triagem para doençagenética. Como
discutido no Capitulo 4, a prevalência dessa doença autorssõmica recessiva
de metabolismo da fenilalaninae de cerca de um em 10.000 a 15.000 nas-
cimentos de brancos. O histórico natural da PKU e bem compreendida. Mais
de 95% dos pacientes com PKU não tratada se tomam deficientes mentais
moderados a graves. A doença não é identificada clinicamente no primeim
ano de vida, porque os sinais fisicos são sutis e a PKU geralmente se mani-
festa apenas como atraso no desenvolvimento.A restrição dietética de fenila-
lanina, quando iniciada antes de 4 semanas de idade, é altamente etica: para
alterar o curso da doença- Uma dieta de baixa fenilalanina, embora irão seja
particularmente saborosa, elimina grandemente a perda de OI que, de outro
modo, ocorreria (uma importante exceção são aqueles que tem um defeito no
metabolismo de biopterina, para os quais uma terapia diferente e utilizada).
CARAUTERÍSTTMSD0 TESTE
A PKU e normalmente detectada pela medida de fenilalanina no mngue
usando-se um ensaio de inibição bacteriana, o teste de Guthrie.O sangue e
coletado no logo apos o nascimento, geralmente perfurando-se o calcanhar
e coletando-se o mngue em papel de filtro. 0 sangue seco e colocado em
uma placa de ágar e incuhado com urna cepa de bactérias (Baciliussubti-
irls) que requer fenilalaninapara crescer. A medida do crescimento bacteria-
no pemtite a quantificação do total de fenilalanina na amostra de sangue.
de separar eficazmente pessoas que tenham a doença daquelas
que' não tenham. Este atributo, que define a validade do teste,
envolve dois componentes: sensibilidade c especificidade. A
sensibilidadereflete a capacidade do teste de identificar cor-
retamente aqueles com a doença. É medida como a fração dc
pessoas afetadas em quem o teste é positivo (i. e., verdadeiro-
Testes Genéticos e Terapia Gêmea ,f 259
Coleta de amostra de sangue umbilicalpercutâneo (PUBS)
Diagnóstico genético pré-implantação
Técnicas de Visualização Fetal
Ultrassonografia
Radiografia
Imagem por ressonância magnética
Triagem Populacinnal
Idade materna > 35 anos
Históricofamiliarda doençadiagnosticável por técnicas pré-natais
Teste quádruplo: a-fetoprotefna no soro materno, estriol, ganado-
trofina coriônica humana, inibinaA
Triagem no primeiro trimestre: ultrassonografia, PAPP-A e subuni-
dade B livre da gonadotroiina coriõnica htunana
minorar o¡ FAMÍLIA meu DOENÇAS sentenças
Históricofamiliarde rearranjo cromossõmico (p. ex., translocação)
Triagem de mulheres aparentadas em um heredograma ligado ao X
(distrofia muscular de Duchenne, sindrome do X frágil)
Triagem de heterozigoto dentro de famílias em risco (p. ex., fibrose
cística)
Triagem phé-sintomática (p. ex., doença de Huntington, câncer de
mama, câncer de cólon)
Cada vez mais a espectrometria de massa em tendem e usada para testar
a PKU. Resultados de teste positivos geralmente são repetidos e seguidos
por um ensaio quantitativo de fenilalaninae ti resina no plasma.
Se o teste for realizado após 2 dias de idade e após alimentação regular em
uma dieta proteica, o indice de detecção (sensibilidade)e de cerca de 98%.
Se ele e realizado em menos de 24 horas de idade, a sensibilidadee de
cerca de 84%, e um teste de repetição e recomendado algumas semanas
após o nascimento.A especificidade e proxima de 100%.
GARAUTERÍSTTMSD0 SISTEMA
Em virtude da necessidade de proteína normal na dieta, muitos estados [nos
EUA) solicitam novo teste de triagem com 2 a 4 semanas de idade. A esta
altura, a sensibilidadese aproxima de 100%. Um alto nivel de sensibilidade
e importante devido ao grave impacto de um diagnostico errôneo.
Os niveis de fenilalanina em crianças com PKU clássica geralmente ultra-
passam 20 mg/dL Para cada 20 resultados positivos de triagem para PKU,
apenas uma criança tem PKU classica. Os outros representam ou achados
falso-positivos (geralmente devido a uma timsinemia reversível trai-reitoria)
ou crianças com uma fonna de hiperfenilalaninemia(fenilalaninaelevada)
não causada por PKU classica.
O custo do teste de Gutirrie geralmente é relativamente baixo. Varios
estudos mostraram que o custo de triagem para PKU em todo o pais e sig-
niticativamente menor que a economia que se obtem por evitar custos de
internação e produtividade perdida_
positivos). A especificidade é a capacidade do teste de iden-
tificar corretamente aqueles sem a doença. É medida como a
fração de pessoas não afetadas em quem o teste é negativo
(i. r. verdadeiro-negativos). Sensibilidadee especificidade são
,
detcnninadas comparando-sc resultados de triagem com aque-
les de um teste de diagnóstico definitivo (Tabela 13-1 J.
25o r' Capitulo 13 GENÉTICA MÉDICA
TABELA13-1
Definições de Sensitividade e Especificidade*
limitado do Estado Atual da Doença
Teste da Triagem Afoladn Não afetado
Teste Positivo [+) a (positivo-verdade rc) b (falso-positivo)
Teste negativo (-) c (falso-negativo) d (negativo-verdadeiro)
*abce d representaria o número de individuos em uma população onde foram
encontrados portadores da doença e foram mostram: combinaçõesde resultados. 0
!este de sensrbiirdadeza/afaçc);especifrcioade arrow),- varcr preditivopositivo :af
=

(em); e vetor preditivo negetmhdffcuf).

Testes de triagem são raramente 100% sensíveis e 100% es-

pecíficos. lsso ocorre porque a gama de valores de teste na popu-
lação da doença se sobrepõe àquela da população não infectada
(Fig. 13-1). Assim, resultados de LII11 teste de triagem [quando
controntados com os do teste de diagnóstico de acompanha-
mento delinitivo] serão incorretos para alguns membros da po-
pulação. Geralmente, Lll11 valor de corte e” designado para separar
as porções doente e não doente da população. Existe um conlii-
to de escolha entre o impacto de não detecção ou baixa sensi-
bilidade(í. c., um elevado índice falso-negativo) e o impacto de
baixa especilicidade (i. c., um elevado índice falso-positivo). Se a
penalidade de se perder a identificação de pessoas afetadas é alta
(como na PKU não tratada), então o nível de corte é reduzido
para que quase todos os casos da doença sejam detectados

preditivo positivo é 47/[47 + 5.000), ou menos de 1%- Agora
suponliamos que 10.000 membros da população Yupilt sejam
testados para HAC. Como mostra a Tabela 13-2, 24 de 25 pes-
soas com HAC darão resultado positivo no teste, e 100 pesso-
as sem HAC também. Aqui, o valor preditivo positivo é muito
mais alto do que na população branca: 24H24 + 100) 19%.
Este exemplo ilustra um importante princípio: Para um dado m'-
vrl de sensibilidade e especificidade, o valor preditivo positivo de um teste
aumenta quando a prmalência da doença aumenta.
O valor preditivo positivo de um teste de triagem é
definido como a porcentagem de testes positivos
que são verdadeiro-positivos. Ele aumenta quando a
prevalência do doença-alvo aumenta.
Triagem dB HBCÉHFÍIBSCÍÚOS Dam EITOS lnams “B Melahnllâmü
Programas de triagem de recém-nascidos representam uma
oportunidade ideal para detecção pre-sintomática e prevenção
de doença genética. Atualmente, todos os estados norte-ame-
ricanos testam recem-nascidos para PKU, galactosemia (Ca-
pitulo 7) e hipotireoidismo. Todas essas doenças preenchem
os critérios previamente citados para triagem populacional.
Cada uma dessas é Luna doença em que a pessoa estã em risco
significativo para retardo mental, que pode ser prevenido por
detecção precoce e intervenção elicaz.
Nos últimos anos, a maioria dos estados norte-americanos e
muitas outras nações instituíram programas de triagem para iden-
tificar neonatos com distúrbios de hemoglobina(p. ex., anemia
falciforme). Esses programas se justificam pelo fato de que até
15'i6 das crianças não tratadas com anemia ialciionne morrem de
infecções antes dos 5 anos de idade (Capítulo 3). O tratamento
eficaz, na Forma de antibióticos prolilãticos,está disponível.
Algumas comunidades começaram a fazer triagem para dis-
troiia muscular de Duclienne medindo os niveis de creatina
quinase e111 recém-nascidos. Ú objetivo não é o tratamento
pre-sintomático, e sim a identificação de Familias que devem
receberconsulta genética a Fim de tomar decisões reprodutivas
informadas- Doenças para as quais a triagem de recém-nasci-
dos é comumente realizada estão resumidas na Tabela 13-3.
TÁBUA13-3
Caracteristicasdos Programas de Triagem em Neonatos Selecionados
Fenileetonúria Autossomiao recessivo lflllmü 1f15D0O
Galactosemia Autossomico recessivo 1550.0013 -1;'1U0.000
Hipotireoidismocongênita Geralmente esporádico
Anemia falciforme Autossomieo recessivo V400 1x6GB em negros Foco isoeletrico ou diagnostico por DNA Penicilinaprofilatica
-
Fibrose cística Autossomieo recessivo
Dados das nomes da Asmita:: College of marcar Genetics, hitxtirmvmaang_net/resourcestpolfclesfaETfmndftion-anawte-lfnksmm
Testes Genéticos e Terapia Gêmea r" 261
Muitos estados norte-americanos e países europeus estabe-
leceram triagem de recém-nascidos expandida. A espectro-
metria de massa em tandem (Capítulo 3) pode detectar ano-
malias no metabolismo intermediário de açúcares, gorduras e
proteínas que caracterizam mais de 30 doenças metabólicas
= (Capítulo 7)- Programas para lidar com resultados positivos e
para iomecer tratamento rápido de condições de doença veri-
ficadas já Foram desenvolvidos.
A triagem de recém-nascidosé uma estratégia eficaz
de saúde pública para doenças tratáveis como PKU,
hipotireoidismo,galactosemia e anemia ialcilonne.O
uso de espectromeiria de massa em tandem expandiu
recentemente o númem de doenças que podem ser
detectadas por triagem de recém-nascidos.
Triagem de Helerozlgotn
Os princípios supracitados de triagem populacional podem
ser aplicados para a detecção de portadores não afetados de
mutações causadoras de doença. A população-alvo é um gru-
po conhecido por estar em risco- A intervenção consiste na
apresentação de figuras de risco e opções como o diagnóstico
pre-natal. Doenças genéticas propensas a triagem de hetero-
zigoto normalmente são doenças autossômicas recessivas para
as quais o diagnóstico pre-natal e a consulta genética são dis-
ponfveis, viáveis e precisos-
Um exemplo de trabalho de triagem de heterozigtxtt) alta-
mente bem-sucedido e' o programa de triagem de Tay-Sachs
na América do Norte. A doença de Tay-Sachsinfantil é um do-
ença autossômica recessiva de armazenamento de lisossomos
em que a enzima lisossõmica B-hexosaminidase A [HEX A) e'
deficiente (Capítulo 7), causando um crescimento do substra-
to, gangliosideo CML em lisossomos neuronais. 0 acúmulo
deste substrato danifica os neurônios e leva a cegueira, convul-
são, hipotonia e morte por volta dos 5 anos de idade. A doença
de Tay-Sachs é especialmente comum entre judeus asquena-
zes, com uma Frequência de heterozigoto de cerca de l em
30. Àssim, esta população é candidata razoável para triagem
de heterozigoto. Testes precisos de portador estão disponiveis
Testa de Triagem
-
Espeetrometria de massa em tamdem Restrição dietética de
tenilalanina
Ensaio de transferase Restrição dietética de
galaotose
mensuração de tiroxina (i4) ou de Reposição hormonal
homiõnio estimulante de tlreoide (TSH)
Tripsinogenio imunoneativo confirmado Antibióticos, fisioterapia
por diagnostico por DNA respiratória, reposição da enzima
panenatiea, se necessario
(acessado em i0 de namo de 2009
252 r' Copiado 13 GENÉTICA MÉDICA
(ensaios para HEX A ou teste de DNA direto para mutações).
Como a doença é fatal, opções como interrupção da gesta-
ção ou inseminação artificial por doadores não portadores são
aceitáveis para a maioria dos casais. Houve trabalho bemum
planejado para educar membros da população-alvo acerca dos
riscos, testes e opções disponíveis. Como resultado da tria-
gem, o número de nascimentos com doença de Tay-Sachs en-
tre judeus asquenazes nos Estados Unidos e Canadá diminuiu
aproximadamente 90%; de 3o a 4o por ano antes de 197o,
para 3 a 5 por ano na década de 1990, e para zero em 2003.
A B-talassemia maior, outra doença autossômica recessiva
grave, e especialmente comum entre muitas populações me-
diterrâneas e sul -asiáticas (Capítulo 3). Programas eficazes de
triagem de portador produziram uma redução de 75% na pre-
valência de recem-nascidos com essa doença na Grecia, Chi-
pre e itália. A triagem de portador também é possível para Fr-
brose cística, outra doença autossômica recessiva [Comentário
Clinico 13-2)- A Tabela 13-4 apresenta uma lista de doenças
selecionadas para as quais programas de triagem de heterozi-
goto foram desenvolvidos em países industrializados.
Além dos critérios para estabelecer um programa de tria-
gem populacional para doenças genéticas, Foram desenvol-
Mais de 1 .S00 mutações já foram relatadas no gene (Bl-TR, e, embora algu-
mas sejam variantes benignas, a maioria pode causar fibrose cística. Seria
tecnologicamente impraticável testar todas as mutações relatadas em um
programa de triagem populacional. No entanto, entre as mutações que po
dem causar FC em brancos, cerca de 70% são a delação de três pares de
base denominada AFSUB (Capitulo 4)_ Nessa populaçao, a triagem de por-
tador usando detecção de AFSOB baseada em PCR detectada aproximada-
mente 90% dos canis em que um ou ambos fossem portadores heterozi-
gotos desta mutação (1 0,30”, onde 0.309 representa a frequencia de
-
casais portadores em que nenhum dos dois possui a mutarào M508). Atu-
almente e recomendado testar simultaneamente 25 das mutações mais
oomuns de (Ji-TR, o que detectara aproximadamente 85% de todas as mu-
tações de CH?? em pessoas de ascendência europeia (como as frequencias
TABELA13-4
Exemplos Selecionadosde Programas de TriagemHeterozigota em Gnrpos Étnicas Específicos
Doença Gnpo Étnica Frequência de Portador Frequência da casais
Anemia falciforme Negros 1,112
Doença de Tay-Sachs Judeus asquenazes 1f30
p-talassemia Gregos, italianos USO
ot-talassemia Sudeste- asiáticos, chineses 1.525
Fibrose cística Europeus do norte 1f25
Fenilcetonúria Europeus do norte USO
Modificadode rLfoGrirniss tw, Kaoacmllrf: Carrier screening. Em Rrmoin DL CONDE! JM, PyenizHE Karl'BR (Eds): enrery and Bimeins Prin::iples andPracticeof Medica¡
Genetics, 51h Ed. New York: Churcfrif Livingsfme, 2007, ppZEZ-Fô?
vidas diretrizes com respeito aos aspectos éticos e legais dos
programas de triagem de heterozigotos. Estes estão resLunidos
no Quadro 13-2.
A triagem de heterozigoto consiste em testar (no
nível do fenótipo ou do genótipo) uma população-
alvo para identificar portadores não afetados de um
gene de doença. Os portadores podem então receber
informações sobre riscos e opções reprodutivos.
Diagnóstico Pré-sintomático
Com o desenvolvimento do diagnóstico genético por meio
da análise de ligação e detecção direta da mutação, o diag-
nóstico pre-sintomático se tomou viável para muitas doenças
genéticas_ Pessoas em risco podem ser testadas para detenni-
nar se herdaram uma mutação causadora de doença antes de
desenvolverem sintomas clínicos da doença- O diagnóstico
pré-sintomático está disponível, por exemplo, para doença de
Huntington, doença renal policística do adulto, hemocroma-
tose e câncer de mama autossômico dominante. Informando as
pessoas que portam ou não uma mutação causadorade doença,
o diagnostico pre-sintomático pode ajudar na tomada de de-
cisões reprodutivas. Ele pode iomecer reconiorto para aqueles
damutação variam entre as populações. este número e um pouco menor
em outras populações dos EUA, como negros e hispánicos). Entre os bran-
cos. 98% dos casais em que um eu ambos os membros camegam uma
mutação de FC seriam reconhecidos (isto é, 1 0,153, levando a um alto
-
nivel de sensibilidade.OAmerican College of Medical Genetics e oAmerican
College of Obstetricians and Gvnecelogists recomendam que a casais que
estejam planejando uma gravidez, ou que já estejam em gestação, deve-se
oferecer um teste para o sratusde portador de FC. Casais em que ambos os
pais são heterozigotos detiniriam um subgrupo da população ao qual o diag-
nóstico pre-natal de FC poderia ser oferecido. A FC e hoje testada comu-
mente na população de recem-nascidos dos Estados Unidos, geralmente
utilizando um ensaio de tripsinogenio imunorreativo. seguido, se indicado.
por teste direto para mutações de me.
Incidência da Doença
em Risco em Neonatns
V150 UBUU
W900 18.600
V900 18.600
W625 12.5500
W625 12.500
19.500 MONO

QUADRO 13-2 Diretrizes de Políticas Públicas para
Triagem de Heherozigotos
Diretrizes recomendadas:
A triagem deve ser voluntária, e a confidencialidadedeve ser ga-
rantida.
A triagem requer' consentimento informado-
Os fornecedores de serviços de triagem têm a obrigação de garan-
tir que informações adequadas sejam incluídas no programa.
O controle de qualidade de todos os aspectos do teste em labora-
tório, incluindotestes de competência sistemáticos, é necessá-
rio e deve ser implementado assim que possivel.
Deve haver igual acesso ao teste.
De Eiras .S Anna:: a!, Simpson JL: Carrier screening for cysiic fibrosis:
implications farartefatosand gynecoiogicpractice. Am J Gosta: Swami
I99?,'?64:1ü?7-?ü&3.
que descobrem que não portam uma mutação causadora de
doença. Em alguns casos, o diagnóstico precoce pode melho-
rar o cuidado com a saúde. Por exemplo, pessoas que herdam
uma mutação de câncer de mama autossômico dominante po-
dem passar por mamografia em um estágio mais inicial para
aumentar as chances de detecção precoce do tumor. Pessoas
em risco para a herança de mutações em RF¡ [Capitulo i I),
que têm alta probabilidadede desenvolver neoplasia endócri-
na múltipla tipo 2 (MENZ), podem passar por tireoidectomia
profilática para reduzir sua chance de desenvolver uma malig-
nidade. Aqueles que herdam mutações que causam algumas
formas de câncer de cólon familiar [polipose adenomatosa
do cólon [APC] e câncer colorretal hereditário não polipo-
so [HNPCCL Capitulo li] também podem se beneficiar do
diagnóstico e tratamento precoces.
Como a maioria das doenças genéticas são relativamente
incomuns na população geral, a triagem pré-sintomática uni-
versal atualmente é impraticável. Ela é geralmente recomenda-
da apenas para pessoas que se sabe que estão em risco para
doença, geralmente devido a um histórico Familiar positiva.
O teste genético pode às vezes ser realizado para
identificar pessoas que herdaram um gene causador
de doença antes que elas desenvolvam sintomas. Isso
é denominado diagnósticopré-sintomático.
Implicações Pslcossoclals de Triagem e Diagnóstico
Genéticos
A triagem para doenças genéticas tem muitas implicações sociais
e psicológicas. A carga de ansiedade, o custo e a potencial estig-
matização em torno de um resultado de teste positivo devem ser
pesados diante da necessidade de detecção_ Com frequência,
testes de triagem são erroneamente percebidos como diagnosti-
camente definitivos- Áideia de que LI.l11 teste de triagem positivo
não necessariamente indica presença de doença deve ser enfati-
zada para aqueles que passam por triagem (Quadro 13-2).
Os programas de triagem iniciais para condição de porta-
dor de anemia falciforme nos anos 1970 causaram constran-
gimentos em virtude de mal-entendidos acerca das implica-
ções da condição de portador. Ocasionalmente, a detecção
dx: portador levava ao cancelamento de seguros de saúde ou
Testes Genéticos e Terapia Gênio.? x" 26.3
discriminação de empregado. Tais experiências ressaltaram a
necessidade de consulta genética eficaz e educação pública.
Outras questões incluem o direito de escolher não ser testado
e o potencial de invasão de privacidade.
Ós aspectos sociais, psicológicos e éticos da triagem gené-
tica se tomarão mais complicados à medida que técnicas mais
modernas de diagnóstico de DNA passarem a ser mais aces-
siveis. Por exemplo, ainda que o diagnóstico pré-sintomático
da doença de Huntington esteja disponivel, vários estudos
mostraram que menos de 20% das pessoas em risco escolhe-
ram esta opção- isto reflete amplamente o fato de que nenhum
tratamento eficaz está disponível atualmente para esse doen-
ça. O diagnóstico pre-sintomático da condição de portador de
ERC/í¡ e BRCA¡ em familias com câncer de mama e de ovário
também encontrou respostas mistas. Em parte, isso é uma rea-
ção ao custo do teste: devido ao grande número de mutações
diferentes em BRCÀ¡ e BRCA¡ que podem causar câncer de
mama, o teste consiste normalmente no sequenciamento de to-
dos os éxons e promotores de ambos os genes, bem como de al-
guns nucleotideos intrônicos próximos de cada éxon. Este é um
procedimento caro. Medidas preventivas, tais como mastecto-
mia e ooforectomia profiláticas(remoção das mamas e ovários,
respectivamente), são conhecidas por reduzirem substancial-
mente o risco de câncer, mas não o eliminam por completo.
Para algumas doenças genéticas, tais com síndromes de cân-
cer de cólon autossômicas dominantes, o diagnóstico precoce
pode levar à melhora de sobrevivência porque tratamentos
preventivos eficazes estão prontamente disponíveis (colecto-
mia ou polipectomia para pólipos pré-cancerigentrs no cólon).
Além disso, muitas pessoas em risco descobrirãt) que não por-
tam o gene causador da doença, o que evitará procedimentos
de diagnóstico desagradáveis (e possivelmente aniscados),
como colonoscopia e mamografia. No entanto, ã medida que
a triagem para tais doenças se torna mais comum, as questões
de privacidade e confidencialidadee a necessidade de comuni-
a cação exata da informação de risco devem ser tratadas.
FERRAMENTAS MOLEGULARES PARA TRIAGEM
E DIAGNÓSTICO
Até recentemente, a triagem genética com frequência se ba-
seava em fenótipo da doença, tais como ensaio de
ensaios dx)
B-hexosaminidase para doença de Tay-Sachs ou ensaio de cre-
atina quinase para distrofia muscular de Duchenne. Avanços
na tecnologia de DNA levaram o diagnóstico ao nivel do ge-
nótipo- Em alguns casos, a análise de ligação é usada para de-
terminar se uma pessoa herdou um gene causador de doença,
mas na maioria dos foram desenvolvidos ensaios diretos
casos
de mutações causadorasde doença. O diagnóstico genético ao
nivel do DNA atualmente está complementando, e em muitos
casos suplantando, testes baseados em ensaios fenotípicos.
A análise de ligação e o diagnóstico direto da mutação fo-
ram usados para teste de diagnóstico dentro de familias, para
diagnóstico pré-natal de doenças genéticas, e, mais recente-
mente, em triagem populacional. A tecnologia aprimorada e
uma demanda elevada de testes levaram ao estabelecimento de
laboratórios clínicos moleculares em muitos centros médicos
em todo o mundo-
254 f Capitulo 13 GENÉTICA MÉDICA
Análise de Ligação
Polimorlismos de DNA [mais comLunente, pequenos polirnorlis-
mos de repetição em tandem, STRPs) podem ser usados como
marcadores na análise de ligação, como descrito no Capitulo 8.
Uma vez que a Fase de ligação é estabelecida em uma Família, o
locus marcador pode ser analisado para determinar se uma pessoa
em risco herdou um segmento de cromossomo que contém uma
mutação causadora de doença ou um segmento homólogo que
contém mn alelo nonnal [Fig. 13-2). Como esta abordagem utiliza
marcadores ligados mas não envolve o exame direto das mutações
causadoras de doença, ela é uma Forma de diagnóstico indireto-
A análise de ligação foi empregada com sucesso para diag-
nosticar muitas das doenças genéticas discutidas neste texto. Em
principio, ela pode ser usada para diagnosticar qualquer doença
genética mapeada. Ela tem a vantagem die que o gene da doença
e seu produto não precisam ser conhecidos. O marcador sim-
plesmente nos djz se a pessoa em risco herdou ou não a região
cromossômica que contém uma mutação causadora de doença.
As desvantagens dessa abordagem são que vários membros
da familia devem ser testados a lim de estabelecer a Fase de
ligação,- nem todos nos marcadores são inionnativos (suficien-
temente betertrzigotos] em todas as Familias (Capitulo 8 para
uma discussão de Familias não inlonnativas); e pode ocorrer
recombinaçãt) entre o marcador e a mutação causadora da do-
ença, introduzindo uma fonte de erro de diagnóstico.
Conforme discutido no Capitulo S, os STRPs altamente po-
limórlicos aumentam em grande medida a probabilidadede que
mn marcador seja informativo em uma família. O potencial infor-
mativo também pode ser aumentado pelo uso de múltiplospoli-
morfisrnos marcadores, todos são intimamente ligados ao locus da
doença. O uso de marcadores margeando ambos os lados do locus
da doença pode alertar o investigador para Luna recombinação.
A análise de ligação, uma forma de diagnóstico
genético indireto, utiliza marcadores ligados para
determinar se uma pessoa herdou um cromossomo
contendo um gene de doença de seu genitor
ou genitora. A necessidade de identificação de
muitos membms da família e as possibilidades
de recombinaçãoe casais não informativos são
desvantagens dessa abordagem.
Mutação causadora
de doença
||| 1.3
FIGURA 13-2
Neste heredograrna para rancor de mama autossõmico dominante, a análisede
um marcador intimamente ligado no cromossomo 17 mostra que a mutação
e no mesmo cromossomo que o alelo 1 marcador na mãe afetada na geração
II. Isto indica que a filha na geração III herdou o cromossomo portador de
mutação de sua mãe e e altamente provavel que desenvolva o tumor de mama.
Análise Direta de Mutação
Algumas vezes, acontecede a mutação causadora de doença
alterar uma sequência de reconhecimento para uma enzima
de restrição. Neste caso, a mutação cria por si só um poli-
morlismo de sitio de restrição que pode ser detectado após a
digestão com essa enzima. Um exemplo e dado pela mutação
da anemia falciforme, que altera um sitio de reconhecimento
.il/lstll no gene B-glcrbina (Fig. 3-18, no Capitulo 3). Como o
RFLP resultante reHete diretamente a mutação causadora de
doença, a análise do RFLP nesse contexto e' um exemplo de
diagnóstico direto da doença. 0 diagnóstico direto tem as
vantagens de que a informação da Familia não é necessária (a
mutação é vista diretamente em cada indivíducr), de que casais
não informativos não são um problema, e de que não há erro
resultante de recombinação.(A Tabela 13-5 resume as vanta-
gens e desvantagens do diagnóstico direto e indireto-) A prin-
cipal desvantagem do uso de RFLPs para diagnóstico direto é
que' apenas cerca de 5% das mutações causadoras de doença
podem afetar sitios de restrição conhecidos_
O diagnósticogenético direto é acompanhadopela
identificação da própria mutação causadora da doença.
É potencialmente mais preciso que o diagnóstico
indireto e não requer informação da família.Técnicas
de RFLP podem ser usadas para diagnóstico direto se
a mutação afetar um sítio de restrição.
OllgonuclentideosAfeto-Específicos
Se a sequência de DNA ao redor da mutação e' conhecida, um
oligonucleotideo pode ser sintetizado, e hibridjzará (sofrerá
pareamento de base complementar) apenas para a sequência
mutada [tais sondas são Frequentemente denominadas oligo-
nucleotideos alelo-especiliccrs, ou ASOsJ. Uma segunda sonda
que hibridizará para a sequência de DNA nonnal tamNm e'
sintetizada- Condições de liibridização estringentes são usadas
para que um misrnatcb de Luna base impeça a hibridização. O
DNA de pessoas que são bomozi gotas para a mutação lribridiza
apenas corn o A50 que contem a sequência mutada, enquanto
o DNA de pessoas homozigotas para sequência normal híbri-
diza com o ASÓ normal. O DNA de beterozigotos bibridiza
com ambas as sondas (Fig. 13-3). Ó comprimento das sondas
raneurs-s
Sumário de Atributos do Diagnóstico Direto e indireto
Diagnóstico Diagnóstico
Indireta Direto
necessárias informaçoes Sim
familiares
Possíveis erros devidos a Sim
recombinação
Mardores podem não ser Sim
infonnativos
Teste simples pode descobrir Sim
mutações múltiplas
Doença usada por mutação Não
bastante conhecida

_ Sonda Norma'
CAG GTG GAT TGA GGA CTC CTC Sequência da
ñ-globlna normal
(fita anttssenso)
_ Sm” °°'“°"°'°
mutação
CÀC GTG GÁC TGÂ GGA CAC CTC Mutagg de sentldo
f
trocado na sequência
da Bgmbma
Mutação de sentido trocado
A
Sonda com a
sequência normal
Sonda com a
sequência mutacla
B Padrão de hlbrlcllzaçào da sonda
FIGURA 13-3
A, Uma sonda de oligonucleotldeo alelo especifica (A50) com 21 pb (amarelo)
e construida para sofrer o pareamento base complementar somente com a
sequncia p-globinanormal, e outra sonda ASO (verde) e construida para sofrer
o pareamento base complementar somente com uma sequencia B-globina
que comem uma mutação de sentido trocado que produz a substituição da
valina por acido glutâmicona posição 6 do peptldeo B-globina(Capitulo 3),
causandoanemia falciforme em homozigotos. B, Nesta familia, os pais são
ambos portadores lreterozigotos de mutação de sentido contrario, logo seus
DNA hibridiza com ambas as sondas ASO. A primeira filhatem um genótipo
homozigoto normal, a segunda filhae heterozigota e a terceira filhaé uma
homozigota afetada. Uma variedade de metodos, incluindo microarranjos
(Capitulo 3), pode ser usada para detectar estes padrões de hibridizaçãoASO.
a
...n.1-
Uma deficiência herdada de ori-antiuipsina (og-AT) e uma dos doenças
autossômicas recessivas mais comuns entre brancos, afetando aproxima-
damente um em cada 2.000 a um em cada 5.000 pessoas. A a,-AT, sinte-
tizada principalmente no ligado, e um inibidor de serina pmtease. Como seu
nome sugere, ela se liga a tripsina. Contudo, a crç-ÂT se liga muito mais
fortemente a elastase de neutrófilo, uma protease que é produzida por neu-
trófilos (um tipo de Ieucocito) em resposta a infecções e irritações. Ela rea-
liza seu papel de ligação e de inibição principalmente no train respiratório
inferior, onde evita que a elastase de neutrófilo digira os septos alveolares
do pulmão.
Pessoas com menos de 10% a 15% do nivel normal de atividade de a,-
AT experimentam dano pulmonar significativo e normalmente desenvolvem
enfisema durante seus 30, 40 ou 50 anos. Alem disso, pelo menos 10%
desenvolvem cirrose hepática como resultado do acúmulo de moléculas va-
riantes de a1-AT no fígado. A deficienciade a1-AT responde por quase 20%
de todas as cirroses não alcoólicas nos Estados Llnidos. Tabagistas com
deficiencia de a,-AT desenvolvem enfisema muito mais cedo do que não
fumantes, porque a fumaça do cigarro intra o tecido pulmonar, aumentando
a secreção da elastase de neutrofilo.Ao mesmo tempo, ele inativa a a1-Âl',
havendo também menos inibição da elastase. Um estudo mostrou que a
Testes Genéticos e Terapia Gêmea / 265
de ASC, geralmente cerca de t8 a 20 nucleotídeos, é crítico.
Sondas menores não seriam exclusivas no genoma e, portanto,
hibñdizariam em múltiplas regiões_ Sondas maiores são mais
difíceis de ser Corretamente sintetizadas e podem hibridizar
tanto para a sequência normal como para a sequência mutada-
O método A50 de diagnóstico direto tem as mesmas van-
tagens que foram listadas para o diagnóstico direto usando
RFLPs. Tem a vantagem adicional de não ser limitado a mu-
tações que causam alterações em sítios de restrição. Contudo,
ele requer que pelo menos parte do gene da doença tenha sido
clonada e sequenciada. Além disso, cada mutação causadora
de doença exige urna sonda de oligonucleotídeo diferente. Por
essa razão, esta abordagem, embora potente, pode se tornar
djf-ícil ou impraticável se a doença puder ser causada por um
grande número de mutações diferentes em que cada uma tenha
baixa Frequência na população.
0 diagnóstico direto pode ser realizado por
hibridização do DNA de uma pessoa com sondas de
oligonucleotídeoespecífico do alelo. Esta abordagem é
viável se a sequência de DNA que causa uma doença
genética for conhecida e se o númem de mutações
causadoresde doença for limitado.
Exemplos de doenças causadas por Lun número limitado de
mutações incluem anemia FaldFonne e dellciênciade or l -antitrip-
sina [Comentário Clinico 13-3). Embora mais de 1.500 mutações
de fibrose cística tenham sido identificadas, 25 das mais comuns
são responsáveis pela grande maioria das mutações em muitas po-
pulações (Comentário Clínico 13-2). Desta forma, o diagnóstico
direto pode ser usado para identificar a maioria dos portadores
homozigotos e heterorzigutos de Hbrosse cística. O diagnóstico
pré-natal também e' possivel. O diagnósticodireto, usando reação
idade media de morte de não fumantes oorn deficiencia de ur, -AT era 62
anos, enquanto, para fumantes com a doença, a idade média era 40 anos. A
combinação do uso de cigarro (um fator ambiental) e uma mutação de a,-
AT (um fator genético) produz doença mais grave do que cada fator isolado¡
assim, este e um exemplo de uma interação gene-ambiente.
O teste para deficiencia de a, -AT geralmente começa com uma fonna
de eletroforese de proteina, que e barata e amplamente disponível. 0 teste
direto de DNA se tornou viável com a identificação do SERPIAM?, o gene que
codiñca a org-AT. Mais de 100 mutações de SERPINAT foram identificadas,
mas apenas uma delas, uma mutação de sentido trocado que produz o
alelo Z e comum e clinicamente significativa. Noventa e cinco por cento dos
casos de deficiencia de a1-ÂT são homozigotos para este alelo. Dois gran-
des estudos indicaram que o risco de desenvolver enfisema entre hornozi-
gotos zze de ?Oiii para não fumantes e de 90% para fumantes. Como a
grande maioria dos casos de oç-AT e causada por uma única mutação, esta
doença pode ser diagnosticada de fonna eficiente utilizando sondas ASO.
Uma segunda mutação, denominada S, e menos comum e menos grave,
mas também pode ser detectada por hibridização de sonda. O teste de ASO
fornece um metodo rapido e sensível (sensibilidade> 95%) para detectar
mutações que causam essa importante doença.
266 f Capítulo 13 GENÉTICA MÉDICA
OUADR013-3 Limitações do Taste Genético
Embora o teste genético frequentemente ofereça muitas vantagens,
também deve-se ter em mente suas limitações. Essas limitações po-
dem ser resumidas como se segue:
0 Nenhum genético é 100% preciso. Embora a maioria dos
teste
testes genéticos de fato alcance um alto nivel de precisão, Íatores
como mosaicismo podem complicar o diagnóstico citogenético, e
erros de genotipagem podem ocorrer no diagnóstico de doenças
monogênicas.
O O teste genético revela mutações, não presença da doença_,
a fatores que podem reduzir a precisão incluem heterogeneidade
pois muitas mutações causadoras de doença têm penetrância in-
completa- Por exemplo, aproximadamente 50% a 80% das mu-
lheres com mutações no BRÚA¡ ou BRCÀ¡ desenvolvem câncer
de mama, e 70% a 90% das pessoas com mutações em um dos
genes HNPCC desenvolvem câncer colorretal. Mesmo quando
a penetrâneia se aproxima de Itllüit. (como na neurolibromato-
se tipo l ou na doença de Huntington), a detecção da mutação
frequentemente revela pouco acerca da gravidade ou da idade de
início dadoença.
0 O teste genético pode não detectar todas as mutações que podem
causar uma doença. Mesmo na ausência de erros de genotipagem
ou de sequenciamento, muitos testes genéticos carecem de sensi-
erncadeia da polimerase (PCR)análise de Southern lrlot,
ou
também pode ser utilizado para detectar deleções ou duplica-
ções (p. ex., aquelas do gene da distrofina que causam a maioria
dos casos de distrofia muscular de Duchenne). Atualmente, o
teste genético clínico está disponível para mais de quase 1.500
doenças genéticas, incluindo quase todas as doençass monogê-
nicas discutidas nesta obra. Apesar dessa ampla disponibilidade,
deve-se manter em mente que o teste genético, como todos os
procedimentos de teste, tem várias limitações (Quadro 13-3).
Outros Métodos de Diagnóstico Direto
O método A50 (Fig. 13-3) é comumente usado para detec-
tar mutações diretas. Muitas outras técnicas também podem
ser utilizadas para detectar mutações, incluindo várias discu-
tidas no Capitulo 3 (p. ex., sequenciamento direto, clivagem
de DNA mal pareado e MLPÀ). Microarranjos ou microamzys
(chips de DNA, também discutidos no Capitulo 3) são hoje
amplamente utilizadospara detectar mutações em larga escala.
Os microarranjos têm muitas propriedades convenientes, in-
cluindo miniaturização e processamento computadorizado au-
tomatizado. Eles podem ser projetados para examinar grandes
quantidades de variantes de sequência [incluindo mutações
causadora-s de doença) em uma única e rápida análise (Quadro
13-4). Por exemplo, um microarranjo contém milhares de son-
das de oligonucleotídeos que hibridizam com grandes quanti-
dades de variantes de sequência possiveis nos genes CYP2D6
e CYP2C1l9. Os produtos desses genes influenciam a taxa de
metabolismo de cerca de 25% de todas as drogas de prescri-
ção, e a análise de sua variação pode ajudar a predizer como
pacientes individuais responderão a essas drogas.
A espectrometria de massa, um método comumente usado
na quimica, também está sendo explorado como um rápido
meio de detectar mutações. Esta técnica detecta diferenças
mínimas na massa de moléculas de DNA ampliadas por PCR,
que representam variações na sequência de DNA. A espectro-
bilidade. Por exemplo, os painéis comumente usados para testar
mutações de fibrose cística têm normalmente menos de 90% de
sensibilidade para detectar homozigotos (Comentário Clinico
13-2)- Quando um grande número de mutações diferentes pode
produzir uma doença genética (p. ex., neurofibromatose, câncer
de mama autossõmico dominante, sindrome de Marfan) pode
não ser pratico testar todas as mutações possiveis. Nesse caso, a
análise de marcadores ligados pode fornecer precisão diagnóstica
adicional se vários membros da familia forem afetados. Outros
de locus e a presença de fenocópias.
9 0 teste genético pode levar a complexas considerações éticas e
sociais- Os resultados de um teste genético podem levar a estig-
matização ou a discriminação por empregadores ou companhias
de seguro. O elicaz não está disponivel para algumas
tratamento
doenças genéticas (p. ex., doença de Huntington, doença de Al-
zheimer familiar),diminuindo o valor do diagnóstico precoce por
meio do teste genético. Como genes são compartilhados em fami-
lias, os remltados de um teste genético podem afetar não apenas a
pessoa testada mas também outros membros da família (que podem
não querer saber' sobre seu risco para uma doença genética)- Estas e
outras questões éticas e sociais são mais discutidas no Capítulo 15.
metria de massa, que oferece vantagens de alta velocidade
as
e grande precisão, tem sido usada_, por exemplo, para detectar
mutações nos genes Ctrl-R e APÕE-
Outra forma de espectrometria de massa, a espectrometria
de massa em tandem, está sendo cada vez mais Lsada para tria-
gem de recém-nascidos para variantes de proteínas que sinali-
zam doenças de aminoácidos (p. ex., PKU, tirosinemia, homo-
cistinúria), doenças de ácido orgânico e doenças de oxidação
de ácido graxo (p. ex., deliciénciasde MCAD e LCHAD¡ Ca-
pitulo 7 e ver anterionnente). Este método começa com uma
amostra de material de uma amostra de sangue seco, que é
submetida a análise por dois espectrômetros de massa. O pri-
meiro espectrômetro separa as moléculas ionizadas de acordo
com sua massa, e as moléculas são fragmentadas. 0 segundo
espectrômetro estima a massa e a carga desses fragmentos,
permitindo que um computador gere um perfil molecular da
amostra. A espectrometria de massa em tandem é altamente
precisa e muito rápida: mais de duas dúzias de doençaspodem
ser triadas em aproximadamente 2 minutos.
Novos métodos de detecção direta de mutação,
incluindo o uso de microarranjos e a espectrometria
de massa, têm aumentadomuito a velocidade e a
precisão do diagnósticogenético. A especirometria de
massa em tandem pode ser usada para testar variantes
de proteina que são características de um númem
de doenças de recém-nascidos e, assim, é uma útil
ferramenta de triagem.
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL os DOENÇAS GENÉTICAS
E osrsrros GONGÊNITOS
O diagnóstico pré-natal é o principal foco do teste genético, e
várias áreas importantes da tecnologia evoluíram para fornecer
este serviço. O principal objetivo do diagnóstico pré-natal é
suprir familias ern risco com inionnaçãt) para que elas possam
fazer escolhas informadasdurante a gestação- Õ teste pré-natal

DUADR013-4 Testa Genético Direto ao Consumidor
Várias companhias particulares agora oferecem teste genético ba-
seado em microarranjo diretamente ao consumidor. Geralmente, o
consumidor coleta e apresenta em esfnegaço da bochecha ou um
pouco de saliva. O DNA é extraído da amostra e bibridizadopara
um microarranjo que pode testar simultaneamente mn grande nú-
mero de variantes de DNA, incluindo algumas das variantes asso-
ciadas, por exemplo, a fibrose cística¡ hemocromatose¡ degenera-
ção muscular relacionada à idade,- diabetes tipo I¡ diabetes tipo 2,-
psorfmie¡ e câncer de mama, de próstata e colometal. O consumidor
é informado dos resultados e é dada algumainformaçãoexplicativa
para auxiliarna sua interpretação. Em alguns casos, a consulta ge-
nética está disponivel. O custo deste procedimento geralmente
varia, mas pode custar de centenas a milhares de dolares.
Este tipo de teste, às vezes denominado "genômica recreacio-
nal", tem apelo compreensível. Muitas pessoas querem saber mais
acerca de seus genomas e de como a variação de DNA pode afetar
sua saúde. Muitos provavelmente apresentarão os resultados desses
testes ao seu médico clínico, esperando explicações e até previsões.
Várias considerações importantes devem ser mantidas em mente.
Para a maioria das condições de doença, esses testes têm relati-
vamente baixa sensibilidade e baixa especificidade. Um resultado
positivo raramente prediz doença com precisão (Quadro 13.3), e
um resultado negativo não deve induzir a Luna falsa noção de segu-
rança. Para doenças multifatoriais comuns, a maioria das variantes
genéticas responsáveis ainda não foi identificada, e, como discu-
tido no Capítulo 12, fatores não genéticos geralmente desempe-
nham um grande papel na causa da doença. O relativo aumento
da doença associado à maioria das variantes é muito pe-
risco
no
queno, da ordem de pciucos pontos percentuais. Essa: estimativas
de risco em geral são baseadas em populações especfñcas, normal-
mente europeus ou americanos de ascendência europeia,- elas po-
dem não se aplicar precisamente a membros de outras populações.
Há grande possibilidade de esses resultados serem mal compre-
endidos, e muitas das preocupações discutidas no Quadro 13-3
(estigmatização, potencial para perda de privacidade] se aplicam
ao teste direto ao consumidor. Por essas razões, este tipo de teste
genético deve ser considerado com razoável cautela.
apresenta alguns beneficios, como o conforto para famílias em
risco quando o resultado e normal ,- inforrnação de risco para
casais que, na ausência de tal infonnação, não escolheria ini-
ciar uma gravidez,- perrnite que um casal se prepare psicologi-
camente para o nascimento de Lun bebê afetado,- ajuda o pro-
fissional de cuidado ã saúde a planejar o parto, o tratamento
e o cuidado do bebê quando uma doença e' diagnosticada no
feto,- e fornece informação de risco para casais para quem a
interrupção da gestação e uma opção.
Dada a controvérsia em tomo da questão da interrupção da
gestação, deve-se enfatizarque a grande maioria dos diagnósticos
pré-natais leva a Lun resultado de teste normal. Assim, a maior
parte das famíliasrecebe conforto, e apenas Luna pequena minoria
enfrenta a questão de considerar a interrupção da gestação.
Tanto os testes de triagem como os de diagnóstico po-
dem ser feitos antes do nascimento. Um exemplo de um teste
de triagem populacional e' a análise de soro matemo na 15'
semana de gestação para niveis elevados ou reduzidos de OL-
fetoproteina (AFP) e vários outros componentes séricos que
podem indicar uma gestação anormal. Um resultado de teste
positivo identifica um subgrupo para mais testes para síndro-
mes de aneuploidia ou defeitos no tubo neural Ds). Uma
amniocentese subsequente (a retirada de líquido amniótict)
Testes Genéticos e Terapia Gêmea r" 267
durante a gravidez) representaria Lun teste de diagnóstico mais
preciso e especifico. Os métodos de diagnósticopré-natal po-
dem ser divididos em dois tipos principais: análise de tecidos
fetais (amniocentese, coleta de amostra de vilosidade coriôni-
ca, cordocentese e diagnóstico genético pré-implantação) e
visualização do feto (ultrassonogralia, imagem por ressonância
magnética)- Nesta seção, cada Lmi desses procedimentos é des-
crito, e sua precisão, segurança e viabilidadesão discutidas.
Amnlocenlese
A amniocentese é tradicionalmente realizada entre a i5* e
a 17' semana após o último periodo menstrual (LMP, de last
menstrual period) da gestante_ Após a imagem por ultrassom em
tempo real localizar a placenta e determinar a posição do feto,
Luna agulha é inserida através da parede abdominal no saco
amniótico (Fig- 13-4). Entre 20 e 30ml.. de líquido amniótico
são retirados,- este liquido contém células vivas (amniócitos)
liberadas pelo feto. Os amniócitos são cultivados para aumen-
tar seu número (um procedimento que requer até 7 dias), e
estudos citogenéticos-padrãt) são realizados nos amniúcitos
cultivados. Além disso, células podem ser desenvolvidas por
ensaios bioquimicos ou por diagnóstico baseado no DNA de
qualquer doença genética para a qual o teste de mutação es-
teja disponivel. Os resultados de estudos citogenéticos estão
geralmente disponiveis em lO a 12 dias. Como a hibridização
in situ Huorescente (FISH) pode ser realizada em um pequeno
número de amniócitos não cultivados, ela pode fornecer uma
indicação de aneuploidia fetal em apenas 1 a 2 dias. Se o resul-
tado da FISH for positivo, o diagnóstico confirmatórit) subse-
quente por métodos citogenéticos de rotina é recomendado.
indicações para diagnóstico pré-natal por amniocentese são
listadas no Quadro 13-5.
A amniocentese também e' utilizada para medir a AFP, uma
proteína fetal que e produzida inicialmente pelo saco vitelino
e posteriormente pelo fígado fetal. O nivel de AFP nomial-
mente aumenta no liquido amniótico até aproximadamente
!O a 14 semanas de gestação, e então diminui de forma cons-
tante. A AFP do líquido amniótico é significativamente mais
alta em gestações em que o feto tem um NTD. Quando um
ensaio de AFP do liquido amniótico e' usado com ultrassono-
grafia (ver mais adiante) no segundo trimestre, mais de 98%
dos fetos com uma espinha bílidaaberta e quase todos aqueles
com anencefalia podem ser reconhecidos. Entre mulheres que
passam por amniocentese para análise citogenética, e rotina
medir também seu nivel de AFP no liquido amniútico.
Alem de um NTD fetal, há várias outras causas de AFP ele-
vada (ou aparentemente elevada) no líquido amniótico. Estas
incluem subestimação da idade gestacional, morte fetal, pre-
sença de gêmeos, contaminação sanguínea e várias malforma-
ções específicas (p. ex., onfalocele ou gastrosquise, que são
defeitos na parede abdominal). Geralmente, a ultrassonografia
direcionada pode distinguir essas alternativas.
A segurança e a precisão da amniocentese foram estabe-
lecidas por vários estudos amplos colaborativos. O risco de
complicações maternas é muito baixo. A perda transitória
do líquido ocorre em cerca de 1% das mulheres, e infecções
maternas são extremamente raras. O risco de perda fetal e' a
principal preocupação. A amniocentese aumenta o risco de
perda fetal em não mais que 0,5% acima do risco de base entre
268 f Caprtuio 13 GENÉTICA MÉDICA
HGURA 13-4
Uma ilustraçãoesquermti de uma amniooantese, na qual 20 a 30mL do liquido amniotico são retirados transabdominalmenta (guiado por ultrassom)
geralmente em uma gestação de 15 a 17 semanas.
ClUADR013-5 Indicaçoae' para Diagnóstico Pré-natal
por Amniocenteaa
Idade manema) 35 anos
Filho anterior com anomalia cromossômica
Históricode anomalia cnomossõmica estrutural em um dos pais
Histórico familiarde defeito genético que seja diagnosticável por
análise bioquímica ou de DNA
Risco elevado de defeito no tubo neural devido ao histórico familiar
positivo
15 17 semanas pós-LMP (í. c., se o risco de perda da gestação
e
após 17 semanas era de 3% em mães que não passaram por
uma amniocentese, o risco aumentariapara 3,5 96 naquelas que
passaram pelo procedimento). Deve-se pesar o risco de perda
fetal diante da probabilidade de que Feto seja afetado com
o gestação, é realizada em cerca de 16 semanas pós-LMP
uma doença diagnosticável (Comentário Clinico 13-4).
Embora a amniocentese forneçaresultados altamente precisos,
o mosaicismo cromossômico pode levar a um diagnóstico equi-
vocado. A maior parte do mosaicismo aparente é causada pela ge-
ração dc um cromossomo extra durante a cultura de celula in vitro
e é classificadacomo pseudomosaicismo. Este pode ser distingui-
do facilmentedo mosaicismo verdadeiro se forem Lrsadas técnicas
em que todas as células em urna colônia são as descendentes de
uma única célula fetal. Se apenas algumas células na colônia tive-
rem o cromossomo extra, supõe-se que exista pseudomosaicismo.
Se, no entanto, for visualizada aneuploidia consistente em todas
as células de várias colônias, então é diagnosticado mosaicismo
fetal verdadeiro. Confirmação adicionalde mosaicismo fetal (que
em geral é uma doença rara) pode ser obtida por coleta de amos-
tra do sangue fetal, como descrito adiante_
Alguns centros avaliaram amniocentese realizada mais no
inicio da gestação, em cerca de 12 a 14 semanas pós-LMP.
Como menos líquido amniótico está presente a esta altura, o
risco de perda ou dano fetal pode ser mais alto. Várias avalia-
ções em larga escala indicaram taxas significativamente mais
altas de perda letal por amniocentese precoce, e alguns estu-
dos mostraram taxas elevadas de anomalias congênitas especi-
ficas (em particular, pé torto).
Amniocentese. a retirada de líquido amniótioo durante a
e é usada para diagnosticar muitas doenças genéticas
O nível de a-fetirproteina amnióticaé elevado quando o
teto tem um defeito no tubo neural e fomeoe um teste
pré-mta¡ confiável para esta condição. O índice de perda
fetal atribuível a esse procedimento é aproximadamente
1/200 acimado nível de risco de baseA amniooentese
pode também ser realizada mais cedo na gestação:
algms estudos indicam uma elevadataxa de perda fetal
após amnioeentese preoooe.

Quando um teste quadmplo identifica um risco de anomalia fetal maior que
V500, e comum que uma mulher gravida considere a possibilidadede ami-
nocentese. Vários fatores influenciam no processo de tomada de decisão. O
primelm e a estimativa quantitativa de risco, detenninada pelo resultado da
triagem, para sindrome de Down e outras doenças cromossomicas. Um se-
gundo fatore o risco de perdafetal pelo procedimento(cerca de 0,5% acima
do risco basal). Uma terceira questão e o gasto de uma amniocentese com
ultrassom e analise cltogenética. que em geral custa em torno de R$ 2.000.
Esses fatores devem ser pesados em termos de custos e beneficiosrelativos
para a mulher e sua familia.
como esta decisão e explorada profundamente, outras considera-
ções surgem com frequencia. Se uma mulher teve abortos espontâneos
coleta de Amostra de Vllosldade Corlünlca
A coleta de amostra de vilcsidade coriônica (AVC) é realizada
aspirando-se tecido trofoblástico fetal (vilas coriônicos) por
uma abordagem transcervical ou transabdominal (Fig. 13-5).
Como é geralmente realizada em IO a 11 semanas pós-LMP, a
AVC tem a vantagem de fornecer um diagnóstico muito mais
cedo na gravidez do que a amniocentese no segundo trimes-
tre. Isso pode ser importante para casais que considerem a in-
termpção da gestação uma opção.
A cultura de células (como na amniocentese) e a análise dire-
ta de trcfoblastcs que se dividem rapidamente podem fornecer
material para análise citcgenética. Quando cs vilos coriônicos
são obtidos com sucesso, a AVC fornece resultados diagnósticos
em mais de 99% dos casos. 0 mosaieismo confinado à placenta
(mosaicismo na placenta, mas não no Feto propriamente dito)
Testes Genéticos e Terapia Gênios / 259
prévios. o risco de 0,5% de perda fetal pode ser considerado de forma
mais contundente. Alem disso, a gravidade de dar a luz uma criança
com deficiências e percebida de maneira diferente de familia para fa-
milia. Alguns casais ficam desconfortáveis com a quantidade de tempo
que transcorre antes que os resultados do teste estejam disponíveis
(geralmente 10-12 dias). Esse desconforto deve ser reconhecido e va-
lidado. A possibilidade de um resultado ambiguo (p. ex., mosaicismo)
também merece discussão. Finalmente. e importante para o medico
apontar que uma amniocentese geralmente detecta apenas uma classe
especifica de doenças (te, anomalias cromossômicas e defeitos do
tubo neural), e não toda a gama de defeitos de nascimento e doenças
genéticas.
é visto em cerca de 1% a 2% dos casos em que a análise direta
do material viloso é realizada. Isso pode confundir o diagnós-
tico, porque mosaicismo observado no material placentária
o
(vilosidade)não está realmente presente no Feto. Esse problema
geralmente pode ser resolvido por uma amniocentese de acom-
panhamento. Uma desvantagem da AVCé que a AFP do líquido
amniótico não pode ser medida Mulheres que se submetem a
AVC podem ter seu nivel de AFP no soro medido em 15 a i6
semanas após o LMP como teste para NTDs.
A AVC, como a amniocentese, geralmente é um procedi-
mento segurc. Vários estudos colaborativos revelaram uma taxa
de perda fetal pós-AVCde aproximadamente 1% a 1,5 96 acima
da taxa de base, comparada com 0,5% acima da base para am-
niocentese. Fatores que elevam o risco de perda fetal incluem
falta de experiência com o procedimento e aumento no número
FIGURA 13-5
lusiração esquematica de um procedimento
de retirada transcervical de amostra de
vilosidadecoriiinica (AVC),guiado por
ultrassom. Um cateter e introduzido e alguns
miligramas do tecido da vilosídade são
aspírados.
27o f Capitulo 13 GENE-NBA MÉDICA
de passagens transcervicais usadas para obter a amostra de vilo. TABELA13-6
Em mãos experientes, procedimentos transcenricais e transab- Erros Inatos do Metabolismo Selecionados Diagnosticáveis
dominais parecem envolver riscos semelhantes. por Amniocentese e/ou Coleta de Amostra de Vilosidade
Alguns estudos indicaram que a ÀVC pode aumentaro risco Coriônica
de deliciências de membros. Embora outras investigações não
tenham corroborado esse resultado, a aparente associação é
Doença Enzima medida

preocupante porque o mecanismo proposto (dano vascular le- Doenças de Metabolismo de Aminoácido ou Ácido Orgânico
vando a hipoperÍusão do membro] é biologicamenteplausível. Doença da urina ern xarope de Desrboxilasede oetoacido de
O risco é maior quando a AVC e' realizada antes de IO semanas bordo cadeia ramilicada
pós-LMP e reduz a não mais que um em vários milhares quan- Acidemia metilmalünica Mutase da melil malonil BoA
do o procedimento é realizado em 1D a 1 1 semanas pós-LMP. Deficiência múltipla de carboxilase Carboxilase responsiva à biotina
Consequentemente, muitos profissionais agora desaconselham
a realização de AVC antes de 10 semanas após o LMP.
Doenças do Metabolismo de Carboidratos
Doença de armazenamentode a-gluoosidase
AAVC é realizada mais cedo que a amniocentese (em glicogênio,tipo 2
10 a 11 semanas pós-LMP), usando uma abordagem Galactosemia GaIactose-i -uridil lransferase
transcervical ou transabdominal. O risco de perda fetal
alribuível à AVC é de aproximadamente 1% a 1,5%. Doenças das Enzimas Lisossomais
0 mosaicismo confinado à placenta pode confundir Gangliosidose (todos os tipos) B-galactositlase
o diagnóstico. Há algumas evidências de que a AVC Muoopolissaridose (todos os Enzima especifica da doença
pode aumentaro risco de deficiências em membros; tipos) (Capitulo T)
esse risco é o maior quando o procedimento é Doença de Tay-Sachs HexosaminidaseA
realizado antes de 1D semanas pós-LMP.
Doenças do Metabolismo da Purina e da Piridina
Sindrome de Lesch-Nyhan Hipoxantina-guaninaiosforibosil
Erros inatos de metabolismo (Capítulo 7), que geralmente translerase
são doenças autossômicas ou recessivas ligadas ao X, podem ser
diagnosticados antes do nascimento por amniocentese ou AVC Doenças do Metabolismo Peroxissômico
se o defeito metabólico especifico For expresso em amniócitos Sindrome de Zellweger Ácidos graxos de cadeia longa
ou tecido troioblástico. Eles também podem ser diagnosticados

antes do nascimento por métodos baseados no DNA se a muta-
ção causadora da doença puder ser identificada. A Tabela 13-6
lista erros inatos de metabolismo selecionados e doenças mono-
gênicas para os quais amniocentese ou AVC estão disponiveis.
Um resumo abrangente de doenças que podem ser diagnostica-
das antes do nascimento é fornecido por Weaver (1999).
Outros Métodos de Coleta de Amostra de Tecido Fetal
A cordoccntcse, ou coleta dc amostra de sangue umbilical
percutâneo (PUBS, de percutaneous Lunbilical blood sam-
pling), se tornou o método pretendo para obter sangue Fetal.
A PUBS geralmente é realizada apos a 16” semana de gesta-
da distinção entre mosaicismo ietal verdadeiro e mosaicismo
falso causado por contaminação materna de uma amostra de
liquido amniótico.
A coleta de amostra de sangue umbilicalpercutâneo
(PUBS, ou cordocentese) é um método de coleta direta
de sangue fetal e é usada para obter uma amostra
para rápida análise citogenética ou hematológica ou
para continnação de mosaicismo.
Ultrassonografia
Avançostecnológicos na ultrasscmogralia em tempo real torna-
ram esta uma importante ferramenta no diagnóstico pré-natal.

ção e é acompanhada por punção do cordão Lunbilicalguiada
por ultrassom e retirada de sangue letal. A taxa de perda fetal
atribuivel à PUBS é baixa,- mas é levemente mais alta que a da
amniocentese ou da AVC.
Há tres aplicações fundamentais de PUBS. Ela é usada para
análise citogenética dos fetos com anomalias estruturais de-
tectadas por ultrassom quando um diagnóstico rápido é ne-
cessário. A análise citogenética da amostra de sangue Fetal é
completada em 2 a 3 dias, enquanto o diagnóstico após am-
niocentese pode exigir IO a 12 dias se os amniócitos tiverem
de ser cultivados. Esta diferença de tempo pode ser critica nos
estágios mais avançados da gestação. Urna segunda aplicação
é o diagnóstico de doenças hematológicas que são analisadas
mais eficazmente em amostras de sangue ou diagnóstico de
doenças imunológicas como doença granulomatosa crônica
(Capítulo 9). A PUBS também é utilizada para Fazer uma rápi-
Um transdutor colocado no abdome da mãe envia ondas de som
pulsadas através do teto. O tecido fetal reliete as ondas em pa-
drões correspondentes ã densidade do tecido. .às. ondas reiieti-
das são mostradas em um monitor, permitindo uma visualização
e111 tempo real do feto. A ultrassonograliapode ajudar a detectar
muitas malformações fetais e melhora a elicácia da amniocente-
se, AVC e PUBS. O Quadro 13-6 lista algumas das malforma-
ções congênitas que são diagnosticáveis por ultrassom fetal.
A ultrassonografia às vezes é usada como teste para Luna
doença específica em um feto em risco (p. ex., uma displasia
esquelética de membro curto). Mais Frequentemente, anoma-
lias Fetais são detectadas durante a avaliação de indicadores
(ibstétricos, como idade gestacional incerta, crescimento Fetal
ruim ou anomalias do liquido amniótico. A triagem por ul-
trassom no segundo trimestre se tornou rotina nos paises de-
senvolvidos. Estudos de triagem por ultrassom sugerem que a
 festas Genéticos e Terapia Gêmea ,f 27 l

ouAuao 13-6 Distúrbios Selecionadas Diagnostica-

dos por ultrassom no Segundo Trimestre

COMPLEXO DE SÍNÍÚMÀS
Hidmpisia
Oligoidrflmnio
Poliidrânmio
Retando do crescimento ¡ntrauterino

SISTEMA IIEIWOSO CENTRAL

Anencefalia
Encefaloceie
Holop rosence Fal ia
Hidrocefalia

TÓRAX
Doença cardíaca congênita
Hé mia diairagmática

ABDOME, PELVE
Atresias gastrointestinais
Cnstrosquise
On ialocele
Agenesia renal
Rins cfsticos
Hidronefrose

SISTEMA EsduELErIco
Defeitos de redução de membro
Muitas condmdistmfias, incluindo displasia tanatoiónca e osteo-
gênese imperfeita
CRÀNÍOFÀCIÀL
Lábio Íendido
"A laxadedeñecgão variapordaança
sensibilidadepara a detecção da maioria das principais malfor-
mações congênitas varia de 30% a 50%. A especificidade, no
entanto, se aproxima de 99%.
A sensibilidade da UlÍTHSSCJIICJÉTTBFÍâ é maior para algumas
malformações congênitas. Em particular, o ultrassom pcide de-
tectar praticamente todos os fetos com anenceialia e 85% a
90% daqueles com espinha bifida (Fig. 13-6). Às vezes, eie
também identiiica um feto com uma anomalia de cromossomo
detectando uma maliormaçãc) congênita, retardo do cresci-
mento intrauterino, bidropisia (acúmulo anormal de liquido
no feto) ou uma alteração do volume de liquido amniótico.
A ultrassonogrraiiia é a técnica mais comumente utilizada
FIGURA 13-6
A, Fotografia de um resultado de ultrassom_ revelando um feto com uma
coluna espinal normal. B, Resultado de ultrassom para um feio com uma
meningomielocele, visivel como bolsas cheias da liquido (setas) localizadas
proximo a base de coluna espinal_
Triagem do Soro Materno no Primeiro e Segundo Trlmestres
Logo depois que a ligação entre AFP elevada no liquido am-
niótico e NTDs io¡ reconhecida, uma associação entre niveis
elevados de AFP no soro materno (À-“iSAFP, de maternal se-
mm AFP) e NTDs foi identificada. A AFP se difunde ao longo
das membranas ietais para o soro da mãe, então os niveis de
NiSAFP são correlacionados com os níveis de AFP no liquido
amniótico. Assim, é possivel medir a AFP no liquido amniótico
de maneira não invasiva obtendo-se Luna amostra de sangue
materno em i5 a l? semanas pós-Livip.
Como 90% a 95% dos nascimentos com NTD ocorrem na

para visualização fetal, mas outras técnicas também são LLsa-
das. A radiografia ainda é usada, ocasionalmente, por exemplo,
para avaliar um feto para defeitos esqueleticos. A imagem por
ressonância magnética (Rails-i) oferece resolução muito maior
que a ultrassonografia e está se tornando mais amplamente
disponivel para triagem pré-natal.
O diagnóstico pré-natal inclui técnicas invasivas
projetadas para analisar o tecido fetal (AVC,
amniocentese, PUBS) e procedimentos não invasivos
que visualizam o feto (Ultrassonografia,RM).
ausênciade um histórico familiarda doença, um procedimento
de triagem populacional para Nri-D seguro e não invasivo e' al-
tamente desejávei. Contudo, bã considerável superposição de
niveis de NiSAFP em mulheres que carregam um feto corn um
NTD e naquelas que carregam um ieto não afetado (VFig. 1 3-7).
Assim, as questões de sensibilidadee especificidade devem ser
consideradas. Normalmente, um nivel de MSÀFP é conside-
rado elevado se estiver 2 a 2,5 vezes mais alto que o nível
mediano normal (ajustamentos do peso materno, presença de
diabetes melito e ancestralidade são incluidos nesses cálculos).
Aproximadamente 1% a 2% das mulheres grávidas exibem
272 x Caption) 13 GENÉTICA MÉDICA
Sindrome
Não afetado
de Down
Espinha blflda
aberta
0,2 0,3 0,5 0,7 1 2 3 5 7 10 20
a-fetoproteina do soro materno (múltiplos da mediana)
HGURA13-7
Níveis de a-fetoproteina no soro materno (MSAFP) em mães com fetos
normais e em mães com fetos com sindrome de Down e espinha bifida aberta
A MSAFP e um pouco menor quando o feto tem sindrome de Down e e
substancialmenteelevada quando o teto tem espinha bifidaaberta.
(De Mitunsk A: Genetic Disorders and me Fatos: Diagnosis Prevention, and
Reamient, 4m Ed. Battimnre: Johns Hopkins University Press, 1998).
niveis de MSAFP acima desse nivel de corte. Após o ajuste por
idade gestacional avançada, morte Fetal e presença de gêmeos,
cerca de uma em 15 dessas mulheres tem AFP no líquido am-
niótico elevada. 0 valor preditivo positivo do teste de triagem
de MSÀFP é, portanto, muito baixo, aproximadamente 6%
(if 15). Entretanto, a sensibilidadedo teste é bastante alta: a
triagem de MSAFP identifica aproximadamente 90% dos ca-
sos de anencetalia e cerca de 80% dos casos de espinha biiida
aberta. Embora este nível de sensibilidadeseja mais baixo que
o do teste de AFP do liquido amniótico, a medida da MSAFP
não oferece risco de perda fetal e serve como uma medida de
triagem eficaz. Mulheres que têm uma MSAFP elevada podem
escolher se submeter a amniocentese diagnóstica para deter-
minar se estão de Fato carregando um Feto com um NT D.
Nos anos de 1990 toi encontrada uma associação entre baixa
MSAFP e a presença de um teto com sindrome de Down. An-
terionnente, a triagem populacional para sindrome de Down
consistia em amniocentese para mulheres com mais de 35 anos.
Embora altamente precisa, essa estratégia de triagem tem Luna
sensibilidadede apenas 20%: como a grande maioria dos nasci-
mentos ocone em mulheres com menos de 35 anos, apenas cer-
ca de 20% de todos os bebês com trissomia 21 nascem de mães
com idade superior a 35 anos. A medida de MSAFP expandiu a
opção de triagem populacional para sindrome de Down.
Os niveis de MSAFP se sobrepõem, consideravelmente, em
gestações nonnais e com sindrome de Down. O risco de sin-
drome de Down em mulheres com menos de 35 anos aumenta
por um fator de 3 a 4 quando o valor de MSAFP ajustado é me-
nor que 0,5 múltiplo da média da população normal Fig- 13-7).
Derivando uma estimativa de risco, lzónnulas complexas levam
em conta o peso, a idade e o nivel de MSAFP da mãe. Uma
mulher que tem 25 anos de idade geralmente tem um risco de
cerca de UI .250 de produzir um Feto com síndrome de Down,
mas se ela tiver um MSAFP ajustado ao peso de 0,35 múltiplos
da média, seu risco aumenta para 1/17¡ Este risco e' mais alto
.
que o de uma mulher de 35 anos de idade na população geral.
A maioria dos programas de triagem utiliza LIJTI fator de risco
de W380 (equivalente ao risco médio para Luna mulher de 35
anos de idade de produzir Lun recém-nascido com sindrome de
Down) como uma indicação para subsequente avaliação diag-
nóstica por amniocentese.
A precisão da triagem de sindrome de Down pode ser au-
mentada medindo-se os niveis de estriol não conjugado no soro,
gonadotrofina coriônica humana e inibina-A além da MSÀFP
(o teste quádruplo)- Embora a MSAFP isolada identifique
apenas cerca de 40% das gestações de sindrome de Down, os
quatro indicadores juntos podem identilicar aproximadamente
80% (com um indice Falso-positivo de 5%). O teste quádJuplo
também pode detectar a maioria dos casos de trissomia i 8.
Ó teste do soro materno no primeiro trimestre (em IO a 13
semanas) para síndrome de Down está sendo cada vez mais
utilizado nos Estados Unidos e na Europa. Três das medidas
mais úteis são a subunidade B livre da gonadotrofina coriônica
humana (FBhCG), proteína A plasmática associada ã gravidez
(PAPP-A) e uma avaliação por ultrassom da translucêncianucal
(TN, o acúmulo anormal de liquido atrás do pescoço de um
teto). A medição dessas três quantidades no primeiro trimestre
permite a detecção de 80% a 85% dos casos de sindrome de
Down (com Lun indice Falso-positivo de 5%, ou especificidade
de 95%)- A combinação da triagem do primeiro e do segundo
trimestre aumenta a sensibilidadede detecção de sindrome de
Down para aproximadamente 90%, com 95 96 de especificida-
de. A medida de FBhCC e PAPP-A também é útil para detec-
ção de trissomia i3 e trissomia 18 no primeiro trimestre. Esses
resultados de triagem podem ser combinadoscom AVC ou am-
niocentese para fornecer um teste diagnóstico mais preciso-
A MSAFP fornece uma abordagem de biagem que
aumenta a detecção pré-natal de tetos com várias
anomalias, incluindo NTDs, trissomia 18 e sindmme de
Down. Este procedimento não invasivo praticamente
não transmite nenhum risco, mas sua sensibilidade
e especificidade para detectar NTDs são menores
que as do diagnóstico porAFP amniótico. 0 uso de
marcadores adicionais (p. ex., o teste quádruplo)
no segundo trimestre aumenta a sensibilidadepara
detectar síndrome de Down. O teste do soro materno
para síndrome de Down, trissomia 13 e trissomia 18
atualmente é possível no primeiro trimesbe.
Diagnóstico Genético Pré-Implamaçãn
Várias abordagens novas para diagnósticopré-natal estão atu-
almente em fase de testes ou de aplicações iniciais. Estas in-
cluem o diagnóstico genético pré-implantação (UCP) em três
diferentes estágios: corpiisculo polar, blastômero e blastocisto.
Também estão sendo Feitas pesquisas sobre testes genéticos de
DNA fetal obtido da circulação materna.
O tipo mais comum de DGP é realizado em um blastômero
obtido no curso da Fertilização in vitro. O diagnóstico é inicia-
do 3 dias após a Fertilização,quando o embrião contém seis ou
oito células. Uma ou duas celulas são rem ovi das do embrião para
diagnóstico (isso não o prejudica). A análise da FlSH (Capítulo
6] pode ser utilizadapara diagnosticaraneuploidia. Além disso,
o DNA da célula pode ser amplificada usando-se PCR, permi-
tindo o diagnóstico de doenças monogênicas- Se o embrião ior
morliologicamente nonnal e nem a mutação causadora da do-
ença nem aneuploidia forem detectadas, o embrião e' implanta-

do no útero materno. Protocolos de teste Foram desenvolvidos
para várias doenças genéticas (p. ex., librose cística, doença de
Tay-Sachs, B-talassemia, distrolia miotônica, doença de Hun-
tington, distrofia muscular de Duchenne) e mais de 1.000 bebês
normais nasceram após diagnóstico de blastômero.
Um problema ocasional com DCF' de blastômero é que
um dos dois alelos de LIJTI locus pode ser indetectável, o que
pode fazer LllTl heterozigoto aparecer como homozigoto. Este
fenômeno, denominado "Falha alélica", é devido a uma falha
parcial na amplificação por PCR quando se utiliza o DNA de
uma única célula. lsso tem levado a diagnóstico errado em um
pequeno nCunero de casos, e vários métodos são usados para
aumentar a precisão. Por exemplo, STRPs altamente hetero-
zigotos e intimamente ligados ao locus causador da doença
podem ser testados como parte da análise por PCR Se apenas
um dos alelos STRP parentais pode ser observado no DNA do
blastômero, é provável que a falha alélica também tenha ocor-
rido para o locus causador da doença. O teste de duas células,
ao invés de uma, ajuda a evitar Falha alelica.
O DCF também pode ser realizado no estágio blastocisto de
100 células, utilizandocélulas da trofoectoderma do blastcicisto.
Este procedimento tem a vantagem de que Luna coleção maior
de células é analisada, ajudando a evitar a Falha alélica. Uma
desvantagem é que o tecido extraembrionáiio (a trotoectoder-
ma) é diagnosticado, em vez do embrião propriamente dito.
O diagnóstico do corpo polar envolve um exame do pri-
meiro ousegundo corpo polar produzido junto com o ovócitt)
(Capítulo 2]. O DNA do corpo polar é testado para determi-
nar se ele contém uma mutação causadora dx: doença- 'Se tiver,
supõe-se que o ovócito não contém a mutação. Este ovócito
é então tertilizadt) eimplantado usando as técnicas in vitro
comuns. Como apenas o corpo polar e' examinado, mutações
paternas não podem ser avaliadas. O diagnóstico do corpús-
culo polar é, portanto, mais útil quando somente a mãe está
em risco de transmitir uma mutação causadora de doença ou
quando se testa para aneuploidia (porque a maioria das aneu-
ploidias é determinada pela mãe [Capítulo 6]).
O DCP é mais comumente usado por casais que recorreram
ã fertilização in vitro e querem testar para doenças genéticas
djagnosticáveis. Também pode ser útil para casais que querem
diagnostico pré-natal mas não consideram a interrupção da
gestação- O DCP, no entanto, é financeira e tecnicamente de-
safiador, e sua disponibilidadeainda é limitada.
O diagnóstico genético pré-implantação pode ser
realizado em corpúsculos polares, blastõmeros ou
células de blastocisto, em que é feita uma análise por
PCR e/ou da FISH. O diagnóstico de doenças genéticas
permite a implantação de apenas embriões não
afetados e evita a questão da interrupção da gestação.
Análise do DNA Fetal na circulação Materna
Durante a gravidez, um pequeno número de células tetais
cruza a barreira placentária para entrar na circulação da mãe.
Algumas dessas células tetais são eritrócitos nucleados, que,
em outras circunstância-s, são raros na circulação adulta. Es-
sas células podem ser isoladas bem cedo, entre 6 e 8 semanas
páns-LMP e podem ser identificadas por técnicas de classifi-
f
Testes Genéticos e Terapia Gêmea f 273
cação celular. Mais especificidade para células lietais pode ser
alcançada testando-se células para proteinas de superfície es-
pecíficas ao teto. A análise da FISH dessas células foi utilizada
para testar doenças tetais como trissomias 13, 18 e 21. A PCR
toi utilizada para testar um número limitado de doenças mo-
nogênicas, embora isso permaneça Lll'I'| desafio em virtude da
dificuldade de classificar populações puras de células tetais. A
principal vantagem dessa abordagem é que ela requer apenas
uma amostra de sangue da mãe e, assim, não apresenta risco de
perda fetal. Sua precisão e viabilidade estão sendo avaliadas.
DNA fetal livre de células também está presente na circulação
materna e toi usado para identificar o sexo do teto e seu tipo
sanguíneo Rh (especialmente importante se a mãe tor Rh-ne-
gativo e o teto puder ser Rh-positivo¡ ver Capitulo 9).
Células tetais ou DNA fetal livre de células que errtram
na circulação materna podem ser isolados e avaliados
para mutações usando PCH ou FISH. Este procedimento
experimental não acarreta risco de perda fetal.
TRATAMENTO FETAI.
Uma meta potencial do diagnóstico pré-natal e' o tratamento
do teto afetado. Embora isto não seja possivel atualmente para
a maioria das doenças, alguns exemplos podem ser citados.
Muitos desses procedimentos são experimentais.
Duas das formas mais bem estabelecidasde intervenção in utero
são o tratamento para ::mis inatos raros de metabolismo e o trata-
mento para deficiências homionais. Um importante exemplo de
doençabioquímica tratãvel é a deliciência de carboxilascsmúlti-
plas responsivas ã biotina, uma doença autossômica recessiva que
pode ser diagnosticada por amniocentese. Em Ll.I11 relato de caso,
a administração oral de biotina para a mãe toi iniciada eI11 23 se-
manas de gestação e resultou no nascimento de um bebê nonnal.
("AH é o segundo exemplo de doença para a qual o tratamento
in ultra foi bem sucedido após o diagnósticopré-natal. Devido ã se-
creção excessiva dx: androgênio pelas glândulas suprarrenais tetais
aumentadas,tetos do sexo Feminino com CAI-l se tornam masculi-
nizados. A administração de dexametasona à mãe começando em
10 semanas pos-LMP reduz ou previne a masculinização.
O tratamento cirúrgico de tetos, principalmente para doen-
ças envolvendo (JbStHlçâOdo trato urinário, teve sucesso mode-
rado. A correção cirúrgica de hérnia dial-ragmática em 20 sema-
nas de gestação também toi tentada, mas os resultados Foram
desanimadores e essa abordagem foi abandonada. O Fechamen-
to cirúrgict) de mielomeningocele (espinha bitida) to¡ realizado
em mais de 200 casos, e há evidências de que este procedimento
ajuda a restaurar o Huxo normal de líquido cerebrospinal. Testes
clínicos ainda estão em andamento para determinar a eficácia
desse procedimento. Houve algum sucesso com o transplante
de celulas-tronco hematopoiéticas em tetos com imunodefici-
ência combinadagrave ligada ao X (Capitulo 9].
TERAPIA GÊNIGA
Como vimos, a identilicação de genes causadores de doença
Fornece oportunidades para melhor compreensão e diagnós-
tico de muitas doenças. A identificação desses genes também
leva ã possibilidadede alteração genética das células de pessoas
274 / Capitulo 13 GENÉTICA MÉDICA
afetadas (terapia gênica). Embora a terapia gênica ainda esteja
em sua infância e tenha apenas começado a afetar as vidas dos
pacientes, seu potencial para curar doenças genéticas chama
muita atenção tanto em círculos prolissionais quanto em lei-
gados como alvos potenciais, incluindo fibroblastos da pele,
células musculares, células endoteliais vasculares, hepatócitos
e linfócitos- Uma desvantagem do uso de tais células é que
sua expectativa de vicla pode ser relativamente curta. Assim, a

gos. Ao lim de 2008, quase 1.500 protocolos de terapia gênica
envolvendo mais de 100 genes diferentes tinham sido apro-
vados para testes experimentais (exemplos na Tabela 13-7).
Nesta seção, revisamos técnicas de terapia gênica e discutimos
sua aplicação no tratamento de doença.
Terapia Celular somática
A terapia gênica com células somáticas, que tem sido o foco
de pesquisa em terapia gênica em humanos, consiste na alte-
ração de genes em células somáticas humanas para tratar Luna
doençaespecifica. As células do paciente são extraídas e mani-
puladas Fora do corpo (terapia ex vivo), ou, em alguns casos, as
células são tratadas enquanto estão no corpo (terapia in vivo).
Alguns tipos de células somãticas são mais suscetíveis a te-
rapia gênica que outros. Bons candidatos celulares devem ser
facilmente acessíveis e devem ter Luna longa expectativa de
vida no corpo. Células em proliferação são prcieriveis para al-
guns sistemas de transferência gênica, porque o vetor que car-
rega o gene pode então se integrar ao DNA em replicação da
célula. A célula-tronco da medula óssea encontra todas essas
qualificações e, portanto, Foi a principal candidata para terapia
somática. Embora essas celulas sejam difíceis de manipular e de
isolar da medula óssea (a grande maioria das células da medula
óssea não são células-tronco), elas Íoram isoladas e genetica-
mente alteradas com sucesso em vários tratamentos de terapia
gênica. Muitos outros tipos celulares também Foram investi-
terapia que as utiliza pode requerer repetição do tratamento e
da administração de células geneticamente alteradas.
Terapia de Substituição Gênlca
A maioria das técnicas atuais de terapia gênica envolve a subs-
tituição de um produto gênico ausente inserindo-se um gene
normal em células somãticas. Esta abordagem é mais bem
adaptada para corrigir mutações com perda de Função que
resultam em um produto gênico ausente ou não funcional,- a
inserção do gene normal supre o produto faltante. Mesmo uma
estratégia de terapia gênica parcialmente eficaz, produzindo
talvez 5% a 20% da quantidade normal do produto gênica,
pode fornecer beneliíciossignificativos à saúde.
Há muitas técnicas para introduzir genes em células, mas os
vírus, tendo naturalmente desenvolvido estratégias inteligen-
tes para inserir seus genes em células, são os vetores de terapia
gênica mais comumente usados. Nos parágrafos a seguir, se-
rão discutidos os vetores virais e alguns sistemas não virais de
transferência potencialmente elicazes.
Vetores Retrovirais
Os retrovfrus, uma Forma de vírus RNA, podem inserir cópias
de seus genomas nos núcleos de células hospedeiras após uma
transcrição reversa de seu RNA viral em um DNA de fita dupla
(Capítulo li). A inserção de DNA exógeno em uma célula
hospedeira através de um vetor viral é denominada transdução.

TABELA 13-7
Lista Parcial de Doenças para as quais a Terapia Gênica de Células Somáücas Foi Testada
Doença Célula-Alvo Produto do Bone Inserido
Deficiência de adenosina desaminase Linfocitos circulantes Adenosinadesaminase
Imunodeficiênciacombinada severa ligada ao X Células-tronco da medula óssea Subunidade gama dos receptores de interleueina
(SCID)
HemofiliaB Hepatócitos, fibroblastos epiteliais Fator IX
Retinite pigmentosa Celulas retinianas pos-mitotis Proteína do pigmento retiniano epitélio-especifica
Epidermose holhosa Células-tronco da pele colágeno tipo VII
Hiperoolesterolemiafamiliar Hepatocitos Receptor de Iipoproteina de baixa densidade
Fibrose cística Células epiteliais das vias aereas Regulador da condutânciatransmembranada
iibrose cística
Melanoma maligno Células tumorais do melanoma Molecula coestimulatoria B?
Disirofia muscular de Duchenne Mioblastos Distrofia; também terapia antissenso para saltar o
exon mutado
Doença de Gaucher macrófagos Glucooerehrosldase
Cancer de Pulmão Células do câncer de pulmão ps3 nomial
Tumores no cerebro Celulas do cerebro Herpes timidina quinase
Sindrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) Linfocitos T auxiliadores mutações dominante negativo em retrovirus
Doença rdlaca ¡squemi Cardiomiocitos Fator de crescimento endoielial vascular, [ator de
crescimento do fibroblasfo

Os retrovirus transduzem células hospedeiras com um alto
grau de eficiência e raramente provocam respostas imunes, o
que os torna uma escolha razoável como um vetor de trans-
ferência gênica (Fig. 13-8). Técnica¡ de DNÀ recombinante
são utilizadas para criar retrovírus de replicação deieituosa
em que os três genes retrovirais codilicadoresde proteína são
substituídos com uma cópia normal de um gene humano e um
elemento promotor (a "inserção", que pode ser da ordem de
8-12kb em um retmvirus). Os retrovirus modificados são en-
tão incubados com as células somáticas do paciente (p. ex.,
células-tronco da medula óssea, linfócitos] para que o retro-
virus transfira o gene humano normal para DNA das células
hospedeiras. Ídealmente, o gene inserido então codilicarã um
produto gênica normal nas células somãticas do paciente_ Este
Helrovirus
Gene humano !amp-étnico
a elementos reguladoras
Substitui ganas retruvirals
por ganas humano
terapêutico
Ganes Iiumanos
racomblnaclas
em um vetor viral
Produto gênica
terapêutico
FIGURA 13-8
Terapia gênica usando um vetor retroviral. O retrovirus e impedido de replicar
pela remoção da maior parte de seu genoma, e um gene humano normal e
inserido na retrovirus. Incubado com celulas somáticas humanas permite que o
retrovirus insira copias do gene humano normal no interior da celula. Uma vez
integrado ao DNA da celula, o gene inserido produz um produto gênioo normal.
Testes Genéticos e Terapia Gêmea ,f 275
tipo de protocolo Foi usado experimentalmente com muitas
doenças, incluindo fonnas de imunodeliciência combinada
grave (Comentário Clínico 13-5).
Embora os retrovirus ofereçam as vantagens de integra-
ção estável e eficiente ao genoma, eles também apresentam
desvantagens específicas- Como se integra preferencialmente
próximo a sequências promotoras, o retrovírLu; pode alocar-se
prtíximo a um proto-oncogene, ativando-o e, assim, causando
Formação de tumor. A maioria dos tipos de retrovirus podem
entrar no núcleo apenas quando sua membrana se dissolve
durante a divisão celular, então podem transduzir apenas cé-
lulas em divisão e são ineiicazes em células que não estão se
dividindo ou que se dividem lentamente (p. ex-, neurônios).
Embora esse atributo geralmente seja uma desvantagem, pode
ser útil quando o objetivo da terapia é atingir apenas células
em divisão e evitar células que não estejam se dividindo (p- ex.,
no tratamento de um tumor cerebral, no qual células tumorais
estão se dividindo, mas neurônios saudáveis próximos não).
Vetores Adenovirais
Devido ã incapacidade da maioria dos retrovinis de transduzir
células que não estão se dividindo, Foram explorados outros sis-
temas de transferencia que não estão limitados a este caminho.
Um importante exemplo é o adenovírus, um vinis de DNA de
fita dupla que é frequentemente utilizadoem preparações de va-
cina. Além da sua capacidade de transduzir células que não estão
em divisão, o vetor adenoviral atualmente pode ser projetado
para aceitar inserções d.e aproximadamente 361mb de tamanho.
Os adenovfnis não se integram ao DNA das células bospedeiras,
o que dá a vantagem de elas não ativarem um proto-oncogene
ou perturbarem o genoma de alguma forma. No entanto, a falta
de integração também é uma desvantagem porque os adenovf-
ms são finalmente inativados. isto frequentemente resulta em
expressão gênica transitória (apesar de "as vezes ser alcançada
expressão de longo prazo] e pode requerer readministração do
vetor. Como apenas parte do genoma do adenovíms é normal-
mente removida, com Frequência o vetor provoca uma resposta
imune (p- ex-, respostas inHamatónas nas vias aéreas de pacien-
tes com fibrose cística em que são utilizadosadenovirus para in-
troduzir cópias nonnais do gene (FTP. nas células epiteliais das
vias aéreas)- Este problema aumenta com a introdução repetida
do adenovíms, que estimula outra resposta imune à proteína es-
tranha. A pesquisa atual está se concentrando em adenovírus
do tipo "gfutlrss" em que quase todo o genoma viral é removido
para reduzir a resposta imune e aLunentar o tamanho potencial
da inserção.
Vetores Virais Adenoassociados
Virus adenoassociados (VAAs) são um tipo de parvovírus que
requer presença de adenovims para sua replicação normal
a
(por essa razão o tenno admoassociados). Assim como os ade-
novírus, os VAAs são virus DNA que podem transduzir células
que não estão em divisão. Além disso, eles produzem muito
menos resposta imune do que os adenovírus e têm pouco, se
algum, efeito patogênico- Eles também são capazes de man-
ter a expressão terapêutica estendida (meses a anos)- Esses
vetores, no entanto, podem aceitar uma inserção de DNA
275 r' caprrura ra GENÉTICA MÉDICA
_p
A terapia gênica foi testada para varias formas de imunodeficiênciacombi-
nada grave [SCID, de severe combined im munodeficiency),incluindo a SCID
com deficienciade adenosina desaminase (ADA-SCID) e SCID ligada ao X. A
ADA, que e prodrrzida principalmente em tecidos Iinfoides, e um importante
componente da via de salvamento de purinas. A deficiência de ADA, uma
doença autrossõmica reoessiva que responde por cerca de 15% dos casos
de SCID, resulta em acúmulo anormal de metabõlitos de purina tóxicos aos
IinfócitosT Posteriormente, os linfócitos Btambóm são reduzidos em função
e número. A SCID resultante geralmente e fatal por volta dos 2 anos de
idade, se não for tratada.
O tratamento preferido para ADA-SCID e o transplante de medula ós-
sea. Contudo, complicações do transplante de medula óssea aumentam a
morbidadedos pacientes e as vezes são fatais. Alem disso, innãos doadores
com o complexo principal de histooompatibilidade(MHC) compatível estão
disponiveis para menos de 30% dos paciemescom ADA-SCID.Os pacientes
podem ser tratados com ADA conjugada com polietilenogliool(PEG) (admi-
nistrada uma ou duas vezes por semana por injeção intramuscularj, mas
a resposta a esse tratamento e variavel, e alguns pacientes desenvolvem
anticorpos contra FEG-ADA.
Como e uma doença sistêmica causada por uma deficienciade enzima,
aADA-SGDe uma boa candidata para terapia de substituição gênica. Ideal-
mente, celulas-troncoda medula óssea em proliferação seriam modificadas
por vetores retrovirais contendo o gene ADA nomtal, resultando em uma
cura permanente para esta doença. Devido as dificuldades em lidar com
celulas-troncoda medula óssea, a terapia gênica para ADA-SCIDfoi iniciada
de fato em 1990 por inserção retroviral de genes ADA em linfócitos que
foram extraídosde pacientes.Após a inserção retroviral, os linfócitos foram
injetados de volta na circulação periférica dos pacientes. Esta foi a primeira
aplicação da terapia genica a uma doença humano herdada.
A terapia genica com linfócitos foi aplicada em mais de uma dúzia de
pacientes com deficiência de ADA Em alguns pacientes, os niveis de ADA
aumentaram, o total de linfócitos T melhorou e o número de infecções dimi-
nuiu. Devido a limitada expectativa de vida dos linfócitos T, esses pacientes
receberam reinjeção de celulas T modificadas uma vez em varios meses;
contudo, os linfócitos tratados mostraram surpreendente longevidade, so-
brevivendo na circulação por bem mais de 1 ano em alguns casos. Esses
pacientes foram geralmente tratados com PEG-ADA, sendo um pouco dificil
estabelecer a eficácia da terapia gênica.
Mais recentemente, a ADA-SCID foi tratada por inserção retroviral do
gene ADA em celulas-tronco da medula óssea, em vez de linfócitos. Esse
tratamento resultou em aumentos de longo prazo nos totais de celulas B e
celulas T (ate 9 anos] e função imune normal em 11 pacientes tratados.
de apenas cerca de 4,5 kb. [Em alguns casos, este problema
pode ser contomado dividindo-se a inserção em duas partes,
colocando cada parte em um vetor e projetando os produ-
tos de mRNA para se reunirem-) Devido às suas muitas pro-
priedades úteis, os VAAs se tornaram muito mais populares
como vetores de terapia gênica durante os últimos anos. Eles
foram testados em experiências clínicas para o tratamento
de fibrose cística, hemofilia B, deficiência de a1 -antitripsina,
distrolia muscular de Duchenne, doença de Parkinson, doen-
ça de Alzheimer, e muitas outras doenças_
Vetores Lentivirais
Vírus lentivirais são retrovírus RNA complexos que, diferente
dos retrovírus simples, podem transduzir células que não es-
tão em divisão através de poros na membrana nuclear [o virus
da imunodeliciência humana [HIV] é um exemplo de lentiví-
A SCID ligada ao X resulta de mutações no gene, SCfDXr', que codiii-
ca subunidades da cadeia n¡ encontrada em seis diferentes receptores de
citocina (os das interleucinas 2, 4, 7, 9, 15 e 21; Capitulo 9). lila ausencia
desses receptores, as celulasT e as celulas natural killernão podem receber
os sinais que precisam para a maturação normal. A deñciencia de celulas
T produz, por sua vez, uma deficiencia de celulas B nonnais, resultando
em SCID. Como na deficiencia de ADA, esta doença pode ser tratada com
transplante de medula óssea se um doador com MHC compativel estiver
disponivel. Sem um transplante de medula óssea, a doença e fatal no inicio
da infancia.
Em 1999, a terapia retroviral foi iniciada para introduzir o SCIDXI em
celulas-troncoda medula óssea dos pacientes. Menos de 1% das celulas-
tronco da medula óssea foram efetivamente transduzidas com o gene te-
rapêutico. No entanto, as celulas transduzidas possuíam uma vantagem de
crescimento seletiva sobre outras celulas-troncoda medula óssea porque
o gene inserido aumentava a sinalização de citocina necessaria para a fun-
ção celular nonnal. Na maioria dos pacientes tratados, o número de celulas
natural killer, celulas T e celulas B aumentou a niveis próximos aos nonnais,
com resistencia mantida a infecções continuando por anos após a terapia.
Esses resultados positivos na maioria dos pacientes de SCID com ADA
ou ligada ao X foram amplamente anunciados como os primeiros usos
bem sucedidos de terapia gênica com celula somática no tratamento de
uma doença herdada. Contudo, cinco dos pacientes com SCID ligada ao
X desenvolveram doença semelhante à leucemia (proliferação de celula
T cional) como resultado da inserção aleatória do vetor retroviral próximo
ou no LOM?, um proto-oncogene que e ativado em cerca de metade dos
casos de leucemia Iinfocítica aguda. Isso foi fatal em um paciente, mas os
outros foram tratados com sucesso por quimioterapia e continuaram a se
beneficiarda terapia gênica. Embora a causa da proliferação de celulas
T nesses pacientes permaneça um pouco obscura, ha evidencia de que
ocorre uma interação especítica entre o gene inserido da cadeia a¡ e o
LOM? para ativar o preto-onoogene. Essa interação poderia explicar por
que, entre os muitos testes clinioos diferentes envolvendo transferencia
retroviral de genes para celulas-troncoda medula óssea, apenas este tes-
te resultou em câncer.
Esses exemplos ilustram algumas das promessas, bem como alguns
dos perigos, da terapia gênica com celula somática. claramente, a terapia
gênica apresenta riscos que devem ser cuidadosamente monitorados. Con-
tudo, esses protocolos podem levar ao tratamento eficaz de doenças que,
de outro modo, seriam letais, e podem fomeoer infomração inestimável para
o desenvolvimento de protocolos de terapia gênica para outras doenças
genéticas.
tus). Como outros retrovims, os lentivinrs podem se integrar
com estabilidade ao genoma, e podem aceitar inserções razo-
avelmente grandes (8 kb). Como combinam as propriedades
desejáveis de integração estável e a capacidade de transduzir
células que não estão em divisão, os lentivírus são atualmente
o Foco de muita pesquisa e desenvolvimento.
Desafios na Terapia Gênica Viral
Embora haja muitas promessas em torno da terapia gênica vi-
ral, existem vários desafios importantes:
0 Expressão transitória e dz baixa quantidade. O produto gênico
pode ser expressou em niveis subterapêutictrs, frequentemen-
te menos de 1% da quantidade normal. Em parte, isto reflete
o fato de que apenas algumas das celulas-alvo incorporam
com sucesso o gene normal. Além disso, a inserção aleatória

do virus genoma do hospedeiro pode afetar a regulação
no
gênica (p. ex., sequências reforçadoras necessárias para ni'-
veis normais de expressão não estão presentes). As células às
vezes respondem ao DNA estrangeiro inserido metilando-o
-
e, portanto, inativando-o. Por essas razões, a transcrição
do gene frequentemente cessa após poucas semanas ou me-
ses. Deve-se notar, no entanto, que expressão transitória é
suficiente, e mesmo desejável, para alguns tipos de terapia,
como as que provocam uma resposta imune contra um tumor
ou que geram novos vasos sanguíneos (discutido adiante).
0 Drfcuidades em alcançar ou :specrfcar um tecido-alvo. Embora algu-
mas doenças sistêmicas sejam relativamente fáceis de alcan-
çar modificandolinfócitos ou células-troncoda medula óssea,
outras apresentam desafios fonnidãveis. pode ser dificil, por
exemplo, atingir neurônios afetados responsáveis por doenças
do sistema nervoso central. Alem disso, os vetores devem ser
modilicadiospara que entrem apenas no tipo celular desejado.
' Necessidade de regulação precisa da atividadegótica. A regulação exata
da atividade gênica não é uma preocupação para algumas do-
enças (p. ex., uma expressão exacerbada de 50 vezes de adeno-
sina deaminase não tem nenhum efeito clinicamente significa-
tivo). Contudo, ela é cn'tica para doenças como a talassemia,
em que o nCunerro de cadeias de oL-globina e B-globina deve
ser estreitamente balanceado (Capítulo 3)_ Frequentemente é
difícil alcançar tal precisão usando terapia gênica viral.
0 Potencial para mutagênrst pós-inserção. A integração imprevisível
de um vetor retroviral no DNA do hospedeiro pode ter con-
sequências indesejadas, como discutido anteriormente. Em-
hora a mutagênese pós-inserção pareça ser Lu11 evento raro,
ela ocorreu em vários pacientes (Comentário Clinico 13-5).
Muitas pesquisas estão sendo dedicadas a superar esses e
outros problemas. Por exemplo, os níveis e a permanência de
expressão gênica estão sendo aumentados pela incorporação de
sequências promotoras mais fortes em inserções de DNA_ Os
vetores estão sendo modificados para reduzir as respostas imu-
nes e para atmrentar a especificidade da célula-alvo. Estão sendo
desenvolvidos métodos para inserção direcionada de sequências
corretas de DNA. Por exemplo, são projetadas proteinas para
se ligarem a uma sequência de DNA mutada especifica e para
induzirem quebras de DNA de fita dupla seguidas pela inserção
de uma sequência noir-mal de DNA- Com a inserção dirigida, o
DNA mutado e' corrigido in situ, evitando dificuldades com a
inserção aleatória de DNA e tendo a vantagem das sequências
promotoras e reforçadorasnativas no genoma do hospedeiro-
Vetores virais oferecem transferência altamente eficiente
de genes terapêuticos para células somáticas. Contudo,
eles têm várias desvantagens, incluindo expressão baixa
ou transitória do produto gênica, tamanho de inserção
limitado, geração de respostas imunes, dificuldade na
regulação precisa e, para alguns vetores, a incapacidade
de transduzir células que não estejam em divisão e o
mtencial para oncogênese.
Vetores Não Virais
Embora vetores virais fomeçam a vantagem de transferência eli-
ciente de gene para células, as desvantagens listadas acima leva-
ram pesquisadores a investigar vários tipos de vetores não virais.
Testes Genéticos e Terapia Gêmea f 277
Um dos mais extensamente estudados é o lipossomo, LII11 corpo
adiposo que pode aceitar grandes inserções de DNA. Os liposso-
mos às vezes se fundem com células, pemiitindo que a inserção
de DNA entre na célula. Como o lipossomo não tem peptideos,
ele não provoca uma resposta imune. Sua principal desvantagem
é que ele carece da eficiência de transferência dos virus: a maioria
dos lipossomos é degradada no citoplasma, e a maioria dos que
não são degradados é incapaz de entrar no núcleo.
Surpreendentemente, é possivel inserir plasmideos conten-
do DNA humano diretamente em células sem o uso de absolu-
tamente nenhum vetor de transferência. Embora a maior parte
do DNA "nu" seja repeiida pela membrana celular, o DNA oca-
sionalmente entra na célula, escapa da degradação e codifica
proteinas temporariamente. Ainda estão sendo feitas tentativas
para usar DNA nu como vacina que codifique uma proteína
patogênica contra a qual o corpo produz uma resposta imune.
Um desenvolvimento intrigante com potencial para terapia
de célula somática é a síntese de cromossomos humanos artifi-
ciais. Como esses cromossomos sinteticamente construídos con-
têm centrômeros e telômeros funcionais, eles devem ser capazes
de se integrar e se replicar em núcleos de células humanas. Além
disso, são capazes de aceitar inserções tão grandes quanto o gene
inteiro da djstrofia muscular de Duchenne (DMD), de 2,4 Mb.
A terapia gênica usando vetores não virais, incluindo
Iipossomos e DNA nu, oferece algumasvantagens
sobre os vetores virais, mas atualmente carece da
eficiência de transferência de tais vetores.
Terapias Blaqueadaras de Gene
As técnicas de substituição gênica não são elicazes para corri-
gir mutações com ganho de função ou negativas dominantes
(p. ex., doença de Huntington, sindrome de Marfan). Para
corrigir essas doenças, o produto gênico defeituoso deve ser
bloqueado ou desativado de alguma maneira. Embora não tão
bem desenvolvidos quanto os métodos de terapia de substi-
tuição gênica, os métodos de bloqueio de gene estão sendo
elaborados, e alguns representam promessas.
Terapia Antissenso
O principio por trás da terapia antissenso é simples: é proje-
tado um oiigonuclecotideo cuja sequência de DNA é comple-
mentar à sequência do RNA mensageiro [mRNAl produzida
por uma mutação com ganho de função. Esse oiigonucietnti-
deo antissenso se liga ao mRNA anomial, evitando sua tradu-
ção para uma proteina nociva (Fig. I3-9A)- Oligonucleotide-
os antissenso também podem ser projetados para se ligarem
a um DNA de fita dupla que contém mutação causadora de
doença, criando uma tripla hélice que não pode ser transcrita
em mRNA. Um obstáculo com essa terapia antissenso é que
oligonucleotídeos antissensofrequentemente são degrada-
dos antes que possam alcançar seu alvo. Além disso, devido
à variação na fonna da molécula alvo de DNA ou de RNA, o
oligonucleotídeo antissenso pode não ser capaz de se ligar à
sua sequência complementar. No entanto, a terapia antissenso
está sendo testada em várias aplicações experimentais, incluin-
do o bloqueio da expressão do oncogene KRAS (Capitulo 9)
em células tumorais pancreáticas e colorretais.
273 / Capiium 13 GENÉTICA MÉDICA
Mutação
DNA (Fllamenm

III
antlssenso)
CItoPWsma
(filamentosenso)

Mutação

mFiNA
Transcrição mRNA
contendo mutação

Ollgonucleotídeo
antlssenso
3131]:
O ollgonucleotldeo amlssenso
se liga ao mRNA mutado e
bloqueia sua redução em proteina

R|bgz|ma A rlbozlma se
adicionada liga ao filamento
do mRNA
mRNA
A rlbozlma cllva o
B filamentodo mRNA,
impedindo a tradução
FIGURA 13-9
A, Terapiagênica usando uma teen¡ antissenso. A ligação do mHHA anormal a uma molécula antissenso o impede de ser transcrito em uma proteina anonnal.
B, Terapiagênica usando uma ribozima "impeça de martelo", que se liga a um mHNA mutado, cIivando-p e eliminando-o.

Terapia com Ribozima Interferência de RNA

Ribozimas são moléculas enzimáticas de RNA, algumas das
quais podem clivar mRNA. Elas podem ser projetadas para in-
terromper sequências específicas de mRNA que contêm Luna
mutação, destruindo-as antes que elas possam ser traduzidas
em proteína (Fig. 13-93)- A teiapia com ribozima está sendo
testada, por exemplo, como método de reverter a expressão
exacerbada do receptor tipo 2 do Fator de crescimento epider-
mico, uma característica de muitos tumores de mama.
Um terceiro método de bloqueio gênico envolve a interfe-
üncia de RNA (RNAL Fig_ 13-10), um fenômeno natural que
evoluiu para defender as células contra invasão viral. Como
muitos vírus produzem RNA de fita dupla, as células de to-
dos os organismos multieelulares reconhecem esta forma de
RNA e utilizam uma enzima chamada dícer para digeri-la em
pequenos pedaços de 20 pb. Esses pedaços são então usados
como molde para dirigir a destruição de qualquer RNA de fita

Dlcer cllva o dsRNA
FIGURA 13-10
Terapia de bloqueio gênica usando interferência de RNA (RNAi). Uma enzima dicer oliva o RNA de fita dupla (dsRNA) em fragmentos de RNA de fita simples 20
pb chamados RNA:: de interferência curtos (srRMill). Estes Iragrnentos formam um modelo que e reconhecido e se liga ao complexo silenciadorinduzido por RNA
(RISC), que cliva e destroi a fita complementar de RNA Na RNAi, um dsRNA e construido para produzir fitas de siRNA que são complementares a um mRNA
mutado, motivando o complexo RISC a destruir o mRNA.
simples que tenha a mesma sequência que o RNA viral de fita
dupla (p- ex-, o mRNA de fita simples que o virus usaria para
codificar proteínas virais). Sintetizando artificialmente mole'-
culas de fita dupla de RNA que correspondem a Luna sequência
de DNA causadora de doença, a RNAi pode ser induzida a
destruir o mRNA produzido pela sequência mutada.
A RNAi enfrenta desafios semelhantes aos da terapia
tissenso eda terapia com ribozima, tais como degradação da
molécula de RNA antes que ela alcance seu alvo- Esta dificul-
dade está sendo superada pela inserção de moléculas de RNA¡
eI11 vetores lentivirais e virais adenoassciciados. RNAi apresen-
ta alguma promessa para reduzir, por exemplo, o número de
transcritos produzidos pelo KRAS oncogênico, e também de-
monstrou bloquear transcritos do gene de fusão BCR-ÀBL, que
causa leucemia mielogênica crônica [Capitulo ll). Ela está
sendo testada para o tratamento de degeneração macular rela-
cionada a idade, asma, hepatite C e doença de Huntington.
Técnicas de bloqueio gênica podem ser usadas para
reverter os efeitos de mutações negativas dominantes
ou com ganho de função. Elas incluem o uso de
moléculas antissenso, ribozimas clivadorasde RNA e
interferência de RNA.
Terapia Gênlca para Doenças Não Herdadas
Como indicado na Tabela l 3-7, a aplicação de tecnicas de tera-
pia gênica não e de fonna alguma limitada a doenças herdadas_
Na realidade, cerca de dois terços dos protocolos de terapia
gênica atualmente em andamento envolvem cânceres não her-
dados, e aproximadamente 10% envolvem terapia da síndrome
da imunodeficiênciaadquirida (AÍDS). Por exemplo, o gene su-
pressor de tumor TPs 3, que e inativado em aproximadamente
metade de todos os cânceres (Capítulo 1 li), foi inserido e111 tu-
mores de pulmão em um esforço para interromper a progressão
do tLunor. Como discutido no Capitulo 9, alguns tumores esca-
pam da detecção do sistema imune descartando moléculas da
superficie celular que são reconhecidas pelas células T. Lipos-
Testes Genéricos e Terapia Genica / 279
Núcleo
Mutação
mHNA
O RISC se liga
e cllvao mFINA irritado
MMN
somos contendo DNA que cod¡ fica a molécula coestimulatória
B7 (Capitulo 9) foram introduzidos em células de melanoma
maligno, resultando em expressão de B7 na superfície celular e
subsequente destruição da célula por célula T citotôxicas- Em
alguns casos, isto levou à regressão do melanoma.
Uma variedade de abordagens de terapia gênica está sendo
an- formulada para combater o HIV. A maior parte desses esforços
visa interromper a replicação do vírus ou evitar sua dissemina-
ção para células saudáveis. Por exemplo, uma mutação nega-
tiva dominante introduzida em células T infectadas por HIV
produz uma proteína que prejudica proteínas produzidas pelo
HÍV, bloqueando sua ação normal. Também há testes em pro-
gresso para reduzir a expressão de CCRS, um correceptor de
quimiocina usado pelo HIV para entrar em células do sistema
imune (Capitulo 9].
Outro exemplo de terapia gênica para uma doença não
herdada envolve o tratamento de doença da artéria cortinária.
Cópias dos genes que codifícam membros das familiasdo fator
de crescimento endotelial vascular (VECF) e do fator de cres-
cimento do fibroblasto (FGF) foram injetadas em miocárdio
isquêmico [usando vetores virais ou como o DNA nu] com a
esperança de produzir novos vasos coronarios-
Terapia de Linhagem Germlnatlra
A terapia de célula somática consiste em alterar apenas as ce'-
lulas somática:: especificas e, portanto, difere pouco da teoria
de muitos outros tipos de intervenção médica (p. ex., trans-
plante de medula óssea). Em contraste, a terapia de linhagem
germinativa envolve a alteração de todas as células do corpo,
incluindo aquelas que dão origem aos gametas. Assim, este
tipo de terapia gênica afeta não apenas a paciente mas também
seus descendentes.
A terapia de linhagem genrrinativa foi conseguida primei-
ro no rato, em 1985, quando cópias de um gene do honnô-
nio do crescimento humano foram introduzidas com sucesso
em embriões de rato por microinjeção (o gene foi inserido
diretamente no embriãoutilizandouma agulha muito pequena).
230 ,I Capitulo 13 GENÉTICA MÉDICA
Na minoria dos embriões em que o gene se integrou, os game-
tas também Foram modificados, e o gene do hormônio do cres-
cimento humano foi transmitido às gerações Futuras (os ratos,
incidentalmente, eram anormalmente grandes).
Embora a terapia de linhagrem germinativa seja, a principio,
possível em humanos, ela apresenta problemas signiFicativos
[Quadro 13-7). Primeiro, embriões injetados geralmente mor-
rem, e alguns desenvolvem tLunores e mal Formações- Segundo,
mesmo em uma doença autossômica dominante, metade dos
embriões produzidos por Lu11 genitor heterozigoto e' genetica-
mente normal. 'Se Fosse possivel distinguir os embriões geneti-
camente normais (p. ex., por meio de diagnosticar) genético pré-
implantação), seria mais simples implantar os embriões normais
do que alterar os anonn ais. Finalmente, diversas questões éticas
estão associadas à alteração permanente de Luna herança gené-
tica humana- Por essas razões, parece improvável que a terapia
de linhagem genninativa humana seja útil ou desejável.
Terapia Gênica: Uma Perspectiva
A grande maioria dos protocolos de terapia gênica ainda está em
testes de Fase l e Fase ll, porém mais 30 estão atualmente na Fa.se
DUAnR013-7 Terapia de Linhagem Germinativa, Melhoramento Genético. Clonagem Humana
e Células-TroncoEmbrionárias: Questões Contmversas em Genética Médica
Por razões descritas no texto, a terapia gênica de linhagem germina-
tiva não está sendo tratada em humanos. Todavia, a terapia gênica
de linhagem gerrninativa é, de muitos modos, mais fácil de realizar
que a terapia de célula somática. A terapia de linhagem germinativa
também oferece [em teoria) a possibilidadede "melhoramento gené-
tico", a introdução de genes favoráveis no embrião. Contudo, um
gene que seja Favorável em um ambiente pode ser desfavorável em
outro (p. ex., a mutação da anemia falciforme, que é vantajosa ape-
nas para heterozigotos em turn ambiente malárico). E, devido à
pleiotropia_, a introdução de genes vantajosos pode ter consequen-
cias completamente não pretendidas (p. ex., um gene que se pensa
melhorar uma caracteristica pode afetar negativamente outra). Por
essas razões, e porque a terapia de linhagem germinativa geralmente
destrói o embrião visado_, nem a terapia de linhagem germinativa
nem o melhoramento genético são defendidos pela comunidade
cientifica.
Hátambém controvérsias acerca da perspectiva de clonagem hu-
mana. Muitas espécies de mamíferos (p. ex., ovelha, porcos, gado,
cabra, ratos, gatos, cachorros] Foram clonadas com sucesso intro-
duzindo-se um núcleo diploide de uma célula adulta em uma célula
ovo da qual o núcleo haploide original foi removido (uma técnica
denominada transferência nuclear de célula somática, ou TNCS,
ver a ligura que se segue)- A célula é manipulada para que todos os
seus genes possam ser expressos (lembre que a maioria dos genes em
uma tipica célula adulta diferenciada é transcricionalmentesilencio-
sa). Esse procedimento, quando permitido prosseguir ao longo de
uma gestação de prazo completo, pode provavelmente ser utiliza-
do para produzir um ser humano (clonagem reprodutiva). Alguns
argumentam que a clonagem humana oferece a casais sem Filhos a
oportunidade de produzir lilhos aos quais eles sejam biologicamente
relacionados ou mesmo substituir um lilho que morreu É importante
manter em mente, contudo, que um clone é apenas uma cópia gm!-
tica. O ambientedo indivíduo, que também desempenha um grande
papel no desenvolvimento, não pode ser replicado. Além do mais, a
grande maioria das tentativas de clonagem em mamíferos falharam:
lll de testes clínicos. Os últimos anos testemunharam os primei-
ros casos bem-sucedidos sustentáveis de terapia gênica, algLms
dos quais Foram discutidos neste capitulo [terapia para deficiên-
cia SCÍD ligada ao X e ADA, evidência de eFeitos terapêuticos
em vários cânceres). Contudo, o sucesso alcançado até aqui foi
apenas em Lun número relativamente pequeno de pessoas.
A terapia gênica não é livre de risco. Além do potencial de
mutagênese insercitmal já discutido, um homem jovem com
deliciência de ornitina transcarbamilase (Capítulo 7] morreu
como resultado de uma reação imune adversa a um vetor ade-
novírus- Além disso, a terapia retroviral resultou em Luna doen-
ça semelhante à leucemia em vários pacientes de SCÍD ligada
ao X (Comentário Clinico 13-5). Portanto, ainda pennaneee
incerto se a terapia gênica proverá um tratamento seguro ou
cura por um custo razoável.
Apesar dessas ressalvas, a pesquisa de terapia gênica está
promovendo muitas descobertas novas de fundamental impor-
tância biológica. Como em muitos caminhos de pesquisa bio-
médiea, o potencial da pesquisa em terapia gênica é considerá-
vel, e seus progressos sugerem fortemente que ela pode prover
tratamento eFicaz de algumas importantes doenças humanas.
na maior parte dos casos, o embrião ou morre ou tem imensas mal-
formações. Como as consequências da clonagem reprodutiva huma-
na seriam quase certamente semelhantes, a clonagem reprodutiva de
humanos é condenada quase universalmente pelos cientistas.
É importante distinguir a clonagem reprodutiva da clonagem e
cultivo de células para propósitos terapêuticos. Células-tronco em-
brionárias (CTEs), que são derivadas da massa interna da célula de
embriões no estágio blastocisto, podem ser clonadas e têm o exclu-
sivo potencial de se djferenciarem em qualquer tipo de célula do
corpo humano [plur-ipotência). Por exemplo, elas podem potencial-
mente formar neurônios para o tratamento da doença de Parkinson
ou miócitos cardíacos para o tratamento de doença isquêmica do
coração. Contudo, com a tecnologia atual, o embrião é destruído
para obter CTEs, e isto é controverso em muitos círculos. Pesquisa
em curso têm o objetivo de induzir pluripotência em células adultas
diferenciadas. Também estão em andamento pesquisas para extrair
células únicas utilizáveisde embriões de blastômero de 3 dias (como
no diagnóstico genético pré-implantação) para que os embriões não
sejam destmfdos. Ainda deve ser analisado se essas tecnologias po-
dem produzir células que tenham a mesma iiexibilidadee utilidade
das CTEs_
Uma dificuldade no uso de células derivadas de CTEs é que elas
podem induzir uma resposta imune no receptor. Esse problema po-
deria ser superado se clones de CTE de muitas pessoas com diferen-
tes tipos de MHC estivessem disponíveis. O receptor seria então
imunologicamente compatível a CTE apropriada. Contudo, apenas
um número limitado de linhas de CTE está atualmente disponivel a
maioria dos pesquisadores. Outra sugestão é que a TNSC poderia
ser usada com células próprias de um paciente para criar CTEs que
seriam idênticas em sequência de DNA ao paciente.
Embora essas tecnologias ofereçam a esperança de tratamento
elicaz para algumas doenças dificeis de lidar, elas também apresen-
tam difíceis questões éticas. Evidentemente, decisões com relação
ao seu uso devem ser guiadas pela contribuição construtiva de cien-
tistas, estudiosos legais, filósofos e outros.
 Testes Genéricos e Terapia Gêmea r' 28!

QUADRO 13-7 Terapia de Linhagem Genninativa, Melhoramento Genético, Clonagem Humana

e Células-TroncoEmbrionárias: Questões Controvemas em Genética Médica-cont.

celulas somátlcas de
camundongo cultivadas em
melo que Induz não especialização O núdeo é remawdo
lphmmténclal da célula ovo do
camundongo
(enucieação)

Impulso elétrico é
utilizado para fundir a
Ó O celula somática contendo
o DNA a uma célula ovo
anuoleada

A célula fundlda forma

um embrião multicelular
que é então Implantado
no útero de um
camundongo

Transferencianuclr de celula somáti (TNDS) para criar um clone de rato. Uma celula somática diploide de rato (p. ex., um tihroblasto) e cultivada e
desenvolvida em meios que a fazem tornar-se pluripotente. Ela e fundida com uma celula ovo anuolda, criando um embrião diploide de uma celula.
Permite-se que este embrião se desenvolva para um estágio multioelular, e ele e implantado no útero de um rato_ O rato resultante e geneticamente identico
(um clone) ao rato que forneceu a celula somática

Questões para Estudo

1. Um programa de triagem de recém-nascidos para uma
doença metabólica acaba de ser iniciado. De 100.000
recém-nascidos, !DO demonstraram, por um teste
definitivo, ter sido afetados com a doença. O teste de
triagem identificou 93 desses neonatos como afetados
e 7 como não afetados. EI: também identificou 1.000
neonatos como afetados que, mais tarde, mostraram não
3_
ser afetados. Calcule a sensibilidade,a especificidade
e o valor preditivo positivo do teste de triagem, e
especifique o índice de falso- positivos e falso-negativos.
2. Estude a família mostrada no heredograma na
Figura 13-1 I. O indivíduo 3 tem PKU, Luna doença
autossômica recessiva. Um RFLP de dois alelos
intimamente ligado ao locus de PKU foi analisado
para cada membro da faanflia, e a figura mostra os
genótipos de cada indivíduo. Os alelos marcadores
têm 5 kb e 3 kb de tamanho. Com base nos genótipos
do marcador ligado, o indivíduo 6 é afetado, portador
hctcrozigoto ou homozigotn normal?
Estudc a ;amam mostrada no hcmdomamana Figura
13-12. Os indivíduos afetados têm neurofibromatose
tipo l (NFI), Luna doença autossômica dominante. Um
sistema de microssatélites de quatro alelos intimamente
ligado ao locus da NF¡ foi tipificado para cada membro
da família. Com base nos genótipos mostrados na
figura, o indivíduo 6 desenvolverá NF!?
282 / Capítum 13 GENÉTICA MÉDICA

Questões para Estudo-continuação

1 2 3 4 5 6

Skb

3|<b

FIGURA 13-11
tlemdograma que acompanha a Questão para Estudo 2
4. No heredograma para uma doença autossômica
dominante mostrado na Figura 13-13, um RFLP de
dois alelos levemente ligado foi identificado em cada
membro da Família. Com base nessa informação, o
que você pode dizer à Família acerca do risco de que o
descendente na geração IlI desenvolva o doença? Como
a precisão do diagnóstico poderia ser melhorada neste
caso?

5. Compare as vantagcrts e desvantagens da amniocentese

e da coleta de amostra de vilosidade coriônica (AVC).

5. Que tipo de terapia gênica seria mais apropriado para a

doença de Huntington? Por quê?

Leituras Sugerldas
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todos osprotocolos para tratamento genético] httpJfwww.
wileyxct).ukfgenetherapyfclinicalf
Gene CiinicsfCene Tests (revisões das doenças genéticas e
listas de laboratórios que realizam exames diagnósticos) http#
wwrwgeneclinicsorg/
HLunan Genome Project information (inciui informações sobre
exames genéticos e tratamento genético, com links importantes)
httpnlfwww.orni.govfsciftechresourcesfHuman_Genomef
medicinefgenetestshtml httpffwwwximl.govfsciftechresourced
Human_Cenome¡medicinefgenetherapy.shtml
National Newborn screening and Genetics Resource Center
httpzffgenes-r-us.uthscsacduf
National Organization For Rare Diseases (base de dados de
distúrbios raros que inclui revisões resumidas e infonnações
sobre exames diagnósticos e tratamento para Familias e profis-
sionais) httpuifwwss/.rarediseasesorg
 a

«I
GENÉTICA E MEDICINA PERS r

Ús avanços científicos, tecnológicos e médicos tomaram pos-
sível detectar_, diagnosticar e tratar as doenças mais comuns
[p, ex., asma_, diabetes, hipertensão) logo no inicio do curso
e de forma mais eficaz. Tais avanços, no entanto, dependem
muito da perícia e do conhecimento dos clínicos, do acesso a
serviços de cuidado à saúde e da disponibilidadee acessibili-
dade financeira “as tecnologias de diagnóstico. A maioria dos
profissionais da saúde segue um modelo convencional, em que
um paciente se apresenta com um conjunto de sinais e sinto-
mas, que o profissional utiliza para fazer um diagnóstico “mais
provável”. Ele então prescreve um tratamento que considera
de pesquisa. Nem todos esses objetivos serão alcançados para
toda doença comum. De fato, para muitas doençascomplexas,
é provável que, no futuro, não haja nenhuma alternativa ao
modelo convencional de prática, pois muito pouco é conheci-
do acerca de sua etiologia e fisiopatologia. Não obstante, para
algumas doenças comuns e respostas a drogas, o teste genéti-
co, e em muitos casos a medicina personalizada, já está sendo
adaptado ao contexto clinico.
Neste capítulo, discutimos como as novas tecnologias estão
tornando amplamente acessível a avaliação de genomas huma-
nos individuais, como essa ampla informação de genoma está

mais eficaz. Se o tratamento não tem o resultado esperado, sendo utilizadaatualmente para tomar decisões pessoais acer-
o processo é repetido até que um diagnóstico correto ou um ca da saúde, e as implicações do cuidado personalizado.

tratamento mais eficaz seja encontrado. Neste modelo, a ma-

nutenção preventiva da saúde é incentivada. A aderência ao
tratamentao, contudo, é desaliadora porque a infonnação sobre
fatores de risco, bem como a percepção do paciente quanto ao
risco, é, na melhor das hipóteses, aproximada.
A medicina personalizada é um modelo de prática em que
o risco pessoal de cada paciente para doenças comuns e a efi-
cácia de vários tratamentos são estimados diretamente a partir
da combinação da genética do paciente com os fatores de ris-
co ambientais. consequentemente, um profissional da saúde
pode predizer o risco de uma pessoa para doenças comuns,
escolher testes diagnósticos para confinnar a presença da do-
A medicina personalizada é a combinação da
genética com os fatores de risco ambientais para
fazer previsões acerca do risco individual de doença
e da resposta a diversos tratamentos.
UMÀ TRÂNSFÚRMÂÇÃÚ ÚRÍENTÀDÀPELÀ TECNÚLOGÍÂ
Tradicionalmente_a busca por variações genéticas que influen-
ciam as doenças complexas comuns foi uma tarefa desencora-
jadora e um dos principais obstáculos para o desenvolvimento
da medicina personalizada. A abordagem mais comum para
encontrar essas variações envolvia testar se polimorfismos em

ença e prescrever o melhor regime terapêutico para trata-la. genes candidatos estavam associados a risco de doença em um
ldealmente_, o conhecimento do risco de doença promove in- pequeno grupo de pacientes não relacionados com o mesmo

tervenções (p. ex-, modificação da dieta_, escolha de terapia fenótipo

medicamentosa] que não apenas podem tratar a doença no
inicio de seu curso, mas podem também retardar seu início ou
evitá-la completamente.
A eficácia da medicina personalizada depende de uma sé-
rie de fatores que incluem a identificação dos fatores de risco
genéticos e ambientais Ç e suas interações) que permitem a pre-
dição exata do risco clinicamente significativo,- a demonstra-
ção de que a avaliação do risco individual melhora a precisão
do diagnóstico e o resultado do tratamento¡ o desenvolvimento
de tecnologias para avaliação do genoma de uma pessoa a cus-
tos plausfveis¡ a construção de uma infraestrutura para clínicos
acessarem dados de risco, interpretarem a informação de risco

e explicarem as estimativas de risco aos pacientes¡ e o desen-

volvimento de diretrizes e práticas sobre como a informação
da avaliação de risco deve ser usada em aplicações clinicas e

QUADRO 14-1
AvaliandoSeu Genoma
O conhecimento da constituição genética de uma pessoa será evi-
dentemente uma importante ferramenta para tomar melhores de-
cisões acerca da saúde, do cuidado médico e, talvez, também do
estilo de vida- Até recentemente, avaliar o genoma como um todo
era bastante dispendioso e feito apenas em laboratórios de pesqui-
sa. Entretanto, novas tecnologias reduziram drasticamente o custo
de análise do genoma completo e estimularam o desenvolvimento
de serviços ao consumidor que oferecem esse estudo do genoma
diretamente ao público (Capitulo 13). Estes serviços rapidamente
se tornaram manchete, tanto por sua novidade como por seu po-
tencial de informar as pessoas sobre sua composição genética.
A maior parte dos serviços que oferecem estudo do genoma com-
pleto ao consumidor faz a genotipagem de centenas de milhares
a milhões de polimorlismos de base única isNPs] comuns. Os
SNPs tipificados para consumidores são os mesmos comumente
utilizadospor pesquisadores para identificar associações gene-do-
ença para doenças multifatoriais comuns, tais como hipertensão,
diabetes e obesidade. À medida que associações entre gene-doen-
ça são reportados, consumidores que têm acesso à sua informação
genética podem avaliar seu risco para doenças genéticas. Além
disso, como os dados genéticos de cada pessoa são permanentes,
a avaliação de risco pode ser reestimada a cada nova descober-
ta. Contudo, muitas das associações SNP-doença reportadas aos
consumidores são relativamente fracas e podem ser mal entendi-
das ou mal interpretadas pelo consumidor leigo (Capítulo 13).
Mais recentemente, o sequenciarnento do genoma completo se
tornou disponivel para o público. Este serviço ainda é caro e, por-
tanto, de aplicação muito limitada. Além disso, é discutfvel se a
compreensão de Luna pessoa sobre os riscos relacionados a saúde
será aumentada pelo conhecimento de cerca de 99% do genoma
que não codifica proteínas. Uma estratégia alternativa é sequen-
ciar apenas os éxons codificadores de protefna. Em qualquer' caso,
as mesmas advertências levantadas no parágrafo anterior para a
genotipagem de SNP se aplicam igualmente ao sequenciarnento
do genoma inteiro.
O IMPACTO DA GENÔMICA
Farmacogenétlea
Muitas das bebidas e comidas que ingcrimos diariamente (p.
ex., café, chá) contêm milhares de compostos complexos que
cada um de nós deve processar. Alguns desses compostos nunca
deixam o trato gastrointestinal, mas a maior parte e' absorvida,
distribuída, metabolizada e eliminada (ie, biotransformada)
em vários produtos que são usados imediatamente, armaze-
nados ou excretados. Compostos exúgenos (p. ex., produtos
fannacêuticos)também sofrem biotransformação, e os indivi-
duos variam na eficiência e na velocidade com que a fazem.
Além do mais, a resposta-alvo de uma droga (p. ex., enzimas,
receptores) também pode variar entre indivíduos. Ó estudo
das variantes genéticas individuais que modilicam as respostas
humanas a agentes farmacológicosé denominado fannacoge-
nética, a avaliação da ação de muitos genes simultaneamente é
chamada larmacogenômica.
Predlção Genética de Graves Respostas Adversas a Drogas
Ao longo da última decada, esforços ambiciososforam respon-
sáveis pelo avanço do conhecimento da farmacogenética- lsto
foi dirigido, em parte, pela expectativa de que por meio do
Genética e Medicina Personaifzada / 285
Lisoda farmacogenética,seríamos capazes de traçar o perl-il das
diferenças de DNA entre individuos e, deste modo, predizer
respostas a diferentes medicamentos. Por exemplo, um perlil
genético (ils, um resumo dos alelos de risco de uma pessoa)
poderia predizer quem tem mais ou menos probabilidade de
responder a uma droga ou de sofrer uma grave reação adverse
a droga (GRAU).
Muitas drogas têm um indice de resposta entre 25% e 75%.
Por exemplo, inibidores da ECA (enzima conversora de an-
giotensina) e betabloqueadores têm se mostrado ineficazes ou
parcialmente eficazes em ate' 70% dos pacientes hipertensos.
O uso de tais drogas em pessoas que não apresentam proba-
bilidade de responder aumenta a incidência de GRADs e se
soma ao ônus dos custos de cuidado à saúde. Além disso, para
a maioria das drogas, não existem testes disponiveis para de-
terminar quem irá ou não responder, então essas drogas são
amplamente administradas na base da tentativa e erro.
Muitas drogas têm efeitos adversos que são de importância
clínica, e das quase 1.2.00 drogas aprovadas para uso nos Esta-
dos Unidos, cerca de 15% estão associadas a uma incidência
significativa de GRADs- Um estudo conduzido em meados
dos de 1990 sugeriu que quase dois milhões de pessoas
anos
são hospitalizadas a cada ano como resultado de efeitos ad-
versos a droga, e aproximadamente 100-000 pessoas morrem
por esta causa, mesmo quando as drogas são prescritas e ad-
ministradas adequadamente. Estudos na Europa e na Austrália
tiveram resultados semelhantes. Deste modo, a identificação
de perfis genéticos que predizem a resposta de uma pessoa a
drogas provavelmente aumentará a eficácia geral e a segurança
dos produtos fannacêuticos.
Ó teste está disponivel atualmente apenas para um grupo
de alelos que predizem CRADs. Por exemplo, a tiopurina
metiltransferase PMT] é uma enzima que inativa medica-
mentos ã base de tiopurina (p. ex., ô-mercaptopurina, azatio-
prina), que são frequentemente utilizadospara tratar leucemia
linfática aguda e para evitar rejeição de transplantes de órgãos.
Uma mutação do gene TPMT reduz a atividade enzimática.
Cerca de uma em 300 pessoas de ancestralidade europeia é
bomozi gótica para esta mutação, e esses pacientes podem ex-
perimentar supressão da medula óssea com risco de vida sob
exposição a drogas de tiopurina- A presença de tais variações
pode ser determinada por genotipagem ou por ensaios de en-
zima, que hoje são comLunente feitos antes da administração
de tiopurinas-
A resposta de cada pessoa a produtos químicos
naturais e sintéticos é detenninada em parte por
polimorfismos em genes que controlam as vias de
biotransionnação e o alvo do produto químico.
Terapia Medleamentosa Personalizada
Um dos principais desalios da fannacogenéticaé a seleção de
alvos apropriados (p. ex., uma enzima especifica, citocina ou
receptor de superfície celular) que podem ser sensíveis a ma-
nipulação por uma droga- Os resultados de estudos genéticos
são usados para identificar polimorlismos associados a susce-
tibilidadevariável a doença (i. e., Lun alvo potencial para urna
235 f Capítufo 14 GENÉTICA MÉDICA
droga) ou polimorfismos que modificam a resposta humana a
urna droga. Por exemplo, a sindrome do QT longo (sindro-
me
Genótbo
Ou

Fenótlpo Metabollzadores Metabolzadores Matahollzadores

ultralrápldos lentos intermediários
Frequência
“mes,
23a f capim 14 GENÉTICA MÉDICA
QUADRO 14-2
Genõmica Pessoal
Estamos em 2025. Jonathan é um bebê de uma hora de vida dor-
mindo confortavelmente nos braços de sua mãe no quarto em que
acaboude nascer. Uma enfermeira entra e esfrega o interior da boca
de Jonathan com urna escova para coletar células epiteliais bucais.
O DNA é extraídodessas células, e uma semana depois um resumo
eletrônico da sequência genômica completa de Jonathan é deposi-
tado em um banco de dados nacional de informação de saúde
(NHÍD, de nationalhealth irrfonmrtiou database). Um conjunto de genó-
tipos que representam um perfil genético único é colocado em um
banco nacional de dados forenses. Dados de mutação para condi-
ções cobertas no programa de triagem de recém-nascidos, incluin-
do PKU, galactosemia_, fibrose cfstica e anemia falciforme, são en-
viados para o departamento de saúde do estado- Os pais de Jonathan
são notificados de que ele é um portador de anemia falciforme.
Os pais de Jonathan controlam o acesso aos dados de risco ge-
nético armazenados no NHÍD para distúrbios que se manifestam
comumente na infância, e eles decidiram fornecer esses dados aos
provedores de cuidados pediátricos de Jonathan. Na consulta pedi-
átrica de rotina de 1 mês de idade, um conselheiro genético explica
que Jonathan tem Lun risco genético acima da média para autismo,
alergia a amendoim, otite média crônica e respostas adversas a pe-
nicilina. É recomendado aos seus pais que evitem tanto penicilina
como produtos contendo amendoim até que ele possa passar por
testes diretos- Também é encontrado em Jonathan um risco genéti-
co abaixo da média para asma.
Dlagnustlcandn e Monitorando Doenças Comuns
Nas seções anteriores, explicamos como a infonnaçãtr genômica
pode ser usada para personalizaravaliações de risco para doenças
comuns e respostas a drogas. A informação genômica também
pode ser usada para facilitaro diagnóstico da doença e para mo-
nitorar respostas terapêuticas. Por exemplo, um microarranjo (mi-
croarray] (Capítulo 3) pode ser utilizado para estimar o nível de
expressão de cada gene fix., a quantidade de mRNA que é trans-
crita) em Lu11 tecido específico. Esses perfis de expressão gênica
podem ser LL-;ados para identificarpadrões de expressão que estão
associados a doenças especificas (p. ex., transcrição aumentada
de Lu11 oncogene ou transcrição reduzida de Lun gene supressor
de tumor em tecido tumoral). Tal informação pode ajudar a dis-
tinguir diferentes tipos de câncer, diferentes tipos de infecções
ou outros fenótipos associados a doença.
Genümlca do Câncer
Toda célula cancerígena abriga muitas alterações na sequência
de DNA e no número de cópias que afetam genes ou sequên-
cias reguladoras, frequentemente acompanhadas por modifi-
cações epigeneticas. Essas mudanças inliuenciam a expressão
efou função de centenas a milhares de genes. Em conjunto,
essas mudanças resultam na ativação ou inibição de várias vias
celulares que controlam as caracteristicas de cânceres, como
crescimento ou metástase,determinam, em parte, o prog-
e de câncer foram estabelecidos.Testes prospectivos determinarão
nóstico e a resposta ao tratamento. A genômica do câncer é o
estudo das mudanças associadas ao DNA que acompanham o
câncer, com o objetivogeral de melhor prevenir, detectar, diag-
nosticar e tratar cânceres comuns.
Uma aplicação particularmente poderosa da genômica no
câncer tem sido o uso de análise de expressão gênica do genoma
Com 1 ano de idade, é evidente que o desenvolvimento da fala
e da linguagem de Jonathan estão atrasados- Seu perfil genético
confirma que ele não tem variantes de risco conhecidas que estejam
associadas a perda de audição, sugerindo que seu atraso deve ser
uma indicação precoce de autismo. Uma terapia ideal para autis-
mo é escolhida com base no seu perfil genético. Jonathan responde
bem a essa intervenção e, junto com treinamento da fala, seu desen-
volvimento por volta dos 5 anos de idade é adequado.
Jonathan permanece saudável ao longo da infância, e_, quando
completa 18 anos de idade, o controle sobre seus dados de risco gené-
ticos armazenadosé passado de seus pais para ele. Ao mesmo tempo, o
cuidado médico deJonathané transferido para um médico da familia.
Na sua primeira consulta, o médico de Jonathan explica seu risco para
doença cardíaca, hipertensão, obesidade, diabetes tipo 2 e câncer de
cólon. Jonathan é alertado para seu alto risco de desenvolver diabetes
e obesidade, e foi recomendado a ele um programa de exercício e
dieta que se mostrou capaz de retardar o inicio da doença.
Dez anos depois, Jonathan informa a seu médico que ele e sua
esposa estão planejando começar uma família. Sua esposa também
é portadora de anemia falciforme e tem diversas variantes de risco
para asma,- então, eles são encaminhados para mais consultas sobre
opções de testes genéticos pré-natais. Quando Jonathan está com
45 anos, ele desenvolve hipertensão, e_, com base no seu perfil de
variantes de resposta a droga, a terapia é iniciada com um agente
anti-hipertensivo específico ao qual provavelmente ele responderá.
completo, para fornecer um perfil da atividade gênica dentro de
Lun tumor emdeterminado espaço de tempo. lsso tem facilitadoo
desenvolvimento de esquemas de classificação baseados em per-
fis de expressão para muitos tipos de câncer, incluindo leucemia,
linftrma e cânceres de mama, de pulmão, de cólon e de cérebro.
Essa informaçãopode ser usada, por exemplo, no refinamento do
prognóstico, no direcionamento da aplicação de terapias con-
vencionais e terapias com alvos biológicos e na identificação de
alvos para o desenvolvimento de novas drogas (Fig. 14-2).
Atualmente, com frequência é dificil predizer o prognósti-
co de pacientes com câncer com base na informação fenotípica
tradicional, como o tipo de tLunor (T), se o câncer é encontrado
próximo a linfonodos (N) e evidência de metastase (M). Ó es-
tadiamento utilizandoesse sistema TMN é atualmente o padrão
para a maioria dos tumores sólidos, ainda que esses estágios fre-
quentemente não sejam preditivos de prognóstico ou de respos-
ta ao tratamento. Traçaro perfil da expressão gênica pode ajudar
a distinguir cânceres que são facilmente confundidos (p. ex-,
linfoma de BLultitt us. linfoma difuso de grandes células B). Ele
pode também facilitara identificação de subtipos de tLunores no
mesmo estágio TMN que podem ter resultados muito diferentes.
Vários perfis de expressão gênica estão atualmente disponiveis
para avaliação do prognóstico do câncer de mama, e perfis de ex-
pressão gênica que predizem a recorrência de vários outros tipos
até que ponto o uso da determinação do perfil de expressão é
benéficodo ponto de vista clinico, mas é previsível que seu uso
levará a uma melhora substancial no tratamento do câncer.
A abordagem convencional da terapia para câncer foi pro-
porcionar tratamento com base no tCCldü ou (irgão em que o
câncer se originou- Contudo, pessoas com o mesmo tipo de
 Genética e Medicina Personalizada / 289

câncer frequentemente têm anomalias genéticas diferentes

em seus tumores, resultando em respostas diferenciadas ao
tratamento. Por exemplo, das mulheres jovens cujo câncer de
mama não se espalhou aos seus linfonodos e que são tratadas

por ressecção do tumor e radiação local, apenas 2096 a 30%

experimentarãt) recorriÊncia. Este subgrupo de mulheres pode
se beneficiarmais com a quimioterapia adjuvante, e aquelas em

menor risco de recorrência (a maioria) pode se beneficiar me-

nos com a quimioterapia. Além disso, como os grupos de alto

e baixo risco não podem ser distintos de forma confiável, 85%

a 95% de todas as mulheres com este tipo de câncer de mama

recebem quimioterapia adjuvante. lsto significa que muitas
mulheres podem passar por esse tratamento desnecessariamen-
te, o que as coloca em risco para complicações relacionadas 'à
droga e aumenta o custo geral do tratamento. Traçar o perfil
de expressão pode ajudar a delinear subtipos de câncer que são
provavelmente mais responsivos a vários regimes terapêuticos
e orientar a seleção ideal de agentes para cada indivíduo.

› Traçaro perfil de expressão gênica de cânceres ajuda

a melhorar a classificação de diferentes tipos de
tumores e pode ajudar a guiar a terapia.

Doenças Comuns
lv O perfil de expressão gênica está sendo usado para estudar a pa-
togênese de doenças comuns e para monitorar atividade gênica
tecido-específica a fim de facilitaro diagnóstico e o acompanha-
mento da progressão da doença. Por exemplo, o desenho do per-
fil de expressão de leucócitos circulantes em pacientes com dia-
betes tipo I revelou expressão aumentadade um grande número
de genes pró-inflamatórios. A expressão de alguns desses genes
também está aumentada em pessoas com artrite reumatoide, su-
gerindo que alguns distúrbios autoimunes podem compartilhar
perfis de expressão. Um teste de triagem baseado nesses perfis
poderia possibilitar o diagnóstico mais precoce e/cru identificar
pessoas em alto risco que pudessem se beneficiarde cuidados pre-
ventivos. Estudos ainda estão em andamento para identificar se

õ
É
*“

g
a
|
l g
JJ
É
_
Doença metastátlca
mais comum
perfis de expressão gênica podem predizer resultado em pessoas
infectadas com patógenos como malária, HÍV-l e tuberculose.

Raça e Avaliação Genética da Ancestralldade do Indivíduo

E I O Uma questão importante e controversa na medicina personalizada
8 à é se a raça de uma pessoa usando seu significado histórico como
É a.
-

¡ g descritor de africanos, asiáticos, europeus, indios americanos e das

ilhasdo Pacífico efou anrsestralidade é útil para fazer predições
- -

acerca de riscos relacionados ã saúde- Tradicionalmente,é comLm1

(ienes-repórteres
de prognóstico utilizara racapara predizer a probabilidadede uma pessoa carregar
FIGURA 14-2 Luna variante genética particular que influencie a suscetibilidade a
Predição de resultado da doença por meio do perfil de expressão gênica. A determinada doença ou a resposta a certa droga. Essa prática é ba-
consequencia clinica de individuos com câncer de pulmão (tumor simulado seada parcialmente na observação de que disparidades na saúde são
na radfograifahà predlta testando-se a expressão de um conjunto de genes
comuns entre grupos raciais. Por exemplo, a incidência de câncer
conhecidos por serem anormalmente regulados em celulas eaneerigenas
do pulmão. Para cada tumor individual, o FINA e extraldo e colocado em um de próstata é duas vezes maior em homens afro-americanos do que
microarranjo, e a expressão de cada gene e medida. Em baixo, cada coluna em homens americanos com ascendência europeia. Outras doen-
representa o perfil de expressão de um tumor diferente. A expressão reduzida
de um gene em um tumor no pulmão, comparada com outros tumores
pulmonares, e indicada em verde, e a expressão aumentada e indicada em
vermelho. O resultado da doença e mostrado à direita, onde branco indica
pessoas com doença metastatica (resultado ruim), e preto indi ausenciade
metástase [resultado bom).
29o r Capitulo 14 GENÉTICA MÉDICA
mais fortemente por fatores ambientais como diferençasna dieta e
desigualdades na disponibilidadede senziços de cuidado à saúde.
consequentemente, o uso da raça para fazer predições a respeito:
dos fatores de risoo ainda é assunto de considerável debate.
É importante dis1inguir raça de ancestralidade. Raça tradicio-
nalmente foi usada para categorizar grandes grupos de pessoas
e pode relietir origem geográfica, lingua e vários atributos cultu-
rais que descrevem trm grupo (p. ex., indígenas americanos ou
asiáticos). Ancestralidade se refere às origens geográfica, históri-
ca ou biológica dos ancestrais de um individuo, e, para qualquer

pessoa, pode ser complexa. Por exemplo, uma pessoa poderia ter
ancestrais da África, Europa e América do Norte
 Embora esteja claro que informação genética explícita,
em vez de raça, pode ser usada para fazer inferências mais

precisas da ancestralidade, ainda não se sabe se a informação¡

de ancestralidade pessoal pode fazer predições úteis acerca
do risco de uma pessoa para doenças comuns. As consequ-
ências do uso da infonnação detalhada de ancestralidade em
um contexto clínico são também desconhecidas.
 a
a”,
GENÉTICA CLÍNICA E ACON, L
A genética médica emergiu recentemente como uma verdadei-
ra especialidade da medicina. Nos anos de 1960 os campos da
genética bioquímica, citogenética clinica e dismorlzologia (o
estudo do desenvolvimento Físico anormal] se desenvolveram.
Os anos 1970 testemunharam o estabelecimento das técnicas
necessárias para o diagnóstico pré-natal dos distúrbios genéti-
cos. No final dos anos de 1970 aconteceram as discussões so-
bre a Íomiaçãc) do American Board of Medical Genetics, e, em
198 i o primeiro exame de certilicação foi realizado. O Ame-
,
rican Board of Genetic Counseling foi estabelecido no início
dos anos 1990, e agora VÉTÍOS tipos de geneticistas, incluindo
conselheiros genéticos, geneticistas clínicos e genéticos hu-
manos bãsicos podem ser certificados. Em |99|, o American
Board oi Medical Specialities reconheceu este novo campo, e
a genética médica se tornou uma parte integral da medicina.
A genética médica é o estudo genético das doenças huma-
nas_. ao passo que a genética clínica lida com os cuidados clini-
cos diretos das pessoas com doenças genéticas. O diagnóstico,
o aconselhamento e o tratamento das doenças genéticas são os
Focos principais d.a genética clínica.
Neste capitulo, resumiremos os princípios da genética cli-
nica e os processos do aconselhamento genético. Além dis-
so, oferecemos urna visão geral do campo da djsmtrricrltrgia,
porque o crescimento desta área inHuenciou e foi paralelo ã
emergência da genética clínica.
OS PRINCÍPIOS E A PRÁTICA DA GENÉTICA CLÍNICA
Como mencionado no Capítulo I, condições genéticas,
as
como um grupo, são comuns e são uma causa significativa de
mortalidade e morbidade humanas. Tipicamente, doenças ge-
néticas são condições sistêmicas complexas, que afetam múl-
tiplos cirgãos, e os cuidados das pessoas com estas doenças
podem também envolver múltiplas especialidades médicas.
Assim, doenças genéticas são parte do diagnóstico diferen-
cial da maioria dos sintomas e das apresentações clínicas. Por
exemplo, quando se avalia uma criança com doença de bolhas
na pele_. a capacidade de distinguir uma das múltiplas formas
de epidermólise bolhosa (uma doença hereditária dos querati-
nócitos na qual bolhas cutâneas se desenvolvem após trauma
leve] da doença estafilocócica cutânea deve fazer parte do re-
pertório do clinico.
Devido à complexidade e ao número de doenças genéticas
humanas, seu diagnóstico clínico e tratamento podem parecer
r
¡ a
insuperáveis. Para ajudar a lidar com esta intonmiação, fome-
cemos uma visão geral
dos conceitos mais importantes, in-
cluindo a importância do diagnóstico preciso, a aplicação dos
princípios da genética médica ã prática médica e o papel do
aconselhamento genético nos cuidados com as pessoas com
doenças genéticas.
Diagnóstico Preciso
O significado do principio médico básico do diagnóstico pre-
ciso deve serenfatizado. Ó processo do aconselhamento ge-
nético, um dos principais serviços da genética médica, começa
com o diagnóstico correto. Todas as discussões da história na-
tural, do prognóstico, do tratamento, da determinação do ris-
co, das OPÇÕES de diagnóstico pré-natal e do encaminhamento
para grupos de orientação genética (também denominados
grupos de ::freio gmíiica] dependem de um diagnóstico preciso
da condição do paciente. Por exemplo, o aconselhamento ge-
nético para uma familia que tem um lilho com retardo men-
tal envolve usualmente questões sobre o risco desta condição
para a Futura prole. Uma resposta precisa exige que o clínico
identifique uma condição de etiologia conhecida. Se um diag-
nostictr especifico (p. ex., síndrome do X Frágil] é leito, o resto
do processo de aconselhamento genético se inicia: informa-
ções atuais podem ser compartilhadas e o tratamento pode ser
iniciado (Comentário Clínico 15-1).
Na genética clínica, como em toda a medicina, o
diagnóstico genético é o primeiro e mais importante
passo nos cuidados com o paciente.
Õ processo de diagnosticar uma doença genética é uma
sequência complexa de eventos. Depende da decisão diag-
nóstica, do reconhecimento de sinais tenotípiccrs importantes,
da aplicação dos principios da dismortologia, dos principios
básicos da genética médica e do diagnóstico laboratorial. Para
as doenças cujos critérios para o diagnóstico estão bem estabe-
lecidos, o clínico tem regras para realizar ao diagnóstico. Um
exemplo destes critérios são aqueles recomendados pela Con-
ferência para Desenvolvimento de Consensos do National lns-
titute ot Health para o diagnóstico da neuroiibromatcrse tipo l
(NFL Capitulo
 Genética armor e Aconselhamento Generico ,f 293

O'

_aí

Há uma longa lista de síndromes associadas a malformações congênitas.

Mais de 400 condiçoes estão listadas no Recagnrzebfe Patterns of Human
Maffomtations da Smith, e mais de 1.000 estão acessíveis no banco de
dados POSSUM ou Dysmorphology de Londres [ver Fontes na Intemet no
final deste capitulo). Este númem sugere que o diagnóstico de uma sindro-
me de malfomtaçües e de conhecimento trivial acadêmico. Entretanto, este
não e o caso.
Considere, por exemplo, uma criança grande para a idade gestacional a
que apresente várias anormalidadesfisicas: onfalooele (protrusão intestinal
no umbigo),lingua comprida, hemangioma facial, massa no flanco e com-
pri mento assimétrico dos membros. A familiafaz_ pergumas como "O que ela
tem?", “O que vai acontecer com ela?", "Ela vai parecer diferente?, “Ela vai
ter retardo mental?", 'Qual e a chance desta situação oconer novamente
em outra criança?"
Agrupando estas caracteristicase fazendo o reconhecimento padrão do
diagnostico da síndrome de Beckwitft-Wiedemann, o clinico e capaz de res-
ponder a todas as perguntas dos pais com precisão. A maioria dos casos da
sindmme de Beckwitit-Wiedemann ocorre esporadicamente, porem alguns
são herdadas. Além disso, os genes que podem causar a doença exibem
efeitos de imprintfng[Capitulo 5). Se não houver historia familiar, entretanto,
o risco de reoonencia entre innãos e de menos de 5%. Se houver uma
historia familiar, o risco de reoorrencia e maior, e a analise de ligação ou da
mutaào pode oferecer uma estimativa de risco mais precisa. Nas gesta-
ções futuras, o diagnostico pre-natal utilizando o ultrassom pode identificar
uma onfalocele no segundo trimestre e tamanho grande para a idade gesta-
cional, Iiquido amniotico excessivo (polidrâmnio) e lingua comprida. Se o feto
apresentar a sindrome de Beckwith-Wredemann,o plano do parto deve ser
modificado e o bebê deve nascer em um centro de cuidados terciários. uma criança com sindrome de Beckwith-Wiedemann. Observe os olhos
As crianças com a sindmme de Beckwittt-Wiedemann não apresentam, proeminentes e largos e a lingua protrusa.
usualmente, retardo mental. Embora a lingua comprida possa causar pro-
blemas ortodônticos, dificuldades na fala e, ocasionalmente, problemas nas hepatoblastoma.As crianças com sindmme de Beokrvitlt-Wiedemann apre-
vias aereas superiores, estas condições geralmente melhoram confonrre a sentam um risco de 5% a 10% de desenvolver estes tumores, e ambos os
criança fica mais velha_ A aparencia facial não e claramente anomral nas tipos são tratáveis se detectados precocemente-
crianças mais velhas. Neste exemplo, foi importante o diagnóstico da sindmme de Beckwith-
A analise cromossomica deve ser considerada, embora a maioria dos Wiedemann. A identificação correta levou à informação precisa para o
pacientes com Beckwitit-Wiedrvmann não apresente anormalidades no cro- aconselhamento genético, predição da historia natural (incluindo a banqui-
mossomo 11 que foi relatada em um pequeno númem de casos. Assim Iização), a organização dos estudos laboratoriais apropriados, um plano de
sendo, o plano principal de tratamento inclui a Ultrassonografia abdominal supervisão da saúde e o encaminhamento para grupos de apoio. O diagnos-
regular para procurar doenças malignas, especialmente tumor de Wilms e tico foi útil para os pais, para o medico, para a família e para a criança.

Para muitas doenças genéticas, no entanto, não há critérios
bem estabelecidos, a definição e o delineamento não estão cla-
nos e o diagnósticopode ser um desafio.
As síndromes dismórlicas exigem conhecimento e capaci-
dade para reconhecer malformações leves, pequenas anoma-
lias e variações lenotipicas. O diagnóstico de outras doenças
genéticas, incluindo síndromes cancerosas e erros inatos do
metabolismo,pode exigir o conhecimento de uma série de dis-
ciplinas_ Por exemplo, o diagnóstico de qualquer uma das for-
mas de retinite pigmentosa (Capitulo S) exige conhecimentos
de um oftalmologista que esteja familiarizadocom este grupo
de condições de degeneração da retina. O processo do diag-
nóstico é ainda mais complicado pela expressividade variável,
penetrância incompleta e heterogeneidade de muitas doenças
genéticas. Estes conceitos são discutidos no Capítulo 4.
Aplicação dos Princípios da Genética Médica
O desenvolvimento de uma abordagem genética para uma do-
ença humana na determinação clinica exige a aplicação de to-
dos os principios básicos da genética medica discutidos neste
livro. Por exemplo, lazer um diagnóstico de NF l ou exclui-lo
exige conhecimento da variabilidadeclinica e da idade de im'-
cio de certas características da doença (Comentário Clinico
15 J). O reconhecimento das várias formas de neurofibroma-
tose (rlz, heterogeneidade) também e importante_
O conhecimento de outros princípios formais da genética
medica é também necessário para o tratamento de pessoas com
doenças genéticas. O acímiulode dados da história Familiar e
a interpretação das informações do laeredogrmna são importan-
tes para responder às dúvidas da Família quanto ao risco de
reconência. A compreensão dos vários modos de herança é
294 r' Capitulo 15 GENÉTICA MÉDICA

Uma das discussões comuns em conferênciase sobre a observação

de que Entretanto, se este paciente apresenta apenas manchas cafe-com-Ieite,
a história familiarda pessoa e negativa
ou não traz contribuições.
Acredita- o diagnostico e duvidoso. O diagnóstico diferencial das manchas café-
se geralmente que isto exclui umadoença genética.
Entretanto, a maioria com-Ieite deve ser conhecido.
das pessoas que tem uma doença genética possui
não historia familiar o Falsa panemfdade. Embora seja relativamente improvável, esta possibili-
positiva. Uma rápida revisão dos mecanismos mendelianos, cromossõmi- dade deve ser considerada.
cos e multifatoriais das doenças hereditarias mostra que a ausencia de
outras pessoas afetadas na famüia e comum e não significa, de maneira Começamos com um individuo que apresentava uma doença atrtossõ-
alguma, a exclusão de uma doençagenética. Por exemplo, o risco de recor- mica dominante clássica sem historia familiar. isto pode ser explicado de
rância nos irmãos e de 25% para as doenças com herança autossômica varias maneiras.A atinnação de que ha “uma história familiarnegativa' não
recessiva. Assim, um nú mero significativo de famñias com múltiplos filhos deve ser considerada uma evidência conclusiva na presença de uma situa-
possui apenas uma criança afetada e sem historia familiar. Ate mesmo ção hereditária.
doenças autossõmicas dominantes bem estabelecidas apresentam fre-
quentemente uma historia familiar negativa devido às altas proporções de
novas mutações (são exemplos a síndmme de Marian, a neurofibromatose
tipo 1 [NF1] e a acondroplasia,cujas percentagens de casos causados por
novas mutações são 30%, 50% e 80%, respectivamente). As síndromes
cromossomicas apresentam usualmente um baixo risco de recorrância.
Mesmo quando um dos pais e portador de uma translocação cromossomi-
ca equilibrada, o risco de recorrôncia nos imrãos e geralmente menor que
15%. 0 risco de reoorrencia nos innãos para as doenças multifatoriais e
usualmente de 5% ou menos.

CASO
Umafamrlia se apresenta com um menino de 6 anos de idade que tem man-
chas cafá-com-Iaite com diâmetros maiores que 0,5cm e com um glioma
óptico. A familia tem perguntas sobre o diagnóstico e sobre o risco de recor-
rãncia em futuras gestações_ No contato telefônico inicial constata-se que
não há historia de um membro da familia com caracteristicassimilares.
Ha várias explicações possiveis para este achado.0 exame deles ressal-
ta as implicações de uma história familiar negativa.
v !lleva mutaçãonogeneNFf. Por causa da percentagem relativamente alta
de novas mutações para esta doença, esta e a explicação mais provável.
o Expressivfdade variável. É também possivel que um dos pais seja portador
do gene, porém tenhaumaexpressiviade leve no fenütipo. ocasionalmente,
um dos pais apresenta múltiplas manchas cafe-com-Ieite e alguns neuro-
fibromas, porem um diagnóstico de NF1 nunca foi feito. Assim, e impor-
tante avaliar os pais quanto a NF1 com baixa expressividade.
o Penetrancia íncompieta. Esta e uma possibilidade;entretanto, e imprová-
vel para a NF1, cuja penetrãncia e proxima de 100%. Se uma familia tem
duas crianças com NF1 e nenhum dos pais possui o gene, o mosaicismo ¡-

da linhagem genninativa seria a explicação mais provavel.

Um menino de 6 anos de idade com múltiplas manchas cafe-ccm-leite.
o Diagnóstico incorreto. Uma das suposições e dos principios da geneti-
ca medica e o diagnóstico preciso. Este paciente preenche os criterios (De Burger R AcheithauerB, Vogel FS: Surgical Pathology of me Nan/eus
estabelecidos pelo National Institutos of Health para NF1 [Capitulo 4). System and its Coverings, 4" Ed Philadelphia: Churchill Livingsooire, 2002.)

necessária em qualquer explicação do risco de recorrência. A
discussão dos conceitos de mutação nova e de pleiotropia são
comuns na revisão da causa e da patogênese da doença genéti-
ca em uma família. Até mesmo a compreensão da meiose é um
requisito para as discussões da etiologia de um recém-nascido
com sindrome de Down (Comentário Clínico 15-3).
Aconselhamento Genético: Definição e Princípios
O aconselhamentogenético representa um dos Focos centrais
da genética médica. À primeira vista, o uso do termo "acon-
selhamento" implica que este serviço se respalda no domínio
da saúde mental, do trabalho social ou psicoterapia. De fato,
o aconselhamento genético está baseado no modelo médico
convencional porque ele depende significativamente do
diagnóstico preciso e do conhecimento de genética médica.
Tradicionalmente, o aconselhamento genético se originou a
partir do campo da genética humana, e não do campo da ci-
ência comportamental, ao contrário de outras disciplinas de
aconselhamento.
Em 1975 a American Society of Human Genetics adotou
uma definição de aconselhamentogenético. Uma nova lingua-
gem foi proposta recentemente para modernizar e simplificar
esta delinição, porém a linguagem original resiste ao teste do
tempo:

4.4-.
O nascimento de uma criança com síndrome de Down apresenta muitos de-
safios. tipicamente, a criança não está com doença aguda e os genitores não
tem cienciado diagnostico antes do nascimento. Assim, o medico deve abor-
dar os pais. frequentemente estranhos, oom noticias potencialmente desa-
pontadoras. A família pode experimentar uma sena de emoções que são, de
forma geral, semelhantes as reações depois de uma perda: raiva, negação.
tristeza e então, usualmente, reorganização e adaptação. As familiasenfren-
tam estas situações com bases acentuadamente diferentes: atitudes varia-
veis diante da crise, circunstancias demográficas e socioeconômicasvariadas
e, ate mesmo, uma amplitude de diferenças no significado cultural da inca-
pacidade ou defeito. Todas estas variáveis. alem do fato de que os medicos
com frequencia não estão treinados para transmitir notícias dificeis. podem
tomar estasituação um desafio. Os pais se lembram oom detalhes da maneira
com que as notícias foram apresentadas. 0 medico tem tanto a oportunidade
quanto o desafio de ajudar a familia a atravessar estes eventos.
Varias sugestões praticas surgiram dos estudos que investigam as reco-
mendações a genitores que experimentaram este evento:
o Prepare-se. Prepare o cenário da entrevista e persa em como você vai
começar a discussão.
o Fate com ambos os pais sempre que possivel. Isto e, às vezes, impraticá-
vel, porem, quando pode ser feito, e importante.
o Comunique o diagnostico assim que possivel. Todos os estudos de entre-
vistas com os pais mostram que eles preferem a comunicação precoce
do diagnostico.
o Escolha um lugar que seje privado e tranquilo onde tanto os pais quanto
os profissionais possam sender Evite ticar de pe com os pais sentados.
Sempre se apresente. Estrutura a entrevista desde o inicio.
o Humanize a situação o mesmo pmsivet Procure saber o primeiro nome do
babe, se ele já tiver sido escolhido, e sempre saiba o sexo do bebê. Retira-
se a criança pelo nome ou como um filho ou filha, e esteja consciente de
"O aconselhamento genético é um processo de comu-
nicação que lida com problemas humanos associados à
ocorrência ou ao risco de ("Jeorrência de uma doença gene-
tica na familia. Este processo envolve uma tentativa de uma
ou mais pessoas apropriadamente treinadas para ajudar LIJTI
individuo ou a família a: (1) compreender os fatos médicos,
incluindo o diagnóstico, a evolução provável da doença e
o tratamento disponivel, (2) infonnar a maneira pela qual a
hereditariedade contribui para a doença e o risco de recor-
rência em parentes especificos,- (3) compreender as alter-
nativas para lidar com o risco de recorrência, (4) escolher
um curso de ação que pareça apropriado considerando seus
riscos, os objetivos familiares e seus padrões éticos e reli-
giosos, e agir de acordo com aquela decisão¡ e (5) fazer o
melhor possivel para adaptar run membro da famíliaafetada
a doença efou ao risco de recorrência daquela doença."
Esta delinição ilustra as tarefas complexas que o profissio-
nal A primeira tarefa envolve o estabelecimento do
encara.
diagnóstico e a discussão da história natural e o tratamento da
doença- Neste contexto, os cuidados médicos de um paciente
com uma doença genética não difere daqueles de pacientes
com qualquer outro tipo de doença.
A segunda tarefa requer uma compreensão dos principios bá-
sicos da genética médica, especialmente os princípios da geneti-
Genética Cimice e Aconselhamento Genético f 295
tudo que vai falar. Frases como "retardo mental" tem um grande impacto.
Temtos como "mortgolismo" não são apropriados porque às estigmati-
zantes. pejorativos e inconetos.
o Desenvolva um sentimento de positivismo realista. E importante discu-
tiras limitações no desenvolvimento de um paciente oom sindrome de
Down, mas também e imponente ter uma atitude otimista e positiva. Esta
sugestão vem dos gmpcs de apoio e das organizações criadas pelos pais
nas últimastres décadas.
o Rasportda as perguntas dos pais, porem evite uma sobrecarga de termos
tecnicos. E importante ser preciso e atiralizado nos aspectos biológicos
e medicos da doença em discussao. Quando uma resposta não for co-
nhecida, mencione que a questão pode ser revista ou encaminhe para
umespecialista.
o Ouça atentamente. Suponha que todos os sentimentos são naturais e
que os pais se sentem culpados e envergonhados. Valide todos os senti-
mentos que surgirem. A maioria dos pais pode enfrentar efetivamente o
desafio e não precisa de urna consulta psiquiátrica.
- Ertceminhe a familia precocemente aos recursos apropriados. Isto deve
incluir gnrpos de apoio aos pais ou ate mesmo pais individuais que te-
nham uma criança oom sindrome de Down. Compartilhe o material escri-
to disponivel ou as paginas na internet, certifique-se, porem, de que tudo
esteja certo e auralizado.
Acima de tudo, esteja ciente do drama familiar neste simação, e faça um
esforço para passar algum tempo oom eles_ Embora seja dificilapresentar de
fonna escrita de que maneira uma pessoa pode desenvolver atributos como
bondade e empatia, é importante para os medicos treinar e aprender oom
seus mentores e usar seu proprio estilo individual de comunicaçao como um
reforço. Evidentemente, as recomendações oferecidas aqui aplicam-se não
apenas ao aconselhamento genético. mas tambem a qualquer situação na
qual uma informação difícil seja apresentada aos pais ou as familias.
ca humana e da determinação do risco. Nas doenças cromosso-
micas e multifatoriais, os riscors empíricos são usados para es1imar
o ñsu) de recorrência- Padrões hereditários são usados para esti-
mar o risco de remnência das doenças mendelianas. Entretanto,
os aspectos clínicos são Frequentemente complicadospela pene-
trância incompleta, expressividade variável, idade tardia do iní-
cio e heterogeneidade alelica e de locus. Em alguns casos, a incor-
poração de informações adicionais usando-se o teorema de Bayes
pode alterar significativamenteas estimativas [Quadro 15- I).
O terceiro e o quarto objetivos do processo do aconselha-
mento genético envolvem as diferenças primárias entre o mo-
delo genético e a abordagem médica tradicional. Estas tarefas
implicam a discussão de opções reprodutivos e a facilitaçãoda
tomada de decisões_ Está implícita na quarta parte da defini-
ção a noção de respeito a autonomia da família e suas próprias
percepções do risco e da doença- Esta abordagem tem sido
chamada de não diretividade: o conselheiro deixa todas as
decisões sobre Luna futura reprodução por conta da família.
Isto difere de alguma forma da abordagem médica mais tradi-
cional, na qual são frequentemente feitas recomendações para o
tratamento e intervenção. Este é um tópico importante, por-
que a abordagem não diretiva às vezes entra em conflito com
uma visão mais ampla da medicina preventiva, que pode suge-
rir que o objetivo principal do aconselhamento genético deve
ser a redução da incidênciadas doenças genéticas.
296 f Capítulo i5 GENÉTICA MÉDICA
QUADRO 15-1
Riscos da Fieoornância e Teoremade Bayes
A estimativa dos riscos de recornência foi tratada com alguma pro-
fundidade nos Capítulo 4 e 5. Um exemplo tipico de estimativa do
risco de recorrência é um caso no qual um homem com hemoñlia A,
uma doença recessiva ligada ao X, produz uma filha [individuo lll
no diagrama seguinte). Como o homem só pode transmitir o cro-
mossomo X portador da mutação para hemofiliaA para sua filha, ela
deve ser uma portadora. A filha da portadora, individuo llló, tem
chance de 50% de receber o cromossomo X portador da mutação e
ser também uma portadora. Ainda que a filha na geração lll tenha
cinco irmãos normais, o risco permanece 50% porque nós sabemos
que a mãe na geração Il é uma portadora.
IV
1 2 3 A do diagrama que se segue. O homem na geração ll está acometido
Suponha agora que a mulher na geração lll produza três filhos
(geração IV), nenhum deles com a hemoñlia A. lntuitivanrente, sus-
peitamos de que ela não é, de fato, Luna portadora. Como podemos
incorporar esta nova informação na nossa estimativa do risco de
recorrência?
Um principio estatístico que nos permite usar esta infomlação
é o chamado teorema de Bayes [a aplicação do teorema de Hayes é
frequentemente chamada de análise bavesiana ou inferência baye-
siana). A tabela a seguir resume os passos básicos envolvidos na aná-
lise bavesiana. Nós começamos com a probabilidadeprévia de que
a mulher na geração lll seja uma portadora Como o nome sugere,
a probabilidade previa denota a probabilidade de que ela seja uma
portadora antes de levarmos em conta o lato de que ela gerou três
filhos normais. Como sabemos que sua mãe é uma portadora, a pro-
babilidade prévia desta mulher deve ser ló. Àssim, a probabilidade
prévia de ela não ser uma portadora é 1 Pi, ou irá.
-
Ela e uma portadora Ela não e urna portadora
Probabilidadeprevia V:
Probabilidadecondicional
Probabilidadeconjunta N16
Probabilidadeposterior U9
Em seguida, levamos em conta os tnês Filhos normais da mulher
estimando a possibilidadede que os três sejam normais dado que ela
é uma portadora. Como esta probabilidadeestá ("adicionada ao seu
estado de portadora, ela é denominada probabilidadecondicional-
Se ela for uma portadora, a probabilidade condicional de seus três
filhos serem normais seria (WEP, ou 1X8. Nós também estimamos a
probabilidade de todos os seus filhos serem normais com base no
Fato de que ela não é uma portadora. Esta probabilidade condicio-
nal é, obviamente, muito proxima de 1.
Em seguida, nós queremos encontrar a probabilidade de a mu-
lher ser uma portadora c que seja uma portadora com três ñlhos
normais. Para obtermos a probabilidade da co-ocorrência destes
dois eventos, nós multiplicamos a probabilidadeprfoia pela proba-
bilidadecondicional para derivar uma probabilidadeconjunta (Le,
a probabilidade de ambos os eventos ocorrerem em conjunto, um
conceito discutido no Capitulo 4]. A probabilidadeconjunta de ela
ser uma portadora é então 'xi x1f8 N16. Similarmente, a proba-
=
bilidade conjunta de ela não ser uma portadora é 'á x 1 Bá. Estas
=
probabilidadesconjuntas indicam que é 8 vezes mais provável que a
mulher não seja uma portadora do que seja uma portadora.
O passo final é padronizar as probabilidadesconjuntas, de Íorma
que as duas probabilidadesem consideração (Ile, ser uma portadora
versus não ser uma portadora) somem 1. Para isso, simplesmente
dividimos a probabilidadeconjunta de a mulher ser uma portadora
(Ifl 6) pela soma das duas probabilidadesconjuntas (1.316 + ló). lsto
resulta em uma probabilidadeposterior de U9 de ela ser uma por-
tadora e de 8,59 de ela não ser uma portadora. Observe que este
processo de padronização nos pemiite calcular um risco estimado
(U9, ou 11%), enquanto se preserva as chances do estado de não
portador versus portador, indicadas pelas probabilidadesconjuntas.
Tendo trabalhado com a análise bayesiana, nós vemos que nossa
intuição foi conñrnrada; O Fato de que a mulher em questão pro-
duziu três lilhos normais reduziu substancialmente seu risco de ser
uma portadora, de uma estimativa inicial de 50% para uma proba-
bilidadede apenas l 1 'HL
Outra aplicação comum da análise bayesiana é ilustrada na parte
pela distrofia muscular de Duchenne (DMD), uma doença recessiva
ligada ao X letal [Capitulo 5 ). Ou sua mãe não acometidaé uma por-
tadora da mutação, ou ele recebeu uma nova mutação no cromossomo
X transmitido por sua nrãe. É importante determinar se a mãe é ou não
uma portadora, porque este fato influenciam os riscos de recorrência
de DMD nas suas crianças subsequentes. Se a mãe tiver apenas uma
criança acometida, a probabilidadede ela ser uma portadora pode ser'
avaliada diretamente, porque um terço dos casos de distúrbios recessi-
vos letais ligados ao X surge como resultado de novas mutações. [Para
compreender isso, considere o fato de que, como as mulheres têm
dois cromossomos X e os homens têm apenas um, 2.33 das mutações
causando doença ligada ao X em uma população devem ser encontra-
das nas mulheres. En¡ uma doença recessiva ligada ao X letal, todos
os cromossomos X masculinos são eliminados da população em cada
geração. Ainda assim a Frequência das mutações pemranece a mesma,
geração após geração. Isto porque mutações novas causando a doença
surgem com a mesma taxa da perda dos cromossomos X contendo
mutações. Como um terço dos cromossomos X contendo a mutação
são perdidos em cada geração, segue-se que um terço das mutações
na população deve ocorrer como resultado de uma mutação nova.)
'Se a probabilidade de o filho acometido ter recebido uma mutação
nova fosse 11's, então a probabilidadede a mãe ser uma portadora a
-
possibilidadealternativa deveria ser' 1-1f3, ou 1B.
-
Na tabela a seguir, nós usamos a análise bayesiana para avaliar a
probabilidade de a mãe ser uma portadora. Como no exemplo pré-
vio, derivamos uma probabilidade previu de ela ser uma portadora,
prestmiindo o não conhecimento de que ela gerou um filho acorne-
tido. Esta probabilidadeé dada por 4p, onde u. é a taxa de mutação
do lÓCTJS DMD lie., a probabilidade, por geração, de a mutação que
causa a doença se originar neste locus em um individuo). A derivação
da probabilidade, 4 p., está além do escopo deste texto, porém pode
ser encontrada em outra fonte (Hedge, 1998). Como a probabilidade
prévia de a mãe ser uma portadora é 4 p., a probabilidadeprévia de ela
não ser uma portadora é 1 -
4p, o que é aproximadamenteigual a l
porque p é muito pequeno. A probabilidadecondicionalde a mulher
transmitir a mutação admitindo que ela seja uma portadora é 56 (há
também uma probabilidademuito pequena de ela transmitir seu alelo
normal, que é então matado, porém, isto pode ser ignorado). A pro-
babilidadecondicionalde ela transmitir uma mutação admitindo que
ela não seja uma portadora file., a probabilidadede Luna mutação nova
surgir no gameta que ela transmite) é p.- Nós então multiplicamos a
probabilidade prévia de ela ser uma portadora, 4p., pela probabili-
dade condicional correspondente, lá, para obter uma probabilidade
conjunta de 2 p.- O mesmo procedimento produz uma probabilidade
conjunta de p de ela não ser uma portadora. Finalmente, padroni-
zamos as probabilidadesconjuntas para conseguir as probabilidades
posteriores. A probabilidadeposterior de ela ser uma portadora é 2 p
+ (2 p. + p.) M3, e a probabilidadeposterior de ela não ser uma por-
=

tadora é p. + (lp + p.) 1B. Como esperado, estas probabilidades

=

correspondem àquelas obtidas pela observação direta simples.

_ Elae uma portadora Ela não e uma portadora
29a f Capítulo 15 GENÉTICA MÉDICA
"O aconselhamento genético é o processo de ajudar as pes-
soas a compreender e se adaptar às implicações médicas,
psicológicas e familiaresdas contribuições genéticas da do-
ença. O processo integra os seguintes: (I) interpretação da
família e da história médica para avaliar a chance de ocor-

rência ou de recorrência da doença,-


QUADRO 15-3
Criando uma Criança com Síndrome de Bloom
Tommy nasceu de uma cesariana de emergência, porque uma sema-
na antes da data determinada do parto, seus movimentos fetais di-
minuíram drasticamente. Ao nascer ele pesava apenas LBlôg, e a
primeira vez que eu o vi, ele estava na incubadora conectado com
todos os tipos de tubos. Ele passou seu primeiro mês de vida na
unidade de cuidados intensivos neonatais para que seu ganho de
peso pudesse ser cuidadosamente monitorizado. Como era muito
pequeno, ele foi alimentado por um tubo por muitos meses, e como
consequência, recusou-se a aceitar a mamadeira. Finalmente, ele
superou sua aversão de usar a boca para comer, porém apenas de-
pois de muito treino. Apesar de tudo, a despeito de nossos cuida-
dos, Tommy permaneceu pequeno para sua idade.
No verão seguinte, Tommy desenvolveu marcas avermelhadas
em suas bochecha e sob seus olhos. Nosso pediatra nos encami-
nhou a um dermatologista, que suspeitou que :E marcas na face de
Tommy estivessem relacionadasà deficiência no crescimento. Nós
licamos muito surpresos- Como aqueles dois achados poderiam es-
tar relacionados? Foi então que fomos informados que Tommy po-
deria ter uma doença genética chamada de sindrome de Bloom- Nós
esperávamos que o médico estivesse errado, porém, logo depois,
Tommy foi submetido a um exame genético que media o número
de trocas das cromátides irmãs por célula (Capitulo 2). Este teste
confirmou que Tommy apresentava a sindrome de Bloom. Embora
eu insistisse que o resultado era falso-positivo, aprendi a aceitar que
nosso filho era portador de uma sindrome muito rara de câncer.
Nós fomos esmagados pelas perguntas dos familiares, dos ami-
gos e dos médicos. Como resultado, nos tornamos muito protetores
de nosso filho e de sua privacidade. Apesar disso, não havia muito
que pudéssemos fazer para protege-lo porque ele é mn garoto soci-
Em muitas situações, como infecções ou acidentes, o signi-
ficado final da condição e exteriorizado. Nas doenças genéti-
cas, a situação é mais intrínseca ao individuo e à familia, e, as-
sim, com frequência, representa um dilema pessoal complexo.
A validação da situação das famílias é vital e provavelmente
mais efetiva que as tentativas simplistas de afastar a culpa- Os
sentimentos de culpa e de vergonha são naturais da situação e
também precisam de reconhecimento.
Ó prolissional de tratamento primário desempenha um pa-
pel vital no suporte às famílias nas quais um membro apresenta
Luna doença genética. Estratégias de apoio adicional incluem
o encaminhamento da familia a um grupo de apoio genético,
provimento: de informações atualizadas strbre a doença por es-
crito e pela Internet, encaminhamento a profissionais da saúde
mental para aconselhamento continuado e, frequentemente,
visitas de acompanhamento que incluam tempo para as discus-
sões dos sentimentos e dos pensamentos.
O aconselhamento genético inclui muitos temas:
diagnóstico e tratamento médicos, determinação do
risco de recorrência, opções para enfrentar o risco,
tomas de decisões reprodutivas e serviços de apoio.
Numerosos estudos nas últimas décadas tentaram avaliar
o efeito do aconselhamento genético. A metodologia destes
estudos é complicada, e a avaliação dos resultados depende da
interpretação individual do objetivo do aconselhamentogené-
tico. Alguns pontos gerais podem, no entanto, ser destacados.
Genética Ciínma &Aconselhamenio Generico f 299
ável, que adora brincar com a familia e com os amigos. Isto tornou
também uma decisão muito difícil a escolha de uma escola elemen-
tar apropriada. Nós esperávamos que as crianças implicassem com
ele por causa de seu pequeno tamanho- Entretanto, para nossa sur-
presa, ele desenvolveu amizades com facilidade e se adaptou bem
aos colegas de classe. De fato, os problemas que ele apresentou
eram decorrentes em grande parte de seu mau comportamento. As-
sim, lutamos para encontrar um equilíbrioentre proteger o Tommy
e, ao mesmo tempo, não conceder a ele privilégios especiais por
causa de sua pequena estatura.
Na nossa casa_, tentamos tratar o Tommy como qtralquer outra
de nossas crianças-Um desafio para nós é que por causa do pequeno
tamanho de Tommy as pessoas, erroneamente, tem a impressão de
que ele é muito mais jovem que sua idade cronológica. Isto é muito
frustrante para Tommy, ainda que, ocasionalmente, nós reforcemos
sua imagem por causa de nossa preocupação com sua segurança Por
exemplo, embora Tommy tenha 6 anos de idade, ele pesa apenas
9,53 kg. Assim, ele tem de sentar em uma cadeira infantil quando
anda de carro e nós explicamos aos amigos de Tommy que isto o aju-
da a ver as coisas pelas janelas. Outro problema de segurança é que
muito dos sensores das portas automáticas dos supennercados não
conseguem detectar sua presença e fecham facilmenteem cima dele.
De uma maneira geral, Tommy se adaptou bem. Ele escala ou
pula para alcançar as coisas. Para acompanharseus amigos, ele fre-
quentemente corre, saltita ou pula, em vez de caminhar. Nós nos
preocupamos constantemente com sua segurança, porém não po-
demos controlar tudo que acontece com ele- Até o momento, ele
esteve saudável, e embora pareça que estamos em uma montanha
russa emocional, não trocaríamos nossas experiências por nada.
As familias tendem a lembrar relativamente bem do risco de
recorrência. Uma carta enviada a elas depois da visita reforça
esta lembrança. As famílias que percebem a situação de sua
prole como séria e "um fardo" lembram melhor dos números
de risco. A maioria dos estudos sugere que o aconselhamento
genético é relativamente eficiente em fornecer infonnações
sobre os aspectos médicos e sobre os riscos genéticos da con-
dição. Temas envolvendo a tomada de decisão e o apoio psi-
cossocial precisam de investigação adicional_
conselheiros Genéticos e Grupos de Apolo
À medida que a disciplina genética medica (incluindo o acon-
selhamento genético) evoluiu nos anos 1970, tornou-se claro
que a oferta deste serviço é complexa e demorada- Os gene-
ticistas tiveram de se aprimorar na maioria das especialidades
da medicina, facilitar a tomada de decisão e fornecer apoio
psicológico_ Conforme a necessidade de profissionais da ge-
nética, mais que de outros médicos se tornou aparente, vá-
rios programas de treinamento em aconselhamento genético
emergiram nos Estados Unidos e no Canadá. Atualmente, mais
de 30 programas acreditados na América do Norte oferecem
treinamento em aconselhamento genético em nivel de mes-
trado. Conselheiros genéticos se tornaram parceiros integrais
dos médicos e dos outros profissionais na oferta dos serviços
de genética médica. Deste crescimento evoluiu uma sociedade
profissional, a National Society of Genetic Counselors, e LIJTI
corpo de certificação e acreditação, o American Board of Ce-
netic Couseling. Embora a gama de habilidadesseja ampla e as
300 x Capítulo i5 GENÉTICA MÉDICA
descrições do trabalho variem nos diferentes centros médicos,
os conselheiros genéticos se estabeleceram como especialis-
tas na determinação das chances de recorrência, na tomada de
decisões reprodutivas e no apoio psicológico (Quadro 15-4).
Nos cenários da genética pré-natal e do câncer, os conselhei-
ros genéticos funcionam relativamente independentemente
como médicos. Mais recentemente, os conselheiros genéticos
se tornaram profissionais importantes nos grupos de pesquisa
e nos serviços de laboratório genético.
Grupos de Apolo Genético
Os grupos de apoio genético podem oferecer apoio crítico na
assistência a famílias que tenham um membro com uma doença
genética (por exemplo, Genetic Alliance [Aliança Genética]
QUADRO 15-4
Uma Visão Interna do Aconselhamento Genético
O que à um conselheiro Genetics?
No seu sentido mais amplo, o termo consclisciro genética
qualquer profissional da saúde que esteja qualificado a
aconselhamento genético. 'lipicamente, um conselheiro genético
é um profissional da genética com titulo de mestre ou de doutor
(PhD) em aconselhamentogenético. Os programas de pós-gradua-
ção em aconselhamento genético oferecem educação e treinamen-
toclinico em genética médica e aconselhamento. Um conselheiro
genético certificado, nos EUA, deve também passar no exame ad-
ministrado pelo American Board of Genetic Cousenling ou pelo
American Board of Medical Cenetics.
D que os conselheiros Genéticos Fazem?
Algumas das responsabilidades primárias de um conselheiro gené-
tico são entrevistar indivíduos e familias com doenças genéticas
e responder às perguntas sobre as possibilidades da doença. Um
conselheiro genético geralmente trabalha como parte de um grupo
que pode incluir médicos geneticistas, outros nrédicos (p. ex., obs-
tetras, oncologistas, neurologistas), assistentes sociais, psicólogos,
nutricionistas ou enfermeiras. Os conselheiros genéticos ajudam a
coletar e a avaliar as infomrações médicas que levam ao diagnósti-
co, e a educar o paciente, fornecem apoio psicossocial e aconselha-
mento_, avaliam o risco para os testes genéticos e ajudam os médicos
na conduta das doenças genéticas. Eles frequentemente fazem tuna
triagem dos questionários e os encaminham para os serviços de ge-
nética onde praticam. Eles podem gerenciar e coordenar clinicas e
pessoal- Participam de programas de educação genética para profis-
sionais médicos e para o público leigo.
Em Due cenários os conselheiros Genéticos trabalham?
Os conselheiros genéticos trabalham frequentemente em
genéticos gerais da medicina pediátrica e dos adultos. Eles também
trabalham nos cenários obstétricos, fornecendo aconselhamento
para o diagnostico e a triagem pré-natais, testes genéticos para
casais com múltiplas perdas gestacionais, diagnóstico e tratamen-
to das gestações acometidos por anormalidades detectadas pelas
imagens radiológicos com as tecnologias de
e, mais recentemente,
reprodução assistida. Eles trabalham em clinicas com especialida-
des multidisciplinares (p. ex., metabólicas, craniofaciais, displasia
óssea, neurogenética) ou para doenças únicas (p. ex., síndrome de
Down, neurofibromatose, hemolilia). Mais recentemente, os con-
selheiros genéticos estão se tornando cada vez mais integrados nas
clinicas de genética do câncer.
Muitos conselheiros participam de pesquisa relacionada a ge-
nética clinica e ao aconselhamento genético- Por exemplo, testes
em Fontes na internet, no fim deste capitulo). Estas organiza-
ções de apoio dão ã família um sentimento de companheiris-
mo de uma forma que o profissional não é capaz de fazer. O
sentimento de isolamento que frequentemente acompanha as
doenças genéticas (e doenças raras) é geralmente aliviado pelo
conhecimento de alguém na mesma situação. São fonnados la-
ços imediatos, que sempre ajudam no processo de adaptação.
Nas últimas décadas vem sendo desenvolvida urna parceria en-
tre profissionais e pessoas com doenças genéticas. Estes grupos
oferecem não somente o serviço necessário, mas também pro-
movem o estabelecimento de bancos de dados e de estudos de
pesquisa. O encaminhamento a um grupo de apoio genético e a
distribuição de suas informações escritas são uma parte rotineira
dos cuidados e do tratamento de todas as doenças genéticas.
preditivos para doenças como a de Huntington e cânceres here-
se refere a ditarios são usados principalmente nas pesquisas com o objetivo
oferecer de avaliar as consequências médicas, éticas, legais e sociais- Neste
cenário de pesquisa, os conselheiros genéticos oferecem aconselha-
mento e ajuda para desenhar, implementar e avaliar os protocolos
de pesquisa.
Alguns conselheiros genéticos trabalham em laboratórios para
oferecer uma interface entre o laboratório e seus clientes e para
ajudar a desenvolver protocolos laboratoriais- Uma pequena per-
centagem dos conselheiros genéticos trabalha em consultórios
privados, e alguns trabalham em posições administrativas para o
governo estadual ou federal. Muitos conselheiros genéticos são ati-
vos em organizações profissionais de nível regional e nacional, e
alguns conselheiros ajudam a fundar, manter ou aconselhar grupos
de apoio para as doenças genéticas.
Que Habilidadesa Qualidades Profissionais Fazem um Bom
conselheiro Genetics?
Um bom conselheiro genético precisa tanto de uma boa base nas
ciências biológicas e na genética quanto de treinamento na teoria
e na prática das técnicas psicossociais (p. ex., sistemas familiares,
aconselhamento nas cri ses, técnicas de entrevista). Como a maioria
dos conselheiros genéticos oferece serviços diretos para o paciente,
é essencial que ele trabalhe bem pessoas. Os conselheiros
com as
genéticos precisam trabalhar bem independentemente e em gru-
po. Há um alto grau de responsabilidade envolvido nos aspectos
dos cuidados com o paciente, e os conselheiros devem aprender
a lidar com o estresse das situações dificeis das famílias com que
trabalham.
setores Qual é o Futuro de Aconselhamento Emotion?
É dificil prever o quanto a genética médica continuará a se mover
em direção a medicina principal. Os geneticistas
conselheiros
e
genéticos irão aumentar em número, ou os profissionais da ge-
nética permanecerão em número reduzido e limitarão seu papel
ao aconselhamento dos generalistas, vendo apenas os casos mais
complicados? Em qualquer caso, há evidentemente a necessidade
do aumento da educação genética dos profissionais médicos e do
público. Muitos observadores acreditam que a genética médica e o
aconselhamento médico têm um alto potencial para expansão. O
que é indiscutível é a marcante emergência da genética médica de
uma subespecialidade médica para uma área de conhecimento que
está rapidamente se integrando a todos os campos da medicina.
(Cortesia da BonnieJ. Bety; MS)

A oferta de serviços genéticos, incluindo o
aconselhamentogenético, envolve uma parceria entre
médicos, conselheiros genéticos e grupos de apoio.
Avaliação e Serviços de Genética clínica
Com o desenvolvimento da genética médica como uma es-
pecialidade médica, os serviços se tomaram parte do sistema
de oferta de serviços de saúde. A maioria dos centros médicos
universitários na América do Norte inclui Luna clínica geneti-
ca, cujo principal objetivo é oferecer diagnóstico e tratamento
genéticos e serviços de aconselhamento.
Como em todas as visitas médicas, a avaliação de uma pes-
soa ou familia com uma potencial doença genética exige his-
tória e exame fisico criteriosos. A história inclui informações
sobre as preocupações da familia, período pré-natal, trabalho
de parto, parto e documentação das relações familiares (o bm-
dograma). O exame fisico deve se focar nas variações fisicas ou
pequenas anomalias que oferecem pistas para o diagnóstico.
Membros adicionais da familia podem necessitar de avaliação
quanto à presença ou ausência de uma doença genética. Fo-
tografias e registro de certas medidas fisicas são um compo-
nente precioso da avaliação genética- Testes complementares
podem ser necessários para documentar caracteristicas fisicas
especificas (p. ex., um eletrocardiograma para a dilatação da
aorta na sindrome de Marfan ou radiografias para diagnóstico
da acondroplasia).
Um tipo importante de dado clinico obtido neste processo
é a história Familiar (Quadro i5 -5]. Os dados obtidos na his-
tória familiar são frequentemente úteis para a obtenção de um
diagnóstico preciso de uma doença- Por exemplo, um forte his-
tórico familiarde doença coronariana de inicio precoce pode
indicar a presença de defeitos no receptor de lipoproteína de
baixa densidade, causando hipercolesterolemia familiar. Um
histórico familiarde câncer de colon de inicio precoce poderia
indicar que um gene para polipose adenomatosa familiar ou
para câncer colorretal não polipose hereditária está presente
na família. As informações da história familiar podem também
orientar a estimativa do risco de recorrência, ajudando a deter-
minar se uma doença genética foi transmitida por um dos ge-
OUADRO 15-5
A HistóriaFamiliar
Uma história familiar precisa e detalhada é parte indispensável
da avaliação médica, e o henedograma deve ser parte do prontuá-
rio do paciente. No minimo, os seguintes itens devem ser
incluidos;
i O sexo de cada individuo e sua relação com os outros membros
da familia. Esta informação deve ser indicada usando-se os sím-
bolos padrões do lirrtdograma (ver Capítulo 4).
O Histórico familiar de três gerações da familia. Por exemplo, os
parentes do sexo masculino do lado materno da família serão
especialmente importantes quando se considera uma doença re-
cessiva ligada ao X.
0 A idade de cada indivíduo. Deve ser mantido um registro
de cada indivíduo acometido pela doença em questão, e
devem ser feitas perguntas sobre doenças que podem es-
tar relacionadas com a doença em questão (p- ex., câncer
Genética Clinica e Aconselhamento Generico f 30?
nitores ou se ocorreu uma mutação nova (isto e' especialmente
importante nas doenças com penetrância incompleta). O co-
nhecimento e a habilidade para realizar Luna história familiar
precisa e detalhada são importantes para todos os clínicos e
não apenas para os geneticistas clínicos.
Rotineiramente, o clinico envia uma carta para a família re-
sumindo o diagnóstico, a história natural e as informações sobre
o risco relativo à condição. Esta carta é um recurso valioso para
a familia, porque ajuda a documentar as informações sobre o
risco para uma revisão futura- lnfonnações relativas a grupos de
apoio, incluindo panHetos, folhetos e brochuras, são frequen-
temente oferecidas- Visitas de acompanhamento são recomen-
dadas, dependendo da situação do individuo. O Quadro 15-6
apresenta uma lista de serviços de genética clinica.
A avaliação genética inclui exame físico, história
familiar detalhada, exames complementares conforme
'
a necessidade e comunicação das infonnações para
a família por intermédio de cartas e da distribuição da
literatura publicada.
Nos últimos anos, os cuidados com pessoas com doença
genética incluíram o desenvolvimento de guias para acompa-
nhamento e cuidados de rotina. O conhecimento da história
natural de uma condição em conjunto com a revisão cTitica
dos exames de triagem e das intervenções pode oferecer uma
estrutura para a supervisão da saúde e para Luna orientação com
antecipação- 0 plano de tratamento pode ser usado subse-
quentemente pelo provedor de cuidados primários. É sobretu-
do com este propósito que muitas clinicas especializadas, tais
como aquelas para NFI ou hemofilia, foram estabelecidas. Um
exemplo desta abordagem é a lista de tarefas para tratamento
da saúde das Crianças com síndrome de Down (Capitulo 6).
À medida que as opções de tratamento para a doenças
mendelianas se tornarem mais numerosas (p. ex., o tratamento
da dilatação aórtica na sindrome de Marfan, ver Capitulo 4),
o papel dos geneticistas clínicos irá, provavelmente, mudar.
Desde a virada do século XXl os geneticistas têm cada vez
mais se envolvido no desenho e na implementação de ensaios
de ovário em uma familia analisada por causa de câncer de
mama familiar).
O Todos os abortos e partos prematuros conhecidos.
O A origem étnica da familia- lsto é importante porque muitas do-
enças variam consideravelmente em prevalência entre diferentes
grupos étnicos.
O Informações sobre consanguinidade. Embora seja relativamente
rara nas populações ocidentais, a consanguinidade é comum em
muitas populações mundiais, e a população de imigrantes mantém
frequentemente altas taxas de consanguinidade (Capitulo 4).
O Mudanças nas histórias familiares. Os membros da família desen-
volvem doenças recentemente diagnosticadas, e novas crianças
nascem. Estas alterações podem afetar o diagnóstico e a estima-
tiva do risco, de fonna que a história e o brrrdograma da família
devem ser atualizados periodicamente.
302 f Capítulo 15 GENÉTICA MÉDICA

QUADRO 15-6 QUADRO 15-7

ñpos de Serviços a Programas da Genética Clínica Indicações
Genético
Comuns para o Encaminhamento
Centros baseados em genética clínica
Clinicas comunitárias Avaliação de uma pessoa com retardo mental ou retardo no de-
Consultas hospitalares senvolvimento
Ambulatórios de especialidades Avaliação de uma pessoa com malformações únicas ou múltiplas,
0 Ambulatórios de sindromes metabólicas

Ó Ambulatório de genética do câncer

questionamento sobre uma síndrome dismórfica
O Ambulatório de espinha bffida
Avaliação de uma pessoa com possivel doença metabólica here-
ditária
0 Ambulatórios de hemofilia

0 Ambulatórioscraniohciais
0 Ambulatórios de outras doenças (p. ex. clinicas de NFI)
Programas de diagnóstico pré-natal. Clínicas de genética perina-
tal e reprodutiva
O Clinicas de amniocentese e coleta de amostra de vilosidades
coriônicas
O Programas de ultrassom
0 Programas de tripla triagem do soro materno
0 Programas de diagnóstico genético pré-implantação
Presença de uma possível doença monogênica
Presença de uma doença cromossômica, incluindo translocações
equilibradas
Pessoa com risco de uma doença genética, incluindo questões so-
bre o diagnóstico pré-sintomático ou risco de câncer
Pessoa ou família com perguntas sobre os aspectos genéticos de
qualquer condição médica
Casais com história de abortos recorrentes
Consanguinidade em um casal, usualmente primos de primeiro

0 Diagnóstico pré-sintomático nas familias (p.

grau ou com relação mais próxima
ex-, diagnóstico Aconselhamento teratogênico
do câncer de mama familiar) Aconselhamento pré-concepção e aconselhamento sobre fatores
Triagem genética de risco, incluindo idade maternal avançada e outras possiveis
O Clinicas com programa de triagem/acompanhamento de re- indicações para o diagnóstico pré-natal
cem-nascidos
0 Outros programas de triagem da população (p. ex., doença de
Tay-Sachs] vestigações que observaram as crianças por periodos mais pro-
O Educação e treinamento
O Proñssionais de cuidados com a saúde, incluindo geneticistas longados demonstram que esta frequência aumenta para 3% a
clínicos e conselheiros genéticos 4% na idade de 1 ano. Nos Estados Unidos, as malformações
0 Público em geral congênitas representam a causa mais de mortalidade
comum
O Sistema escolar durante o primeira ano de vida. A Tabela 15-1 lista algumas
0 Serviços de informações teratológicas das síndromes com malfonnações mais comuns e importantes.
Há várias maneiras de classificar as anormalidades congêni-
clínicos, e esta tendência certamente continuará e mudará a tas- A abordagem mais comum para classificação e' por sistema
natureza da prática. orgânico ou por região corporal (p. ex., craniofacial, mem-
Tradicionnalmente, aconselhamento genético envolve
o bros, coração). Esquemas de classificação clinicamente mais
a família que se apresentam com as perguntas sobre o diag-
úteis incluem
nóstico o tratamento e o risco de recorrência da doen f:'a em
›

questão. Assim, na maioria das doenças_, o aconselhamento

genético é realizado retrospectivamente. Com o aumento da
disponibilidade de testes de pré-natal, dos portadores e de
pré-sintomáticos, o aconselhamento genético prospectivo se
tornará mais comum. O Quadro 15-7 lista as razões comuns
para o encaminhamento para uma avaliação genética.

DISMORFOLOGIA E TERATOLOGIA CLÍNICA

Dismorfologia foi definida no inicio deste capítulo como o
estudo do desenvolvimento (morfogênese) anormal- Os de-
feitos congênitas são causados por alterações na morfogênese.
Embora o termo dismcirfologia possa parecer sinônimo de te-
ratologia, este último implica usualmente o estudo das causas
ambientais das anomalias congênitas, ainda que seu significado
literal não se refira à etiologia. [O termo teratología ê derivado
de icms, a palavra em grega para "monstro". Õ termo dismor-
fologia foi proposto pelo Dr. David Smith como uma reação ã
conotação pejorativa da teratologia.)
Os defeitos congênitas representam uma causa importante
de mortalidade e morbidade em crianças. Os estudos atuais
indicam que a frequência das malfonnações com significado
médico diagnosticadas no periodo neonatal ê de 1% a 3%. ln-
TABELA15-1
Exemplos de Anomalias congênitas Múltiplas e de
Síndromes Displásicas Encaminhadas para uma Clínica
de Genética Médica
Síndromes Etiologia
Sindrome de Down Gromossümi
Neurofibromatose tipo 1 Monogêni (AD)
Sindrome de Angelman Microdeleção do cromossomo 15g;
dissomia uniparental
Sequência de disrupiuras Desconhecida
amniotis
Osteogênese imperieita Monogeni; AD, AH heterogêneos;
genes relacionados ao colágeno tipo I
Trissomia 18 Gromossomi
Associação VATER Desconhecida
Sindrome de Marian Monogeni (AD)
Síndrome oe Prader-Willi Microdelação do cromossomo 15o;
dissomia uniparental
Sindrome de Noonan Monogenita (AD)
Sindrome de Williams Microdelação do cromossomo 7
Acondroplasia Monogeni (AD)
Trissomia 13 Cromossüm¡
Sindrome de Turner Gromcssom¡ (4590
Síndrome oe Retl Gene ligado ao X
Sindrome de Rubinstein-Tatto¡ Monogêni (AD)
KIippeI-Trenaunay Heterogên; um gene de suscetibilidade
para sindrome identificado
Síndrome alcoolicafetal Excesso de álcool
Sindrome de Cornelio de Lange Monogênim (AD)
AD, Autossámíco dominante; AH, atrtosstimrco recesstvtr; VATEH; encontras ierte-
304 / Capitulo 15 GENÉTICA MÉDICA
comumente subvalorizado. Assim, um exame físico cuidadoso,
combinado com o conhecimento genético das malformações
isoladas e das síndromes, é necessário para determinar com
precisão os riscos de recorrência.

› A pergunta mais importante a responder quando se

avalia uma criança com uma malfonnação congênita é
se o defeito é isolado ou parte de um padrão sindrômioo.

O maior conhecimento da patogênese das malformações

congênitas humanas levou a uma melhor compreensão da rela-
ção com o desenvolvimentodos defeitos nos múltiplospadrões
de anomalias congênitas. Álgumas condições bem estabeleci-
das que parecem síndromes verdadeiras ã primeira vista são, na
realidade, uma variedade de defeitos que consiste em uma mal-
formação primária com seus efeitos localizadossecundários (ie,
uma sequência). Em uma sequência, o padrão é Luna unidade
de desenvolvimento na qual a cascata de eventos patogênicos
secundários está bem compreendida. Pelo contrário, a relação
patogênica das malformações primárias em uma síndrome não
e bem compreendida, embora a patogênese possa ser esclareci -

da quando a síndrome e' o resultado dos efeitos pleiotrópicos de

um único gene (p. ex-, sindrome de Marfan¡ ver Capítulo 4).
Um dos melhores exemplos de uma sequência e o fenó-
tipo de Potter ou a sequência do oligodrâmnio. Acredita-se
atualmente que qualquer condição persistente que acarrete
oligodrãmnio pode produzir esta sequência, seja ela uma insu-
ficiênciarenal intrauterinaprovocada por malformações renais
[como a falta dos rins, agenesia renal) ou o extravasamento
crônico do líquido amniótico. O feto desenvolverá um padrão
d.e deficiência secundária do crescimento, de contraturas arti-
culares (deformidades), de aspectos faciais característicos e de
hipoplasia pulmonar (Fig. 15-1
 Genérica Ciinioa e Aconselhamento Generico ,i 305
mesure-s
Teratngénos Humanos Bem estabelecidos*

Inibidores da enzima de
conversão da angiotensina (ECA) do crânio
Álcool, uso crônico
Aminopterina
Altas doses de androgênios ou
progestagenos
Carbamazepina
Garbimazolirrratimazol
Cocaína
Dietilestilbesbol
Fluconazol (altas doses)
lsotretinolna
Disgenesia renal; oligodramnio; defeitos na ossificação Do segundo ao terceiro trimestre NE
Anomalias craniofaciais e do sistema nervoso oenbal; (12 semanas
defeitos rdiacos
Baixo peso ao nascimento; retardo no desenvolvimento < 24 semanas NE
Abono espontâneo < 14 semanas NE
Anomalias craniofaciais; defeitos nos membros; Primeiro bimestre
craniossinostose; defeitos no tubo neural
Baixo peso ao nascer > 2D semanas NE
Masculinizaçáoda genitália externa leminina > 1D semanas 0,3
Espinha biñda < 3D dias depois da concepção = 1
Hipotireoidismo,bocio NE NE
Descolamemo da placenta Do segundo ao terceiro trimestre NE
Hemorragia intracraniana;trabalho de parto e parto Terceiro trimestre NE
prematuros
Anormalidades uterinas; adenose vaginal; adenorcínoma < 12 semanas
vaginal; estrias cerviis; infertilidade masculina
Defeitos nos membros e craniolaciais Primeirobimestre NE
Morte fetal; hidrooefalia; defeitos no sistema nervoso > 15 dias depois da concepção 45 5D-

central; microtia ou anolia; timo pequeno ou ausente;

defeitos rdlacos conotrunis; micrognatismo
Craniossinostose; crânio com ossiñtração incompleta; 6 9 sem depois da concepção
- NE
dismorfologia craniofacial; defeitos nos membros
Penicilamina Pele trouxa, conbaturas articulares NE NE
Anomalias craniofaciais; ialanges e unhas hipoplásicas Primeiro bimestre 10 3D-

Solvemes, abuso (durante toda Tamanho pequeno para a idade gestacional; retardo no
a gravidez) desenvolvimento
Estreptomicina Perda auditiva Terceiro trimestre
Tetraciclina Dentes e ossos manchados > 2D semanas
Talidomida Deficiências nos membros; anomalias nas orelhas 3B 5D dias pds-UPM
- 15 25-

iiouracil Aborto espontâneo Primeirobimestre NE

Parto prematuro > 2D semanas NE

Trimetadiona Hetardo no desenvolvimemo; supercllios em fomra de V; Primeirotrimestre NE

orelhas de inplantação baixa; demes irregulares
Ácido valproico Espinha bffida < 3D dias depois da concepção < 1
Anomalias craniofaciais; defeitos pre-axiais Primeirobimestre
Hipoplasia nasal; eplfisee pontilhadas
Defeitos no sistema nervoso central secundários a
hemorragia cerebral
*Gorros ieretogenos estabelecidosincluem irritações mafemas (repente, citomegalovims foxopiasmose, verem', enoeibiite equipa venezuelana, sms, parvovirus), estados
patológica:: rrrafemos (diabetesrrrelito, ieniioelorrrirra, !opus eritemafoso sisierrrriro, doença de Graves) e radiapâtr iorrizarrte.
HE, Não estabelecido; pós-UPM, depois do riiiimo permito rrrenstruai
Dados de Martinez LB Robertson J, Lear-Miura!!M: Environrenfaicauses oforitlr cereais. in Rudoiph CD, Rudolph AM, Hosfetñer MK, LrsterG, Siege! NM iedsj: Rodoipns
Pediatria, 21' sfed. Here York, McGraw-Hiii,2002, p 9.
306 z Capitulo i5 GENÉTICA MÉDICA
Bendectin ou doxiclamina foi um agente introduzido nos anos 1960 para o
“enjoo matinal' (náuseas e vômitos durante a gravidez). O agente era parti-
cularmente eficaz, e durante os anos 1970 cerca de um terço das mulheres
americanas usou Bendectin em algum momento durante o primeiro trimes-
tre da gravidez.
Bendectin foi provavelmente mais estudado que qualquer outra me-
dicação individual para gravidez. varios estudos epidemiológicos não en-
contraram evidênciasoonclusivas do aumento do risco para malformações
congênitas com o uso do medicamento durante a gravidez. Os poucos es-
tudos que demonstraram fracas associações entre o Bendectin e defeitos
ao nascimento não revelaram padrões consistentes. Estudos em animais
também não indicaram associação. A despeito destes dados, varios pro-
cessos foram instaurados nos anos 1980 contra a indústria que corner-
cializava o Bendectin. Como resultado, a indústria removeu o Bendectin
do mercado.
0 processo de raciocínio para detenninar a relação de causa e efeito
nestes casos ê complexo. Antes que julgamentos sobre etiologia sejam fei-
tos, uma revisão crítica da literatura ê necessária. Os estudos epidemiologi-
cos disponiveis devem ser avaliados em temros da metodologia, desenho e
vieses. 0 conhecimento atualizadoda etiologia e da patogênese das malfor-
mações congênitas deve ser incluido no desenho do estudo. e os princípios
basicos da teratologia devem ser aplicados. Isto inclui uma avaliação do pe-
ríodo criam (i. e., a exposição ocorreu durante o período da gravidez no qual
as estruturas fetais malfonnadas estavam em desenvolvimento?As evidên-
cias clinicas incluem a busca por padrões dos defeitos (te, uma sindmme
específica), porque todos os teratogenos bem estabelecidos produzem pa-
drões consistentes (Tabela15-3). Modelos animais nunca provam a relação
de causa e efeito em seres humanos. porem podem oferecer evidência de
alcoólica fetal (SAF), Luna das causas evitáveis mais comuns de
malformações em seres humanos (Comentário Clinico 15-5).
A instituição dos programas de imunização contra rubéola e
a administração pré-concepção de ácido fólico exemplificam
prevenções bem-sucedidas (Comentário Clínico 15 -6].
O aconselhamento pré-concepção é um modelo de pre-
venção primária. Mulheres que apresentam diabetes melito,
fenilcetontfnia ou lúpus eritematoso sistêmico [um distúrbio
autoimune envolvendo a pnldução de autoanticorpos que
comprometem múltiplos órgãos) podem diminuir seu risco
de gerar uma criança com defeito estrutural por meio de
um controle pré-concepção apropriado, uma estratégia de
prevenção primária. Exemplos de niveis secundário e terciário
de prevenção, respectivamente, incluem a triagem dos recém-
nascidos para perda auditiva e o oferecimento de cuidados mé-
dicos de alta qualidade para Iactentes e crianças com malfor-
mações congênitas. A instituição dos guias apropriados para a
supervisão da saúde e para a orientação antecipada pode di-
minuir algumas das complicações destes distúrbios. É também
importante a educação do público com relação às limitações
do conhecimento científico e às dificuldades emocionais das
famílias nas quais uma criança apresente um defeito congêni-
to. Estas informações têm o potencial de diminuir a ansiedade,
melhorar o processo de aceitação da família e reduzir o estig-
ma que circunda as malformações congênitas e os distúrbios
genéticos.
apoio e informações sobre a patogênese. Alem disso, o efeito pmposto do
agente deve ser biologicamenteplausível.
Uma revisão das evidências com relação ao Bendectin mostra que ele
preenche alguns destes criterios. De fato, por causa da extensa realização
de erramos, o Bendectin satisfaz os criterios-padrão para segurança tão bem
quanto qualquer medicação conhecida. 0 que poderia então ter causado
este litígio? Uma parte importante da resposta a esta pergunta envolve a
ocorrência coincidentede malformaçõescongênitas e exposição ao Bendec-
tin. Considerando que uma malformaçãocongênita importante sera diagnos-
ticada em 3% dos Iactentes com 1 ano de idade eque cerca de um terço das
mulheres estava usando Bendectin no primeiro trimestre da gravidez, entao
cerca de 1% [1 i3 x 3%) de todas as gravidezes dos anos 19?0 experimen-
taria a sir-ocorrênciadestes dois eventos apenas por chance. Como cerca de
dois terços das malformações congênitas não tem causa conhecida, não e
de surpreender que muitas famíliasde crianças com estes distúrbios (e seus
advogados) atribuissem as malformações ao uso de Bendectin.
Bendectin foi removido do mercado em 1983. Desde então. a percenta-
gem de bebês nascidos com malfonnações congênitas manteve-se a mes-
ma, e o númem de mulheres admitidas nos hospitais com queixas de enjoo
matinal dobrou.
E muito dificil provar epidemiologicamente que qualquer exposição e
"segura". O poder estatístico destes estudos não pennite uma afinnaçêo
absoluta de que não erdste efeito. Tudo o que pode ser demonstrado e que
não há evidência de que um agente em particular [neste caso, Bendectin)
cause um efeito adverso. A afimiativa absoluta de segurança completa não
ê apropriada. Por outro lado, quando as evidências são relativamente con-
clusivas, como no caso do Bendectin, ê clinicamente apropriado discutir
com tranquilidade a erqoosição durante a gravidez.
eIoEncA E GENÉTICA MÉDICA
Com as novas descobertas e avanços na tecnologia médica
chegaram novas escolhas para os pacientes, para as famílias e
para a sociedade- À medida que a genética médica passou a ser
definida como uma especialidade médica durante as últimas
décadas, emergiram também alguns novos tópicos na bioética.
Por caLLsa do significado e da complexidade destes tópicos,
uma parte significativa do orçamento do Human Genome
Project foi devorado às implicações éticas, legais e sociais da
genética humana- Algumas destas implicações foram aborda-
das previamente neste livro (p. ex., exames genéticos, tera-
pia gênica, pesquisa com células-tronco embrionárias). Nosso
objetivo aqui é oferecer uma amostra das principais questões
éticas confrontando no momento as comunidades médica e
genética.
A combinação dos avanços no diagnóstico pré-natal
(p. ex-, ultrassom, amniocentecese),acapacidadcde determinar
o cariótipo humano e a opção de interrupção da gravidez
preparam o palco para o surgimento do diagnóstico pré-natal
como um serviço clinico nos anos 1970_ Naquela época, a
maioria dos centros médicos terciários nas nações desenvolvi-
das oferecia amniocentese para várias indicações, mais comu-
mente idade avançada da mãe (Capítulo 13)_ Nas discussões
iniciais da ética do diagnóstico pré-natal, a controvérsia cen-
tral envolvia o direito da mulher [ou do casal) de interrom-
per a gravidez. Nos anos 1990, o assunto assumiu uma nova
 I f'
f'
px COMENTÁRIOCLÍNICO 15-5
sindimrerlfcoúlicaFeb¡
"z É
Entre os teratógenos humanos. uma das exposições mais comuns e poten-
cialmente evitaveis e o consumo excessivo de alcool. Mulheres aiooõlatras
crônicas correm risco significativo de gerar uma criança com a síndrome
alcoólicafetal [SAB, Esta condição consiste em deficiência de crescimento
prê-natal e pós-natal. microcefalia [cabeça pequena), uma ampla gama de
deficiências do desenvolvimento e uma variedade de alterações faciais. As
mais distintas e consistentes característicasfaciais incluem fendas palpe
brais, raiz nasal baixa. narinas antevertidas. filtro simples e lábio superior
fino. Embora a maioria destas caracteristicasnão seja específica da SAF. sua
ocorrência mútua no contexto do abuso de álcool pela mãe permite que o
clínico faça o diagnóstico.
Alem desses achados, os Iactentes e as crianças com a SAF correm o
risco de varios defeitos estruturais, incluindo defeitos cardíacos congênitas.
defeitos do tubo neural e malformações renais. A maioria das crianças com
SAF apresenta um grau leve de retardo do desenvolvimento. variando de
leve retardo mental até dificuldades de aprendizado_
Há ainda muitas perguntas não respondidas com relação ao uso de al-
cool na gravidez, como a predisposição genética para a SAF. o risco do
etilismo. o papel do etilismomoderado e social e o nivel seguro de alcool na
gravidez. Embora não haja evidências conclusivas de que o etilismo mode-
rado no inicio da gravidez seje danoso, evitar o álcool durante a gravidez é
a abordagem mais prudente.

Uma criança de 2 anos de idade com a sindrome alcoólicafetal. Observe

a raiz baixa do nariz, as nssuras palpebrais curtas, o filtro liso e o lábio
superior fino.

I f'
'35'
px COMENTÁRIOcLfNIco 15-6
Falam e Frevo-owndos Defeitos da meu Marra!
-u :
A prevenção primaria das malformações congênitas e um objetivo importan-
te da genética clínica. Como a causa definitiva da maioria das malformações
congênitas e atualmente desconhecida, ha relativamente poucas oportuni-
dades para a prevenção primaria. Uma abordagem recente para a preven-
ção das malfomtações congênitas ê o uso periconcepcional de folato e de
regimes multivitaminicos para evitar a ocorrência e a recorrência de defeitos
do tubo neural (DTN).
Os DTN consistem em malformações do tubo neural em desenvolvi-
mento e se expressam como anencefalia, encefalocele e espinha bifida
[Capitulo 12). Seu impacto e sério: A anencefalia ê invariavelmente fatal,
e as complicações medicas da espinha bífida (paralisia dos membros in-
feriores, hidrocefalia, obstrução urinária) são significativas. Por causa da
influênciapotencial dos elementos nutricionais na embriogênese, uma série
de estudos epidemiológicos foi realizada nos anos 19m e nos anos 1980.
Com uma exceção, eles demonstraram que o uso de vitaminas e de folato
no periodo preconcepcional reduziu o risco de recorrência de espinha bifida
e de anenoefalia nas famílias que tiveram previamente uma criança com
uma destas patologias_ Em 1991, o Medical Research Council of the United
Kingdom publicou um esbrdo duplo-cego' no qual :img de folato com ou
sem vitaminas foram administrados em mulheres que tiveram uma criança
com DTN. D grupo recebendo apenas folato experimentou 70% de redução
na reoorrência destas malfonnações em suas crianças_ Em 1992, um gmpo
húngaro demonstrou a utilidade das vitaminas e do acido fólico na preven-
ção da ocorrência inicial dos DTN. Neste estudo, dois grupos de mulheres.
um que recebeu vitaminas e ácido fólico e outro que não recebeu, foram
acompanhados durante suas gravidezes. D regime de vitamina e acidofólico
diminuiu significativamente a ooonência de DTN. Varios estudos adicionais
continuaram estes resultados.
Embora ainda não esteja claro se o efeito protetor relatado ê causado
pelo ácido fólico ou por uma combinação de acido fólico e de outras vitami-
nas. estes dados indicam que o uso periconcepcional de vitaminas é uma
estratégia efetiva de prevenção. O mecanismodeste efeito aparente perma-
nece desconhecido. A despeito disso. os resultados encorajadores destes
estudos levaram os Centers for Disease Control and Prevention a publicarem
duas recomendações relativas ao uso de folato. A primeira ê que todas as
mulheres que tiveram anteriormente uma criança com DTN devem tomar
«img/dia de ácido fólico se estiverem planejando uma gravidez. A segunda
recomendação ê que todas as mulheres em idade reprodutiva devem tornar
0.4 mg/dia de acido fólico (a quantidade disponivel em um tablete típico de
multivitamínico) durante todos os seus anos reprodutivos. Esta ultima reco-
mendação ê prudente tendo em conta o fato de que aproximadamente
metade das gravidezes nos Estados Unidos não e planejada. Estas recomen-
dações Ievaram à fortificação com ácido fólico do trigo e de outros grãos nos
Estados Unidos e em outras nações. Na última decada, estudos em varios
países pelo mundo demonstraram uma diminuição na ocorrência de DTN
depois do início do programa de fortiticação dos alimentos.
'Um estudo duplo-trago e aquele no qua!, durante e fase de tratamento do estudo,
nem os individuos nem o investigador sabem drtato indivíduos estão recebendo um
ingrediente ativo e quais estão recebendo placebo.
303 f Capim) 15 GENÉTICA MÉDICA
dimensão com a preocupação que pessoas incapacitadas po-
dem ser desvalorizadas pela sociedade quando o diagnóstico
pré-natal pode levar à eliminação de fetos com incapacidade.
preocupações semelhantes circundam o assunto da retira-
da do apoio para os recém-nascidos com defeitos graves ao
nascimento (p. ex.,trissomia i3, alguns defeitos do tubo neu-
ral). Os principais princípios que guiaram as decisões sobre
estes temas são considerar os interesses da criança e oferecer
aconselhamento genético para que os pais possam tomar uma
decisão consciente.
Surgiram preocupações éticas quanto a outros tipos de exa-
mes genéticos, incluindo o exame para portadores e o exame

pré-sintomático (Capítulo i3). Os exames genéticos diferem

dos outros tipos de exames médicos porque os genes (incluin-
do mutações que predisponham a doença) podem ser compar-
tilhados nas famílias. Assim, um exame genético feito em Luna
pessoa pode revelar uma informação de risco sobre um parente
que pode ou não querer saber o seu risco (p.ex., o exame de
um adulto jovem para uma doença autossômica dominante
pode indicar que um dos pais deve ter transmitido a mutação
que causou a doença). Alem disso, muitas pessoas consideram
que sua herança genética e muito mais uma parte intrínseca
delas mesmas [e de suas familias). O risco genético e', frequen-
temente, considerado com "intercambiãvelrÍ Todos estes fato-
res podem levar a uma estigmatização injusta de indivíduos,
de familias e até mesmo de populações inteiras. Para ajudar
a contrabalançear estas situações, os provedores de cuidados
devem ser sensíveis às necessidades e preocupações dos indi-
vfduos e de suas famílias. Eles devem evitar fazer julgamentos
que possam causar ou reforçar a estigmatização. Tambem de-
vem afastar ideias de determinismo genético, tomando claro

para as famílias que os genes são apenas uma parte da causa da

doença. Fatores não genéticos, que frequentemente podem ser
alterados, podem também desempenhar um papel importante.
Assim como toda informação médica, a privacidade e a confi-
dencialidade devem ser respeitadas-
Os exames genéticos também levantam o espectro da dis-
tzriminação pelas companhias de seguro e pelos empregadores.
Às companhias de seguro vêm há muito tempo coletando in-
formações sobre a história familiarcomo uma maneira de ava-
liar o risco. Em alguns casos (p. ex., um individuo com o risco
de herança de urna mutação BR CA¡
 Hermética Ciímba e Aconselhamento Genérico f 309

(p. células das ilhotas pancreáticas para pacientes com

ex.,
diabetes ou neurônios para aqueles com a doença de Alzhei-
mer) é mais controverso e, como a interrupção da gravidez,
envolve questões altamente carregadas sobre a definição da
vida humana e sobre os limites da intervenção médica- Como
europeus no inicio do século XX, advogava tanto a "euge-
nia positiva" [reprodução preferencial daqueles considerados
geneticamente mais adequados] quanto a "eugenia negativa"
(evitar areprodução daqueles considerados geneticamente
menos adequados). A eugenia, em conjunto com o pensamen-

se (Jbservou no Capitulo 13, estes assuntos necessitam dc par-
ticipação infonnada e cuidadosa da comunidade cientílica e
dos grupos de apoio aos pacientes, de hioéticos, de lilúsofos,
de consultores legais, do clero e de outros.
A ciência da genética não é estranha a controvérsias e nem
mesmo a abusos. O movimento eugênico (do grego "bem
nascido"), popular nos Estados Unidos e em alguns países
to político da época, levou a uma série de abusos que culminou
com as atrocidades da Alemanha Nazista. Estes eventos são
uma lembrança séria do potencial do uso inadequado das in-
tomiações genéticas. Ós geneticistas devem ajudar a assegurar
que sua ciência seja usada para o beneficiomáximo ao mesmo
tempo em que se adere ao principio consagrado pelo tempo
do prímum nan HOCNE ("em primeiro lugar não prejudicar")

Questões para Estudo

1. Allen, um homem de 40 anos de idade, vem ao seu
consultório porque está preocupado com sua história
familiar de doença cardíaca. Seu pai sofreu um infarto
do miocárdio (IM) Fatal aos 45 anos de idade e seu
avô paterno teve mn [M Fatal aos 47 anos de idade.
O pai de Allen teve dois irmãos e duas irmãs. Um dos
irmãos teve um IM aos 44 anos e uma das irmãs teve
um 1M aos 49 anos de idade. A n1ãe de Allen teve
um irmão e uma irmã, ambos ainda vivos. Os pais da
mãe de Allen viveram até os 8D anos e morreram de
"causas naturais". Desenhe um heredograma resumindo
as infonnações que você obteve sobre a família de
Allan, e faça uma recomendação para um estudo efou
tratamento adicional.

2. Os dois irmãos de Mary e o imião de sua mãe

apresentam distrofia muscular de Duchene (DMD)
e estão agora mortos- Com base apenas nestas
informações, qual é a probabilidadede Mary ser uma
portadora heterozigótica para esta doença? Qual a
probabilidadede ela produzir crianças acometidas?

Leituras sugeridas
Aase
3m x Capítulo 15 GENÉTICA MÉDICA
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Resta R.
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Poliika JE, Friedman Medical genetics: 1. Clinical terato-
logy in the age oi genomics. CMÀJ 2002,] 675265473.
NOTA: As palavras ou Frases destacadas em negrito em uma
definição já foram definidas em outra parte neste glossário.
a-ÍBÍIIDIIIÍGÍIIBProteína semelhante ã albumina, produzida
pelo Feto. O nível de a-Íetoproteina é elevado em gestações
com defeitos do tubo neural e pode se mostrar reduzido em

gestações com síndrome de Down.

a-Ietnprnteína sérlna materna (MSAFP) A a-tetoprciteina
presente no soro de mulheres grávidas, usada na triagem pre'-
natal para doenças fetais como os defeitos do tubo neural e a
síndrome de Down.
anetllaçãn A adição de Lun grupo acetil a urna molécula
(como na acetilação de histona)-
ánldn desoxlrrlhnnunlelnn Veja DNA_
áñldll rlbnnuclelcn
3?.? x' Glossário
¡IÍÍQBIIII Molécula que provoca a formação de anticorpos.
antígeno leuoooltárlo humano (HLA) Termo antigo para o
complexo principal de histocompatibilidade(MHC).
BPOMIJSG Nlorte programada das células.
aprlslonamento IÍE élllllS Nléttrdt) de isolamento de éxons
em um fragmento de DNA genõmico por meio de um sistema
de células in vitro para encaixe artilicial de introns.
BSSIIGÍRÇÍO Á ocorrência conjunta de dois traços ou eventos
mais frequentemente esperados por acaso.
atirador Um fator de transcrição específico que adere a co-
ativadores e a intensificadores (mbancm) para ajudar a regular
a atividade de transcrição de certos genes.
BIIÍIIÍIIIIIIÍIÍBÍÍB A condição na qual o sistema imune de
pessoa ataca suas próprias células.
aotonaolograma lmagem produzida por exposição de Luna
substância marcada radioativamente, como um explorador
(probe), a uma chapa radiográiica (usada, por exemplo, na de-
tecção de RFLPs e na execução de Luna bibridizaçãoin situ).
¡IIÍOSSIIIIIIS Ós
22 pares de cromossomos, excluindo-se os
cromossomos sexuais (X e Y).
ÍIEGÍBÍÍÕÍBQO Vims que infecta bactérias. Na tecnologia do
DNA recombinante, os bacterióiagos são usados como veto-
res para carregar sequências de DNA inseridas.
ÍIBIIIÍEHIIIBIIÍD c 'lipo de coloração de cromossomos que
destaca a beterocromatinade constituição que se localiza em
centrômertrs e próximo a eles.
lranoeamento de alta resolução Bandeamento de cromos-
somos usando cromossomos da prófase ou da prometãfase, os
quais são mais estendidos que os da metáiase e, por isso, resul-
tam em mais Faixas e maior resolução.
hanrleamento de oromossomos O processo de aplicação de
corantes específicos aos cromossomos para produzir padrões
característicos de faixas (p. ex., bandeamento G).
hamleamento de qulnaorlna (banrleamento ll) Técnica de
coloração de cromossomos na qual se adiciona um corante de
tluorocromo (composto de quinacrina) aos cromossomos,
quais são então visualizados em microscópio fluorescente.
ÍIHIIÍIIGIIÍD [BUENO ÍÍIHIMHIBIIÍOIl) Técnica de bandea-
mento dos cromossomos na qual os cromossomos são aquecidos
e111 um tampão fosfato,- produz Faixas escuras e claras em padrões
que são o reverso daqueles produzidos pelo bandeamento G.
ÍIBSB Uma das quatro substâncias nitrogenadas (adenina,
citosina, guanina ou timina) que representa uma parte da
molécula de DNA. As combinações de bases especificam as
sequências de aminoácidos.
ÍIBIIÍQIIIII Condição de uma neoplasia (twnor) que não invade
o tecido circundante nem forma metástases para outras partes
do corpo. Comparar com maligno.
ÍIÍÍIÍÍIIÍBB¡ de GDNÀ Coleção de segmentos de DNA corn-
plementar (CDNA) clonados em vefculons como lagos ou plas-
mídeos_ Comparar com biblioteca genômica.
hlblloteoa específica oe cromossomos Ctrleçãt) de frag-
mentos de DNA de cromossomo isolado.
um
ÍIÍMÍDÍBGÊ genõmloa Coleção de fragmentos de DNA do ge-
noma completo de um (Jrganismo. Essa coleção inclui CDNA e
DNA sem codificação. Comparar com biblioteca de CDNA.
ÍIWHÍGIIÍB Um par de cromossomos bomólogos enrolados e
observados na pró-fase Í da meiose. Sinônimo de tétrade.
bolha ÚB replloação Estrutura de replicação que ocorre em
locações múltiplas em um cromossomo, permitindo que a re-
p¡ icat.'ão p rossi samais ra p i damen t e.
Ml Abreviaçãc) de par de base (de base par).
IÍBÍB leve Um dos componentes estruturais principais da
Luna
molécula de anticorpo consistindo em uma cadeia TC ou uma
cadeia Ã. À cadeia leve tem peso molecular mais baixo que o
outro componente principal, a cadeia pesada.
cadela pda Um dos principais componentes estruturais
de urna molécula de anticorpo, tendo peso molecular mais alto
que o outro componente também importante, a cadeia leve.
Há cinco tipos de cadeias pesadas no homem: 7, p., a, õ e 8.
p 5' Nucleotideo de guanina quimicamente modilcicado e
acrescentado ã terminação 5' de uma molécula de mRNA em
crescimento.
ÍGÍIIDQÊIIESB Ó processo de desenvolvimento do câncer.
ÍGÍIIÕQBIHI Uma substância que produz câncer (adjetivo:
carcinogêniccr).
GHHÕUPD Uma exibição» de cromossomos, ordenados de
acordo com o comprimento_
IÍÕUIID BSPBGÍÍIÍ Exibição de cromossomo (Ícariótipo) na
qual combinações de sondas fluorescentes são usadas com cã-
meras e software de processamento de imagens especiais, para
que cada cromossomo tenha uma cor única.
caso-índice Veja probando.
oatallsaoor Substância que aumenta o índice de uma reação
quimica. As enzimas são um exemplo de catalisador.
caudaÍÍB POÍÍÊIÍBIÍÍBMM" Â] A adição de vários nucleotideos
os
de adenina ã terminação 3' de um transcrito primário de mRNA-
olllln DNA complementar, fomiado por transcrição reversa
de mRNA puriiicado de uma coleção de células. Esse tipo de
DNA responde somente ã sequência de codificação (éxons).
célula de apresentação oe antígenos Célula que lagocita
corpos estranhos, digere esses corpos e a seguir exibe os an-
tígenos estranhos em sua superficie, para serem reconhecidos
pelos linfócitos T.
célula dll plasma Linfócitt) B maduro capaz de secretar an-
ticorpos.
célula natural Irlller rlipo de liniócito que está envolvido na
fase precoce de defesa contra corpos estranhos tumores
e e
que não está restrito ao MHC.
oélula prlmonllal emhrlolárla Células encontradas em ern-
briões precoces que possuem potencial de se transformarem
em qualquer tipo de célula do corpo (pluripotência).
célula SIIIIÍÍÍBB Célula diferente daquelas da linhagem ger-
minativa de formação de game-tas. Nos seres humanos, a maio-
ria das células somáticas é diploide.
GÉÍIIÍIS HIXÍÍÍBIBS Células nas quais se colocam vírus de re-
plicação deficiente, de modo que o maquinário de replicação
dessas células possa produzir cópias virais.
células de IIBIIIÓHB Classe de células B de ligação de alta
afinidade que permanecem no corpo depois do ténnino de
uma resposta imune,- elas fornecem Luna resposta de alta afini-
dade relativamente rã ida caso o mesmo anti reno da doen 'a
Í'

seja encontrado uma segunda vez.

células “ÍÍIBS Células que resultam da divisão de Luna célula
progenitora.
centlntorgan (GM) Unidade de medida da frequência de re-
combinações entre dois laci, conhecida também como unida-
de de mapa. Um cM corresponde a uma frequência de recom-
binação de 1%.
GBIIÍIÍOÍO Nas células, é a estrutura que ajuda a manter os
cromossomos separados durante a meiose e a mitose.
centro lie lnatlvação (i0 l( A localização do cromossomo X
do qual o sinal de inativação do X é transmitido (inclui o gene
XIST).
IBEIIÍIÕIIBHI A região de um cromossomo dois
que separa os

braços¡ os centrômeros são os sitios de anexação de libras fusi-

fonnes durante a divisão da célula.
GÍIÍPSIÍB “Â Veja microarranjos.
GÍGÍÍMS Proteínas que interagem com quinases dependentes
de ciclina para regular o ciclo celular em estágios específicos.
Giülll DBÍIIÍZI' A sequência alternada de mitose e de intérfase.
cltcclla Um fator de crescimento que provoca a prolifera-
ção das células (p. ex., interleucinas).
BÍÍÍIBÍIBSE Divisão citoplásmica que ocorre durante a mito-
se e a meiose-

cltogenetlca O estudo de cromossomos e de suas anormali-

dades, combinandocitologia, o estudo das células e a genética.
IBÍÍOIIIEÍÍB de ÍÍIXII Técnica pela qual os cromossomos po-
dem ser escolhidos individualmente.
BÍÍIISHI¡ Uma das quatro bases do DNA (abreviatura: C)
clonagem lnlclolal Método de isolamento de genes no qual
um gene com função do produto proteico conhecida é avaliado

como gene candidato responsável por Lun traço ou doença.

clonagem poslclonal Ó isolamento e a clonagem de um

gene de doença após determinação de sua localização física
aproximada,-subsequentemente, o produto genético é determi-
nado. Processo anterionnente denominado "genética reversa".
IBÍIIIIG (lí) Uma série de fragmentos idênticos de DNA cria-
dos por técnicas de DNA recombinante.
3M f Glossário

BIIIIIÍBISÊÇÕO dll IIIIA A formação de estruturas enroladas Gulmüssumü em aÍBl Cromossomo estrutural de lonnação
no DNA,- ãs vezes permite a interação de vários elementos anormal quando ambas as terminações de Lun cromossomo são
reguladores. perdidas e as novas terminações se fundem entre si.
BIIIIQÊIIÍÍO Presente no parto. GTIIIIIOSSIIIIIÍI PÍIÍÍMGÍPÍIÍZ A translocaçãt) recíproca entre

consangllnldade A combinação perfeita de indivíduos rela- braços longos dos cromossomos 9 e 22 em células somãticas
cionados (adjetivo:consanguineo). produz leucemia mieloide crônica.
GTIIIIIOSSIIIIIOS sexuais 05 LTOHTUSSDTUDS X C Y CTT1 SCTCS hLl-
GBIISBTYHQÊII A preservação de sequências de DNA altamen-
tesimilares entre organismos diferentes¡ sequências conserva- manos. Comparar com autossomos.
das são encontradas geralmente em genes Funcionais. emsslng-over(permuta ou cnrzamento) A troca de mate-
GBIISBITHIÍO Veja conservação. rial genético entre cromossomos homólogos durante a meiose
(Íessa troca também ocorre, raramente, durante a mitose); pro-
GIIIISÍÍÍIIGÍOIIRÍ llll GDIISÍÍÍIIÍÍÍD pertencendo ao DNÁ em duz recombinação.
células normais do corpo, geralmente usado em contraste com
o DNA de um tumor.
GTIIIIBIÍO Combinação entre organismos em estudos ge-
néticos.
GIIMIIGBIIÍBSB Veja amostragem de sangue umbilicalpercu-
tâneo (PUBS). deformação Alteração forma, formato ou posição de
da
uma parte do corpo de Formação normal por forças mecânicas
GOIIIÚSGIIÍOUE BMI' O cromossomo inativo X, visível como (p. ex., a sequência de oligoithâmnicr).
tuna massa de cromatina de coloração densa nas células somáticas
Femininas normais. Conhecido também como cromatina sexual. UBÍBÇÕO A perda de material do cromossomo. Pode ser ter-
minal ou intersticial. Comparar com duplicação.
GIIHIÚSBIIÍD polar Célula produzida durante a ovogênese
que possui um núcleo, mas muito pouco citoplasma.
rleleção lnterstlclal Deleção que remove parte do interior
dt) CTUTHCJSSKJÍTID.
OIIITBÍÉÇÃO #IIÕÍÍPO-ÍBIIÍÍÍPO A relação entregenótipos
possivelmente diferentes (i. r., de alelos diferentes) em um locus delecão terminal Deleção que remove parte de um cromos-

e o fenótipo do indivíduo. Por causa da heterogeneidade alé- somo, incluindo um telômero.

lica, alelos diferentes em um locus podem produzir a expressão IÍBIW¡ BIIÉÍÍGB Processo de evoluÉ'ão no q ual as lTCq uências
mais ou menos intensa de um fenótipo de doença (p- ex., mu- genéticas se alteram como resultado de Hutuações aleatórias na
tações de sentido contrário vs. sem sentido). transmissão de genes de urna geração para a seguinte. A deriva
OIISIIÍÍÍBII Um híbrido de liagoplasmfdeo capaz de aceitar é maior em populações menores.
inserções maiores de DNA (de até 40-50kb] que o lago ou os ÚGSBEIIIÍÊIIGÍB As origens dos individuo»,-
ancestrais de um

plasmídeos. LLsada mais frequentemente para se referir às origens geográfi-

cromátlrles ÍIIIÕS Ós dois lilamentos idênticos de um cro-
cas dos ancestrais de uma pessoa.
mossomo duplicado, unidos por um único centrômero. oesequllílrrlo de "R$50 Associação não aleatória de alelos
cromatlna A combinação de proteínas (ip. ex., historias) e em ligados em populações. Comparar com equilíbrio de
Inc¡
ácidos nucleicos que fomia os cromossomos.
ligação.
cromatlnasexual Veja corpúsculo de Barr. IÍIZQIIÍSÍÍBO IHÍBÍB Forma de diagnóstico de doença base-
ado no DNA, na qual a mutação por si mesma é examinada
cromossomo Estrutura lililorme (literalmente "corpo colori- diretamente. Comparar com diagnóstico indireto.
do") consistindo em cromatina. Os genes são arranjados ao
longo dos cromossomos. diagnostico do ccrpúscllo polar Técnica de diagnóstico
levedura (VAC) cromossomo sin-
pré-natal na qual o DNA de um corpúsculo polar é submetido
cromossomo artlllclal de ã amplilicação por' PCR e investigado por ensaio por meio de
tetizado de levedura capaz de carregar uma grande inserção de métodos moleculares.
DNA (d.: até Loookb).
diagnóstico genético de pré-Implantação (PED)
Forma
cromoorno lracterlúfago P1 (PAG) Vetor de
artlllclal rlo
precoce de diagnóstico genético na qual uma ou duas célu-
clonagem que consiste em Lun bacteriólago PI e que é inserido las obtidas de um embrião (criado por FlV] são verilicadas
em um plasmídeo¡ ele aceita inserções de DNA de até IOOkb.
quanto a anormalidades Lromossômicas [por FISH) ou quanto
cromossomo artlllclal humano Um cromossomo sintético a mutações de gene isolado (por amplificação do DNA por

que consiste em um centrômero e telômeros artificiais e Luna PCR).

inserção de DNA humano que pode ser de 5 a 10 Mb. IÍÍBQIIÍSÍÍBO Intllrelao
Forma de diagnóstico genético na qual
cromossomo bacterlano artlllclal (BAG) Plasmideo recom- a mutação que causa a doença não é observada diretamente,-
binante inserido em bactérias e que serve como vetor de clo- reFere-se, normalmente, ao diagnóstico usando marcadores li-
nagem capaz de aceitar inserções de DNA de 50 a 200 kb. gados. Comparar com diagnóstico direto.
GHIIIIIISSOIIIO IÍBIÍÍEIÍO Cromossomo que to¡ alterado como diagnostico pré-tal A identilicaçãt) de uma doença em
resultado de uma translocação [p. ex., derivativo 9, ou der[9]]. um feto ou embrião.

IÍÍRQIIÚSÍÍBO pré-sintomático A identificação de uma doen-
ça antes que o fenótipo seja clinicamente observável.
diferenciação celular A localização e a função das células,
programadas durante o desenvolvimento embrionário.
IÍÍÍOSÍÂÍO tie guanoslna (HIP) Forma parcialmente desfosfo-
rilada do triiosfato de guanosina.
lilQBSÍãll Ile IBSÍÍÍÇÃG Processo no qual o DNA é exposto a
uma enzima de restrição, provocando sua clivagem em frag-
mentos de restrição.
Que possui duas cópias de cada cromossomo. Em
seres humanos, o número diploide é 46_ Comparar com lia-
ploide, polipoide.
IÍÍSBOIIÍHIIÍG Tenho que se refere a dois individuos que não
compartilham o mesmo traço. Comparar com concordante
(substantivo: discordância).
IÍÉIIIIÍÍOÍDQÍH Ó estudo do desenvolvimento fisico anormal.
IÍÍSDCIIIÍE Fertilização de um único óvulo por dois espenna-
tozoides.
displasia Defeito no qual as células assumem organização
anonnal no tecido (p- ex., displasia óssea).
IÍÍSIIIPÇÕII Defeito morfológico que resulta da quebra de
um processo de desenvolvimento que seria normal (p. ex.,
defeito de redução de membro resultando de vascularização
insatisfatória).
iiieeomla nnlpareotal Condição na qual duas cópias de um
cromossomo são derivadas de um único progenitor, sem ne-
nbuma outra cópia derivada do outro progenitor_ A condição
pode ser ou uma heterodissomia ou uma isodissomia.
IÍWÍSÕÍI de redução O primeiro estágio da meiose (meiose
l), no qual o número de cromossomos é reduzido de diploide
para baploide.
“W550 GÍIIIÉBÍOIHÍ 0 segundo grande ciclo da meiose:
meiose ll. Comparar com divisão de redução.
iiizlgñtico Tipo de gestação na qual cada gêmeo é produzido
pela fertilização de um óvulo diferente. Sinônimo de gêmeo
fraterno. Comparar com monozigótico.
Iiiiit (ácido iiesoxlrrlholuclelco) Molécula de hélice dupla
que consiste em um esqueleto de açúcar-fosfatt) e quatro bases
de nitrogênio (A, C, G e T). As bases do DNA codificam o
RNA mensageiro (ÍmRNA) que, por sua vez, codiiica sequên-
cias de aminoácidos.
“Â alta-satélite Um tipo de sequência de DNA repetitiva
encontrada próximo a centrômeros.
“É Ile GÚPÍ¡ única sequências de DNA que ocorrem só
uma vez no genoma. Comparar com DNA repetitivo.
IiiiA recombinante M o I'ecu I a de DNAque consis t e em com-
ponentes de mais de uma molécula do genitor (p. ex., uma
inserção de DNA colocada em um vetor de plasmideo).
“Â IBPEÍÍÍÍVII sequências de DNA encontradas em cópias
múltiplas no genoma. Elas podem estar dispersas ou repetidas
em tandem.
Glossário / 315
liiiii ÍHIBÍÍÍÍWI ÚÍSPEÍSII Classe de sequências repetidas de
DNA na qual repetições únicas são dispersas por todo o geno-
ma. Comparar com repetição em tandem.
liiiii SBÍÉÍÍÍB Porção do DNA que difere o suficiente em
composição da base de modo que forma uma banda distinta
em centrifugação de gradiente de cloreto de césio, contém,
geralmente, sequências de DNA altamente repetitivas.
IÍOBII a lia Imunodeficiência Classe de doen f:'as caracteri-
zadas por insuficiências na resposta imune (p. ex., deiiciência
imune combinada intensa).
doença de Imunodeficiência primária Desordem do siste-
ma imune causada diretamente por defeitos (geralmente gené-
ticos] em componentes ou células do sistema imune_
doença de lmunodetlclência secundária Desordem do sis-
tema imune que é consequência de LllTi agente ou defeito que
se origina fora do sistema imune (p. ex., infecção, radiação,
drogas).
dominante Um alelo expresso da mesma fonna em uma có-
pia única (heterozigotos) como em cópia dupla [liomozigo-
tos). Comparar com recessivo.
duplicação A presença de uma cópia extra de material cro-
mossômico. Comparar com deleção.
BÍEÍÍII fundador Troca significativa em frequências genéti-
cas que resulta quando uma população "fundadora" pequena
contendo variação genética limitada deriva de Luna população
maior. O efeito fundador pode ser considerado como um caso
especial de deriva genética.
elementos moveis ou transposons sequências de DNA ca-
pazes de se inserirem elas próprias (ou cópias delas próprias)
em outras localizações no genoma.
BÍBÍÍIIÍDIBSE Técnica na qual moléculas carregadas são colo-
cadas em um meio e expostas a um campo elétrico, que provo-
ca sua migração pelo meio em taxas diferentes, de acordo com
a carga, extensão ou outros atributos.
eletroforese com gel em campo polsalio Tipo de eletrofo-
rese adequada pra fragmentos de DNA relativamente grandes,-
o fragmento é movido através do gel por pulsos altemantes de
eletricidade em campos com orientação de 90 graus distantes
um do outro.
eletroforese em gel tie gradiente de iiesnatoração
(ÉÉÉ) Método de detecção de mutação no qual os fragmen-
tos do DNA sofrem processo de eletroforese através de um gel
no qual existe um fator de desnaturação de alteração, como a
temperatura.
BÍEWIIÍOIBSE protelca Técnica na qual se identificam as va-
riações de aminoácidos com base em diferenças de carga que
causam mobilidadediferencial de polipeptideos através de um
meio carregado eletricamente.
BIIIÍIIBÍÍOSB Processo pelo qual as moléculas são transporta-
das para o interior das células.
enoomolease de restrição
Enzima bacteriana que cliva o
DNA em uma sequência especifica de DNA [sitio de restrição).
:H6 x' Glossário

BIQBIÍIBÍÍB QBIÕÍÍGB A alteração de genes¡ esse processo
envolve, tipicamente, as técnicas de DNA recombinante.
GQIIÍÍÍNÍD de llgaçãn Falta de associação preferencial de ale-
los em loca' ligados_ Comparar com desequilíbrio de ligação.
equllíbrln entre mutação e seleção Estado no qual a taxa
de eliminação de um alelo de uma população (por caLLsa da
seleção natural) é igual ã taxa de introdução do alelo em Luna
população (por causa da mutação). 0 equilibrio mutação-sele-
ção pode prognosticar a Frequência genética de um alelo em
uma população.
BTÍÍMÍIÍBSÍO Célula vermelha do sangue provida de núcleo,-
a precursora de um eritrócito.
BTÍÍIÕGÍÍD Célula vermelha do sangue.
890MB um O logaritmo comLun da proporção da probabi-
lidade deligação em uma tração de recombinação especifica à
probabilidadede ausênciade ligação.
BSIIBBMGBÇÕO IÍB EÍXII Definição, durante o desenvolvimen-
to embrionário, dos principais eixos do embrião: ventral/dor-
sal anteriorfposteñcir.
e te
&SIIBBMGÍIÍBÍB A porcentagem de individuos não afetados
que são corretamente identilicados por um teste [verdadeiro-
negativos). Comparar com sensibilidade-
BSIIBGÊIIIIBÍIÍ¡ de M3383 Análise da proporção massa/'carga
de moléculas¡ pode ser usada para sequenciar DNA e detectar
mutações.
espeetrnmetrla Ile massa em tendem Forma de espec-
trometria de massa na qual são usadas duas máquinas,- a
primeira separa asmoléculas de acordo com a massa
segunda avalia a massa e a carga das moléculas após
fragmentação.
BSPBÍIIÕÍÍIÍB Uma das quatro células baploi des formadas de
um espennatócito primário durante a espermatogênese. As es-
permãtides amadurecem dentro dos espermatozoides.
GSIIBIIIBÍÍBÍÍO [Iñmáflll Á célula diploide da progênie de
um espennatogõnio, que então sol-Te meiose l para produzir
BSÍIIIIEÍWR Ile pmhabllltlade IIIÓIÍIIIB Procedimento estatís-
tico no qual são estimadas as probabilidades de vários valores
de parâmetros, os quais são posteriormente comparados para
se determinar a maior probabilidade. Usado, por exemplo,
para avaliar os escores LOD para determinar a Frequência de
recombinaçãomais provável-
88h13 prlmltlva Estrutura formada durante a granulação dos
mamíferos e que consiste em tecido espessado do epiblasto ao
longo do eixo anteriorfposteñor.
estudos de assnelaçãn do genoma Estudos nos quais as tre-
quências de alelos em vários loci (tipicamente polimorlismos
de nucleotídeo único, SNPs) são comparadas em casos de
doença e em controles não afetados. Ós SNPs que mostram
grandes diferenças de frequência entre casos e controles pro-
velmente estão localizados dentro ou próximo dos genes res-
ponsáveis pela doença.
&Ílllã Agmpamentc) de populações humanas que pode se ba-
sear em origem geográlica, idioma ou outros atributos. Mais
comumente, as etnias hLunanas corresponderam grosseiramen-
ãs
origens continentais.
BIIBNÍDÍBS Organismos cujas células possuem núcleos ver-
dadeiros.
euernmatlna Cromatina levemente colorida durante a intér-
fase e com tendência à ativação de transcrição. Comparar com
heterocromatlna.
eugenia Uso de procriação controlada para aumentar a pre-
valência de traços genéticos "desejáveis" (eugenia positiva) e re-
duzir a prevalência de traços "indesejáveis" (eugenia negativa).
e a
BIIPÍDÍIÍB Relzere-se às células cujo número de cromossomos
sua
é múltiplo de 23 (em seres humanos) (substantivo: euploidia).
ÉXDIIS porções de genes que codilicam aminoácidos e que
são retidos após o encaixe do transcrito primário do mRNA.
Comparar com íntron.
BXPIBSSÕD BGÍÍPÍGB Expressão de Lun produto genético em
local tipo de tecido anormal.
ou

espermatócitos secundários. expressividade vulável Traço no qual o mesmo genótipo

pode produzir fenótipos de intensidade ou expressão variáveis
GSFBÍIIBÍÍGÍÍO SBEIIIIÍÍIÍIICélula contendo 23 cromosso-
(p. ex., neurolibromatosedo tipo I).
mos de filamento duplo, produzida de um espermatócito pri-
mário após meiose l no macho. BXÍBIISÍII IM PUDIM' Parte do processo de reação em cadeia
da polimerase, no qual a DNA polimerase estende a sequência
QDEIIBÍIIQÊIÊB Processo de formação do gameta masculino. de DNA a partir de um fllflntff de oligonucleotideo.
BSIIBIIIBÍIIQOIIÍB Células primordiais diploides de linhagem ÍBQÕBÍÍD Célula que engole particulas estranhas.
genninativa da qual derivam, por lim, as células do esperma
[espermatozoidesl ÍBÍXBS [1 :I Áreas visivelmente escurecidas em autonadiogra-
mas que representam a localização de alelos em gel. (2) Áre-
esporádlco ReFere-se à ocorrência de uma doença em Luna as alternadamente escuras e claras, visíveis em cromossomos
Família sem padrão aparente de transmissão genética (com Fre- ,
de certos tipos de corantes.
.

apos o uso
quência, o resultado de uma mutação nova).
falha IIIBIÚÍÍGB Meiose aberrante na qual um gameta diploi-
E51' Várias centenas de sequências
de pares de base (bp) de é produzido, em vez de um gameta haploide normal.
conhecidas de CDNA, Hanqueadas por primers ou iniciador de
PCR- Por serem derivadas de bibliotecas de CDNA, essas se- falsa-negativo Resultado de um teste no qual um individuo
é incorretamente identificado como não sendo portador de
quências representam porções de genes expressos.
uma doença testada. Comparar com falso-positivo-

ÍBÍSII-[IOSÍÍWO Resultado de um teste no qual um individuo
é incorretamente identificado como sendo portador de uma
doença testada. Comparar com falso-negativo.
familia HM Um gmpo importante de sequências dispersas
de DNA repetitivo.
familia QGIIÉÍÍBÉ Grupo de genes com sequência de DNA
similar e que evoluíram a partir de um único gene ancestral
comum,- esses genes podem ou não estar localizados na mesma
região cTomossõmica.
ÍBIIIIBGOQBIIÉÍÍGE Estudo da variação genética em resposta
medicamentosa.
ÍBÍIIIBGOQBIIÕIIIÍGH Estudo da variação genética em resposta
medicamentosa usando dados de muitos genes submetidos a
ensaios e111 todo o genoma (comparar com fannacogenética).
fase UG ligação Ó arranjo de alelos de lot¡ ligados
cromossomos.
fator de BIGSGÍIIIEIIÍII Substância capaz de estimular a proli-
feração das células_
fator de transcrição Proteína que se liga ao DNA para in-
fluenciare regular a transcrição.
ÍMIII' de transcrição BSIIEGÍÍÍGO Classe de Fatores de trans-
crição que ativa apenas genes especílicos em pontos específi-
cos no tempo.
fator de tralscrlção geral Classe de fatores de transcrição
exigida para a transcrição de todos os genes estruturais.
ÍBIIIIGÍPÍ¡ Fenótipuo que lembra aquele produzido por um
gene específico, mas que, em vez disso, é causado por um fator
diferente ti P icamente não Éenético_
.-
lenútlpn As caracteristicas(Jbservadas de um indivíduo, pro-
duzidas pela interação de genes e do meio ambiente.
tertllllaçãn M WÍTD (FW) Procedimento no qual a fertiliza-
ção de um óvulo por um espermatozoide é realizada no labo-
ratório. O embrião é, então, implantado no útero da mãe.
ÍBÍIBGIIDÍH Técnica de visualização fetal na qual insere-se
um endoscópio através da parede abdominal. Usada_, ãs vezes,
em diagnóstico pré-natal.
flhra ÍIISÍÍIIIIIB Um dos Fios microtubulares formam
que
luso em uma célula.
Ílllñllllã Um componente de tecido conjuntivo,- mutações
no gene da Fibrilinapodem causar a síndrome de Pwlarian_
filamento ¡MÍSSBIISO Em uma molécula de DNA de Fila-
mento duplo, é o filamento do qual se transcreve o mRNA.
Veja Elemento senso.
filamento com cadela senso Em uma molécula de DNA de
Filamento duplo, esse e o filamento cujo mRNA não é trans-
crito. Por causa do pareamento de base complementar, o ii-
lamento senso e' idêntico, em sequência, ao mRNA transcrito
(exceto que o mRNA tem uracil em vez de timina). Veja fila-
mento antissenso.
FÉ" em fibra Veja bibridização in situ fluorescente, fibra-
Grossário / 317
“HKD QBIÉÍÍGII A troca de genes entre populações diferentes.
Íllflllãçãll de padrão O arranjo espacial de células diferen-
ciadas para formar tecidos e órgãos durante o desenvolvimen-
to embrionário.
ÍIISÍGIÍÍBÇÍII A adição de um grupo fosfato a uma molécula.
ÍIBQIIBIIÍII lie IBSÍHÇÃO Peça do DNA que foi clivada por
uma endonucleasede restrição.
frequência de genótipos Em uma população, a Fração d: m-
tlivfduos portadores de um genótipo específico.
trequênela de reeomblmçãn A porcentagem de meioses
na qual são observados recombinantes entre dois loca'. Usada
para estimar as distâncias genéticas entre loca'. Veja também
centimorgan.
frequência genética Empopulação, a fração de cro-
Luna
nos
mossomos contendo um gene específico.
ÍIISÕII QÉIIÍGB Ó gene que resulta de uma combinação de
dois genes ou partes de dois genes.
QHIIBÍB À celula primordial haploide [esperma e óvulo).
QGIIBÍDQÉIIESB Ó processo de formação de gametas.
ganho de Ílllçãú Classe de mutações que resulta em um pro-
duto proteico que ou é aumentado em quantidade ou tem uma
Função nova. Comparar com perda de Função.
gastrllação Ú estágio embrionário no qual as células da
blástula são dispostas para se tornarem uma estrutura de tres
camadas consistindo em endoderma, mesodeiTna e ectoderma.
gene A unidade Fundamental da hereditariedade.
gene candidato Um gene que, com base em propriedades
conhecidas ou no produto proteico, é considerado o gene cau-
sador de uma doença genética específica.
gene IIIOIÍÍÍÍBBIÍOI' Gene que altera a expressão de um gene
outro locus.
em
gene pnnclpal Um locus único responsável por um traço (às
vezes contrastado com um componente poligênictl).
ÉIBS Ile Illllllmlm(QBIIBS ÍIIIISÉBBIIÍIQ) Genes cujos pro-
dutos protei cos são exigidos para manutenção ou metabolismo ce-
lular. Por causa de seu papel central na vida de Luna celula, os genes
o
de manutenção têm atividade d.e transcrição em todas as celulas.
QBIIBS BSÍÍIÍIIHÍS Genes que codilicam produtos proteicos.
QBIIÉÍÍ de população Ú ramo da genética que lida corn a
variação genética e a evolução genética das populações.
QBIIÉÍÍ lllllecllál' Estudo da estrutura e Função de genes
ao nível molecular.
genoma A totalidade do DNA de um organismo.
@IIÕÍÍPII A constituição alélica de um individuo em um locus.
#n83 Tipo de coloração que produz Faixas C em Lromonsstnntm.
glnhlna Um componente essencial da molécula da bemo-
globina. A globina é encontrada também na molécula de mio-
globina dos vertebrados.
SIH x' Gfossárfo

MIDI) SNIUIÍIGII Moléculas encontradas nas superfícies de

eritrócitos, algumas das quais (ABO e Rb) determinam a com-
patibilidadepara a transfusão sanguínea.
guanl Uma das quatro bases nitrogenadas do DNA (abre-
viatura: C).
ÍIHPÍIIÍÍÍB
Refere-se a células que possuem uma cópia de cada
cromossomo, o estado típico para gametas. Em seres humanos,
o número haploide é 23.
haplnlnsullclêncla Situação em que 50% do nivel nonnal
de expressão genética (í. E., em um beterozigoto) não são sufi-
cientes para a função normal.
ÍIHFÍOÍÍPIIA constituição alélica de Inc¡ múltiplos em um úni-
co cromossomo. Derivado de "genótipo baploide”.

hélice dupla Ó fonnato em "escada retorcida" da molécula

de DNA de filamento duplo.
ÍIBIIB Ó componente da molécula de hemoglobina conten-
do ferro¡ liga-se ao oxigênio.
ÍIBIIIÍIÍQOÍO Refere-se ao gene que está presente em uma úni -

ca cópia (bemi "metadeãl. O termo se refere, mais usualmente,

=

aos genes no cromossomo único X masculino, mas pode se

referir a outros genes no estado haploide, como os genes ho-
mólogos a uma região deletada de um cromossomo.
hertlabllldade A porção da variância da população em um

traço que pode ser atribuída a fatores genéticos.

heredngrana Um diagrama que descreve parentescos fami-
liares, sexo, estado de doenças e outros atributos.
Iletemcrnmatlna Cromatinade coloração escura que, em geral,
se mostra inativa em tennos de transcrição e que consiste princi-
palmente em DNA repetitivo. Comparar com eucmmatina.
ÍIBÍBIIINIIIIIIÍÍIIB GOIISÍÍÍIIÍÍIB A beterocTomatina que con-
siste em DNA satélite,- localizada próximo aos centrômeros e
nos braços curtos de cromossomos acrocêntricos-

Internauta¡constitutiva Veja beterocromatina,constitutiva.

ÍIBÍBIOIÍÍÉIIÍ¡ A presença, em uma célula, de dois cromos-
somos derivados de um único genitor e nenhum cromossomo
do outro genitor (dissomiai. Na beterodissomia¡ os dois cro-
mossomos são aqueles bomólogos não idênticos. Comparar
com isodissomia.
ÍIEÍBÍIIQBIIBÍIÍÊIÍBaléllna Descreve os quadros em que alelos
diferentes em um locus podem produzir expressão variável de
uma doença. Dependendo da definição do fenótipo, a hetero-
geneidade alélica pode causar duas doenças distintas, como na
distrofia muscular de Duchenne e de Becker.
ÍIEÍBIIIQBIIBÍIMÍÍB, M685 Descreve doenças nas quais muta-
ções em loci distintos podem produzir o mesmo fenótipo de
doença

homologla (í i] Reiere-se a sequências de DNA ou de amino-
ácidos altamente similares entre si. (i2) Descreve cromossomos
que ionnam pares durante a meiose, um derivado do pai e ou-
tro derivado da mãe do indivíduo.
ÍIIIIIÚÍIIQIIS Cromossomos que apresentam homologia.
ÍIIIIIÚÍBÍIÊIIIETII Molécula que consiste em quatro (tetra)
bunidades idênticas. Comparar com iretenotetrâmero.
homozlgoto Indivíduo cujos dois alelos em um
mesmos. Comparar com beterozigoto-
Ilhas CÉ Sequências CC não metiladas e encontradas próxi-
mo terminações 5' de muitos genes_
às
¡nrprlntlog QGIIÕIIÍBO Descreve o processo no qual o mate-
rial genético é expresso diferentemente quando herdado da
mãe e quando herdado do pai.
ÍIIIIIOQBIIÉÍÍ Ó estudo da base genética do sistema imune.
ÍIIIIIIIUQÍDHIÍÍIIG Receptor encontrado na superfície das cé-
lulas B- Quando secretado na circulação por células B que te-
nham amadurecidc) em células do plasma, as imunoglobulinas
são conhecidas como anticorpos.
ÍIIEÍWBÇÕII Íll X Processo pelo qual genes de um cromosso-
mo X em cada célula do embrião Feminino se tomam inativos
em termos de transcrição.
ÍIIBBSÍD A combinação de indivíduos intimamente relacio-
nados, descrevendo geralmente a união de parentes de primei-
ro grau.
ÍIIIÍEPEIIIÍÊIIGÍB Um princípio, geralmente invocado em aná-
lise estatística, indicando que a ocorrência de um evento não
tem efeito sobre a probabilidadede ocorrência de outro (adje-
tivo: independente).
llllãllçãll A influência ou determinação de desenvolvimento
de um grupo de células por um segundo grupo de células.
Intluenelarlo pelo sexo Traço cuja expressão é modilicada
pelo sexo do indivíduo portador da característica.
Inlblrlores de qulnases dependentes de olollna Proteínas
que inativam quinases dependentes de ciclina. Muitas delas
são supressoras de tumor (p. ex., P16, pll).
lIISBfçãll Sequência de DNA colocada em um vetor, como
um plasmídeo ou cosmideo, usando técnicas de DNA recom-
binante.
Instalrlllrlade genünlea Quadro anormal no
aumento substancial em mutações em todo o genoma. isso
pode ocorrer, por exemplo, quando um sistema de
reparação
de DNA estiver incapacitado.
Intensllloador (errharroers) Sequência reguladora de DNA
que interage com fatores de transcrição específicos para au-
mentar a transcrição dos genes. Comparar com silenciador.
Interação gene-melo ambiente O efeito fenotrpieo mútuo
de um gene e de um Fator ambiental que e' maior que o efeito
isolado de cada fator envolvido (p. ex, o efeito mútuo da de-
Ficiência de antitripsina OL¡ e do consumo de cigarros no enti-
sema pulmonar).
Glossário r' 319
ÍIÍÉIÍHSB Porção do ciclo celular que se alterna com meiose
ou mitose (divisão celular). O DNA é replicado e reparado
durante essa Fase.
ÍIÍÍIIII Sequência de DNA encontrada entre dois éxons. Ele
é transcrito em mRNA primário, mas é removido na formação
su-
do transcrito maduro do mRNA.
Inversão Rearianjo estmtural de um cromossomo no qual
locus são os
ocorrem quebras, seguidas pela reinserção do segmento
duas
do cromossomo, mas em ordem reversa. A inversão pode ser
paracêntricaou pericêntrica. Veja também inversão paracên-
trica e inversão pericêntrica.
Imersão paraoêntloa inversão que não inclui o centrômero.
Inversão perleêntrlea inversão que inclui o centrômero.
ÍSÍIGÍIIIIÍIISSIIIIÍII Um rearranjo de cromossomos estruturais
causado pela divisão de um cromossomo ao longo de um eixo
perpendicular ao eixo usual de divisão,- resulta em cromosso-
mos com dois braços curtos ou dois braços longos.
ÍSUIÍISSIIIIIÍ¡ A presença, em uma célula, de dois cromosso-
mos idênticos, derivados de um dos genitores e nenbum do
outro genitor. Comparar com hetemdissomia.
ÍSÕHPI) Classe de moléculas de imunoglobulina (p. ex., IgA,
igE, IgG) detenninada pelo tipo de cadeia pesada presente na
molécula.
MIIPBKIWÍ Modelo animal no qual um gene específico foi
desligado.
Ientlvírus 'lipo de netrovírus que pode entrar em células que
não se dividem.
ligação Descreve dois loci localizados tão próximos no
mesmo cromossomo que sua Frequência de recombinaçãr) é
inferior a 50%.
ligado 30 SEXO Traço causado por genes nos cromossomos
do sexo [X ou Y).
ligado 30 X Reiere-se a genes que estão localizados no cro-
mossomo X.
"IIIÍÍBIIII pelo SEXO Traço expresso em apenas um dos sexos.
uIIEs (elementos longos llteroalares) Classe de DNA re-
petitivo disperso no qual cada repetição é relativamente longa,
de até 7l<b. Com P arar com SlNEs.
"MÍGÍM B (ÍHIÚÉIII, GÉÍIIÍH B) Um componente do sistema
qual ocorre de adaptação imune que produz anticorpos_
"MÍGÍÍO Í arrxlllar 'lipo de liniócito T cujos receptores ade-
rem a um complexo de moléculas MHC de classe il e de pep-
tfdeos estranhos nas superliícies de células apresentadoras de
antígenos. Faz parte do sistema imune celular.
"IIÍÕGÍÍD T BÍÍMÕXÍGII Ó tipo A do liniócito T que destrói uma
célula quando ela apresenta um complexo de molécula MHC de
classe l e um peptídeo estranho. Parte do sistema imune celular.
IIIIÍÍBÍÍO T (II GÉIIII¡ 'Í Um componente do sistema imune adap-
tativo cujos reoeptores aderem a um complexo de moléculas de
NÍHC e de antígenos estranhos. Existem duas classes principais de
linlzócitos T: os linfócitos T auxiliarese os linfócitos T citotnúrdcos.
320 f Glossário

linhagem QEITIIÍÍW¡ Células responsáveis pela produção IIBÍDSB Processo de divisão celular no qual gametas baploi-
de gametas. des são formados a partir de células germinativas diploides.
"IIÍISSOIIB Corpo gorduroso usado, às vezes, como vetor mendellano Diz respeito a Gregor Mendel. Descreve um
para a terapia genética de células somáticas. traço atribuível a um gene isolado.
MBM¡ A localização do cromossomo de um gene especifico IIBSÊIMIIÍIIH Tecido que forma o tecido conjuntivo e vasos
(plural: lOCÍ). linfãticos e sanguíneos durante o desenvolvimento embrionário.
maorúfapo 'lipo de fagócito que fagocita corpos estranhos IIBÍHGÊIÍÍM Cromossomo no qual o centrômero está loca-
e os exibe em sua superficie para reconhecimento por recep- lizado aproximadamente no meio do braço do cromossomo.
tores das células T. IIQÍÍHSB Um estágio¡ da mitose e da meiose no qual cro-
malfomação Defeito morfológico primário que resulta de mossomos bomólogos são dispostos ao longo do plano equa-
um processo de desenvolvimento intrinsecamente anormal torial, ou placa da metãfase, da célula. Esse e o estágio mitóti-
(p. ex., polidactilia). co no qual cromossomos são condensados ao máximo e mais

mallgno Descreve um tumor capaz de invadir tecido circun- facilmentevisualizados.

dante e fonnar metástases para outros sítios no COTPU. Com- IIQÍÃSBSE A disseminação de células malignas de Lun sítio
parar com benigna. no [verbciz metastatizar).
corpo para outro
mapa DOMÍNIO Mapa fisico de uma região Lromossômica IIBÍÍÍÊÇÕO Ó anexo de grupos metil,- em genética, se refere
construído pelo isolamento de segmentos sobrepostos (con- especialmente ã adição de grupos metil a bases de citosina,
tiguos) de DNA. formando a 5 -metilcitosina A metilação está correlacionada à
mapeamento de dosagem Técnica para mapeamento de ge- transcrição reduzida de genes.
nes na qual o produto genético em excesso ou deficiente é cor- método Ile análise Ile pares de lnnãos afetados Método de
relacionado com Luna duplicação ou deleção cromossômica. análise de ligação [línleage] no qual pares de innãos, ambos afe-
tados pela doença, são avaliados quanto ã extensão de compar-
mapeamento de m¡ Itlpontos Tipo de mapeamento genético
no qual frequências de recombinaçãoentre três ou mais loc¡ são
tilhamento de alelos em vários loca' marcadores_ Se o compar-
estimadas simultaneamente. tilhamento for significativo, com mais frequência que os 50%
esperados, a ligação da doença com o marcador será indicada.
mapeamento ÍÍSÍGII A determinação de distânciasfisicas en-
IIÉÍIIÍIII IÍÍIÍBSIIXÍ Técnica para sequenciamento de DNA no
tre genes por meio de técnicas citogenéticas e moleculares.
Comparar com mapeamento genético, no qual se estimam as qual didesoxinucleotideos, que terminam a replicação, são in-
frequências de recombinação- corporados em filamentos de DNA em replicação.
mapeamento QEIIÉÍÍGII ordenação dos genes nos cromos-
A métodos de ¡oeuspara eamoterístloas quantltatlvas !viem-
somos de acordo com a frequência de recombinação. Compa-
do para descobrir genes (loci para traços quantitativos
rar com mapeamento físico.
mapeamento híhrloo de radiação Técnica na qual a radia-
ção ionizante e" usada para quebrar cromossomos humanos em
pequenas peças que são então bibridizadascorn cromossomos
de roedores. A distância fisica entre lou' é estimada avaliando-
se a frequência do encontro de dois locos juntos no mesmo

fragmento de cromossomo humano.

IIIBÍIÍNBS Polimorfismos, como RFLP (ipolimorfismo do
Tamanho do Fragmento de Restrição), VNTR (Polimorlismt)
de minissatélite), repetições microssatélites e grupos sanguíne-
os que estão ligados ao locus de urna doença.
maturação IÍB ailnldaile Fase do desenvolvimento das cé-
lulas B na qual a célula sofre mutação somática de modo que
algumas células formadas podem atingir ligação de alta alini-
dade a peptideos de um patógeno.
metllnlna PBISÍIIIHÍÍZMH Abordagem aos cuidados médicos
nos quais o tratamento é desenhado especilicamente para o

paciente individual. Em genética, o objetivo é incorporar o

perfil genético do paciente em decisões sobre o diagnóstico e
o tratamento.

IIIBQÉÍIBSG (Mb) Um milhão de pares de base.

 Glossário / 321
!R$189 ÍSBIIÍÍIÍII IHIIIÍIÍIÍO) 'lipo de mutação que resulta mutação Alteração uma sequência de DNA.
em

em alteração de um único aminoácido no produto genético lllllhçãll espontânea Mutação não conhecida como resul-
traduzido. Comparar com mutação nonsense. tado de umfator exógeno. Comparar com mutação induzida.
mltooñndrla Organelas citoplasmáticas importantes na
IIIIÍBÇÃO frameshm Alteração de DNA na qual ocorre
respiração das células. As mitocôndñas possuem seu próprio uma duplicação ou deleção que não é múltiplo de três pares
DNA especifico. dC bBSC.
IIIÍÍIISB Processo de (livisão celular no q ual duas células de
Illllhçãll Imluzlda Mutação causada por um fator exógeno,
progênie idêntica são produzidas a partir de uma única célula como a radiação. Comparar com mutação espontânea_
progenittrra. Comparar com meiose-
modelo iHU-h" hluudelc) de carcino g ênese no q ual ambas as
mutação IIIWB Alteração na sequência do DNA que aparece
pela primeira vez em uma família como resultado de uma mu-
cópias de um gene devem ser alteradas antes que uma neopla- tação em uma das células germinativas dos progenitores.
sia possa se lion-nar.
mutação [IDIIÍIMI (I) Em genética molecular, a alteração de
Illldmçãllpós-tradicional Vários tipos de adições e de al- Lun nucleotideo único em um nucleotídeo diferente. (2) Em
terações de Lll'|'l polipeptideo que ocorrem depois que um trans- genética clássica., Luna alteração de sequência de DNA muito
crito maduro de mRNA é traduzido em polipeptidec: (p. ex., hi- detectada ao microscópio-
pequena para ser
droxilação, glicosilação,clivagem de porções do polipeptídeo).
molde Oll MMPÍÉÍB Um lilamentode DNA que serve de mo-
mutação SBIII SBIIÍÍIÍB (RODSGÉ) 'lipo de mutação que pro-
duz um códon de parada de mRNA, resultando em terminação
delo para a replicação de um novo filamento. Denota também
prematura da tradução, ou remoção desse códon, resultando
o Hlamento do DNA do qual o mRNA é transcrito-
em um produto proteico alongado. Comparar com mutação
IIÍIÍÉBIIÍB coestlmlladora Molécula da superHcie celular nzíssense.
que participa na ligação de receptores de células T a comple- mutação sllelclosa Alteração na sequência de DNA que
de antigenos MHC.
xos
não altera a sequência de aminoácidos, por causa da degenera-
molécula de adesão celular fvicrlécula da superficie da célu- ção do código genético.
la que participa na interação de células T e seus alvos. IIIIIÍHQÊIIÍGD Substância que causa mutação.
monoclonal Refere-se a um grupo de células que consiste em lã!) ÍÍÍIGGÍIIIIHIIBIM Descreve abordagem de aconselha-
a
um clone único (i. e., todas as células derivam da mesma célula
mento genético na qual as intonnações são fornecidas a uma
ancestral única). Familia, enquanto as decisões sobre reprodução são deixadas a
IIIIHQÊIÍGII Descreve um traço de gene único, ou mendeliano. cargo da Família.
IIOIIIIIÍI Condição aneuploide na qual um cromossomo Iãll dlilllllçãú Falha na separação de cromossomos homó-
especlhcc) está presente em apenas uma copia unica, dando ao
;T a - .- -

logos (em mitose ou meiose l] ou de cromátides irmãs (em

indivíduo um total de 45 cromossomos. meiose ll). Pode produzir aneuploidia.
IIOIIIIZÍQÍÍÍIHI
Descreve um par de gêmeos no qual os dois IBQHÍÍWI dominante Tipo de mutação na qual o produto
membros derivam de um zigoto único. Sinônimo de gêmea proteico alterado em um heterozigoto Forma um complexo
idêntico. Comparar com dizigóticn. com o produto proteico normal produzido pelo gene homolo-

IIIKÍIIQÊIIBSB Cl processo de desenvolvimento de uma célu- go normal, por isso incapacitandtr-o.

la, órgão ou organismo.
mnsalclsmo confinado à placenta Forma de mosaicismo
observada na placenta, mas não no teto.
IIÍGI) A existência de duas ou mais linhagens celulares
geneticamente diferentes em um individuo.
IIIISÊÍBD BSIIEGÍHGII IÍB MENU Mosaico no qual o mosaicis-
mo é con finado a apenas tecidos especificos do corpo.
nico, llnhagem yennlnatlva Tipo de mosaico no qual a
linhagem germinativa de um indivíduo contém um alelo que
não está presente nas células somãticas-
IIOÍÍVIIS IÍB Ilgaçãn 30 IIIIA porções de Fatores de transcri-
ção que permitem sua interação com sequências especificas de
DNA (p. ex., motivo hélice-alça-hélice,motivo zincjingtr).
neoplasia (Ill tllllllll' Grupo de células caracterizadas por
proliferação desregulada (pode ser benigna ou maligna).
Ieurnflhrnmlna Ó produto proteico do gene da neurotibro-
matose do tipo 1.
Ienrulaçãn Fomração do tubo neural durante o desenvolvi-
mento do embrião.
BNÍHHB ÕÍDÍÍMJ Ensaio de expressão genética no qual o
mRNA em um Hot e' hibridizado com explorador rotulado.
IIIIBÍBIISSBIIII Unidade estrutural de cromatina na qual 140 a
15U bp de DNA são enroladas ao redor de uma unidade central
de oito moléculas de histona.
IIIBÍBIIÍÍÍÍBII Unidade básica de DNA ou de RNA consistin-
do em uma desoxirribcxse ou ribose no caso do RNA Lun I'

mnltlfalorlal Descreve traços ou doenças que são produto grupo fosfato e base de nitrogênio.
uma

das interações de múltiplos fatores genéticos e ambientais DHQOIIIGÍBDÍÍIÍBO Sequência de DNA consistindo em LIJTI

(p. ex., defeitos do tubo neural). pequeno número de bases de nucleotídeo.

322 x' Glossário

ollgonuoleotfdeoespecífico Urna sequência curta de DNA,

geralmente de 18 a 20 nucleotfdeos, que se hibridiza com se-
quências de DNA nonnais ou causadoras de doença. Usada
em diagnóstico direto de mutações.

DIGBQBIIB Gene que pode transformar celulas em um estado

altamente proliferativo, levando ao câncer.
MQGIIDQÊIIBSB A formação de órgãos durante o desenvolvi-
mento embrionário.

orlgem É¡ replleação Ponto no qual a replicação começa

em um filamento de DNA¡ nos eucariotas, cada cromossomo
te111 várias origens de replicação.

ÍWÕBÍÍD [Ifilllâill O produto diploide de um ovogônia. To-

dos os oócitos primários são produzidos na fêmea dulante o
desenvolvimento pré-natal,- eles sofrem meiose i para produzir
(JVÕCÍÍUS secundários quando tem inicio a ovulação.
ÍWÕBÍÍO SGGIIIIIÍÕIÍD Célula contendo 23 cromossomos de fi-
lamento duplo, produzida de um ovócito primário após meio-
se i na fêmea.
ÍWOQÊIIGSE Processo de produção de óvulos.
ovopünla A célula primordial da linhagem germinativa di-
ploide da quai derivam, por fim, os óvulos.
[HÍÍIIIIMIIII Sequência de DNA cuja sequência complementaréa
mesma se lida em sentido inverso (p. ex., Í-AATCLCCÍ-CATT-SÕ_

panmlxla Descreve uma população na qual indivíduos se ca-

sam aleatoriamente quanto a um genótipo especiíico.

|13|' de MSG

[IIIÍÍPBPÍÍÚ Uma série de aminoácidos unidos por ligações
de peptídeos.
pollploldla Anonnalidade LTOITICZJSSÔMÍCE na qual número de
cromossomos em uma célula e' múltiplo de 13, mas maior que
o número diploide (p. ex., triploidia [69 cromossomos no bo-
mem] e tetraploidia [92 cromossomos no bomemII.
[IIIIIÍII IÍG QIIBÍIIB Em um cromossomo, o local em que ocor-
reu uma translocação.
pllfhüllf A pessoa que possui Luna cópia de um gene cau-
sador de doença, mas que não expressa a doença. O tenno
é geralmente empregado para indicar beterozigotos para um
gene recessivo de doença.
portador olirlgado Indivíduo conlirmado como portador de
um gene causador de doença (geralmente na base do exame
do pedigree), mas que pode ou não ser afetado com o fenótipo
da doença.
posição ndldata Abordagem de mapeamento genético na
qual se usa a análise de ligações para delinir a localização apro-
ximada do gene. Genes candidatos conhecidos na região são
então avaliados quanto ao seu possível papel na manifestação
do traço ou da doença sob análise.
prime o¡ Inlolador Sequência de oligonucleotídeos que
flanqueia qualquer um dos dados do DNA a ser ampliiicada
por reação em cadeia da polimerase.
prlnoíplo de IIardy-Welnherg Princípio que especifica Luna
relação de equilíbrio entre Frequências genéticas e Frequências
de genótipos nas populações.
[IÍIIÍIBÍIÍÍÍÚBÚB A proporção de vezes em que Lun evento es-
pecílico ocorre em vários ensaios clínicos.
prolialillldade oondlolonal A probabilidade de um evento
ocorrer, admitindo que outro evento já oconeLL As probabilida-
des condicionais são usadas, por exemplo, no teorema de Bayes.
[IÍIIÍIBÍIÍÍÍÍÍBÍÍBBDIIIIIIÍB A probabilidadede ocorrência con-
junta de dois eventos.
prohabllldade posterior Na análise bayesiana, a probabili-
dade tinal de Lun evento após a consideração das probabilida-
des anterior, condicional e conjunta.
prohabllldade NÊVÍE Em análise bayesiana, a probabilidade
de ocorrência de um evento, estimada antes que qualquer in-
formação adicional, como um teste bioquímico de portador,
seja incorporada.
proliando Em um pedigree, a primeira pessoa a ser identiiicada
clinicamente como portadora da doença em questão. Sinôni-
mo de propósito e de caso índice.
[IÍÍÍÊSG Ó primeiro estágio da mitose e da meiose.
promotor Sequência de DNA localizada a 5' de um gene
ao qual a RNA polimerase adere para iniciar a transcrição do
DNA em mRNA.
propósito Veja probando.
[IÍIIÍBÍIIB IIIÍIBSB Enzima que iostorilaresíduos de serina, de
treonina ou de tirosina nas
proteínas.
Glossário / 323
NOÍII-ÍIIIGIIQBIIB Gene cujo produto proteico está envolvi-
do na regulação do crescimento celular. Quando alterado, um
proto-oncogene pode se transfonnar em um oncogene causa-
dor de câncer.
DSBIIÍDQBIIB Gene que é altamente similar em sequência
a outro gene ou genes, mas que Ficou inativo, em tennos de
transcrição ou de tradução, em virtude de mutações.
DSBIIÍDIIIÍGÍSIID indicação falsa de mosaicismo Fetal,
causado por um artefato de cultura celular.
PIIIÍIIB As duas bases de DNA (também RNA), adenina e
guanina_. que consistem em anéis duplos de carbono-nitrogê-
nio. Comparar com pirimidina.
IIIIBIÍEIÍII de PIIIIIIBÍÍ
Tabela que especifica os genótipos que
podem surgir dos gametas auxiliadospor um par de indivíduos
combinantes.
IIIIHSE-UIIIIIÍIIHIÍE Padrão de herança que parece ser autos-
sômico dominante, mas que_, na realidade, e autossômict) re-
cessivo. Geralmente, é o resultado de uma combinação entre
um homozigoto afetado e um beterozigoto.
IIIIBNÉ IÍE GIIIIIIIISSIIIIIIIS A Fratura de cromossomos¡ essa
quebra aumenta na presença de clastógenos.
miehras de IIIIA de filamento duplo Tipo di: quebra di: DNA
na qual os dois filamentos são quebrados em LllTl local especifico.
qulasma A localização de um cruzamento entre dois cro-
mossomos homólogos durante a meiose.
IIIIÍÍIIÍIBSG (kh) Uma centena de pares de base de DNA.
qulnasesdependentes de olollna Enzimas que fumam com-
plexos com ciclinas específicas para Íostorilar proteínas regula-
doras [como a pRb) em estágios específicos do ciclo celular.
radlação ÍIIIIÍZBIÍB Tipo de emissão de energia capaz de re-
mover elétrons de átomos, causando assim a tonnação de íons
(p. ex., raios-X)-
radlação não ÍIIIIÍIZIIÍB Tipo de emissão de energia que não
remove elétrons de átomos, mas que pode alterar suas órbitas
(p. ex., radiação ultravioleta).
lçãll oruda A ligação de um anticorpo a um antígeno
que não é aquele que estimulou originalmente a fonnação de
anticorpos. Esses antígenos são geralmente muito semelhantes
ao antígeno que gerou o anticorpo original.
reação el¡ dela da pollmerase (PGR) Técnica de amplifica-
ção de Lim grande número de cópias de uma sequência específica
de DNA tlanqueadas por dois primers (ou iniciadores) de oligo-
nucleotídeos. O DNA é alternadamente aquecido e resfriado na
presença da DNA polimerase e de nucleotídeos Íivres (dNTPs),
de modo que o segmento do DNA especificado é desnaturado,
bibridizadocom primers e estendido pela DNA polimerase.
rnanjos SIÍIÍBÍÍIIIIÉTÍS Alterações de cromossomos,
principalmente deleções e duplicações que ocorrem próximo
aos telômeros e que podem causar doença genética.
ÍBBBPÍIII' Estrutura na superliície das células que adere a par-
tículas extracelulares.
324 x' Glossário
ÍBBBPÍII' ÍÍO ÍHÍIII' IÍB GIBSBÍIBIIÍII Estrutura existente na su-
perfície das células, às quais os Íatores de crescimento podem
aderir-
ÍBBBSSÍVII Um alelo que é lenotipicamente expresso somen-
te no estado homozigoto ou hemizigcrto_ Ó alelo recessivtr é
mascarado por um alelo dominante quando os dois ocorrem
juntos em um heterozigoto_ Comparar com dominante.
reoomblnaçãn A ocorrência, entre a prole, de novas com-
binações de alelos, resultando de cruzamentos que ocorrem
durante a meiose dos genitores.
reoomblnaçãn ou msmo-omdeslglal Cruzamento en-
tre sequências de DNA inadequadamente alinhadas¡ produz
deleções ou duplicações de material genético_
reoomhlnaçãn somátlca A troca de material genético entre
cromossomos bomólogos durante a mitose em células somáti-
cas¡ mais rara que a recombinação meiótica-
reoomblnações bot spot [preterenolals] Região de um cro-
mossomt) na qual a frequência de recombinação é elevada-
IEBIIIIIÍJÍIIBSB Enzima que ajuda a efetuar a recombinação
somática (especialmente importante em linltícitos B e T).
IBÍIIIIIÍÕIIGÍZ QBIIÉÍÍBB A existência de mecanismos ou vias
genéticas alternados que podem compensar quando um meca-
nismo ou via for incapacitado.
região de controle de locus Sequência de DNA na região 5'
de aglomerados de genes de globina, envolvida na regulação
de transcrição_
região IISBIUOSIIÍOSSÔIIÍGB A terminação distal de um bra-
ço curto do CTOTnüSSOmD Y, o qual strlre cruzamento com a
terminação distal do braço curto do cromossomo X durante a
meiose no macho.
|35|? da multlplloação Lei de probabilidades segundo a pode ser usada para bloquear a expressão de genes especíñcos
qual a probabilidade da ocorrência concomitante de dois ou
mais eventos independentes pode ser obtida multiplicando-se
as probabilidadesindividuais de cada evento.
IIÇH de ¡IÍÇÃII Lei de probabilidadesque estabelece que a pro-
babilidade da ocorrência de um ou de outro episódio deriva por
adição das probabilidadesdos dois episódios juntos, asstunindo-
se que os episódios ocorram independentemente um do outro.
reparação de paeaneltos errados de mu¡ Um tipo de re-
paração de DNA no qual os erros de nucleontídeos (i. e., vio-
lações da regra complementar de pareamento de bases G-C
e A-T) são corrigidos por enzimas especializadas.
reparo de DNA Processo pelo qual os erros na sequência do
DNA são alterados para representar a sequência original.
reparo de ezolsão de nunleotídeo 'Pupo de reparo de DNA
no qual grupos alterados de nucleotideos, como os dimeros de
pirimidina, são removidos e substituídos por nucleotídeos com
Funcionamento apropriado.
reparo MMBBÍBÍI Processo de reparo de DNA no qual nu-
cleotídeos mal combinados são alterados para se tomarem
complementares.
IBÇBÍÍÇÕII em tandem sequências de DNA que (Jcorrem em
cópias múltiplas próximas, uma atrás da outra. Comparar com
DNA repetitivo disperso.
repetlçãn expandida Tipo de mutação na qual aumenta o
número de repetições de trinucleotídeos em tandem (p. ex.,
doença de Huntington).
replicação O processo no qual uma molécula de DNA de
filamento duplo é duplicada.
IESÍIÍÇÕI) dll Mill: A limitação de Funções da resposta imune 'às
interações mediadas pelo MHC (p. ex., a ligação de receptores
de células T é limitada ao MHC porque exige a apresentação de
antígenos pelas moléculas de classe l ou de classe ll do NlHC).
ÍBÍÍIWÍÍIIS 'lipo de vírus de RNA que pode transcrever inver-
samente seu RNA em DNA para inserção no genoma de uma
célula hospedeira¡ útil como vetor para a terapia genética-
IBVÍSÕÍI de [IÍIWES (PÍMÚEÊÉMQ) A correção de erros que
ocorrem durante a replicação, a transcrição ou a translação.
IÍÍIIISSIIIIII) O local de tradução do RNA mensageiro maduro
em sequências de aminoácidos.
rlhozlma Urna molécula de mRNA com atividade catalftica.
Algumas ribozimas podem ser usadas para clivar o mRNA em
terapia genética de células somáticas.
¡|50|! de IBBDIIÊIGÍR A probabilidadede produção de outra
prole afetada em Famílias nas quais uma ou mais proles afetadas
já tenham sido produzidas.
"S00 BIIIPÍÍÍGII Estimativa de risco baseada em :observação
direta de dados.
Em de ÍIIÍBHBÍÊIIGÍB (IIIIAI) Método pelo qual uma sequência
de mRNA é reconhecida e destruída por um complexo de pro-
teínas existindo naturalmente em células eucarióticas. A RNAi
ou, em termos de terapia genética, de mutações de ganho de
Função.
“HA IIIBIISBQGÍM [MRÍM] Uma molécula de RNA Formada da
transcrição do DNA. Antes da remoção dos íntrons, o mRNA
é denominado transcrito primário,- após essa remoção, o trans-
crito maduro [ou o mRNA maduro] continua para o citoplas-
ma, onde é traduzido em Luna sequência de aminoácidos.
“A [IÍIÍIIIBTBSB
Enzima que adere a um sítio promotor e
sintetiza o RNA mensageiro a partir do molde do DNA.
“A IHNISSÚIIIÍGII “ml” Compõe o ribossomo, em conjun-
to com as moléculas de proteína.
“A ÍMIISDOIÍHIÍIII'(tlllm) Classe de RNA que ajuda a mon-
tar uma cadeia de polipeptídeos durante a tradução. A porção
de anticódon do tRNA adere a Lun códon complementar do
mRNA, e a tenninação 3' da molécula do tRNA adere a um
aminoácido especílicvo.
[MIRIM-BNB A desmontagem de um gene específico de
modo a eliminar sua expressão-
SEQIBQGÇÃO Distribuição de genes de cromossomos homú-
logos para gametas diferentes durante a meiose.

segregação ad|aeente Padrão de segregação meiótica no
qual o pareamento de cromossomos translocados leva a game-
tas desequilibrados. Comparar com segregação alternada.
segregação BÍÍGIIIBÍÍB Padrão de segregação meiótica no
qual o pareamento de cromossomos translocados leva a game-
tas equilibrados-Comparar com segregação adjacente.
segregação Independente Um dos princípios fundamen-
tais de Mendel ,- estabelece que os alelos em lot¡ diferentes são
transmitidos independentemente um do outro.
segregação IGPÍÍBEÍÍIZ Retere-se a alterações nas propor-
ções de diferentes alelos de DNA mitocondrial ã medida que a
mitocôndria se reproduz.
SBlBçãll IÍÍÍEÍ¡ de En” Método de detecção de éxons no
qual um tragrmentt) de DNA genõmico inserido em um vetor
como um YAC é bibridizado com cDNA¡ a lribridizaçãt) e a
seleção identificam as regiões do fragmento de DNA genômi-
co que corresponde ao cDNA (i. E._, DNA contendo éxonsí).
seleção natural Processo evolucionário no qual os individu-
os com genótipos Favoráveis produzem um número relativa-
mente maior de proles sobreviventes.
SEIlGSGBIIÍB idoso (p. ex., uma célula velha, ou senescente).
SEIISÍÍIÍÍMHIÍE A porcentagem de individuos afetados e cor-
retamente identificados por um teste (verdadeiro-positivos).
Comparar corn especificidade-
SBIISÍÍIÍÍÍIÍHIÍEde IÍOSBQBIII Condição na qual a alteração do
nivel de um produto genético (p. ex., uma deleção resultan-
do em 50% de expressão ou uma duplicação resultando em
expressão de 150% do produto genético) provoca alteração
substancial do fenótipo (incluindo a doença).
separador de emnatlna Elemento regulador capaz de des-
condensar ou "abrir" regiões de cromatina.
SBÍIIIÊIIBÍ¡ (anterionnente nnomalad) Defeito primário com
alterações estruturais secundárias em desenvolvimento (ip. ex.,
sequência de (Jligoidrãmnit), sequência de Pierre-Robin).
SBQIIÊIIBÍ¡ de BOIISBIISII Sequência que denota as bases de
DNA vistas com mais Frequência em uma região de interesse.
As sequências encontradas próximas a sítios de doador e sí-
tios aceptores são um tipo de sequência de consenso.
SEQIIÊIIBÍB U6 DNA A ordem das bases do DNA ao longo de
LlITl LTOTTICJSSUITI(J-
SBQIIÊÍIBÍB IÍB tennllação Sequência de DNA que sinaliza a
cessação da transcrição.
SBQIIBIBÍHIIBIÍO IÍB GEFÍÍHIBS Um método de sequenciamen-
to de DNA no qual o DNA migra atraves de um tubo capilar fino
para separar Fragmentos de DNA de comprimentos diferentes.
seqlenelailentode IIIIA automatizado Técnicas de sequen-
ciamento de DNA nas quais procedimentos automatizados,
como a varredura a laser computadorizada, são Lrsados para for-
necer resultados de sequência de DNA mais rápidos e precisos.
sllenelador Sequência de DNA que adere a fatores de
transcrição especí ticos para reduzir ou reprimir a atividade de
certos genes. Comparar com intensiiicador (cnhancer).
Glossário / 325
SÍIIBPSE O pareamento de cromossomos bomólogos duran-
te a próiase l da meiose.
SÍIIIÍIUIIB Um padrão de malformações ou defeitos primários
múltiplos que resultam de uma única causa subjacente (p. ex.,
síndrome de Down, sindrome de hiarian).
síndrome da llstabllldatle de cromossomos Doenças ca-
racterizadas pela presença de grandes quantidades de quebra
ou troca de cromossomos, como a troca de cromátides irmãs
(ip. ex-, síndrome de Bloom).
síndrome do gene contínuo Doença causada pela deleção
ou duplicação de genes consecutivos múltiplos. Veja também
micmdeleção.
sIIEs [elementos curtos lnterealares) Classe de DNA re-
petitivo disperso no qual cada repetição é relativamente curta.
Comparar com LiNEs-
SÍMÊMGO Descreve dois loc¡ localizados no mesmo cromos-
podem ou não estar ligados.
somo¡ eles
SÍSÍ BMIIIÍBIIIBIIÍO Um componente do sistema imune
codificado por genes na região MHC da classe Íll e que pode
destmir organismos invasores_ O sistema do complemento in-
terage também com outros componentes do sistema imune,
como anticorpos e iagócitos.
SÍSÍBIIII Imune &UBDÉUW A porção do sistema imune capaz
de alterar sua sequência de DNA para aderir mais efetivamente
a particulas estranhas. Essa porção inclui os componentes bu-
moral e celular. Comparar com sistema imune inato.
SÍSÍ ÍIIIIIIIE celular 0 componente das células T do sis-
tema imune adaptativo.
slst Imnne humoral O componente de celulas B do sis-
tema imune adaptativo, denominado humoral porque os anti-
corpos são secTetados na circulação.
SÍSÍBIIII ÍIIIIIIIB ¡lah! A porção do sistema imune que não
altera suas características para responder a infecções. Parte
principal da resposta imune inicial. Comparar com sistema
imune adaptativo.
sitio HGBIIÍOI' Sequência AC que define o sítit) de encaixe na
tenninação 3' de um fntron.
sitio alternativo de spnelng Variação na localização de si-
tios de encaixe de introns-éxons em alguns genes que permi-
tem que um gene produza múltiplos produtos proteicos dife-
rentes_
sítln BIÍDÍIM de spilefng Sítio no qual pode ocorrer um en-
caixe intron-éxon quando o sítio de encaixa usual for altera-
do.
sítio lie llllhçãlldll SPÍÍGÍIIÇ Alterações de sequência d.e DNA
sítios doadores ou sítios receptores ou nos sitios de consen-
em
so próximos. Essa mutação produz encaixe alterado de íntrons,
de modo que porções de éxons são deletadas ou porções de ín-
trons são incluídas no transcrito maduro do mRNA.
sitio de reeonheelmentn Veja sítio de restrição.
sítio de restrição Sequência de DNA clivada por endonu-
clease de restrição especifica.
326 x' Glossário

sitln IÍIIÉIÍIII' A sequência GT que define o sitio de encaixe ÍBTZÍÕQEIIO Substância no meio ambiente que pode causar
na terminação 5' de um íntron. um defeito congênito.
sitlos de sequência marcados (Sms) sequências de DNA ÍHBÍÕQBIIO Substância que pode induzir a quebra de cro-
de várias centenas de pares de base Hanqueados por prepara- mossomos (p. ex., radiação).
dores de PCR. A localização dos cromossomos foi estabeleci-
ÍHBÍOÍOUÍB O estudo de fatores ambientais que causam de-
da, tornando-os úteis como indicadores de posições Físicas no feitos de nascença ou malformações congênitas.
genoma.
ÍBSÍB de ÍÍIIIGHIIIBIIÍII IÍE [ITOÍBÍIIBS Teste de detecção de
SIIIEIIOÍIIB Estrutura de DNA enrolado consistindo
um em
mutações no qual o produto proteico codificado é traduzido
cerca de seis nucleossomos. artificialmente para revelar a presença de mutações causadoras
SIJIIIÍB Em genética molecular_, uma substância marcada, de truncamento p. ex., as mutações nonsense ou frmrresbift).
como Lun segmento de DNA., usada para identificar um gene, ÍÉÍMIÍB O conjunto de quatro cromátides homologar; (duas
um transcrito de mRNA ou um produto gênico (geralmente
cromáti des irmãs de cada cromossomo bomólogtú (JlJSCTVBdUdu-
por bibridizaçãoda sonda com o DNA-alvo). rante a prólase meiótica e a metãtase l. Sinônimo de bivalente.
southern transfer (também southern Mai] Procedimento ÍBÍÍQÍÍIÍIÍÍ¡ Condição de poliploidia na qual o individuo:
de laboratório no qual fragmentos de DNA submetidos an- cada célula,
tem quatro cópias de cada cromossomo em em
teriormente a eletroforese por gel são transferidos para Luna total de 92 cromossomos.
um
membrana sólida, como a nitrocelulose. O DNA pode então
ser hibridizado com uma sonda marcada e exposto: ao raio X
Ílllllla Uma das quatro bases nitrogenadas do DNA [abre-
viatura: T).
(um autorradiograma).
SIÍIIIBÍBGÊIIÍIÍGII Um cromossomo no qual o centrômero traço QIIRIIÍÍÍBÍÍVII Característica que pode ser medida em

está localizado mais próximo de uma tenninaçãt) do braço escala continua

do cromossomo que da outra. Comparar com metacêntñco
e acrocêntrico.
sllrstllrrlçãn de par de base A substituição d.: um par de
base por outro- Um tipo de mutação.
SIDIBSSIII' de Íllllllll' Gene cujo produto ajuda a controlar o
crescimento e a proliferação celular¡ mutações em supressores
de tumor podem levar ao câncer (p. ex., gene do retinoblas-
toma, R314).
ÍBÍÕÍBSB Ó estágio principal final da mitose e meiose, no
qual cromossomos lilbos estão localizados em bordas opostas
da célula, com a formação de novos envelopes nucleares.
ÍBÍDIIIEIÍSG Uma enzima transterase que substitui as sequên-
cias de DNA em telômeros durante a divisão celular.
telõmero A terminação de um cromossomo.
teorema UE EHIGS Um procedimento estatístico no qual
probabilidadesanteriores e condicionais são Lrsadas para deri-
var uma estimativa melhorada de probabilidade ou de risco.

ÍBÍHIÍÊ BIIÍÍSSBISII Tipo de terapia genética de células so-

máticas na qual um oligonucleotídeo é sintetizado para híbri-
dizar com uma sequência mutante de mRNA, bloqueando sua
tradução em proteina.
terapla QEIIÉÍÍGB A inserção ou alteração de genes para cor-
rigir Luna doença.
terapla genética, células sorlátlcas Terapia genética que
altera células somáticas, mas não as células da linhagem ger-
minativa. Comparar com terapia genética, linhagem germi-
nativa.

terapia genética, Ilnhagemgennllathm Terapia genética que

altera todas as células do corpo, incluindo as da linhagem genni-
nativa. Comparar com terapia genética, células somáticas.

material. Os portadores de translocações recíprocas mantêm
o número normal de cromossomos e a quantidade normal de
material cromossômico.
ÍHIISÍIIGBÇÍBHIÍIBIÍWIIÍBIB Translocação na qual braços
os
longos de dois cromossomos aLTocêntricos são fundidos no
centrômero¡ os braços curtos de cada cromossomo são perdi-
dos. 0 portador dessa translocação tem 45 cromossomos em
vez de 46, mas é normal em termos de fenótipo, pois os braços
curtos não contêm material genético essencial.
ÍIÊIISÇIISOII Veja elemento móvel.
ÍIÍGQBIII da população A verificação de populações em larga
escala em relação a uma doença-
ÍIÍMBIII ÍB IBBÉIHIBSGMDS VeriFicaçãcJ por testes na popu-
lação de recém-nascidos para uma determinada condição como
PKU (ienilcetonúria),que é detectável logo após o nascimento.
A triagem expandida de recém-nascidos se refere ao uso de téc-
nicas, como a espectmmetria de massa em tandem., que permite
a triagem de um número maior de condições nessa população.
triagem erpamlloa de receio-nascidos Veja triagem de
recém-nascidos.
ÍIÍGQBIII QGIIÉÍÍ A verificação em larga escala de popula-
ções definidas para identificar quem está em risco aumentado
de possuir um gene causador de doença.
ÍIÍBQBIII quáilrupla Teste de triagem para sindrome de Down
no Feto e para várias outras condições, que pode ser realizado no
soro matemo durante a gestação. A triagem quádmpla testa os
niveis séricos maternos de estñol não conjugado, gonnadotrofina
coriônica hLunana, inibinaA e a-ietoproteina sérica materna.
trltosfato de gnanoslna (ETP) hrlolécula exigida para a sín-
tese de ligações de peptídeos durante a translaçãt).
ÍIÍPÍDÍIÍÍB Uma condição polipoide na qual o indivíduo tem
três copias de cada cromossomo em cada célula, para um total
de 69 LTomossomos.
ÍIÍSSOIIIÍB Condição aneuploide na qual indivíduo possui
o sensibilidade-
uma cópia extra de um cromossomo, para um total de 4.7 cro-
mossomos em cada célula.
trlssomla parolal Anonnalidade de cromossomos na qual
uma porção de um cromossomo está presente em três cópias,-
pode ser produzida por translocaçãr) recíproca ou cruzamento
desigual- Veja também translocação recíproca e cruzamento-
tro de M3888 Processo no qual as cadeias pesadas de lin-
fócitos B mudam de uma classe, ou isôtopo, para outra (p. ex.,
lgM para lgG).
Grassário / 327
troca de oromátldes Imãs Cruzamento entre cromátides
irmãs¡ pode ocorrer ou em LTomátides irmãs de uma tétrade
durante a meiose ou entre cTomátides irmãs de Lll11 cromosso-
mo somático duplicado_
Veja neoplasia.
ÍIIIIIIII'
nltrassonogrolla Técnica para visualização fetal na qual on-
das sonoras são transmitidas através do feto e seLLs padrões de
reHexão são exibidos em um monitor.
valor prognóstico negativo Em triagem de uma doença, a
porcentagem de individuos com resultado de testes negativos
e que realmente não têm a doença. Comparar com valor prog-
nóstico positivo.
valor prognóstico posltlro Entre os individuos identificados
por Lun teste como portadores de uma doença, a porcentagem
dos que realmente têm a doença. Comparar com valor prog-
nóstico negativo.
varlação do número de oúpla (VIC) sequências di: DNA de
1.000 ou mais pares de base presentes em números variáveis
em individuos diferentes_
variação no número Ile repetições em tendem Minis) Tipo
de P olimorlismt) criado P or variaG:'ões no número de re P eti-
ções de minissatélites em uma região definida.
varlãnola Medida estatistica de variação em uma quantida-
de, estimada como a soma das diferençasao quadrado do valor
médio.
HITBIÍIIÍE genümloa Abordagem por mapeamento genômi-
co na qual marcadores de todo o genoma humano são testados
quanto à ligação com um fenótipo de doença.
VEMBIÍBÍTO-IIBQIÍWD Teste que identifica corretamente um
indivíduo como não sendo portador de uma doença. Veja tam-
bém especificidade.
VBHÍBIÍBÍTII-PDSÍÍÍVII Teste que identilica corretamente um
indivíduo como sendo portador de uma doença. Veja também
rerltloação QBIIÉÍÍE¡ A análise do DNA, do RNA ou de pro-
teínas quanto à presença de diferenças que possam causar uma
doença genética.
UEM! O veiculo LLsado para carregar Luna inserção de DNA
(ip. ex., iago, plasmideo, cosmideo, BAC ou YAC).
vírus adenoassoolaoo Um tipo dC parvovirus usado, às
vezes, como vetor para terapia genética de células somáticas.
!MMO O óvulo iertilizadc) diploide.
 RESPOSTAS DAS QUESTÕES PARA ESTUDO
CAPÍTULO 2
1. A sequência do mRNA é SÍCAC- AAG AAA AUU AAC
AUG UAA-B' (lembre-se de que a transcrição acontece na
direção DNA, permitindo que o mRNA
3'- 5' da lita de
seja sintetizado na direção 5' para 3'). Essa sequência do
mRNA é traduzida na direção 5' para 3' para fornecer a
seguinte sequência de aminoácidos: Gln-Lys-Lys-lle-Asn-
Met-PARADA-
O _genoma é a soma de nosso material genético. Ele é com-
posto de 23 pares de cromossomos nucleares e do DNA
mitocondrial. Cada cromossomo contém um número de
gmes, a unidade básica da hereditanedade. Ós genes são
compostos por um ou mais éxons¡ os ótans se alternam
corn os fntrons. Ós éxons codificam os cátions do mRNA,
os quais consistem em três nucieotfdtos cada. É importante
lembrar que os padrões de enovelamento do DNA também
produzem uma hierarquia: os cromossomos são compos-
tos por alças de cromatina de 100 lala, que por sua vez são
compostos por solenoides. Cada solenoide contém aproxi-
madamente seis nucleossomos. Cada nucleossomo possui
cerca de 150 pares de base de DNA e pode ou não incluir
Lun material codificador.
Aproximadamente 55 “Ka do DNA humano é formado por
sequências repetitivas cuja função¡ ainda e' desconhecida.
0 DNA de cópia única inclui genes que codilicam protei-
nas, mas em sua maioria apresenta sequências extragênicas
e fntrons que não codificam proteinas. Uma vez que cada
célula apresenta Luna função especializada, a maioria tem
apenas um número limitado de produtos proteicos. Assim,
apenas uma pequena porcentagem do DNA codilicante é
transcricitmalmente ativo em qualquer momento- Essa ati-
vação é controlada por elementos como os fatores de trans-
crição, intensiiicadores (mbanctrs) e promotores.
A mitose é um processo de divisão celular em que uma cé-
lula diploide produz duas células lilha diploides. Na meio-
se, a célula diploide produz uma célula haploide (gametas).
A meiose produz células haploides já que os centrômeros
não são duplicados na meiose Í e porque não existe repli-
cação do DNA no estágio da interfase entre a meiose Í e
a meiose ll. Outra diferença entre a mitose e a meiose é
que os cromossomos homólogos formam pares e trocam
material (Crossing-over) durante a meiose l. Ós cromossomos
328
homólcigos não se pareiam durante a mitose, e o Crossing-
over na mitose e' extremamente raro.
Cada divisão mitótica dobra o número de células no em-
brião e111 desenvolvimento. Assim, o embrião prossegue de
1 para 2, para 4, para 8 células, e assim por diante- Após n
divisões, existem 2" células. Por exemplo, após 10 divisões
existem 2”, ou 1.02.4 células. Nós queremos um valor de n
que satisfaça a relação 2": 10”. Uma forma de encontrar
esse resultado é adicionar valores de n até atingir 10”.
A forma mais elegante é usar logaritrrros comuns em ambos
os lados da equação, formando nlogü) = Inllog( 1 O). Uma vez
que o logaritmo de IO é 1, nós chegamos à relação n: 14.¡
logü). Assim, n 46,5. Esse resultado, aproximadamente 46
:
a 47 divisões celulares, e' apenas Lll'l1 valor midia. Algumas
linhagens celulares se dividem mais vezes do que outra, e
muitas células são substituídas ã medida que momem.
Um total de 400 espermatozoides maduros e 100 óvulos
maduros serão produzidos. Cada espermatócito primário
produz quatro espermatozoides maduros, e cada ovócito
primário produz apenas um óvulo maduro [os outros produ-
tos da meiose são corpúsculos polares que se degeneram).
CAPÍTULO 3
1. A mutação l é mutação sem sentido no quarto co-
uma
don, que produz a terminação prematura da tradução. A
mutação 2 é uma mutação na matriz de leitura UrmMSbQCI) no
terceiro códon_ A mutação 3 é uma mutação sem sentido
segundo códon.
As mutações da transcrição geralmente reduzem a produ-
ção de um produto genético, mas frequentemente não o
eliminam completamente. As mutações de transcrição no
gene da B-globina geralmente produzem Bütalatssemia,
uma condição na qual há alguma produção das cadeias
da B-globina. A Bütalassemia tende a ser menos grave do
qu:: a I3“-talassemia. As mutações sem sentido só alteram
um único aminoácido em uma cadeia de polipeptidios,
e, quando elas ocorrem na cadeia da B-globina, podem
produzir Bñtalassemia. (Todavia, tenha em mente que a
doença das células falciformes, que é relativamente grave,
também é provocada por uma mutação sem sentido.) Em
contraposição, as mutações na matriz de leitura alteram
muitos ou todos os códons a partir ao sítio da mutação, de
 RESPOSTAS DAS QUESTÕES PARA ES TUDO / 329

modo que um grande número de aminoácidos pode estar
alterado. As matrizes de leitura também podem produzir
um códon de parada. As mutações sem sentido produ-
zem polipeptídios truncados, que muitas vezes são inúteis
gotos. Existem, desse modo, 186 alelos HLA na população.
A frequência de HbA, p, e' 186T200=O_,93, e a frequência
de HbS, q, é 1 -0,93 =0,07. Às frequências genotipicas na
população são 88f100=0,88, 10/100 0,10, e M100 =0,02
=

(especialmente se a mutação sem sentido ocorrer próxi-
mo ã extremidade 5) do gene, eliminando a maior parte
da cadeia polipeptfdica). As mutações doador e receptor
podem eliminar éxons inteiros ou grandes porções deles.
Esta deleção pode alterar substancialmente a composição
para os genótipos HbA/HbA, HEAÍHBS e HÍJSÍHBS respecti-
vamente. Pressupondo as proporções de Hardy-Weinberg,
as frequências genotipicat¡ esperadas são dadas por p”, 1M
e q=, respectivamente. isso produz as frequências genotípi-
cas esperadas de (0,93)1 0,865, 2 x 0,93 x 0,07' 0,130, e
: =

de aminoácidos do polipeptidjo. Às mutações sem sentido, (0,07): 0,005, respectivamente. Nesta população, as fre-
:

na matriz de leitura e de doador e receptor tendem, todas,
a produzir B“-talassemia, na qual nenhuma cadeia de |3-
globina está presente-
Em condições talassêmicas,uma das cadeias, a ou B-globina,
está reduzida em quantidade. A maior parte das consequên-
cias nocivas é provocadapelo excesso relativo da cadeia que
quências genotipicas observadas e esperadas são bastante
similares.
7. Em uma doença autossõmica recessiva, a prevalência
(If 10.000) é igual ã frequência do genótipo recessivo, q?
Dessa forma, a frequência genética d.a PKU, q, é dada por
“tida '\i'1¡"10.000 W100 0,01 A frequência de portadores
= = = .

é produzida em quantidade normal. Se ambas as cadeias es- e' dada por 2M, que é, aproximadamente, 24, ou 0,02
tiverem reduzidas em quantidade, pode existir um equilíbrio
grosseiro entre as duas, resultando em um menor acúmulo
de cadeias em excesso.
Os polimorfismos de sitios de restrição (RSPs) reiietem a
presença ou a ausênciade um sítio de restrição. Desse modo,
eles só possuem dois alelos- Eles são detectados por meio da
tecnologia RFLP As VNTRS também são um tipo de RFLP,
mas, aqui, o polimorfismt) é do número de repetições em
tandem que se localizam entre os sitios de restrição, em
vez da presença ou ausência de um sítio de restrição. Uma

vez que o número de repetições em tandem pode variar

consideravelmente, as VNTPs podem possuir muitos ale-

los diferentes nas populações. As VNTIG são encontradas
nas regiões dos minissatélites. As PCRTs consistem de Varia-

ções no número de repetições de minissatélites mais curtos

(geralmente dinucleotídeos, trinucleotideos e tetranucle-
otídeos). Elas são detectadas pelo emprego da reação em
cadeia de polimerase (PCR). Os RSPs e as VNTRs podem
ser detectados com o uso da PCR (em vez do Southern

blotting), desde que as sequências de DNA que Hanqueiam

o polimorfismo sejam conhecidas. Ó autorradiograma re-

presenta uma STRP Isso é indicado pglo fato de existirem

múltiplos alelos (o que o distingue de LllTl RSP) e pelo fato
de que os diversos alelos diferem em tamanho por, somen-
te, 4 pb (recorde-se do Capitulo 2, em que se observou que
as unidades de repetição em tandem nas regiões dos minis-
satélites geralmente são de 20 a ?O pb de comprimento).
Uma vez que a mutação patológica destrói um sitio de
identificação,aqueles que possuem o alelo patológico apre-
sentam um fragmento de restrição mais longo. Este frag-
mento migra mais lentamente sobre o gel e e' observado em
Luna posição mais alta no autorradiograma. O indivíduo A
só possui o fragmento mais longo e, desse modo, é por-
tador de duas cópias da mutação patológica- Este indivi-
duo apresenta deliciência da otl-antripsina. C) indivíduo B
só possui o fragmento curto e não foi afetado genética ou
fisicamente. Õ individuo C possui ambos os fragmentos e,
assim, e' um heterozigoto clinicamente não afetado.
Esta é uma amostra de 100 indivíduos, existem 88 x 2 HbA
alelos nos homozigotros PHJÀ e 10 alelos HiJÁ nos heterozi-
330/ GENÉTICA MÉDICA
Se nós soubéssemos que a irmã do homem afetado era
afetada, então a probabilidade de a Filha de sua imiã ser
afetada seria de simplesmente U2.
A probabilidade de o alelo causador da doença da mulher
ser transmitido para sua prole é 1D, e a probabilidade de
essa prole transmitir o alelo caLLsador da doença para a sua
prole (i. c., os netos) é novamente 132. Assim, a probabilida-
de de Lun neto ter herdado o alelo da doença é de if! x 1/2
ou U4. Similannente, a probabilidade de outro neto ter
herdado o alelo é U4. A probabilidade de ambos os ne-
tos terem herdado o alelo é H4 x H4 Hi6. Se a avó tem
: e' q, em individuos do sexo feminino é ql. Sendo assim,
PKU, ela deve ser homozigota para o alelo causadorda do-
ença- Assim, ambos os Filhos devem ser portadores hetero-
zigotos (probabilidade 1). A probabilidade de um desses
= mulheres aumenta.
individuos transmitir o alelo causador da doença para sua
prole é 1X2. A probabilidadede ambos transmitirem o alelo
causadorda doença para a sua prole (i. t., de ambos os netos
serem portadores heterozigotos) e' 1.52 x H2 = U4.
0 coeficiente de relação é (1.¡2)" ou N64. isto dá a probabi-
lidade de o segundo indivíduo do casal carregar o alelo da
PKU. A probabilidade de dois portadores desenvolverem
uma prole afetada é U4. A probabilidadetotal de este casal
ter um bebê afetado pela PKU é dada pela multiplicação da
probabilidadede o parceiro também carregar o alelo (í 1/64)
pela probabilidade de ambos os indivíduos transmitirem o
alelo para sua prole (H4): N64 x 1M: W256. isto demons-
tra que a probabilidadede produzir uma prole afetada nes-
te casamento consanguíneo é na verdade muito pequena.
A Frequência do genótipo do heterozigoto na população ge-
ral é dada por lpq, de acordo com a Lei de Hardy-Weinberg.
Assim, a frequência do primeiro genótipo na população ge-
ral e' dada por 2 x 0,05 x 0,10=0,01. igualmente, para o se-
gundo sistema, a Frequência do heterozigota na população
geral é 2 x 0,07 x 0,02 0,0028. O criminoso era homozigo-
= ligada ao X dominante, todos os Filhos de um pai não aieta-
to para o terceiro sistema, a frequência do genótipo homo-
zigoto na população geral é dada por pl, ou 0,0821 0,0064.
= ligadas ao X dominantes, mulheres heterozigotas tendem
Se nós pudennos assumir a independência dos três loca' STR
na população geral, podemos multiplicar as Frequências
dos três Fenótipos juntos para ter a probabilidade de um
individuo escolhido aleatoriamente na população geral ter
os mesmos genótipos do criminoso. Então nós multiplica-
mos 0,01 x 0,0028 x0,0064 para obter uma probabilidade
de 0900000179, ou 15.580.357. Esta probabilidadepode
ser menor pela tipagem de loci adicionais.
8. Assim como na questão 7, nós assumimos a independência
dos quatro loci STR. Neste caso, nós multiplicamos as quatro
Frequências alélicas para ter a probabilidade: 0,05 x 0,01 x
0,01 X092 =O,UOOÚU0l ÍÍÍQÚOQUOU. Note a diferença
= ser afetados.
principal entre as questões 8 e 7. No caso de paternidade,
o pai contribuiu com somente metade do genótipo do bebê
ern cada locus, com a outra metade contribuiu a mãe. Assim,
examinamos somente um único alelo para cada focus. Por
outro lado, o estuprador contribuiu com ambos os alelos
de cada genótipo para a amostra evidência, então preci-
samos saber a Frequência de cada genótipo na população
geral. Nós usamos a Lei de Hardy-Weinberg para estimar
a frequência na população de cada genótipo, com base nas
Frequências alélicas conhecidas.
CAPÍTULO 5
1. Estas mulheres devem apresentar quatro corpúsculos de
Barr, já que a quantidade de corpCLsculos de Barr e' sempre
Lun número abaixo do número de cromossomos X.
2. Este fenômeno ocorre principalmente como resultado da
inativação do X. As mulheres heterozigotas que desenvol-
vem Fraqueza muscular são aquelas com proporções rela-
tivamente maiores de cromossomos X ativos contendo o
alelo mutante_
3. A frequência da doença em individuos do sexo masculino
a razão homensflmulheres é qfq* (ou I/q)- Desta forma,
conforme diminui o valor de q, a razão entre homens e
4. Já que o avô do menino Foi afetado pela doença, sua mãe
deve ser uma portadora. Seu pai é ienotipicamente normal
e, consequentemente, não tem o gene da doença. Então,
o menino em questão tem 50% de chance de desenvolver
hemolilia A. O risco de sua irmã ser heterozigota para a
doença também e' de 50%. A chance de a innã do menino
ser afetada pela doença é quase zero (excluindo uma mu-
tação nova no cromossomo X transmitida pelo pai).
A transmissão de pa¡ para Filho é observada na herança
autossômica dominante, mas não e' observada na herança
ligada ao X dominante. Então, homens afetados por do-
enças ligadas ao X dominantes sempre têm mães afetadas,
a menos que tenha ocorrido uma mutação nova. Homens
e mulheres são afetados em proporções aproximadamen-
te iguais na herança autossõmica dominante, mas existem
duas vezes mais mulheres afetadas do que homens afetados
na herança ligada ao X dominante (a menos que o distúr-
bio seja Fatal no periodo pré-natal no sexo masculino, caso
no qual somente as mulheres seriam afetadas). Na herança
do são normais, e todas as filhas são afetadas. Nas doenças
a ser mais levemente afetadas do que os homens hemizigo-
tos. Na herança autossômica dominante, geralmente não
há diferença entre a gravidade de expressão em homens e
mulheres heterozigotas.
Na herança mitocondñal, a doença pode ser herdada so-
mente de uma mãe afetada- Diferentemente de todos os
outros tipos de herança, nenhum descendente de pai afe-
tado pode ser aietado pela doença. Note que os homens
com doença ligada ao X recessiva, que têm Filhos com mu-
lheres normais, não podem transmitir a doença para seus
lilhos e lilhas, mas seus netos, do sexo masculino, poderão
7. Já que a distroiia muscular de Becker e' relativamente rara,
é razoável pensar que a mulher seja uma homozigota nor-
mal. Desta Forma, ela só pode transmitir cromossomos X
normais para sua prole- Sua prole masculina não será afe-
tada, por ter recebido Lun cromossomo Y do pa¡ e um X
normal da mãe- Toda a prole feminina deste casal receberá
Lll'|'1 cromossomo X mutante do pai, o que as levará ã con-
dição de portadoras heterozigotas da doença.
8. Se o homem ior lienotipicamente normal, seu cromosso-
mo X não carregará mutação para a distroiia muscular de
 RESPOSTAS DAS QUESTÕES PARA ES TUDO / 33¡

Duchenne- A mãe transmitirá seu cromossomo que car-
rega a mutação para metade de sua prole, aproximada-
mente. Sendo assim, 50% dos Filhos serão afetados pela
doença e 50% das Filhas serão heterozigotas.
A mãe do menino deve ser Luna portadora beterozigota
para a mutação do Fator VÍlÍ. Então, um dos avós maternos
também deve ter a mutação. consequentemente, a proba-
bilidadede que a irmã da mãe seja portadora é de 50%.
10. isto pode ser explicado pelo processo de impressão ge-
nômica (impñntíng). Para o desenvolvimento normal, Faz-
se necessária a expressão diferenciada de genes herdados
do pai e da mãe. Se o padrão de expressão de somente
Lun dos pais For herdado, o embrião não pode se desen-
volver normalmente e morne. O experimento só Funciona
nos anfíbios porque o ímprinting genômico não acontece
nestes animais-
Um cariótipo estabelece se a condição é resultado de
uma trissomia livre ou Luna devida a uma translocação.
Se a trissomia for devida a uma translocação, o risco de
recorrência em futuras gestações e' muito elevado. Um
cariótipt) também ajuda a estabelecer se o paciente é um
mosaico. lsto pode ajudar a prever e explicar a gravidade
da expressão do distúrbio.
O risco, desde o mais baixo até o mais alto, é: (I) mulhe-
res de 25 anos de idade com um Iilho com sindrome de
Down (aproximadamente 1%),

CAPÍTULO 6
1. Células euploides têm um múltiplo de 23 cromossomos.
Células haploides (n 23), diploides (n 46) e poliploides
= =

(triploides e tetraploides] são todas euploides. As células

aneuploides não têm um múltiplo de 23 cromossomos e
incluem trissomias (47 cromossomos em uma célula so-
mática) e monossomias (45 cromossomos em uma célula

somática).
A análise FÍSH convencional envolve a bibridização de
Luna sonda Huorescentemente marcada em cromossomos
desnaturados em metãtase e e' mais útil na detecção de
aneuploidia, deleções e rearranjos cromossômicos. A
FISH também pode ser estendida_, usando sondas diferen- 10.
temente coloridas, o que possibilitaa detecção simultânea
de várias aneuploidias. A cariotipagem espectral é uma
extensão do FISH, pois cada cromossomo pode ser visua-
lizado como uma cor diferente. lsto possibilitaa caracteri-
zação fácil e precisa de aneuploidia, a perda ou duplicação
de material cromossômico e (especialmente) rearranjos
cromossômicos como as translocações. HCC é particu-
larmente útil na detecção do ganho ou perda de material
cromossômico, mas não pode detectar rearranjos equili-
brados de cromossomos, como as translocações recipro-
cas. lsto ocorre porque, apesar do rearranjo, a amostra do

exame e a amostra de referência têm, cada uma, a mesma

quantidade de DNA de cada região cromossômica.

Um óvulo normal pode ser fertilizado por dois esperma-
tozoides (dispennia, a causa mais comum de triploidia).
Um óvulo e o corpúsculo polar podem fundir-se, criando
Lun óvulo cliploide, que e' então tertilizadt) por uma cé-
lula espermática normal. Células espermáticas ou óvulos
diploides podem ser criados por Falha meiótica, a união
subsequente com um gameta haploide produziria um zi-
goto triploide-
A diferença naincidência de várias anormalidades cro-
mossômicas reiiete o Fato de que os embriões e fetos com
anoimalidades cromossômicas são espontaneamente per-
didos durante a gravidez. A taxa e o momento da perda
variam entre diferentes tipos de anormalidades cromos-
sômicas.
332 / GENÉTICA MÉDICA
lisador enzimático, elas não o fariam a uma taxa alta o sufi-
ciente para suportar o metabolismo e a fisiologia normais.
3. Apesar de a maioria dos erros inatos do metabolismo ser
rara, juntos eles contribuem substancialmente para a mor-
bidade e a mortalidade de crianças e adultos. Além disso,
a compreensão da base patogenética de doenças metabó-
licas raras tem o potencial para ajudar médicos e cientistas
a entender processos semelhantes que contribuem para as
doenças comuns_ Por exemplo, por entender como mu-
tações na glicoquinase causam hiperglicemia, podemos
entender melhor a patogênese do diabetes melito.
As desordens metabólicas têm sido classificadas de mui-
tas maneiras diferentes. No Capitulo 7, elas foram dividas
pelos tipos de processos metabólicos que afetam. São al-
guns exemplos o metabolismo de carboidratos (p. ex., ga-
lactosemia, intolerância hereditária ã frutose, doenças de
armazenamentode glicogênio),- o metabolismode amino-
ácidos (p. ex., PKU, MSUD, tirosinemia), o metabolismo
de lipídios (p. ex., MCAD, LCAD), as vias de degradação
(p. ex., síndrome de Hurler, deliciência de OTC, doença
de Gaucher), a produção de energia (p. ex., desordens na
OXPHÔS) e os sistemas de transporte (p. ex., cistinose,
cistinúña).
Mutações na Cal-t-P uridíl transfzrase são a caLLsa mais co-
mum de galactosemia. No entanto, mutações nos genes
que codiiicam outras enzimas necessárias para o metabo-
lismo de galactose, como galacwquinase e uridina difos-
fato galactose-ti-epimerase, também podem resultar em
galactosemia. Esse é um exemplo de heterogeneidade ge-
nética. Ou seja, fenótipos semelhantes podem ser produ-
zidos por mutações em genes diferentes. Outros exemplos
de doenças metabólica¡ que são geneticamente heterogê-
neas incluem hiperfenilalaninemia,MSUD e cistinúria.
As taxas de prevalência para muitos erros inatos do meta-
bolismo variam amplamente entre os grupos étnicos. Em
muitos casos, isso e' devido ao efeito fundador e deriva ge-
nética (Capítulo 3). Por exemplo, na Finlândia, mais de 30
doenças autossômicas recessivas são encontradas em uma
prevalência extraordinariamente elevada em comparação
populações intimamente relacionadas. Um cenário seme-
lhante explica em parte a existência de apenas uma única
mutação, ou poucas mutações causadoras de doenças em
judeus asquenases (doenças de armazenamentolisossômi-
co), menonitas (MSUD), canadenses franceses [tirosine-
mia tipo 1). Em outros casos, parece que pode haver uma
vantagem scletiva para portadores de um alelo recessivo
(lembre-se que heterozigotos para doenças recessivas não
são afetados). isto poderia explicar a distribuição da fre-
quência variável do LAC*P, que confere atividade de lac-
tase permanente epode ter sido vantajosa em populações
nas quais os produtos lácteos foram uma importante fonte
de nutrição.
Embora o genoma mitocondrial seja herdado apenas da
mãe, a maioria das proteínas na mitocôndria é codificada
por genes do genoma nuclear. Dessa forma, doenças re-
lacionadas ã oxidação de ácidos graxos mitocondriais são
herdadas como padrão autossõmico recessivo_ Dada a ida-
de da jovem, é improvável que ela seja afetada com uma
doença na oxidação mitocondrial de ácidos graxos,- assim,
podemos assumir que ou ela e' uma portadora heterozigo-
ta ou ela e' homozigota para o alelo nonnal. Consequente-
mente, a probabilidadede ela ser Luna portadora e' de 0,67.
A probabilidade de seu companheiro ser um portador é
dada pela taxa de transporte da MCAD na população em
geral: l em 70 (~0,0i4)- Em Lun casal portadorxporta-
dora_, há 25% de chance de se ter uma criança afetada
(probabilidadede união entre dois gametas que carregam
alelos mutantes),- então o risco de a mulher ter uma crian-
ça afetada e' de 0,67 x 0,014 >< 0,25 0,002 ou W500. Note
:
que o risco de a criança ser portadora [O.67/'0.014) é 48
vezes maior do que na população em geral.
Cinco diferentes enzimas controlam o ciclo da ureia. De-
ficiências de quatro destas enzimas (AS, ASA, arginase e
CPS) são herdadas como padrão autossômico recessivo. A
deiiciência na ÕTC é Luna condição de herança recessiva
ligada ao cromossomo X. A maioria dm; mulheres que são
portadoras de uma doença de herança recessiva ligada ao
cromossomo X é não sintomática. No entanto, existem
pelo menos duas explicações para Luna mulher sintomá-
tica. A primeira é que um dos cromossomos X é noiTnal-
mente inativado (lionização) aleatoriamente em cada ce'-
lula somática. Às vezes, a inativaçãt) é desviada, com o
cromossomo X normal sendo inativado, em detrimento
do cromossomo X anormal, e a mulher torna-se sintomá-
tica. Testes para a inativação preferencial do cromosso-
mo X não são normalmente realizados em laboratórios
de diagnóstico. Uma segunda explicação possível é que
apenas um cromossomo X está presente em cada célula
somática (sindrome de Turner,- Capftulo 6). Assim, a ina-
tivação de X não ocorre porque cada célula deve conter
Luna cópia funcional do cromossomo X. Se este cromosso-
mo X contém um gene mutado (p. ex., OTC), uma mulher
será sintomática. O teste mais simples para confirmar este
diagnóstico é um cariótipo.
Um sistema OXPHOS funcional é necessário para mcta-
bolizar o pimvatt) aerobicamente. Defeitos da OXPHOS
levam à metabolização anaeróbicado piruvato em lactato,
aumentando o nível de lactato circulante. Portanto, uma
concentração elevada de lactato circulante poderia sinali-
zar a presença de uma doença de produção de energia. O
aumento dos niveis de lactato também é produzido¡ pcla
diminuição da oxigenação do tecido, devido ã diminuição
da circulação (p. ex., exercicio extenuante, choque). Fre-
quentemente, há outras anormalidades bioquimicas que
sugerem Luna doença na ÓXPHOS¡ no entanto, o diag-
nóstico pode ser difícil.
10. Polimoriismosnos genes que controlam o metabolismode
drogas (p. ex., CYpzDã)podem afetar a resposta terapêu-
tica do paciente, bem como o perlil de efeitos colaterais.
Os alimentos naturais contêm milharesde compostos qui'-
micos, muitos dos quais com propriedades fannacológicas
similares, mas menos potentes, aos medicamentos con-
temporâneos usados pelos prolissionais da saúde. Des-
te modo, polimorlismos em genes podem ter permitido

alguns grupos de caçadores-coletores utilizarem recursos
que para outros grupos se mostraram não ctrmestíveis. Ao
longo do tempo, isso pode ter sido suficiente para LLma
gerar uma vantagem seletiva que estimulasse o crescimen-
to mais rá ido de um u o em relaE'ão aos outros.
CAPÍTULO 8
1. C homem afetado na geração 11 herdou o alelo da doença
e o alelo marcador 1 de seu pai afetado, e herdou um alelo
normal e o alelo marcador 2 de sua mãe. Portanto, o alelo
da doença deve estar no cromossomo que contém o ale-
lo marcador I neste homem (fase de ligação). _lá que ele
casou com Luna mulher que é heterozigota para os alelos
marcadores 3 e 4, nós esperamos observar o alelo 1 na prole
afetada sob a hipótese de ligação. O indivíduo 111-5 pos-
sui o genótipo marcador 2,4 mas e' afetado e o individuo
111-7 possui o genótipo 1,3 e é normal- Ambos representam
recombinantes. Assim, existem duas recombinações obser-
vadas em oito meioses, dando uma frequência de recombi-
nação de 2,18, ou 25%-
Para o marcador A, a mãe afetada na geração 11 deve carre-
gar o alelo 2 no mesmo cromossomo do alelo da doença de
Huntington. Sob a hipótese de que y 'Á 0,0_, todos os seus
filhos devem também herdar o alelo 2 se eles são afetados.
C marcador A mostra um recombinantecom o alelo da do-
ença no individuo 111-5 e então produz uma possibilidadede
zero para uma frequência de recombinaçãode 0,0. C escore
LCD é -l (o logaritmo de O). Para o marcador B, o alelo da
doença está no cromossomo que transporta o alelo marca-
dor 1 na mãe afetada da geração 11. Todas as proles que her-
darem o alelo 1 também herdaram o alelo a doença, então
não há recombinantes.Sob a hipótese de que y M: 0,0, a mãe
afetada pode transmitir somente dois haplótiptrs possíveis:
o alelo da doença com o alelo marcador l e o alelo nor-
mal com o alelo marcador 2. A probabilidade de cada um
desses eventos é de V1. Assim, a probabilidade de observar
seis proles com os genótipos marcador mostrado é flÍlll" 9'¡
1.¡64. Este é o nLunerado da proporção de possibilidade.Sob
a hipústese de que y 'A 0,5 (sem ligação), quatro haplótipos
possiveis podem ser transmitidos, cada Lun corn a probabi-
lidade de Ma. A probabilidade de observa seis crianças com
estes haplótipcis sob a hipótese de não ligação é estão (1/'41'
14 1114096. Este é o denominador da proporção de possibili-
dade. A proporção e' então (1Í64)›"(1/4096) 'A 64. C escore
LCD é dado pelo logaritmo comum de 64, 1,8.
3. A tabela mostra um escore LCD máximo de 3,5, em uma
frequência de recombinação de 10%. Assim, os dois loci
são mais prováveis de estarem ligados a Luna distância de
aproximadamente 10 cM. As probabilidades a favor da li-
gação neste valor de q, verso não ligação, são 3162 (ou
103,5) para 1_
4. A fase de ligação pode ser estabelecida em ambas as fa-
mílias, e não são observados recombinantes em qualquer
família. Assim, a frequência de recombinação estimada e'
0,0. C escore LCD para y !A 0,0 na primeira família e dado
por log,,,(1/'2]5 'A log,,,(32) 'A 1,5. Na segunda família o es-
RESPOSTAS DAS ÚUESTÕES PARA ES TUDO /' 333
core LCD para y M 0,0 é log,,,(:1›"2]'?'[11'4)" M: log,,,(64 [M4
1,8. Este dois escores LCD pode então ser adicionado para
obter o escore LCD total de 3,3.
Estes acasalamentos nos permite estabelecer a fase de li-
gação nos indivíduos 11-1 e 11-2, os pais dos indivíduos na
geração 111_ O alelo da doença está no mesmo cromossomo
que o marcador 4 no indivíduo 11-1 e no mesmo cromosso-
mo que o marcador 5 no indivíduo 11-2- Sob a hipótese de
ligação, nós podemos predizer que a prole que herdou os
marcadores 4 e 5 serão homozigotas para o alelo da doença,
então afetados, a prole que herdou tanto o 4 ou 5 serão
heterozigotos carreadores e a prole que não herdou nem o
4 e nem o 5 será homozigota normal. Note uma diferença
chave entre os pedigrees autossômicos recessivo e autossõ-
micos dominantes na estimativa de frequências de recombi-
nação. Aqui, ambos os pais na geração 11 contribuem para a
meiose informativa porque ambos os pais carregam o alelo
causador da doença- Assim, podemos avaliar que todas as 10
meioses contribuíram para a geração 111 para recombinação
entre o loci da doença e do marcador. Não são observadas
recombinações nas primeiras quatro proles, entretanto, o
individuo 111-5 é homozigoto normal e herdou o alelo 5 de
sua mãe. Assim, Luna recombinaçãoem cinco meioses ocor-
reu na mãe e no pai não ocorreram recombinaçõespra esta
mesma condição- Urna recombinação em 10 meioses gera
uma frequência de recombinação de !X10 14 10%.
Estes acasalamentos nos permitem estabelecer fase de li-
gação no individuo 11-1. Sob a hipótese de ligação, ela
carrega o alelo causador da doença (denominado D] no
mesmo cromossomo do alelo marcador 1 SeLLs haplótipos
.
são então Dlfdl- Baseado nos seus haplótipos e em seus
acasalamentos não afetados, nós podemos predizer que
a prole que herdou o genótipo 1,1 será afetada, e aque-
les que herdaram o genótipo 1,2 não serão afetados. Nós
observamos que este é o caso de todos menos um indivi-
duo da prole (111-5). lsto significa que a possibilidade de
y Vi 0,0 é zero, então o escore LCD para esta frequência
de recombinação é -1- Para estimar o escore LCD para
y M: 0,1, nós consideramos que a probabilidade de que
o pa¡ passe cada haplótipo recombinante (D2 ou dl) é
yfl w 0,05. A probabilidade de que ele transmita cada
haplótipo não recombinante (D1 ou dz) é (I-yyz 1,4 0,45
(Ver Quadro 8-1 para detalhes deste processo). Existe um
recombinante e sete não recombinantes entre a prole.
A probabilidade de observar estes oito eventos é 0,05 _
(0,45)7 M 0,110019. Este é o numerador da proporção de
possibilidade. Para oito proles, a probabilidadede y V4 0,5
é 114d” 54 0,0000¡ 5. Este e' o denominador da proporção.
C logaritmo das proporção de probabilidadese' dada por
logm(12,2) W 1,09. Este é o escore LCD para y 'A 0,1.
O acasalamento na geração 11 é uninformativa porque o pai
é homozigoto para o alelo marcador. Será necessário tipar
a familia para outro marcador proximamente ligado (pre-
ferencialmente Lll11 com mais alelos) antes de dar qualquer
informação de risco. Neste ponto, somente a informação
de risco que pode ser dada é de que cada criança tem 50%
de chance de herdar o gene da doença do pai afetado.
334/ GENÉTICA MÉDICA
8. A sintenia se refere a loci que estão no mesmo cTomosso-
mo. Ligação de refere a loci que estão a menos de 50 cM
de distância em um cromossomo, alelos em tais loci ten-
dem a ser transmitidos juntos nas familias-Loci ligados são
então sintênicos, porém loci sintênicos não estão necessa-
riamente ligados. Desequilíbrio de ligação é a associação
não aleatória de alelos em loci ligados, observáveis quando
haplótipos de cromossomos são avaliados em populações.
Associação indica que duas caracteristicas são observadas
mais frequentemente juntas em uma população do que
esperadas por chance, as características devem ou não ser
genéticas. Associação então necessariamente não tem a ver
com ligação, ao menos que estejam se referindo ao dese-
quilibñt) de ligação.
Desequilíbrio de ligação pode surgir quando uma única
mutação causadora de doença ocorre primeiramente em
Luna cópia de cromossomo que contém alelos marcadores
específicos próximos. Primeiramente, a mutação será ob-
servada somente em cópias do cromossomo que contém
alelos marcadores especificos. Por outro lado, se há múl-
tiplas mutações causadoras de doença em um locus como
NFI, elas são prováveis de ocorrerem em cópias de cro-
mossomo com diferentes alelos marcadores, e pequena as-
sociação será :Jbservada entre o genótipo da doença (a qual
de fato consiste em uma coleção de mutações diferentes no
locus da doença) e um alelo marcador especifico.
CAPÍTULO 9
1. As moléculas classe l apresentam peptideos nas superfícies
de quase todas as células do corpo. Ó complexo peptídeo-
molécula classe l é reconhecido por células T citotóxicas
que destroem a célula se moléculas MHC classe 1 apre-
as
sentarem o peptídeo invasor. As moléculas MHC classe ll
também apresentam peptideos em suas superfícies celula-
res_, mas somente em células apresentadoras de antígenos
do sistema imunológico (p. ex., células dendrfticas, macró-
fagos e células B). Se a molécula classe ll apresentar pep-
tideos derivados de um micróbion invasor, elas se ligarão
aos receptores das células T Helper,- em contrapartida, isto
estimularã a proliferação de células B apropriadas e a pro-
dução de anticorpos por estas células_, a lim de auxiliarna
destruição do micro-organismo.
2. As imunoglobulinasdiferem entre as células B dos indivídu-
os_, de modo que uma grande variedade de infecções pode
ser combatida. As moléculas MHC são idênticas em cada
Luna das superfícies celulares de um mesmo individuo, po-
rém, vari am bastante de um individuo para o outro. Esta va-
riabilidadeentre individuos pode ter se desenvolvido com
o objetivo de evitar que agentes infecciosas pudessem se
espalhar com facilidadeem uma população.
Os receptores das células T e as imunoglobuiinas apresen-
tam a seguinte semelhança: ambos são receptores de super-
fície celular que se ligam aos peptídcos estranhos ao corpo,
como parte da função imune. A diversidade nos dois tipos
de moléculas é gerada por genes de linhas germinativas
múltiplas, recombinação VD] e diversidade juncional. A
diferença entre eles é que as imunoglobulinm¡ são secreta-
das circulação (como anticorpos) e podem se ligar di-
na
retamente ao peptídeo do inversor, enquanto os receptores
das células T não são secretados e precisam "ver" os pep-
tídeos do invasor, em conjunto com as células MHC, para
reconhecê-los. Além disso, a hipennutação somática cria a
diversidade nas imunoglobulinas, mas não nos receptores
das células T.
4. A recombinaçãosomática seria capaz de produzir, sozinha,
30 x 6 x 80 14.400 cadeias pesadas diferentes desta classe.
=
A probabilidadede um irmão fratemo ser HLA-idêntico é
0,25- A probabilidade de dois innãos fraternos dividirem
um gene ou haplótipos é 0,50 (o coeficiente de correla-
ção,- Capftulo 4). Consequentemente, a probabilidade de
innãos dividirem dois haplótipos e serem HLA-idênticos é
Ú,5Ú X 0,50 0,25.
=
Se um homem Rh-positivo homozigoto (DD) tiver um filho
com uma mulher Rh-negativa, todos os filhos e filhas serão
Rh-positixms heterozigoto (Dá) incompatíveis com a mãe.
Se o homem for Rh-positivo heterozigoto (Dá), metade
das crianças [em média) será de Rh-positivos heterozigotos
incompatíveis. Entretanto, se os pais forem ABO incom-
patfveis, esta condição os protegerá amplamente contra a
incompatibilidadeRh.
CAPÍTULO 10
1. Animais como nematódeos, Drosopbíla, rãs, zebrafish, pin-
tinhos e camundongo são usados com frequência para o
desenvolvimentomodelos humanos. Cada Lun desses orga-
nismos tem tempo de geração relativamente curto e podem
ser alimentados seletivamente,- e grandes populações po-
dem ser mantidas em cativeiro. Além disso, os embriões de
cada um desses animais podem ser manipulados ou iu vitro
ou in vivo usando uma variedade de técnicas (p. ex-, ablação
cirúrgica ou transplante de células ou de tecidos, expressão
ectópica de genes ou de transgenes nativos e lcnoclzauts). Na-
turalmente, cada organismo tem vantagens e desvantagens
que devem ser levadas em conta ao se escolher um mo-
delo apropriado. Em alguns animais, cepas mutantes que
ocorrem naturalmente já provaram ser modelos valiosos
de doenças genéticas humanas. Por exemplo, as mutações
no murino Paxó produzem um olho de tamanho peque-
no, fora do normal. As mutações no homólogo hLuTiano,
PAXã, causam hipoplasia ou ausência da iris. A maior parte
do que compreendemos sobre a determinação do eixo e a
fonnação do padrão foi aprendido de estudos de modelos
animais não humanos.
Embora mutações idênticas em um gene de desenvolvi-
mento possam produzir diferentes defeitos congênitas, os
defeitos são geralmente os mesmos dentro de cada familia.
Como Luna das explicações possiveis, cogita-se que outros
genes possam estar modificando o fenótipo de modo di-
ferente em cada família. Em outras palavras, a mesma mu-
tação está ocorrendo em históricos genéticos diferentes,
resultando em fenótipos diferentes. Até o momento, são
conhecidos somente alguns exemplos de condições huma-
nas diferentes causadas por mutações idênticas. Entretanto,
os efeitos fenotípicos dependentes da cepa são bem des-

critos em UUÍTOS organismos como os camundongos e as
Drosoplaila_
3. É comum que fatores de transcrição ativem ou reprimam
mais de LllTl único gene. Com frequência, eles afetam a
transcrição de muitos genes que podem ser membros de
diferentes vias de desenvolvimento. lsso mantém a flexibi-
lidade de desenvolvimento e a economia genômica- Essas
vias de desenvolvimento são usadas para construir muitos
tecidos e órgãos diferentes. Por isso, uma mutação em um
fator de transcrição pode afetar o crescimento e o desenvol-
vimento de muitas partes do corpo. As mutações em TBXS,
por Exemplo, causam defeitos dos membros e do coração
em uma doença pleiotrópica denominada de síndrome de
Holt-Úram.
Formação de padrão é o processo pelo qual arranjos es-
paciais ordenados de células diferenciadas criam tecidos e
órgãos. inicialmente, é estabelecido o padrão geral do pla-
no corporal do animal. A seguir, são formadas regiões se-
miautônomasque formarão o padrão de órgãos e apêndices
específicos. Por isso, a formação de padrão exige que in-
formações complexas de tempo e de espaço estejam dis-
poníveis para populações diferentes de célula-s em periodos
diferentes durante o desenvolvimento. Essas infonnações
são comunicadas entre as células por moléculas de sinaliza-
ção. As mutações nos genes que codificam essas moléculas
de sinalização podem romper as vias de sinalização, levan-
do ã formação de padrões anonnais. Por exemplo, o (iuriçt)
sõnico (SHH, para sonic Hedgehog] é amplamente usado
em muitos processos diferentes de formação de padrão in-
cluindo o do cérebro. Às mutações em SHH podem causar
falha na divisão do cérebro anterior (holoprosencefalia).
Os defeitos de padronização também são produzidos por
mutações em genes de codificação de fatores de transcrição
(p. ex., Hox, T-box) que são ativados em resposta a sinais
provenientes de outras células.
Por causa das restrições rígidas nos programas de desen-
volvimento, o papel de alguns elementos em vias de desen-
volvimento pode ser exercido por mais de urna molécula.
Esse fenômeno é conhecido como redundânciafuncional. Ós
paralogos HOX parecem agir em algumas vias de desen-
volvimento só dessa maneira. Por exemplo, camundongos
com mutações Hoxau ou Hoxdtd apresentam apenas anor-
malidades mínimas, enquanto os mutantes duplos Havan u'
Hoxdíd exibem redução acentuada no tamanho do rádio e
ulna. Por isso, Hoxau e Hoxdu podem ser capazes de se
compensar parcialmente em alguns programas de desen-
volvimento.
Hávárias razões pelas quais pode serimpraticável usar um or-
ganismo para estudar mutações de perda de função criando-
se lomclcouts. Por exemplo, os babuínos possuem familias
nucleares pequenas e tempos longos de geração, sendo
dispendioso mantê-los em cativeiro. Um tempo curto de
geração é essencial, pois a perda completa de função e' ob-
tida com ilusões de retrocruzamento e, subsequentemente,
por heteronzigotos com modificação genética para produ-
zir animais fiomozigotos para uma modificação genética
(i.e., um knoclzout). Uma forma de contornar o problema de
RESPOSTAS DAS ÚUESTÕES PARA ES TUDO /' 335
tempos longos de geração seria produzir espermatozoi-
de do modelo animal (p. ex., babuíno) em um organismo
com tempo de geração curto (p. ex., camundongo)- Nessa
técnica, as células imaturas produtoras de esperma de um
babuino em fase de lactação seriam colocadas nos testicu-
los de camundongos para produzir esperrnatozoide madu-
ro. Esse esperma poderia ser usado para fertilização in vitro
de ovos cultivados de fêmeas de babufno com modificação
genética (i. c.. quimeras ou heterozigotos). Dessa maneira,
o tempo de geração seria substancialmente reduzido- Esse
tipo de experiência ainda não foi concluído com sucesso,
embora a tecnologia esteja próxima.
Ás células se comunicam entre si por meio de muitas vias de
sinalização diferentes. A sinalizaçãoexige que um ligante se
ligue a uma molécula receptora- lsso gera urna resposta que
pode ativar ou inibir vários processos dentro de uma célula.
As mutações nos genes receptores do fator de crescimento
de libroblastos (FGFR) causam várias síndromes de cranios-
sinostose, e as mutações nos genes desse fator já foram as-
sociadas aos quadros de lábio fendido efou palato fendido.
As mutações nos genes que codilicam a endotelina-S e seu
receptor, a endotelina-B, causam defeitos nas células ente'-
ricas do trato gastrointestinal, levando à constipação crôni-
ca séria (doença de Hirscbsprung)- lsso demonstra que uma
mutação em um ligante ou em seu receptor pode produzir
o mesmo fenótipo.
Há muitos obstáculos para o tratamento de defeitos congê-
nitos com a terapia gênica. Muitos genes de desenvolvimen-
to são expressos precocemente nesse desenvolvimento. Por
isso, o fenótipo teria de ser identificável em idade muito
precoce. Certamente, isso e' viável (p- ex., via verificação da
pré-implantação) nos gametas ou zigotos de LlIT1 portador
conhecido. Uma vez que muitos desses genes codificam
eixo, padrão ou informaçõesespecificas do órgão, a terapia
gênica teria de ser iniciada o mais cedo possivel no proces-
so de desenvolvimento- Além disso, a terapia poderia ser
focada em áreas especificas, em momentos críticos durante
o desenvolvimento e nos níveis apropriados exigidos para
a interação com outros genes de desenvolvimento. Conse-
quentemente, desenvolver estratégias que possam ser úteis
para o tratamento d.e defeitos congênitos com a terapia
gênica será um grande desafio.
CAPÍTULO 11
1. GÕPD é uma porção do cromossomo X que está inativada
em uma cópia de mulheres normais- Assim, qualquer célula
irá expressar apenas um alelo CASPD. Se todas as células
tumorais expressam o mesmo alelo CASPD, isso indica que
todas elas surgiram de uma única célula ancestral. Esta evi-
dência foi usada para apoiar a teoria de que a maioria dos
tumores é monoclonal.
A probabilidade de uma única célula experimentar duas
mutações é dada pelo quadrado da taxa de mutação por
célula (i. c., a probabilidadede uma mutação e uma segunda
mutação na mesma célula): (3 x iO"')1s=r1ü'"_ Em seguida,
multiplica-se esta probabilidade pelo número de retino-
336/ GENÉTICA MÉDICA
blastos para obter a probabilidadede um individuo desen-
volver retinoblastoma esporâdico: 10'" x 2 x IO" 2 x IO”.=
Portanto, poderíamos esperar que dois em 100.000 indi-
víduos desenvolvessem retinoblastoma esporãdico, o que
é inconsistente com os dados de prevalência observados
(f. c., o retinoblastoma é visto em cerca de 1/'20000 crian-
ças e cerca da metade destes casos são esporãdicos). Se um
indivíduo herdou uma cópia de um gene retinoblastoma
mutante, então, o número de tumores é dado pela taxa de
mutações somáticas (segundo evento] por células vezes o
número de células-alvo: 3 x 10'” x 2 x IO": 6 tLunores por
individuo.
Os oncogenes são produzidos quando os proto-oncogenes,
que codificam substânciasque afetam o crescimento das cé-
lulas, são alterados. Os oncogenes geralmente agem como
genes dominantes no nível da célula e ajudam a produzir
a transformação de uma célula nonnal em uma célula que
poderá dar origem a um tumor. Ós genes supressores tumo-
rais também estão envolvidos na regulação do crescimento,
mas eles geralmente agem como genes recessivos no nível
da célula (i. e., as duas cópias do gene devem estar altera-
das antes da progressão do tumor poder avançar). Porque
apenas um único oncogene precisa ser alterado para iniciar
o processo de transfonnação, os oncogenes têm sido de-
tectados usando ensaios d.e transfecção e retroirirais e pela
observação dos efeitos das translocações cromossômicas.
Esses métodos são menos eficazes para o descobrimento de
genes supressores tumorais, porque duas cópias alteradas
desses genes devem estar presentes antes que seus efeitos
possam ser observados em uma célula. Como consequência,
a maioria dos genes supressores de tumor tem sido detec-
tada pelos estudos das síndromes relativamente raras asso-
ciadas ao câncer em que uma cópia mutada de um gene
supressor de tLunor é herdada e a segunda alteração ocorre
durante o desenvolvimento somática.
4. A sindrome de Li -Fraumeni é causada por Luna mutação
herdada no gene TP53. A mutação herdada está presente
em todas as células e aLunenta a predisposição ã formação
do tumor_ No entanto, por caLLsa das várias etapas da natu-
reza da carcinogênese, este evento herdado não é suficiente
para produzir um tumor. Óutros eventos, que ocorrem em
células somáticas, também têm seu lugar. Estes eventos so-
máticos são raros, então a probabilidadede sua ocorrência
em qualquer célula é pequena, explicando a baixa frequên-
cia em qualquer tipo especifico do tumor. O envolvimento
de diferentes tipos de tLunores na sindrome de Li-Fraumeni
é explicado pelo fato de que a atividade de p53 HOTITIBl
é necessária para a regulação do crescimento em muitos
tecidos diferentes. Assim, a probabilidadede um individuo
desenvolver, pelo menos, um tumor primário, em LllTl dos
muitos tecidos, é muito elevada.
CAPÍTULO 12
1 Uma vez
. que a característica é mais comum emmulheres
que nos homens, podemos inferir que o limiar é mais baixo
entre as mulheres. Por isso, o pai afetado está em risco mui-
to maior de produzir prole afetada que a mãe. O risco de
recorrência é mais alto nas filhas que nos filhos.
Para uma caracteristica multifatorial, o risco de recorren-
cia diminui rapidamente em parentes mais remotos de um
probando (como mostrado na Tabela 12-2). Ao contrário,
para um gene autossômico dominante, o risco de reconên-
cia é 50% menor em cada degrau de relação, refletindo o
coeficiente dessa relação (Capítulo 4). Devemos lembrar
que os parentes em primeiro grau (pais, prole e innãos)
compartilham 5096 de seus DNAs por causa de sua des-
cendência de ancestrais comuns,- os parentes de segundo
grau (tios e sobrinhos, avós e netos) compartilham 25% de
seus DNAs e assim por diante- Por isso, para LllTl genótipo
causador de doença com 10% de penetração, o risco de
recorrência e' obtido multiplicando-se os tempos de pene-
tração pela porcentagem do DNA compartilhado entre os
parentes: 5% (10% x 50%) para parentes de primeiro grau,
2,5% (10% x 25%) para parentes de segundo grau, 1,25%
(10% x 12,5%) para parentes de terceiro grau, e assim por
diante. Além disso, se a doença for multifatorial, o risco de
recorrência aumentará em populações nas quais a doença
seja mais Tipicamente, não existe relação entre
comum.
frequência da doença e risco de recorrência para Luna dn-
ença autossômica dominante.
(l) 0 genótipo causador de doença pode ter penetrância
reduzida em virtude, por exemplo, de fatores ambientais.
(2) Uma mutação somática pode ter ocorrido após a cli-
vagem do embrião, de modo que Lun gvêmeo e' afetado pela
doença e o outro não.
Esses resultados implicam que fatores ambientaiscomparti-
lhados estão aumentando as correlações entre irmãos, pois
os innãos tendem a compartilhar um ambiente mais comum
que os parentes e a prole. A correlação com o cônjuge re-
fourça a interpretação de um efeito ambiental compartilha-
do, embora também seja possível que as pessoas com níveis
de gordura corporal semelhantes tenham a preferênciapelo
casamento com pessoas semelhantes.
CAPÍTULO 13
1. A sensibilidade do teste é de 93% (93 dos 100 casos de
doença verdadeira foram detectados). A especificidade e'
de 99% (98900 de 99.900 neonatos não infectados foram
corretamente identificados). Ú valor preditivo positivo e'
8,5 96 (93 dos 1.093 neonatos com testes positivos realmen-
te tinham a doença). O indice falso-positivo é 1% [I es- -
pecificidade, ou 1.000 de 99.900) e o índice falso-negativo
é 7% (1 sensibilidade,ou 7 de 100).
-
Como o indivíduo 3 e' homozigoto para o alelo de 5 kb, in-
ferimos que o gene da doença está no mesmo cromossomo
que o alelo de 5 kb em ambos os pais. Assim, o individuo 6,
que herdou ambas as cópias do alelo de 5kb, também her-
dou ambas as cópias do gene da doença PKU e é afetado.
O gene da doença MP1 está no mesmo cromossomo que
o alelo 1 no pai afetado. Assim, o indivíduo 6, que herdou
o alelo 2 de seu pai, deve ser não afetado. Note que nosso
grau de confiança nas respostas às questões 2 e 3 depende

de quão intimamente ligados são o marcador e os
doença.
4. O cruzamento na geração l é nãoinformativo, então não
podemos estabelecer a fase de ligação na mulher na geração
ll- Assim, a estimativa de risco para sua filha não pode ser
melhorada em relação ao número usual de 50% usado para
genes de doenças autossõmicas dominantes- A precisão do
diagnósticopode ser melhorada analisando-se outro marca-
dor, mais polimórfico (p. ex., um STRP, que seria mais pro-
vável de permitir a definição precisa da fase de ligação).
As principais vantagens da amniocentese são um índice
mais baixo de perda fetal (aproximadamente 0,5% versus
1% a 1,3% para CVS) e a capacidade de fazer um ensaio
de AFP para detectar defeitos no tubo neural. A CVS ofe-
rece as vantagens de diagnóstico mais precoce na gravidez
e um diagnóstico laboratorial mais rápido. O diagnóstico
por CVS pode ser complicado por mosaicismt) confinado à
placenta, e há evidêncialimitada para Luna associação entre
CVS precoce (antes de 1D semanas pós-LMP) e defeitos de
redução de membro.
A doença de Huntington (DH) é uma candidata ruim para
terapia de substituição gênica porque ela é causada, pelo
menos em parte, por uma mutação com ganho de função.
Assim, a simples inserção de gene é improvável de corrigir
o distúrbio. Ela seria uma candidata melhor para tratamento
antissensvo, com Iibozima ou RNAi, em que o produto gê-
nico defeituoso seria silenciado. Uma consideração adicio-
nal é que essa doença afeta principalmente neurônios, que
são relativamente dificeis de manipular ou atingir. O fato
de que a DH tem uma idade de inicio atrasada, contudo, é
animador, porque a identificação da ação do gene da DH
pode levar à terapia com droga para bloquear os efeitos do
produto gênico antes que ocorra dano neuronal.
CAPÍTULO 14
1. A informação genética pode ser usada para estimar o risco
de uma pessoa de desenvolvimento de doença e de resposta
à terapia- Pessoas em alto risco para uma doença podem
ser, portanto, encorajadas a alterar seu cuidado com a saú-
de para reduzir seu risco. De modo semelhante, a infor-
mação genética pode ser usada para predizer a resposta de
uma pessoa ã terapia e se a pessoa está em risco elevado
para uma séria resposta adversa a droga. As drogas preditas
como menos eficazes ou prováveis de caLLsar um efeito co-
lateral podem ser evitadas. Por exemplo, uma pessoa pre-
dita como estando em alto risco para diabetes poderia ser
testada para hiperglicemia mais frequentemente, colocada
em uma dieta médica mais cedo e tratada mais agressiva-
mente para intolerância à glicose.
Pessoas com o mesmo tipo de câncer podem responder di-
ferentemente ã terapia porque as anomalias genéticas em
seus tumores são diferentes ou por causa das diferenças,
por exemplo, no modo como as drogas quimioterapêuticas
são metabolizadas.
A raça foi tradicionalmente usada para categorizar grandes
gmpos de individuos e reflete origem geográfica, lingua e
RESPOSTAS DAS QUESTÕES PARA ES TUDO / 337
inc¡ da vários atributos culturais que descrevem Lun grupo fp. ex.,
americanos nativos ou sul-asiáticos). A ancestralidade se
refere às origens geográficas, históricas ou biológicas dos
ancestrais de alguém e, para qualquer indivíduo, podem ser
complexas.
A informação genética acerca da ancestralidade de Luna
pessoa pode influenciara própria percepção de sua identi-
dade biológica eÍou cultural. Por exemplo, algumas pessoas
que autoidentificam como afro-americanas têm buscado
se
encontrar as regiões geográficas especificas da África sub-
saariana onde alguns de seus ancestrais viveram em outro
tempo. Em alguns casos, essa informação sugere populações
específicas, e, portanto, ligações culturais, com as quais um
indivíduo: pode se identificar. Por outro lado, a informação
genética às vezes sugere que uma pessoa tem pequena, se
alguma, ancestralidade biológica das populações com as
quais ela se autoidentifica. Enfim, toda pessoa é um mem-
bro de muitas populações diferentes e tem múltiplas identi-
dades social, econômica, religiosa e a infonnação de
_ _
ancestralidade genética fornece uma pequena descoberta
sobre quem elas são, mas fornece, mais do que isso, alguma
informação acerca de onde elas vieram.
Exemplos de polimorfismos que inHuenciam o metabolismo
da droga incluem variantes de CYP2C9 e VKORC!, que in-
fluem no metabolismo de varfarina, uma droga anticoagu-
lante¡ variantes de CYpzDá que afetam a biotransfonnação
de antagonistas do receptor B-adrenérgico, neurolépticos e
antidepressivos triciclicos, variantes de NAT: que afetam a
inativaçãt) de isoniazida, urna droga comumente usada para
tratar a tuberculose, e a GÕPD que influenciaa sensibilidade
à droga antimalãnca, primaquina. A resposta a B-bloquea-
dores anti-hipertensivos foi associada a variantes em genes
que codificam subunidades do receptor B-adrenérgico.
Obstáculos potenciais ao uso de infonnação genética na
medicina personalizada incluem incapacidade de identificar
fatores de risco genéticos e ambientais (e suas interações]
que possibilitam a predição precisa do risco clinicamente
significativo, falta de evidência demonstrando que a esti-
mativa do risco individual melhora a precisão do diagnós-
tico e o resultado do tratamento¡ falta de tecnologias para
avaliação do genoma de um indivídut) com boa relação
custo-beneficiou,- construção de uma infraestrutura para que
os médicos possam acessar os dados de risco, interpretar a
informação de risco e explicar as estimativas de risco aos
pacientes,- e a necessidade de diretrizes e políticas acerca
do modo como a infonnação da avaliação de risco deve ser
usada em aplicações clinicas e de pesquisa.
O uso de variantes genética; individuais para predizer ris-
co de doença efou resposta a agentes farmacológicospode
ser considerado a prática da medicina genética, enquanto
a avaliação da ação de muitos genes simultaneamente para
predizer risco de doença ou resposta a droga distingue e
medicina genômica.
Usos potenciais de dados de genoma inteiro de um indi-
víduo incluem triagem para erros inatos de metabolismo
em recém nascidos (í. c., triagem de recém nascidos), tes-
tes para portadores de distúrbios genéticos (p. ex., anemia
338/ GENÉTiCA MÉDICA
falciforme, fibrose cística), estimativa do risco para doenças
comuns, predição de drogas que podem influenciaro risco
de uma séria resposta adversa a droga e identificação fo-
rense.
CAPÍTULO 15
Í. A familiade Allen inclui vários membros que apresentaram
infarto do miocárdio com uma idade relativamente jovem.
O beredogramasugere que um gene dominante autossômi-
co predispondo os membros da familia à doença cardíaca
pode estar segregando nesta família. isto poderia ser cau-
sado por hipercolesterolemia familiar dominante autossô-
mica ou possivelmente por outro distúrbiodo metabolismo
lipídico. Allen deve ser encorajado a dosar os niveis séricos
dos lipídios (Colesterol total, LDL, HDL e trigliceridios).
Se seu nível de LDLfor anormalmente alto, pode ser neces-
sária intervenção (p. ex., modificação dietética, fármacos
redutores de colesterol).
lMaos IM aos IM aos
44 anos 49 anos 45 anos
2. Com base no fato de que os dois irmãos e um tio de Mary
foram acometidos, nós podemos ter quase certeza que sua
mãe é Luna portadora do gene DMD. (Se apenas um dos ir-
mãos de Mary fosse acometido, nós teríamos que conside-
rar a possibilidadeque ele fosse o produto de uma mutação
nova.) Se a mãe é uma portadora, então há uma probabi-
lidade de 1/2 que Mary seja uma portadora. Como vimos
no Capitulo 5, uma mulher portadora transmitirá o gene
da doença para a metade de seus filhos, em média. Assim,
a probabilidade que um de seus filhos seja acometido pela
DMD é 1/2 x 1/2 lr'4. O exame da creatinoquinase con-
=
tribui com informações adicionais. Nós podemos montar
os cálculos bayesianos como se segue:
Mary é uma Mary não é uma
partition¡
Probabilidadea priori 1/2 1x2
Probabilidadecondicional de 213 0,05
a CK estar no percentil 95
Probabilidadeconjunta 1/3
Probabilidadea posterior¡ 0,93
Deve estarclaro que a probabilidade condicional de
ser uma portadora, dado: que o nível de CK está acima dio
percentil 95, é 2B. A probabilidadecondicional de não ser
Luna portadora com este nível de CK deve ser 0,05, porque
apenas 5% dos valores de CK nas pessoas normais caem
acima do percentil 95. Assim, a informação derivada do
exame da CK aumentou a probabilidadede Mary ser uma
portadora de U2 para 0,93_ Como a probabilidade de ela
transmitir o gene DMD para seu filho é U2, a probabilida-
de de produzir um filho acometido aumentou de 0,25 para
0,47_ Atualmente, é provável que exames adicionais, como
a triagem para mutações DMD e a realização de um ensaio
para distrofina, ofereçam informações ainda mais precisas.
A probabilidadea priori de Bob ter herdado o gene de seu
pai é de 1X2. Como 85% dos portadores do gene mani-
festam os sintomas com idade de 51 anos, se herdaram
a
o gene do pai acometido, a probabilidade condicional de
Bob ter 51 anos de idade e não estar acometido, dado que
ele tenha herdado o gene, é 0,15. As probabilidades po-
dem ser ajustadas como na tabela a seguir. Neste exem-
plo, a incorporação da informação sobre a idade do início
dos sintomas diminui a chance de Bob ter herdado o gene
da doença de 50% para apenas 13%. Com a clonagem do
gene da doença de Huntingrton, Bob teria provavelmente
um exame diagnóstico do DNA para determinar com cer-
teza se ele herdara uma mutação com repetição expandida
de seu pai.
Probabilidadea priori'
Probabilidadecondicional
de Bob ser normal com 51
anos de idade
Probabilidadeconjunta
Probabilidadea posterior¡

Nota: Números di: páginas seguidos por 1 indicam iiguras¡ por t indicam tabelas e por q indicam quadros.
A Albuterol. 286t
Abordagem do candidato posicional, 170
Aborto
espontâneo. Vir Perda da gravidez.
induzido. VU Término da gravidez.
Abuso de solvente, 304t
Acidemia
glutárica, tipo 11, 144
lática, 144-145
metilmalñnica, 129t
propiônica, 129:
Acidente vascular cerebral, 245-247
Acido argininossuccfnico sintetase. 129t, 143,
1441
Acido desoxirribonucleico. Ver DNA.
Ácido bomogentísieo, 128
Acido retinoico, 241
Acido valproico, como teratógeno, 304t
Acondroplasia, 631, ITÚt, 195-196, 1961
em beterozigoto vs. bomozigoto, 62
novas mutações para, 63-64
Aconselhamento. Ver Aconselhamento genético,-
Aeonselbamento pré-concepção.
Aconselhamento genético, 294-299. Vtrfambím
Genética clínica
de1inições de, 295, 298
deveres do, 295-297, 298-299
diagnóstico preciso e, 292, 293q. 295
estratégias de apoio no, 299
estudos na e1etividade do, 299
história 1amiliarnegativa e, 293q
indicações comuns pala encaminhamento,
3Ú2q
não direcionado, 295-2911
risco de reoorrências e, 295, 29611, 298-299
Aconselhamento pré-concepção, 306
Acrodennatite enteropática, 1291, 1411-149, 14111
Adenilatoquinase, 165
Adenina, 5, 61, 71
Adrenoleuoodistroiialigada ao X, 140
Adrenoleuoodistroña
cerebral da in1ância, 140
ligada ao X, 140
neonatal, 140
Adrenornieloneuropatia, 140
Aliatoxina B1, 223-224
Agamaglohulinemialigada ao X, 190, 190t
Agentes anti- hipertensivos
para sindrome de lvlar1an, 71
respostas diferentes aos, 285, 286
Albinismo
ocular ligado ao X, ?ó-T?, 771
ocu1ocutâneo,61-62,611, 12111, 129:,
Albinismo tirosinase-negativo, 61-62, 611
ÍNDICE
Alcaptonúria, 128, 1281, 129t
Anemia
de Fanconi, 35q, 126, 228
Alças da cromatina, 7, 81 na anemia falciforme, 31
Alcool, como teratógeno, 304t, 306, 3071:¡ nadoença bemolíticado recém-nascido, 189
Alcoolismo, 254 natalassemia, 31-32
de1iciéncia do complexo piruvato Anemia de Cooley, 32
desidrogenase e, 144-145 Anemia de Fanconi, 35q, 126, 228
Aldosterona, 248, 2481 Anemia 1alci1ormc, 31, 3 lt, 321
Aldosteronislno remediável por glicocorticoide, eletro1orese de proteína na, 39-40, 391
1461 locus e produto de gene na, 17Ut
Alelo do 1ator V de leiden, 245-247 sondas de oligonucleotfdeosalelo-especíiricos
Alelo reeessivo, 26 na, 2651
Alelos. 26 Southern 1110111119 na, 40-41, 431
Alelos codominantes, 51 tratamento da, 32
Alelos dominantes, 26 triagem de beterozigotos para, 262t, 263
Amaurose congênita de Leber, 160 triagem do recém-nascido pala, 26|t
Amiloride-B, 253, 2531 vantagem do beterozigoto e, 52-53, 531
Aminoácidos, 14 Anence1alia. 233, 234, 2341
cadeia Iamiñcada, 136 Aneuploidia
código genético para, 14-15, 14t autossõmica, 106-11 1. 113141111111611 Trissomia,-
tradução do mRNA para, 15-18, 161 Trissomia 13,- Trissomia 18 [síndrome
Aminopterina, como teratógeno, 304t de Edwards),- Trissomia 21 (sindrome de
Amniocentese, 267-269, 2681, 269q Down).
distúrbios metabólicos e, 270, 2701: células tumorais, 221
precoce, 268 cromossomo sexual, 11 1-1 12
síndrome de Down e, 272 diagnóstico pré-natal de
Amniócitos, 267 amniocentese e, 267
Angiogénese, 212
Amostra de sangue umbilical
percutânea, 270 Aniridia
Amostra de vilosidades conñnicas, 269-270, mutaçñes PAX6 e, 193
2691 na síndrome WACR, 1 19, 119t
distúrbios metabólicos e, 2?Ú, 2701 Anonnalidades cromossômicas, 3
Amostra do cordão Lnnbilical,percutânea, 270 da estnrlula, 1 15-123. Mrurmbxm Deleções,
Ampliñcação multiple:: de sonda dependente Duplieações¡ Translocaçtães.
dt ligação [MLPAJ, 491 anéis, 122, 1221
Aná1ase, 21, 221 dissomia parental, 90-92, 921, 12 I-122,
Anil-asc l, 23, 231 1211
Anáilase ll, 231, 24 inversões, 122-123, 1231
Análise d: ligação (linhaça), 150-153, 1511. 1521, isocromossomos, 123. 1241
1531. War também Marcadores, polimórñcos- reananjos subteloméricos, 120-121, 1211
di: distúrbios multi1atoriais, 239, 241.1, 2401 de número, 105-112. 115111111176111 Aneuploidia,
de genes que causam câncer hereditária, Poliploidia.
221-222 Íenótipos clfnicos e, 123-125
genes candidatos encontrados por, 166, 1671 mapeamento de genes por observação das,
mapeamento de multipontos no, 155 164, 1651
mapeamento genético humano e, 154-158, meiose e, 24
1571 morte pediátrica atribufvel "a, 4t
para diagnóstico genético. 264, 2641 no câncer, 125-126, 1251, 125t, 219-220, 221
valores 1.01) na, 153-154, 154q nomenclatura para cariótim) de, 1Ú1t
próximo de zero, 158 prevalência de, 21, 4t, 100, 1 I5t
Analitos, 258 Antecipação, 76, 93-96, 931, 941
Análogos de bases, 35 Antioódon, 15, 151, 161
Ancestrais, 289-291, 2901. Wir também Grupos Anticorpos, 176-177, 179-130, 1112-134. Ver
1701 étnicos, triagem de beterozigotos em. 11111117611 lmunoglobulinas.
Androgênios, como teratógenos, 304t Antidepressivos tricfclicos, 286-282, 2821
339
340 7' 11110105
Antigenos, 179-181]
Aparelho de Cnlgi, 61
APCs. Ver Células apresentadoras de
antígenos.
Apolipoproteínas, 242, 2451, 246t
doença de Alzheimer e, 253
Apoptose, 212, 2131
gene T1353 e, 223, 224
Araenodactilia,711, 71, 711
Arginintrssuccinase, 143, 1441
Artrite reumatoide, 188. 111111, 2351
Assimetria direitaÍesquerda, 194-195, 204q,
2041, 2011
Associação de população, 162-163, 163t
Associação VATER, 303t
Associações
em populações, 162-163, 163t

serviços diretos para o consumidor e, 285q

Ataxia de Friedreich, 95t, 1701'
Ataxias espinocerehelares, 94, 951
Ataxia-telangiectasia. 351;, 170t, 2171, 228
como sindrome de instabilidade
cromossõmica,
126
imunodeficiência na. 1901:
Ativadores, 12, 121
Atraso de desenvolvimento, 124, 132
Atro1ia de hdaclrado-_loseply 95t
Atro1ia dentatornrbral-palidoluisiana,95t
Atro1ia muscular espinal e bulbar. 951:, 140
Autoimunidade, 187-188
Autorradiograma, 40, 411, 431
Autossomos, 5
Avaliaçãocromossõmica. indicações clínicas
para, 124, 124o
Azatioprina, 286t

Bacterió1ago P1 cromossomos arti1iciais, 156

Bacteriõ1agos, 43
Banda de Ciemsa, 102, 1021
Bandas, de autorradiograma, 40, 431
Bandeamento C. 102
Bandeamento com quinacrina, 102
Bandeamento de alta resolução, 102
Bandeamento de cromossomos, 102, 1021
Bandeamento reverso, 102
Bases
no DNA, 5_. 61, 71
pareamento complementarde, 7
no RNA, 10
Bastonetes, 83
Bendectina, 3061:¡
Betahloqueadores, 285, 286-287, 286t
Bibliotecas de DNA. Ver Bibliotecas, DNA.
Biblioteca de DNA [CDNA] complementar, 166_.
11571
Biblioteca de DNA espec11ica de cromossomo,
l ÓÓ
Bibliotecas, DNA, 15151¡
cDNA, ma, 11571
espec11icas de cromossomos, 166
genómicas, 166, 1671
Bibliotecas genõmicas, 166, 1671
Bioética, 3116-309
Blastocisto
células-troncoderivadas do, 280
diagnóstico genético de pré-implantação no,
173
Blastõmero
células-troncoderivadas do, 280
diagnóstico genético de pré-implantação no,
272-273
Bolhas de replicação, 8-9, 91
Braço p
Cistinúria, 129:, 145
Citocinas, lin1ó-citm T auxiliarese, 177-179, 11111
Citocinese, 10, 11, 23, 14
Citogenética, 2, 100. Ver também Canótipo.
câncer, 115-126, 1151, 1151
Citomegalovfrus, evasão imunológica pelo, 186
Citometlia de Huxo, 166
Citosi na, 5, 61, 71. Wrtambán Dinucleotideos CC,
metilados.
metilação da, 37-38, 371
Claritromicina, 1861
Clastogênicos, 115
Clivagem de incompatibilidadede DNA, 491
Clonagem de células-tronco embrionárias, 280,
309
Clonagem de genes, 41o, 150
cM. Ver Centimorgans
342 x 1110105
Desenvolvimento fconfd.)
mediadores genéticos de, 195-20|
fatores de transcrição de DNA, |9EP101
moléculas sinalizadorasparácrinas, 195- l 98
proteinas de matriz celular, 201
modelos animais de, 193, 1941, 194t, 206o,
2061, 2071
processos principais no embrião, 194-195
Desenvolvimento cranioÍacial, 207-208
Desenvolvimentodo membro, 108-209, 1081:,
21191, 21 U
Desenvolvimento esquelético, 19511, 110
Desequilíbriode ligação (1111111192), 158-161, 1601.
1o' 11
associações de doença-NIHCÍ e, 187, 188
como Forma de associação, 162, 163
nos estudos de associação genômica ampla,
1153, 1154, 1641, 239
Determinação do sexo, 1 13q
Deuteranomalia, 83, 84, 841
Deuteranopia, 83, 841¡
Diabetes insípidn netrogénico, 85t
Diabetes melito, 250-151
diabetes juvenil de infcio da maturidade, l29t,
132-133, 24111, 252
tipo 1, 1291, 132-133, 250-251, 2511
alelos HLA associados ao, 1117-11111, 18111, 250
modelos animais de, 240, 151
perlil de expressão do gene no, 189
tipo2, 1291, 132-133, 251, 2511
em indígenas americanos Pima, 163-164
mutação MELAS no, 90
Diagnóstico direto
métodos de, 164-2 66, 1651:
vantagens e desvantagens do, 164, 264t
Diagnóstico do corprísculo pol ar, 273
Diagnóstico genético de pre-implantação,
272-173
debates éticos na, 306
Diagnóstico indireto, 264, 1641:
Diagnósticopré-natal, 266-173
arnniocentese no, 267-169, 2681, 169q
distúrbios metabólicos e, 170, 270t
inicial, 168
síndrome de Down e, 271
amostra de sangue umbilicalpercutãnea na,
270
amostra de vilosidades coriõnicas na, 269-270,
2691
distúrbios metabólicos e, 170, 270t
com DNA fetal na circulação materna, 173
de erros inatos do metabolismo, 270, 170t
pré-implantação, 171-273
questões éticas na, 306
tipos de, 159
tratamento Fetal e, 273
triagem do soro materno na, 267, 271-171,
2721:
Ultrassonografia na, 270-171, 2711.', 271
Dim, 2711-279, 2791
Dietilestilbestrnl,3041
Diterenci ação. Ver Crescimento celular e
diferenciação.
Digestão de restrição, 40
Dimeros de pi1imidina_, 33, 361
remoção de_, 35q, 361
Dineína, 204
Dinucleotfdeos CC, metilados, 37-38. VH 6211111611
lvletilação.
no cromossomo X inativo, 78
Discinesias ciliares, 204
Discriminação no emprego, 308
Dismortologia. 171711111117111¡ Maltormações
congênitas.
conceito de sequência na, 303-304, 3041¡
delinição de, 292, 3112
Dismortologia (Conti.)
malformações isoladas 175. sindrñmicas na, 303
termos essenciais em, 302-303
Disostose múltipla, I41t, 143t
Dispenrria, 105
Displasia acromesomélica. 197-198
Displasia campomélica, 199-101
Displasia cleidocraniana, 95t, 2 10
Displasia, delinição de, 302
Displasia epilisáriamúltipla, 95t
Displasia Íaciogenital, 85t
Displasia tanatofórica, 196, 1961, 203
Dissomia parental, 90-92, 931, 121-122, 1211
Distribuição de responsabilidade,131-233, 1311:,
235
Distnolia miotônica, 92-96, 931, 941, 951, 1701
Distrofia muscular de Becker, 81, 170t
Distrolia muscular de Duchenne, 80o, 811:, 821:
análise bayesiana da, 196
creatina quinase e, 80, 2601
mapeamento de genes da_, 165, 170t
mosaicismo de linhagem ,germinativa na, 64
terapia genética para, 274t
Distrofia muscular oculotaríngea, 95t
Distrolia muscular, 80, 81
de Becker, 81, 170t
de Duchenne. Ver Distrotia muscular de
Duclrenne.
miotñnica, 92-915, 931, 941
oculotaríngea, 95t
Distrolina, 1111-111, 1121
Distúrbios cardiovasculares, 141-249, 245t, 246t
Distúrbiosda hemoglobina, 30-33, 3 1t.
141111111116111 Anemia falciforme.
Distúrbios do armazenamento de glicogênio,
134, 1341
Distúrbiosdo cobre, 147-148
Distúrbios do espectro otopalatodigital, 85t
Distúrbios dos aminoácidos, 1281:, 129t,
134-136. Vir tambem Feniloetonúria-
Distúrbiosdns carboidratos, l19t, 131- l 34,
1321, 1331, 1341
Distúrbios lipfdicos, 1291, 137-1311
Distúrbios metabólicos, l19t
classiñcação dos, 130
com defeitos dos peroxissomos, 140
com defeitos no receptor de honnõnio
esteroide, 139-140
da produção de energia, 1291, 144-145
das vias degradativas, 140, 1411, 1431
de sistemas de transporte, l19t_, 145-148
diagnóstico dos, 119-130, 13Iq
diagnóstico pré-natal de, 270, 170t
do ciclo da ureia, 143-144
do metabolismo de aminoácidos, 1181:, l19t,
134-136. Ver tambem Feniloetonúria-
do metabolismo de carboidratos, 131-134,
1321, 1331.', 1341:
do metabolismo de hormônio esteroide,
1311-139, 14111
do metabolismo lipfdico, 137-138
herança de, l 30
manejo alimentar nos, 135q
prevalênciade, 129-130, l29t
reconhecimento da história de, 118
tratamento Fetal dos, 173
Diversidade juncional, 183, 184
Divisão equacional, 21, 131:, 14
Divisão reducional, 21, 131:, 14
DMRs (regiões diterencialmente metiladas),
91-92, 931
DNA [ácido desoxirribonucleico). Ver tamlrán
DNA mitocondrial [mtDNAL
amplificação do, 45-47, 461
cauda do, 7, 81
constituintes do_, 5-6, 61, 71
DNA (ácido desoxirribonucleico] (w116i.)
estmmra cln, 2, 5-7, 61', 71'
genes compostos de, 5
pesquisa inicial no, l-1
replicação do, 7-10, Qt
ciclo celular e, 20, 11
síndromes de instabilidadecromossõmica
e, 116
sequenciamento da, 47, 481
para detecção de mutação, 47-49, 49t
tipos de sequências no, 19-10, 191
DNA de cópia única, 19, 191
DNA Fetal, na circulação materna, 273
DNA mitocondrial [mtDNAJ, 88-30, 891
códons do, 15
foslorilação oxidativa e, 144
DNA polimerasefs), 7
na reação em cadeia da polimerase, 45, 46
DNA recombinante, 41, 421:
DNA repetitivo, 19, 191. 211
DNA repetitivo disperso, 19, 191, 10
DNA satélite, 19. 191, 20
Doença celíaca, 188t
Doença da artéria coronária, 141-245
terapia genética para, 279
Doença da célula l, 141-143
Doença da imunodeficiênciacombinadagrave
[SCIDJ, 190, 19111
terapia genética para, 274t, 276q
Doença da imunodeficiênciacombinadagrave
ligada ao X, 174t, 2761:¡
Doença da imunodeticiência de células B, 190,
Í9Ut
Doença de bordo, l19t, 136
da urina do xarope
Doença de Alzheimer, 153-254
familiar, 7111, 17111, 146t
mutação no gene APP na, 109. 253, 1531¡
mutações mitocondriais na, 90
na síndrome de Down, 109, 153
Doença de Anderson, 1331:, 1 341:
Doença de Chareot-À-larie-Tooth,18, 29, 70t
Doença de Cxrri_,133l:,134t
Doença de Cowden, 2 I7t, 218
Doença de Fabrv. 143t
Doença de Gaucher, 141-143, 143t, 274t
Doença de Graves, 188t
Doença de Hers, l34t
Doença de Hirschsprung, 199-101, 200o, 229,
24|
Doença de Huntington, 66q, 661, 94, 951, 1701
idade de início da, 155-157, 671
Doença de Huntington-lrkr, 1, 95t
Doença dejosepli, externa, 95t
Doença de Keams-Éayre, 90
Doença de Krabbe, 143t
Doença de hicArdle, l34t
Doença de Menlces, I29t, 147, 148
Doença de Niemann-Piclc,501:, 143t
Doença de Parkinson, 147t
autossñmicarecessiva de início precoce, 170t
familiar, |70|:
Doença de Pelizaeus-lvlerzbaclrer,85t
Doença de Pompe, l34t
Doença de Retsum, infantil, 140
Doença de Sandlroft, 143t
Doença de Schindler, 143t
Doença de Tangier, 146t
Doença de Tami, 1331, l34t
Doença de Tay-Sachs, 143t, 170t, 261-161, 261t
Doença de von Cierlce, 1331, l34t
Doença de von Willebrand. 80, 170t
Doença de Wilson, l19t, 147-148, 170t
Doença do osso quebradiço. Ver Ósteogénese
imperFeita_
Doença granulomatosa crônica, 190t, 191
Doença renal policfstica, 69, 170t, 204
 11110105 7 34s

Doenças. Ver Doenças genéticas. Doenças multi Íatoriais, 3_, 13 1-15? Epeciticidade de um teste, 158-161, 160t
Doenças autoimunes conclusões acerca de, 156 Espectrometria de massa
diabetes tipo 1 como, 150, 151 definição de critérios para, 134-135 para detecção de mutação, 49t, 166
pertil de expressão gênica nas, 189 detecção de genes para, 139o tandem, na triagem do recém-nascido, 161.
Doenças autossômicas dominantes, 3, 59-61, 601 malformações congênitas como, 141, 141t 166
Ver 14111117611 Doenças genéticas dominantes modelo de limiar, 131-133, 1311, 156 Esperrnátides, 131, 14
distinção de caracteristicas nas, 61, 61t mortes pediátricas atribuíveis à, 4t Espermatócitos, 131, 14
gravidade em bomozigotos, 61 na população adulta, 141-155, 141t. 170111111175111 Espermatogênese, 131, 14
precauções em relação à categoria das, 61-63 distúrbios especflicos. Esperrnatogônia, 11, 14
prevalência de, 4t alcoolismo, 154 Epermatozoides, 14-15
risco de recorrência para, 60-61 câncer, 149-150 anonnalidades cromossõmicas nas, 1 14
Doenças autossômicas recessivas, 3_. 61-61, 611:. diabetes melito, 150-151, 151t Espinha bíiida, 133, 134, 1341:. 17:1' também
173133111117611 Doenças genéticas recessivas- doença de Alzheimer, 153-154, 1531: Defeitos do tubo neural.
detecção em lreterozigotos, 61 doenças cardiovasculares, 141-149, 145t, Epondiliteanquilosante
distinção de características de, 61, 61t 146t autoimunidade na, 137-1113
metabólica, 130 obesidade, 151 características clinicas
precauções em relação à categoria das, 61-63 transtornos psiquiátricos, 155, 155t da, 161-163, 1631
prevalência de, 4t prevalência de, 1t HLA-B27 e, 161-163, I63t, 187-188, 11'11"11
procriação consanguinea e. risco de recornências para, 131-135, 133t, Esquizotrenia, 155, 155t
Ver Consanguinidade. 135t Eteatose aguda na gravidez, 13'.?
risco de recorrência para, 61 com defeitos do tubo neural, 134 Etenose da aorta, simrravalvular, 1 18-119, 101
Doenças comuns, 3. Ver 11111111611 doenças herança monogênica, 135-136, 1351
os. Estenose pilórica, 131-133, 133t
multitatonais. Duplicações Estimativa da probabilidademáxima, 155
medicina personalizada para, 188, 189 cromossômicas, 111 Etimativade risco. Ver Risco de recornência.
Doenças de annazenamentolipfdico, 141-143, mapeamento de dosagem e, 165 Etreptomicina, como teratógeno, 304t
1 431' subteloméricas, 110-111 E-TTs, 168
Doenças de armazenamentolisossõmico, de genes, 18 Etudns de adoção, 138-139
141-143,141t,1421,143t Etudos de associação genômica ampla, 163-164,
Doenças de imunodeficiência. Ve' 11211111611 Virus 1641, 239
da imunodeficiência humana [HÍVL
lmunodeiiciênciacombinadagrave
E Estudos de gêmeos, 1, 136-138, 1361:, 137t
Ética, 306-309
(SCÍD). ECORI, 41), 401, 42 Eueariotos
primária, 189-191, 191k Ectodenna, 101, 1111-103 definição de,13-14
secundária, 1119-191) Efeito da idade paterna, 38, 381 estrutura Íntron-éxon de, 18-19
Doenças de imunodeficiênciade células T, 190, Efeito fundador, 53 Eucromati na, 13
1 91.11.' Eixo anteriorfposterior. 194-195, 103-104 Eugênicos, 309
Doenças genéticas. Ver também Ànonnalidades Eixo dorsalfventral, 194-195, 105, 108 Excesso de mineralocorticoide, sindrome de
cromossõmicas¡ Distúrbios metabólicos¡ Elastina, 1111-1 19, 147, 2111 excesso aparente, 146t
Disuírbios multitatoñais. Elementos curtos intercalados (SINE), 10 Éxons, 13-14, 141, 111-19
admissões hospitalares pediátricas atribufveis Elementos longos intercalados (LINE), 10 Expansões de repetições, 19
“a, 3 Elementos móveis, 18-19 doenças genéticas causadas por, 94, 95t
Fatores que afetam a expressão das, 63 Elementos-traço. VN Deteitos do transporte de na distroña miotõnica, 931, 93-94, 941
história de pesquisa na, 1-3 metais pesados. na doença de Huntington, 66-67
impacto clínico das, 3-4 Eletrotorese na sindrome do X frágil, 96
inHuências ambientais nas, 3, 31. Vcrtmxbãu DNA, 40, 4111 no frágil FRAXE, 98
sitio
Fatores ambientais. campo pulsado, 169 Expressão. 17:1' Expressão gênica,- Expressividade
mortes pediátricas atribuiveis “a, 3, 4t para detecção de mutação, 49t variável.
orientações para manejo das, 108o proteína, 39-40, 3917 Expressão ectõpica, 193
prevalência de, 1t, 4t Embrião. Ver Desenvolvimento. Expressão gênica
tipos de, 1t, 3 Encetalocele, 133. 1341 com promotores diterentes, 11

Doenças genéticas dominantes. Ver 15111111611
Doenças autossómicas dominantes.
balanço de seleção de mutação com, 54
mutações de ganho de Função em, 19
Doenças genéticas recessivas. Var1111111751111 Doenças
autossñmicasrecessivas.
em beterozigotos, 341
Frequência de gene de, 54
Frequência de portadores, 51
mutação de perda de função nas, 19
Doenças ligadas ao X, 3, 4t, 76, 78, 85t
Doenças mitocondriais, 3, 88-90, 891, 144
acidente vascular cerebral associado à,
145-147
prevalência de exemplos importantes, 1t
Doenças monogênicas, 3. 141111111175111 Doenças
autossñmicasdominantes; Doenças
autossômicas dominantes recessivas¡
doenças ligadas ao X.
classificação de, 3
expressividade variável de, 69
idade paterna e, 38, 381
malformações congênitas como, 141
mortes pediátricas atribuiveis a, 4t
prevalência de exemplos importantes, 1t
os. doenças multi fatoriais, 135-136, 1351:
Encetalomiopatia mitocondrial e episódios
semelhantes ao acidentevascular cerebral
(MEIAS), 90, 145-147
Endocitose, 243-244, 2441
Endoderma, 101, 103
Endonucleases. 1111' Enzimas de restrição.
Engenharia genética, 411, 43
Enzima conversora da angiotensina (ACE), 148,
2481
Enzimas de restrição
na tecnologia do DNA recombinante, 41_. 411
na transferência de Southern, 40, 401¡
Epidermólise bolhosa, 174t, 191
juncional, 101
Epilepsia, 911,951, 2471
Epilepsia mioclônica progressiva tipo, 1. 95t
Epitélio, desenvolvimento do, 110
Equilibrio de ligação (1111114111), 161
Equilibrio de seleção de mutação, 54-55
Erros inatos dometabolismo, 1, 118. Vcrfcrmbáw
Disuírbios metabólicos.
Esclerose lateral amiotróñca, 1?0t, 147t
Esclerose múltipla, 188, 188t
Esclerose tuherosa, ?0t, 17th, 11?t
Esiingolipidoses, 141-143, 143t
Especiiicação de eixo, 194-195, 103-104, 105
estudos de microarranjo de DNA da, 49
genômica do câncer e, 188-189, 1891
111112111111119 genôrmico e, 91
regulação da, 11-13, 121, 131, 131
testes para, 1621-1711, 1701
em doenças comuns, 188, 189
Expressivi dade variável, 67-69
de síndromes cromossõmicas, 114
Extensão do iniciador (primer), 45, 46, 461
F
Fagócitos, 17a, 177, 179-1 1111, 185
Falha alélica, 173
Falha meiõtica, 105
Família da proteína morFogenética óssea (BMP),
1917-198, 111.13, 211.1
Famflia do fator de crescimento de Fibroblastos
(FGF), 195
Família do fator de crescimento transtonnador [3
(FCF-p), 195
Família do gene WM, 195-197
Familia do supergene do fator de crescimento
transForTnador B [TCF-Bl, 197-198
Família Hedgehog, 195, 19111, 2111
344 / 11110105
Farmacogenéticae 1a1111acogenômica, 285
predição de reações medicamentosas graves,
285
terapia medicamentosa personalizada,
285-2117, 1861, 21171
Fase de ligação [Íirdrgrjrü, 152
marcadores polimóriicos e, 156-157
Fase G1 (intervalo 1), 20-2 1, 201
Fase G2 (intervalo 2), 20, 201
Fase 5 (síntese), 20, 201
Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF),
na terapia genética, 27")
Fator de crescimento semelhante à insulina, 2
síndrome de Bedcwith-Wiedemann e, 91-92, 921
síndrome de Russell-Silver e, 92_, 921
Fator de crescimento trans1om1ador B [TGF-B)
1ibrose cística e, 69
genes do câncer e, 2 17t
síndrome de Mar1an e, 71
Fator V111, 79-80, 79q, H6
Fatores ambientais
1enótipo e, 56-59
intluênciarelativa dos, 236-239
intervenções parar modificação de, 256
mal1ormações congênitas e, 241
nas doenças genéticas, 3, 31
expressão variável e, 68-69
no câncer, 213-214
traços multi1ato1iais e, 231
Fatores da coagulação. Ver também Fator V111.
acidente vascular cerebral e, 245-247
Fatores de crescimento, 2 14-215, 2 141
Fatores de crescimento de Fibroblastos
na terapia genética, 279
no desenvolvimentode membros, 208
oncogenes associados ao, 220t
Fatores de transcrição, 12
crescimento celular e, 214-215, 2141
curvatura doDNA, 121, 13, 112, 199-201
diabetes melito e, 251-252
especiiicos, 12
geral, 12, 121
hrrpriniing e, 92
motivos de ligação do DNA dos, 13, 131, 13t
no desenvolvimento embrionário, 1981,
199-201, 1991, 203, 204, 207, 208-2173,
21 Ú
oncogenes coditicando para, 220t
Fatores de transcrição basal, 12. 121
Fatores de transcrição E217', 65
Fatores de transcrição especflicos, 12
Fatores de transcrição gerais, 12, 121
Fatores de transcrição Gli, 195, 1981, 204,
2117-208
Febre reumática, 187-188
Fenda palatina, 241, 241t
com anquiloglossia, 85t
Fenilcetonúria, 55-59, 1231, 1291, 134-135, 170:
manejo alimentar da, 135q, 1351, 135t
triagem de betemzigotos para_, 262t
triagem neonatal para, 259q, 2611
Fenitoína, como teratñgeno, 304t
Fenocopia, 129-130
Fenóti po de Potter, 304, 3041
Fenóti po, 5 6-59
Ferro. Ver Hernocromatose.
Fertilização, 24-25
triploidia causada no momento da, 105
Fertilização in nitro, diagnóstico genético pre'-
implantação e, 272-273
Lt-Íetoproteína
no liquido amniñtico, 267
no soro materno, 267, 271-272, 2721
Fibras 1usi1om1es, 21, 22, 221, 23, 24
Fibri1ina-1,6EL71, 170, 170:
no desenvolvimento embrionário, 201
Fihrilina-2, 71
Fibrose cística, 57q, 571, 170t
diagnóstico direto da, 265-266
dissomia parental na, 121-122
expressividade variável da, 69
Hequéncia de portador de, 52
terapia genética para, 2741
triagem de heterozigotos para, 262q, 262t
triagem de recém-nascido para, 261t
Filarnentoantissenso, 1 1, 1 11
Flavoproteína de transferência
de elétrons, 144
Fluconazol, como teratógeno, 304t
Fluxo gênica, 54
Folato [acido 1ólico], defeitos do tuho neural e,
234, 307q
Fonrração de padrão, 194-195, 201-210
Formação dentária, 2 10
Fos1ori1ação oxidativa, 144-145
Fragmentos de restrição, 40, 401
Frequência de genes, 51
causasde variação na, 52-55
1requéncia de genótipo e, 52_, 521
Frequência de genótipo, 52, 521
Frequências de recomhinação, 151, 1521
1atores que intluenciam as, 153
linhagens (lreredograma] e, 152, 1531
Frutose, metabolismo da, 1331
Frutosúria, 129t, 132, 1331
G Gene 131911322, 28
Cralactose, metabolismo da, 1321
Galactosemia, 129:, 131-132, 1321, 1701
triagem do recém-nascido para, 261t
Gametas, 5. Ver 14117111611 Meiose.
Gametogénese, 231, 24-25
Gastrulação, 201, 2021, 203
Gel de eletro1orese. Ver Eletroltorese.
Gel de eletro1orese de campo pulsado, 169
Gêmeos concordantes, 236-237
Clêmeos discordantes, 236-237
Gêmeos dizigoticos, 236-238, 237t
Gêmeos monozigóticos, 204, 236-238, 2361,
237t
Gene[s)
clonagem de, 42q, 150
como unidade básica de bereditariedade, 5
DNA e, 5
estrutura do, 18-19, 191
Famñias de, 20
no desenvolvimento, 195, 197-198
no sistema imunológico, 187, 187t
para opsi nas, 84
'fatores ambientaisvs., 236-239
história da genética e, 1-3, 5
número de, e humanos, 3, 5
Gene APC, 217t, 224-226, 225q, 2261
Gene ATM, 217t, 221, 227, 2271, 228
Gene ATP-ni, 147, 14s
Gene ATPrB, 147-143
Gene ATRX, 85t
Gene BRCÀ!, 217t, 221, 227-228, 2271
lripcrmetilação do, 224
triagem para mutações no, 263
(Iene BRCAL?, 217t, 221, 227-228, 2271
triagem para mutações no_, 263
Gene candidato, 170
Gene (DEVE, melanoma 1amiliare, 217t,
2248-229
biblioteca de EDNA, 166, 1671
Gene ÚÍTR, 57q, 571, 69
Gene CHEKL 217t, 224, 227, 2271, 228
Gene (71114, 251
Gene ÕTMAJ, 138, 139
Gene da insulina, 250-251
Gene DMPK, 92, 93-94
Gene do receptor da insulina, 1 33
Gene do receptor de androgénio, mutações do,
139, 140
Gene 111111111, 9a, 911
Gene FME!, 98
Gene FNE!, ?Oq
Gene FNBI, 71
Gene F05, 214-215, 2141, 219, 2201
Gene 11122921, 18H
Gene 1111:). Ver Fator de crescimento semelhante
à insulina 2.
Gene .JUN, 214-215, 2141, 219, 2201
Gene KRAS, no câncer de colo, 224-225, 2261
Gene 1111151232, 87
LÍene1\-1YC, 214-215, 2141, 219
no lin1oma de Burlcitt, 125
Gene NF!, 222-223, 2231. Vrrtambfm
Neurotibromatose tipo 1.
análise de ligação (Íínltagt) do, 152, 1531
como supressor de tumor, 217t
locus e produto do gene, 170t
muiaçñes na, 68
translocações no mapeamento da, 165, 222
Gene NF), 68
como supressor de tumor, 217t
Gene Nqggfn, 198, 205
Gene NRAS, 220t, 228
Gene PATCHED, 195, 1931
Gene PAXa', 193, 1941
Gene principal, 235-236
Gene PTC', 195, 1981
Gene PTCH, 217t
Gene PTEN, 217t, 228
Gene R114, 21a, 2151, 217, 217:. Ver 11211112611 pRh.
lripermetilação do, 224
penetrãncia reduzida da_, 65
Gene ÊHH, 201
Gene SHOX, 112
Gene SMAD4, 217t, 2241-225, 2261
Gene SKY, 1 131a, 1131, 199-201
Gene T7153, 217t, 223-224
no câncer de colo, 2211-225, 2261
Gene VHL, 217t, 224
Gene X157', 78
Gene XPA, 2 17t
Genes (TVI-u, 2115-2117, 28m, 21171
Genes de 1u5ão, 84
Genes do câncer. Ver também Reparo do DNA;
Oncogenes¡ Genes supressores de tumor.
classilicação dos, 217
lrerdados v5. alteração somática, 215-216, 2161
regulação celular e, 214-216, 2141
Genes do 1ator de crescimento, 220t
Crenes do receptor do 1ator de crescimento,
2201:
Genes holândricos, HH
Genes Hmrrznbwx, 199-201, 208
Genes de manutenção, 1 1-12, 88
Genes Htrx, 203, 207, 2051, 209
Genes RAC, 1112-1113, 11171.-
SCÍD devida a mutaçñes nos, 190, 190t
Genes 50X, 193-201
Genes supressores de tumor, 217, 217t, 2181.
Ver 1171111116111 genes especificos.
comparados aos oncogenes, 218-219, 2191
identificação d.e, 221-229, 2221
instahiÍidade genômica e, 221
Genes TAP, 185, 190-191
Cxenetic 1n1omration Nondiscrimination Act
(CIMA), 3011
Crenética Ver também Genética clínica¡
Gitogenética¡ Genética médica.
histórico, 1-3

Genética clínica. 174111111111761¡ Aconselhamento Herança ligada ao Y, 3, 88, 881
genético. Herança mendeliana no homem [lvlcKLrsiclcj, 3, 56
avaliação e serviços na, 300-301 Herança não mendeliana, 76
deiinição de, 292 Herança qua:: dominante, 62
indicações comuns para encaminhamento, 3021:¡ Herança recessiva ligada ao X, 78-87
principios da, 292-301 distúrbios com, 78, 85t
tipos de clínicas e programas, 302q 1Emeas a1etadas pela, 84, 87
Cienética de desenvolvimento, 193 linhagens (heredograma) para, 82, 851
Genética de população, 1-2_, 50-55 quadrado de Punnett para, 82-85, 861
Genética médica. Ver 1121111761! Genética clinica,- os. padrão dominante ligado ao X, 78, 86-88, 87t
Aconselhamento genético. Hereditariedade, de traços multi1atoriais, 237,
bioética e, 306-309 238
como especialidade, 292 Heterocromatina, 13
escopo da, 1 constitutiva, 102
histórico de, 1-3 Heterodissomia,121-122
importância para pro1issionais, 1 Heterogeneidade alélica, 68-69
Crenética molecular, 2-3 Heterogeneidade do locus, 69, 691, 701:
Genitália ambígua, 138, 139, 1401 da retinite pigmentosa, 160q
Genoma valor LÚD zero e, 158
serviços para o consumidor relacionados ao, os. herança multi1atorial, 235
285q Heteromorñsmos, 164-165
estruturado, 18-20, 191 Heteroplasmia, 89
deiinição de, 2-3 Heterotaxia, 2041
número de genes no, 3, 5 Heterotetrâmenos, 31
Genõmica do câncer, 288-289, 2891 Heterozigosidade, perda da, 222, 2221
Genótipo, 26 Heterozigoto, 26
1en6tipo e, 59 composto, 33, 341
Glicosaminoglicanas.Ver Mucopolissacañdoses. mani1estante, 86
Glicose, metabolismo da, 1331 nos distúrbios metabólicos, 130
Glicosiltranstcerases, 201 Hibridização. Ver Hibridizaçãode
Gliomas, 212, 220t oligonucleotideos alelo-especfiicos
Glóbulos polares, 23, 231, 24-25 (A50), Hibridizaçãogenômica
triploiclia associada aos, 105 comparativa (CGH),- Hibridizaçãoin 511a
Graiaiclez Fluorescente 1,131514); Hibridizaçãoin situ.
desafio imunológico da, 186 HibridizaçãoASC) (oligonucleotfdeos alelo-
esteatose hepática da, 137 especfiicos), 49t, 264-266, 2651
Grupos de apoio em genética, 300 Hibridizaçãode oligonucleotídeo alelo-
Grupos de apoio, genética, 3110 especifico (A50), 4511, 264-266, 2651
Grupos étnicos, triagem de heterozigotos Hibridizaçãogenômica comparativa (CGH),
em, 261-262, 2621- Ver também Raça e 1113-105, 1041
medicina personalizada. Hibridizaçãogenômica comparativa em ananjo,
Grupos sanguíneos, 38-39, 39t, 188 1041, 105
Guanina, 5, 61, 71 HibridizaçãoE11 situ, Ver também Hibridização
166.
Guanosina di1os1ato (GDP), 219 in situ Íluorescente (FISH).
Ckranosina tri1os1ato (CTF), 219 Hibridizaçãoin situ Fluorescente (FÍÉH),
102-1113, 1031, m#
ern arnniácitos, 267
H Hidropisia1etal, 3 1 t, 32
Hiperamonemia, 131, 143
Haploinsuiiciéncia, 29 Hipercolesterolemia 1amiliar, 30, 1701, 242,
Haplñtipo, 1511-151 243q, 2431, 246t, 274:
HapMap (international Haplotipo Map Project), Hiper1enilalaninen1ias,1281, 134-136
1154 Hiperglicemia, 132-133_, 1331
Haste, de cromossomos acrocêntricos,102, 1021 Hipermetilação,de genes relacionadosao câncer,
Hélice dupla, DNA, 5-6, 71 224, 226-227, 2211
Heme, 30 Hipermutação somática, 179, 183, 184
Hemizigosidade, 76 Hiperplasiasuprarrenal congênita, 138-139, 14111
Hemocromatose, 1291, 1461, 14611, 170t tratamento 1etal da, 273
alelo HLA associado à, 146, 162, 18?, 13s: triagem para, 260-261, 2601
Hemoiilia A, 79q, 791, 170t Hiperplasia suprarrenal. Vo' Hiperplasia
análise bayesiana da, 296 suprarrenal congenita.
Fêmeas a1etadas pela, 86 Hipertensão, 240, 24ót, 247-249
Fêmeas homozigotas e, 82 Hipocondroplasia, 196, 1961
mosaicismo da linhagem gerrninativa na, 64 Hipolactasia, 85t, 133
Hemo1ilia B, ao, 17111, 2741 Hipometilação,de genes relacionadosao câncer,
Hemoglobina1etal, 30, 33 221, 2261
Hemoglobina H, 31t Hipoplasia ectoclérmica hipo-hidrótica, 85t
Hemoglobina,gene-s para, 30, 311 Hipótese de Lyon, 76-78
Herança digénica, 160 Hipotireoidismo,congénito, triagem do recém-
Herança dominante ligada ao X, 86-88, 871 nascido para, 261t
os. padrão recessivo ligado ao X, 78, 86-88, Historia, 7, 81
871: acetilação da, 13
Herança ligada ao sexo, 78-88. Vrr1611156¡ desacetilação da, no cromossomo X inativo, 78
Herança dominante ligada ao X,- Herança hipoacetilaçãoda, no imprirriirrg, 90
recessiva ligada ao X,- Herança ligada História1amiliar negativa, 293q
aoY. História 1amiliar, obtenção de, 301, 301 q
11101135 7 345
HW'. Ver Vírus da imunodeiiciência humana (HiV).
HLA. Ver Luci do antígeno leucocitário l'|Ll11'lE.T|D
(HLA).
HMG, 1 99-21) 1
Holoprosence1alia, 1981, 201
Homens XX, 113q, 1131
Homeodominio, 203
Homocistinúria, |29t
Homotetrãmeros, 31
Homozigoto, 26
heterozigoto composto corno, 32
Honnônios esteroides, síntese de, 138, 1391
idade
materna, trissomias e, 1 10-11 1, 1 101
mutações de gene único e, 38, 381
mumções mitocondri ais e, 90
anormalidades cromossômicas e, 1 1 1, 1 14
ilhas CG, 168
111111111111111; genõmico, 76, 90-98, 911, 931
imunogenética, 176
imunoglobulinas, 177-179, 1111-134, 1521C, 11131
classes de, 181
diversidade de, 132-1114
genes para, 182-184, 111311, 1117, 1371
inativação do X, 76-78, 771
inato rrs. criação, 236-239
incapacidade, questões éticas em relação, 308
incesto, 73
incontinência pigrnentar tipo 1, 86
indices de concordância, 236-238, 2371
indices de Íalso-negativo, 259-260
indices de 1also-positivo, 259-260
indução, no embrião, 195, 203, 21111
inibidoresACE. Ver inibidoresda enzima
comemora da angiotensina (ÀCEL
inibidores da enzima conversora da angiotensina
(ACE)
como teratógenos, 304t
polimorlismose resposta aos, 285, 286
inibidores d: CDK, 2171, 218, 2111F
melanoma Íamiliare, 228
proteina p53 e, 223
iniciadores (primers)
na reação em cadeia da polimerase, 45, 461
no sequenciamento do DNA, 47, 481
iniciadores (print-rs) d.e oligonucleotfdeos, 45
início precoce, de distúrbios complexos, 256
inserções, de pares de bases, 28, 281
insertos, em plasmídeos, 42, 421, 43
instabilidadedo microssatélite, nos carcinomas
colorretais, 226-227
instabilidadegenômica, 22 1, 226
insulina, desenvolvimento pancreático e, 2 10
integrinas, 201
intensii-icadores 1211114111115), 12, 121, 13
intérl-ase i, 21
intériase il, 24
intérlase, 20, 201
international Haplotipo .Map Project líHapMap),
l 64
interrupção da gravidez, 306
intervenção no útero, 273
intolerãnciaa Frutose, hereditária, 129t, 132,
133f
intolerância à lactose, 133
introns, 13-14, 14f, 111-19
como DNA de cópia única, 19
genes não relacionadoscontidos nos, 19
possiveis límçñes dos, 19
inversão paracéntrica, 122
inversão pericêntrica, 122-123, 1231
imrersões, cromossõmicas, 122-123, 1231
345 x 11111105
IPÉX [imunodesregulação, poliendociinopatia, Malária Meiose l_. 21-25, 231¡
enteropatia ligada ao X), 188 alelo HLA associado "a. 188t não disiunção na, 106, 1061
lsocromossomos, 123, 1241 heterozigoto para. células 'lalcitonnes e, 52-53, Meiose ll, 231, 24-25
lsodissomia, 121-122 5 31 não disiunção na, 106, 1061
lsoniazida, 286_, 286t primaquina para, 286 Melanoma, 170t, 217t, 228-229
lsotipos, de imunoglolmlinas, 181 fvialtormação,delinição de, 302 familiar, 70:
lsotretinoina. como teratógeno, 3041: Pvialiormações congênitas. Ver também terapia genética para, 274t, 279
Anormalidades cromossômicas,- MELÀS (enoetalomiopatia mitocondrial e
Dismortologia. episódios semelhantes a acidentevascular
J causas de, 241, 302-303, 303t cerebral), E30, 245-247
class¡ Íicação das, 303 Melhoramento genético, 280
Jalc3, 1911 com herança multitatorial, 241, 241t Membrana lisossómica, cistinose e, 145
modelo limiar de, 233, 256 Mendel, Gregor, 1, 21, 5, 26, 150
distúrbios metabólicos e, 137-138 contribuições essenciais de, 56
isolada 1:15. sindrñmica, 303 MERRF [síndrome da epilepsia mioclõnica com
monogénico, 241 fibras vermelhas antractuadas),90
Kmckout, 207. 21171 prevalência de, 2t, 4t, 239, 241 t, 302 Mesénquima, 203, 210
prevenção de, 305-307 Mesodenna, 201, 203, 208
questões éticas em relação a, 306 Nletalmlismo da tenilalanina, 1281
L sequência de, 303-3114, 3041 Metabolismo de ácidos graxos, 137, 1371¡
síndromes de anomalias múltiplas comuns, defeitos do, 137
Lactase-tlorizinahidrolase, 133-134 3031 htlctátase, 21 221 _,

lactose, 133-134 fvialtormações isoladas, 303 hietátase l, 22, 2317

Lâminas B, 13t (Manejo alimentar, de distúrbios metabólicos, Metáiase ll, 231:, 24
Lamininas, 201 135q Metístase, 212, 215, 225-226
Lateralidade, dos distúrbios complexos, 256 Mapeamento, 150, 164-174. 171271111111161! Metilação. Ver 1111111751111 Dinucleotfdeos CC,
Leptina, 252 Mapeamento de genes e identilicação. metilado.
Leucemias, 212 Mapeamento da deleção, 165_, 1651: como sítio Frágil FRAXE, 98
alterações cromossõmicas nas, 125-126, 1251-', Mapeamento de dosagem, 165 de alelos 111111111111-3, 90, 92
1251 Mapeamento de genes e identificação, 150. Ver em gêmeos monozigóücos, 238
oncogenes nas, 21 $220, 220t, 221 também Análise de ligação (1111116311). hipermetilação de genes relacionados ao
Leucodistrolia metacromãtica, 143t análise computacional no_. 166-169 câncer, 224, 226-227, 228
Ligação (lfnlrqgc], vs. associação, 162-163 bibliotecas no, 166q hipometilação de genes relacionados ao
LlNEs (elementos leigos 111111111111805), 20 clonagem posicional no, 166-168 câncer, 221, 2261
Lintñcitos B, 176-180, 1771, 17111, 1791 DNA funcional 11s. não funcional e, 168 na síndrome do X Frágil, 96
Lintócitos T auxiliares, 176-179, 11111, 1115, 1116 genes candidatos no, 170-174 Metimazol, como teratógeno, 304t
infecção pelo HW de, 186 genes não humanos e, 168-169 Método de par de irmãos, 239
Lintñcitos Tcitotóxicos, 176-177, 11111, 11111, morfologia do cromossomo no, 164, 1651 Método didesoxi, 47, 481
l 84, Í H6 testes de expressão no, 169-170, 1701 Método do par de irmãos aFetados, 239
evasão dos, por virus e células t1.rmorais, 186 triagem para mutações no, 169 Metotrexato, como teratógeno, 304t
rejeição do transplante e, 185 Mapeamento de múltiplos pontos, 155 MHC. Ver Complexo de histocompatibilidade
terapia genética e, 279 Mapeamento genético, 150. 157111111176111 principal (MHÚ).
Lintócitos T lziiler. 11'21" Lintócitos T citotóxicos. Mapeamento de genes e identilicação¡ Miastenia grave, 1 88t
Lintñcitos T, 176-177, 1771, 17111. 1791, 11111, Análise de ligação (1116161111). Microananjos, DNA, 49, 50t
1811:. Ver hambán Lintócitos T citotñxicos, (Marcadores codominantes, 156-157 na detecção de mutação, 49, 49t
Linfócitos T auxiliares. Marcadores, polimárlicos, 152-153, 154, 155. na hibridização genômica comparativa, 1041,
Linfoma de BLn-lcitt, 125. 125t Ver 14111117611 Análise de ligação 1311181191), 1135
Lintomas, 212 Pol imorlismos. no diagnóstico genético, 266
Lintonodo, 21121, 203, 2114 bibliotecas de DN A na construção no teste de expressão gênica, 170
Linha primitiva, 2111, 21121, 203, 2114 de, 166 em doenças comuns, 288
Linhagem líbrrcdtrqrama), 5 EJ, 591: clonagem posicional baseada em, 166, 1671 câncer, 2891
no
obtenção, 301, 301q heterogeneidade do locus e, 158 nos estudos de associação genômica ampla,
Lipossomos, 277, 279 no cromossomo, 9, 1571 163-164, 1641
LMDÉA (ligação multiplex dependente de no Projeto Genoma HLmiano, 156 Microgiobulina-[32, 1114-1115, 11151, 1371
sondas de amplificação), 49t nos estudos de associação genômica ampla, MicroRNAs, 13
Locais de restrição_, 40 163-164, 1641 Mielina_, 28
polimorlismos nos, 41 observação direta de famílias e, 158, 1591: Minissatélites, 20
Ino' do antígeno leucocitário humano (HLÀ), propriedade úteis nos, 156-157, 1581 polimorlismos dos, 41, 451¡
184, 185, 1851' Matriz extracelular Mitocôndria, tosforilação oxidativa
diabetes tipo 1 e, 163 mucopolissacaridoses e, 141 na_. 144-145
espondiliteanquilosante e, 162-163, 163t, no desenvolvimento embrionário, 201 Mitose, 5, 21, 221
1117-1911, 111111 Maturação por afinidade, 183 ciclo celular e, 20-25, 201
hemocromatose e, 162 Medicina personalizada, 284-2511 estabilidadedo cromossomo durante, 226
Lao' ligado, 150. 1511 delinição de, 284 restrição no número de, 221
Lao' modiiicador, 68-69 doenças comuns e, 288, 289 Modelo de carcinogénese de dois eventos,
Lao' sintênico, 151 fannacogenéticana_, 285-287, 286t, 2871 215-216, 2161
latas [lot-CI, 26 fatores para implementação da, 284 Modelo limiar, das doenças multitatoriais,
distânciagenética entre, 151 iumro da, 291 231-233, 2321, 256
sintênica, 151 genômica do câncer e, 288-289, 2891¡ Modificaçãopós-tradução, 15
Lrípus eritematoso sistêmico, 188, 188t história de vida hipotética e, 288q do colágeno tipo 1, 18, 181
raça e ancestrais na, 289-291, 2901: Modos de herança, 3
tecnologias disponíveis para, 284. 285 q Molde (template), na replicação do DNA, 7-10
Meiose, 5, 21-24, 231 Moléculas coestimulatñrias, 177-179, 1791
gametogénese e, 231:, 24-25 Moléculas de sinalização parácrina, 195-198,
Macrótagos, 177 não disjunção na, 106, 1061 195q, 19111, 1991
infecção pelo HÍV dos. 186 no homem, crossing-mxr X e Y na, 1 12_, 1131 Monocromacia de cones azuis, 83

Monossomia
autossómica, 106. 1061
do cromossomo X,111-112,1111
Mosaicismo
anonnalidades cromossõmicas com, 1011-109
conÉnado à placenta, 269
na sindrome de TLuner, 1 12
especifico de determinado tecido, 109
1etal, 253, 2711
linhagem genninativa, 64, 641
síndrome de Down recorrente e, 109
mutação NFI causando. 611
na sindrome de K1ine1elter, 1 12
na sindrome de Turner, 1 12
na trissomia, 21_, 1011-1 09
Nlotivo hélice-alça-hélice, 131. 13t
Motivo hélice-giro-bélioe, 13t
mRNA. Ver RNA mensageiro.
mtDNA. Ver DNA mitocondri al.
Mucopolissacaridoses, 141-142, 1411, 1421
Mulheres XY. 113q, 1131. 199-201
Mutaçãolíões)
causas de, 33-35
deiinição de, 26
detecção de, no nível do DNA, 47-49, 49t
doenças genéticas e, 5
erros de replicação do DNA causando, 7
espontânea. 33
induzida, 33
ligada ao sexo, 76
linhagem germinativa, 26
no câncer, 221
nos distúrbios da hemoglobina, 30-33,
nova, 63-64, 293
produtos de proteínas resultantes de, 29-30,
3111
somática. 26
tipos de. 27-29
os.polimorñsmos, 26
Nlutação constitutiva. 2 1 5-216
Mutação genética letal, 54
Mutação letal, genética, 54
Mutações da endotelina, doença de
Hirschspmng e, 200
Niutações de ganho de 1unção, 29-30, 301
Mutações de linhagens genninativas. 26
induzida por radiação, 33, 34q
Mutações de perda de 1unção, 29, 301
Niutações do promotor, 28
Ps-'lutaçõesdos sítios de processamento [spiiciirrjj,
23, 291
?viutações espontâneas, 33
Mutaçõesframuirifi(mudança na matriz de
leitura), 28-29, 281
?viutações induzidas, 33
Ô-iutações ligadas ao sexo, 76
Mutações monogênicas, 27-211
Mutações negativas dominantes, 30. 301
Mutações pontuais, 27-28
Nlutações sem sentido (traumas-t),27-28, 271
?s-'lutações silenciosas, 27-211
?viutações somãticas, 26
induzidas por radiação, 34q
Mutagênicos químicos, 35-37
Mutágenns, 33
carcinogénico. 212
Não diretividade, no aconselhamento genético,
295-2911
Não disjunção, 10a, 1061. 114
idade materna e, 1111-1 11
Narcolepsia, 1117, 1881
Neandertais, 47
Neoplasia, 212
Neoplasia endócrina múltipla, 2201'. 229
Neoplasias benignas, 212
Neuroiibromatose tipo, 1, 67q, 681, 170t, 217t.
Ver 1111111261 Gene 111114.
com história 1amiliarnegativa, 293o, 2931
expressividade variável da, 67-611, 67q
manejo clínico da, 6B
mutações RAS-MAPK na, 1991
Neurntibromatose tipo 2, 68, 170t, 2171
Neuroiibromina. 222
Neuropatia hereditária com predisposição para
paralisia por pressão, 28
Neurnpatia óptica hereditária de Leber, 90
Neurulação, 202-203
Northern bzotting, 159-170, 1701
Notocorda, 203
Núcleo das células, 5, 61
síntese de proteinas e, 10, 101, 14
Nucleossomos, 7, 81
Nucleotfdeos. 6
na replicação do DNA, 7-10, 91
O 1atores de transcrição e_. 199, 201
(Jbesidade, 252
Óñalmoplegia externa progressiva crônica, 90
Olho, desenvolvimento do, 193, 1941
Úncogenes, 2111-219, 2201:. Vrrfambfm genes
especí1icos.
comparados aos genes supressores de tumor,
3 It 218-219, 2191
identificação do, 2 191-221
instabilidadegenômica e, 221
Úncogenes A131... 125, 219-220, 220t, 221
Óncogenes ERBB, 219, 220t
Úncogenes ERBB! (1151321361), 2201, 22 1
Úncogenes HAS', 2 19, 2201
nos melanomas esporádicos, 228
Organizador de Spemann-Mangold, 202
Úrganogénese, 194-195, 202, 205, 210. Ver
14111111621 Desenvolvimento do membro.
Orientações antecipatóiias e supervisão da saúde,
msq
Origem da replicação, 8-9, 91
Úmitina transcarbamilase, 1441
deliciéncia de, l29t, 143
Ósteogênese imper1eita, 17q, 171, 181
heterogeneidade do locus na. 69, 691
mosaicismo da linhagem germinativa na, 64
Óvo, 24-25
reativação do cromossomo X no, 77-711
Úvñcítns, 231,24-25
anonnalidades cromossõmicas nos_. 114
Óvocitogenese. 231, 24-25
Óvogônia, 21, 24-25
P síntese iibossñmica de_. 15-18, 161
Palíndromos, enzimas de restrição e, 42
Panmixia, 52
Papilomavírus humano, câncer de colo do útero
e. 223
Paradoxo de Shennan, 96, 981
Paralisia de pressão. neuropatia hereditária com,
28
Parálogos, 203, 2051_. 209
Parceira in1om1ativo, 157_. 15111
Parceiro não in1onnativo, 157. 1581
Pareamento aleatório, 52
Pareamento de bases complementares
na replicação do DNA, 7
na síntese de mRNA, 11
Partenogênese, 91!
111101135 x 342'
PCR [reação em cadeia da polimerase), 45-48,
461
na detecção de mutação, 49t
Penetrãncia dependente da idade, 65, 66-67
Penetrância
dependente da idade, 65. 66-67
reduzida, 64-65. 661
os. expressão, 67
Pêniigo vulgar, 1881
Penicilamina,como teratógeno, 304t
Perda da heterozigosidade, 222, 2221
Perda gestacional, com anonnalidades
cromossñmicas, 100. 105, 110. 113, 114
Per1i1 do DNA, 1nrense, 44q, 441
Persistência hereditária da hemoglobina Fetal,
31']
Pirimidinas, 5, 61
Plano equatorial
na meiose, 22. 24
na mitose. 21, 221
Planos corporais, 193, 201, 203
Plasmideos, 42a, 421
Plasmócitos, 1751-180, 1113
Pleiotropia, 69-71
na distro1ia miotõnica, 93-94
Polaridade, no embrião, 194-195
Polidactilia
pós-axial, 60, 601
posterior, 207-2011
Polimoriismos. lãrtambá¡ Marcadores,
polimórfico.
de repetições em mar-m, 41, 441, 451
de1inição de, 26
detecção de, 40-49
nucleotídeo único. 11'11" Po1imor1ismosde
nucleotideo único (SNPs).
número no genoma humano, 4-0
sitio de restrição, 41
Po1imor1ismos curtos de repetição em tandem
(PCHTs), 41, 451
como marcadores, 155, 156-157
per1il do DNA baseado nos, 44q. 441
Polimoriismos de comprimento de iiragmento de
restrição [PCFksl, 40-41, 451
como marcadores, 155, 156-157
no diagnóstico direto, 264, 2641
PCR no ensaio de, 47
Polimoriismos de nucleotideo único 15141351,
41-43, 451
290, 2901
ancestrais e,
como marcadores úteis, 156-157
no desequilíbrio de ligação (1611311511). 163, 164,
11341
no Projeto Genoma Humano, 156
nos estudos de associação genômica ampla,
163-164, 11541
serviços para o consumidor, 285q
Polipeptideos, 14
Poliploidia, 105
Polipose adenomatosa do cólon. Ver Polipose
adenomatosa 1amiliar.
Polipose adenomatosa 1amiliar, 170:, 224-226,
225q, 2251. VrrfambímCene AH:
Polipose do cólon. 1111' Polipose adenomatosa
1amiliar.
Polipose juvenil, 2171
Pontos de parada 111113121301148). translocações,
125
Pontos quentes de mutação, 37-311, 371
População Amisb, desvio (drift) genético na, 53
População dejudeus asquenazes, 53. 142,
2151-252, 21521
Portador. Ver Heterozignto.
Portador obrigatório, 64-65
348 x 1110105
pRb, 65, 218, 223. l-'crtormbím Gene REL
melanoma 1ami1iar e, 22H
Presenilina 1 e 2, 246t, 253, 254
Primaquina, 2H6
Principio da segregação, 56
Principio da seleção independente, 56, 150,
1511:
Principio de Hardy-Weinherg, 52, 521
Probabilidade, 153-154
conceitos básicos de, 50-51
análise bayesiana e, 296o
Probabilidadecondicional, 296, 297
Probabilidadeconjunta, 296, 297
Probabilidadeposterior, 296, 297
Probabilidadeprtbfa, 296, 297
Probando, 59
Procariotos, 13-14
estrutura íntron-éxon e, 18-19
Processamento [splÍícingL do RNA mensageiro,
13-14,141,18-19
Processamento gEnico (spiicíng), 13-14, 141,
18-19
Produtos de genes recombinantes, 150
Pr61ase, 21 221
,

Pr61ase l, 21, 22,231

Pró1ase ll, 24
Progestágenos, como teratñgentls, 3041
Projeto Genoma Humano, 2-3, 156q, 239, 306
Promotoriies), 11
regulação da transcrição e, 12, 121, 13
Propósitos, 59
Protanomalia, 83, H4, 841
Protanopia, 83, 831, 841
Proteína de ativação CTPase, 222, 223
Proteína dedos de zinco (zine11111117) do cerebelo,
2114
proteina À-1D1v12, 2181, 228
Proteína mitocondrial tri1unci onal, 137
Proteína Noggin, 202
proteina p53, 223-224
melanomas e, 228
nos tumores do colo, 224-225
Proteína p63, 210
Proteína precursora do amiloide-

Sequência de tenninação, 1 1
Sequência, congênita, 303-3114, 3041
Sequenciamento capilar, 47
Sequenciamento de DNA automático, 47, 481
Sequência:: conservadas, 168-169
sequências de consenso, 19
Sequências de DNA
amplificação de, 45, 46
análise computacional de, 166-169
clonagem de, 42q, 421
consenso. 19
conservada, 168-169
para detecção de mutação, 49t
Sequência-s de DNA antecedente [upsmam] (r), 7
Sequência¡ de DNA posterior (Jmvmstrmm), 7
SÍDS. Ver Síndrome da morte súbita in1antil
(SÍDS).
Silenciadnres, 12, 121
Simpolidactilia,951, 109
Sinapse, 21
Síndrome
deFinição de, 303
os. mal1ormação isolada, 303
os. sequência, 303-3114
Síndrome alcoólica Fetal, 144-145, 31J6_. 307q
Síndrome cardiolzaciocutânea, 198_. 1991
Síndromedadeleção 1.136, 1 19t, 120, 1211
Síndrome da delação 22q1 1, 121], 1201. 207
Síndrome da epilepsia mioclônica com Fibras
Vermelhas anÍTaCtLIadas (6415111113), 90
Síndrome da hiper lgE. 190t
Síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
114714311113611 Vírus da imunocleiziciência
humana [HÍVL
CCR5 e, 186
em pacientes hemo1ílicos, 81]
terapia genética para, 274t, 279
Síndrome da monossomia 1p36, 119t, 121], 1211
Síndrome da morte súbita infantil (51135), de1eito
metabólico e, 129-1311. 131
Síndrome de Aarsltog-Scott, 851
Síndrome de Alagille, 1 19t
Síndrome d: Angelman, 90-31. 911. 1 1a, 119t,
113, 171)!
Síndrome de Apert, 196-197_. 1961
Síndrome de Bardet-Biedl, 160
Síndrome de Beam-Stevenson, 1951:¡
Síndrome de Beelcwith-Wiedemann.91-92, 931,
293q, 2931
Síndrome de Bloom, 35q, 126, 170t, 299:¡
Síndrome de Chédialc-Higaslii,191k
Síndrome de Coclcayme, 35q
Síndrome de Cornelia de Lange, 303t
Síndrome de Costello, 198, 1991
Síndrome de (Tri-du-cbat, 1 16
Síndrome de Crouzon, 196-197
Síndrome de Dejerine-Sottas, 28
Síndrome de Down- Ver Trissomia 21 [síndrome
de Down).
Síndrome de Edwards. VH Trissomia 18
(síndrome de Edwards).
Síndrome de Elrlers-Danlos, 171k
tipo 1X, 147
Síndrome de Ellis-van Creveld, 53
Síndrome de Gordon. 246t, 248
Síndrome de Carlin, 195, 1981, 217t
Síndrome de Haw River, 95t
Síndrome de Holt-Úram, 2118-209, 2091
Síndrome de Hunter, 141, 141t
SíndromedeHurler, 141, 141t, 1421
Síndrome de Hurler-Scheie, 141, 14It
Síndrome de insensibilidadeao androgênio, 139,
140
Síndrome de instabilidadecromossñmica, 126
Síndrome dejaclcson-Weiss, 195q
Síndrome dejervell-Lange-Nielsen, 245
Síndrome de Kline1elter, 112, 1 141
corpúsculo de Barr e, 78
Síndrome de Klippel-Trenaunay,303t
Síndrome de Langer-CÃ-iedion, 1 19t
Síndrome de Leri-Weill, 85t
Síndrome de Liddle, 246t, 248
Síndrome de Li-Fraumeni, 170t, 217t, 224
Síndrome de Marian, 71lq, 701, 711, 171], 170t,
11:11
Síndrome de Maroteatm-Lamy, 141, 141t
Síndrome de Miller-Dielcer, 1 19t
Síndrome de Morquio, 1411
Síndrome de Muenlce, 1951:¡
Síndrome de Noonan, 198, 1991, 303t
Síndrome de Pallister-Hall, 207-2118
Síndrome de Patau, 1 10, 1 1131
Síndrome de Pearson, 91']
Síndrome de Peutz-Jeghers, 249
Síndrome de P1ei11er, 196-197
Síndrome de Prada-Willi,90-91 911:, 92q
,
dissomia parental na, 121-122
microdeleção na, 1 18. 1 19, 119t
Síndrome de Rett, 87_. 170t
Síndrome de Reye, 129-130, 131. 143
Síndrome de Romano-Ward, 242-245
rRNA (RNA ribossômico), 15
Síndrome de Rubinstein-Tayhi,119t, 1981,
207-208, 31131:
Síndrome de Russell-Silver, 92, 921
Síndrome de Sanlzilippo, 1411:
Síndrome de Scheie, 141. 14|t
Síndrome de Shpnntzen, 121]
Síndrome de Sly, 141t
Síndrome d: Smith-Lemli-Opitz,137-l as,
1981, :U1
Síndrome de Smith-lvlagenis,103, 11131, 119t
Síndrome d: Turner, 111-111, 1111
com isocromossomo Xq, 123
doenças recessivas ligadas ao X e, 86
Síndrome de Usher, 160
Síndrome de von Hippel-Lindau,217t
Síndrome de Waardenbmg-Shah, 200
Síndrome de Werner, 351:¡
Síndrome d: Williams, 1111-119, 11111, 119t.
31.131
Síndrome de Wisltott-Aldñch, 191k, 191
Síndrome de Woliz-Hirschhorn, 116-1 18,
1 19
Síndrome de Zellweger, 140
Síndrome do 47, XYY, 1 13
Síndrome do 8 recombinante, 123
Síndrome do corno occipital, 147
Síndrome do lin1ócito nu_. 1911-191, 1911:
Síndrome do QT longo, 170t, 242-245, 246t,
285-286
Síndrome do X 1rágil, 94, 9st, 96-98, 9??, 981,
1701:
Síndrome HÉLLP, 137
Síndrome mão-pé-geniml, 2119
Síndrome ulnar-mamária, 208-2119, 2091
Síndrome velocardio1acial, 1 19t, 120q
Síndrome WACÃR, 1 19
Síndromes de craniossinostoses, 196-197,
1117-2013
Síndromes de genes contíguos, 1 19
Síndromes de microcleleçñes, 118-120, 1181.
1 19t, 120q. VN hrrrrlJón sfndromcs rspncgíms.
SlNÊs [elementos curtos intercaladosL 20
Síntese de proteína, 111, 101:. Ver 1111111161:
Transcrição,Tradução.
ciclo celular e, 211, 2 1
modiiicação pós-tradução na, 15
Sistema complemento, 176, 179-180, 186, 187
de1eitos do, 19m, 191
Sistema do grupo sanguíneo ABC), 38-39, 39t,
188-1 89
11101135 x 349
Sistema renina-angiotensina-alclxrsterona.248,
2481
Sistema Rh, 39, 189
Sítio doador, 28. 291
Sítio frágil [FRAXeL 9m, 98
Sítio receptor, 28
Sítios crípticos de splicíng, 28
Sítios de sequências marcadas fSTSsl, 156
511115 arrrlríguus, 204, 2041
Sims ímxrsus, 204, 21141
Solenoides, 7, 81
Sonda[s)
de bibliotecasde DNA, 115a
de microarranjo de DNA, 49, 501
na hihridização 1m situ Fluorescente, 102-103, 1031
na transferência deSouthern 11101111135, 40, 411
no mapeamento de genes, 166
Sondas de oligonucleotídeo. Ver Snndaísl
.Sonic lxdgrbug, 195, 1981
Southern, trans1erÉncia de, 40-41, 411
autorradiograrnano, 40, 411, 431
clonagem de sequências de DNA para, 43
na anemia 1alci1om1e, 40-41, 431
para detecção de mutação, 491'
os. reação em cadeia da polimerase, 47
STSs (sítios de sequências marcadasJ, 156
Substituição, de pares de base, 27-28, 271
Substituição de Lnn par de bases. 27-28, 271
Succinilcolina, 286
Sulco ectodérmico apical, 208, 21181
Su11oni1ureias, 286t
Super1amília do citocromo P451), 286-287, 286t
Superñxido dismutase 1_. 165
131%, Supervisão de saúde e orientações pre'-
sintomáticas. 108o
Suplementação de vitaminas, deFeitos do tubo
neural e, 307q
Surdez, início tardio, mutação mitocondrial que
causa, 91]
T
Tabagismo, e deficiência de antitripsina-Ltv 265
u-Talassemia, 31-32, 171k
triagem de heterozigotos para, 262t
1181, na síndrome ligada ao X, 85t
u-Talassemia, B-Talassemia
triagem do recém-nascido para, 259, 261
B-talassemim, 31t, 31-32. 331. 170t
autossômica dominante, 63
triagem de heterozigotos para, 262, 2621
Talidomida, 241, 3ü4t
Taxas de mutação, 37-38
do DNA mitocondrial, 88
radiação e, 34q
T-hox, 2113-209
Teló1ase, 2 1, 221
Teló1ase 1, 23, 231
Tel61ase ll, 24
Telomerase, 221
Telôrmeros, 100
1961, Frequências de recombinação, 153
rearranjos na região de, 120-121
senescência celular e, 221
Teorema de Bayes, 2961:¡
Terapia antissenso, 277-278. 2781
Terapia corn rihozima, 278, 2781
Terapia de linhagem genninativa, 279-280
Terapia genética viral, 274, 2751
Terapia genética, 273
células somáticas, 274, 274t
bloqueio de genes na, 277-279, 2781, 2791
gene T1353 na, 224, 279
para deñciência imunológica combinada
grave, 274t, 276q
350 / 1110105
Terapia genética .fcmrfdj
para doenças não hereditãrias, 279
para hipercolesterolemia 1amiliar, 243
para tirosinemia tipo 1 hereditária, 136
reposicionamento de genes na, 274-277
vetores não virais para, 277
vetores virais para, 274, 2751
linhagem genninativa, 279-280
perspectiva na, 280
Terapia medicamentosa e genética, 285
predição de reações adversas graves, 285
terapia personalizada, 285-287, 286t, 2871
Teratógerios, 3134-306, 304t
litigação da bendectinae, 306q
Teratologia, 302, 304-306. 171713111111611
[J'ismortologia.
Testes genéticos, 25 8-283. Ver também Triagem
genética, Diagnóstico pré-natal.
da criança, 3011-3119
deñnição de, 25H
diagnóstico direto em
métodos de, 264-266, 2651
vantagens e desvantagens de, 264, 264t
diagnóstico direto nos, 264
direto para o consumidor, 267
limitações dos, 266
número de condições cobertos pelo, 265-266
questões éticas em relação_, 306-309
Tetraciclina,como teratõgeno, 304t
Terravalentes, cromossomos, 21
Tetraploidia, 105
Timina, 5, 61, TF
Tiopurina metil transterase, 285, 286t
'liouraciLcomo teratõgeno, 304t
Tirosinemia oculocutânea, 136
Tirosinemias, 1281, 129:, 136
Traços influenciados pelo sexo, 88
Traços mendelianos, 56
Traços monogêrricos, 56
Traços multifatoriais, 23 1
distribuição normal de, 231, 2321
hereditariedade de, 237, 238
Traços poligénicos, 231
Tradução, 10, 1111, 15-18, 161
Transcrição, 10, 1111, 11, 111
de DNA mitocondrial, 88
inativação da, no