UNIVERSIDADE PAULISTA

ASHLEY IZABELLA FERREIRA – F2223H7

BRUNA BEATRIZ FRESCHI SOLIS – T0576A8

CAROLINE SIMÕES DE CAMPOS FRANCO – F2433G6

DRIELI GARDINO DA SILVA – N604530

GABRIELA FREGONI AVILA – F156AC9

IGOR VINICIUS DE PAIVA REIS – N6753E6

LEONARDO TADEU PANCERA DE CAMARGO – F28IFF7

THAYSSA IZABELLE DE SOUZA PAULINO – N616024

ATIVIDADES PRÁTICAS SUPERVISIONADAS

Sorocaba – SP

2023

Desenvolvimento da Furosemida Administrada Via Pulmonar

 ASHLEY IZABELLA FERREIRA – F2223H7

BRUNA BEATRIZ FRESCHI SOLIS – T0576A8

CAROLINE SIMÕES DE CAMPOS FRANCO – F2433G6

DRIELI GARDINO DA SILVA – N604530

GABRIELA FREGONI AVILA – F156AC9

IGOR VINICIUS DE PAIVA REIS – N6753E6

LEONARDO TADEU PANCERA DE CAMARGO – F28IFF7

THAYSSA IZABELLE DE SOUZA PAULINO – N616024

ATIVIDADES PRÁTICAS SUPERVISIONADAS

Desenvolvimento da Furosemida Administrada Via Pulmonar

Trabalho de pesquisa apresentado a instituição de

ensino superior Universidade Paulista, como
requisito parcial para obtenção do título de
graduação em Farmácia, apresentado na
disciplina de Farmacotécnica Especial.

Sorocaba – SP

2023

Orientador: Michelle Aguiar

 RESUMO

O medicamento proposto é indicado para controle da hipertensão arterial e para a

resolução de edema de diversas etiologias, como as de origem cardíaca, hepática,
pulmonar e renal, podendo também ser usado como indutor de diurese em casos de
envenenamento .
A furosemida se liga fortemente a proteínas plasmáticas, sua meia vida é de
aproximadamente 1 a 2 horas em pessoas saudáveis e é eliminada principalmente
na sua forma inalterada pelos rins. Mas, como o medicamento está em forma de gás
ou pó, ao invés de engolir, como a comida, ele percorrerá o trajeto do ar da
respiração, passando pela traqueia até chegar aos pulmões. Portanto, fatores como
as propriedades do próprio fármaco, sua formulação, o dispositivo de liberação e
fatores clínicos do paciente, importam para o sucesso da deposição de um fármaco
em vias respiratórias. Um dos primeiros estudos realizados utilizando o Furosemida
por via inalada, foi realizado em recém nascidos os quais receberam por inalação
endotraqueal, 1 mg/kg de furosemida em solução com 3 mL de soro fisiológico
0,9%., onde a medicação foi administrada três vezes ao dia.
Neste estudo é verificado se a matéria-prima possui alguma complicação
devido as suas características, como difícil solubilidade, polimorfismo ou baixa
biodisponibilidade, e quais adjuvantes farmacêuticos podem ser empregados para
melhorar essas peculiaridades, garantir a estabilidade e absorção do IFA, e assim,
possibilitar o desenvolvimento de uma formulação de forma racional, impedindo que
a indústria sofra prejuízo tanto financeiro quanto em relação à efeitos adversos
causados nos pacientes. Nos ensaios de solubilidade, a furosemida possui baixa
solubilidade em água, sendo o ideal, utilizar adjuvantes molhantes para aumentar
molhabilidade do fármaco para ser melhor absorvido pelo organismo. Para melhorar
a aerossolização da furosemida em dispositivo de inalador de pó seco, é necessário
o emprego de excipientes transportadores, facilitando o transporte do fármaco, pois
assim, o fármaco irá se separar com facilidade do transportador, e se dispersará no
pulmão.
Como proposta presente no trabalho, o medicamento inovador Furosemida inalatória
é uma alternativa interessante para tratamento da função pulmonar e oxigenação.

Palavras-chave: Furosemida, Via Pulmonar, Hipertensão e Edema Agudo de

Pulmão.
 SUMÁRIO

TOC \h \o "1-2"
1 INTRODUÇÃO....................................................................................................
6
2 OBJETIVOS........................................................................................................
8
3 METODOLOGIA.................................................................................................9
4 DESENVOLVIMENTO......................................................................................10
4.1 Informações sobre Farmacologia do Fármaco, Patologia e Via de
Administração Proposta para esse Produto..............................................................10
4.1.1 Farmacologia do Fármaco..........................................................................10
4.1.2 Via de Administração..................................................................................11
4.1.3 Patologias Associadas................................................................................11
4.1.3.1 Edema Pulmonar
Cardiogênico...............................................................11
4.1.3.2 Hipertensão..............................................................................................1
2
4.2 Definição Dose e Concentração do Fármaco no Produto, Posologia e a
Forma
Farmacêutica.....................................................................................................13
4.3 Estudo de Pré-
formulação...........................................................................14
4.4 Definição de Emprego de Sal, Sistema Farmacêutico ou Formas
Farmacêuticas que Melhoram Aspectos Químicos do
Fármaco..............................15
4.5 Desenvolvimento de Formulação
Qualitativa............................................16
4.6 Método de Fabricação e Equipamentos que Podem ser Usados para
Fabricação do
Produto.................................................................................................17
4.7 Avaliação da Qualidade: Método Farmacopeico ou Desenvolvimento de
Metodologia Analítica e Monografia com Métodos/Técnicas dos Ensaios a Serem
Realizados para o
Produto...........................................................................................17
4.8 Estudo de Estabilidade e Material de
Embalagem....................................18
4.8.1 Estudo de
Estabilidade................................................................................18
4.8.2 Material de
Embalagem...............................................................................18
4.9 Estudo de Equivalência Farmacêutica e Perfil de
Dissolução.................19
4.10 Estudo de Bioequivalência e
Biodisponibilidade....................................19
4.11 Protótipo de Bula e
Embalagem................................................................20
4.11.1 Embalagem
Primária..................................................................................20
4.11.2 Embalagem
Secundária.............................................................................21
4.11.3 Protótipo
Bula............................................................................................21
4.12 Informações de Registro e Legislação Sanitária Vigente......................22
5 CONCLUSÃO...................................................................................................24
REFERÊNCIAS.................................................................................................25
 6

1 INTRODUÇÃO

A terapêutica e o emprego de fármacos para a cura de enfermidades que

assolam a humanidade tem sido utilizada desde os primórdios da humanidade. A
partir do século X, foram criadas as primeiras boticas na Espanha e na França,
aquelas que mais tarde originariam o modelo das farmácias que conhecemos hoje.
No século XVI, o estudo dos remédios ganhou um impulso ainda mais notável, com
as pesquisas que descobriram novos princípios ativos vindos de plantas e minerais.
Com o tempo, foi implantada no mundo a indústria farmacêutica e desde então,
novos medicamentos vem sido descobertos e estudados para uso da população
(CONSELHO REGIONAL DE FARMÁCIA DO ESTADO DE MINAS GERAIS -
CRFMG).
Em geral, os efeitos potenciais dos fármacos são conhecidos durante sua
pesquisa e comercialização e, dessa maneira, os fármacos já conhecidos também
são estudados, com o objetivo de descobrir um novo emprego para eles. Segundo
Paracelsus (1493-1541), “Todas as substâncias são venenos, não há uma que não
seja veneno. A posologia correta diferencia o veneno do remédio” e isto garante a
cada insumo farmacêutico a possibilidade de ser empregado em diversas
terapêuticas, sendo administrado sozinho ou em conjunto com outros
medicamentos, desde que a dose e suas possíveis interações sejam previamente
estabelecidas. (MELO et al., 2006).
A partir deste ponto, desenvolve-se a proposta estabelecida para este
trabalho acadêmico. O edema agudo de pulmão (EAP) é uma síndrome clínica, e
sua causa é um acúmulo de líquido extravasado dos capilares para o interstício
pulmonar, e que leva a uma dificuldade no processo das trocas gasosas entre os
capilares e os alvéolos pulmonares, que em geral, ocorre no contexto da
descompensação da insuficiência cardíaca (RODRIGUES, 2023). A furosemida é
um medicamento com potente ação diurética, muito utilizado no tratamento das
doenças que provocam retenção de líquidos e edemas, como a insuficiência
cardíaca, cirrose, síndrome nefrótica, insuficiência renal, entre outras (PINHEIRO,
2022). No caso de EAP, o uso da furosemida, que é vasodilatadora, tem a função de
diminuir a pré-carga e, consequentemente, diminuir o quadro clinico (RODRIGUES,
2023).
 7

Pensando em proporcionar um tratamento acessível e facilitado ao paciente

que dispõe desse quadro clinico, pensa-se em desenvolver um medicamento que
seja administrado por via pulmonar, onde a dose e forma farmacêutica importam.
Atualmente, já existem estudos que buscam a adaptação da furosemida para casos
como este, o qual usamos de bases para o desenvolvimento do presente trabalho.
 8

2 OBJETIVOS

O objetivo deste trabalho é conhecer, estudar e apresentar um protótipo de

Medicamento Inovador com o principio ativo/insumo farmacêutico Furosemida, na
forma sólida e administrado via pulmonar, para tratamento de hipertensão ou edema
pulmonar cardiogênico, sendo que, até o presente momento, esse ativo é
comercializado somente na forma sólida (comprimido) ou injetável (intravenosa ou
intramuscular).
A realização deste trabalho permite conhecer melhor e apresentar as
vantagens e desvantagens, contraindicações e efeitos colaterais dessa nova forma
de administração que vem sendo estudada em diversas partes do mundo, ainda
pouco conhecida mas, se comprovada segurança e eficácia, muito benéfica. Além
disso, o trabalho também permite estudar as legislações e processos envolvidos na
pesquisa, desenvolvimento e aprovação destes fármacos, assim os alunos estarão
mais preparados para poder atender clientes e pacientes no dia-dia do trabalho na
área.
 9

3 METODOLOGIA

Foi utilizado o método de pesquisa bibliográfica a fim de buscar informações

para a Formulação de um Medicamento Novo usando a Furosemida administrada
via Pulmonar, para tratamento da hipertensão e edema pulmonar cardiogênico.
Usamos ferramentas de pesquisa como o Google Acadêmico e SciELO, bem como
sites de órgãos e organizações de saúde, como a OMS (Organização Mundial de
Saúde) e ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária).
Como base de nosso trabalho foram avaliados os dados e resultados
encontrados nos estudos e artigos pesquisados. Selecionamos publicações
disponíveis na íntegra, como Teses de Conclusão de Cursos, Teses de Doutorado,
Trabalhos Acadêmicos, Artigos Científicos Originais e Estudos Experimentais,
usando como critério de seleção materiais que abordem estudos sobre a eficácia e
segurança da Furosemida Inalatória/Pulmonar para o tratamento de patologias.
 10

4 DESENVOLVIMENTO

4.1 Informações sobre Farmacologia do Fármaco, Patologia e Via de

Administração Proposta para esse Produto

4.1.1 Farmacologia do Fármaco

A furosemida inicialmente se dispôs em duas apresentações para

comercialização: comprimidos de 40 mg e solução injetável de 10mg/mL, em
ampolas de 2 ml, que pode ser administrada de forma intravenosa ou intramuscular.
Este medicamento é indicado para controle da hipertensão arterial e para a
resolução de edema de diversas etiologias, como as de origem cardíaca, hepática,
pulmonar e renal, podendo também ser usado como indutor de diurese em casos de
envenenamento (Bula CIMED). É contra indicado seu uso em gestantes, pacientes
alérgicos à substância, insuficiência renal com anuria, pré-coma, hipocalemia e
hiponatremia severa e desidratação. Assim como qualquer outro medicamento, a
furosemida também pode causar efeitos adversos, sendo os principais distúrbios
hidroeletrolíticos, como hiponatremia e hipocalemia, desidratação, hipovolemia,
hipotensão arterial, náuseas e encefalopatia hepática em pacientes hepatopatas
(BULA...).
Sua farmacodinâmica consiste em inibir a ação do co-transportador NKCC
presente no ramo ascendente da alça de Henle, reduzindo a reabsorção de sódio, o
que promove o aumento da diurese, da excreção de sódio e de potássio. A
furosemida se liga fortemente a proteínas plasmáticas, sua meia vida é de
aproximadamente 1 a 2 horas em pessoas saudáveis e é eliminada principalmente
na sua forma inalterada pelos rins. A furosemida é excretada no leite materno, de
modo que é não é indicada para lactantes, assim como para gestantes, de modo
que o desenvolvimento fetal deve ser constantemente monitorado. É importante
lembrar também que a meia vida é influenciada pelo funcionamento do rim do
paciente, o que varia entre as diferentes condições clinicas e idades apresentadas
(BULA...).
 11

4.1.2 Via de Administração

A via pulmonar ou respiratória, é a via que se estende desde a mucosa nasal

até os pulmões. Pode ser utilizada para efeito local (descongestionante nasal ou
medicamento para asma) ou sistêmico (anestesia inalatória). Tem a vantagem de
realizar a administração em pequenas doses com rápida absorção. A administração
pode ser na forma de gás ou pequenas partículas líquidas (nebulização) ou sólidas
(pó inalatório) (ALLEN et al., 2012).
Essa via é bastante utilizada para problemas respiratórios. Para esse uso, a
administração é feita pela boca, utilizando a comunicação existente entre pulmões e
boca. Mas, como o medicamento está em forma de gás ou pó, ao invés de engolir,
como a comida, ele percorrerá o trajeto do ar da respiração, passando pela traqueia
até chegar aos pulmões. (ALLEN et al., 2012).
A vantagem dessa via para fármacos que possuem atividade sistêmica
(manutenção da pressão arterial) ou local (edema pulmonar) está na troca rápida
resultante da grande área atingida e do fluxo sanguíneo que assim possibilita ajustes
rápidos nos níveis plasmáticos, o que também pode diminuir alguns efeitos
adversos. Portanto, fatores como as propriedades do próprio fármaco, sua
formulação, o dispositivo de liberação e fatores clínicos do paciente, importam para
o sucesso da deposição de um fármaco em vias respiratórias (ALLEN et al., 2012).

4.1.3 Patologias Associadas

4.1.3.1 Edema Pulmonar Cardiogênico

O edema agudo pulmonar (EAP) cardiogênico ocorre por acúmulo de líquido

no espaço intersticial pulmonar e alvéolos, devido à excessiva elevação hidrostática,
ultrapassando a capacidade de drenagem dos vasos linfáticos e sanguíneos. A
pressão hidrostática aumentada nos capilares pulmonares geralmente se deve a
elevação da pressão venosa pulmonar decorrente do aumento da pressão diastólica
e atrial, em torno de 18 a 25 mmHg. Com isso, ocorre rompimento do epitélio
pulmonar, acumulando nos alvéolos líquido pobre em proteínas. Outra causa de sua
ocorrência é o aumento exagerado da pós-carga, sendo considerada como uma
 12

resistência da circulação, provocando então essas alterações no nível das válvulas

semilunares (pulmonar e aórtica), esse evento então pode se tornar comum em
casos de pacientes com tratamento para hipertensão. Assim, as principais causas
vão desde isquemia miocárdica, insuficiência mitral e aórtica, até hipertensão e
bradiarritmias (CASTRO, 2003).
Em geral, a pressão arterial de pacientes EAP está sempre elevada devido a
resposta adrenérgica aumentada, assim, outros sintomas como dispneia, tosse
seca, sudorese, dor no peito e aceleração dos batimentos também podem ser
identificados. Após o diagnóstico, o tratamento envolve uma combinação de
vasodilatadores e diuréticos (como o caso da aplicação da furosemida) e suporte
ventilatório, o que deve auxiliar na diminuição da pré-carga (momento antes da
sístole) (CASTRO, 2003).

4.1.3.2 Hipertensão

A hipertensão arterial é uma doença crônica caracterizada pelos níveis

elevados da pressão sanguínea nas artérias. Ela acontece quando os valores das
pressões máxima e mínima são iguais ou ultrapassam os 140/90 mmHg, assim a
pressão alta faz com que o coração tenha que exercer um esforço maior do que o
normal para fazer com que o sangue seja distribuído corretamente no corpo,
causando sintomas como dores no peito, dor de cabeça, tonturas, fraqueza e ainda
submete o paciente a sofrer com algum tipo de emergência relacionada a circulação
do sangue nos vasos sanguíneos, como AVC ou infarto. Este problema é herdado
dos pais em 90% dos casos, mas há vários fatores que influenciam nos níveis de
pressão arterial, como os hábitos de vida de cada paciente. (MINISTÉRIO DA
SAÚDE).
O tratamento geralmente ocorre com o emprego de IECA (medicamentos
inibidores da ECA, gerado pelo sistema SRAA) e a associação de diuréticos. O
sistema renina-angiotensina-aldosterona trata-se de uma série de reações
concebidas para ajudar a regular a pressão arterial. Quando ocorre qualquer tipo de
alteração os rins liberam a enzima renina na corrente sanguínea, a qual divide-se
em angiotensina I, cujo o produto é a angiotensina II, responsável pela
vasoconstrição que ocorre durante os picos de hipertensão. Assim, angiotensina II
 13

faz com que as paredes musculares das pequenas artérias se contraiam,

aumentando a pressão arterial e liberando o hormônio aldosterona (hormônio
antidiurético) pela hipófise, o que faz com que os rins retenham sal e excretem
potássio. A retenção de água então, aumenta o volume sanguíneo e,
consequentemente, eleva a pressão arterial. (GONSALEZ et al., 2018).

4.2 Definição Dose e Concentração do Fármaco no Produto, Posologia e a

Forma Farmacêutica

Um dos primeiros estudos realizados utilizando o Furosemida por via

inalada, foi realizado em recém nascidos os quais receberam por inalação
endotraqueal, 1 mg/kg de furosemida em solução com 3 mL de soro fisiológico
0,9%., onde a medicação foi administrada três vezes ao dia. Este estudo teve como
base a avaliação do funcionamento pulmonar e retenção de oxigênio dos recém
nascidos, apresentando um resultado positivo. Associando este estudo com as
patologias indicadas o edema pulmonar e hipertensão são situações de emergência,
podendo haver acúmulo de líquido dentro dos pulmões. Essa situação diminui as
trocas de gasosas do pulmão, causando dificuldade de respiração. A furosemida
então, tem a função de melhorar o funcionamento do pulmão e eliminar liquido
retido, melhorando o quando clinico. Entretanto, é uma situação com poucos
estudos em andamento, procurando proporcionar novas opções de tratamento aos
pacientes que sofrem dessa condição (FOESTER et al., 2013).
A via pulmonar tem melhor relação de risco benefício do que as demais,
devido à ação direta dos medicamentos sobre a mucosa respiratória, possibilitando
efeito máximo com pequenas dosagens que são 40 vezes menores do que por via
oral, também possuem baixas concentrações séricas, obtendo um resultado de
rápido ação e menor incidência de efeitos adversos. O aerossol é uma suspensão
de partículas sólidas e gotículas de líquido no ar e são heterodispersos por
possuírem grande variação de tamanho, sendo considerados respiráveis e com
capacidade de alcançar e se depositar nas vias aéreas inferiores, quando mais da
metade tem diâmetro mediano aerodinâmico de massa variando entre 1 a 5 micra. A
deposição pulmonar média de um aerossol é de aproximadamente 10% da dose
 14

inalada, variando de 6 a 30%, o que, pode variar de acordo com o dispositivo, droga,
técnica de uso e grau de obstrução das vias aéreas (PEREIRA, 2007).
Na forma farmacêutica, usamos os Inaladores de pó seco, com utilização
simplificada por não precisarem de coordenação entre o acionamento e a inspiração.
Não necessitam de propelente CFC e tem uma boa relação de custo e benefício.
Sua posologia e funcionamento depende fundamentalmente do seu desenho,
resistência ao fluxo e da capacidade do paciente gerar e manter alto fluxo
inspiratório. Para inalar a dose do aerossol é necessário que o paciente gere um
fluxo inspiratório mínimo de 20 a 30 l/min, dependendo do dispositivo. (PEREIRA,
2007).

4.3 Estudo de Pré-formulação

O estudo de pré-formulação é um conjunto de ensaios de caracterização

físico-químico do fármaco, como ensaios de solubilidade, dissolução intrínseca,
tamanho de partícula, entre outros. Neste estudo é verificado se a matéria-prima
possui alguma complicação devido as suas características, como difícil solubilidade,
polimorfismo ou baixa biodisponibilidade, e quais adjuvantes farmacêuticos podem
ser empregados para melhorar essas peculiaridades, garantir a estabilidade e
absorção do IFA, e assim, possibilitar o desenvolvimento de uma formulação de
forma racional, impedindo que a indústria sofra prejuízo tanto financeiro quanto em
relação à efeitos adversos causados nos pacientes.
A furosemida é um pó cristalino branco ou quase branco, no qual é solúvel em
álcool metílico, pouco solúvel em álcool etílico e insolúvel em água. Contudo, é
facilmente solúvel em soluções aquosas de hidróxidos alcalinos pois se torna estável
em meio alcalino. (FARMACOPEIA..., 2009).
Nos ensaios de solubilidade, a furosemida possui baixa solubilidade em água,
sendo o ideal, utilizar adjuvantes molhantes para aumentar molhabilidade do
fármaco para ser melhor absorvido pelo organismo. Há estudos sobre o IFA como
medicamento com administração via respiratória, mas não há muitos resultados
positivos sobre esta característica.
Para melhorar a aerossolização da furosemida em dispositivo de inalador de
pó seco, é necessário o emprego de excipientes transportadores, facilitando o
 15

transporte do fármaco, pois assim, o fármaco irá se separar com facilidade do

transportador, e se dispersará no pulmão. (FOESTER, 2009).
Sabe-se que quanto menor a partícula, maior a solubilidade. Em relação ao
tamanho de partícula para medicamentos inalatórios, as partículas que possuem
diâmetro superior a 5µm, ficarão retidas nas vias aéreas superiores, enquanto as
menores partículas, com diâmetro inferior a 2µm, permanecerão em suspensão no
gás e deixarão as vias aéreas no ar expirado. O tamanho ideal das partículas situa-
se na faixa de 2 a 5µm (ABRAMS, 2006; CRAIG; STITZEL, 1996; FOESTER, 2009).
Para diminuir o tamanho de partícula da furosemida, podemos utilizar duas
técnicas: a de micronização, através de técnicas de moagem, sendo ideal para a
formulação que possui forma farmacêutica sólida, e a nanosuspensão, que são
dispersões coloidais de nanopartículas puras de fármaco, sendo estabilizadas por
tensoativos ( CHAUMEIL; MULLER...).

4.4 Definição de Emprego de Sal, Sistema Farmacêutico ou Formas

Farmacêuticas que Melhoram Aspectos Químicos do Fármaco

Ao considerar a via pulmonar como objeto de pesquisa e a necessidade de

desenvolver sistemas eficazes, foram identificados estudos direcionados para a
produção de sistemas nanoestruturados em forma de pós inaláveis, com o objetivo
de alcançar efeitos tanto locais como sistêmicos. A técnica de spray-drying, também
conhecida como secagem por aspersão, é amplamente utilizada para a obtenção
desses sistemas, e os excipientes mais comuns incluem lactose, manitol e leucina.
(BRANCO, 2019).
A lactose é amplamente utilizada na indústria farmacêutica e pode ser
empregada na formulação de pós inaláveis contendo furosemida. Geralmente, na
secagem desses pós, a lactose é utilizada como agente de diluição, melhorando a
compressibilidade, a fluidez e a uniformidade do pó. Além disso, a lactose é capaz
de proteger a furosemida contra a umidade, já que é um excipiente pouco
higroscópico e relativamente inerte. Isso pode ser especialmente relevante para a
formulação de pós inaláveis, uma vez que a umidade pode afetar a estabilidade e
eficácia da furosemida. (BRANCO, 2019).
 16

4.5 Desenvolvimento de Formulação Qualitativa

O desenvolvimento de novos medicamentos é um processo longo, rigoroso e

caro, cercado de riscos e incertezas. Antes que um novo medicamento chegue até
as prateleiras do mercado, é preciso cumprir uma série de exigências técnicas,
éticas e regulatórias. (PAUFERRO, 2020).
O desenvolvimento de um novo medicamento leva em torno de 10 a 15 anos
e o custo para desenvolver uma única droga nova gira em torno de U$ 1,5 bilhões.
(PAUFERRO, 2020)
Tudo começa com a pesquisa pré-clínica, que inclui uma série de testes in
vitro, culturas de células e animais. Só depois que esta etapa foi cumprida com
sucesso, podem iniciar os ensaios em humanos, por meio da pesquisa clínica
(PAUFERRO, 2020).
A pesquisa clínica é dividida em quatro fases
Fase 1 - Fase em que o novo medicamento será testado em humanos.
Geralmente, envolve pequeno grupo de voluntários saudáveis, com o objetivo
primário de estabelecer a segurança do produto.
Fase 2 - É recrutado pequeno grupo de voluntários afetados pela doença ou
condição para a qual o novo medicamento está sendo testado.
Fase 3 - Tem como objetivo obter aprovação do novo medicamento junto às
agências regulatórias. Para isso, é necessário testá-lo em número maior e
estatisticamente significativo de voluntários doentes e acompanhá-los durante
período mais longo (de 2 a 4 anos).
Fase 4 - Esta etapa inclui todos os estudos conduzidos após o registro e
lançamento no mercado. São realizados em milhares de pessoas que fazem uso do
medicamento em condições reais, ou seja, que necessitam do mesmo.”
A medicação em questão é a furosemida para uso inalatório, a mesma está
passando por testes para verificar se o mesmo tem efeito farmacológico significativo
para as enfermidades em questão, porem devido à falta de testes comprovatórios
sobre o resultado efetivo da medicação recomenda que alguns pontos sejam
 17

analisados antes da utilização da terapia medicamentosa (FOESTER,

2009; BARBOSA, 2014).

4.6 Método de Fabricação e Equipamentos que Podem ser Usados para

Fabricação do Produto

Como nosso Fármaco é sólido e de uso via pulmonar, será usado um Inalador
de pó seco, dispositivos que possuem o fármaco na forma micronizada, misturado
com partículas de maiores dimensões (geralmente a lactose), que evitam a
agregação, aumentam o fluxo e ajudam a dispersão. (CRF-RS, 2019).
No nosso caso, ele se encontraria na forma de monodose, ou seja, acoplados
dentro de cápsulas, que são perfuradas ou partida antes da inalação e possuem um
tamanho de partículas maiores (CRF-RS, 2019).
A formulação é baseada, basicamente, na fabricação de micropartículas
poliméricas funcionalizadas (IPT, 2020).
O método de fabricação consiste, no geral, desenvolver um processo de
secagem com controle do tamanho de partícula do pó inalatório, de modo que ele
percorra toda a extensão das vias respiratórias até chegar aos pulmões. Ou seja, o
pré-requisito principal da formulação é que o tamanho aerodinâmico das partículas
da droga precisam estar abaixo de 5 µm para entrar profundamente no trato
respiratório. No geral, a fabricação envolve: pesagem individual dos componentes da
fórmula, micronização das partículas dos pós (por moagem ou a nanosuspensão
estabilizada por tensoativo), misturas dos pós em equipamento mecânico para
completa homogeneização dos componentes (mistura seca), secagem por
pulverização, cristalização e, por ultimo, o encapsulamento (STEGEMANN et al.,
2022; CHAUMEIL; MULLER...).
Os equipamentos mais usados são o misturador de pós (masseira);
misturador planetário; misturador em "V"; misturador cúbico e, a granulação pode ser
à seco ou úmida (STEGEMANN et al., 2022).

4.7 Avaliação da Qualidade: Método Farmacopeico ou Desenvolvimento de

Metodologia Analítica e Monografia com Métodos/Técnicas dos Ensaios a
Serem Realizados para o Produto
 18

Alguns métodos para avaliação de qualidade são empregados para essa

forma farmacêutica. São eles: identificação dos fármacos por eluição em coluna por
HPLC, peso médio do conteúdo das cápsulas, teor ou doseamento dos ativos,
uniformidade de conteúdo por HPLC-UV (determina variabilidade das substâncias),
uniformidade da dose liberada, distribuição aerodinâmica das partículas, teor de
água por Karl Fischer, microbiologia por contagem e, determinação de variabilidade
de volume sob condições de inspiração a baixo volume (LIMA et al., 2012).

4.8 Estudo de Estabilidade e Material de Embalagem

4.8.1 Estudo de Estabilidade

O Estudo de Estabilidade é um importante parâmetro para avaliar a

segurança, qualidade e eficácia do produto. É através dele que determinamos o
prazo de validade. Sem este prazo não saberíamos até quando o medicamento
estaria agindo em nosso organismo de forma segura e eficaz. A estabilidade é
dividida em 5 tipos, sendo eles: físico, químico , microbiológico , terapêutico e
toxicológico. Um ponto importante é que, os estudos de estabilidade são
intrinsecamente ligados a forma farmacêutica e via de administração do fármaco.
(MIRCO, 2016) Dessa forma, no presente trabalho, não há como determinarmos
exatamente os resultados dos testes de forma precisa mas, no geral, a estabilidade
é influenciada pelos fatores a seguir:
● Físico: Determina solubilidade e biodisponibilidade. Caracterizadas em
vibrações e impactos, flutuações de temperatura e umidade.
● Químico: Caracterizadas em temperatura, umidade, luz e pH.
● Microbiológico: Exclusiva de Preparações Aquosas.
● Terapêutico: Impede que as alterações incidam sobre a ação farmacológica
do produto.
● Toxicológico: decomposição capaz de originar produtos possuindo maior
toxicidade.

4.8.2 Material de Embalagem

 19

Além do Insumo Farmacêutico Ativo, o Material de Embalagem também

passa por um rigoroso processo de controle de qualidade, onde deve apresentar as
seguintes características principais:
● Proteção da preparação contra as condições ambiental
● Não reagir com o produto e não conferir sabor ou odor ao produto
● Contribuir em termos de conveniência e aceitação
● Não ser tóxica
● Evitar tentativas de adulteração do produto
● Ser adaptável ao equipamento de embalagem de velocidade elevada
● Conferir apresentação que aumente a confiança no produto, mantendo a
adequada identificação
● Todos os aspectos considerados na totalidade da vida útil do produto
(PINHEIRO).

4.9 Estudo de Equivalência Farmacêutica e Perfil de Dissolução

O estudo de equivalência tem como função estabelecer a quantidade liberada

do fármaco no meio de dissolução, são feitos in vitro e são submetidos a condições
experimentais controladas, com aparelhagem especifica. (LEON, 2019).
Foram utilizados os métodos shak flask e velocidade de dissolução, para
conseguir obter nanocristais com um menor tamanho, para melhor utilização em via
inalatórias, esses nanocristais são considerados uma nano tecnologia que aumenta
a superfície de contato do fármaco que aumenta sua solubilidade, e melhor
absorção pelo organismo, entretanto por falta de estudos que comprovam sua
eficácia deve-se atentar para a utilização da terapia utilizando a medicação (LEON,
2019).

4.10 Estudo de Bioequivalência e Biodisponibilidade

Segundo o BCS (Sistema de Classificação Biofarmacêutica), a furosemida é

um fármaco de Classe IV, isto é, possui baixa solubilidade e baixa permeabilidade,
afetando sua biodisponibilidade e consequentemente, a bioequivalência
(AMIDON,...).
 20

É importante ressaltar que, como o Fármaco administrado por via pulmonar

carece de estudos, as informações sobre a bioequivalência e biodisponibilidade são
precárias e escassas.

4.11 Protótipo de Bula e Embalagem

No mercado farmacêutico, estão disponíveis diferentes tipos de embalagens

para medicamentos. Algumas podem ser abertas para que os medicamentos sejam
dispensados em suas embalagens primárias (ex: blíster, ampola), enquanto outras
devem ser comercializadas sem que haja rompimento da caixa (embalagem
secundária). (MINISTÉRIO DA SAÚDE; ANVISA, 2022; ANVISA).
De acordo com a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) as
embalagens são caracterizadas da seguinte maneira:
Embalagem primária: embalagem que mantém contato direto com o
medicamento. Embalagem secundária: embalagem externa do produto, que está em
contato com a embalagem primária ou envoltório intermediário, podendo conter uma
ou mais embalagens primárias.
Assim, seguindo as normas impostas, foram realizados os protótipos das
embalagens primária e secundária do nosso medicamento e a base da bula.

4.11.1Embalagem Primária
 21

Figura 1

Fonte: Os autores (2023).

4.11.2Embalagem Secundária

Figura 2

Fonte: Os autores (2023).

 22

4.11.3Protótipo Bula

Figura 3

Fonte: Os autores (2023).

4.12 Informações de Registro e Legislação Sanitária Vigente

A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) é o órgão responsável

pelo registro de medicamentos no Brasil. De acordo com a legislação, todo produto
que tenha alegações terapêuticas, independentemente de sua origem, deve ser
considerado um medicamento e requer registro na Anvisa para ser fabricado e
comercializado. (ANVISA - AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA,
2018).
Para que um medicamento seja registrado e comercializado, a Anvisa avalia a
documentação administrativa e técnico científica relacionada à qualidade, à
segurança e à eficácia do produto. É importante ressaltar que a Anvisa atua de
forma convergente com as melhores agências internacionais, fortalecendo os
padrões regulatórios e contribuindo para o uso terapeuticamente correto e custo
efetivo dos medicamentos pelos profissionais de saúde e pela população. (ANVISA -
AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA, 2018).
 23

O processo de aprovação de um medicamento começa com uma empresa

devidamente autorizada que tem interesse em solicitar a concessão de registro,
segundo a Lei 6.360/1976. Depois disso, o medicamento passa por uma análise
criteriosa para atestar a sua qualidade, eficácia e segurança. Caso não seja
comprovado que o medicamento possui qualidade, segurança e eficácia
necessárias, o pedido de registro é interrompido e o medicamento não é
disponibilizado à população. (ANVISA - AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA
SANITÁRIA, 2018).
O processo de registro é dividido em três fases: a fase não clínica, o
desenvolvimento do medicamento e a fase clínica. Na fase não clínica, são
realizados ensaios em laboratório e em animais para investigar a ação e a
segurança da molécula. Durante o desenvolvimento do medicamento, são realizadas
investigações quanto à qualidade do produto para que sejam definidos critérios de
qualidade que garantam que o produto seja sempre comercializado com a devida
qualidade. Na fase clínica, são realizados ensaios clínicos que têm por objetivo
investigar o funcionamento e a segurança do medicamento nos seres humanos.
(ANVISA - AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA, 2018).
Antes de ser iniciada a pesquisa clínica, ela deve passar por aprovação de
instâncias éticas e técnicas, garantindo que os estudos sejam conduzidos de
maneira correta e segura. Após a obtenção dos dados de qualidade, segurança e
eficácia, ocorre o pedido de registro do medicamento na Anvisa. Para que o registro
seja concedido, a empresa interessada precisa apresentar documentação
administrativa, de comprovação de qualidade e de comprovação de segurança e
eficácia dos medicamentos após a sua comercialização (ANVISA - AGÊNCIA
NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA, 2018).
Dessa forma, o registro de medicamentos é fundamental para a garantia do
uso terapeuticamente correto e custo efetivo dos medicamentos, contribuindo para a
promoção da saúde da população brasileira. (ANVISA - AGÊNCIA NACIONAL DE
VIGILÂNCIA SANITÁRIA, 2018).
 24

5 CONCLUSÃO

Levando em consideração os aspectos apresentados no presente trabalho,

concluímos que a hipertensão e o edema pulmonar cardiogênico são doenças
graves que, se não tratadas corretamente, podem levar a sérias complicações como
acidente vascular encefálico, insuficiência cardíaca, infarto agudo do miocárdio,
insuficiência renal, retinopatia que pode levar a cegueira, hipóxia, síndrome do
desconforto respiratório agudo, hipertensão pulmonar secundária e derrame pleural,
que podem ser fatais.
Como tratamento paralelo, são usados medicamentos diuréticos,
vasodilatadores e anti-hipertensivos que auxiliam no controle dos líquidos no
organismo.
Como proposta presente no trabalho, o medicamento inovador Furosemida
Inalatória é uma alternativa interessante para tratamento da função pulmonar e
oxigenação.
Vale ressaltar que essa vias de administração é consideravelmente recente,
não tendo sido aprovada mas sendo alvo de constantes estudos.
 25

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