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patógenos
Revisão sistemática
Transporte de estreptococos resistentes à amoxicilina na boca de
Crianças: uma revisão sistemática e meta-análise
Ayrton G. Araújo Júnior 1, 1Marina LVA Costa
1
Lúcia FAD Moura, Felipe
AA Oliveira
Citação: Araújo Júnior, AG; Costa, MLVA;
Silva, PRF; Arcanjo,
RDA; Moura, LFAD; Oliveira,
FAA; Soares, MJS; Quelemes, PV
Transporte de estreptococos resistentes
à amoxicilina na boca de crianças: uma
revisão sistemática e meta-
análise. Patógenos 2022, 11, 1114.
https://doi.org/10.3390/
patogens11101114
Editor Acadêmico: Eduardo
Rodríguez-Noriega
Recebido: 1º de agosto de 2022
Aceito: 16 de setembro de 2022
Publicado: 28 de setembro de 2022
Nota do Editor: O MDPI permanece neutro
em relação a reivindicações jurisdicionais
em mapas publicados e afiliações institucionais
iações.
Direitos autorais: © 2022 dos autores.
Licenciado MDPI, Basileia, Suíça.
Este artigo é um artigo de acesso aberto
distribuído nos termos e
condições do Creative Commons
Licença de atribuição (CC BY) ( https://
creativecommons.org/licenses/by/
4,0/).
Patógenos 2022, 11, 1114. https://doi.org/10.3390/pathogens11101114
, Felipe R.P. Silva2 , Daniel DR Arcanjo Maria 3 ,
4,
JS Soares 4,5 e Patrick V. Quelemes 1,* ,†
1
Programa de Pós-Graduação em Odontologia, Universidade Federal do Piauí, Teresina 64049-550, Brasil
2
Faculdade de Medicina, Campus Altamira, Universidade Federal do Pará, Altamira 68372-040, Brasil
3
Laboratório de Estudos Funcionais e Moleculares de Fisiofarmacologia, Departamento de Biofísica e
Fisiologia, Universidade Federal do Piauí, Teresina 64049-550, Brasil
4
Departamento de Morfofisiologia Veterinária, Universidade Federal do Piauí, Teresina 64049-550, Brasil
5 Centro de Pesquisa em Plantas Medicinais, Universidade Federal do Piauí, Teresina 64049-550, Brasil *
Correspondência: pquelemes@gmail.com † Endereço
Atual: Patrick Veras Quelemes, Campus Universitário Ministro Petrônio Portella, Bloco 5, Programa de Pós-Graduação em
Odontologia, Bairro Ininga, Teresina 64049-550, Brasil.
Resumo: A bacteremia estreptocócica que ocorre durante procedimentos odontológicos invasivos pode
levar à endocardite infecciosa (EI) em crianças com certas doenças cardíacas. Antes de tais
procedimentos, recomenda-se a profilaxia antibiótica (AP) com amoxicilina (AMPC). Contudo, a
detecção de cepas resistentes à amoxicilina (AMPC-RS) na boca de crianças com doenças cardíacas
levanta a preocupação de que elas seriam descobertas pela ação do AP padrão. Este trabalho realizou
uma revisão sistemática e meta-análise sobre o transporte de AMPC-RS na boca de crianças.
Consultamos bases de dados abrangendo estudos entre os anos 2000 e 2021, seguindo a declaração
PRISMA. Foi realizada uma metanálise para avaliar a prevalência de crianças portadoras de AMPC-RS
na boca. Os testes antimicrobianos foram realizados por microdiluição (46,2% dos artigos), disco-difusão (38,3%)
Streptococcus mitis e S. sanguinis foram as bactérias com fenótipo de resistência mais encontrado,
com CIM atingindo valores de 128 µg/mL. Dos 13 artigos selecionados, apenas 6 apresentaram
resultados que possibilitaram calcular a prevalência de crianças portadoras de AMPC-RS na boca,
variando de 5,5% a 86,3%. A maioria dos estudos foi classificada como de alta qualidade e os dados
coletados demonstram a presença de cepas estreptocócicas com diferentes níveis de resistência nas
amostras coletadas, como a placa dentária. A metanálise apontou evidências de realização de AMPC-
RS, com prevalência de 21,3% (I2 = 0%, p = 0,705). Existe uma prevalência importante do transporte
de AMPC-RS na boca das crianças. Atenção específica deve ser direcionada à PA naqueles suscetíveis à EI.
Palavras-chave: Streptococcus spp.; resistência a antibióticos; cavidade oral; endocardite infecciosa
1. Introdução
Embora os estreptococos do grupo viridans (EVS) façam parte da microbiota oral, eles estão
relacionados a diversas patologias [1,2]. Localmente, o Streptococcus mutans, um dos seus membros
mais estudados, está diretamente associado ao desenvolvimento de cárie dentária [3]. Sistemicamente,
se bactérias desse grupo entrarem na corrente sanguínea após procedimentos odontológicos
invasivos, por exemplo, podem causar infecções cardíacas, como endocardite infecciosa (EI), em
pacientes suscetíveis com certas doenças cardíacas [4,5].
A bacteremia causada por tais microrganismos no grupo de risco descrito é
preocupante devido às adesinas presentes na superfície de suas paredes celulares,
importante fator de virulência que os auxilia na adesão às próteses cardíacas ou ao
endocárdio lesado, promovendo a formação de biofilme, dificultando eliminar com
antibióticos, o que pode levar à morte [4,6].
https://www.mdpi.com/journal/pathogens
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Patógenos 2022, 11, 1114 2 de 12

Atualmente, considera-se que, além de manter uma boa higiene bucal, a medida preventiva para EI causada por
bactérias orais recomendada pela maioria dos comitês internacionais de diretrizes é o uso de antibioticoterapia antes de
procedimentos odontológicos invasivos para pacientes suscetíveis [4,7–9 ]. Nesse contexto, a amoxicilina (AMPC) ainda é
amplamente utilizada como primeira droga de escolha para profilaxia antibiótica (FA) em pacientes com doenças cardíacas,
como próteses valvares e valvopatias congênitas [7,9]. Este antibiótico é um beta-lactâmico bacteriolítico de amplo espectro
que inibe a ligação cruzada entre cadeias poliméricas de peptidoglicano na parede celular de bactérias sensíveis, agindo
em bactérias Gram-positivas e Gram-negativas [10].

Considerando que a EI continua sendo uma causa significativa de morbidade e mortalidade, principalmente em
crianças cardiopatas [11], a AHA (American Heart Association) recomenda o uso de AP na dosagem de 50 mg/kg de AMPC
em suspensão, uma hora antes procedimentos odontológicos invasivos [7,9]. No entanto, devido ao uso excessivo e/ou
indiscriminado de antibióticos desta classe, tanto para adultos como para crianças, também foram detectados estreptococos
resistentes a AMPC (AMPC RS) abrigando a cavidade oral [12–14]. Considera-se que as bactérias VGS apresentam
resistência ao AMPC (ou ampicilina) quando este antibiótico tem uma concentração inibitória mínima (CIM) > 0,25 µg/mL
nessas bactérias [15].

Estudos ainda apontam divergências sobre a presença ou prevalência de bactérias resistentes a antibióticos do
gênero Streptococcus na boca de crianças sistemicamente saudáveis [13,16,17]. Ao avaliar crianças com alterações
cardíacas, grupo de risco para EI, foi encontrada maior prevalência da presença de cepas de estreptococos de alta
resistência AMPC na boca [18], o que é motivo de preocupação, visto que na realização de procedimentos odontológicos
invasivos em essas crianças, mesmo após a administração de AP padrão, tal grupo de risco estaria exposto a um antibiótico
ineficaz [11].

Assim, devido aos dados limitados sobre a vigilância da resistência antibiótica de bactérias orais, este estudo teve
como objetivo realizar uma revisão sistemática e meta-análise da literatura sobre o transporte de AMPC-RS na boca de
crianças.

2. Resultados

De acordo com o fluxograma proposto pela declaração PRISMA 2020 [19], após o método de seleção, foram
analisados um total de 13 artigos nesta revisão sistemática (Figura 1): 9 provenientes de bases de dados e 4 provenientes
de outros métodos de busca. A Tabela 1 resume os dados coletados na análise dos artigos selecionados, que serão

brevemente descritos a seguir.

Os estudos incluídos são do Japão (23,1%), Kuwait (15,3%), Índia (7,7%), Kosovo (7,7%), Iémen (7,7%), Polónia
(7,7%), Reino Unido (7,7%), Iraque ( 7,7%), México (7,7%) e Brasil (7,7%). De acordo com o método, pode-se observar na
Tabela 1 que, dos 13 artigos, 9 foram considerados de alta qualidade (>4 pontos), enquanto 4 artigos foram classificados
como de qualidade moderada/baixa (ÿ4 pontos). . Apenas um artigo obteve pontuação máxima [18].

A coleta de amostras da boca das crianças foi heterogênea, com biofilme dentário sendo avaliado em 76,9% (n = 10)
[13,17,18,20–26] dos estudos, saliva expectorada em 15,4% (n = 2) [ 27,28], e o material no interior dos canais radiculares
foi analisado em 7,7% (n = 1) [16]. A identificação das cepas foi realizada por meio de testes bioquímicos [16,17,21–23,26]
ou técnicas de biologia molecular [13,18,20,24,27,28]. Dois dos estudos [18,27] (18,2%) buscaram, em segundo plano,
avaliar se as cepas resistentes encontradas eram provenientes de bacteremia transitória ou faziam parte da microflora oral.
Os resultados indicaram que as cepas não desapareceram ao longo de aproximadamente 3 a 4 meses em que foi submetido
o intervalo de coletas, concluindo que as cepas eram provenientes da microflora residente.

Para avaliação da resistência aos antibióticos estreptocócicos, os métodos aplicados foram testes de difusão em ágar
(38,3% dos artigos) [16,17,23,25,26]; E-teste (15,4%) [21,22]; e microdiluição em caldo para determinação da CIM (46,2%)
[13,18,20,24,27,28]. Verificou-se que, em alguns estudos, as bactérias mais comuns relacionadas à resistência antimicrobiana
não são apenas resistentes a um único antibiótico, mas também a outros medicamentos [18,20–22,24,28]. Dos estudos que
consideraram o valor da CIM para investigar o perfil de resistência, cinco (38,4%) [13,18,23,27,28] definiram o valor da CIM
ÿ 8 µg/mL como parâmetro de definição de resistência.
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S. mitis foi observado com a maior [18,20,22,27] ou segunda maior frequência [13,21]
em relação à resistência
Pathogens 2022, 11, x FOR PEER REVIEW 3 de 13 segundos AMPC.
mais altos [20]. Da altamente
S. oralis mesma forma que
resistente foiS. sanguinis,
encontrada comcom
maiormaior [13,21,23]
frequência ou que
em um estudo

verificaram o conteúdo endodôntico [24].

Dois estudos avaliaram apenas S. mutans [17,25] e um apenas S. salivarius [28], onde um
meses em que foi padrão
Foi observado fenotípico
submetido de resistência
o intervalo de coletas,desses microrganismos
concluindo-se não apenasmas
que os lactâmicos, aostambém
beta 3-4a outros
antibióticos,
cepas vieram dacomo a classe
microflora dos macrolídeos, em especial, S. salivarius .
residente.

Figura 1. Fluxograma
Figura 1. Fluxogramado
doprocesso de seleção
processo de seleçãodos
dosestudos
estudos desta
desta revisão
revisão sistemática.
sistemática.

A Figura
Para 2 apresenta
avaliação umaaos
da resistência visão geral dosestreptocócicos
antibióticos artigos que determinaram
os métodos a CIM do AMPC
aplicados para
foram estreptococos
coletados da cavidade oral de crianças como objetivo principal ou secundário
testes de difusão em ágar (38,3% dos artigos) [16,17,23,25,26]; E-teste (15,4%) [21,22]; e entre outros
antibióticosem
microdiluição e/ou bactérias
caldo avaliados. Esta
para determinação da figura mostra [13,18,20,24,27,28].
CIM (46,2%) as bactérias em Verificou-se que qual o
AMPC apresentou os maiores valores de CIM (e tais valores)
em alguns estudos, as bactérias mais comuns relacionadas à resistência observados no
antimicrobiana não são os respectivos
estudos.
resistente apenas a um único antibiótico, mas também a outros medicamentos [18,20–22,24,28]. Dos estudos
que consideraram o valor da CIM para investigar o perfil de resistência, cinco (38,4%) [13,18,23,27,28]
definiram o valor da CIM ÿ 8 µg/mL como parâmetro de definição de resistência.
S. mitis foi observado com a maior [18,20,22,27] ou a segunda maior frequência [13,21] em relação à
resistência ao AMPC. Da mesma forma que S. sanguinis, com o maior [13,21,23] ou o segundo maior [20]. S.
oralis altamente resistente foi encontrada com maior frequência em estudo que verificou o conteúdo
endodôntico [24].
Dois estudos avaliaram apenas S. mutans [17,25] e um apenas S. salivarius [28], onde foi observado
um padrão fenotípico de resistência desses microrganismos não apenas aos betalactâmicos, mas também a
outros antibióticos, como o classe dos macrólidos, em particular, S. salivarius.
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Tabela 1. Dados extraídos dos trabalhos incluídos e escores de qualidade metodológica.
Referência/
País
Índice de qualidade
Pronto et al. (2004) [20]
Reino Unido 1:S; 2:S;
3:N; 4:S; 5:S; 6:S; 7:S; Pontuação:
6 através de técnicas de
Rotimi et al. (2005) [22]
Kuwait
1:S; 2:S; 3:N; 4:S; 5:N; 6:S; 7:S;
Pontuação: 5
Salako et al. (2007) [21]
Kuwait
1:S; 2:S; 3:N; 4:S; 5:N; 6:S; 7: S;
Pontuação: 5
Nemoto et al. (2011) [13]
Japão
1:S; 2:S; 3:N; 4:S; 5:S; 6:S; 7:S;
Pontuação: 6
Tamanho da amostra/
Design de estudo
Um total de 40 crianças. O Grupo 1 foi
composto por 25 que não usaram
qualquer classe de ATB nos 3 meses
anteriores à amostragem, e o grupo 2
consistia em 15 que usaram AMPC
nos 3 meses anteriores.
Um total de 102 crianças entre 5 e 12
anos, das quais 88 eram do Kuwait e 14
eram de outros países.
Participaram 102 crianças
saudáveis e 102 crianças com
deficiência mental entre 5 e 12 anos.
Um total de 253 crianças, adolescentes e
adultos jovens (2–22 anos)
sistemicamente saudáveis.
Coleta/Isolamento/Identificação
Métodos
Biofilme dentário supragengival
removido das superfícies dentárias.
Swab de alginato de cálcio. Iso-Sensitest
com 5% de sangue de cavalo desfibrinado
utilizado para o isolamento. Identificação
biologia molecular.
Biofilme supragengival de molares decíduos
e permanentes além da superfície da língua.
Curetas estéreis.
Ágar Mitis Salivarius utilizado para
isolamento. Identificação usando kits de
teste API 20 Strep (BioMerieux).
Biofilme dentário supragengival de todos
os molares decíduos e permanentes.
Curetas estéreis. Ágar Mitis Salivarius
utilizado para isolamento. Identificação
usando kits de teste API 20
Strep (BioMerieux).
Biofilme supra e subgengival foram coletados
de todos os dentes. Instrumento
estéril. Ágar Mitis Salivarius utilizado para
isolamento. Identificação através de técnicas
de biologia molecular.
4 de 12
Resultados
Valor de Resistência Considerado (RVC)/ Número de crianças
AMPC-RS encontrado Transportando AMPC-RS
CVD: ÿ8 µg/mL. Todas as crianças abrigavam bactérias O trabalho não
resistentes ao AMPC. Dos 224 isolados (faixa MIC, 8 a
apresentar esses dados.
128 µg/mL), 128 bactérias resistentes ao AMPC foram
Porém, ressalta que as 40
isoladas do grupo 1 e 96 isoladas do grupo 2. A
(100%) crianças eram
porcentagem média da microbiota oral cultivável total
portadoras de diferentes cepas
resistente ao AMPC (principalmente Haemophilus spp . ,
de bactérias resistentes
Streptococcus spp. e Veillonella spp.) foi de 2,4% em crianças
a diferentes
sem uso de AMPC e de 10,9% em crianças com uso de AMPC. ATBs.
CVD: >0,25 µg/mL. No total, foram isoladas 540 cepas.
S. salivarius foi encontrado com maior frequência (21,5%),
seguido por S. sanguis (16,3%). S. mitis (55,9%), S. oralis O trabalho não
(55,0%), S. intermedius (52,3%), S. anginosus (45,0%), S.
apresenta esses dados.
sanguinis (45,2%), S. bovis (41,7%), S. salivarius (39,6%)
e S. mutans (36,8%) apresentaram alta resistência ao AMPC.
CVD: >0,25 µg/mL. No total, foram 741 cepas, 330 de crianças
saudáveis e 411 de crianças com deficiência. Foi
encontrada maior prevalência de S. salivarius em indivíduos
O trabalho não
saudáveis (27,3%) e de S. sanguis em indivíduos
deficientes (22,6%). Uma alta frequência de AMPC-RS, apresenta esses dados.
exceto S. mutans, foi observada em 18% das crianças
saudáveis e 21% das crianças com deficiência.
CVD: ÿ8 µg/mL. Bactérias resistentes foram selecionadas com
ágar estreptocócico seletivo com 32 µg/mL de AMPC. No total,
Um total de 14 crianças
foram isoladas 344 cepas; 18 cepas de estreptococos
com idades entre 3 e 9
de 14 pacientes eram altamente resistentes ao AMPC.
anos.
As CIMs para essas cepas variaram de 16 a 64 µg/mL.
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Tabela 1. Cont.

Referência/ Resultados
Tamanho da amostra/ Coleta/Isolamento/Identificação
País Valor de Resistência Considerado (RVC)/ Número de crianças
Design de estudo Métodos
Índice de qualidade AMPC-RS encontrado Transportando AMPC-RS

Biofilme supra e subgengival CVD: ÿ8 µg/mL. Bactérias resistentes foram selecionadas com
Nemoto et al. (2013) [18]
foi coletado de todos os dentes. ágar estreptocócico seletivo com 32 µg/mL de AMPC. No total,
Um total de 34 crianças e Um total de 6 crianças com
Instrumento estéril. Ágar Mitis Salivarius foram encontradas 9 cepas resistentes (CIM de 16–64 µg/mL)
Japão adolescentes de 4 a 19 anos com alto risco AMPC-RS e 1
utilizado para isolamento. em 7 indivíduos, cada uma delas também resistente a
1:S; 2:S; 3:S; 4:S; 5:S; 6:S; 7:S; de desenvolver EI. indivíduo com 18 anos.
Pontuação: 7 Identificação através de técnicas de outros ATBs analisados, exceto às novas quinolonas.
biologia molecular.

Fisal et al. (2013) [16] Conteúdo da cavidade oral.

Swabs, sondas e curetas. Ágar sangue RVC: <20 mm (halo de inibição). No total, foram isoladas 3 cepas
O trabalho não
Índia Um total de 50 crianças de 6 a 12 anos. utilizado para isolamento. de S. mutans. Todos tiveram um
apresenta esses dados.
1:S; 2:S; 3:N; 4:S; 5:N; 6:S; 7:S; Identificação por meio de diâmetro > 24 mm, não apresentando resistência.
Pontuação: 5 testes bioquímicos.

O RVC da pesquisa não é mencionado. O método de difusão

Participaram 90 pacientes de 6 a 15
Rexhepi et al. (2014) [23]
anos divididos em 3 grupos: (n = 30)
Kosovo saudáveis; (n = 30) com ACS sem uso
de ATB nos últimos 3 meses, e (n = 30)
1:S; 2:N; 3:N; 4:S; 5:S; 6: N; 7: N;
com ACS que usaram ATB nos últimos
Pontuação: 4
3 meses.
Biofilme dentário supragengival de
em disco foi realizado. No total, S. mitis esteve mais presente
superfícies dentárias. Cotonete estéril.
(37,2%), seguido por outros cocos (8,6%) e depois S. sanguinis
Ágar nutriente ou sangue utilizado para o 9 crianças.
(7,8%). Alta resistência ao AMPC foi observada para S.
isolamento. Identificação usando VITEK
sanguinis (20%), depois S. oralis (13,6%), S. mitis (12,9%) e S.
2 (BioMerieux) e cartão GP
salivarius (11,1%).
colorimétrico.

CVD: ÿ8 µg/mL. As amostras coletadas foram

Loyola-Rodriguez et al. Conteúdo dentro dos canais de
Foram atendidas 60 crianças que inoculadas em meio de cultura com clindamicina ou AMPC a 8
(2014) [24]
Dente de leite. Arquivo endodôntico. ou 16 µg/mL. S. oralis e S mutans altamente resistentes aos
necessitaram de tratamento odontológico O trabalho não
México Ágar BHI usado para isolamento. ATBs foram encontrados em 75% e 45% das amostras,
por infecções e sintomas apresenta esses dados.
Identificação através de técnicas de respectivamente. Os autores não associam a qual ATB essas
1:S; 2:S; 3:N; 4:S; 5:N; 6:S; 7:S; agudos na dentição decídua.
Pontuação: 5 biologia molecular. proporções estão relacionadas.

Nemoto VCR: ÿ8 µg/mL. Bactérias resistentes foram selecionadas com

Um total de 170 crianças (4-13 anos) e suas Saliva expectorada não estimulada.
e outros. (2015) ágar estreptocócico seletivo com 32 µg/mL de AMPC. As CIMs
mães (150) com idades entre 26 e 49 anos, Tubo de plástico estéril. Ágar Mitis Salivarius
[27] variaram de 16–64 µg/mL.
sistematicamente saudáveis e sem uso de utilizado para isolamento. 11 crianças.
Japão ATB nos últimos Estreptococos altamente resistentes ao AMPC foram
Identificação através de técnicas de
1:S; 2:S; 3:N; 4:S; 5:S; 6:S; 7:S; isolados de 11 crianças e 7 mães, incluindo quatro pares
3 meses. biologia molecular.
Pontuação: 6 mãe-filho.
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Patógenos 2022, 11, 1114
Tabela 1. Cont.
Referência/
País
Índice de qualidade
Palma et al. (2016) [28]
Brasil
1:S; 2:S; 3:N; 4:S; 5:S; 6:S; 7:S;
Pontuação: 6
Krzy´sciak et al. (2017) [26]
Polónia
1:S; 2:S; 3:N; 4:S; 5:N; 6:S; 7: N;
Pontuação: 4
Ali Mahmood et al. (2018) [17]
Iraque 1:N; 2:N; 3:N; 4:S; 5:N; 6:S;
7:S; Pontuação: 3
Al-Shami
e outros. (2019)
[25]
Iémen
1:N; 2:N; 3:N; 4:S; 5:N; 6:S; 7:S;
Pontuação: 3
AMPC-RS (estreptococos resistentes à amoxicilina); CHA (anomalia cardíaca congênita); ATB (antibiótico).
Tamanho da amostra/
Design de estudo
Foram incluídos 22 bebês orais e
sistemicamente saudáveis com idade entre
2 e 16 meses.
Um total de 143 crianças com
idade média de 4,6 anos. Coleta
de amostras em crianças
com e sem cavitação por
cárie dentária.
Um total de 60 amostras de placa dentária
foram coletadas de crianças de 3 a 5 anos.
Um total de 87 amostras de biofilme de
crianças (2–5 anos) e 87 de suas mães (33–
44 anos) com cárie ativa.
Não ficou claro quantas mães e crianças
foram avaliadas.
Coleta/Isolamento/Identificação
Métodos
Amostras foram coletadas da mucosa
oral. Cotonete estéril. Ágar BHI com 5% de
sangue desfibrinado de ovelha e ágar Mitis
Salivarius foram utilizados para o isolamento.
Identificação através de técnicas de
biologia molecular.
Biofilme dentário na superfície de
molares decíduos com cárie precoce.
Curetas estéreis. Ágar HLR-S utilizado para
o isolamento. Identificação por meio de testes
bioquímicos
(STREPTOtest, Lachema).
Material coletado de lesões de cárie
e biofilme supragengival.
Cotonete estéril. Método de isolamento
pouco claro. Identificação por meio de
testes bioquímicos.
Biofilme dentário supragengival de locais
com cárie ativa. Não está claro
coleção. Ágar Mitis Salivarius com telurito de
potássio, bacitracina e sacarose 20%
utilizado para o isolamento.
Método de identificação pouco claro.
6 de 12
Resultados
Valor de Resistência Considerado (RVC)/ Número de crianças
AMPC-RS encontrado Transportando AMPC-RS
VCR: ÿ4 µg/mL. No total, foram avaliadas 95 cepas de S.
salivarius. Foram encontradas altas frequências de
lactentes portadores de cepas com resistência intermediária
ao AMPC (n = 16, 72,7%). Entre os 95 isolados testados, 75 19 bebês.
cepas (78,9%) foram resistentes a pelo menos um ATB entre
os testados e 27 (28,4%) foram resistentes a duas ou
mais classes de ATB. A CIM do AMPC variou de 0,03 a 16
µg/mL.
Não foi apresentada RCV para os ATBs avaliados.
No total, 142 cepas de S. mutans foram divididas em quatro
grupos que apresentaram diferentes perfis de sensibilidade O trabalho não
a diferentes ATBs. Observou-se que 13% dos isolados eram
apresenta esses dados.
resistentes à penicilina, enquanto todos eram sensíveis à
vancomicina. A maior CIM de AMPC para S. mutans encontrada
foi de 0,5 µg/mL.
O RVC não foi apresentado para os ATBs avaliados. Dos 120
isolados, 50% eram Streptococcus spp. Os autores testaram
100 µL de uma suspensão de 125 mg/5 mL de O trabalho não
AMPC comercializado de quatro marcas.
apresentar esses dados.
Os diâmetros das zonas de inibição foram observados
para S. mutans, que foram considerados pouco
suscetíveis a essas drogas.
Não foi apresentado RCV para os ATBs avaliados pelo método
de formação de halo. No total, foram avaliados O trabalho não
174 exemplares de S. mutans. A taxa de resistência de S.
mutans ao AMPC foi de 14,9% em isolados de mães e de apresentar esses dados.
12,6% em crianças.
 , .
Machine Translated by Google bactérias nas quais o AMPC apresentou os maiores valores de CIM (e tais valores)
observados nos respectivos estudos.
Considerando a admissão de resistência precoce da VGS ao AMPC quando a CIM
atingiu >0,25 µg/mL [15], destacam-se os valores muito elevados observados na Figura 2,
Patógenos 2022, 11, 1114 com a CIM atingindo valores como 128 µg/mL [20], um concentração 512 vezes superior à 7 de 12
considerada padrão de sensibilidade.

Figura
Figura 2. 2. Estreptococos
Estreptococos resistentes
resistentes que apresentaram
que apresentaram a maior
a maior CIM CIM(ede
de AMPC AMPC
seus (e em
valores seus valores em µg/mL)
µg/mL)
encontrados
encontrada nos artigos revisados [13,18,20–22,26–28]. Nota: a resistência intermediária é considerada quando
quando
quandouma
umacepa
cepaVGS
VGStem
temuma
umaCIM
CIMpara
paraAMPC
AMPCvariando
variandoentre
entre0,5
0,5ee44µg/mL,
µg/mL,eeresistente
resistente quando tem uma
tem uma CIM ÿ 8 µg/mL [15].
CIM ÿ 8 µg/mL [15].
Apenas 38,5% (n = 5) dos estudos possuíam dados que permitiram avaliar a
prevalência Considerando a admissão de resistência precoce da VGS ao AMPC quando a CIM atingiu
de crianças portadoras de AMPC-RS na cavidade oral (Tabela 1) [13,18,23,27,28]. Neste
contexto, >0,25 µg/mL [15], destacam-se os valores muito elevados observados na Figura 2 , com MIC atingindo
A Figura 3 apresenta uma proporção da proporção do número total de crianças
avaliadas
em relação em
aos valores como 128
que carregavam µg/mL [20],
AMPC-RS concentração
na boca. o 512 vezes maior que a considerada como
padrão
Um de sensibilidade.
estudo encontrou AMPC-RS na boca de 21% das crianças e adolescentes com
Apenas
cardiopatia 38,5% (n =suscetível
congênita, 5) dos estudos tinham
à EI [18]. dados prevalência
A maior que permitiram foiavaliar a prevalência
encontrada em
crianças
estudo [28]portadoras
em que 72,7% de AMPC-RS
das crianças na(lactentes)
cavidadeavaliadas
oral (Tabela 1) [13,18,23,27,28].
tinham Nesse contexto,
a bactéria S. salivarius
Pathogens 2022, 11, x FOR PEER REVIEW 8 de 13
A Figura
com fenótipo de 3 apresenta
resistência uma
AMPC, com MICproporção da µg/mL
variando de 0,03–16 proporção
(Tabela 1). do número total de crianças avaliadas em
em relação aos que carregavam AMPC-RS na boca.

Figura 3.
Figura 3. Proporção doProporção do total de
total de crianças crianças avaliadas
avaliadas em relaçãoem às
relação às que portavam AMPC-RS na
que carregavam
AMPC-RS embocasuascoletadas dos estudos revisados.
bocas coletadas de estudos revisados.

A Figura 4 apresenta os resultados de uma meta-análise dos dados obtidos dos artigos selecionados em que foi
possível quantificar o número de crianças portadoras de AMPC-RS na boca, bem como o número total de crianças
avaliadas. O gráfico florestal mostra uma prevalência de crianças portadoras de AMPC-RS na boca de 21,3% (0,213
com intervalo de confiança de 0,036–1,267). Os cálculos mostraram um baixo valor de heterogeneidade

² = =
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Patógenos 2022, 11, 1114 8 de 12

Um estudo encontrou AMPC-RS na boca de 21% de crianças e adolescentes com

cardiopatia congênita,dosuscetível
Figura 3. Proporção à EI [18].
total de crianças A maiorem
avaliadas prevalência
relação àsfoi
queencontrada
realizaramem um [28] em
estudo
AMPC-RS em suas bocas coletadas de estudos revisados.
que 72,7% das crianças avaliadas (lactentes) apresentavam a bactéria S. salivarius
com fenótipo de resistência AMPC, com CIM variando de 0,03–16 µg/mL (Tabela 1).
AAFigura
Figura 44 apresenta
apresenta os resultados de de uma
uma meta-análise
meta-análisedosdosdados
dadosobtidos
obtidosdos
de artigos
artigos nos quais
selecionados em quefoi possível quantificar
foi possível o número
quantificar o númerodedecrianças
criançasportadoras
portadorasdodeAMPC-RS
AMPC-RSpela em
na boca,
boca, bem bem
comocomo o número
o número total detotal de crianças
crianças avaliadas.
avaliadas. O gráfico O gráficomostra
florestal florestal
umamostra
prevalência de crianças
uma prevalência de criançasportadoras
portadoras dede
AMPC-RS
AMPC-RSna naboca
boca de
de 21,3% (0,213com
21,3% (0,213 comintervalo
confiança
de 0,036–1,267). Os cálculos mostraram um baixo valor de heterogeneidade (I2
intervalo de confiança de 0,036–1,267). Os cálculos mostraram um valor de heterogeneidade = 0%,
(I² = 0%,
baixo (p = P = 0,705),
0,705), sendo sendo o valor
o valor de prevalência
de prevalência calculado
calculado pelo modelo
pelo modelo de fixo
de efeito efeito fixo [29].
[29].

Figura 4. Forest plot de prevalência de crianças portadoras de AMPC-RS na boca.

Figura 4. Forest plot de prevalência de crianças portadoras de AMPC-RS na boca.
3. Discussão
A presença de AMPC-RS na cavidade oral já é conhecida [12]; No entanto, o
o abrigo dessas bactérias na boca de crianças com doenças cardíacas [18] nos alertou
ao risco que sofreriam ao se submeterem a procedimentos odontológicos invasivos. Assim, para
de nosso conhecimento, esta é a primeira revisão sistemática que buscou e analisou dados do
literatura sobre o transporte de AMPC-RS na boca de crianças.
O método aplicado nesta revisão sistemática foi elaborado seguindo o PRISMA
declaração [19], exceto os itens obrigatórios não aplicáveis ao escopo deste trabalho. O
combinação de termos escolhida foi a mais eficaz na busca de artigos relacionados ao
pergunta. Foi necessário utilizar o operador booleano “NOT” para os termos “pyogenes”
e “pneumoniae”, que definem espécies estreptocócicas que não pertencem aos viridans
grupo [30].
Os resultados mostraram que as cepas foram identificadas por meio de métodos bioquímicos ou moleculares.
métodos de biologia. As técnicas moleculares apresentam maior especificidade e confiabilidade
em relação à identificação, principalmente quando se tenta entender se a bactéria
amostras da boca eram residentes ou transitórias [13,18] ou quando se procurava por genes
polimorfismos potencialmente associados aos fenótipos de resistência [28].
Embora a falta de padronização dos métodos de avaliação da suscetibilidade microbiana
nos artigos selecionados pode interferir na interpretação dos dados, dentre os estudos, destacamos
que quatro [13,18,20,27] utilizaram uma concentração de AMPC para a seleção in vitro de resistentes
estreptococos bem acima da concentração recomendada [15].
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Patógenos 2022, 11, 1114 9 de 12

A metodologia aplicada em alguns trabalhos [13,18,27] utilizou ágar seletivo com 32 µg/mL de
AMPC na busca por cepas resistentes. Esses autores encontraram um pequeno número de cepas
altamente resistentes, por exemplo, isolando 18 cepas resistentes de 14 pacientes de 253 recrutados
[13], um número relativamente pequeno de cepas isoladas, comparado ao número de participantes.
De acordo com padrões internacionais, considera-se resistência intermediária quando uma cepa
VGS apresenta CIM para AMPC variando entre 0,5 e 4 µg/mL, e resistência completa quando apresenta
CIM ÿ 8 µg/mL [15]. Assim, muito provavelmente, se a metodologia dos estudos mencionados acima
tivesse utilizado concentrações mais baixas entre 2–8 µg/mL de AMPC para isolamento, a quantidade
de cepas resistentes e a proporção de indivíduos portadores delas seriam consideravelmente maiores
e mais alarmantes.
Para avaliar a qualidade dos artigos e, consequentemente, suas evidências, aplicamos um
formulário padrão utilizado em trabalhos anteriores [31]. Salientamos desde já que, embora alguns dos
trabalhos avaliados não tenham atingido uma pontuação de qualidade elevada, temos consciência de
que os respetivos objetivos foram alcançados. Contudo, consideramos que os itens selecionados para
nos guiar em uma avaliação coerente da qualidade são relevantes para serem considerados em
estudos que visam determinar a presença (ou prevalência) de microrganismos resistentes em algum
sítio anatômico de uma determinada população.
Desta forma, destacamos que a questão que trata de verificar se os resultados do trabalho
avaliado apresentaram dados a partir dos quais se possa inferir a prevalência de indivíduos portadores
de cepas com algum grau de resistência é uma das mais importantes.
Este dado foi negligenciado pela maioria dos estudos revisados, uma vez que todos os artigos poderiam
apresentar essa informação, importante para a vigilância epidemiológica.
Devido a esta lacuna, esta revisão também realizou uma meta-análise dos resultados obtidos com
a qual foi possível calcular os dados de prevalência. Porém, nem todos os artigos possuíam os dados
necessários para uma verificação estatística mais profunda, como uma meta-análise comparativa dos
dados necessária para gerar evidências mais robustas buscadas pela questão da revisão.
Apesar disso, foi calculada uma importante prevalência de 21,3% de crianças portadoras de AMPC-RS
na boca. A baixa heterogeneidade dos dados obtidos permitiu calcular a prevalência através do modelo
de efeito fixo, o que confere um maior grau de fiabilidade dos dados [29].

O uso indiscriminado de antibióticos tem causado um aumento no número de cepas resistentes,

também detectadas na cavidade oral [12–14]. Existem várias maneiras pelas quais as bactérias evitam
o efeito bactericida dos beta-lactâmicos, como alterações nas proteínas de ligação à penicilina, bombas
de efluxo e produção de beta-lactamases [32].
Devido às evidências da presença e surgimento de AMPC-RS na boca de crianças, atenção
especial deve ser dada àquelas que são suscetíveis à EI. Destacamos que, dos treze estudos
selecionados, apenas dois avaliaram a suscetibilidade ao AMPC de bactérias orais coletadas da boca
de crianças com problemas cardíacos, suscetíveis à EI [18,23].
Portanto, o antibiograma de amostras de conteúdo oral para vigilância e escolha de antibiótico alternativo
eficaz são convenientes para este grupo para uma PA eficaz antes de procedimentos odontológicos
invasivos.

4. Materiais e Métodos
4.1. Seleção de Estudos
Esta revisão sistemática seguiu a afirmação PRISMA [19] e procurou responder à seguinte
questão: Qual a prevalência do transporte de AMPC-RS na boca das crianças? O mnemônico CoCoPop
(condição, contexto e população) foi aplicado para definir a questão mencionada e os critérios de
inclusão [33]. A condição era abrigar AMPC-RS; o contexto considerado foi que o uso excessivo e/ou
indiscriminado de antibióticos pode levar à resistência antibiótica de bactérias orais; e a população a
ser analisada foi composta por crianças.

Portanto, foram consultadas as bases de dados MEDLINE via EBSCO, MEDLINE via PubMed e
Web of Science em janeiro de 2022 para artigos entre janeiro de 2000 e dezembro
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Patógenos 2022, 11, 1114 10 de 12

2021. Esta revisão sistemática foi registrada na base de dados PROSPERO International
Prospective Register of Systematic Reviews (CRD42022356789).
Os termos pesquisados no Medical Subject Headings (MeSH) foram combinados da seguinte forma
para a seleção inicial dos artigos: ((amoxicillin) AND (Streptococcus OR streptococci) AND (oral OR
Mouth) AND (children) NOT (pyogenes) NOT (pneumoniae) ). Paralelamente, também pesquisamos as
referências dos artigos utilizando o Google Acadêmico.
Nesta etapa, três pesquisadores independentes (AAGJ, MLVAC e PVQ) selecionaram os estudos e
analisaram os títulos e resumos. As divergências quanto à inclusão ou exclusão de trabalhos foram
decididas por consenso entre os avaliadores.
Foram incluídos na seleção artigos quando se tratavam de estudos que, em sua metodologia ,
avaliaram o perfil de suscetibilidade de estreptococos coletados na boca de crianças saudáveis ou com
comorbidades ao AMPC. Durante a seleção, foram excluídos os artigos que se referiam a pesquisas não
relacionadas à questão da revisão ou quando eram revisões de literatura, resumos, relatos de casos,
anais de congressos, editoriais ou literatura cinzenta.

4.2. Extração de dados e avaliação da qualidade dos estudos incluídos

Três avaliadores realizaram a extração de dados (AAGJ, MLVAC e FRPS) e depois um quarto
realizou a verificação (PVQ). Para tanto, aplicamos os seguintes critérios de coleta de dados previamente
adotados [31]: (a) identificação e desenho dos estudos – autores, país, ano de publicação, período do
estudo, tamanho da amostra e características da população; (b) condição avaliada no trabalho; (c) método
de coleta – instrumento de coleta de amostras e locais de coleta; (d) processamento, isolamento e
identificação bacterianos; e (e) quantidade e características das espécies e níveis de resistência.

A avaliação da qualidade dos artigos foi realizada por três avaliadores independentes (AAGJ,
MLVAC e FAAO) e posteriormente ratificada por mais dois (PVQ e MJSS), para consenso, por meio de
checklist adaptado [31 ] . Esta análise permitiu verificar a qualidade metodológica utilizada nos trabalhos
selecionados, sendo formulada através de sete questões (Tabela 2), que podem ser assinaladas como
“Sim” quando os dados são expressos de forma clara (marcando um ponto) ou “Não”, em casos de dados
faltantes e/ou dados pouco claros. A qualidade dos manuscritos selecionados foi avaliada como alta (>4
pontos) ou moderada/baixa (ÿ4 pontos).

Tabela 2. Critérios para verificação da qualidade metodológica dos trabalhos incluídos.

Item Critério Pergunta sim não

01 Especificação Os sujeitos e a população estudada estão

populacional adequadamente descritos?
Método de Há descrição do instrumento de coleta, dos
02 locais selecionados e da forma de transporte para
coleta
a análise?
03 Fontes de preconceito
Os riscos de viés e/ou limitações metodológicas
são apresentados e/ou discutidos?
Informação sobre
04 As cepas resistentes são apresentadas em
espécies de
cepas resistentes nível de espécie?

Inferência sobre a Os resultados apresentam dados a partir dos quais

05 se pode inferir a prevalência de indivíduos portadores
prevalência
de cepas com algum grau de resistência?
epidemiológica

Os métodos (MIC*, halos de inibição, testes

Controles de
06 bioquímicos e moleculares) são utilizados
reprodutibilidade
adequadamente para determinar a sensibilidade do ATB ou não?
Os padrões de sensibilidade ou
07 interpretação de não suscetibilidade aos antibióticos são
resultados apresentados e/ou discutidos de acordo com critérios
reconhecidos internacionalmente?
* MIC – Concentração Inibitória Mínima.
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4.3. Síntese de Evidências e Análise Estatística (Meta-Análise)

A partir dos artigos em que foi observada a presença de AMPC-RS, as bactérias
com maior perfil de resistência e suas respectivas CIMs foram agrupadas em formato gráfico.
Os dados dos artigos em que foi possível quantificar o número de crianças portadoras de AMPC-RS
na boca, bem como o número total de crianças avaliadas, foram agrupados em formato de gráfico de
proporção.
Com esses dados, foi realizada uma meta-análise para avaliar a prevalência de crianças
portadoras de AMPC-RS na boca, utilizando o software Open Meta versão 23.0 (CEBM @Brown),
com cálculos do valor da prevalência com intervalo de confiança de 95%. . A heterogeneidade
dos dados foi calculada utilizando o valor do teste Qui-quadrado baseado no teste Q de Cochran
(I2). Ambos os cálculos consideraram valores de p < 0,05 como significativos.

5. Conclusões

Esta revisão sistemática aponta evidências de presença de AMPC-RS na boca de crianças,

com prevalência de 21,3%. A maioria dos artigos revisados foi classificada como de alta qualidade e
os dados de suas análises demonstram a presença de VGS com diferentes níveis de resistência ao
AMPC nas amostras coletadas da cavidade oral especialmente S. mitis S. oralis S. sanguinis e S.
salivarius. Portanto, consideramos estes resultados como uma importante contribuição para a
vigilância da resistência aos antibióticos das bactérias orais.

Contribuições dos Autores: Conceituação e Design, AGAJ, MLVAC e PVQ; Análise e Interpretação de Dados, AGAJ, MLVAC,
FRPS, FAAO e PVQ; Redação – Preparação do Rascunho Original , AGAJ, MLVAC e PVQ; Análise Estatística, FRPS; Supervisão,
PVQ, DDRA, MJSS e LFADM; Redação – Revisão e Edição, PVQ, AGAJ, DDRA, MJSS e LFADM Todos os autores leram e
concordaram com a versão publicada do manuscrito.

Financiamento: Esta pesquisa foi financiada pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Piauí (FAPEPI).
PROGRAMA PRIMEIROS PROJETOS-PPP/EDITAL FAPEPI/MCT/CNPq/CT-INFRA Nÿ007/2018
(PROJETO DE PESQUISA 006/2019).

Declaração do Conselho de Revisão Institucional: Não aplicável.

Termo de Consentimento Livre e Esclarecido: Não aplicável.

Declaração de disponibilidade de dados: Não aplicável.

Agradecimentos: Os autores agradecem aos pesquisadores que atuam na vigilância epidemiológica da resistência bacteriana.

Conflitos de interesse: Os autores declaram não haver conflito de interesses.

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