CAPÍTULO Diabetes mellitus - fisiopatologia
1 e classificação
1. Definição
O Diabetes Mellitus (DM) é uma síndrome complexa,
decorrente da deficiência de insulina, associada ou não à
incapacidade da mesma de exercer adequadamente seus
efeitos (resistência insulínica). Sua principal característica é
o metabolismo anormal dos carboidratos (hiperglicemia),
embora também estejam presentes distúrbios do metabo-
lismo dos lipídios (dislipidemia) e das proteínas (catabolis-
mo muscular).
Como toda síndrome, o diabetes pode ter diversas etio-
logias, sendo as principais:
- O Diabetes Mellitus tipo 1 (DM1 – antigamente conhe-
cido como “diabetes juvenil” ou “diabetes insulino-
-dependente”);
- O Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2 – antigamente co-
nhecido como “diabetes do adulto” ou “diabetes não
insulino-dependente”).
O DM2, causa mais comum de diabetes (corresponden-
do a aproximadamente 90% dos casos), está associado, na
maioria dos pacientes, a outros problemas clínicos como
hipertensão arterial, dislipidemia, excesso de peso e dis-
função endotelial (síndrome metabólica), acarretando um
importante aumento do risco de eventos cardiovasculares.
2. Epidemiologia
Um grande aumento do número de casos de diabetes
tem ocorrido em todo o mundo nas últimas décadas. Em
1985, existiam 30 milhões de adultos diabéticos no mundo;
esse número aumentou para 120 milhões em 1997; 173 mi-
lhões em 2002; 245 milhões em 2010, e a previsão é de 380
milhões por volta do ano 2030. Dois terços desses indivídu-
os viverão em países em desenvolvimento.
Cerca de 11 milhões de brasileiros são diabéticos. Dados
sobre a prevalência de diabetes entre adultos brasileiros
podem ser vistos na Tabela 1. A prevalência é ainda maior
nas faixas etárias mais avançadas (Brasil: 17 a 21% dos in-
divíduos entre 60 e 69 anos). No entanto, também tem au-
Leandro Arthur Diehl / Rodrigo Antônio Brandão Neto
mentado a prevalência de diabetes tipo 2 entre crianças e
adolescentes, o que tem íntima relação com o aumento do
número de casos de obesidade nessa faixa etária.
Tabela 1 - Prevalência de distúrbios glicêmicos entre brasileiros de
30 a 69 anos de idade, em diferentes estudos
Prevalência de intolerân-
Prevalência de
Estudo cia à glicose ou glicemia
diabetes
de jejum alterada
Estudo mul-
ticêntrico de 7,8% 7,6%
diabetes (1988)
Estudo de
Ribeirão Preto, 12,1% 7,7%
SP (2003)
Estudo de
São Carlos, SP 13,5% 5%
(2009)
A - Diabetes mellitus tipo 2
Grande parte do aumento na prevalência de diabetes
deve-se à elevação do número de casos de DM2, em parale-
lo à epidemia de obesidade, bem como ao envelhecimento
populacional, ao sedentarismo e à urbanização. De fato, as
populações com maior proporção de diabéticos, hoje, são
aquelas cujo estilo de vida mudou rapidamente de rural e
fisicamente ativo para um estilo sedentário e urbanizado,
levando muitos adultos à obesidade (exemplo: índios Pima
e moradores de Nauru, na Oceania, onde pelo menos 50%
dos adultos são portadores de DM2.
Um problema preocupante em relação ao DM2 é que
aproximadamente metade dos pacientes portadores da do-
ença não sabe do seu diagnóstico, já que muitas vezes o DM
é oligossintomático ou mesmo assintomático. Além disso,
boa parte dos pacientes que sabem ter a doença não faz
o tratamento correto, seja por falta de informação sobre a
doença, seja por falta de condições sociais ou econômicas
que garantam o acompanhamento médico. Com isso, au-
mentam vertiginosamente os riscos de complicações agu-
das e crônicas do DM. Estima-se que haja um atraso médio
de aproximadamente 5 a 10 anos entre o surgimento da
1
ENDOC RI N O LOG I A

hiperglicemia e o diagnóstico de DM na população geral. A C - Complicações

Tabela 2 mostra a frequência de indivíduos que relataram
As principais complicações em longo prazo decorrem
ter diagnóstico prévio de diabetes, em diferentes cidades
de alterações microvasculares e macrovasculares (Tabela
brasileiras, num estudo do Ministério da Saúde (Vigitel, 3). Para ilustrar o notável impacto do problema represen-
2009). Observa-se que a prevalência de diabetes diagnos- tado pelo DM e suas complicações sobre a saúde pública,
ticado, em adultos, foi de apenas 5,8%, praticamente me- podem-se citar alguns dados, apresentados na Tabela 4.
tade da prevalência estimada em estudos que dosaram a
glicemia de adultos assintomáticos, o que comprova a gran- Tabela 3 - Classificação das complicações agudas e crônicas do DM
de frequência de casos de diabetes não diagnosticado em Categoria Complicações
nosso meio. - Cetoacidose diabética (CAD);
Agudas - Estado Hiperosmolar Hiperglicêmico (EHH);
Tabela 2 - Prevalência de diagnóstico prévio relatado de DM e de
- Hipoglicemia.
obesidade (IMC >30kg/m2) entre adultos (≥18 anos) residentes em
diferentes cidades do Brasil - Doença Arterial Coronariana (DAC);
Prevalência de Prevalência de - Acidente Vascular Cerebral isquêmico (AVCi);
Cidade Crônicas macro-
DM (%) obesidade (%) - Insuficiência arterial periférica (IAPC);
vasculares
São Paulo 6,9 13,1 - Doença aterosclerótica da aorta e seus ra-
Salvador 6,5 15,2 mos (carótidas, artérias renais etc.).
Rio de Janeiro 6,4 17,7 - Nefropatia diabética;
Crônicas micro-
Natal 6,3 13,3 - Retinopatia diabética e edema macular;
vasculares
Recife 6,2 13,8 - Neuropatia diabética.
Maceió 5,9 13,1
Tabela 4 - Impacto do DM na saúde pública
Porto Alegre 5,8 14,3
DM é a 6ª maior causa de internação hos-
Curitiba 5,7 12,9
pitalar como diagnóstico primário e está
Campo Grande 5,4 17,3
presente em 30 a 50% de outras causas pri-
Fortaleza 5,0 15,3 Internação hos-
márias de internação, tais como cardiopatia
Belo Horizonte 4,7 11,2 pitalar
isquêmica, insuficiência cardíaca, colecisto-
Macapá 4,3 15,1 patias, acidente vascular cerebral e hiper-
Manaus 3,9 15,0 tensão arterial.
Brasília 3,6 9,3 Síndrome coro- Dos pacientes que se internam em unidades
Rio Branco 3,6 17,1 nariana aguda coronarianas, 30% são portadores de DM.
Total 5,8 13,9 Amputações de
DM é a principal causa de amputações não
Fonte: Brasil, Ministério da Saúde. Vigitel, 2009. membros infe-
traumáticas de membros inferiores.
riores
B - Diabetes mellitus tipo 1 DM também é a principal causa de cegueira
Cegueira
adquirida em adultos.
Além do aumento do número de casos de DM2, as úl-
timas décadas também têm presenciado um crescimento Nos países desenvolvidos, DM é a principal
Doença renal em
de 3% ao ano na quantidade de casos de DM1 em pes- causa de doença renal em estágio terminal,
estágio terminal
soas com menos de 15 anos (especialmente em crianças respondendo por cerca de 40 a 50% dos casos.
com menos de 5 anos). Curiosamente, ao contrário do O DM é a 3ª maior causa de mortalidade
DM2, que vem se tornando cada vez mais comum em Mortalidade no Brasil, segundo dados do Ministério da
todo o mundo, a incidência de DM1 é muito heterogênea Saúde divulgados em 2010.
quando analisada em diferentes regiões do planeta. As
maiores taxas de incidência do DM1 são observadas em 3. Classificação e etiologia
países de clima frio e de população caucasiana (exemplo: A classificação do DM baseia-se, atualmente, na sua
Finlândia, com 38 casos por 100.000 crianças/ano), e as etiologia, não sendo mais recomendado o uso dos ter-
menores, em países temperados ou tropicais de popula- mos “DM insulino-dependente (IDDM)” e “DM não in-
ção oriental ou negra (exemplos: China, Coreia, com 0,5 sulino-dependente (NIDDM)”. A Sociedade Brasileira de
caso por 100.000 crianças/ano). No Brasil, a incidência de Diabetes (SBD), em concordância com a American Diabetes
DM1 é intermediária: em torno de 7 casos por 100.000 Association (ADA), classifica, hoje, o diabetes em 4 grandes
crianças/ano. grupos (Tabela 5):

2
 D I A B E T E S M E L L I T U S - F I S I O P AT O LO G I A E C L A S S I F I C A Ç Ã O

Tabela 5 - Tipos de DM, segundo a American Diabetes Association Tabela 6 - Autoanticorpos contra antígenos das células beta-pan-
(ADA) creáticas, de uso na prática clínica
- DM1; Auto- Alvo (antíge- Frequência
Comentários
- DM2; anticorpo no) no DM1
- DG; É o mais sensível em
adultos e o mais uti-
- Outros tipos específicos de diabetes.
lizado clinicamente.

ENDOCRINOLOGIA
Mantém-se elevado
A - Diabetes mellitus tipo 1 Anti-GAD, Descarboxilase 60 a 90%
por vários anos após
ou anti- do ácido glutâ- ao diagnós-
O DM1 é causado pela destruição das células beta- o início do DM1.
-GAD65 mico tico
Também pode estar
-pancreáticas (responsáveis pela secreção de insulina), com
elevado em outras
consequente redução da capacidade secretora de insulina doenças (ex.: stiff-man
e deficiência severa (em geral, absoluta) desse hormônio. syndrome).
Além disso, responde por 5 a 10% dos casos de DM. Foi o 1º a ser utiliza-
Os pacientes são geralmente magros, embora a presen- do e exige amostras
ça de obesidade não descarte a possibilidade de DM1, e Vários an- 70 a 90%
de pâncreas humano
apresentam tendência a desenvolver cetoacidose. Anti-ilhota, tígenos de ao diagnós-
para sua detecção,
ou anti-ICA membrana da tico (em
A hiperglicemia costuma ter início abrupto e atingir níveis por isso está sendo
célula beta crianças)
elevados (>300mg/dL). A forma rapidamente progressiva, cada vez menos
com instalação dos sintomas em poucos dias, quadro clínico utilizado.
exuberante e rápida evolução para cetoacidose, é comumen- É o 2º mais preva-
te observada em crianças e adolescentes (embora também lente em adultos,
Tirosina-
possa ocorrer em adultos). Em adultos, é mais comumente 50 a 70% e o mais específico
Anti-IA2, ou fosfatase
observada uma forma com progressão mais lenta, em que a ao diagnós- para DM1A. Seus
antiICA512 (antígeno 2 do
tico títulos caem poucos
instalação da hiperglicemia e o desenvolvimento dos sinto- insulinoma)
anos após o início do
mas são mais insidiosos (algumas semanas). DM1.
Também é descrita, em adultos, uma forma de DM1
90% ao É mais comum em
de instalação gradual, na qual o paciente pode cursar com diagnóstico crianças ≤5 anos, e
hiperglicemia moderada, oligossintomática, inclusive com Anti-insulina Insulina
em crianças incomum em ado-
boa resposta a hipoglicemiantes orais durante vários me- <5 anos lescentes e adultos.
ses/anos, devido à perda mais lenta da massa de células Anticarboxi- Carboxi-
beta. Essa forma lentamente progressiva, com quadro clíni- peptidase H peptidase H - -
co inicial bastante semelhante ao DM2, é conhecida como Transportador
diabetes autoimune latente do adulto (LADA). Responde de zinco das
por, aproximadamente, 15% dos casos novos de DM em Anti-Znt8
células beta - -
adultos, e sua presença é sugerida pela manifestação de (Znt8)
altos títulos de autoanticorpos contra antígenos das célu-
las beta. Entretanto, com o passar do tempo, todos os pa- A presença de 1 ou mais desses autoanticorpos, em ní-
cientes eventualmente precisarão de insulina exógena para veis aumentados, num indivíduo diabético, define o DM1
manter a normoglicemia e prevenir a cetoacidose. autoimune, ou diabetes tipo 1A (imunomediado). O DM1A
O diagnóstico de DM1 é sugerido pelo início abrupto tem uma forte ligação com o sistema HLA (principalmente,
acometendo, principalmente, crianças e jovens. Um dado com o gene DQB) e só ocorre em portadores de HLA DR3 e/
laboratorial que pode ajudar a confirmar esse diagnóstico é ou DR4. Alguns alelos de HLA de alto risco para DM1A fo-
a presença de insulinopenia severa, indicada por valores de ram identificados, como o DQA1*0301 e o DQB1*0302. Da
peptídio C <0,7ng/mL em jejum. mesma forma, identificou-se o DQB1*0602 como um alelo
O DM1, em cerca de 90% dos casos, é de etiologia autoi- protetor contra o desenvolvimento de DM1A.
mune, com surgimento de resposta imune celular anormal Muitas vezes, os autoanticorpos estão presentes por vá-
contra antígenos das células beta, infiltração de linfócitos rios anos (até mesmo por 1 década) antes do surgimento de
T no pâncreas e destruição citotóxica das células beta nas hiperglicemia clínica. Além disso, familiares de 1º grau de
ilhotas de Langerhans (parte endócrina do pâncreas, que pacientes com DM1 apresentam risco aumentado de DM1,
corresponde a 1% da massa do órgão). A autoimunidade, especialmente se possuem autoanticorpos contra antíge-
nesses casos, pode ser confirmada em laboratório pela nos das células beta. Quanto maior o número de autoan-
presença de autoanticorpos dirigidos contra antígenos das ticorpos presentes, maior o risco de DM1. Na presença de
células beta (Tabela 6). Pelo menos 1 desses autoanticor- um autoanticorpo elevado, o risco de DM1 é em torno de
pos está presente em 80 a 95% dos pacientes com DM1 no 10%; com 3 ou mais autoanticorpos, o risco de DM1 passa
momento do diagnóstico. a ser >80%.

3
ENDOC RI N O LOG I A
Em alguns pacientes, entretanto (especialmente asiáti-
cos e afrodescendentes), pode ocorrer o DM1 na ausência
de autoanticorpos e sem evidência de doença autoimune.
Nessa forma de diabetes, a história natural é de uma doen-
ça progressiva, com hiperglicemia acentuada e necessidade
de insulina para prevenção de cetose. Tais indivíduos são
classificados como DM tipo 1B, ou DM1 idiopático, e res-
pondem por cerca de 10% dos casos de DM1.
B - Diabetes mellitus tipo 2
O DM2 é responsável pela maioria dos casos de DM (90
a 95% dos casos).
A fisiopatologia do DM2 envolve a resistência tecidu-
al à ação da insulina (principalmente no fígado, no tecido
musculoesquelético e no tecido adiposo) e graus variados
de deficiência de secreção de insulina. Geralmente, o pa-
ciente apresenta resistência à insulina por anos ou décadas
antes de começar a manifestar glicemia alterada. Nessa
fase, a única alteração laboratorial pode ser a hiperinsuli-
nemia compensatória (associada ou não ao aumento dos
ácidos graxos circulantes). De fato, a hiperglicemia só surge
quando, além da resistência insulínica, o paciente passa a
apresentar também uma deficiência (relativa ou absoluta)
de secreção de insulina, tornando-o incapaz de compensar
a resistência à insulina.
Pacientes com DM2 tipicamente apresentam um con-
junto de alterações metabólicas, não restritas apenas ao
metabolismo dos carboidratos, mas também envolvendo
o metabolismo das lipoproteínas, fatores inflamatórios e
regulação pressórica. O início é, em geral, insidioso e as-
sintomático por longos períodos. Cerca de 60 a 90% dos
pacientes apresentam obesidade ou acúmulo de gordu-
ra visceral, e ao menos 80% apresentam o diagnóstico de
Síndrome Metabólica (SM). História familiar positiva para
DM é encontrada em pelo menos 50% dos pacientes com
DM2. Diabéticos tipo 2 não apresentam tendência à cetoa-
cidose, como os diabéticos tipo 1, mas podem desenvolver
essa complicação em situações de grande estresse (inter-
corrências médicas graves: choque séptico, infarto agudo
do miocárdio, politraumatismo etc.).
O diagnóstico de DM2, na maioria dos casos, é feito a
partir dos 40 anos (85 a 90% do total de casos), embora
esteja ocorrendo com cada vez mais frequência em pesso-
as mais jovens (especialmente obesos). O risco de DM2 é
determinado por uma combinação de fatores genéticos e
ambientais.
Os fatores genéticos foram comprovados por estudos
que mostraram que a concordância para DM em pares de
gêmeos monozigóticos foi de 90 a 100% (quando 1 dos gê-
meos apresentava DM2), em comparação a cerca de 40 a
50% (quando 1 dos gêmeos apresentava DM1). Além disso,
familiares de 1º grau de pacientes com DM2 frequentemen-
te apresentam resistência à insulina e hiperinsulinemia,
mesmo com peso e glicemia normais. A genética do DM2
parece ser complexa. Não há apenas 1 gene responsável
4
pelo DM2, e sim a interação entre diversos genes e regiões
cromossômicas, conferindo maior ou menor suscetibilidade
à doença, dos quais pelo menos 20 já foram identificados.
Os fatores ambientais associados ao DM2, por sua vez,
já foram bem estudados e incluem envelhecimento, grande
ingestão calórica, obesidade (principalmente quando o acú-
mulo de gordura se dá na região abdominal), sedentarismo
e baixo peso ao nascer.
A Tabela 7 apresenta as principais características que
distinguem o DM1 do DM2.
Tabela 7 - Características do DM1 e do DM2
DM1 DM2
Predomínio em <20 anos. Predomínio em >40 anos.
Resistência à ação da insulina
Deficiência absoluta de insuli-
associada a graus variados
na (na maioria dos casos, por
de deficiência de secreção da
destruição autoimune).
insulina.
Indivíduos geralmente obesos,
Indivíduos magros.
sedentários, hipertensos.
Início subagudo, com sintomas
de hiperglicemia acentuada Início insidioso, muitas vezes
(poliúria, polidipsia, polifagia, assintomático.
perda de peso).
Descompensação típica: esta-
Tendência à cetoacidose.
do hiperosmolar.
Herança associada ao HLA. Herança poligênica.
C - Diabetes gestacional
O Diabetes Gestacional (DG) compreende qualquer
anormalidade da tolerância à glicose, de magnitude variá-
vel, que seja detectada pela 1ª vez durante a gravidez, po-
dendo ou não persistir após o parto.
Inclui, portanto, desde os casos de DG verdadeiro (ou
seja, uma anormalidade do metabolismo dos carboidratos
associada à resistência insulínica própria da gestação, acar-
retada pelos grandes níveis de hormônios contrainsulínicos
– lactogênio placentário, progesterona etc. – e que costuma
ter fim com o parto) até os casos de DM preexistente, que
não havia sido previamente diagnosticado (geralmente, ca-
sos oligossintomáticos ou assintomáticos de DM2) e que é
encontrado incidentalmente nos exames de rotina realiza-
dos durante o pré-natal (diabetes pré-gestacional).
O diagnóstico de DG inclui, também, desde alterações
limítrofes da glicemia (as quais, fora da gestação, seriam
rotuladas apenas como pré-diabetes: glicemia de jejum al-
terada e tolerância diminuída à glicose) até hiperglicemias
severas compatíveis com o diabetes propriamente dito.
O DG é encontrado em cerca de 1 a 14% das gestações,
sendo mais comum em gestantes de maior idade (>25 anos),
com excesso de peso, história familiar de DM, baixa estatura
(<1,50m) e/ou pertencendo a minorias étnicas de alto risco
para DM. É importante rastrear e tratar precocemente todos
os casos de DG, mesmo que cursem com hiperglicemia leve
e sem sintomas, em razão do impacto que a glicemia alterada
 D I A B E T E S M E L L I T U S - F I S I O P AT O LO G I A E C L A S S I F I C A Ç Ã O

representa para a mãe e para o feto (especialmente, macros- Outras síndromes genéticas associadas ao DM
somia fetal e aumento da mortalidade perinatal). Mulheres - Síndrome de Down;
com DG apresentam risco elevado de desenvolver uma nova
- Síndrome de Turner;
DG em gestação subsequente (até 70%) e de desenvolver DM2
em longo prazo (40% nos próximos 5 anos, de acordo com al- - Síndrome de Klinefelter;
guns estudos), o que justifica o acompanhamento e o acon- - Ataxia de Friedreich;
selhamento dessas pacientes, visando à prevenção do DM2. - Doença de Huntington;

ENDOCRINOLOGIA
- Síndrome de Lawrence-Moon-Biedl;
D - Outros tipos de diabetes mellitus - Distrofia miotônica;
Esta categoria engloba uma grande gama de patologias - Síndrome de Prader-Willi;
distintas que, juntas, correspondem a cerca de 1 a 2% dos - Síndrome de Wolfram;
casos de DM na população. Dentre as principais etiologias - Mutações no fator de transcrição nuclear PPAR gama.
específicas de DM, podem-se citar o diabetes monogêni-
Formas incomuns de DM imunomediado
co (tipo MODY – Maturity-Onset Diabetes of the Young), o
- Anticorpos anti-insulina;
diabetes mitocondrial e o diabetes secundário a doenças
pancreáticas (pancreatite crônica) ou ao uso de medicações - Anticorpos antirreceptor de insulina (resistência à insulina tipo B);
tóxicas para o pâncreas (pentamidina, vácor) ou drogas que - Síndrome do homem rígido (stiff-man syndrome; anticorpos
interferem na ação (glicocorticoides, hormônio de cresci- anti-GAD).
mento, niacina, clozapina, olanzapina, inibidores de protea- DM associado a outras doenças endócrinas
se) ou na secreção da insulina (diazóxido, beta-bloqueado- - Síndrome de Cushing;
res, tiazídicos, fenitoína, octreotide). - Feocromocitoma;
O diabetes tipo MODY é um diabetes monogênico, com
- Hipertireoidismo;
padrão de herança autossômica dominante, que pode va-
riar desde quadros de hiperglicemia muito leve e sem ne- - Acromegalia;
cessidade de tratamento (MODY 2) até quadros mais seve- - Hiperaldosteronismo;
ros, de difícil tratamento (MODY 1, MODY 3). Os tipos mais - Glucagonoma;
comuns são o MODY 3 e o MODY 2. - Somatostatinoma.
O diabetes mitocondrial é transmitido da mãe para a Doenças do pâncreas exócrino
prole, e deve-se suspeitar dele quando há diabetes de início - Pancreatite crônica;
precoce e surdez. A Tabela 8 apresenta as principais causas
- Pancreatectomia (trauma/neoplasia);
específicas do DM.
- Pancreatite fibrocalculosa;
Tabela 8 - Etiologias específicas de DM - Hemocromatose;
Defeitos genéticos da célula beta - Fibrose cística.
- MODY 1 – Fator hepatocítico nuclear 4-alfa (HNF4-alfa, cro- DM induzido por drogas
mossomo 20);
- Glicocorticoides;
- MODY 2 – Glicoquinase (cromossomo 7); - Ácido nicotínico;
- MODY 3 – Fator hepatocítico nuclear 1-alfa (HNF1-alfa, cro- - Agonistas beta-adrenérgicos;
mossomo 12);
- Tiazídicos;
- MODY 4 – Fator promotor da insulina 1 (IPF1, cromossomo 13);
- Pentamidina;
- MODY 5 – Fator hepatocítico nuclear 3-beta (HNF3-beta, cro-
- Vácor (raticida);
mossomo 17);
- Diazóxido;
- MODY 6 – NeuroD1/beta2 (cromossomo 2);
- Fenitoína;
- Diabetes mitocondrial (mutação A3243G no DNA mitocon-
drial, síndrome MELAS); - Interferon alfa;
- Mutações do KCNJ11 (subunidade Kir6.2 dos canais de potás- - Clozapina;
sio das células beta); - Olanzapina;
- Defeitos na conversão de pró-insulina em insulina; - Inibidores de protease.
- Mutações no gene da insulina. Infecções
Defeitos genéticos na ação da insulina - Rubéola congênita;
- Mutações do receptor de insulina (resistência à insulina tipo A); - Citomegalovírus;
- Leprechaunismo; - Coxsackie tipo B;
- Diabetes lipoatrófica; - Caxumba;
- Síndrome de Rabson-Mendenhall. - Adenovírus.

5
ENDOC RI N O LOG I A

Outro tipo monogênico de diabetes, de início na vida ne-

onatal, é a mutação do gene KCNJ11, que codifica os canais
de potássio Kir6.2, os quais regulam a secreção de insulina
pela célula beta. Esse tipo de diabetes pode ser tratado com
sulfonilureias em altas doses, razão pela qual é importante
sua identificação.
Em pacientes sem história familiar de DM ou sem evi-
dência de resistência insulínica (obesidade), deve-se excluir
hemocromatose por meio da dosagem de ferro sérico, fer-
ritina e capacidade de ligação do ferro (como exames de
rastreamento inicial); se alterados, realizar biópsia hepática
ou estudo genético para sua confirmação.
Em pacientes com início do diabetes após os 60 anos,
com necessidade do uso de insulina precocemente, reco-
menda-se investigar carcinoma de pâncreas por meio de
exames de imagem, como ultrassonografia ou, idealmente,
tomografia computadorizada de pâncreas. Em pacientes
etilistas, magros e com diarreia crônica, deve-se considerar,
ainda, a pancreatite crônica.

4. Resumo
Quadro-resumo
- O DM é uma síndrome caracterizada por alterações do meta-
bolismo dos carboidratos, lipídios e proteínas, que se associa a
risco elevado de complicações crônicas macrovasculares (coro-
nariopatia, AVC, insuficiência arterial periférica) e microvascu-
lares (nefropatia, retinopatia, neuropatia), acarretando grande
morbimortalidade;
- O DM pode ser classificado em 4 grandes grupos: DM tipo 1, DM
tipo 2, DM gestacional e outros tipos de DM (DM secundário);
- O DM2 é causado por uma combinação de fatores genéticos
(risco familiar) e ambientais (obesidade central). Sua fisiopato-
logia envolve resistência à insulina + graus variados de defici-
ência de insulina;
- O DM1 caracteriza-se por deficiência severa de insulina, com ne-
cessidade de reposição de insulina exógena. Noventa por cento
dos casos se devem à autoimunidade contra células beta-pan-
creáticas (DM tipo 1A), enquanto 10% ocorrem na ausência de
evidências de autoimunidade (DM tipo 1B, ou idiopático);
- Outros tipos somam 1 a 2% dos casos de DM. As principais cau-
sas de DM secundário são DM monogênico (MODY, DM mitocon-
drial), doenças pancreáticas (pancreatite crônica), uso de medica-
mentos (corticoides, niacina, olanzapina, inibidores de protease) e
endocrinopatias (Cushing, acromegalia, hipertireoidismo);
- O DM é a maior causa de cegueira em adultos, maior causa de
amputação não traumática de membros inferiores, 6ª maior
causa de internação no Brasil e uma das maiores causas de do-
ença renal em estágio terminal, além de representar a 3ª maior
causa de mortalidade em nosso país;
- Nas últimas décadas, tem ocorrido um grande aumento na
prevalência de DM2 (associado à obesidade, sedentarismo,
dieta inadequada e envelhecimento populacional). Além disso,
observou-se um aumento de 3% ao ano na incidência de DM1,
especialmente em crianças com <5 anos vivendo em países dis-
tantes da linha do Equador.

6
 CAPÍTULO
2 Diabetes mellitus - diagnóstico
1. Testes empregados
1 - Glicemia de jejum: medida da glicose no soro ou no
plasma, após jejum de 8 a 12 horas.
2 - Teste padronizado de tolerância à glicose (GTT):
após a administração VO de glicose anidra (na dose de
1,75mg/kg, ou 75g para adultos) ou de dose equivalen-
te de dextrose (82,5g), diluída em 250 a 300mL de água,
ingerida em até 5 minutos, sendo coletado sangue para
mensuração da glicemia nos tempos 0 e 120 minutos após
a ingestão.
3 - Glicemia casual: medida de glicose no sangue venoso,
colhida a qualquer momento do dia, independentemente do
paciente ter se alimentado ou não. É aceita como método
diagnóstico de Diabetes Mellitus (DM) apenas em indivídu-
os com sintomas característicos (perda de peso involuntária,
polidipsia, poliúria etc.).
Pela sua praticidade e baixo custo, a medida da glicose
plasmática em jejum é o procedimento mais utilizado na re-
alização do diagnóstico de DM.
O uso de tiras reagentes de glicemia capilar ou glicosúria
não é adequado para o diagnóstico do DM, assim como a
glicemia venosa pós-prandial não tem utilidade para esse
fim.
Observação: a partir de janeiro de 2010, a Associação
Americana de Diabetes (ADA) passou a recomendar tam-
bém a hemoglobina glicada (A1c) como método diagnóstico
adicional para DM, bastando, para definição do diagnósti-
co, a presença de 2 medidas de A1c ≥6,5%. Em nosso meio,
entretanto, a Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD) ainda
não recomenda a adoção da A1c como método diagnóstico
de DM.
A - Quando realizar o GTT?
O teste oral de tolerância à glicose (GTT) deve ser reali-
zado em pacientes com glicemia de jejum alterada (ou seja,
entre 100 e 125mg/dL), e também naqueles pacientes com
alto risco de diabetes (Tabelas 1 e 2).
Valores de glicose plasmática 2h após 75g de glicose oral
acima dos limites normais de 140mg/dL e, particularmente,
Leandro Arthur Diehl / Rodrigo Antônio Brandão Neto
acima de 200mg/dL constituem um fator de risco impor-
tante para o desenvolvimento de eventos cardiovasculares,
mesmo em indivíduos com glicose plasmática em jejum
dentro dos limites normais (<100mg/dL). Essa situação é
comum em pacientes com mais de 60 anos.
É importante a indicação de GTT em todos os pacientes
com glicemia de jejum alterada (entre 100 e 125mg/dL),
uma vez que vários estudos mostram que ao menos 25%
dos indivíduos com glicemia de jejum nessa faixa já são dia-
béticos (diagnosticados apenas por meio do GTT). Portanto,
o GTT é mais sensível (e discretamente mais específico)
para o diagnóstico de DM, especialmente em pacientes de
alto risco de desenvolver diabetes.
Tabela 1 - Situações em que está indicada a realização de teste oral
de tolerância à glicose (GTT)
- Todos os pacientes com glicemia de jejum alterada (entre 100 e
125mg/dL);
- Indivíduos com >45 anos de idade em investigação de síndrome
metabólica;
- Indivíduos com 2 ou mais fatores de risco para DM (Tabela 2);
- Puérperas que apresentaram diabetes gestacional (testar nova-
mente com 6 a 12 semanas de puerpério).
Tabela 2 - Fatores de risco para DM
- Sedentarismo;
- Familiar de 1º grau com DM;
- Grupos étnicos ou raciais de alto risco;
- Hipertensão arterial (PA ≥140x90mmHg);
- HDL <35mg/dL ou triglicérides >250mg/dL;
- Diabetes gestacional prévio ou história de ter dado à luz recém-
-nascido com peso >4kg;
- História de abortos de repetição ou mortalidade perinatal (pos-
sivelmente associada com diabetes gestacional não diagnosti-
cada);
- Intolerância à glicose ou glicemia de jejum alterada prévia;
- Síndrome dos ovários policísticos;
- Outras condições associadas à resistência insulínica (exemplo:
obesidade severa com acantose nigricans);
7
ENDOC RI N O LOG I A
- História de doença cardiovascular;
- Uso de medicações com potencial de elevar a glicemia (glico-
corticoides etc.).
B - Considerações sobre a hemoglobina glicada
(A1c)
No decorrer dos anos ou das décadas, a hiperglicemia
prolongada promove o desenvolvimento de lesões orgâ-
nicas extensas por meio de vários mecanismos diferentes,
que incluem: a glicação de proteínas, a hiperosmolaridade,
o aumento do estresse oxidativo e o aumento dos níveis de
sorbitol intracelular.
Existem vários métodos para avaliar o nível de glicemia
apresentado pelo indivíduo e, consequentemente, seu risco
de complicações do DM.
A automonitoração da glicose sanguínea fornece infor-
mação útil para o controle diário do DM. Entretanto, esses
testes não são capazes de prover ao paciente e à equipe de
atendimento de saúde uma avaliação quantitativa e confiá-
vel da glicemia durante um período prolongado, mostrando
apenas a situação da glicemia no momento da medida.
Já a hemoglobina glicada (HbA1c, ou simplesmente A1c)
é formada por uma reação irreversível entre a glicose san-
guínea e a hemoglobina, como resultado do processo de
glicação, que liga a glicose sanguínea a muitas proteínas
do organismo. Esse é o mesmo processo de glicação rela-
cionado ao desenvolvimento das complicações crônicas.
A dosagem de A1c mostrou-se capaz de avaliar o risco de
desenvolvimento de muitas das complicações crônicas do
DM, do mesmo modo que as determinações de colesterol
podem predizer o risco de desenvolvimento de doença car-
diovascular.
Tradicionalmente, a A1c tem sido considerada represen-
tativa da média ponderada global das glicemias médias di-
árias (incluindo glicemias de jejum e pós-prandial) durante
os últimos 2 a 3 meses. Na verdade, a glicação da hemoglo-
bina ocorre ao longo de todo o período de vida do glóbulo
vermelho, que é de aproximadamente 120 dias.
Porém, dentro desse período, a glicemia recente é a
que mais influencia o valor da A1c. De fato, os modelos te-
óricos e os estudos clínicos sugerem que um paciente em
controle estável apresentará 50% de sua A1c formada no
mês precedente ao exame, 25% no mês anterior a esse e os
25% remanescentes no 3º e/ou no 4º mês antes do exame
(Figura 1).
Figura 1 - Importância do intervalo de tempo prévio para a forma-
ção da A1c. Fonte: SBD, 2009
8
A A1c tem uma ótima correlação com os valores mé-
dios da glicemia nos últimos 60 a 90 dias. Até 2008, a ADA
e a SBD adotavam, para correspondência entre a A1c e a
glicemia média, dados do DCCT, publicados em 1993. No
entanto, o DCCT não tinha o objetivo específico de avaliar
essa correlação. Em 2008, foi publicado um importante es-
tudo, o ADAG (A1c-Derived Average Glucose), especifica-
mente desenhado para avaliar a correlação entre a A1c e a
glicemia média, que mostrou que a glicemia estimada, para
cada nível de A1c, era, na verdade, um pouco mais baixa do
que os valores sugeridos pelo DCCT. Assim, a partir de 2008,
as sociedades de diabetes reformularam a glicemia média
correspondente a cada nível de A1c, devendo-se adotar,
atualmente, os valores definidos pelo ADAG.
A seguir, a Tabela 3 demonstra a relação entre níveis de
A1c e glicemia média.
Tabela 3 - Correspondência entre a A1c (%) e a glicemia média
estimada nos últimos 2 a 3 meses, de acordo o DCCT e o ADAG
Glicemia correspondente ao nível da média
Nível de de 24 horas (mg/dL)
A1c (%)
DCCT, 1993 ADAG, 2008*
5 100 97
6 135 126
6,5 152 140
7 170 154
8 205 183
9 240 212
10 275 240
11 310 269
12 345 298
* Valores recomendados pela SBD (2009) e pela ADA (2011).
Outra mudança nas diretrizes da ADA e da SBD com
relação às medidas de A1c, também decorrente dos resul-
tados do ADAG, é a recomendação de que os laboratórios
clínicos passem a emitir laudos de exames contendo tanto
a unidade habitual da A1c, em porcentagem (por exemplo,
7%), como o valor de glicemia média estimada (estima-
ted Average Glucose – eAG) correspondente (por exem-
plo, 154mg/dL). Essa medida tem por objetivo facilitar o
entendimento do significado da A1c, por médicos e pelos
próprios pacientes diabéticos, ressaltando sua importância
como ferramenta indispensável para a obtenção do contro-
le glicêmico adequado.
A glicemia média estimada (eAG) pode ser calculada a
partir dos valores da A1c, usando a fórmula a seguir ou cal-
culadoras específicas, como a disponível no site da ADA, no
endereço http://professional.diabetes.org/glucosecalcu-
lator.aspx.
eAG (em mg/dL) = 28,7 x A1C - 46,7
 DIABETES MELLITUS - DIAGNÓSTICO

A hemoglobina glicada deve ser medida rotineiramente
em todos os pacientes com diagnóstico confirmado de DM,
para documentar o grau de controle glicêmico. Em pacien-
tes com bom controle, deve ser dosada ao menos 2 vezes
por ano. Em pacientes instáveis ou em ajuste do tratamen-
to, deve ser dosada mais frequentemente (a cada 3 meses).
Vários fatores podem interferir no resultado do exame
A importância dessas alterações discretas da glicemia
reside no risco aumentado que tanto os pacientes com GJA
como aqueles com TDG apresentam de progredir para DM
franco (4 a 12% ao ano) e de apresentar doença cardiovas-
cular (principalmente, aqueles com TDG). Segundo alguns
estudos, há maior risco de os pacientes com TDG evoluí-
rem para diabetes, em comparação com os portadores de

ENDOCRINOLOGIA
de hemoglobina glicada (A1c). Os mais importantes estão GJA. Entretanto, esses estudos sinalizaram que, em ambos
descritos na Tabela 4, a seguir: os casos, existem alterações precoces no metabolismo dos
carboidratos que podem progredir para diabetes nos anos
Tabela 4 - Fatores que podem interferir na leitura da hemoglobina seguintes. Por isso, tais estados (GJA e TDG) podem ser cha-
glicada (A1c) mados de pré-diabetes.
Fatores causando redução da A1c A SBD, ao contrário da ADA, classifica as alterações in-
- Anemias hemolíticas; termediárias tanto da GJA como da glicemia pós-sobrecarga
- Hemoglobinopatias*; TDG sob uma denominação comum de “tolerância à glicose
- Comprometimento da medula óssea por radiação, fibrose, to-
diminuída”.
xinas, tumores; Dos pacientes com pré-diabetes, aproximadamente 1/3
apresenta apenas GJA; 1/3 apresenta apenas TDG e 1/3
- Deficiência de ácido fólico, vitaminas B6 e B12;
apresenta ambas as alterações.
- Hipertireoidismo;
Os critérios diagnósticos para diabetes, TDG e GJA estão
- Queimaduras graves; expostos na Tabela 5.
- Leucemia, mieloma múltiplo;
Tabela 5 - Valores de glicose plasmática (mg/dL) para diagnóstico
- Anemia da insuficiência renal;
de DM e pré-diabetes (de acordo com a ADA, 2011)
- Intoxicação por chumbo;
2h após 75g
- Excesso de vitamina C e E. Categoria Jejum* Casual **
de glicose
Fatores causando elevação da A1c Glicemia
- Presença de hemoglobina carbamilada, na insuficiência renal; normal
<100 <140 -
- Deficiência de ferro; TDG <126 140 a 199 -
- Presença de hemoglobina acetilada, devido ao uso de doses Glicemia de
elevadas de salicilatos; jejum alte- 100 a 125 <140 -
- Poliglobulia; rada
- Hemoglobinopatias*. ≥200 com sintomas
DM ≥126 ≥200
* A influência das hemoglobinopatias depende do método labo- clássicos***
ratorial utilizado para dosagem da A1c. * O jejum é definido como a falta de ingestão calórica por, no
mínimo, 8 horas.
** Glicemia plasmática casual é definida como aquela realizada
2. Diagnóstico de diabetes mellitus e ou- a qualquer hora do dia, sem observar o intervalo desde a última
tros estados de tolerância à glicose refeição.
*** Os sintomas clássicos de DM incluem poliúria, polidipsia e
A evolução da normoglicemia para o DM2 ocorre ao lon- perda inexplicável de peso.
go de um período de tempo variável, durante o qual o in- Nota: o diagnóstico de DM deve sempre ser confirmado pela re-
divíduo frequentemente passa por estágios intermediários petição do teste em outro dia, a menos que haja hiperglicemia
de disglicemia. Essas alterações intermediárias da glicose inequívoca com descompensação metabólica aguda ou sintomas
plasmática, que ainda não preenchem os critérios diagnós- óbvios de DM. Duas medidas ≥126mg/dL em dias distintos con-
ticos de diabetes, podem ser classificadas, de acordo com firmam o diagnóstico de DM.
a American Diabetes Association (ADA), como Glicemia de
Jejum Alterada (GJA), quando a alteração ocorre no jejum, Observação: a partir de janeiro de 2010, a American
ou como Tolerância Diminuída à Glicose (TDG), quando a Diabetes Association (ADA) adotou a hemoglobina glicada
anormalidade glicêmica ocorre após uma sobrecarga de (A1c) como um método diagnóstico para DM e pré-diabe-
carboidratos. Enquanto a GJA decorre da secreção aumen- tes. Pelas últimas diretrizes da ADA, pode-se considerar um
tada de glicose pelo fígado durante o jejum (refletindo pos- indivíduo diabético quando o mesmo apresentar pelo me-
sivelmente resistência hepática à insulina), a TDG provavel- nos 2 medidas de A1c ≥6,5%, e pré-diabético quando apre-
mente sinaliza um distúrbio precoce da secreção de insulina sentar A1c entre 5,7 e 6,4%. Em nosso meio, no entanto, a
pela célula beta (perda da 1ª fase de secreção de insulina, SBD ainda não recomenda a adoção da A1c como método
em resposta a uma sobrecarga glicêmica). diagnóstico para DM ou pré-diabetes.

9
ENDOC RI N O LOG I A
3. Rastreamento (screening) populacional
Medidas de prevenção do DM são provavelmente efica-
zes em reduzir o impacto desfavorável sobre a morbimorta-
lidade desses pacientes, principalmente pelo fato de que al-
gumas medidas simples são capazes de evitar complicações
cardiovasculares. Ainda assim, existem controvérsias quan-
to à necessidade de exames de screening ou rastreamento
para DM. A ADA recomenda o screening em pacientes com
risco elevado de DM, enquanto a US Task Force e a SBD não
tomam posição definitiva sobre o assunto.
A ADA recomenda a coleta de glicemia de jejum em to-
dos os adultos a partir dos 45 anos (pelo menos 1 vez a cada
3 anos). Entretanto, se o paciente apresentar mais algum
fator de risco para DM, o screening deverá ser iniciado mais
cedo, realizado com maior frequência ou utilizando méto-
dos mais sensíveis (como o teste de tolerância oral à glicose,
em vez da glicemia de jejum isolada), conforme orientações
expostas na Tabela 6. Além disso, em pacientes com sinais
ou sintomas sugestivos de hiperglicemia descompensada
(Tabela 7), a avaliação laboratorial deverá ser imediata.
Tabela 6 - Indicações de screening para DM em indivíduos assinto-
máticos, conforme recomendações da ADA (2011)
- Todos os adultos que estão com excesso de peso (IMC >25kg/m2) e
apresentam pelo menos 1 dos seguintes fatores de risco para
DM:
· Sedentarismo;
· Familiar de 1º grau com DM;
· Grupos étnicos ou raciais de alto risco;
· Hipertensão arterial (PA ≥140x90mmHg);
· HDL <35mg/dL ou triglicérides >250mg/dL;
· DG prévio ou história de ter dado à luz a recém-nascido com
peso >4kg;
· Intolerância à glicose ou GJA prévia;
· Síndrome dos ovários policísticos;
· Outras condições associadas à resistência insulínica (exem-
plo: obesidade severa com acantose nigricans);
· História de doença cardiovascular*.
- Na ausência dos fatores de risco citados, em todos os indivídu-
os com idade ≥45 anos (usando glicemia de jejum);
- Se os resultados forem normais, o exame deverá ser repetido
pelo menos a cada 3 anos**.
* Outros possíveis fatores de risco para DM são história de abor-
tos de repetição ou mortalidade perinatal (possivelmente asso-
ciada a DG não diagnosticado); uso de medicações com poten-
cial de elevar a glicemia (glicocorticoides etc.).
** Considerar repetições mais frequentes do exame (a cada 6 a
12 meses) ou utilização do GTT (em vez de glicemia de jejum) em
grupos de alto risco (GJA ou TDG prévia, com piora progressiva
dos níveis glicêmicos; presença de complicações crônicas compa-
tíveis com DM – retinopatia, neuropatia; hipertensão arterial ou
doença coronariana).
Tabela 7 - Sintomas sugestivos de DM que indicam avaliação ime-
diata da glicemia
- Paciente apresentando poliúria e polidipsia;
- Perda de peso;
10
- Letargia, cansaço, desânimo;
- Infecções de repetição (dermatites, balanopostites, vulvovaginites);
- Incontinência urinária, nictúria e enurese noturna;
- Sinais e sintomas de doença aterosclerótica: insuficiência vascu-
lar periférica, doença cardiovascular, acidente vascular cerebral;
- Neuropatia periférica, disfunção erétil;
- Quadro clínico compatível com complicações crônicas de
DM.
O exame de escolha para o rastreamento de DM é a gli-
cemia de jejum, devido ao seu baixo custo e sua praticida-
de. Entretanto, em situações de alto risco (Tabelas 1 e 2),
pode ser preferível a realização do teste oral de tolerância à
glicose (GTT), usando 75g de glicose VO.
4. Pré-diabetes
Tendo em vista o alto risco de progressão dos pacientes
com pré-diabetes para o diabetes (5 a 6 vezes maior do que
na população geral), é importante implementar estratégias
com potencial de reduzir essa progressão, visando à pre-
venção do DM.
A - Diagnóstico de pré-diabetes
Os critérios diagnósticos para pré-diabetes (que incluem
todas as alterações intermediárias do metabolismo glicêmi-
co, como a GJA e a TDG) são apresentados na Tabela 8.
Tabela 8 - Diagnóstico de pré-diabetes
Teste empregado Valor
Glicemia de jejum Entre 100 e 125mg/dL.*
Teste de tolerância
Entre 140 e 199mg/dL (2 horas).*
oral à glicose
Hemoglobina glica- Entre 5,7 e 6,4% (critério aceito nos Estados
da (A1c) Unidos e Europa, mas não no Brasil).*
* Desde que o paciente não apresente outro exame que preencha
os critérios diagnósticos para DM. Se o indivíduo apresenta, por
exemplo: glicemia de jejum entre 100 e 125mg/dL, mas glicemia 2
horas após o teste de tolerância à glicose >200mg/dL, o diagnós-
tico é de DM, pois o valor do teste já satisfaz os critérios para DM
(mesmo que a glicemia de jejum seja <126mg/dL).
B - Prevenção de DM
Recomenda-se a adoção de um estilo de vida saudável,
para a prevenção de DM, a todos os pacientes, com ou sem
alterações de glicemia de jejum, com dieta balanceada e
exercícios físicos regulares. A restrição energética mode-
rada, baseada no controle de gorduras saturadas, acompa-
nhada de atividade física leve, como caminhar 30 minutos
diários, 5 vezes por semana (num total de 150 minutos por
semana), associada a uma perda de 5% do peso inicial, mos-
trou boa eficácia em prevenir a evolução de pacientes pré-
-diabéticos para o DM2, com redução do risco de DM2 da
ordem de 58% num período de 4 a 6 anos.
 DIABETES MELLITUS - DIAGNÓSTICO

Alguns medicamentos também demonstraram reduzir o
risco de evolução para DM em pacientes de alto risco, em
vários estudos (Tabela 9).
Tabela 9 - Intervenções capazes de reduzir o risco de progressão
para diabetes em indivíduos de alto risco (pré-diabéticos)
Redução de risco
Intervenção
gestação. Caso a glicemia de 2 horas após a sobrecarga de
glicose seja ≥140mg/dL, está definido o diagnóstico de DG.
Se a 1ª glicemia de jejum for ≥110mg/dL, entretanto, o GTT
pode ser dispensado, bastando, para confirmar o diagnós-
tico, uma 2ª glicemia de jejum no mesmo nível (Figura 2).
Nas gestantes com maior risco de DM gestacional
(mais velhas, com história prévia de alterações glicêmi-

ENDOCRINOLOGIA
de DM
cas ou que deram à luz recém-nascidos macrossômicos),
Mudanças de estilo de vida 58%
esse rastreamento pode ser feito mais precocemente. O
Metformina 31%
diagnóstico de DG deve ser realizado de acordo com os
Acarbose 25% critérios da Tabela 10.
Troglitazona* 56%
Pioglitazona 72%
Orlistate 37%
Inibidores da ECA/bloqueadores do recep-
26%
tor da angiotensina
* Retirada do mercado devido a relatos de hepatotoxicidade grave.

Esses medicamentos, portanto, poderiam ser utilizados

quando houvesse impedimento ou falência das medidas
modificadoras do estilo de vida. Entretanto, por conta da
preocupação com o custo-benefício e com a tolerabilidade
dos medicamentos em comparação com um programa de
modificação de estilo de vida, a SBD atualmente não reco-
menda o tratamento farmacológico rotineiro para a pre-
venção do DM até que surjam novas informações sobre o
custo-efetividade dessa intervenção. A ADA, por outro lado,
recomenda que o uso de metformina “seja considerado em
pacientes de risco muito alto para DM”.
5. Diabetes mellitus gestacional (rastrea-
mento e diagnóstico)
Existem muitas controvérsias na literatura sobre a me-
lhor forma de rastreamento e diagnóstico do Diabetes
Gestacional (DG). Figura 2 - Recomendações para rastreamento e diagnóstico do
diabetes gestacional (SBD e FEBRASGO, 2008)
A - Recomendações nacionais (SBD/FEBRASGO,
2008) Tabela 10 - Critérios diagnósticos para o DM gestacional (SBD e
As últimas diretrizes da SBD para diagnóstico de DG FEBRASGO, 2008)
foram lançadas em 2008, em esforço conjunto com a - Glicemia de jejum ≥110mg/dL em pelo menos 2 medidas (o
Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e valor de corte de 100mg/dL, utilizado para adultos em geral;
Obstetrícia (FEBRASGO), finalmente unificando as reco- não foi ainda validado na gestação);
mendações de endocrinologistas e obstetras, que anterior- - Glicemia 2h após 75g de glicose (TTGO) ≥140mg/dL;
mente eram diferentes em vários aspectos. - Glicemia ao acaso ≥200mg/dL em pacientes com sintomas tí-
De acordo com essas diretrizes, o rastreamento de DM picos.
na gestação deve ser realizado com coleta de glicemia de
* Basta 1 dos 3 critérios para o diagnóstico.
jejum em todas as pacientes na 1ª consulta de pré-natal.
Nas pacientes com glicemia inicial <85mg/dL, o rastrea-
B - Recomendações internacionais (2010)
mento é considerado negativo e a glicemia de jejum deve
ser repetida após a 20ª semana. Caso a glicemia de jejum Em março de 2010, foi publicado na Diabetes Care um
seja ≥85mg/dL em qualquer momento, a paciente deve ser consenso da International Association of Diabetes and
submetida à confirmação do diagnóstico, usando o teste Pregnancy Study Groups, contendo novas recomendações
de tolerância oral à glicose (75g), com coleta de glicemia para o diagnóstico do DG, com base em resultados de estu-
a zero e aos 120 minutos, entre a 24ª e a 28ª semanas de dos prospectivos recentes que demonstraram aumento de

11
ENDOC RI N O LOG I A

risco de complicações maternas e fetais a partir de valores
glicêmicos mais baixos do que os classicamente utilizados
para detecção de DG (Tabela 11).
Acredita-se que a adoção desses novos critérios, usan-
do valores de corte bem mais baixos de glicemia, poderá
aumentar em 2 ou até 3 vezes o número de gestantes iden-
tificadas com DG. Mesmo assim, uma grande parcela dos
serviços vem adotando esses novos valores de corte para
diagnóstico de DG, tendo em vista sua boa correlação com
o risco de complicações maternas e fetais.
Tabela 11 - Critérios diagnósticos para o DG (IADPSG, 2010)
- Glicemia de jejum ≥92mg/dL;
- Glicemia 1h após 75g de glicose (GTT) ≥180mg/dL;
- Glicemia 2h após 75g de glicose (GTT) ≥153mg/dL.
* Basta 1 dos 3 critérios para o diagnóstico.
C - Acompanhamento pós-gestacional
Após o término da gravidez, as pacientes com DG de-
vem ser classificadas novamente com a realização de novo
GTT 6 a 12 semanas após o parto. Na maioria dos casos, há
reversão para a tolerância normal à glicose após o término
da gestação, mas vários estudos prospectivos mostram que
o risco de evoluir para DM2 varia de 17 a 63% dentro de 5
a 16 anos.
- Glicemia de jejum entre 100 e 125mg/dL configura “glicemia
de jejum alterada”, enquanto glicemia 2h após GTT entre 140
e 199mg/dL configura “TDG”. Ambas as condições são consi-
deradas “pré-diabetes”, com alto risco de evolução para DM.
Outro critério adicional, para identificar pré-diabetes, é a he-
moglobina glicada (A1c) entre 5,7 e 6,4%, um critério aceito
nos Estados Unidos e Europa, mas não no Brasil;
- A principal medida para a prevenção do aparecimento de dia-
betes em pacientes pré-diabéticos é a alteração dos hábitos de
vida (redução de risco: 58%);
- A hemoglobina glicada (A1c) reflete a média das glicemias do
indivíduo ao longo dos últimos 2 a 3 meses. Cerca de 50% da
A1c são determinados, no entanto, pelas glicemias do último
mês. Devem-se usar os dados do estudo ADAG para correlação
entre os valores de A1c e a glicemia média estimada (eAG), e
os valores correspondentes de glicemia média também devem
ser descritos no laudo do exame de A1c;
- As diretrizes mais recentes sobre o Diabetes Gestacional
(DG) definem como critérios diagnósticos: glicemia de jejum
>92mg/dL, glicemia 1 hora após a ingestão de 75 de glicose
>180mg/dL, e 2 horas após >153mg/dL. Basta um dos critérios
para confirmar o diagnóstico de DG.

6. Resumo
Quadro-resumo
- O rastreamento do diabetes é recomendado em pacientes com
mais de 45 anos, ou em indivíduos mais jovens que apresen-
tem fatores de risco para o desenvolvimento da doença (espe-
cialmente obesidade e síndrome metabólica);
- O diagnóstico de DM é definido por glicemia de jejum ≥126mg/dL
(em pelo menos 2 medidas feitas em dias diferentes), glicemia
2 horas após GTT ≥200mg/dL, ou glicemia ocasional ≥200mg/
dL em paciente com sintomas clássicos de diabetes (poliúria,
polidipsia). Glicemia capilar e glicosúria não servem para o
diagnóstico;
- Algumas sociedades internacionais (IDF, EASD) recomendam o
uso da hemoglobina glicada (A1c) como método diagnóstico
para DM, considerando-se DM na presença de 2 medidas de
A1c ≥6,5%. A SBD, entretanto, ainda não recomenda o uso da
A1c para o diagnóstico de DM, mas apenas como método de
acompanhamento do tratamento (até suas últimas diretrizes,
de 2008);
- Deve-se solicitar GTT, com 75g de glicose, em todos os pacien-
tes com glicemia de jejum limítrofe (entre 100 e 125mg/dL),
visto que aproximadamente 25% desses indivíduos já são dia-
béticos (com predominância de hiperglicemia pós-prandial);
- O GTT também está bem indicado em indivíduos de alto risco de
diabetes (presença de vários fatores de risco, história familiar,
DM gestacional prévio, síndrome metabólica, pré-diabetes);

12
 CAPÍTULO
3 Diabetes mellitus - tratamento
1. Introdução
O tratamento do Diabetes Mellitus (DM) envolve o con-
trole não só da glicemia, mas também dos demais fatores de
risco associados (hipertensão arterial, dislipidemia, obesidade,
estado inflamatório e protrombótico sistêmico etc.) visando à
prevenção de complicações crônicas micro e macrovasculares.
Para o adequado manejo do diabetes, é necessário co-
nhecer as evidências que suportam o tratamento intensivo,
as metas a serem atingidas e as vantagens e desvantagens
das diferentes intervenções comportamentais e medica-
mentosas em cada fase evolutiva do diabetes.
2. Justificativas para o tratamento intensivo
Os objetivos no tratamento do DM (tanto do tipo 1
como do tipo 2) vêm mudando ao longo das últimas déca-
das, em razão do acúmulo de evidências mostrando que o
tratamento intensivo, ou seja, o controle rigoroso da glice-
mia visando à obtenção de níveis glicêmicos próximos dos
normais, é capaz de reduzir substancialmente a incidência
de complicações crônicas. Além disso, cada vez mais a lite-
ratura mostra que, além do manejo da glicemia, o paciente
diabético deve ser alvo de uma abordagem multifatorial,
incluindo o controle adequado dos níveis pressóricos e li-
pídicos, orientação para perda de peso (nos pacientes com
sobrepeso ou obesidade), cessação do tabagismo e uso de
antiagregantes plaquetários nos pacientes de alto risco car-
diovascular (a maioria dos diabéticos).
A - Controle glicêmico intensivo no diabetes
mellitus 1 (DCCT)
Um marco no tratamento do DM1 foi a publicação, em
1993, do Diabetes Control and Complications Trial (DCCT),
que foi um grande estudo randomizado, com follow-up mé-
dio de 6,5 anos, avaliando os benefícios de uma terapia in-
tensiva (com 3 ou mais doses de insulina/dia, ajustadas fre-
quentemente de acordo com os resultados da monitorização
frequente da glicemia capilar, visando a uma A1c <7%) em
comparação com a terapia convencional (2 doses diárias de
insulina) em 1.441 diabéticos do tipo 1. Ao final do estudo, a
Leandro Arthur Diehl / Rodrigo Antônio Brandão Neto
A1c média foi significativamente mais baixa no grupo da te-
rapia intensiva (7,2%) que no da terapia convencional (9,1%).
Essa redução da A1c no grupo da terapia intensiva associou-
-se a uma redução marcante no risco de complicações mi-
crovasculares (76% de redução de retinopatia, 50% de nefro-
patia e 60% de neuropatia). O seguimento desses pacientes
por 4 a 8 anos após o final do protocolo do DCCT (publicado
sob o nome de Epidemiology of Diabetes Interventions and
Complications – EDIC) mostrou que o fato de o paciente ter
pertencido previamente a um grupo de terapia intensiva,
continuou exercendo proteção contra complicações micro-
vasculares e também contra eventos cardiovasculares (risco
42% menor para qualquer evento), mesmo que a HbA1c mé-
dia atual não diferisse entre os grupos originais.
B - Controle glicêmico intensivo no diabetes
mellitus 2 (UKPDS)
Em 1998, foi publicado o United Kingdom Prospective
Diabetes Study (UKPDS), o mais importante estudo avalian-
do o benefício do controle glicêmico intensivo em diabé-
ticos tipo 2. O UKPDS incluiu 3.867 adultos com DM2 re-
cém-diagnosticado, que foram randomizados para receber
terapia intensiva (com sulfonilureia e/ou insulina, visando à
obtenção de glicemia de jejum <108mg/dL) ou terapia con-
vencional (com dieta apenas). Ao final de um seguimento
médio de 10 anos, a A1c média foi de 7% no grupo intensivo
e de 7,9% no grupo convencional. Essa redução de A1c no
grupo de terapia intensiva se associou à redução de 12%
no risco de qualquer evento associado ao DM e 25% de
redução no risco de complicações microvasculares (princi-
palmente retinopatia). Ao contrário do observado no DM1,
no DM2 o controle glicêmico intensivo não se associou à
redução do risco de eventos cardiovasculares durante o es-
tudo, embora uma discreta redução de eventos tenha sido
observada no grupo originalmente submetido a tratamento
intensivo, 10 anos após o final do estudo.
3. Metas no tratamento
As metas de tratamento devem ser baseadas em re-
sultados de estudos clínicos prospectivos e randomizados,
13
ENDOC RI N O LOG I A

como o DCCT e o UKPDS. Esses estudos mostraram uma Em pacientes idosos, o alvo da A1c deve ser individu-
correlação entre o controle glicêmico, quantificado por de- alizado. Os idosos que estão em boas condições clínicas e
terminações seriadas de A1c, e os riscos de desenvolvimen- apresentam complicações microvasculares são os que, pro-
to e progressão das complicações crônicas do DM (Figura vavelmente, mais se beneficiariam de um controle glicêmi-
1). Níveis de hemoglobina glicada acima de 6,2 a 7,5% (de- co intensivo. No entanto, os riscos desse controle, incluindo
pendendo do estudo avaliado) estão associados a um risco hipoglicemia, tratamentos concomitantes múltiplos, intera-
progressivamente maior de complicações crônicas. ções entre as drogas e os seus efeitos colaterais, devem ser
considerados na equação do risco-benefício. Nos idosos já
fragilizados, nos indivíduos com esperança de vida limitada
e em outros nos quais os riscos do controle glicêmico inten-
sivo são maiores do que os benefícios potenciais, um nível
de A1c de 7,5% ou mesmo de 8% pode ser mais apropriado.
Da mesma forma, metas diferenciadas de A1c devem
ser utilizadas para crianças e adolescentes, devido às par-
ticularidades dessa fase do desenvolvimento (crescimento,
potenciais sequelas neurológicas acarretadas pela hipogli-
cemia em crianças menores). A Tabela 2 apresenta as metas
toleráveis de A1c para cada faixa etária, segundo a SBD e
segundo a ADA.
Figura 1 - A1C e risco relativo de complicações microvasculares em Tabela 2 - Metas de A1c em crianças e adolescentes, segundo a
pacientes com DM1 (DCCT, 1993) Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD) e a American Diabetes
Association (ADA)
O último algoritmo da Sociedade Brasileira de Diabetes
SBD 2009 ADA 2009
(SBD), publicado em agosto de 2009, definiu os níveis “de-
Níveis toleráveis
sejáveis” (ideais) e os níveis “toleráveis” das metas labora- Faixa etária Faixa etária Meta de A1c
de A1c
toriais consideradas na avaliação do controle glicêmico e da
0 a 6 anos 7,5 a 8,5% Pré-escolares >7,5 e <8,5%
adequação da conduta terapêutica. Torna-se necessária a
adequação do tratamento em pacientes com valores acima 6 a 12 anos <8% Escolares <8%
dos valores “toleráveis”. As metas atuais para o tratamento 13 a 19 Adolescentes,
<7,5% <7,5%
do DM, de acordo com a SBD, portanto, estão apresentadas anos adultos jovens
na Tabela 1. Adultos <7% Adultos <7%

Tabela 1 - Metas no tratamento do DM em adultos, de acordo com

Idosos <8% - -
a SBD (2009)
Os testes de A1c devem ser realizados pelo menos 2 ve-
Metas zes ao ano em todos os pacientes diabéticos, e 4 vezes ao ano
Parâmetro Metas desejáveis
toleráveis
(a cada 3 meses) nos pacientes que se submeterem a altera-
Glicemia de ções do esquema terapêutico ou que não estejam atingindo
jejum e pré- <110mg/dL <130mg/dL
os objetivos recomendados com o tratamento vigente.
prandial
Glicemia pós-
prandial
<140mg/dL <180mg/dL 4. Tratamento do diabetes mellitus tipo 2
Tabela 2, a Para adequado controle, prevenção e retardo do apa-
A1c <7%
seguir recimento de complicações relacionadas à doença, é indis-
Colesterol total <200mg/dL - pensável, além do controle glicêmico adequado, o controle
>40mg/dL em homens dos níveis pressóricos e lipídicos.
HDL-colesterol
e>50mg/dL em mulheres -
<100mg/dL(<70mg/dL se A - Estratégias de tratamento
LDL
prevenção secundária) -
O tratamento do DM deve sempre incluir as estratégias
Triglicérides <150mg/dL - apresentadas na Tabela 3.
<130x80mmHg
Pressão arterial (<125x75mmHg se IRC ou - Tabela 3 - Estratégias de tratamento do paciente portador de DM
proteinúria >1g/24h) - Modificações do estilo de vida (incluindo educação alimentar e
Índice de massa prática regular de exercícios físicos);
corporal
20 a 25kg/m2 - - Perda de peso, nos indivíduos com sobrepeso ou obesidade;

14

- Uso de medicamentos: hipoglicemiantes orais e/ou insulina;
- Controle de outros fatores de risco cardiovascular (hipertensão,
dislipidemia, cessação do tabagismo etc.).
O tratamento concomitante de outros fatores de risco
cardiovascular é essencial para a redução da mortalidade.
O paciente deve ser continuamente estimulado a adotar
hábitos de vida saudáveis (manutenção do peso adequado,
prática regular de exercício, cessação do tabagismo e baixo
consumo de bebidas alcoólicas).
Mudanças no estilo de vida são difíceis de serem imple-
mentadas na vida real, mas podem ocorrer se houver esti-
mulação constante, pelo médico, ao longo do acompanha-
mento, e não apenas na 1ª consulta. Isso é particularmente
importante, porque já foi demonstrado que, após o apare-
cimento do DM2, há uma piora progressiva e inexorável do
controle glicêmico, independente do emprego de agentes
antidiabéticos. É possível que essa piora possa ser atenuada
ou evitada com modificações no estilo de vida (perda de
peso e incremento na atividade física) e/ou uso de medica-
mentos anti-hiperglicemiantes.
B - Educação alimentar
A educação alimentar é um dos pontos fundamentais no
tratamento do DM2. Não é possível um bom controle meta-
bólico sem uma alimentação adequada. O plano alimentar
do paciente diabético deve ser individualizado, baseado na
avaliação nutricional do indivíduo e no estabelecimento de
objetivos terapêuticos específicos, considerando aspectos
nutricionais, médicos e psicossociais, não sendo suficiente a
restrição de carboidratos simples. A ingestão de açúcar sim-
ples (sacarose), embora condenada por muitos anos no tra-
tamento do diabetes, atualmente pode ser autorizada, desde
que faça parte de um plano alimentar equilibrado e individu-
alizado (exceto em pacientes com mau controle glicêmico).
De forma geral, a alimentação adequada do diabético é
semelhante à dieta ideal de qualquer adulto saudável, exce-
to se há necessidades nutricionais específicas (por exemplo,
relacionadas a comorbidades como nefropatia etc.). Dietas
restritivas, além de nutricionalmente inadequadas, são de
difícil adesão. O objetivo geral da orientação nutricional é
auxiliar o indivíduo a fazer mudanças em seus hábitos ali-
mentares, favorecendo o melhor controle metabólico (glicí-
dico e lipídico) e pressórico, e a prevenção de complicações.
Tabela 4 - Recomendações gerais quanto à dieta para portadores de DM
Restrição calórica
Indicada para diabéticos com obesidade ou sobrepeso. Reco-
menda-se uma redução de 500kcal a 1.000kcal do gasto calórico
diário previsto, com o objetivo de promover perdas ponderais
de 0,5kg a 1kg por semana. Devem ser evitadas dietas com me-
nos de 1.200kcal/dia (mulheres) e 1.800kcal (homens), a não ser
em situações especiais e por tempo limitado, quando até dietas
com valor calórico muito baixo (menos de 800kcal/dia) podem
ser utilizadas.
D I A B E T E S M E L L I T U S - T R ATA M E N T O
Fracionamento das refeições
O fracionamento da dieta em 3 refeições básicas e 2 a 3 refeições
intermediárias complementares, incluída nelas a refeição notur-
na (composta preferencialmente por alimentos como leite ou
fontes de carboidratos complexos), é benéfico, principalmente
naqueles pacientes em uso de sulfonilureias e/ou insulina, visto
que a falta de alimentação durante mais de 3 a 4 horas expõe
ENDOCRINOLOGIA
estes pacientes ao risco de hipoglicemia.
Tipos de carboidratos
Preferir sempre os carboidratos complexos e com maior teor de
fibras, como os cereais integrais, e restringir a ingesta de carboi-
dratos simples (amido e açúcar).
Índice glicêmico
Dietas baseadas em carboidratos de baixo índice glicêmico po-
dem ter um benefício modesto sobre a glicemia, mas são difíceis
de manter em longo prazo.
Uso de adoçantes
Os adoçantes artificiais e alimentos dietéticos podem ser reco-
mendados, considerando-se o seu conteúdo calórico e de nu-
trientes. Aspartame, ciclamato, sacarina, acessulfame K e sucra-
lose são praticamente isentos de calorias, enquanto a frutose
tem valor calórico idêntico ao da sacarose. Os efeitos danosos
dos adoçantes artificiais não têm fundamentação científica. A
Organização Mundial de Saúde recomenda seu uso dentro de
limites seguros, em termos de quantidade e, do ponto de vista
qualitativo, recomenda alternar os diferentes tipos.
Alimento diet ou light
Vale ressaltar a importância de se diferenciar alimentos diet
(isentos de sacarose, quando destinados a indivíduos diabéticos,
mas que podem ter valor calórico elevado, por seu teor de gor-
duras ou outros componentes) e light (de valor calórico reduzido
em relação aos alimentos convencionais). Em função dessas ca-
racterísticas, o uso de alimentos dietéticos, diet e light deve ser
orientado pelo profissional (nutricionista ou médico), que terá
por base o conhecimento da composição do produto para incluí-
-lo no plano alimentar proposto.
Consumo de álcool
Deve ser desencorajado no diabético, pois aumenta o risco de
variações glicêmicas e hipertrigliceridemia.
Contagem de carboidratos
Deve ser estimulada em diabéticos tipo 1, como forma de flexibi-
lizar sua alimentação e melhorar o controle glicêmico com baixo
risco de hipoglicemias.
Quanto à composição da dieta do paciente diabético em
termos de macro e micronutrientes, as principais recomen-
dações estão expostas na Tabela 5.
Tabela 5 - Composição do plano alimentar do diabético
Componente Quantidade recomendada
Calorias totais Dependendo das necessidades do indivíduo
Carboidratos 50 a 60% do VCT (preferir os integrais)
Gorduras totais <30% do VCT
Gorduras
<7% do VCT
saturadas
Gorduras trans Restringir
15
ENDOC RI N O LOG I A
Componente Quantidade recomendada
Proteínas 0,8 a 1g/kg/dia (<0,8 se nefropatia)
Fibras 15 a 20g/dia
Sal de cozinha <6g/dia
Vitaminas e Em quantidade suficiente para as
minerais necessidades do indivíduo
VCT = Valor Calórico Total da dieta, correspondendo ao total de
calorias ingeridas num dia.
C - Atividade física
A prática regular de atividade física leva à melhora
no controle glicêmico (independentemente da perda de
peso) e reduz o risco cardiovascular em diabéticos tipo 2.
Recomenda-se atividade preferencialmente aeróbica, du-
rante 30 a 60 minutos diários, em pelo menos 3 a 5 dias da
semana (mínimo de 150 minutos/semana), com intensida-
de moderada (atingindo frequência cardíaca entre 50 e 70%
da máxima para a idade). Pacientes de alto risco cardiovas-
cular (hipertensos, dislipidêmicos, tabagistas, portadores
de complicações crônicas do DM ou com mais de 35 anos
ou 10 a 15 anos de diabetes) devem se submeter ao teste
ergométrico antes do início de um programa de atividade
física regular.
D - Manejo da obesidade
Tendo em vista o frequente excesso de peso observado
em diabéticos tipo 2, o tratamento agressivo da obesidade
é parte essencial do manejo desses pacientes. Pequenas
reduções de peso (5 a 10%) se associam à melhora signifi-
cativa do controle metabólico/pressórico e reduzem a mor-
talidade. O tratamento da obesidade deve iniciar-se com a
prescrição de um plano alimentar hipocalórico e o aumento
da atividade física. No entanto, essas medidas usualmente
não ocasionam perda de peso sustentada na maioria dos
pacientes. Nesses casos, podem-se empregar medicamen-
tos antiobesidade.
Na escolha do medicamento, levam-se em conta os
possíveis fatores causais da obesidade e os eventuais efei-
tos colaterais. Deve-se evitar o uso dos redutores da fome
(anorexígenos), como mazindol, anfepramona e fempro-
porex em pacientes diabéticos, devido à falta de estudos
que comprovem sua segurança. Sibutramina passou a ser
contraindicada em diabéticos tipo 2, após a publicação dos
resultados do estudo SCOUT, em 2010, que mostrou au-
mento de risco cardiovascular nessa população. O melhor
medicamento para auxiliar na perda de peso em diabéti-
cos, portanto, é o orlistate, que é seguro se usado por até
2 a 3 anos (desde que respeitadas suas contraindicações) e
ajuda a melhorar a pressão arterial, a glicemia e os níveis
lipídicos. Metformina e exenatida são hipoglicemiantes que
também induzem perda de peso, e podem ser boas opções
para o diabético obeso.
Outra opção de tratamento é a cirurgia bariátrica, indi-
cada para os pacientes diabéticos com IMC >35kg/m2 e que
16
não conseguem um bom controle metabólico ou perda de
peso com ao menos 2 anos de tratamento clínico. A técnica
mais utilizada é a de Fobi-Capella, que parece levar à cura
do diabetes tipo 2 em pelo menos 70 a 90% dos pacientes,
embora essa taxa de remissão pareça ser um pouco menor
nos previamente insulino-dependentes.
Os efeitos benéficos da cirurgia bariátrica sobre o me-
tabolismo dos carboidratos decorrem não só da perda de
peso, mas também da modificação da secreção dos hormô-
nios intestinais (“incretinas”), com aumento da secreção do
Glucagon-Like Peptide 1 (GLP-1) e consequente melhora da
secreção de insulina.
Pacientes submetidos à cirurgia bariátrica necessitam
de acompanhamento médico e suporte aos cuidados com
estilo de vida durante toda a vida. Embora alguns estudos
tenham mostrado benefício da cirurgia bariátrica sobre os
parâmetros metabólicos em diabéticos tipo 2 com IMC me-
nor (de 30 a 35kg/m2), as evidências ainda são fracas para
recomendar esse tratamento como rotina nessa categoria
de pacientes, devendo esse tipo de procedimento ser res-
trito a ambientes de pesquisa.
E - Eficácia das mudanças de estilo de vida
Quando se conseguem implementar as mudanças nos
hábitos de vida (dieta nutricionalmente equilibrada, ativi-
dade física regular e perda de 5 a 10% do peso inicial em
indivíduos com excesso de peso), a redução média obtida
na A1c é em torno de 1 a 2 pontos percentuais (1 a 2%) e,
na glicemia de jejum, de 40 a 50mg/dL.
5. Drogas antidiabéticas
A história natural do DM2 é caracterizada pela piora gra-
dual e inexorável da glicemia ao longo do tempo, atribuída
principalmente à perda progressiva da secreção de insulina
endógena pelas células beta-pancreáticas, como demons-
trado pelo clássico estudo UKPDS. Por isso, geralmente há a
necessidade, com o passar dos anos, de aumentar a dose dos
medicamentos e/ou de acrescentar outras drogas. A combi-
nação de agentes com diferentes mecanismos de ação é útil.
As drogas antidiabéticas podem ser divididas em várias
classes, de acordo com seu mecanismo de ação. As princi-
pais classes de antidiabéticos disponíveis no mercado brasi-
leiro estão expostas na Tabela 6.
Tabela 6 - Mecanismos de ação dos medicamentos antidiabéticos
disponíveis no Brasil
Categoria Ação Classes
Aumentam a secreção de - Sulfonilureias;
Secretagogos
insulina pelas células beta - Glinidas (metigli-
de insulina
do pâncreas nidas).
- Biguanidas (me-
Aumentam a ação bioló-
Sensibilizado- tformina);
gica da insulina nos seus
res à insulina - Glitazonas
tecidos-alvo
(TZDs).
 D I A B E T E S M E L L I T U S - T R ATA M E N T O

Inibidores da Retardam a digestão e ab- - Glinidas: ou metiglinidas, têm início de ação mais rápi-
alfa-glicosida- sorção de carboidratos no - Acarbose. do, meia-vida mais curta, ligam-se num sítio diferente
se intestino delgado do mesmo receptor SUR1 nas células beta e, por causa
Aumentam a secreção de - Inibidores da de seu curto tempo de ação, são indicadas principal-
I n c ret i n o m i -
insulina e reduzem a se- DPP-IV (glipti- mente para o controle da hiperglicemia pós-prandial.
creção de glucagon em res- nas); Existem 2 drogas dessa classe no Brasil: a repaglinida
méticos
posta às refeições (efeito - Análogos de GLP- (um derivado do ácido benzoico) e a nateglinida (um
incretina) 1 (exenatida).

ENDOCRINOLOGIA
derivado da fenilalanina). Têm custo mais elevado do
- Insulinas hu- que as sulfonilureias.
manas: NPH,
Estimulam a captação de
regular; b) Posologia e modo de uso
glicose pelos tecidos e blo-
Insulinas - Análogos de in-
queiam a secreção de gli- As sulfonilureias são administradas 1 a 2x/dia, em geral
sulina: glargina,
cose pelo fígado 30 minutos antes do café e do jantar. Já as glinidas devem
detemir, lispro,
aspart, glulisina. ser administradas 15 minutos antes das principais refei-
ções (1 a 3x/dia). Deve-se começar com doses pequenas e
As características das classes de drogas antidiabéticas progressivamente crescentes, até a obtenção do controle
estão resumidas na Tabela 7. glicêmico adequado ou a dose máxima recomendada. As
apresentações e a posologia dos principais secretagogos de
Tabela 7 - Principais características das classes de drogas antidia-
béticas
insulina são descritas na Tabela 8.
Antidiabéticos Efeitos clínicos Tabela 8 - Posologia, apresentação e nome comercial dos secreta-
Redução gogos de insulina
Redução
da glicemia Peso Hipo
Medicamento da A1c
de jejum corporal glicemia Apresen-
(%) Dose Nº de
Classe

(mg/dL) tação Nome

Droga diária doses/
Sulfonilureias 60 a 70 1a2 Aumento Sim (compri- comercial
(mg) dia
midos)
Repaglinida 20 a 30* 0,8 a 1,5 Aumento Sim
Clorpropa- 125 a
Nateglinida 20 a 30* 0,5 a 1 Aumento Sim 1 250mg Diabinese®
mida 750
Metformina 60 a 70 1a2 Redução Não
Daonil®,
Glitazonas 35 a 40 0,8 a 1,5 Aumento Não Gliben®,
Glibencla-
Sem 2,5 a 20 1a2 5mg Diaben®,
Acarbose 20 a 30* 0,5 a 1 Não mida
efeito Gliben-
Sulfonilureias

Inibidores da Sem diab®

20 a 30* 0,6 a 1,8 Não
DPP-IV efeito Glipizida 2,5 a 20 1 5mg Minidiab®
Análogos de Diamicron
10 a 25* 0,6 a 1 Redução Não Gliclazida
GLP-1** MR®,
de ação 30 a 120 1 30mg
Insulina (adi- Azukon
60 a 150 1,5 a 3,5 Aumento Sim prolongada
cional)** MR®
* Atuam predominantemente na redução da glicemia pós-pran- Amaryl®,
Bioglic®,
dial, mas podem reduzir discretamente a glicemia de jejum em Glimepirida 1a8 1 1, 2 e 4mg
médio e longo prazos. Glimepil®,
** Injetáveis. Azulix®
Novo-
A - Secretagogos de insulina 0,5 a 0,5, 1 e norm®,
Repaglinida 1a3
Glinidas

16mg 2mg Prandin®,

Estes compreendem as sulfonilureias e as glinidas. Posprand®
a) Modo de ação 120 a
Nateglinida 1a3 120mg Starlix®
360mg
- Sulfonilureias: ligam-se ao receptor das sulfonilureias
(SUR1), presente no canal de potássio ATP-dependente c) Eficácia
das células beta-pancreáticas, promovendo o fecha- Em média, as sulfonilureias diminuem a glicemia de je-
mento dos canais de K-ATP-dependentes, a despo- jum em 60 a 70mg/dL e reduzem a A1c em 1,5 a 2 pontos
larização do potencial de membrana, a abertura dos percentuais.
canais de cálcio voltagem-dependentes, o influxo de As glinidas promovem redução maior da glicemia pós-
cálcio na célula e a consequente exocitose de grânulos -prandial (50 a 80mg/dL) do que da glicemia de jejum (20 a
de insulina pré-formada pelas células beta; 30mg/dL). A repaglinida tem uma potência hipoglicemiante

17
ENDOC RI N O LOG I A
maior que a nateglinida, com redução média de 1,5 a 2% na
A1c (comparada a 0,8 a 1% com a nateglinida).
Evidentemente, os secretagogos de insulina são eficazes
apenas a pacientes que ainda apresentam secreção endó-
gena residual de insulina (pacientes com <5 anos de DM,
com peso normal ou apenas discretamente aumentado,
sem perda de peso marcante). Somente cerca de 25 a 40%
dos pacientes vão conseguir obter controle glicêmico ape-
nas com o uso de um secretagogo, e mesmo essas pessoas
que têm boa resposta inicial à droga acabarão evoluindo, no
prazo de alguns anos, para elevação progressiva da glicemia
decorrente da deterioração também progressiva da função
das células beta, que faz parte da própria história natural do
DM2. Essa piora progressiva do controle glicêmico, mesmo
com a manutenção do secretagogo inicialmente efetivo, é
denominada falência secundária e ocorre em cerca de 5 a
7% dos pacientes/ano.
d) Características de algumas medicações dessa classe
- Clorpropamida e glibenclamida (gliburida): são me-
tabolizadas no fígado, e seus metabólitos têm efeito
hipoglicemiante. Conferem grande risco de hipoglice-
mia, por conta de suas meias-vidas longas. Devem ser
evitadas em idosos e pacientes com insuficiência renal;
- Glimepirida: tem início de ação rápido e duração lon-
ga, mas com baixo risco de hipoglicemia, por preservar
a supressão fisiológica de insulina nos períodos de je-
jum. Boa opção para pacientes idosos e com insufici-
ência renal moderada (em baixas doses);
- Glipizida: metabolizada extensivamente no fígado.
Juntamente com a glimepirida, parece ter menor ação
que a glibenclamida nos receptores SUR2 dos vasos e
do coração e, por isso, parece conferir um menor pre-
juízo ao pré-condicionamento isquêmico cardíaco;
- Gliclazida: foi a droga usada no estudo ADVANCE, por-
tanto parece ser a droga com melhor nível de evidên-
cia de que é segura para uso em pacientes de alto risco
cardiovascular.
e) Efeitos adversos
A hipoglicemia, o efeito colateral mais comum, acontece
com menor frequência com as glinidas do que com as sul-
fonilureias, por causa do curto tempo de ação das glinidas.
O ganho de peso também é muito comum e está rela-
cionado ao próprio mecanismo de ação das medicações
(mais importante com as sulfonilureias), sendo estimado
em torno de 2 a 4kg (ou 7% de ganho sobre o peso inicial,
no UKPDS).
Dermatite (tipo urticária) e até mesmo síndrome de
Stevens-Johnson podem ocorrer por sensibilidade ao gru-
pamento “sulfa” das sulfonilureias.
Hiponatremia, retenção hídrica e elevação pressórica
(por ação semelhante à do hormônio antidiurético, ADH),
bem como efeito “antabuse” (mal-estar intenso com a in-
gesta concomitante de álcool), são efeitos adversos espe-
cíficos da clorpropamida, razão pela qual esta droga vem
caindo em desuso.
18
Hepatotoxicidade, icterícia colestática, anemia hemolí-
tica, trombocitopenia e agranulocitose são efeitos adversos
menos comuns.
Um seguimento de longo prazo dos pacientes que par-
ticiparam do UKPDS mostrou que pacientes em tratamento
intensivo, inclusive com sulfonilureias, apresentaram risco
discretamente menor de eventos cardiovasculares.
f) Contraindicações
Os secretagogos são ineficazes e, portanto, contraindi-
cados no DM1 e outros tipos de diabetes com deficiência
severa de insulina, como o diabetes secundário à pancre-
atite crônica ou pancreatectomia. Outras contraindicações
são gravidez, insuficiência hepática ou renal, sensibilidade a
sulfas e intercorrências médicas graves (cirurgia de grande
porte, politrauma, infecções severas).
B - Metformina
Trata-se de um sensibilizador à insulina, pertencente
ao grupo das biguanidas. Apresenta diversas vantagens em
relação ao uso de outras medicações hipoglicemiantes e
não está associada a aumento de peso, podendo, inclusive,
determinar uma diminuição de 2 a 3kg durante os primei-
ros 6 meses de tratamento. Reduz os níveis de triglicérides
(em 10 a 15%) e do inibidor-1 do ativador do plasminogê-
nio (PAI-1), uma molécula com ação pró-trombótica, e a
agregação plaquetária, e estimula a fibrinólise. Foi a única
medicação que determinou uma diminuição significativa
da incidência de infarto do miocárdio e morte em pacien-
tes obesos com DM2, durante o estudo UKPDS. Também é
capaz de evitar a progressão para DM2 nos pacientes com
intolerância à glicose (redução de 31% no risco). Além disso,
reduz a esteatose hepática não alcoólica e é útil para o tra-
tamento da síndrome dos ovários policísticos (em que esti-
mula a ovulação e aumenta a fertilidade). Também reduz o
risco de neoplasias associadas ao diabetes (cólon, pâncreas
e mama pós-menopausa) e tem baixo custo (semelhante
ao das sulfonilureias), além de bom perfil de segurança.
Tradicionalmente, era indicada apenas para diabéticos com
excesso de peso, mas, como tem a mesma eficácia em in-
divíduos com peso normal, as diretrizes hoje recomendam
seu uso como 1ª opção de droga hipoglicemiante na maio-
ria dos casos de DM2. É o hipoglicemiante oral mais utiliza-
do nos Estados Unidos.
a) Modo de ação
Seu mecanismo de ação ainda não está totalmente
esclarecido, mas provavelmente envolve a ativação, pela
droga, de uma enzima hepática chamada proteína-quinase
ativada pelo AMP (AMPK), um importante regulador da si-
nalização da insulina e do metabolismo da glicose e dos lipí-
dios. Age diminuindo a resistência à insulina principalmente
no fígado, onde reduz a gliconeogênese e a glicogenólise, e,
portanto, a glicemia de jejum, além de aumentar a oxidação
de ácidos graxos. Alguns estudos sugerem que a metformi-
na possa ter ação sobre a resistência à insulina também em
outros tecidos (exemplo: músculos, coração), por mecanis-
mos dependentes ou não da AMPK.

b) Posologia
Os comprimidos de liberação simples (disponíveis nas
concentrações de 500mg, 850mg e 1g; Glifage, Dimefor,
Glucoformin, genéricos) devem ser tomados juntamente
com as refeições, preferencialmente em doses fracionadas
(de 1 a 3x/dia). A dose máxima é de 2.550mg/dia (850mg
em 3 tomadas).
Outra opção é a metformina de liberação prolongada
(Glifage XR, Metta SR), que tem melhor tolerabilidade gas-
trintestinal e pode ser usada em dose única diária após o
jantar ou, eventualmente, em 2 doses diárias (comprimidos
de 500mg, 750mg ou 1.000mg, dose diária 500 a 2.000mg).
Também estão disponíveis as apresentações de metfor-
mina associada à glibenclamida (Glucovance), glimepirida
(Amaryl Flex, Meritor), nateglinida (Starform), vildagliptina
(Galvus-Met) e sitagliptina (Janumet).
c) Eficácia
A metformina tem potência hipoglicemiante semelhan-
te à das sulfonilureias: reduz a glicemia de jejum em 50 a
70mg/dL e a A1c em 1 a 2%. A eficácia máxima parece ser
obtida com doses em torno de 2 a 2,5g/dia.
d) Efeitos adversos
Os efeitos colaterais mais comuns são os gastrintesti-
nais (aproximadamente 30%), como náusea, vômito, cólica,
diarreia, gosto metálico e flatulência. Esses sintomas são
mais comuns no início do tratamento e podem ser minimi-
zados quando a metformina é iniciada em doses baixas (por
exemplo, 500mg, 1 a 2x/dia) e progressivamente titulada
para doses maiores em intervalos de pelo menos 2 sema-
nas. Com esses cuidados, apenas 5% dos pacientes perma-
necem intolerantes à droga. A apresentação de liberação
prolongada apresenta melhor tolerabilidade gastrintestinal
que as formas de absorção simples, e deve ser tentado seu
uso em pacientes com queixas gastrintestinais devidas ao
uso da metformina de absorção rápida.
A metformina, usada isoladamente, não causa hipogli-
cemia, pois não aumenta a secreção de insulina endógena.
Por isso, apresenta vantagens sobre as sulfonilureias para
uso em pessoas com risco aumentado de hipoglicemias,
como indivíduos idosos ou com glicemias apenas discreta-
mente elevadas.
Metformina também não causa ganho de peso, o que
representa uma vantagem para diabéticos obesos, e, em
alguns estudos, seu uso esteve associado a uma discreta
perda de peso (em torno de 2kg). Uma complicação muito
temida do uso de metformina é a acidose láctica, uma en-
tidade rara, porém com grande mortalidade (>50%). Uma
grande meta-análise publicada recentemente, incluindo
quase 50.000 pacientes que usaram metformina, não en-
controu aumento do risco de acidose láctica associado ao
uso da droga. Portanto, esse risco permanece apenas teó-
rico, desde que respeitadas as contraindicações ao seu uso
– principalmente a insuficiência renal.
Recentemente, alguns estudos voltaram a chamar a
atenção para a possibilidade de deficiência de vitamina B12
D I A B E T E S M E L L I T U S - T R ATA M E N T O
nos pacientes que usam a metformina por mais de 6 me-
ses; portanto, talvez seja interessante dosar os níveis séri-
cos dessa vitamina e indicar reposição (se necessária) em
usuários crônicos da droga. Anemia macrocítica, associada
à deficiência clínica de B12, é rara.
e) Contraindicações
É contraindicada para pacientes com qualquer con-
ENDOCRINOLOGIA
dição que predisponha ao acúmulo de lactato e à acido-
se láctica: insuficiência renal (creatinina sérica >1,4mg/
dL em mulheres ou >1,6mg/dL em homens, ou clearance
<50mL/min/1,73m2), insuficiência respiratória (DPOC grave),
Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC) classes funcionais III
e IV da NYHA e insuficiência hepática/alcoolismo crônico.
Também deve ser evitada durante intercorrências agu-
das graves (infecções, sepse, cirurgias de grande porte).
Recomenda-se sua suspensão pelo menos 48 horas an-
tes e depois de qualquer procedimento envolvendo aplica-
ção de contraste nefrotóxico IV.
Também é contraindicada na gravidez e na lactação,
embora já existam estudos sugerindo que possa ser segura
para uso durante a gestação.
C - Tiazolidinedionas
As tiazolidinedionas (glitazonas), como a metformina,
são sensibilizadores à insulina, mas enquanto a metformina
age principalmente no fígado, o principal alvo das glitazo-
nas é o tecido musculoesquelético.
a) Modo de ação
Diminuem a resistência insulínica nos tecidos periféricos
(principalmente no musculoesquelético, mas também, em
menor grau, no tecido adiposo e no fígado), por meio do
estímulo sobre o receptor nuclear PPAR-gama (Peroxisome
Proliferator-Activated Receptor gamma), levando a um au-
mento da expressão dos transportadores de membrana de
glicose (GLUT4). Favorecem ainda a diferenciação de pré-adi-
pócitos em adipócitos pequenos, mais sensíveis à insulina
(principalmente no subcutâneo), enquanto induzem a apop-
tose dos adipócitos grandes (menos sensíveis) no tecido adi-
poso visceral. Dessa forma, reduzem a glicemia, por estimu-
larem a captação de glicose pelos músculos, e diminuem os
níveis de ácidos graxos livres e triglicérides, por estimularem
sua deposição no tecido adiposo periférico. Uma decorrência
dessa deposição de gordura subcutânea é o ganho ponderal.
Outro fenômeno observado durante o uso das glitazonas é
a conversão de partículas pequenas e densas de LDL (mais
aterogênicas) em partículas maiores e menos densas.
Outros efeitos das glitazonas, além daqueles exercidos
sobre o metabolismo de carboidratos ou lipídios, são o au-
mento da expressão de adiponectina, a redução de marca-
dores de inflamação sistêmica (proteína C reativa, fibrinogê-
nio, TNF-alfa, interleucina-6), redução da resistência vascular
periférica (com queda da pressão arterial), inibição da agre-
gação plaquetária, redução da microalbuminúria e redução
da expressão de moléculas de adesão endotelial (ICAM-1,
VCAM-1), refletindo melhora da função endotelial.
19
ENDOC RI N O LOG I A
Além disso, alguns estudos sugerem que as glitazonas
podem reduzir a espessura da camada íntima média das
carótidas e amenizar o acúmulo de gordura no fígado em
pacientes com esteato-hepatite não alcoólica.
b) Posologia
No Brasil, atualmente, apenas 1 droga desta classe está
disponível no comércio: a pioglitazona (Actos). Essa medi-
cação está disponível sob a forma de comprimidos de 15, 30
ou 45mg. Deve ser ingerida em dose única diária, sem ne-
cessidade de associação com as refeições. A dose máxima
é de 45mg/dia, ou 30mg/dia quando associada à metformi-
na, sulfonilureias ou insulina.
A rosiglitazona (Avandia) foi retirada dos mercados eu-
ropeu e brasileiro, em setembro de 2010, devido à sua asso-
ciação com risco aumentado de eventos cardiovasculares.
c) Eficácia
Quando usadas isoladamente, diminuem a glicose plas-
mática de jejum em cerca de 50mg/dL (35 a 65mg/dL) e a
A1c em 0,8 a 1,5 pontos percentuais. A redução da glicemia
acontece após um período de, pelo menos, 6 a 8 semanas
de uso e atinge seu máximo após cerca de 12 semanas.
Ambas as drogas aumentam os valores de HDL-c em
5 a 10% e reduzem os ácidos graxos livres em 20 a 30%.
Entretanto, a rosiglitazona parece aumentar os níveis de
LDL-colesterol em cerca de 10 a 15%, enquanto a pioglita-
zona não tem efeito sobre esses níveis. A pioglitazona, por
apresentar também uma modesta ação como agonista do
receptor nuclear PPAR-alfa (alvo terapêutico dos fibratos),
também parece reduzir os triglicérides de forma mais signi-
ficativa que a rosiglitazona.
d) Efeitos adversos
Um dos paraefeitos mais comum das glitazonas é a re-
tenção hídrica, com consequente edema periférico e dis-
creta anemia por hemodiluição. Esse efeito, observado em
cerca de 5% dos usuários, decorre da ação direta da droga
sobre os túbulos coletores renais, levando à retenção de
sódio. O uso de amilorida pode aliviar o edema. Outra quei-
xa frequente é o ganho de peso, da ordem de 2 a 3kg (à
custa do aumento da gordura subcutânea e da diminuição
da gordura visceral), que acontece na maioria dos pacien-
tes. O edema e o ganho de peso costumam ser maiores em
pacientes que também usam insulina ou sulfonilureias. A
retenção de líquido pode desencadear ou descompensar
uma insuficiência cardíaca (risco relativo de 2,5), razão pela
qual na Europa é vetada a associação de uma glitazona à
insulina.
As glitazonas não causam hipoglicemia quando usadas
isoladamente. Outros efeitos possíveis são sinusite, farin-
gite, mialgia e, mais raramente, hepatotoxicidade (mais
comumente descrita com a troglitazona, retirada do mer-
cado por esse motivo). Até o momento, não existem casos
comprovados de hepatotoxicidade fatal com o uso de ro-
siglitazona e pioglitazona, ao contrário do ocorrido com a
troglitazona.
Usuários de glitazonas por mais de 12 a 18 meses apre-
sentam, ainda, um aumento do risco de fraturas em 2,5 ve-
20
zes (principalmente no quadril e nos punhos), independen-
temente de idade ou sexo.
Um efeito adverso específico da rosiglitazona, demons-
trado por 2 meta-análises publicadas em 2007 e confirma-
do por outra meta-análise de 2010, é o aumento de risco de
infarto agudo do miocárdio (43% maior) e de morte cardio-
vascular. Embora esse achado não tenha sido observado em
estudos prospectivos como o RECORD, o VADT (de 2009) e
o ACCORD (de 2008), a Agência Europeia de Medicamentos
(EMEA) e a ANVISA suspenderam a comercialização da ro-
siglitazona em territórios europeu e brasileiro, respectiva-
mente, a partir de setembro de 2010.
A pioglitazona, por sua vez, parece se associar a uma re-
dução de 16% no risco de infarto do miocárdio, AVC e mor-
te, conforme achados do estudo PROactive.
Um achado novo foi a divulgação, em 2011, dos resulta-
dos parciais de um grande estudo prospectivo com a piogli-
tazona, em que o uso crônico (por mais de 24 meses) des-
sa medicação esteve associado a um discreto aumento de
risco de câncer de bexiga (risco relativo 1,4). Embora esse
achado ainda precise ser confirmado, a droga já teve sua
comercialização suspensa na França devido a preocupações
com a segurança do seu uso.
e) Contraindicações
As glitazonas são contraindicadas no DM1, na doença
hepática em atividade e na gravidez. Essas drogas também
devem ser evitadas na ICC com classe funcional III ou IV da
NYHA e em mulheres pós-menopausa com alto risco de
fraturas osteoporóticas. Uma nova contraindicação para a
pioglitazona são os pacientes com câncer de bexiga ou com
hematúria inexplicada.
D - Inibidores da alfa-glucosidase (acarbose)
a) Modo de ação
A acarbose inibe competitivamente a ação das alfa-
-glucosidases na borda “em escova” do intestino delgado,
retardando a quebra de oligossacarídeos e dissacarídeos
nas suas formas mais simples (monossacarídeos). Como re-
sultado, ocorre retardo (mas não redução) da absorção de
glicose, culminando na redução da glicemia e da insuline-
mia no período pós-prandial. Alguns estudos mostram que
a acarbose é capaz de prevenir doença cardiovascular, gra-
ças a seu efeito predominante sobre a glicemia pós-pran-
dial. Finalmente, há evidência de que a acarbose seja útil
na prevenção da progressão para DM em indivíduos com
pré-diabetes (redução de 25% no risco). Não interfere na
digestão da lactose.
b) Posologia
A acarbose (Glucobay, Aglucose) está disponível em
comprimidos de 50 ou 100mg. Deve ser iniciada em doses
baixas (25mg no almoço e no jantar), tomada junto às prin-
cipais refeições do dia (2 a 3 tomadas diárias, no início da
refeição) e titulada semanalmente até atingir a dose dese-
jada (em geral, 50 a 100mg nas refeições maiores). A dose
máxima é de 300mg/dia, fracionados em 3 tomadas.

O miglitol e a voglibose são inibidores das alfa-glucosi-
dases não disponíveis no mercado brasileiro.
c) Eficácia
A acarbose reduz em 40 a 60mg/dL a glicemia pós-pran-
dial, diminui discretamente a glicemia de jejum (10 a 30mg/
dL) e leva a uma queda de 0,5 a 1% na A1c. Também diminui
de forma significativa a trigliceridemia pós-prandial (20%).
d) Efeitos adversos
A acarbose não causa hipoglicemia. Entretanto, indiví-
duos que a utilizam associada a sulfonilureias ou insulina
podem apresentar hipoglicemia relacionada a essas últimas
drogas. Quando isso acontecer, o tratamento da hipoglice-
mia deverá ser feito com monossacarídeos (glicose ou fru-
tose), pois a absorção de moléculas maiores de carboidra-
tos (como o açúcar de mesa ou sacarose, um dissacarídeo)
estará lentificada pela ação da acarbose.
Os principais efeitos adversos da acarbose decorrem da
permanência prolongada dos carboidratos na luz intestinal,
com fermentação aumentada dos mesmos e produção de
gases pela flora intestinal: flatulência, meteorismo, cólicas,
distensão abdominal e diarreia. Para reduzir esses sintomas,
deve-se iniciar a acarbose em doses baixas e titular progres-
sivamente. Cerca de 5% dos pacientes são intolerantes à dro-
ga. Eventualmente, pode haver elevação das transaminases
durante o uso de acarbose, geralmente reversível com a sus-
pensão da droga. Não provoca alteração do peso.
e) Contraindicações
Os inibidores de alfa-glucosidases são contraindicados
a pacientes com doença inflamatória intestinal, obstrução
intestinal, síndromes disabsortivas, doenças hepáticas, in-
suficiência renal (creatinina acima de 2mg/dL), na gravidez,
na lactação e a crianças abaixo dos 12 anos.
E - Inibidores da DPP-IV (gliptinas)
Correspondem a uma nova classe de drogas antidiabéti-
cas, com ação potencializadora dos hormônios pró-insulíni-
cos intestinais (incretinas).
a) Modo de ação
As drogas desta classe estimulam a ação de hormônios
intestinais conhecidos como incretinas. O efeito incretina foi
primeiramente descrito em experiências que compararam a
secreção de insulina em resposta a uma mesma sobrecarga
de carboidratos administrada por 2 vias diferentes: VO ou
IV. Esses estudos observaram que a secreção de insulina era
bem maior após a administração VO dos carboidratos, ape-
sar de a quantidade de carboidratos ser a mesma. A expli-
cação proposta para esse fenômeno foi que a passagem de
carboidratos pelo tubo digestivo estimulava a secreção de
hormônios intestinais, que potencializavam a secreção de
insulina pelas células beta-pancreáticas em resposta à refei-
ção. Mais tarde, esses hormônios intestinais, inicialmente
batizados de incretinas, foram identificados como sendo o
Glucagon-Like Peptide 1 (GLP-1, secretado pelas células L no
D I A B E T E S M E L L I T U S - T R ATA M E N T O
íleo) e o Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide (GIP,
secretado pelas células K no jejuno).
Logo se observou que a secreção do GLP-1 estava dimi-
nuída em pacientes com DM, mas sua atividade biológica
estava preservada, o que motivou pesquisas para tentar
desenvolver agentes terapêuticos que resgatassem a ação
fisiológica desse hormônio, já que, entre seus vários efeitos,
ENDOCRINOLOGIA
se incluem estímulo à secreção de insulina dependente dos
níveis de glicose circulante; inibição da secreção de gluca-
gon; retardo do esvaziamento gástrico; e redução do ape-
tite – todos contribuindo para melhor controle glicêmico,
principalmente no período pós-prandial.
A molécula nativa de GLP-1 humano não tem uso tera-
pêutico, já que sua meia-vida é extremamente curta (menos
de 5 minutos). Uma alternativa, portanto, foi desenvolver
agentes que bloqueassem a ação da enzima naturalmente
responsável pela degradação do GLP-1 endógeno, conhe-
cida como dipeptidilpeptidase IV (DPP-IV). Estes agentes
aumentam os níveis de GLP-1 ativo em 2 a 3 vezes e são
eficazes para melhorar o controle glicêmico de pacientes
com DM2, em monoterapia ou associados a outras drogas.
Uma ação dessas drogas observada em estudos animais
é o aumento da massa de células beta, por estímulo à pro-
liferação/neogênese e inibição da apoptose dessas células.
Se esse efeito também for comprovado em humanos, as
indicações dessa classe de drogas poderão ser ampliadas,
tendo em vista o interessante potencial de preservação da
secreção endógena de insulina.
b) Posologia
Existem 3 drogas dessa classe disponíveis no mercado
brasileiro: a vildagliptina, a sitagliptina e a saxagliptina.
A vildagliptina (Galvus) é vendida em comprimidos de
50mg. A dose é de 50mg, 2x/dia, para monoterapia ou
associação com metformina ou glitazona, ou 50mg 1x/dia
para associação com sulfonilureia ou insulina. Também exis-
te a apresentação de 50mg associada a 500mg, 850mg ou
1.000mg de metformina (Galvus-Met). Em pacientes com
insuficiência renal (clearance >30mL/min), deve ser usada
na dose máxima de 50mg/dia.
A sitagliptina (Januvia) é comercializada na forma de
comprimidos de 25, 50 ou 100mg, para uso em dose única
diária. Também está disponível a associação de sitaglipti-
na 50mg com metformina 500mg, 850mg ou 1.000mg, que
deve ser usada 2x/dia (Janumet). Deve ter sua dose ajusta-
da na insuficiência renal: 50mg/dia para clearance entre 30
e 50mL/min e 25mg/dia para clearance <30mL/min.
A droga mais recente é a saxagliptina (Onglyza), comer-
cializada em comprimidos de 2,5 ou 5mg, para uso em dose
única diária. A dose de 2,5mg é preferida para pacientes
com disfunção renal.
Várias outras drogas dessa classe estão em estudo, de-
vendo chegar em breve ao mercado, tais como a linagliptina
(Tradjenta).
c) Eficácia
As gliptinas apresentam efeito preferencial sobre a gli-
cemia pós-prandial, a exemplo das glinidas e da acarbose.
Reduzem em 50mg/dL a glicemia após as refeições, em
21
ENDOC RI N O LOG I A
20mg/dL a glicemia de jejum e em 0,6 a 1,8% a A1c. O efei-
to redutor da glicemia parece ser maior em pacientes com
níveis glicêmicos mais elevados.
d) Efeitos adversos
São drogas extremamente bem toleradas. Náuseas, ce-
faleia, artralgia e faringite são os sintomas mais comuns em
pacientes tratados com gliptina, entretanto não foram mais
frequentes do que com o placebo na maioria dos estudos.
Têm efeito neutro sobre o peso corporal e não provo-
cam hipoglicemia. O efeito mais preocupante observado
em estudos clínicos foi a hepatotoxicidade, principalmente
quando era utilizada a vildagliptina, 100mg em dose única
diária (cerca de 0,6% dos pacientes), razão pela qual essa
apresentação foi retirada do mercado. O risco dessa com-
plicação parece ser menor com o uso da vildagliptina em
doses fracionadas (50mg, 2x/dia).
e) Contraindicações
As gliptinas são contraindicadas a pacientes hepatopa-
tas (transaminases acima de 2,5 vezes o limite superior do
normal). Não foram estudadas, portanto devem ser evita-
das, no DM1, na gravidez, na lactação e em pacientes com
<18 anos.
F - Análogos de GLP-1
A exenatida e a liraglutida são agonistas (análogos) do
GLP-1, que apresentam meia-vida bem maior do que a do
hormônio natural, o que possibilita seu uso terapêutico
para controle glicêmico no DM. A exenatida foi obtida a par-
tir da saliva de um réptil comum no sudoeste dos Estados
Unidos e no noroeste do México, o “monstro de Gila”, único
lagarto venenoso do mundo.
a) Modo de ação
As medicações desta classe ligam-se aos receptores en-
dógenos para GLP-1. Entre seus efeitos, podem-se citar au-
mento da secreção de insulina dependente de glicose, po-
tencialização da 1ª fase de secreção de insulina, inibição da
secreção de glucagon, retardo do esvaziamento gástrico e
diminuição do apetite. Os efeitos dos análogos de GLP-1 são
mais intensos que os dos os inibidores da DPP-IV, apesar de
ambas as classes agirem no mesmo eixo. São usados como
monoterapia ou como adjuvantes em pacientes com DM2
que já estão em uso de outros hipoglicemiantes (metformi-
na e/ou sulfonilureia) sem atingir as metas do tratamento.
b) Posologia
A exenatida (Byetta) deve ser administrada por via sub-
cutânea, em 2 doses diárias (de 5 ou 10ug) aplicadas de 30
a 60 minutos antes do café e do jantar. Geralmente, inicia-
-se com a dose menor (5ug, 2x/dia) durante pelo menos 4
semanas, para depois passar à dose plena (10ug, 2x/dia).
A liraglutida (Victoza) pode ser usada por via subcutâ-
nea em dose única diária.
c) Eficácia
O uso da exenatida (20ug/dia) reduz a glicemia de jejum
em 10 a 25mg/dL, a glicemia pós-prandial em 60 a 70mg/dL
22
e a A1c em aproximadamente 0,6 a 1%. Outro efeito muito
interessante dessas drogas é a redução do peso: em média,
perdem-se 1,6 a 3,6kg em 6 a 12 meses. Portanto, podem
servir como alternativa à insulinoterapia em diabéticos tipo
2, obesos com mau controle glicêmico apesar do uso de vá-
rios hipoglicemiantes orais.
d) Efeitos adversos
As queixas mais comuns dos pacientes em uso de exe-
natida ou liraglutida foram a náusea e a perda de apetite
(mais intensas no início do tratamento), além de descon-
forto intestinal, pirose e cefaleia. O risco de hipoglicemia é
maior em pacientes tratados com exenatida + sulfonilureia.
Por isso, recomenda-se reduzir a dose de sulfonilureia pela
metade quando o paciente iniciar o uso de um análogo de
GLP-1. O uso dessas medicações pode interferir na absor-
ção de outros medicamentos utilizados por via oral (por
exemplo, antibióticos), por retardar o esvaziamento gástri-
co; portanto, outras medicações devem ser tomadas pelo
menos 1 hora antes da aplicação da exenatida.
Recentemente, foram descritos vários casos de pancrea-
tite (alguns deles, fatais) em pacientes utilizando exenatida.
e) Contraindicações
A exenatida é contraindicada no DM1, na cetoacidose
diabética, na insuficiência renal grave ou terminal (clearan-
ce <30mL/min), e a pacientes com distúrbio gastrintestinal
grave (gastroparesia).
G - Associações
A associação de medicamentos com diferentes mecanis-
mos de ação (por exemplo: um secretagogo de insulina +
um sensibilizador à insulina) geralmente consegue um efei-
to aditivo na redução da glicemia e da A1c. Além disso, pou-
cos pacientes conseguem permanecer bem controlados, do
ponto de vista glicêmico, usando apenas 1 medicação, em
razão da própria história natural do DM2, que cursa com
resistência à insulina duradoura desde o início do quadro
(muitas vezes, iniciando-se décadas antes do diagnóstico do
diabetes) e deficiência de secreção de insulina progressiva
com o passar dos anos. Por esta razão, associar diferentes
medicamentos (com diferentes mecanismos de ação) em
diferentes fases do DM2 (quando mais de 1 defeito do me-
tabolismo glicídico está presente) é uma estratégia interes-
sante para obter um bom controle durante todo o acompa-
nhamento do paciente.
As associações mais estudadas são: sulfonilureia + me-
tformina; sulfonilureia + glitazona; metformina + glitazona;
sulfonilureia + acarbose; metformina + gliptina; e sulfonilu-
reia + gliptina. Deve-se evitar a associação de 2 secretago-
gos de insulina (sulfonilureia + glinida).
Eventualmente, em pacientes de controle mais difícil,
podem ser necessárias 3 ou mais drogas diferentes para
atingir as metas de tratamento (exemplo: sulfonilureia +
metformina + glitazona, ou metformina + sulfonilureia +
gliptina). Entretanto, quando mais de 2 drogas passam a ser
 D I A B E T E S M E L L I T U S - T R ATA M E N T O

necessárias, sempre é interessante considerar a adição de diabetes de acordo com o nível glicêmico e o quadro clínico
insulina como 3º ou 4º agente, tendo em vista sua boa efi- do paciente (Tabela 10).
cácia, baixo custo e boa tolerabilidade.
Muitos autores sugerem que, se for necessário adicio- Tabela 10 - Tratamento do DM2 em adultos (SBD, 2009)
nar uma 3ª medicação para controle do diabetes, prova- Etapa 1 - Conduta inicial conforme a situação clínica atual
velmente será melhor adicionar a insulina, em comparação Descompensa-
Manifesta- Manifestações Manifesta-
com a adição de um 3º agente hipoglicemiante oral. Nesse ção severa ou
ções leves moderadas ções severas

ENDOCRINOLOGIA
intercorrência
caso, deve-se optar por uma insulina de ação basal.
Qualquer
Cetoacidose
Tabela 9 - Comparação da potência hipoglicemiante de diferentes Glicemia Qualquer glicemia
diabética
<200mg/dL glicemia >300mg/dL
abordagens terapêuticas ou estado
+ sintomas entre 200 e ou cetonúria
Terapia Redução potencial da A1c hiperosmolar
leves ou 300mg/dL + ou perda
ou doença
Mudanças de estilo de vida 1 a 2% ausentes + ausência de de peso
grave
ausência de critérios para importante
Monoterapia (nateglinida ou intercorrente ou
0,5 a 1% doença aguda manifestação ou sintomas
acarbose comorbidade
concomitante. leve ou severa. graves e sig-
Monoterapia (demais drogas) 1 a 2% grave.
nificativos.
Associação de drogas orais 2 a 3,5% Metformina
(500 a
Insulina +/- drogas orais Ampla
2.000mg/ Metformina Iniciar terapia
dia)* + (500 a conforme
Iniciar insu-
6. Diretrizes para tratamento farmacoló- mudanças de 2.000mg/dia)*
linoterapia
algoritmo
estilo de vida. + mudanças e conforme
gico do diabetes mellitus 2 Se não atingir de estilo de
imediata-
mente.
o controle
A1c<7% em 4 vida + 2ª droga glicêmico após
O DM do tipo 2, uma doença evolutiva, resulta de 2 de- a 6 semanas: antidiabética. a alta.
feitos básicos: resistência à insulina e deficiência de secre- associar 2ª
ção da mesma. Assim, seu tratamento deve ser dinâmico e droga.
adaptado à fase da doença (Figura 2). Etapa 2 - adicionar ou modificar o 2º agente
conforme o nível da A1c
A1c 7 a 8% A1c 8 a 10% A1c >10%
Sulfonilureia, ou
inibidor de DPP-IV, Sulfonilureia, ou
Insulinização: basal
ou glitazona inibidor da DPP-
+ doses prandiais
se predomínio de IV, ou glitazona,
(bolus), associada ou
hiperglicemia pós- ou insulina
não à metformina,
prandial: glinida basal ao deitar
ou sulfonilureia, ou
ou acarbose se sobrepeso
(possivelmente) inibidor
se sobrepeso ou obesidade:
da DPP-IV.
ou obesidade: exenatida.
exenatida.
Monitorização e ajustes no tratamento após 2 a 3 meses com
doses máximas efetivas das drogas, para atingir as metas: A1c
<7%; glicemia de jejum <130mg/dL; glicemia 2 horas pós-
prandial <160mg/dL.
Etapa 3 - adicionar um 3º agente, ou intensificar o
tratamento insulínico
Sem uso de insulina Já em uso de insulina
Adicionar um 3º ADO com
diferente mecanismo de
ação. Se em 2 ou 3 meses
Intensificar a insulinização até atingir
não atingir as metas de
Figura 2 - Tratamento para o diabetes tipo 2 (SBD, 2009) as metas de A1C <7%, glicemia de
A1C <7%, glicemia de
jejum <130mg/dL ou glicemia 2
jejum <130mg/dL ou
Mudança de estilo de vida deve ser orientada e refor- horas pós-prandial <160mg/dL.
glicemia 2 horas pós-
çada em todas as consultas, em qualquer fase do DM2. prandial <160mg/dL,
Entretanto, o paciente com diabetes não deve ser tratado iniciar insulinização.
apenas com mudança de estilo de vida, estando sempre in- * Se houver intolerância (gastrintestinal) à metformina, pode-se
dicado o uso de pelo menos 1 droga antidiabética. tentar o uso de formulações de ação prolongada. Se, mesmo
O algoritmo do tratamento do DM2, publicado pela SBD assim, persistir a intolerância, substituir por uma das opções da
em 2009, orienta a escolha da droga inicial para controle do etapa 2.

23
ENDOC RI N O LOG I A

A - Escolha da 1ª medicação pós-prandial; e exenatida pode ser uma boa opção na

presença de sobrepeso ou obesidade;
Na grande maioria dos pacientes (pelo menos, nos pri-
meiros anos de DM), o predomínio é de resistência à in-
- Com A1c mais alta (de 8 a 10%, ou glicemia entre 200
e 300mg/dL), deve-se optar por drogas com maior po-
sulina, evidenciada por obesidade androide, hipertensão
tência hipoglicemiante: sulfonilureia, inibidor de DPP-
arterial e dislipidemia. Devido ao seu bom perfil de eficá-
IV, glitazona ou insulina basal ao deitar; ou exenatida,
cia (redução da resistência à insulina, redução do peso),
se excesso de peso;
segurança (risco nulo de hipoglicemia) e baixo custo, a
metformina (na dose de 500 a 2.000mg/dia) é a medicação - Com A1c acima de 10% (ou glicemia acima de 300mg/
de escolha para uso como 1ª opção na maioria dos pacien- dL), a melhor opção é a insulinização do paciente (basal-
tes com DM2. -bolus), associada ou não à metformina ou sulfonilureia
A exceção são os pacientes com glicemias extremamen- ou, possivelmente, um inibidor da DPP-IV (Tabela 10).
te elevadas (acima de 300mg/dL) ou com cetonúria, ou
então na presença de perda de peso significativa, sintomas
evidentes ou intercorrências agudas graves, em que a droga
inicial de escolha passa a ser a insulina (Tabela 10).

B - Escolha da 2ª medicação
Na impossibilidade do uso da metformina, ou quando
esta não é suficiente para obter controle glicêmico adequa-
do num período de 6 a 8 semanas, ou quando os níveis gli-
cêmicos iniciais estão mais elevados (entre 200 e 300mg/
dL), deverá ser associada uma 2ª droga oral (Tabela 10).
A escolha da melhor medicação para uso como 2ª opção
vai depender de vários fatores, como os apresentados na
Tabela 11:

Tabela 11 - Fatores a serem considerados na escolha da droga an-

tidiabética
Características da droga
- Potência hipoglicemiante;
- Ação na glicemia de jejum ou na glicemia pós-prandial.
Segurança da droga
- Comorbidades do paciente (IRC, ICC, hepatopatia);
- Contraindicações da droga.
Características da doença
- Grau de resistência à insulina;
- Grau de deficiência de insulina (relativa ou absoluta).
Características do paciente
- Peso corporal (eutrófico ou com excesso de peso);
- Nível socioeconômico (custo da droga);
- Risco de hipoglicemia;
- Preferência pessoal.
Frequentemente, é necessária a combinação de 2 ou 3
medicamentos orais, com mecanismos de ação diferentes.
O algoritmo de tratamento da SBD de 2009 simplificou a
escolha da 2ª droga, baseando essa decisão no nível de A1c
do paciente após o uso da 1ª medicação (Figura 3).
- Se a A1c estiver discretamente elevada (entre 7 e 8%),
pode-se usar praticamente qualquer outra droga em
associação: sulfonilureia, inibidor da DPP-IV ou glitazo-
na são as primeiras opções; glinida e acarbose podem
ser usadas, se houver predomínio de hiperglicemia
24
Figura 3 - Escolha da 2ª medicação antidiabética de acordo com os
níveis de A1c (SBD, 2009)
C - Escolha da 3ª medicação
Quanto aos pacientes que já fazem uso de 2 medica-
mentos e ainda não atingiram os níveis desejados de con-
trole glicêmico, devem-se considerar 3 opções principais:
- Adicionar um 3º agente oral da lista inicial;
- Adição de insulina de ação intermediária/prolongada
ao deitar, mantendo-se 2 agentes orais: a combinação
que parece ser mais eficaz é a de insulina com metfor-
mina, pois não levou ao aumento de peso; comporta-
mento semelhante é observado com a associação de
acarbose à insulinoterapia;
- Suspender os medicamentos orais e utilizar ape-
nas insulina: esse esquema frequentemente exige
a combinação de insulina de efeito intermediário ou
lento com insulinas de efeito rápido ou ultrarrápido,
em doses múltiplas, e algumas vezes muito elevadas.
Usualmente, esse tratamento causa aumento de peso.
A recomendação mais recente da SBD, de 2009, orienta
optar entre:
- Uso de um 3º agente oral, com mecanismo de ação
diferente, durante 2 ou 3 meses; se não for obtido con-
trole adequado, iniciar insulinoterapia;
- Iniciar ou intensificar insulinoterapia.
 D I A B E T E S M E L L I T U S - T R ATA M E N T O

7. Insulina Tabela 13 - Classificação das insulinas quanto à origem

A - Características
a) Modo de ação
A ligação da insulina aos seus receptores, nos diversos
tecidos-alvo, promove efeitos anabólicos e anticatabólicos
Insulinas animais
Insulina suína ou bovina; atualmente em desuso. Provocavam
lipoatrofia no local de aplicação por reação alérgica, em alguns
pacientes.
Insulinas humanas
Correspondem a moléculas de insulina idênticas à endógena hu-

ENDOCRINOLOGIA
(Tabela 12).
mana (51 aminoácidos, em 2 cadeias peptídicas – A e B – unidas
por 2 pontes dissulfeto). A insulina humana pura, cristalina, é
Tabela 12 - Efeitos biológicos da insulina
conhecida como insulina regular. Outra insulina humana é a NPH
Efeitos anabólicos
(Neutral Protamine Hagedorn), que recebeu a adição de zinco e
- Estímulo à captação de glicose pelos tecidos (fígado, muscu- algumas proteínas para retardar sua absorção e prolongar sua
loesquelético, tecido adiposo) devido à maior expressão do ação farmacológica.
transportador de membrana GLUT4;
Análogos de insulina
- Estímulo à síntese de glicogênio (glicogênese) no fígado e mus-
culoesquelético; Correspondem a moléculas de insulina que sofreram alguma
modificação na sua composição básica (pela troca ou adição/
- Estímulo à captação tecidual de aminoácidos;
retirada de alguns aminoácidos), a fim de obter perfis diferen-
- Estímulo à expressão gênica e à síntese de DNA; ciados de tempo de ação. Incluem as insulinas: lispro, aspart,
- Estímulo à síntese de proteínas e ácidos graxos; glulisina, detemir e glargina.
- Estímulo à atividade da bomba de sódio e potássio (Na-K-
ATPase). As diferentes preparações de insulina podem ser classifi-
Efeitos anticatabólicos cadas quanto à sua origem (Tabela 13) ou quanto ao tempo
- Inibição da síntese de glicose (gliconeogênese) e da quebra do de ação, em 2 grandes grupos: basais e de bolus (Tabela 14).
glicogênio (glicogenólise) pelo fígado e musculoesquelético;
Tabela 14 - Características principais das insulinas basais e de bolus
- Inibição da síntese de corpos cetônicos (cetogênese) pelo fí-
gado; Características Insulina basal Insulina de bolus
- Inibição da lipólise em tecido adiposo; - Controle da glice- - Controle da glicemia
mia nos períodos nos períodos pós-
- Inibição da apoptose celular;
Objetivo pré-prandiais e nos -prandiais (de 2 a 3
- Inibição da secreção de glucagon pelas células alfa. intervalos entre as horas após as refei-
refeições. ções).
Duração de - Intermediária ou
- Curta.
ação prolongada.
Pico de ação - Pouco pronunciado. - Pronunciado.
- De acordo com
- De acordo com a glice-
Ajuste de dose a glicemia pré-
mia pós-prandial.
-prandial.
- Intermediária: NPH; - Rápida: regular;
Tipos - Prolongadas: glargi- - Ultrarrápidas: lispro,
na e detemir. aspart e glulisina.

Uma classificação mais detalhada das insulinas quanto

ao seu início e duração de ação pode ser vista na Tabela 15
e também na Figura 5.
Figura 4 - Estrutura da molécula de pró-insulina, que dá origem à Tabela 15 - Comparação entre o perfil de ação das diferentes pre-
insulina (peptídeos A + B) e ao peptídio C parações de insulina
b) Classificação Início
Prepara- Duração
Existem diversas preparações farmacológicas de insuli- Classifi- Tipo de da Pico de
ções de de ação
cação ação ação ação (h)
na, cada uma delas com características próprias quanto à insulina (h)
(h)
absorção e perfil de ação biológica. As antigas insulinas de
origem animal (bovina e suína), antigamente muito utiliza- Aspart,
Rápidas, Ultrar-
lispro e <0,25 0,5 a 1,5 4a6
das para tratamento do diabetes, já saíram de uso, sendo ou pran- rápida
glulisina
substituídas por insulinas sintéticas, produzidas por tecno- diais
Rápida Regular 0,5 a 1 2a3 5 a 10
logia de DNA recombinante (Tabela 13).

25
ENDOC RI N O LOG I A

Início ras), sendo indicada como insulina de bolus (prandial). Sua

Prepara- Duração
Classifi- Tipo de da Pico de aplicação era mais cômoda (por dispensar as injeções), mas
ções de de ação
cação ação ação ação (h) apresentava um custo proibitivo, razão pela qual foi retirada
insulina (h)
(h) do mercado. Era contraindicada a fumantes, crianças, as-
Inter- máticos e gestantes.
mediá- NPH 2a4 4 a 10 10 a 16
ria B - Como prescrever insulina
Basais Prolon-
Detemir 2a4 6a8 12 a 24
gada a) Doses de insulina no DM2
Prolon- Para pacientes recém-diagnosticados com DM2 e com
Glargina 2a4 Sem pico 20 a 24
gada muito mau controle, exigindo insulinoterapia plena já no
início do tratamento, a dose inicial de insulina recomenda-
da é de 0,4 a 0,8U/kg/dia. Entretanto, geralmente a dose
final de insulina necessária para bom controle glicêmico
costuma ficar na faixa de 1 a 1,5U/kg/dia. A dose média
de insulina (em unidades por quilo de peso) costuma ser
significativamente maior a pacientes com DM2 do que a
pacientes com DM1, devido à importância da resistência à
insulina no 1º grupo. Considera-se resistência severa à insu-
lina quando o paciente necessita de mais do que 2,5U/kg/
dia, ou 200U/dia.
b) Esquemas de aplicação de insulina no diabetes
mellitus 2
No paciente com DM2 que já vem fazendo uso (geral-
mente, há vários anos) de 1 ou vários hipoglicemiantes
orais e, mesmo assim, vem evoluindo com piora progres-
Figura 5 - Tempo de ação das insulinas
siva da glicemia (um fenômeno denominado “falência se-
c) Características específicas de alguns tipos de insulina cundária”, decorrente da perda progressiva da secreção
A insulina de ação rápida (regular) deve ser aplicada 30 endógena de insulina), geralmente utiliza-se um esquema
a 45 minutos antes das refeições. Já os análogos de insuli- de insulina simples, conhecido como “insulinização bedti-
na de ação ultrarrápida (aspart, lispro, glulisina) podem ser me” (Figura 6). Este é, caracteristicamente, um esquema
aplicados 15 minutos antes, durante ou até 15 a 20 minutos de transição entre a terapia exclusivamente oral e a insu-
após a refeição. linoterapia plena. Em geral, prescreve-se uma insulina de
Todas essas apresentações podem ser misturadas, na ação intermediária ou prolongada bedtime (administrada
mesma seringa, com insulinas de ação intermediária, para na hora de dormir), pois a resistência à insulina acontece
facilitar sua aplicação. A única insulina que não pode ser principalmente pela manhã, na maioria dos indivíduos,
misturada a nenhum outro tipo é a glargina, em razão de por causa da elevação circadiana de hormônios contrarre-
seu baixo pH, responsável pela sua absorção lenta no pH guladores hiperglicemiantes nesse horário. Uma sugestão
fisiológico do tecido subcutâneo. é a insulina NPH, em doses baixas – 0,1U/kg de peso, ou
A detemir costuma provocar um ganho de peso menor, 10UI por via subcutânea – ao deitar, com aumentos gra-
em comparação a doses similares da glargina. Alguns pa- duais da dose até a obtenção de glicemias de jejum ade-
cientes conseguem ficar controlados com apenas 1 injeção quadas (abaixo de 110mg/dL), sem evidência de hipogli-
diária de detemir, enquanto outros exigem 2 aplicações cemia durante a madrugada. O uso de glargina ou detemir
para adequada cobertura basal. Em geral, quanto maior a noturna tem eficácia semelhante e menos hipoglicemias
dose de insulina detemir utilizada, maior parece ser a du- noturnas, em comparação com o uso de NPH bedtime.
ração da sua ação (que pode variar de 12 a 24 horas em Usando esse esquema, muitas vezes a obtenção de níveis
diferentes indivíduos e com diferentes dosagens). mais baixos de glicemia em jejum permite um melhor con-
A insulina inalatória (Exubera), que esteve disponível no trole glicêmico também durante todo o dia. Nesse tipo de
mercado durante o ano de 2007, apresentava início de ação insulinização (bedtime), recomenda-se manter todos os
semelhante ao dos análogos ultrarrápidos (<15 minutos) e hipoglicemiantes orais em uso durante o dia (inclusive os
duração de ação semelhante à da insulina regular (4 a 6 ho- secretagogos).

26
 D I A B E T E S M E L L I T U S - T R ATA M E N T O

d) Esquemas de insulina no DM1

A terapia insulínica convencional consiste no uso de 1 a
2 doses de NPH por dia, associada ou não à insulina regular.
Esse esquema, muito utilizado no passado para DM1, está
sendo progressivamente abandonado por não permitir, na
maioria dos casos, um controle glicêmico adequado.
O tratamento intensivo, geralmente mais eficiente,

ENDOCRINOLOGIA
consiste na administração subcutânea diária de 2 ou mais
doses de insulina de ação intermediária ou de 1 a 2 doses
de insulina prolongada (como insulina basal), associada à
insulina rápida (R) ou à ultrarrápida (UR) antes das refeições
(como insulina bolus, ou prandial). A aplicação de insulina
de ação intermediária antes do jantar pode resultar em pico
de ação desta insulina entre as 2 e as 4 horas da manhã,
com consequente hipoglicemia. Em muitos pacientes, é
necessária a aplicação da insulina de ação rápida antes do
jantar e da insulina de ação intermediária ou prolongada
antes de dormir.
Em geral, o tratamento mais fisiológico (ou seja, que
obtém níveis de glicemia mais próximos do normal, com
menor risco de hipoglicemia) costuma ser o basal-bolus,
usando análogos de insulina de ação prolongada (dete-
Figura 6 - Introdução do esquema bedtime em diabéticos tipo 2 em mir ou glargina) para cobertura das necessidades basais
falência secundária (aproximadamente 50% da dose diária total de insulina), e
análogos ultrarrápidos para cobertura das excursões pran-
Caso haja hipoglicemia durante a madrugada, incapaci-
diais, na forma de bolus distribuídos nas principais refeições
dade de controle adequado (hiperglicemia) durante o dia
(Figura 7).
ou uso de doses maiores que 30 a 40U de insulina à noite,
deve-se considerar o uso de 2 ou mais doses de insulina.
Em relação aos hipoglicemiantes orais, quando o paciente
passa para um tratamento insulínico com 2 ou mais doses
de insulina/dia, a maioria dos endocrinologistas prefere
suspender (ou reduzir) os secretagogos e manter os sensi-
bilizadores de insulina (metformina e/ou glitazona).
Outra situação é o paciente que já se apresenta com gli-
cemias muito elevadas (>270 a 300mg/dL), extremamente
sintomático, com perda de peso importante ou necessidade
de redução rápida da glicemia devido a intercorrências clíni-
cas concomitantes. Nesse caso, é melhor optar por um es-
quema de insulinização intensificado desde o início do tra-
tamento. Inicia-se com dose aproximada de 0,4 a 0,8U/kg/
dia, divididas idealmente em esquema basal-bolus, ou seja,
cerca de 50% da dose total do dia na forma de insulina ba-
sal e os restantes 50% na forma de insulinas rápidas distri-
buídas em 2 a 3 doses (bolus) junto às principais refeições,
com correções posteriores da dose conforme resultados de
automonitorização da glicemia capilar. Esse esquema é co-
nhecido como basal-bolus.
c) Doses de insulina no DM1
No DM1, a dose inicial de insulina varia de acordo com
a apresentação clínica. Em pacientes pediátricos (pré-púbe- Figura 7 - Níveis de insulina plasmática durante as 24 horas do
res), a dose média é de 0,25 a 0,5U/kg/dia (na ausência de dia: (A) paciente não diabético, com secreção endógena normal de
cetoacidose diabética) ou de 0,5 a 0,75U/kg/dia (com ce- insulina e (B) paciente diabético em insulinoterapia basal-bolus,
toacidose); para adolescentes, de 0,5 a 0,75U/kg/dia (sem usando glargina (como insulina basal) e lispro (como insulina de
cetoacidose) ou de 0,75 a 1U/kg/dia (com cetoacidose). bolus)

27
ENDOC RI N O LOG I A

e) Contagem de carboidratos As vantagens do esquema de insulinoterapia basal-bo-

Esta é uma estratégia de insulinoterapia intensiva, do lus com contagem de carboidratos incluem a maior flexibi-
tipo basal-bolus, em que a dose de insulina basal é fixa, mas lidade com relação à dieta (podendo o paciente variar mais
a dose de insulina rápida ou ultrarrápida aplicada nas re- o horário e o tamanho das refeições), com bom controle gli-
feições (bolus) é variável e calculada pelo próprio paciente, cêmico e menor risco de hipoglicemias desde que seja feito
dependendo da quantidade de carboidratos consumida. o ajuste adequado das doses de insulina basal (com base
Usa-se uma dose de insulina basal suficiente para obter nas glicemias de jejum e pré-prandiais) e de bolus (com
controle adequado das glicemias de jejum e pré-prandiais base nas glicemias pós-prandiais, medidas 2 horas após as
(meta: <110mg/dL). principais refeições).
O paciente, então, deve receber um treinamento para
aprender a estimar a quantidade de carboidratos (em gra- C - Misturas de insulinas
mas, ou em porções) nas refeições, usando listas ou tabelas Nos pacientes em tratamento intensivo, na forma de
com o conteúdo de carboidratos dos alimentos mais comuns. várias aplicações diárias de, pelo menos, 2 tipos diferentes
A relação entre a quantidade de carboidratos ingerida de insulina (a basal e a de bolus), é comum a prática de mis-
e a dose de insulina de bolus (relação Carboidrato/Insulina, turar as insulinas (na mesma seringa ou na mesma caneta)
ou C/I) é variável, de acordo com as características do pa- para reduzir o número de injeções diárias.
ciente e o horário do dia. Em geral, começa-se com uma Algumas das misturas mais comuns são NPH + regular,
relação C/I de 1/15, ou seja, 1 unidade de insulina rápida/ NPH + lispro e NPH + aspart (para aplicação antes do café e
ultrarrápida para cada 15g de carboidratos. Pacientes ma- do jantar, ou antes das 3 principais refeições). Usando essas
gros podem precisar de menos insulina (relação C/I maior, misturas para aplicação 2 a 3x/dia, o paciente receberá co-
de até 1/18 ou 1/20), enquanto pacientes obesos ou com bertura insulínica praticamente durante as 24 horas.
resistência à insulina geralmente precisam de doses maio- A Tabela 17 e a Figura 8 ilustram o horário de ação de
res de insulina (relação C/I menor, de 1/12 ou até 1/10). No cada dose de insulina num paciente hipotético.
café e no almoço, a necessidade de insulina também cos-
tuma ser maior do que no jantar ou na ceia. O ajuste da Tabela 17 - Horários de ação de cada dose de insulina em um pa-
relação C/I para cada paciente deve ser feito pelo médico, ciente diabético que aplica mistura de NPH + regular 2x/dia (no
usando os resultados das glicemias pós-prandiais (medidas café da manhã e no jantar)
2 horas após as refeições), objetivando valores <140mg/dL Horário do dia Insulina agindo neste horário
nesse período. Após o café e antes do almoço Regular do café da manhã
A Tabela 16 apresenta um exemplo do cálculo da dose de
Após o almoço e antes do
insulina prandial, ou de bolus, a ser aplicada em uma deter- NPH do café da manhã
jantar
minada refeição, para um paciente com relação C/I = 1/15.
Após o jantar Regular do jantar
Tabela 16 - Exemplo do cálculo da dose de insulina prandial em Madrugada e manhã seguinte NPH do jantar
uma determinada refeição, para um paciente que utiliza a relação Observação: lembrar o tempo de ação das diferentes preparações
C/I = 1/15 (ou seja, 1 unidade para cada 15g de carboidratos) insulínicas. NPH: início de ação em 1 a 2 horas, pico em 6 a 10 horas
Medida Quantidade de Quantidade e duração do efeito de até 14 a 16 horas. Regular: início em 30 a 60
Alimento minutos, pico em 2 a 4 horas e duração do efeito de até 6 a 8 horas.
caseira alimento (g) de CH (g)
Arroz 3 colheres de
60 15 Por exemplo: um paciente que aplica mistura de NPH +
cozido sopa
regular no café da manhã e no jantar estará recebendo ação
Feijão 2 colheres de
36 08 das insulinas da seguinte forma: após o café da manhã – in-
cozido sopa
sulina regular do café; após o almoço – insulina NPH do café
Carne da manhã; após o jantar – insulina regular do jantar; madru-
1 porção 100 00
assada
gada até a manhã seguinte – NPH do jantar (Figura 8).
Beterraba 3 colheres de As misturas podem ser feitas:
42 03
cozida sopa
- No momento da aplicação, pelo próprio paciente, as-
Salada de pirando as 2 diferentes preparações insulínicas, nas
1 pires de chá 22 01
alface doses prescritas, em uma mesma seringa, para aplicar
1 unidade ambas as insulinas numa única injeção subcutânea;
Laranja 150 18
média
- Pelo fabricante das insulinas, disponibilizando frascos
Total 45 com pré-misturas, ou seja, 2 insulinas diferentes (ge-
Calculando 1 unidade de insulina para cada 15g de carboidratos, ralmente, NPH mais uma insulina rápida ou ultrarrápi-
teremos: 45/15 = 3 unidades de insulina prandial (bolus) a serem da) em proporções fixas. Estão disponíveis no mercado
aplicadas nesta refeição. pré-misturas contendo 10, 15, 20, 25, 30 e 50% de in-
Observações: CH = carboidratos.
sulina rápida ou ultrarrápida.

28
 D I A B E T E S M E L L I T U S - T R ATA M E N T O

Frequência
Situação clínica Horários
mínima
- DM1 estável; Diferentes
- DM2 usuário de 3 testes/dia horários, conforme
insulina estável. necessidade.
Diferentes
- DM2 não usuário de 1 ou 2 testes/
horários, conforme

ENDOCRINOLOGIA
insulina estável. semana
necessidade.

O ajuste das doses das insulinas utilizadas será feito pelo

médico, de acordo com os resultados da automonitoriza-
Figura 8 - Horário de ação das insulinas administradas na forma de ção realizada pelo paciente nos diferentes horários. Cada
misturas, no café da manhã e no jantar
insulina deverá ser ajustada de acordo com a glicemia obti-
da no momento do seu pico de ação. Assim, num paciente
D - Automonitorização utilizando mistura de NPH + regular no café da manhã e no
A automonitorização da glicemia capilar (obtida por pun- jantar, por exemplo, deve-se ajustar a dose da NPH do café
ção das polpas dos dedos das mãos), usando aparelhos glicosí- conforme o valor da glicemia no final da tarde (pré-jantar),
metros e fitas reagentes, é essencial para a obtenção de bom enquanto a dose da regular do café da manhã será ajustada
controle glicêmico em todos os pacientes diabéticos, especial- conforme a glicemia antes do almoço.
mente os que fazem uso de insulina. Deve ser realizada em
diferentes horários do dia, permitindo o diagnóstico de hiper- E - Fator de correção
glicemia e, principalmente, da hipoglicemia assintomática. Nos pacientes em tratamento intensivo, especialmente
A American Diabetes Association (ADA) recomenda, no aqueles em esquema basal-bolus com contagem de carboi-
mínimo, 3 glicemias capilares (pré-prandiais) ao dia para os dratos, é importante observar se as glicemias pré-prandiais
portadores de DM1. Os portadores de DM2 deverão reali- estão dentro dos objetivos glicêmicos do paciente (em ge-
zar glicemia capilar quantas vezes forem necessárias para ral, <110mg/dL sem hipoglicemias), antes da aplicação da
atingirem o controle glicêmico adequado, a depender das insulina de bolus daquela refeição. Caso a glicemia esteja
características do paciente (mais frequente em crianças, acima do alvo, o paciente deve aplicar, além da dose de in-
gestantes, idosos e indivíduos com alto risco de hipoglice- sulina de bolus correspondente à quantidade de carboidra-
mia), do nível de controle glicêmico (mais frequente em pa- tos a ser ingerida, uma quantidade suplementar de insulina
cientes mal controlados) e do tipo de medicação utilizada rápida para correção da glicemia.
(mais frequente em pacientes que fazem tratamento inten- Uma unidade de insulina rápida ou ultrarrápida provo-
sivo com múltiplas doses de insulina diárias). ca uma redução média de 50mg/dL na glicemia. Portanto,
A SBD, em 2008, publicou um documento em que es- se o alvo glicêmico pré-prandial é 100mg/dL e o paciente
tabelece a frequência mínima de testes de glicemia capilar apresenta, por exemplo, uma glicemia de 200mg/dL antes
para pacientes diabéticos em diferentes situações clínicas do almoço, o paciente deverá aplicar a dose da insulina de
(Tabela 18). bolus calculada pela contagem de carboidratos + 2 unida-
des adicionais como correção (para reduzir a glicemia em
Tabela 18 - Frequência mínima recomendada para realização dos 100mg/dL, objetivando um alvo de 100mg/dL, já que 1 uni-
testes de glicemia capilar, conforme situação clínica do paciente dade reduz 50mg/dL).
(SBD, 2008) Outra forma, mais individualizada, de calcular a dose
Frequência suplementar para correção é usar o Fator de Correção (FC),
Situação clínica Horários
mínima calculado por meio de uma fórmula simples (a “regra do
- Início de tratamento; 1.800”), que leva em conta a dose total diária de insulina
- Mau controle Três pré-prandiais (basal + rápida):
glicêmico; (antes do café, almoço
- Mudança ou ajuste e jantar); 3 pós- FC = 1.800 ÷ dose diária de insulina
da medicação; prandiais (2 horas
- Durante após o café, almoço e
Como exemplo, pode-se considerar um paciente hipo-
intercorrências 6 testes/dia, 3 jantar). Em pacientes tético que está em uso de 20UI de NPH com 10UI de lispro
agudas; dias/semana com DM1, e nos no café, 10UI de lispro no almoço e 10UI de NPH com 10UI
- Hipoglicemias graves pacientes com DM2 de lispro no jantar (dose total diária de insulina = 60UI).
recorrentes; usuários de insulina, Calculando o seu fator de correção, teremos:
- Uso de drogas testes adicionais na
hiperglicemiantes; hora de deitar e às 3 FC = 1.800 ÷ 60 = 30
- A1c alta com glicemia horas da madrugada. Portanto, para esse paciente, 1UI de lispro levaria à re-
de jejum normal.
dução da glicemia capilar em 30mg/dL.

29
ENDOC RI N O LOG I A
Outra forma ainda mais simples de calcular o fator de
correção, sugerida por alguns autores, usa o peso corporal
do paciente:
FC = 1.500 ÷ peso em kg
Como exemplo, pode-se considerar um paciente hipo-
tético, pesando 75kg. Calculando o seu fator de correção,
teremos:
FC = 1.500 ÷ 75 = 20
Portanto, para esse paciente específico, 1UI de lispro le-
varia à redução da glicemia capilar em 20mg/dL. O cálculo
do FC pelo peso pode ser usado em pacientes com diagnós-
tico recente de diabetes, que ainda não estão em uso de
insulinoterapia plena, para cálculo aproximado das doses
de insulina rápida para correção.
8. Situações especiais do diabetes
mellitus
A - “Lua de mel” do DM
Trata-se de um período imediatamente posterior ao
diagnóstico do DM1, em que o paciente ainda apresenta
alguma secreção insulínica residual. Identifica-se a fase de
“lua de mel” quando o paciente com diagnóstico recente de
DM1 necessita de uma dose muito reduzida de insulina exó-
gena (<0,25 a 0,5U/kg/dia) para manter níveis glicêmicos
normais. Alguns pacientes podem manter-se euglicêmicos
até mesmo sem insulina exógena, mas é recomendável que
a aplicação de insulina seja continuada (mesmo que em do-
ses baixas) para efeito educativo do paciente e para possível
preservação da função residual das células beta. Em geral,
esta fase dura, no máximo, de 6 a 12 meses na maioria dos
pacientes, e ao seu final é necessário aumentar a dose de
insulina ou intensificar o esquema de tratamento insulínico,
em razão da perda progressiva de secreção insulínica endó-
gena e do consequente descontrole glicêmico progressivo.
B - Efeito do alvorecer
Durante a madrugada e nas primeiras horas da manhã,
ocorre um pico fisiológico de liberação do GH e do corti-
sol, hormônios com ação hiperglicemiante (“contrainsulíni-
cos”), um fenômeno que pode desencadear hiperglicemia
matinal por aumento da resistência à insulina e consequen-
te aumento da secreção de glicose pelo fígado (glicogenóli-
se, gliconeogênese). No diabético sob insulinoterapia inten-
siva, que apresenta hiperglicemia matinal pelo fenômeno
do alvorecer, a conduta correta é aumentar a dose da insuli-
na de ação intermediária/prolongada da noite, para corrigir
a glicemia de jejum.
C - Efeito Somogyi
Durante muitos anos, o efeito Somogyi foi considerado
uma causa possível de hipoglicemia matinal em pacientes
30
tratados com insulina (DM2 em tratamento intensivo e, es-
pecialmente, crianças com DM1). O fenômeno conhecido
como efeito Somogyi consiste na ideia de que pacientes em
insulinoterapia poderiam desenvolver hipoglicemia assinto-
mática à noite, durante o sono (em consequência de uma
dose excessiva de insulina de ação intermediária no jantar,
ou da falta de alimentação à noite), levando à liberação de
hormônios contrarreguladores insulínicos (glucagon, cate-
colaminas, GH) durante a madrugada e a uma consequente
hiperglicemia pela manhã (hiperglicemia de rebote).
A importância de identificar esse fenômeno tem rela-
ção com o adequado manejo da insulina noturna para con-
trole da glicemia matinal, pois em pacientes com o efeito
Somogyi a conduta correta seria reduzir a dose noturna de
insulina de ação intermediária, ao invés de aumentá-la.
O diagnóstico diferencial entre o efeito Somogyi e o fe-
nômeno do alvorecer é realizado pela coleta de glicemia ca-
pilar de madrugada (às 3 horas da manhã). A hiperglicemia
nesse horário identifica fenômeno do alvorecer (cujo trata-
mento é o aumento da dose noturna de insulina); glicemia
baixa, por outro lado, estabelece o efeito Somogyi (em que
a conduta correta seria reduzir a dose de insulina noturna).
Estudos mais recentes, usando monitorização contínua
da glicemia capilar (CGMS) em pacientes sob insulinotera-
pia, entretanto, não conseguiram comprovar a ocorrência
do efeito Somogyi como uma causa comum de hiperglice-
mia matinal. Por isso, a existência do efeito Somogyi vem
sendo questionada.
Tabela 19 - Exemplo de fenômeno do alvorecer e efeito Somogyi
Fenômeno do alvorecer Efeito Somogyi
Glicemia às
110 110
22 horas
Glicemia às 3
110 40
horas
Glicemia às 8
150 200
horas
Aumentar insulina basal Diminuir insulina
Conduta
noturna basal noturna
9. Controle das comorbidades
A - Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS)
A hipertensão arterial é muito comum em pacientes
portadores de diabetes tipo 2 (presente em 40% já no diag-
nóstico do DM), enquanto nos diabéticos tipo 1 tipicamente
se associa à presença de nefropatia.
O tratamento rigoroso da HAS, independente do tipo de
droga utilizada, retarda a progressão da lesão de órgãos-al-
vo. Os níveis de pressão arterial atingidos são mais impor-
tantes, para a prevenção de comorbidades, do que o tipo de
droga utilizada para o seu controle.
A HAS sempre deve ser avaliada em 3 posições (com o
paciente deitado, sentado e em pé), para detectar possível

variação pressórica associada à neuropatia autonômica.
Quando houver valor pressórico elevado (considerando-se
elevada a PA >130x80mmHg em diabéticos), este deverá ser
confirmado em pelo menos 2 ocasiões em dias diferentes.
Além das medidas associadas aos hábitos de vida, o tra-
tamento medicamentoso da HAS deve ser iniciado precoce-
mente em diabéticos, por causa do seu alto risco cardiovas-
cular. Portanto, o uso de anti-hipertensivos está indicado a
todos os diabéticos hipertensos.
As drogas de 1ª escolha para o tratamento da hi-
pertensão em diabéticos são aquelas que agem no eixo
renina-angiotensina: Inibidores da Enzima Conversora
da Angiotensina (IECA) ou Bloqueadores do Receptor da
Angiotensina (BRA). Os IECAs têm boa tolerabilidade, além
de retardar a evolução da nefropatia diabética, principal-
mente no DM1, mas também no DM2. Portanto, estão in-
dicados a diabéticos hipertensos e mesmo a normotensos
com microalbuminúria ou proteinúria. Outras vantagens
dessa classe incluem a ausência de efeitos adversos lipídi-
cos, o efeito protetor contra eventos cardiovasculares em
diabéticos de alto risco e o potencial de prevenir o apareci-
mento de diabetes em pacientes de risco, por aumento da
sensibilidade à insulina. Não devem ser utilizados em ges-
tantes, pacientes com estenose bilateral de artérias renais
ou creatinina >3mg/dL.
Os Bloqueadores dos Receptores de Angiotensina II
(BRA) são bem tolerados e previnem a progressão da nefro-
patia diabética, principalmente em diabéticos tipo 2, sendo
uma boa opção para aqueles com intolerância aos IECAs
(tosse ou reações alérgicas). Além disso, há evidências de
que os BRA, como os IECAs, também protegem contra even-
tos cardiovasculares em diabéticos de alto risco.
Os diuréticos são geralmente a 2ª opção de medica-
ção. O uso de tiazídicos associa-se à diminuição de even-
tos cardiovasculares. Em doses baixas (12,5 a 25mg/dia de
hidroclorotiazida ou clortalidona), produzem um aumento
discreto da glicemia, sem importância clínica, mas deve-se
evitar seu uso em doses maiores. A indapamida parece in-
terferir menos com a glicemia. Nos pacientes com insufici-
ência renal (clearance <30mL/min, ou creatinina >2,5mg/
dL) ou ICC, devem-se preferir os diuréticos de alça (furose-
mida).
O uso de beta-bloqueadores é eficaz na prevenção se-
cundária de IAM, arritmias e na regressão de hipertrofia
ventricular. Apesar da piora do controle glicêmico, induzida
pela droga, o atenolol reduziu o risco de doença macrovas-
cular e microvascular em diabéticos de risco leve a modera-
do, sendo equivalente ao captopril. Lembrar que esta classe
de droga pode mascarar e prolongar a hipoglicemia.
Os bloqueadores de canais de cálcio também são boa
opção terapêutica, capazes de reduzir a incidência de infar-
to do miocárdio e morte cardiovascular. Entretanto, aumen-
tam o risco de internações por ICC e devem ser usados com
D I A B E T E S M E L L I T U S - T R ATA M E N T O
cautela em associação aos beta-bloqueadores, pelo risco de
bloqueio atrioventricular. Amlodipina e diltiazem são boas
opções, pois provocam menos hipotensão postural e têm
efeito nefroprotetor.
A maioria dos diabéticos precisa de 3 ou mais medica-
ções para o adequado controle da pressão arterial. Em pa-
cientes refratários a múltiplas medicações, deve-se consi-
ENDOCRINOLOGIA
derar a pesquisa de causas de hipertensão secundária.
O resumo das recomendações da ADA para o tratamen-
to da hipertensão em diabéticos está na Tabela 20.
Tabela 20 - Recomendações para manejo da hipertensão arterial
em diabéticos (ADA, 2011)
Diagnóstico
- Avaliar PA em todas as consultas;
- Diagnosticar hipertensão se houver 2 medidas de PA
≥130x80mmHg.
Tratamento não farmacológico
- Recomendar restrição de sódio e álcool, perda de peso,
cessação do tabagismo e atividade física em todos os
pacientes.
Tratamento farmacológico
- Iniciar medicação anti-hipertensiva, junto com mudanças de
estilo de vida, em todos os diabéticos com PA ≥140x90mmHg
ou naqueles com PA ≥130x80mmHg após 3 meses de trata-
mento não farmacológico.
Escolha das drogas
- 1ª opção: iniciar IECA, ou BRA se houver intolerância ao
primeiro (tosse);
- 2ª opção: associar diuréticos tiazídicos (baixas doses), ou
furosemida, se houver insuficiência renal ou cardíaca;
- 3ª opção: associar bloqueadores de canais de cálcio
(amlodipina ou diltiazem);
- 4ª opção: associar beta-bloqueadores.
Objetivos do tratamento
- PA <130x80mmHg, ou <125x75mmHg em pacientes com
proteinúria >1g/24h ou perda de função renal.
B - Dislipidemias
Dislipidemias devem ser pesquisadas ativamente e tra-
tadas agressivamente em diabéticos, dado seu alto risco de
eventos ateroscleróticos.
O perfil lipídico deve ser avaliado anualmente, em todos
os diabéticos. A manutenção de níveis glicêmicos adequa-
dos melhora o perfil lipídico, enquanto beta-bloqueadores
e tiazídicos em altas doses podem piorar esse perfil.
As metas lipídicas em diabéticos incluem: LDL abaixo de
100mg/dL (ou abaixo de 70mg/dL em pacientes de altíssi-
mo risco, como os infartados prévios), triglicérides abaixo
de 150mg/dL e HDL acima de 40mg/dL (em homens) ou
>50mg/dL (em mulheres). Existem algumas pequenas di-
ferenças quanto às metas lipídicas recomendadas por dife-
rentes sociedades, como pode ser visto na Tabela 21.
31
ENDOC RI N O LOG I A

Tabela 21 - Metas lipídicas em pacientes diabéticos, propostas por suficiente para reduzir o LDL até as metas. Se não for possí-
diferentes sociedades vel a obtenção dos níveis de LDL propostos, pode-se associar
NCEP- ezetimiba (redução adicional do LDL de 18%, associado à es-
ATP III ADA (2009) SBC (2007) SBD (2007) tatina) ou resinas de troca, ou usar como objetivo substituto
(2004) uma redução de 30 a 40% do LDL. Vários estudos já compro-
- <100mg/ - <100mg/ varam a redução de eventos coronarianos e morte cardiovas-
- <100mg/dL cular com o uso de estatinas em diabéticos, independente-
dL (opcional dL
LDL-co- - <70mg/ - Se DAC:
<70mg/dL) - Se DAC; mente do nível inicial de LDL (exemplo: HPS, CARDS).
lesterol dL. opcional
<70mg/dL.
- Se DAC; <70mg/ De forma geral, as estatinas devem ser prescritas a todos
<70mg/dL. dL. os diabéticos em prevenção secundária (ou seja, portadores
- >40mg/ - >40mg/dL - >40mg/dL de doença aterosclerótica prévia), independente do nível
HDL-
dL (M); (M); (M); de colesterol; e aos diabéticos em prevenção primária que
-coles- - >50mg/dL.
- >50mg/ - >50mg/dL - >50mg/dL não atinjam o alvo terapêutico com a terapia não farmaco-
terol
dL (F). (F). (F). lógica. As indicações para início de estatinas, de acordo com
Trigli- - <150mg/ - <150mg/ a SBD (2007) e a ADA (2011), estão expostas na Tabela 22.
- <150mg/dL. - <150mg/dL.
cérides Dl. dL.
NCEP-ATP III = National Cholesterol Education Program, Adult Tabela 22 - Indicações para uso de estatinas em diabéticos, confor-
Treatment Panel III; ADA = American Diabetes Association; SBC = me recomendações da ADA (2011) e da SBD (2007)
Sociedade Brasileira de Cardiologia; SBD = Sociedade Brasileira ADA, 2009 SBD, 2007
de Diabetes; (M) = sexo masculino; (F) = sexo feminino; DAC =
Pacientes
Doença Aterosclerótica Clínica prévia. Pacientes com doença
com doença
Prevenção cardiovascular prévia
cardiovascular prévia
Nos pacientes com triglicérides >400mg/dL, pode-se secundária
(independente do
(independente do nível de
usar o colesterol não HDL como uma medida substituta do colesterol)
nível de LDL)
LDL-colesterol, visto que este não pode ser calculado pela Pacientes com >40
fórmula de Friedwald (ou dosar LDL de forma direta); a anos e um ou mais
meta de colesterol não HDL é <130mg/dL (ou <100mg/dL fatores de risco Pacientes com LDL
se prevenção secundária). cardiovascular >130mg/dL
Em pacientes com dislipidemia mista (aumento tanto (independente do
do LDL quanto dos triglicérides), geralmente se deve tratar, nível de LDL)
em 1º lugar, o aumento do LDL (mais aterogênico). A ADA Pacientes com LDL
Prevenção Pacientes com <40
recomenda que a ordem de prioridades para tratamento da persistentemente >100mg/
primária anos com múltiplos
dL, apesar do tratamento
dislipidemia diabética seja a apresentada na Figura 9. fatores de risco
não farmacológico
Pacientes com LDL
persistentemente
>100mg/dL, apesar -
do tratamento não
farmacológico

Em pacientes com hipertrigliceridemia, devem-se orien-

Figura 9 - Ordem das prioridades no tratamento da dislipidemia
mista no diabético
Modificações do estilo de vida (redução do consumo de
gorduras saturadas, gorduras trans e colesterol; perda de
peso, e atividade física) devem ser recomendadas a todos
os diabéticos com dislipidemia. O tratamento não farma-
cológico pode levar a grande redução dos triglicérides, ele-
vação modesta do HDL e redução de 15 a 25mg/dL no LDL.
O tratamento medicamentoso, por sua vez, deve ser ini-
ciado mais precocemente em diabéticos que em não dia-
béticos.
Estatinas (sinvastatina, atorvastatina ou rosuvastatina)
são os agentes de 1ª escolha na maioria das situações, visto
que o LDL (ou o colesterol não HDL) são os objetivos primá-
rios da terapia. Devem-se prescrever as estatinas em dose
tar inicialmente a mudança do estilo de vida e a obtenção de
bom controle glicêmico (os triglicérides elevam-se na presen-
ça de hiperglicemia e costumam reduzir-se consideravelmen-
te quando esta é corrigida). Alguns hipoglicemiantes podem
ajudar a reduzir a trigliceridemia: redução de 10 a 15% com a
metformina e de 15 a 25% com as tiazolidinedionas.
Entretanto, quando a trigliceridemia é muito alta
(>400mg/dL), deve-se iniciar a terapia farmacológica, em
conjunto com as mudanças de estilo de vida, para reduzir
o risco de pancreatite aguda. Além disso, pode-se consi-
derar a associação de fibratos aos pacientes de alto risco
cardiovascular, com LDL (ou colesterol não HDL) dentro da
meta e que permanecerem com triglicérides elevados (200
a 400mg/dL), apesar de um bom controle glicêmico.
Se for necessária a associação a estatinas, deve-se pre-
ferir o fenofibrato (mais seguro) e evitar o genfibrozila (as-
sociado à miosite e rabdomiólise em associação). Também

32

se recomenda a monitorização cuidadosa das transamina-
ses e enzimas musculares (CPK total) do paciente.
Em pacientes com doença cardiovascular prévia (altíssi-
mo risco), com LDL normal ou discretamente elevado e HDL
baixo, a elevação do HDL com o uso de niacina ou fibratos
também pode ser útil para reduzir o risco de novos eventos.
C - Antiagregação plaquetária
O uso de ácido acetilsalicílico, na dose de 75 a 162mg/
dia, é útil para prevenção primária ou secundária de doen-
ça cardiovascular em diabéticos. Não aumenta o risco de
hemorragia retiniana ou vítrea em pacientes com retinopa-
tia diabética. Entretanto, é contraindicado em menores de
21 anos, pelo risco de síndrome de Reye, e em pacientes
com alergia à droga, tendência a hemorragias, uso de an-
ticoagulantes, hemorragia gastrintestinal recente e doença
hepática em atividade. Além disso, não foi estudado em pa-
cientes com menos de 30 anos, razão pela qual a ADA não
recomenda seu uso antes dessa idade.
Nos pacientes com intolerância ao AAS (principalmente
gástrica), podem-se usar outros antiagregantes plaquetá-
rios, como o clopidogrel (75mg/dia) ou a ticlopidina. O uso
de formulações de AAS de liberação entérica não reduz o
risco de hemorragia gastrintestinal. A associação de AAS a
outros antiagregantes não parece produzir benefício adicio-
nal (exceto no 1º ano após revascularização do miocárdio,
quando está indicada a associação ao clopidogrel).
As indicações de antiagregantes plaquetários em diabé-
ticos estão expostas na Tabela 23:
Tabela 23 - Indicações de antiagregantes plaquetários nos pacien-
tes com DM (ADA, 2011)
- DM1 ou DM2 com doença cardiovascular prévia (prevenção
secundária).
- DM ou DM2 em prevenção primária com risco de eventos >10%
em 10 anos, ou seja:
· Homens com >50 anos de idade com, pelo menos, mais 1
fator de risco adicional;
· Mulheres com >60 anos de idade com, pelo menos, mais 1
fator de risco adicional.
D - Outros cuidados
Todos os pacientes com DM devem receber vacinação
anti-influenza anualmente, no início do inverno, a partir dos
6 meses. Além disso, a vacina antipneumocócica está indi-
cada, pelo menos 1 vez na vida, a todos os portadores de
DM, e deve ser repetida em condições de imunossupressão
(idade avançada, síndrome nefrótica).
Higiene dental adequada e cuidados odontológicos
frequentes também são indicados, visto que os diabéticos
apresentam maior risco de doença dental ou periodontal.
Pacientes com DM1 devem ter avaliada sua função ti-
reoidiana e o nível de autoanticorpos (anti-TPO e anti-Tg),
no diagnóstico do diabetes e a cada 1 a 2 anos, já que dis-
funções da tireoide são muito comuns nessa população (17
a 30% dos pacientes).
D I A B E T E S M E L L I T U S - T R ATA M E N T O
Doença celíaca também é comum e pode ser encontra-
da em 1 a 6% dos pacientes com DM1. Portanto, deve ser
investigada com a coleta de anticorpos antiendomísio em
todo paciente com DM1 e sintomas sugestivos (diarreia,
perda de peso, déficit de crescimento, desnutrição).
10. Acompanhamento
ENDOCRINOLOGIA
O diabetes é uma doença crônica, que exige acom-
panhamento médico constante para ajustes do trata-
mento, rastreamento e prevenção de complicações.
Preferencialmente, o acompanhamento deve ser feito por
uma equipe multidisciplinar, incluindo médico experiente
no manejo do diabetes, nutricionista, enfermeira, psicólo-
go, assistente social etc.
Pacientes diabéticos estáveis e com bom controle po-
dem ser avaliados pela equipe multidisciplinar a cada 3
ou 4 meses. Em toda consulta, deve-se realizar a medida
do peso e da pressão arterial, e avaliar a glicemia e a A1c.
Anualmente, deve-se realizar exame cuidadoso dos pés e
avaliação do perfil lipídico.
A automonitorização da glicemia capilar é uma parte
fundamental do tratamento. Os resultados dos testes de
glicemia devem ser revisados periodicamente com a equi-
pe multidisciplinar, e os pacientes, orientados sobre os ob-
jetivos do tratamento e as providências a serem tomadas
quando os níveis de controle metabólico são constante-
mente insatisfatórios. A frequência do automonitoramen-
to depende das características do paciente e da terapêuti-
ca utilizada, variando de 1 vez ao dia (para pacientes bem
controlados em uso apenas de drogas orais) até 7 vezes ao
dia (em pacientes em uso de insulina e com mau controle).
Além disso, a medida da glicose capilar deve ser realizada
sempre que houver suspeita clínica de hipoglicemia. Muitos
pacientes atribuem alguns sintomas inespecíficos, como
fome, mal-estar e nervosismo, à presença de hipoglicemia
e ingerem alimentos doces e calóricos. Por isso, todo sin-
toma sugestivo de hipoglicemia deve ser cuidadosamente
avaliado.
11. Novidades, controvérsias e perspectivas
Em virtude da sua alta prevalência e do grande impacto
em saúde pública, muitas pesquisas vêm sendo realizadas
com relação ao DM, tornando este campo de estudo um
dos mais férteis em novas descobertas e formas de trata-
mento.
Por isso, serão apresentados alguns tópicos de maior
importância em relação aos resultados das pesquisas mais
recentes sobre o DM.
A - Controle glicêmico e risco cardiovascular no DM2
A publicação do DCCT, em 1993, e dos 2 estudos EDIC,
que avaliaram, após 4 e 8 anos, a evolução dos participan-
tes originais do DCCT, mostrou, de forma bastante clara,
33
ENDOC RI N O LOG I A

que o controle glicêmico intensivo, nos primeiros anos de o diagnóstico do diabetes. Além disso, em pacientes com
diabetes, é capaz de reduzir o risco de eventos macrovascu- DM2, frequentemente portadores de diversos fatores de
lares (bem como os microvasculares) no DM1. risco cardiovascular, é fundamental uma abordagem multi-
Entretanto, o efeito do controle glicêmico intensivo so- fatorial, envolvendo o controle rigoroso não só da glicemia,
bre o risco cardiovascular no DM2 não é tão claro. Durante mas também da pressão arterial, dos níveis lipídicos, antia-
o estudo UKPDS, por exemplo, o grupo de tratamento inten- gregação plaquetária etc., visando à prevenção da doença
sivo não apresentou redução significativa do risco de infarto aterosclerótica.
do miocárdio ou morte cardiovascular, em comparação ao
grupo de tratamento convencional (embora tenha ocorrido B - Novas drogas
uma redução clara do risco de complicações microvascula-
Como o diabetes é uma doença comum e de grande
res). Interessantemente, redução de risco cardiovascular só
impacto na saúde pública, muitas pesquisas estão em an-
foi observada, durante o UKPDS, no subgrupo de pacientes
damento para tentar obter novas opções de tratamento
obesos tratados com metformina. Apenas em 2008, com a
medicamentoso.
publicação de um estudo de seguimento de 10 anos dos pa-
Entre as novas drogas antidiabéticas que estão em fase
cientes que participaram do UKPDS, ficou evidente que o
avançada de estudo, podemos citar:
controle glicêmico intensivo reduz o risco de complicações
a) Inibidores do transportador 2 de sódio e glicose
macrovasculares em diabéticos tipo 2, embora essa redu-
(SGLT2): inibem a reabsorção da glicose nos túbulos proxi-
ção de risco tenha sido mais tardia e discreta do que a ob-
mais A1c), perda de peso e redução dos níveis pressóricos,
servada em diabéticos tipo 1.
sem aumento do risco de infecções urinárias ou hipoglice-
Alguns novos estudos, também publicados nos últi-
mia. A droga mais estudada é o dapagliflozin, embora exis-
mos 2 anos, tentaram auxiliar na resposta desta questão.
tam estudos com o remogliflozin e o sergliflozin. O dapagli-
O ACCORD foi um grande estudo prospectivo no qual se
flozin não conseguiu obter registro nos Estados Unidos em
compararam pacientes diabéticos tipo 2 em tratamento
2011 devido a uma associação da droga com risco aumen-
convencional (objetivo de A1c 7 a 7,9%) ou em um trata-
tado de câncer de bexiga e de mama, que ainda precisa ser
mento “superintensivo”, com objetivo de A1c <6%. Neste
mais bem estudado.
estudo, a mortalidade total e a mortalidade por causas car-
b) Análogos da amilina: a amilina é um peptídio se-
diovasculares foram paradoxalmente maiores no grupo de
cretado pelas células beta juntamente com a insulina, em
tratamento intensivo, num seguimento de 3,5 anos. Muitos
resposta às refeições; age inibindo a secreção de glucagon,
autores acreditam que a causa dessa mortalidade aumen-
retardando o esvaziamento gástrico e inibindo o apetite. O
tada pode ter sido a maior incidência de hipoglicemias gra-
pramlintide é um análogo da amilina para uso subcutâneo,
ves no grupo intensivo (risco 3 vezes maior). Outro estudo
junto às refeições, que reduz a glicemia pós-prandial, sem
prospectivo com grande número de pacientes com DM2 foi
ganho de peso, e é aprovado pelo FDA para uso em DM1
o ADVANCE, em que se comparou um grupo em tratamento
ou DM2.
convencional (com meta de A1c de 7%) com um grupo em
c) Agonistas PPAR gama e alfa: são drogas que agem
tratamento intensivo (meta: A1c <6,5%). Neste estudo, ao
tanto nos receptores nucleares PPAR-gama (alvo da ação
contrário do ACCORD, não se observou qualquer diferença
das glitazonas) como nos PPAR-alfa (alvo da ação dos fibra-
no risco de morte ou de doença cardiovascular entre os 2
tos), e apresentam ação hipoglicemiante por aumento da
grupos (seguimento de 5 anos). Um 3º estudo foi o VADT,
sensibilidade hepática à insulina, além de melhorarem o
publicado em 2009, em que o controle glicêmico intensi-
perfil lipídico (reduzindo triglicérides e aumentando HDL).
vo também não determinou distinção no risco de eventos
Da mesma forma que as glitazonas, também causam ede-
macrovasculares num acompanhamento de 7,5 anos. Em
ma, ICC e ganho de peso. Drogas dessa classe em estudo
todos esses 3 estudos, os pacientes já apresentavam vários
são o muraglitazar (que aumentou o risco de eventos car-
anos de história de diabetes, diferentemente do UKPDS, em
diovasculares em um Trial), o tesaglitazar (associado a fi-
que apresentavam diagnóstico recente de DM. É provável,
brossarcomas subcutâneos) e o aleglitazar.
portanto, que o controle glicêmico intensivo não seja capaz
d) Novos análogos de GLP-1: incluem o taspoglutide e o
de reduzir os eventos macrovasculares em pacientes com
lixisenatide, além da apresentação do exenatida de libera-
hiperglicemia de longa duração, já portadores de lesões
ção prolongada (uso semanal).
ateroscleróticas instaladas, mas apenas em diabéticos com
e) Novas vias de aplicação de insulina: já estão avança-
diagnóstico recente, ainda não afetados pela doença ate-
dos os estudos clínicos avaliando apresentações de insulina
rosclerótica.
para uso oral (na forma de cápsulas protegidas, tabletes ou
As conclusões que podem ser tiradas desses estudos
são de que o controle glicêmico intensivo no DM2, apesar spray oral) e retal (na forma de supositórios).
de ser fundamental para a prevenção de complicações crô-
nicas microvasculares, tem um efeito tardio (que pode levar C - Cirurgia metabólica
vários anos para se manifestar) e de pequena magnitude Uma abordagem recente, que vem ganhando muita
na prevenção de doença cardiovascular, mais visível em pa- atenção do público e da mídia, é o uso de uma cirurgia
cientes submetidos ao controle glicêmico intensivo desde intestinal para tentar reverter o DM2, pela mudança do

34

padrão de secreção dos êntero-hormônios (incretinas).
Uma das técnicas mais estudadas consiste na associação
de uma pequena redução do volume gástrico a um bypass
intestinal, excluindo o duodeno e o jejuno proximal do
trânsito alimentar. Outra técnica é a “interposição ileal”,
em que um segmento de íleo é interposto entre o duo-
deno e o jejuno, proximalmente. Em ambas as técnicas,
a passagem mais rápida do bolo alimentar ao íleo parece
potencializar a secreção de GLP-1 pelas células L, presen-
tes nessa região.
Estudos preliminares, em diabéticos tipo 2 com IMC
entre 20 e 35kg/m2, mostram 80 a 90% de remissão do
diabetes num seguimento de alguns meses. Entretanto,
a eficácia e a segurança em longo prazo do procedimento
ainda necessitam ser mais bem avaliadas em estudos com
seguimento mais longo e maior número de pacientes, para
que sua indicação seja mais bem estabelecida.
O CFM, em julho de 2011, não aprovou esse tipo de ci-
rurgia (gastrectomia vertical com interposição ileal) como
uma técnica reconhecida para o tratamento de obesidade
e/ou DM2, tendo em vista a relativa carência de estudos
bem desenhados a respeito. Portanto, até o momento, ain-
da se trata de um procedimento experimental, devendo ser
realizado apenas em ambientes de pesquisa. Alguns centros
no Brasil atualmente pesquisam esse tipo de procedimento,
como a Unicamp e o Hospital das Clínicas (HC) de São Paulo.
D - Transplante de ilhotas
O transplante de pâncreas (órgão sólido) é uma alter-
nativa de tratamento eficaz para normalizar ou melhorar o
controle glicêmico em pacientes com DM1. Entretanto, sua
indicação é restrita, em razão dos riscos da imunossupres-
são. Atualmente, o transplante de pâncreas está indicado
para diabéticos tipo 1 com controle muito difícil e hipogli-
cemias frequentes com o tratamento convencional (o cha-
mado diabetes hiperlábil), ou em associação ao transplante
renal nos diabéticos tipo 1 com insuficiência renal crônica
(transplante duplo pâncreas-rim).
Uma nova forma de transplante em estudo é o de ilho-
tas pancreáticas, que produz bons resultados quanto à
melhora do controle glicêmico, necessita de imunossupres-
são mais leve e tem, portanto, menos riscos. Consiste na
digestão química do pâncreas do doador, eliminando seu
componente exócrino (numa metodologia conhecida como
protocolo de Edmonton) e na infusão do componente en-
dócrino do pâncreas (ilhotas) na veia porta do receptor, por
meio de punção transcutânea guiada por ultrassonografia.
As ilhotas se estabelecem no fígado do receptor, de onde
passam a secretar insulina. Entretanto, o número de ilhotas
necessárias para atingir bom controle glicêmico exige que 2
a 3 pâncreas de doadores cadáveres sejam coletados e pro-
cessados, tornando muito difícil o fornecimento de ilhotas
suficientes para o uso disseminado dessa técnica. Técnicas
para cultivar células beta funcionantes a partir de células-
-tronco poderiam contornar esse problema, mas ainda es-
tão distantes da realidade.
D I A B E T E S M E L L I T U S - T R ATA M E N T O
E - Imunossupressão
Tendo em vista que o DM1 é uma doença autoimune,
tentativas de reduzir ou reverter o dano imunológico às célu-
las beta do paciente, na fase inicial do diabetes, podem aju-
dar a preservar a massa de células beta residual e manter,
pelo menos transitoriamente, um bom controle glicêmico
sem uso de medicação. Um protocolo de pesquisa interes-
ENDOCRINOLOGIA
sante é o que vem sendo desenvolvido na USP de Ribeirão
Preto, com diabéticos tipo 1 com menos de 6 semanas de hi-
perglicemia: os pacientes são submetidos à coleta de células-
-tronco hematopoéticas, que são armazenadas para uso pos-
terior, e quimioterapia para ablação do sistema imunológico.
Após o tratamento quimioterápico, recebem o transplante
autólogo de células-tronco, que vão reconstituir seu sistema
imunológico. Dessa forma, ocorre um reset imunológico, eli-
minando a memória das células T e a agressão autoimune
às células das ilhotas. Resultados preliminares mostram que
14 dos 15 pacientes tratados dessa forma conseguiram ficar
independentes de insulina por algum tempo. Entretanto, os
riscos da quimioterapia inicial e da consequente imunossu-
pressão não são desprezíveis. Também permanece como
uma terapia experimental.
F - Pâncreas artificial
Cada vez mais progressos, vêm sendo obtidos no sen-
tido de desenvolver um sistema automatizado que integre
3 funções necessárias ao controle glicêmico: medição da
glicemia do paciente, infusão controlada de insulina e ajus-
te contínuo em tempo real da infusão de insulina, baseado
nas medidas de glicemia. Uma vez disponível um sistema
fechado como esse, será possível tratar os pacientes com
DM1 de forma a quase dispensar sua atenção do problema,
já que o sistema de “pâncreas artificial” poderá efetuar to-
das as ações necessárias ao controle glicêmico adequado
do paciente. Atualmente, já existem bombas de infusão de
insulina e sistemas eletrônicos (softwares) capazes de efe-
tuar esse controle, mas ainda não foi possível desenvolver
um sistema eficiente de medição da glicemia, capaz de fun-
cionar por longos períodos sem a intervenção do paciente.
G - Insulina glargina e câncer
Em junho de 2009, a publicação simultânea de 4 estu-
dos retrospectivos, de base populacional, avaliando a cor-
relação entre o uso de insulina exógena e o risco de câncer,
gerou uma grande polêmica entre os diabetologistas. Os 4
estudos foram realizados a partir de informações obtidas de
bancos de dados de âmbito nacional na Alemanha, Suécia,
Escócia e Reino Unido e geraram resultados conflitantes.
O estudo alemão, por exemplo, mostrou que, em diabéti-
cos tipo 2 em insulinoterapia, o uso de NPH ou glargina em
doses >50U/dia estava associado a um risco aumentado de
câncer, em geral, embora, quando analisadas doses seme-
lhantes, o uso de glargina estivesse associado a um risco re-
lativo de câncer maior do que a NPH. O estudo escocês tam-
35
ENDOC RI N O LOG I A
bém encontrou associação entre o uso de glargina (isolada)
e risco aumentado de câncer em geral (principalmente cân-
cer de mama). O estudo sueco, por sua vez, não encontrou
risco aumentado para câncer em geral, apenas para câncer
de mama, em usuários de glargina isolada, comparados com
usuários de outras insulinas ou outras insulinas + glargina.
Já o estudo britânico não encontrou qualquer diferença de
risco de câncer comparando usuários de glargina com usuá-
rios de outros tipos de insulina. Um achado interessante do
estudo britânico, no entanto, foi o menor risco de câncer de
cólon e pâncreas em usuários de metformina.
Todos esses estudos são extremamente difíceis de inter-
pretar, tendo em vista sua natureza retrospectiva e baseada
em dados populacionais. Além disso, na maioria dos estu-
dos, os grupos de pacientes não eram comparáveis (geral-
mente, os pacientes em uso apenas de glargina eram mais
idosos que os outros grupos).
Na época, várias sociedades científicas manifestaram-
-se a respeito dessas pesquisas. A opinião mais prevalente
entre os especialistas era a de que os estudos eram insufi-
cientes para comprovar uma relação clara entre o uso de
glargina e o risco aumentado de câncer, portanto não ha-
via necessidade de troca da glargina por outras insulinas,
em pacientes bem controlados, com base nesses achados
(exceção, talvez, seriam as pacientes pós-menopausa com
história familiar de câncer de mama ou alto risco da do-
ença, em que poderia ser mais prudente o uso de outras
preparações insulínicas). Entretanto, é importante que mais
estudos, bem desenhados, sejam realizados para responder
definitivamente a esta questão.
12. Resumo
Quadro-resumo
- O tratamento do diabetes deve ser guiado por metas, sendo
necessária intervenção médica para ajuste em pacientes que
ainda não atingiram os alvos propostos.
- As metas da SBD para o tratamento de adultos com DM incluem:
· Glicemia de jejum (ou pré-prandial) <110mg/dL (tolerável até
130mg/dL);
· Glicemia 2 horas após as refeições (pós-prandial) <140mg/dL
(tolerável até 180mg/dL);
· Hemoglobina A1c <7%;
· PA <130x80mmHg (ou <125x75mmHg na presença de IRC ou
proteinúria >1g/24h);
· LDL <100mg/dL (ou <70mg/dL em portadores de doença
aterosclerótica prévia);
· HDL >40mg/dL (em homens) ou >50mg/dL (em mulheres);
· Triglicérides <150mg/dL;
· IMC normal (20 a 25kg/m2).
- O tratamento intensivo, visando à obtenção de valores quase
normais de glicemia e A1c, é capaz de prevenir complicações
microvasculares em DM1 e DM2. Além disso, previne
complicações macrovasculares em DM1, mas tem efeito
protetor modesto e tardio (embora significativo) contra eventos
cardiovasculares no DM2;
- O tratamento do DM2 deve ser multifatorial, sendo importante
o controle não apenas da glicemia, mas também dos níveis
pressóricos, lipídicos, cessação do fumo, adoção de hábitos
saudáveis, antiagregação plaquetária etc.;
36
- O DM2 é uma doença progressiva, e a associação de diferentes
antidiabéticos para atingir o controle glicêmico adequado, no
início ou no decorrer da doença, é a regra nos diabéticos tipo 2;
- A orientação de mudanças do estilo de vida deve fazer parte do
tratamento de todos os pacientes diabéticos, e sua importância
deve ser reforçada em todas as consultas; entretanto, não
se deve tratar o paciente diabético apenas com mudança de
estilo de vida, devendo-se iniciar medicação hipoglicemiante
imediatamente após o diagnóstico do DM em todos os casos;
- A escolha da melhor medicação hipoglicemiante inicial para os
pacientes com diagnóstico recente de DM vai depender das
suas características clínicas e laboratoriais:
· No diabetes leve (glicemia <200mg/dL, oligo ou assintomático),
a droga de escolha geralmente é a metformina;
· No diabetes moderado (glicemia entre 200 e 300mg/
dL, oligo ou assintomático), deve-se iniciar 2 medicações
hipoglicemiantes, das quais geralmente uma é a metformina;
· No diabetes grave (glicemia >300mg/dL, ou perda de peso
importante, ou sintomas graves, ou presença de cetose), a
medicação inicial de escolha é a insulina.
- Após início da medicação hipoglicemiante, o paciente deve ser
reavaliado em 6 semanas, e a medicação deve ser ajustada
imediatamente se o paciente ainda não atingiu as metas de
tratamento;
- Ao iniciar insulina nos pacientes com DM2 que já vêm usando
cronicamente um ou mais hipoglicemiantes orais, mas
apresentam mau controle glicêmico, pode-se tentar a adição
de insulina bedtime (NPH, glargina ou detemir), visando à
melhora da glicemia de jejum, enquanto se mantém o uso dos
hipoglicemiantes orais durante o dia;
- O tratamento do DM1 exige sempre o uso de insulina exógena,
desde o início da doença;
- O tratamento do DM1 deve ser feito preferencialmente com
esquemas de insulinoterapia intensificada, se possível desde o
início do DM;
- A insulinoterapia intensiva do tipo basal-bolus com contagem
de carboidratos é mais fisiológica e consegue melhor controle
glicêmico, com mais flexibilidade das refeições e menos
hipoglicemias;
- A automonitorização da glicemia capilar é parte importante da
terapêutica do DM, sendo útil para avaliar o controle glicêmico,
guiar o ajuste do tratamento e prevenir hipoglicemias graves;
- Hipertensão arterial é comum em DM2 e em DM1 com
nefropatia. É diagnosticada quando se detectam 2 medidas de PA
>130x80mmHg, em dias diferentes, em pacientes com diabetes;
- O manejo da hipertensão arterial em diabéticos deve ser fei-
to com medidas não farmacológicas + medicamentos anti-
-hipertensivos, desde o seu diagnóstico, em pacientes com PA
≥140x90mmHg. Em pacientes com PA 130 a 139x80 a 89mmHg,
pode-se tentar tratamento não farmacológico isolado por até
3 meses; tratamento farmacológico deve ser iniciado se a PA
ainda permanecer >130x80mmHg;
- A 1ª escolha de droga para tratamento da hipertensão em
pacientes com DM são os inibidores da ECA e/ou bloqueadores
do receptor da angiotensina. Os diuréticos (tiazídicos, ou de
alça se houver IRC ou ICC) são a 2ª opção. Bloqueadores de
canais de cálcio e beta-bloqueadores também podem ser
utilizados;
- Estatinas reduzem o risco de eventos cardiovasculares em
diabéticos. Devem ser prescritas para todos os pacientes
diabéticos já portadores de doença aterosclerótica clínica
(prevenção secundária), independentemente do nível de LDL
apresentado. Também devem ser prescritas para os diabéticos
sem doença aterosclerótica prévia, mas que apresentem LDL
acima das metas, apesar do tratamento não farmacológico.
 CAPÍTULO
4 Complicações crônicas do diabetes mellitus
1. Introdução
A hiperglicemia crônica associa-se a um grande aumen-
to de risco de complicações crônicas macro e microvascula-
res, que incluem a retinopatia, a nefropatia e a neuropatia.
Esse risco parece começar a aumentar com níveis de he-
moglobina glicada (A1c) a partir de 6,5%, e é maior quanto
mais elevadas são a A1c e a glicemia média do paciente.
Tabela 1 - Mecanismos fisiopatológicos das complicações micro-
vasculares relacionadas ao DM
Aumento do metabolismo de glicose pela via dos polióis
Em níveis glicêmicos elevados, ocorre aumento da conversão de
glicose em sorbitol intracelular, o que consome NADPH e diminui
a defesa celular contra espécies reativas de oxigênio.
Formação de produtos finais de glicação avançada (AGEs)
O acúmulo de glicose nos tecidos leva à produção de AGEs intra-
celulares, que alteram a função de diversas proteínas (enzimas,
componentes estruturais) e aumentam o estresse oxidativo.
Ativação da proteína-quinase C (PKC)
A hiperglicemia acarreta acúmulo de diacilglicerol (DAG) no
interior das células do endotélio. O DAG age como um ativador
da via da PKC, que provoca disfunção endotelial por redução da
produção de óxido nítrico e estímulo à endotelina.
Síntese aumentada de hexosaminas
Na presença de altos níveis de glicose, uma parte da frutose-6-
-fosfato intracelular é desviada da via glicolítica e convertida
pela glicosamina em glicosamina-6-fosfato e, depois, em UDP-N-
acetilglicosamina, uma molécula que estimula a síntese de PAI-1,
regula a expressão de alguns genes e liga-se covalentemente a
algumas proteínas, alterando a sua função.
Aumento do estresse oxidativo
A hiperglicemia sustentada leva ao consumo de moléculas pro-
tetoras contra a formação de espécies reativas de oxigênio, o
que leva ao aumento do estresse oxidativo e ao dano celular por
modificação de macromoléculas (peroxidação de lipídios, desna-
turação de proteínas etc.).
O DM também aumenta significativamente (em 2 a 4
vezes) o risco de doenças ateroscleróticas, que são consi-
deradas complicações macrovasculares do diabetes (infar-
Leandro Arthur Diehl
to do miocárdio, acidente vascular cerebral, insuficiência
arterial periférica, aterosclerose das artérias renais etc.).
Entretanto, a hiperglicemia não é o único fator responsá-
vel pela doença macrovascular, visto que outros fatores de
risco comumente presentes nos diabéticos (hipertensão
arterial, dislipidemia, obesidade, resistência à insulina) pa-
recem contribuir com a glicemia elevada para aumentar o
risco de aterosclerose nessa população.
2. Retinopatia diabética
A retinopatia diabética é a complicação ocular mais se-
vera do diabetes e representa a maior causa de cegueira
adquirida em adultos (cerca de 12% dos casos de amaurose
em indivíduos entre 16 e 64 anos). Os diabéticos apresen-
tam risco de cegueira 25 vezes maior que os não diabéticos.
A retinopatia é extremamente comum. Quando se rea-
liza exame de Fundo de Olho (FO) em pacientes com mais
de 20 anos de duração do DM, alterações sugestivas de re-
tinopatia são encontradas em mais de 90% dos pacientes
com DM1 e em mais de 60% dos pacientes com DM2. Já a
retinopatia proliferativa (forma mais grave da doença) ocor-
re em cerca de 50% dos pacientes com DM1 e em 10% dos
pacientes com DM2, com mais de 15 anos de doença, com
risco de evolução para cegueira em 5 anos (sem tratamen-
to) de 50%. Nos pacientes com DM2 (que podem cursar
com vários anos de hiperglicemia assintomática antes do
diagnóstico do diabetes), já se pode detectar algum grau de
retinopatia em 23 a 38% daqueles com menos de 2 anos de
diagnóstico do diabetes.
O estágio inicial (retinopatia de fundo) é caracterizado
por edema retiniano, microaneurismas capilares, hemor-
ragias e exsudatos. Em seguida, na fase pré-proliferativa,
ocorrem exsudatos algodonosos ou áreas de infarto retinia-
no com isquemia progressiva. A fase proliferativa é carac-
terizada por disco óptico, íris e neovascularização da retina
que desencadeia hemorragia vítrea e descolamento tracio-
nal da retina que levam à cegueira.
As lesões mais precoces são representadas pelos micro-
aneurismas retinianos, causados pela perda dos pericitos
(células delgadas únicas que se estendem ao longo do eixo
37
ENDO C RI N O LOG I A
do vaso capilar e circundam suas paredes), importantes
na manutenção da integridade do vaso, angiogênese e na
remodelagem vascular. Os exsudatos duros também são
lesões iniciais provocadas pelo extravasamento de substân-
cias (lipídios) por alteração da permeabilidade tecidual. As
lesões endoteliais progridem até formar áreas não perfun-
didas (isquêmicas), que podem se manifestar na forma de
edema ou de exsudatos algodonosos (manchas algodono-
sas). O achado de microaneurismas, edema ou exsudatos
define a retinopatia não proliferativa (Figura 1).
Figura 1 - Retinopatia diabética não proliferativa: notar a presença
de exsudatos duros (as manchas amarelas bem definidas) e ex-
sudatos algodonosos (manchas amarelas mal delimitadas), bem
como de alguns pequenos microaneurismas (dilatações saculares
dos vasos retinianos)
Em uma fase mais avançada, a isquemia de retina pro-
voca a neoformação vascular (mediada por sinalizadores
como o TGF-beta, o VEGF, IGF-1 e outros). Os vasos neofor-
mados acabam recobrindo áreas mais ou menos extensas
da retina, provocando perda visual, e podem cursar com
hemorragias intrarretinianas ou no humor vítreo, com o ris-
co de cegueira súbita. A presença de neovascularização e/
ou de hemorragia vítrea define a retinopatia proliferativa
(Figura 2).
Figura 2 - Retinopatia diabética proliferativa: notar a presença de
neovasos (sobre o disco óptico e ao redor dele) e de algumas pe-
quenas áreas de hemorragia retiniana
38
Existem vários fatores que aumentam o risco de desen-
volvimento de retinopatia diabética, os quais são apresen-
tados na Tabela 2. Curiosamente, alguns estudos sugerem
que o tabagismo diminui o risco de retinopatia diabética.
Fatores genéticos podem ser importantes para determinar
o risco de formas mais graves de retinopatia (proliferativa),
já que nem todos os pacientes com a modalidade leve evo-
luem para formas mais severas da doença.
Tabela 2 - Fatores de risco para o desenvolvimento de retinopatia
diabética
- Duração do DM (surgimento, em geral, a partir de 5 a 7 anos
de diabetes);
- Nível de controle glicêmico (risco mais alto quanto maior a
A1c);
- Hipertensão arterial (associada à retinopatia proliferativa);
- Dislipidemia (associada aos exsudatos duros);
- Doença renal/proteinúria;
- Baixo hematócrito;
- Fatores genéticos (associados às formas graves de retinopatia).
Os pacientes com retinopatia diabética, em geral, evo-
luem assintomáticos até a perda de visão (que pode ser
abrupta, no caso de uma hemorragia), o que dificulta a de-
tecção da retinopatia. Daí decorre a importância do rastrea-
mento (screening) de todos os diabéticos, mesmo assintomá-
ticos, com exames de fundo de olho periódicos, a fim de de-
tectar precocemente as alterações da retinopatia e instituir
medidas eficazes para prevenir a progressão da perda visual.
Outro tipo de lesão ocular é o edema macular, que pode
apresentar, como manifestação inicial, a perda de visão
central. Ao contrário da retinopatia proliferativa, em que a
perda visual é geralmente severa e permanente, o edema
macular pode causar perda visual moderada e reversível.
A presença de edema macular também deve constar da
classificação de risco do paciente (se presente ou ausente),
sendo independente do grau de retinopatia.
A retinopatia pode ser classificada em diversos graus de
severidade, conforme a classificação da American Academy
of Ophthalmology, apresentada na Tabela 3.
Tabela 3 - Classificação da retinopatia diabética (American
Academy of Ophthalmology, 2007)
Retinopatia não proliferativa
Leve Apenas microaneurismas.
Moderada Graus intermediários entre a leve e a severa.
Mais de 20 micro-hemorragias nos 4 quadrantes;
ou dilatação venosa em, pelo menos, 2 quadrantes;
Severa
ou anormalidades microvasculares intrarretinianas
(IRMAs) em pelo menos 1 quadrante.
Retinopatia proliferativa
- Presença de neovascularização retiniana e/ou hemorragia
vítrea.
Edema macular
- Ausente ou presente.

A Tabela 4 sumariza as recomendações para o rastrea-
mento de retinopatia em pacientes diabéticos, conforme a
SBD. Embora a fundoscopia direta seja o exame mais sim-
ples, barato e disponível, há muita diferença na sua eficácia,
dependendo da experiência do profissional. O exame mais
sensível para detecção da retinopatia parece ser a fotogra-
fia da retina (fotorretinografia), de múltiplos campos, prefe-
rencialmente com a pupila dilatada.
Em diabéticas que engravidam, a fundoscopia deve ser
realizada trimestralmente, já que há grande risco de piora
da retinopatia durante a gestação (77% de progressão).
Tabela 4 - Recomendações para rastreamento de retinopatia dia-
bética (SBD, 2007)
- Realizar exame fundoscópico (preferencialmente fotografia,
com a pupila dilatada) em todos os pacientes diabéticos;
- Começar o rastreamento nos DM2, desde o diagnóstico do DM;
e nos DM1, após a puberdade e com mais de 5 anos de DM;
- Pacientes com exame normal ou retinopatia não proliferativa
leve devem repetir o exame anualmente;
- Pacientes com retinopatia não proliferativa moderada ou grave
devem ser reavaliados com mais frequência;
- Gestantes diabéticas devem ser examinadas a cada 3 meses,
pois há piora da complicação neste período;
- Pacientes com retinopatia não proliferativa severa, retinopatia
proliferativa ou edema macular devem ser encaminhados
ao oftalmologista para possível intervenção terapêutica
(fotocoagulação a laser);
- Pacientes com queixa de perda de visão devem ser
encaminhados com urgência ao oftalmologista.
Quanto ao tratamento, todos os pacientes com retino-
patia devem receber intervenção agressiva para controle
rigoroso da glicemia, pressão arterial e níveis lipídicos. A
cessação do tabagismo também é benéfica. Pacientes com
retinopatia não proliferativa severa, retinopatia proliferati-
va ou edema macular podem beneficiar-se da fotocoagula-
ção da retina com laser de argônio, a fim de prevenir a ne-
oformação vascular e a progressão para cegueira. Estudos
mostram que a fotocoagulação reduz em cerca de 50% o
risco de progressão da retinopatia e perda visual. A vitrec-
tomia pode estar indicada a pacientes com descolamento
tracional da retina ou hemorragia vítrea grave.
Perspectivas futuras de tratamento envolvem o uso de
agentes anti-VEGF (reduzindo a neoangiogênese) e o uso de
corticoide intravítreo (para edema macular). Não há con-
traindicação para AAS a pacientes com neovascularização
retiniana ou hemorragia vítrea, pois seu uso nas doses pre-
conizadas (75 a 162mg/dia) não aumenta o risco de novos
sangramentos.
A - Catarata
A catarata ocorre prematuramente nos pacientes diabé-
ticos pela glicosilação não enzimática de proteínas do cris-
talino, correlacionada com a duração da doença e a inten-
COMPLICAÇÕES CRÔNICAS DO DIABETES MELLITUS
sidade da hiperglicemia crônica. Em um estudo realizado
nos Estados Unidos, pacientes diabéticos com 30 a 54 anos
apresentaram catarata com frequência 5 vezes maior (59%)
em comparação a não diabéticos da mesma idade (12%).
B - Glaucoma
O glaucoma ocorre em 6% dos diabéticos; após cirurgia
ENDOCRINOLOGIA
de catarata pode haver neovascularização da íris, que pode
predispor ao glaucoma de ângulo fechado.
3. Nefropatia diabética
A nefropatia diabética, a maior causa de insuficiência re-
nal em estágio terminal em países desenvolvidos, responde
por 40 a 44% dos casos que iniciam programa dialítico nos
Estados Unidos. Além disso, a mortalidade de diabéticos
que ingressam em diálise é maior do que a de não diabé-
ticos (sobrevida média de 26 meses, ou aproximadamente
50% de sobrevida em 2 anos).
Além de se associar à perda de função renal, a presen-
ça de albuminúria aumenta, significativamente, o risco de
eventos cardiovasculares, principal causa de morte nessa
população.
Entre os diabéticos, cerca de 20 a 40% dos pacientes
acabam evoluindo para nefropatia clínica (macroalbuminú-
ria) em algum momento da doença. Em média, a nefropatia
se instala 7 anos após o início da hiperglicemia.
No DM2, como a hiperglicemia pode estar presente
anos antes do diagnóstico do diabetes, estima-se que 14
a 24% dos pacientes já apresentem microalbuminúria no
momento do diagnóstico do DM. Dos pacientes com micro-
albuminúria negativa no diagnóstico do DM, cerca de 30 a
35% evoluem para nefropatia inicial (microalbuminúria) em
um período de 10 anos.
A - Fisiopatologia
O principal mecanismo da nefropatia diabética é a hi-
perfiltração glomerular. De fato, vários estudos demons-
tram que as anormalidades hemodinâmicas glomerulares
são mais importantes, na fisiopatologia da nefropatia dia-
bética, que as anormalidades metabólicas. Anormalidades
funcionais do aparelho justaglomerular levam à vasocons-
trição das arteríolas glomerulares. Em conjunto com a hi-
pertensão arterial sistêmica e a hiperglicemia (levando à
diurese osmótica), ocorre um aumento inicial da pressão
intraglomerular e da taxa de filtração glomerular. A hiperfil-
tração glomerular decorrente desses fenômenos aumenta
a permeabilidade dos glomérulos à passagem de macro-
moléculas, inclusive a albumina. A albuminúria elevada
contribui para potencializar a injúria tubulointersticial, por
mecanismos complexos. Portanto, a 1ª anormalidade clini-
camente detectável é o aumento da excreção urinária de
albumina (EUA), configurando a fase inicial da doença renal,
de microalbuminúria (nefropatia incipiente, ou pré-clínica).
Nessa fase, a alteração renal ainda é reversível, se houver
39
ENDO C RI N O LOG I A

um controle rigoroso da pressão arterial e dos níveis lipídi- B - Diagnóstico e classificação

cos e glicêmicos.
Se o paciente continuar mantendo níveis pressóricos O diagnóstico da nefropatia diabética, classicamente,
elevados, o acúmulo de proteínas na matriz mesangial vai é realizado pela medida da Excreção Urinária de Albumina
levar à esclerose focal e à perda de função dos glomérulos (EUA). A EUA é o marcador mais importante e mais preco-
afetados. Com isso, os glomérulos restantes vão ser expos- ce da nefropatia diabética e um bom preditor de risco de
tos a um aumento ainda maior da sua taxa de filtração, com progressão da doença renal. Em pacientes com DM1 e mi-
grande perda de proteínas, esclerose do mesângio e perda croalbuminúria, estima-se que, após 10 anos, 30% regridam
de função, configurando uma cascata que vai desencade- para normoalbuminúria, 25 a 30% permaneçam com micro-
ar aumento progressivo da excreção urinária de albumina albuminúria e 40 a 45% progridam para macroalbuminúria.
(macroalbuminúria). Essa já é uma fase mais avançada da Daqueles que atingem macroalbuminúria, metade evolui
doença renal (nefropatia clínica). Nessa fase, geralmente para doença renal em estágio terminal em 10 anos, e 75%
já é observada queda significativa da função renal. O dano em 20 anos. Devido ao seu bom valor preditivo, portanto, a
renal, nesta etapa, já é irreversível e a progressão para sín- EUA é o exame mais utilizado atualmente para rastreamen-
drome nefrótica e doença renal em estágio terminal é ine- to de nefropatia em diabéticos.
vitável (embora possa ser retardado pelo controle rigoroso A EUA pode ser medida em coletas de urina de 24h,
da pressão arterial, inibição do eixo renina-angiotensina- amostras de tempo determinado (4 ou 12h, noturno) ou
-aldosterona e restrição da ingesta de proteínas). em amostras isoladas de urina, associada ou não à dosa-
A presença de glomerulosclerose focal, à biópsia renal, gem de creatinina urinária (para a determinação da relação
é um achado patognomônico de nefropatia diabética e é albumina/creatinina urinária). A amostra isolada de urina é
conhecida como “nódulos de Kimmestiel-Wilson”. o exame preferido para rastreamento da nefropatia diabéti-
Finalmente, depois de um intervalo de tempo variável, ca, em vista de sua praticidade, coleta mais simples, menor
o paciente evolui para síndrome nefrótica (perda de proteí- custo e boa acurácia, de acordo com as últimas diretrizes
nas >2 a 3,5g/24h) e para doença renal em estágio terminal. da SBD (2007).
Uma característica da insuficiência renal causada pela Qualquer alteração nos exames de EUA (microalbumi-
nefropatia diabética é que o paciente continua a apresentar núria) deve ser confirmada, em pelo menos 2 de 3 amostras
rins de volume normal (ou mesmo aumentado) e excreção colhidas em um intervalo de 3 a 6 meses, antes do diagnós-
urinária de proteínas aumentada, mesmo na presença de tico de nefropatia diabética.
uma taxa de filtração glomerular extremamente reduzida. A SBD classifica os pacientes, de acordo com os valores
Em diabéticos tipo 2, a doença renal costuma ser mais da EUA, conforme o exposto na Tabela 5.
heterogênea, visto que esses pacientes frequentemente
apresentam outras comorbidades (hipertensão, dislipide- Tabela 5 - Classificação da nefropatia diabética conforme a EUA
mia, aterosclerose, obesidade, hiperuricemia) que contri- (SBD, 2007)
buem para o prejuízo da função renal. Por isso, cerca de Amostra isolada
25% dos pacientes diabéticos tipo 2 que evoluem com que- Coleta Tempo de urina
da significativa da taxa de filtração glomerular não apresen- de 24h marcado Alb./
(mg/24h) (ug/min) Albumina
tam aumento da excreção urinária de albumina. creatinina
(mg/L)
A história natural da nefropatia diabética está ilustrada (mg/g)
na Figura 3. Normal
(normoal <30 <20 <17 <30
buminúria)
Nefropatia
inicial
30 a 299 20 a 199 17 a 173 30 a 299
(microal
buminúria)
Nefropatia
clínica
≥300 ≥200 ≥174 ≥300
(macroal
buminúria)
Observação: sempre confirmar o achado de EUA anormal em,
pelo menos, 2 de 3 coletas em um período de 3 a 6 meses, para
reduzir o risco de falsos positivos.

Algumas situações comuns podem provocar valores ele-

vados de EUA sem, necessariamente, indicar a presença de
Figura 3 - Evolução da nefropatia diabética nefropatia (falsos positivos). Recomenda-se, portanto, ex-

40

cluir essas condições antes da coleta de microalbuminúria.
As principais causas de falsos positivos são apresentadas na
Tabela 6.
Tabela 6 - Causas de elevação da excreção urinária de albumina
- Hiperglicemia severa;
- Hipertensão arterial descontrolada;
- Rim único;
- Idade avançada;
- Gestação;
- Infecção urinária;
- Febre;
- Doença aguda;
- Insuficiência cardíaca congestiva;
- Exercício extenuante;
- Glomerulonefrite difusa aguda.
Apesar de a EUA ser o melhor marcador para nefropa-
tia, alguns pacientes (principalmente com DM2) evoluem
com piora progressiva da função renal sem elevação sig-
nificativa dos níveis de proteinúria, o que pode provocar
alguns rastreamentos falsos negativos quando o screening
é realizado apenas com microalbuminúria. Além disso,
novos estudos sugerem que já há aumento do risco de
progressão da doença renal mesmo com níveis de micro-
albuminúria discretamente elevados, mas ainda dentro da
faixa considerada normal (a partir de 5ug/min). Por isso,
as recomendações mais recentes da ADA e da SBD orien-
tam que o rastreamento de nefropatia deve ser realizado
não só com a dosagem da EUA, mas também com a esti-
mativa da Taxa de Filtração Glomerular (TFG) utilizando a
dosagem de creatinina sérica.
O cálculo da TFG deve ser feito, preferencialmente, por
meio da equação MDRD, mais acurada do que a fórmula de
Cockroft-Gault (que costuma superestimar a TFG em diabé-
ticos). A fórmula MDRD é um pouco mais complexa (fórmu-
la a seguir), mas podem ser utilizadas calculadoras online
(como a disponível no endereço: www.mdrd.com).
a) Estimativa da TFG pela fórmula de Cockroft-Gault
TFG = (140 – idade) x peso (x 0,85 se mulher)
Cr x 72
(Cr = creatinina sérica em mg/dL).
b) Estimativa da TFG pela fórmula MDRD
TFG = 186 x (Cr) – 1,154 x (idade) – 0,203 x (0,742, se mulher) x
(1,212, se negro)
De acordo com o valor estimado de TFG, o paciente
pode ser classificado em diferentes estágios de gravida-
de da doença renal, conforme a classificação da National
Kidney Foundation (NKF), apresentada na Tabela 7.
COMPLICAÇÕES CRÔNICAS DO DIABETES MELLITUS
Tabela 7 - Classificação da doença renal conforme a NKF
Estágio TFG (mL/min/1,73m2)
1 >90, na presença de lesão renal
2 60 a 90
3 30 a 59
4 15 a 29
ENDOCRINOLOGIA
5 (terminal) <15 ou tratamento dialítico
Portanto, o rastreamento para nefropatia diabética deve
ser feito com dosagem da EUA, de preferência em amostra
isolada de urina, além da dosagem de creatinina para cál-
culo da TFG, preferencialmente usando a fórmula MDRD,
conforme orientações da SBD, expostas na Tabela 8.
Tabela 8 - Rastreamento da nefropatia diabética, de acordo com
a SBD (2007)
- Avaliar a EUA e a TFG, em todos os diabéticos, anualmente;
- O método de escolha para avaliação da EUA é a dosagem de
microalbuminúria em amostra isolada de urina;
- O método de escolha para avaliação da TFG é a dosagem de
creatinina sérica, com cálculo da TFG usando a equação MDRD;
- Qualquer alteração nos exames de EUA deverá ser confirmada,
em pelo menos 2 de 3 amostras colhidas num intervalo de 3 a
6 meses;
- No DM2, o rastreamento deve ser feito a partir do momento do
diagnóstico do DM;
- No DM1, o rastreamento deve ser feito a partir da puberdade e
com mais de 5 anos de DM.
C - Manejo
Uma vez confirmada a presença de microalbuminúria
(nefropatia inicial, ou incipiente) ou de macroalbuminúria
(nefropatia clínica), está indicado o bloqueio do eixo renina-
-angiotensina-aldosterona, usando um Inibidor da Enzima
Conversora da Angiotensina (IECA) ou um Bloqueador do
Receptor da Angiotensina II (BRA), mesmo em pacientes
normotensos.
Em diabéticos tipo 1, os IECAs são a 1ª opção, já que o
uso dessas drogas diminuiu o risco combinado de morte,
diálise e transplante nos pacientes com DM1 com nefropa-
tia e proteinúria. Em diabéticos tipo 2, por outro lado, tanto
os IECAs como os BRAs podem ser utilizados, com eficácia
semelhante. Entretanto, em DM2 com proteinúria ou com
perda de função renal (creatinina acima de 1,5mg/dL), os
BRAs (losartana ou irbesartana) são superiores aos IECAs.
Na intolerância a uma das classes (tosse com IECA, por
exemplo), pode-se substituir a medicação por uma da outra
classe.
Objetiva-se a redução ou a normalização da microalbu-
minúria, com manutenção da TFG (na nefropatia incipien-
te) ou a redução da EUA para <0,5g/dia com queda da TFG
<2mL/min/1,73m2 (na nefropatia clínica). Se essas metas
não forem atingidas, pode-se considerar a associação de
IECA + BRA, ou mesmo com antagonistas da aldosterona
41
ENDO C RI N O LOG I A

(espironolactona) ou inibidores diretos da renina (alisquire- Parâmetro Metas

no), visto que a associação de drogas parece reduzir ainda - <0,8g/kg/dia (<0,6g/kg/dia se houver
mais a perda urinária de proteínas. Ingesta proteica redução da TFG);
Após o início de IECA ou BRA, pode haver aumento da - Preferir carne de frango à carne vermelha.
creatinina em 30 a 35% nos primeiros 2 meses, em pacien-
A1c - <7%.
tes com creatinina basal >1,4mg/dL, mas isso não indica
- Indicar eritropoetina se hemoglobina
a suspensão da droga. Entretanto, aumentos mais signifi- Anemia
<11g/dL.
cativos devem levantar a suspeita de estenose de artéria
- <100mg/dL (<70mg/dL se doença
renal. Hiperpotassemia pode ser vista, principalmente, em LDL-colesterol
aterosclerótica prévia).
pacientes com perda de função renal. Por isso, deve-se mo-
- <130x80mmHg (<125x75mmHg se houver
nitorar a creatinina e o potássio mensalmente nos primei- PA
proteinúria >1g/24h ou redução da TFG).
ros 3 meses. - DM1: IECA;
Outras medidas importantes para prevenir a piora da Bloqueio do
sistema renina- - DM2: IECA ou BRA;
função renal são o controle glicêmico estrito (visando a A1c angiotensina-
<7%), a manutenção dos lípides em níveis adequados (obje- - DM2 com proteinúria ou redução da TFG:
aldosterona BRA.
tivando LDL <100mg/dL), o uso de antiagregantes plaquetá-
- Indicada em pacientes com TFG <20mL/
rios e a cessação do tabagismo. Diálise
min/1,73m2.
O controle pressórico é fundamental para evitar a pro-
- Possivelmente indicado a pacientes com
gressão da nefropatia. Recomenda-se manter a PA abaixo Transplante renal indicação de diálise e boa expectativa de
de 130x80mmHg, ou ainda mais baixa (<125x75mmHg), se vida (por exemplo, ausência de DCV grave).
o paciente apresenta proteinúria >1g/24h ou redução da
TFG. Geralmente, é necessária a associação de 3 a 4 drogas 4. Neuropatia diabética
anti-hipertensivas para atingir tais objetivos. O nível pressó-
A neuropatia diabética é uma complicação crônica co-
rico atingido parece ser mais importante para proteção re-
mum, que afeta mais de 50% dos diabéticos. Atinge grande
nal do que a classe de agentes anti-hipertensivos utilizados. número de órgãos e sistemas, causando grande morbidade
A ingesta de proteínas deve ser restrita em todos os pa- e aumento da mortalidade. Além disso, compromete tanto
cientes com nefropatia para <0,8g/kg/dia, visto que essa o sistema nervoso somático como o autonômico e pode ter
medida ajuda a prevenir a piora da proteinúria. Em nefropa- uma ampla gama de apresentações e de sintomatologias, a
tas com redução significativa da TFG, a restrição de proteí- depender do órgão acometido.
nas deve ser ainda mais severa: <0,6g/kg/dia. Há evidências O risco de neuropatia tem uma relação estreita com a
de que o uso de carne de frango ao invés de carne vermelha duração do diabetes e o nível de controle glicêmico. Pode
seja benéfico para esses pacientes. estar presente já no momento do diagnóstico do DM2, in-
A anemia pode piorar o prognóstico, portanto o pacien- clusive em indivíduos pré-diabéticos com graus discretos de
te nefropata deve começar a receber eritropoetina recom- hiperglicemia. No DM1, costuma surgir a partir de 5 anos do
binante humana quando apresentar hemoglobina abaixo início da doença.
de 11g/dL. O tipo mais comum de neuropatia é a polineuropatia
Os pacientes em estágio 4 ou 5 da NKF devem ser enca- simétrica distal (também conhecida como polineuropatia
minhados prontamente para um nefrologista, para manejo sensitivo-motora crônica), com prevalência de 25 a 50%
adequado. (dependendo do método utilizado para diagnóstico). A neu-
O tratamento dialítico nos pacientes diabéticos costuma ropatia diabética pode ser classificada da seguinte forma:
ser um pouco mais precoce do que nos outros pacientes Tabela 10 - Classificação da neuropatia diabética
nefropatas, indicado quando o clearance de creatinina cai Rapidamente reversível
abaixo de 20mL/min/1,73m2. Se não houver contraindica- - Neuropatia hiperglicêmica.
ções, como doença cardiovascular (DCV) avançada, estará
Polineuropatia simétrica
indicado o transplante renal, pois a mortalidade dos pa-
cientes diabéticos em esquema de diálise é extremamen- - Sensitivo-motora crônica;
te elevada (75% em 5 anos, comparada a apenas 20% em - Autonômica;
transplantados). - Sensitiva aguda.
O resumo das recomendações da SBD para manejo da Focal e multifocal
nefropatia diabética está exposto na Tabela 9. - Cranial;
Tabela 9 - Recomendações para o manejo do paciente com nefro- - Toracolombar;
patia diabética (SBD, 2007) - Amiotrofia diabética;
Parâmetro Metas - Mononeuropatias.
Medidas gerais - Cessação do tabagismo, uso de AAS. Neuropatia inflamatória crônica desmielinizante

42

A - Neuropatia hiperglicêmica
Geralmente, acomete indivíduos com diagnóstico re-
cente de DM e níveis de glicemia muito elevados. Cursa
com anormalidades reversíveis da condução nervosa, ma-
nifestando, principalmente, hipoestesias e parestesias em
extremidades. Trata-se de um distúrbio funcional do ner-
vo, com regressão rápida à normalidade após a melhora do
controle glicêmico.
B - Polineuropatia simétrica distal (ou sensitivo-
-motora crônica)
Esta é a forma mais comum de neuropatia diabética,
com prevalência em torno de 25 a 50% dos pacientes com
DM. Em 10% dos DM2, já está presente no momento do
diagnóstico.
Cursa com alterações da sensibilidade, com progressão
centrípeta, e os primeiros sintomas são a hipoestesia ou a
parestesia “em botas e luvas” (Figura 4). As primeiras sen-
sações perdidas, em geral, são a térmica e a dolorosa, e a
propriocepção é a última a ser acometida. A queixa mais
comum do paciente é dor, principalmente noturna, do
tipo queimação ou choque, associada ou não à alodinia e
cãibras. Evolui, após um período variável, para anestesia
completa nas extremidades, o que determina (em pés) a
distribuição anormal da pressão, provocando deformidades
(artropatia de Charcot), com alto risco de amputação.
Figura 4 - Distribuição das anormalidades sensitivas “em botas e
luvas” na polineuropatia simétrica distal
Uma forma comum dessa manifestação é o mal perfu-
rante plantar, em que o paciente, por perda da sensibilida-
de, evolui com lesão necrótica crônica da região plantar dos
pés, indolor, de difícil cicatrização.
Sintomas motores também podem estar presentes, mas
costumam ser mais tardios e leves, atingindo, principal-
mente, a musculatura intrínseca distal das mãos e dos pés.
O rastreamento da neuropatia diabética é muito impor-
tante. A pesquisa de sensibilidade com monofilamento de
10g (também conhecido como monofilamento de Semmes-
Weinstein) deve ser realizada anualmente, do mesmo
modo que o exame detalhado dos pés faz parte da rotina
ambulatorial de pacientes diabéticos.
COMPLICAÇÕES CRÔNICAS DO DIABETES MELLITUS
Uma pesquisa realizada em 2011 pela SBEM entre pa-
cientes diabéticos mostrou que 60% deles não têm seus pés
examinados habitualmente durante o atendimento médico.
Também é importante a avaliação dos reflexos tendino-
sos em membros inferiores (o 1º a ser perdido é o aquileu).
Diapasão (para avaliar a sensibilidade vibratória nos pés),
aparelhos para avaliar a distribuição de pressão na região
ENDOCRINOLOGIA
plantar e eletroneuromiografia podem ser indicados, de-
pendendo da apresentação. Além disso, sempre se devem
afastar outras causas comuns de neuropatia: deficiência de
vitamina B12, hipotireoidismo, insuficiência renal, neopla-
sia, alcoolismo, neuropatias compressivas, hepatites virais.
- Tratamento da polineuropatia simétrica distal:
O tratamento da neuropatia periférica dolorosa inclui os
controles glicêmico, lipídico e pressórico, que são úteis para
retardar a progressão da neuropatia, além da cessação do
tabagismo.
Drogas com ação antioxidante também podem ser uti-
lizadas. O ácido alfa-lipoico (ou ácido tióctico), na dose de
600mg/dia, demonstrou melhorar a microcirculação e re-
verter os déficits neurológicos e os sintomas neuropáticos,
como demonstrado por vários estudos clínicos. Tiamina é
frequentemente usada para alívio da dor neuropática, mas
há poucas evidências para suportar seu uso rotineiro.
Medicações sintomáticas são indicadas, principalmente,
para alívio da dor neuropática (Tabela 11). Dentre as medi-
cações que podem ser utilizadas, citam-se:
a) Antidepressivos tricíclicos
Primeira linha no tratamento da neuropatia periférica
dolorosa. As drogas mais usadas são a amitriptilina, a imi-
pramina e a nortriptilina, nas doses iniciais de 12,5 a 25mg/
dia em dose única (noturna) que é elevada, posteriormen-
te, em 25mg a cada 3 a 7 dias, de acordo com os efeitos
colaterais e a demanda do paciente. A dose pode chegar a
200mg/dia (dose máxima da nortriptilina de 150mg).
b) Anticonvulsivantes
A gabapentina e a pregabalina também são drogas de 1ª
linha, juntamente com os tricíclicos, para alívio da dor neu-
ropática. A gabapentina é iniciada com dose de 300mg (à
noite), com aumento gradual (300mg/semana), até doses
de 1.800 a 3.600mg/dia. É uma droga eficaz, mas efeitos
adversos são frequentes (sedação, tontura, parestesias). A
pregabalina (150 a 300mg/dia) tem eficácia semelhante,
com menos efeitos colaterais.
Outra opção, tradicionalmente usada para dor neuropá-
tica, é a carbamazepina, iniciada em dose de 100mg, 2x/dia,
com aumento de 100mg a cada 2 dias, até chegar à dose
habitual de 400 a 800mg/dia, dividida em 2 a 4 tomadas.
Entretanto, sua eficácia é menor em comparação com a ga-
bapentina, pregabalina ou tricíclicos. O topiramato é outra
opção, na dose de 25 a 100mg/dia.
c) Inibidores seletivos da recaptação de serotonina
São drogas de 2ª linha. Podem ser usados: a duloxetina
(60 a 120mg/dia), a venlafaxina (75 a 150mg/dia), a paroxe-
tina (40mg/dia) ou o citalopram (40mg/dia).
43
ENDO C RI N O LOG I A
d) Outras medicações
Outras drogas, como a mexiletina (um antiarrítmico), a
clonidina (um anti-hipertensivo) e a flufenazina (um neuro-
léptico), podem ser úteis para o manejo da dor. Agentes tó-
picos, como a capsaicina (um derivado da pimenta caiena,
modulador da substância P) ou o dinitrato de isossorbida
em spray, podem ser úteis para o controle da hiperestesia
após 2 semanas de uso. Analgésicos opioides (tramadol,
oxicodona) são reservados para os casos de dor refratária.
O ácido alfalipoico parece ter algum benefício, mas precisa
de maiores estudos. Combinações de medicamentos tam-
bém podem ser necessárias, em casos graves ou refratários.
Tabela 11 - Opções para tratamento da dor na polineuropatia si-
métrica distal
1ª linha Tricíclicos, gabapentina, pregabalina.
2ª linha Duloxetina, venlafaxina, opioides, tramadol.
3ª linha Carbamazepina, clonidina, mexiletina.
Fonte: NEURALAD, 2010.
C - Neuropatias autonômicas
Estas envolvem múltiplos órgãos e sistemas, com sinto-
matologia variada. Provavelmente, são subdiagnosticadas,
apesar de constituírem importante causa de morbidade,
perda de qualidade de vida e mortalidade. Pacientes com
neuropatia autonômica (principalmente, cardiovascular)
apresentam risco 2 vezes aumentado de isquemia miocár-
dica silenciosa e morte súbita. As principais manifestações
são as citadas a seguir.
a) Sistema cardiovascular
A neuropatia autonômica cardiovascular está presente
em 7 a 20% dos pacientes com DM e é, provavelmente, uma
causa importante de morte súbita em diabéticos. A morta-
lidade em 5 anos varia de 16 a 53% em portadores de neu-
ropatia cardiovascular reconhecida, sendo mais importante
nas fases avançadas da neuropatia.
A Tabela 12 apresenta as principais manifestações clíni-
cas da neuropatia autonômica cardiovascular.
Tabela 12 - Manifestações da neuropatia autonômica cardiovascular
Queda de 20mmHg na pressão sistólica,
ou 10mmHg na diastólica, medidas em
Hipotensão postural
decúbito dorsal e 1 minuto após assu-
mir a posição ortostática.
Taquicardia em repouso, falta de varia-
ção da frequência cardíaca com exercí-
Regulação anormal da
cio ou manobra de Valsalva (intervalo
frequência cardíaca
RR fixo ao ECG), pouca tolerância ao
exercício físico.
Isquemia silenciosa (10 a 15% dos epi-
sódios de infarto agudo do miocárdio
Denervação do
ocorrem de forma indolor em portado-
miocárdio
res de neuropatia autonômica cardio-
vascular).
44
Arritmias cardíacas Taquiarritmias, fibrilação ventricular.
2 vezes mais comuns em portadores de
Morte súbita
neuropatia autonômica cardiovascular.
Alguns testes funcionais podem ser realizados nesses
pacientes, como o tilt-table-test para aqueles com impor-
tante hipotensão postural sintomática, ou a avaliação da
variação do intervalo R-R no ECG.
Os pacientes com síncopes de repetição, ou que apre-
sentam hipoaldosteronismo hiporreninêmico com hiper-
calemia, podem beneficiar-se do uso de fludrocortisona
(Florinef® 0,1 a 0,4mg/dia), embora essa medicação não
deva ser usada rotineiramente, devido ao risco de hiperten-
são arterial e edema periférico. Medidas simples, como a
elevação da cabeceira da cama e o uso de meias elásticas
compressivas, podem reduzir os episódios de hipotensão
postural. Beta-bloqueadores cardiosseletivos (atenolol ou
metoprolol) podem ser úteis. Pacientes com neuropatia
cardiovascular devem ser muito bem avaliados antes de
iniciar um programa de atividade física, devido ao risco de
arritmias e de isquemia silenciosa.
b) Trato gastrintestinal
Manifesta-se com anormalidades de motilidade, absor-
ção e secreção do aparelho gastrintestinal e está presente
em cerca de 15% dos diabéticos. A neuropatia autonômica
gastrintestinal é caracterizada, clinicamente, por 2 proble-
mas principais:
- Gastroparesia diabética: apresenta-se com náuseas,
vômitos e plenitude pós-prandiais e outros sintomas
dispépticos. O tratamento é realizado inicialmente
com agentes procinéticos, como a domperidona e a
bromoprida. Em pacientes não respondedores, pode-
-se utilizar a eritromicina, que se liga aos receptores de
motilina no trato gastrintestinal melhorando a motili-
dade, sendo sua dose inicial de 250mg a cada 8 horas;
- Enteropatia diabética: os pacientes podem alternar
períodos de obstipação e diarreia, esta predominan-
temente noturna, de caráter explosivo e com vários
episódios de evacuações escurecidas. A maioria dos
pacientes apresenta remissão espontânea, mas, em
caso de persistência, antibioticoterapia com ciproflo-
xacino ou macrolídeos podem ser realizados por 5 a 7
dias. A eritromicina também pode ser benéfica, como
na gastroparesia. Caso não exista resposta, é possível
usar a loperamida 4 a 8mg/dia e, em alguns casos, os
pacientes apresentam resposta ao uso da clonidina.
c) Aparelho geniturinário
Apresenta-se com 2 manifestações principais:
- Disfunção erétil: está presente em cerca de 28% dos
homens com DM. Costuma ser multifatorial, porém,
na maioria dos pacientes, a neuropatia autonômica
é o determinante mais importante. Pode apresentar
melhora com o uso de inibidores da fosfodiesterase

(sildenafila, vardenafila ou tadalafila), mas algumas ve-
zes pode necessitar de altas doses dessas medicações.
Drogas de uso intracavernoso ou intrauretral (papave-
rina, fentolamina e prostaglandinas) também podem
ser úteis. Nos casos sem resposta, deve-se encaminhar
o paciente para avaliação urológica e avaliação da ne-
cessidade de prótese peniana;
- Bexiga neurogênica: é uma importante causa de in-
fecção urinária de repetição, devido à retenção uri-
nária. Os pacientes devem ser orientados a realizar a
manobra de Credé (compressão da bexiga) durante a
micção. O betanecol em dose de 10 a 50mg, 3x/dia
também pode auxiliar, mas alguns pacientes necessi-
tam de cateterização intermitente de vias urinárias. A
antibioticoterapia profilática pode ser necessária em
casos de infecção de repetição.
d) Outras manifestações de neuropatia autonômica
Os olhos podem ser afetados, cursando com anormali-
dades da acomodação pupilar (cegueira noturna) ou pupi-
las de Argyll-Robertson.
O sistema sudomotor também pode ser acometido, de-
terminando anidrose de extremidades ou, eventualmente,
um quadro conhecido como sudorese gustatória, em que
o paciente apresenta sudorese intensa na face e no tronco
superior logo após a ingesta de alguns alimentos.
A resposta fisiológica às hipoglicemias (secreção de ca-
tecolaminas e glucagon) pode ser diminuída, expondo o
paciente ao risco de episódios hipoglicêmicos graves e re-
correntes.
D - Neuropatias periféricas focais
A maioria ocorre em pacientes idosos, cursando com re-
cuperação parcial ou completa do déficit motor na maioria
dos casos, embora a recuperação total possa levar várias
semanas ou meses. Pode ocorrer em nervos periféricos e
cranianos. Nos casos de mononeuropatia craniana, o ner-
vo mais comumente envolvido é o III par craniano, com
oftalmoplegia (Figura 5), enquanto o nervo periférico mais
envolvido é o nervo mediano. Outros nervos comumente
atingidos são o VI e o VII pares cranianos e o nervo ulnar.
Figura 5 - Mononeuropatia diabética, afetando o III par craniano
à direita
Outra forma de apresentação é a mononeuropatia trun-
cal, acometendo as raízes nervosas da região toracolombar.
Geralmente, apresenta-se com dor intensa no trajeto da
raiz nervosa acometida (mais comumente, T9 ou T10).
COMPLICAÇÕES CRÔNICAS DO DIABETES MELLITUS
Os pacientes podem ainda apresentar quadro de mo-
noneurite múltipla, com mais de 1 neuropatia isolada no
paciente. É importante o diagnóstico diferencial com outras
causas de mononeuropatia de nervo craniano, realizando-
-se procedimentos de imagem, como tomografia ou resso-
nância magnética de crânio. O diagnóstico de mononeuro-
patia focal diabética é feito após a exclusão de outras pos-
ENDOCRINOLOGIA
sibilidades, e o tratamento consiste no controle glicêmico
rigoroso.
E - Amiotrofia diabética
Trata-se de uma forma de neuropatia motora proximal,
que acomete, principalmente, idosos. Os pacientes apre-
sentam-se com dor, fraqueza muscular e atrofia em cintura
pélvica e coxas, podendo ser uni ou bilateral, mas geralmen-
te assimétrica, o que causa dificuldade de deambulação. Há
importante perda de peso em até 40% dos casos, devido
à dor e à anorexia, por isso alguns autores preferem a de-
nominação “caquexia diabética”. Não existe um tratamento
específico, todavia o controle estrito do diabetes e sessões
de fisioterapia motora geralmente são indicados.
Na maioria dos casos, ocorre recuperação gradual, mas
esta pode levar meses e, em alguns casos, até anos para
uma melhora satisfatória. Além disso, alguns pacientes
apresentam vasculite, que pode responder à imunossu-
pressão.
5. Pé diabético
A mais terrível complicação da neuropatia diabética é
a úlcera neuropática (mal perfurante plantar), que consti-
tui a principal causa de internação de pacientes diabéticos
nos EUA, sendo também responsável por 40 a 60% das am-
putações não traumáticas de membros inferiores naquele
país. De fato, 85% das amputações de membros inferiores
em diabéticos são precedidas por 1 ou mais úlceras em pés
(Figura 6).
Diabéticos têm um risco 17 vezes maior de amputação
de pés em comparação a não diabéticos. Úlceras tendem a
tornar-se infectadas em pelo menos 50% dos casos.
Além disso, os pacientes submetidos a uma amputação
apresentam alta mortalidade (50% em 3 anos) devido às
comorbidades comumente associadas (nefropatia, neuro-
patia autonômica, aterosclerose).
Figura 6 - Úlcera neuropática em pé diabético com distribuição
anormal da pressão na região plantar
45
ENDO C RI N O LOG I A
Em 60% dos casos, as úlceras devem-se à neuropatia
(por perda da sensibilidade protetora nos pés), e em 30%, à
associação de neuropatia e isquemia. Apenas 10% das úlce-
ras são causadas, exclusivamente, por isquemia.
Tabela 13 - Fatores de risco para úlcera no pé diabético
- Perda de sensibilidade tátil/dolorosa;
- Ausência de pulsos pediosos;
- Calosidades, anidrose, micose, fissuras, locais de alta pressão
em plantas dos pés;
- Deformidades (artropatia de Charcot);
- História de úlceras ou amputações prévias;
- DM de longa duração;
- Mau controle glicêmico;
- Tabagismo;
- Deficiência visual;
- Nefropatia diabética (especialmente diálise).
A - Prevenção
Deve-se recomendar ao paciente diabético: lubrificação
adequada da pele dos pés; evitar andar descalço ou com
calçados abertos devido ao risco de trauma; calosidades e
anormalidades das unhas devem ser tratadas por podólo-
go; e, em caso de deformidades, calçados específicos orien-
tados após avaliação por especialista dos pés.
É de fundamental importância a detecção precoce do pé
de risco, pois um trabalho preventivo incluindo educação
do paciente, uso de calçados adequados e tratamento das
anormalidades é capaz de reduzir em 40 a 85% o risco de
amputações.
B - Rastreamento
A pesquisa de neuropatia periférica deve ser realizada,
pelo menos, anualmente, usando o monofilamento de 10g
(de Semmes-Weinstein), conforme mostra a Figura 7, e com
exame clínico cuidadoso dos pés, no mínimo, 1 vez por ano.
O monofilamento deve ser aplicado com pressão suficiente
para encurvar-se em, pelo menos, 3 locais na região plantar
de ambos os pés (hálux, 1º e 5º metatarsos), perguntando
ao paciente se sentiu a pressão nesses locais. Um erro na
percepção da pressão padronizada de 10g já é considera-
do um teste positivo. Esse teste simples tem sensibilidade
próxima de 90% para detecção de neuropatia com risco de
amputação.
Os pés devem ser classificados de acordo com sua ca-
tegoria de risco, sendo que os de maior risco devem ter
avaliação mais frequente, conforme proposto na Tabela 14.
Outros exames (como a eletroneuromiografia) podem ser
necessários nos casos de dúvida diagnóstica. Na suspeita
de insuficiência arterial, pode-se realizar Doppler vascular
ou angiografia. O índice tornozelo/braço é útil para detectar
casos subclínicos de insuficiência vascular crônica em mem-
bros inferiores.
46
Figura 7 - Aplicação do monofilamento de 10g na identificação do
pé de risco
Tabela 14 - Classificação do pé diabético em graus de risco de am-
putação
Risco Característica Avaliar
0 Neuropatia ausente 1x/ano
1 Neuropatia presente 2x/ano
Neuropatia presente + IAPC ou
2 4x/ano
deformidade
A cada 1 a 3
3 Amputação ou úlcera prévia
meses
IAPC = Insuficiência Arterial Periférica Crônica.
C - Manejo da úlcera
O paciente com neuropatia diabética apresenta diminui-
ção de sensibilidade a traumas, permitindo o desenvolvi-
mento de lesões, e a disfunção autonômica pode associar-
-se à diminuição da transpiração (anidrose) nas extremida-
des, pele seca e maior propensão a desenvolver fissuras
que servem como porta de entrada para infecções.
A doença arterial periférica, por si só, raramente causa
ulceração (10% dos casos). Porém, quando ocorrem trauma
e infecção locais, a demanda por aporte sanguíneo supera
a disponibilidade local, com o desenvolvimento de lesão. A
ultrassonografia com Doppler nesses pacientes pode apre-
sentar resultados enganadores, e o fator mais associado à
isquemia significativa é a ausência de pulso tibial posterior
e pedioso.
A classificação de Wagner é a mais utilizada para carac-
terizar as úlceras de pacientes com pé diabético (Tabela 15).
Tabela 15 - Classificação de Wagner para úlceras no pé diabético
- Pé de risco, sem úlcera;
- Úlcera superficial;
- Úlcera profunda;
- Envolvimento ósseo;
- Gangrena parcial;
- Gangrena completa.
Devem ser considerados 3 aspectos no tratamento das
úlceras em pacientes com pé diabético:
- Determinar se fluxo arterial é adequado;
- Tratar a infecção apropriadamente;
- Remover a pressão da úlcera e das áreas adjacentes.
A avaliação clínica, conforme comentado, é o meio mais
apropriado para determinar a adequação da circulação lo-
cal, e, em caso de dúvida, outros procedimentos podem ser
necessários, como a arteriografia.
 COMPLICAÇÕES CRÔNICAS DO DIABETES MELLITUS

O tratamento apropriado de infecção local é muito im- Complica- Método de Periodicidade Periodicidade
portante na evolução desses pacientes, e a antibioticotera- ção rastreamento no DM1 no DM2
pia tópica não costuma ser apropriada. Pacientes com úl- Exame dos
ceras neuropáticas e circulação adequada não apresentam pés + teste do
indicação de antibioticoterapia, exceto nos casos em que o monofilamento
paciente apresenta claros sinais clínicos de infecção, como de 10g + Anualmente,
Anualmente,
descarga purulenta, eritema local ou celulite. A antibioti- pesquisa de a partir da
desde o

ENDOCRINOLOGIA
coterapia pode ser guiada por cultura de secreções locais Neuropatia reflexos + puberdade
diagnóstico do
nos pacientes com lesões consideradas leves (com celulite medida da e >5 anos de
DM.
pressão arterial DM.
menor que 2cm e infecção limitada à pele e ao tecido sub-
em decúbito
cutâneo). A cobertura deve ser dirigida para Staphylococcus e em posição
aureus e estreptococos do grupo A, podendo-se, utilizar, ortostática.
nessa situação, cefalosporinas de 1ª ou 2ª geração, amo-
Medida da Em todas as Em todas as
xicilina com clavulanato ou clindamicina por 7 a 14 dias de Outros
pressão arterial. consultas. consultas.
tratamento.
Os pacientes com lesões moderadas (definidas por ce-
lulite maior que 2cm, linfangite e abscesso profundo envol- 7. Aterosclerose e doença cardiovascular
vendo músculos, tendões e ossos) necessitam de cobertura no DM
antibiótica de maior espectro, contra agentes Gram posi-
No paciente diabético, a aterosclerose instala-se de for-
tivos, Gram negativos e anaeróbios. Conforme a gravida-
ma mais precoce, mais acelerada, mais grave e com maior
de do caso, é definido o uso de terapia IV ou VO por 2 a
frequência que em não diabéticos, aumentando a incidên-
4 semanas, constituindo opções terapêuticas: ampicilina/
cia de doença coronariana, de AVC e de gangrena periférica.
sulbactam, cefalosporinas de 3ª geração, ciprofloxacino ou
Essas alterações são consideradas complicações crônicas
levofloxacino, ertapeném ou piperacilina/tazobactam asso-
macrovasculares do DM (embora, possivelmente, anorma-
ciados à clindamicina.
lidades microvasculares também possam fazer parte da sua
As infecções consideradas graves, além de apresenta-
fisiopatologia).
rem as condições descritas nas infecções moderadas, são
As causas do risco aumentado de eventos cardiovas-
acompanhadas de instabilidade hemodinâmica ou metabó-
culares em diabéticos envolvem fatores relacionados à
lica. Nesses casos, a terapia deve ser necessariamente IV e
hiperglicemia (disfunção endotelial, hiperagregabilidade
com ampla cobertura microbiana, incluindo carbapenêmi- plaquetária, anormalidades de alguns componentes da co-
co, piperacilina/tazobactam, associados à vancomicina ou agulação, microalbuminúria) e outros fatores, relacionados
teicoplanina. à resistência insulínica (hipertensão arterial, dislipidemia
aterogênica, obesidade).
6. Rastreamento das complicações micro- Para cada aumento de 1 ponto percentual na hemoglo-
vasculares no DM bina glicada (A1c), aumenta em 18% o risco de IAM ou AVC
em diabéticos.
A síndrome metabólica, uma condição relacionada à re-
Tabela 16 - Resumo das recomendações da SBD (2007) para o ras-
treamento de complicações crônicas microvasculares em pacien- sistência insulínica e ao risco aumentado de DCV, está pre-
tes com DM sente em 80 a 90% dos portadores de DM2.
A dislipidemia aterogênica associada ao diabetes envol-
Complica- Método de Periodicidade Periodicidade
ção rastreamento no DM1 no DM2 ve anormalidades como a hipertrigliceridemia, baixos níveis
de HDL-colesterol e a mudança da composição das partícu-
Anualmente,
Preferencial- Anualmente, las de LDL-colesterol, que se tornam menores e mais densas
a partir da
mente, fotorre- desde o (tipo B). Essas partículas menores de LDL cruzam mais facil-
Retinopatia puberdade
tinografia com diagnóstico do mente o endotélio e são mais facilmente oxidadas, apresen-
e >5 anos de
pupilas dilatadas. DM. tando maior potencial aterogênico.
DM.
Microalbuminú- A hipertensão arterial é observada em, pelo menos, 70%
ria em amostra dos pacientes com DM2 (em pelo menos 40%, já no diag-
isolada de urina Anualmente, nóstico do DM) e está relacionada à obesidade e à síndro-
Anualmente,
+ estimativa da a partir da me metabólica, pelo menos 2 vezes mais comum do que em
desde o
Nefropatia taxa de filtração puberdade não diabéticos da mesma idade. Em pacientes com DM1, a
diagnóstico do
glomerular a par- e >5 anos de HA geralmente surge após a instalação de nefropatia.
DM.
tir da creatinina DM. Todos esses fatores, além do estado inflamatório sistê-
sérica (usando mico crônico (elevação da proteína C reativa de alta sensi-
equação MDRD).
bilidade), o estado pró-trombótico (aumento do PAI-1) con-

47
ENDO C RI N O LOG I A
tribui para que os diabéticos apresentem um risco 2 a 4 vezes
maior de DCV, quando comparados a populações sem diabe-
tes. Uma grande meta-análise recente concluiu que o risco
de DCV era 3,1 a 3,7 vezes maior em mulheres diabéticas do
que em não diabéticas, e 1,9 a 2,1 vezes maior em homens
diabéticos do que em não diabéticos. A mesma meta-análise
demonstrou que, quanto maior o nível de A1c, maior o risco
de complicações macrovasculares: para cada 1% de aumento
na A1c, ocorre um aumento de 18% no risco de infarto do
miocárdio ou acidente vascular cerebral.
Um estudo clássico acompanhou, por 7 anos, pacien-
tes normais, pacientes com DCV prévia sem diabetes, dia-
béticos sem DCV prévia e diabéticos com DCV prévia, para
avaliar o risco de novos eventos (infarto do miocárdio ou
morte cardiovascular) nesse período, nos diferentes grupos
(Figura 8), observou-se que o risco de um novo evento era
o mesmo, comparando-se o grupo de diabéticos sem DCV
prévia (15,4%) e o grupo de pacientes com DCV prévia sem
diabetes (15,9%). Tal risco era ainda maior no grupo de pa-
cientes com ambos, diabetes e DCV prévia (42% em 7 anos).
Por isso, o DM hoje é visto como uma condição que, por si
só, já confere um alto risco de eventos cardiovasculares ao
seu portador (>20% em 10 anos).
Figura 8 - Risco de infarto do miocárdio ou morte cardiovascular
em 7 anos
Bastante preocupante, ainda, com relação ao DM, é o
fato de que, em até 25% dos diabéticos, a 1ª manifestação
de DCV pode ser catastrófica (infarto agudo do miocárdio
ou morte súbita). Há evidências de que 10 a 15% dos in-
fartos em diabéticos ocorrem sem dor (denervação miocár-
dica por neuropatia autonômica). Pacientes com isquemia
silenciosa detectada por testes de screening apresentam
risco de morte 3 vezes maior.
Todos esses fatores fazem com que as doenças ateros-
cleróticas sejam a principal causa de morte em diabéticos
(tanto DM2 quanto DM1). Estima-se que 66 a 80% das mor-
tes em diabéticos sejam por aterosclerose, das quais 75%
estariam relacionadas à doença arterial coronariana, e os
restantes 25% distribuídos igualmente entre acidente vas-
cular cerebral e insuficiência arterial periférica.
48
Portanto, os exames para rastreamento de doença co-
ronariana (teste ergométrico nos pacientes que toleram
esforço, ou outros testes, como cintilografia miocárdica,
ecocardiograma de estresse, tomografia cardíaca ou cate-
terismo nos demais pacientes) são recomendados em pa-
cientes sintomáticos (angina ou insuficiência cardíaca de
início recente) e em diabéticos de alto risco (>20% de risco
de evento em 10 anos pelo escore de Framingham). Deve-
se acrescentar que, com maior frequência, os pacientes dia-
béticos apresentam doença coronariana triarterial, e o uso
de stent apresenta piores resultados nesse grupo.
A hiperglicemia durante um episódio coronariano agu-
do (infarto agudo do miocárdio) piora a evolução e a mor-
talidade dos pacientes. Pacientes com infarto agudo que
apresentarem hiperglicemia deverão receber infusão IV
contínua de insulina regular, durante os primeiros dias da
internação, visando à manutenção de níveis de glicose plas-
mática entre 126 e 180mg/dL, uma intervenção que mos-
trou reduzir em 52% o risco de mortalidade cardiovascular
no 1º ano após o evento.
Um estudo recente (o BARI2D), publicado em 2009,
demonstrou que, em diabéticos com doença arterial co-
ronariana, o tratamento clínico (com controle rigoroso da
glicemia, pressão arterial e lípides) foi tão eficaz quanto a
revascularização coronariana com stent + tratamento clíni-
co na prevenção de morte ou novos eventos. A única dife-
rença observada nesse estudo foi com relação ao uso de
revascularização cirúrgica em pacientes de altíssimo risco,
os quais tiveram um risco 22% menor de novos eventos do
que os pacientes apenas em tratamento clínico. Em resu-
mo: pacientes diabéticos com doença arterial coronariana
podem ter apenas tratamento clínico, visando ao controle
rigoroso dos fatores de risco, exceto em casos de muito alto
risco, que devem ser, preferencialmente, tratados com re-
vascularização cirúrgica.
Por todos esses motivos, o paciente diabético deve re-
ceber um tratamento multifatorial, visando ao adequado
controle não só da glicemia, mas de todos os potenciais
fatores de risco cardiovascular (hipertensão, dislipidemia
etc.), a fim de obter a máxima proteção contra eventos ate-
roscleróticos.
Quanto ao controle pressórico, o alvo de tratamento
deve ser <130x80mmHg em todos os pacientes. O UKPDS,
por exemplo, mostrou que o controle rigoroso da pressão
arterial permitiu uma redução de 21% no risco de infarto,
32% no risco de morte e 44% no risco de AVC em pacien-
tes com DM2. As drogas de escolha são os IECAs (ou BRAs),
associados a tiazídicos em baixas doses e/ou bloqueadores
dos canais de cálcio. Beta-bloqueadores estão indicados
para pacientes com DCV prévia. Geralmente, são necessá-
rias 3 ou mais drogas para obter o controle pressórico ade-
quado.
Os lípides devem ser adequadamente controlados, com
dieta específica e, em muitos casos, hipolipemiantes orais.
As metas de tratamento são: colesterol total <200mg/dL,

LDL <100mg/dL (ou <70mg/dL nos portadores de doen-
ça aterosclerótica prévia), triglicérides <150mg/dL e HDL
>40mg/dL (em homens) e >50mg/dL (em mulheres).
8. Resumo
Quadro-resumo
- As complicações microvasculares do DM (retinopatia,
neuropatia e nefropatia) apresentam nítida relação com a
duração do DM e o nível de controle de glicemia (risco maior
quanto mais alta a A1c). O controle glicêmico rigoroso é a
melhor forma de prevenir sua ocorrência;
- Os principais mecanismos responsáveis pela ocorrência
de complicações microvasculares no DM relacionam-se
à hiperglicemia crônica e incluem: acúmulo de sorbitol
intracelular (pela via dos polióis); disfunção endotelial pela
ativação da proteína-quinase C; acúmulo de produtos finais
da glicosilação avançada (AGEs); aumento da formação de
espécies reativas de oxigênio e maior estresse oxidativo;
- A retinopatia diabética é a principal causa de cegueira
adquirida em adultos e deve ser pesquisada anualmente
com exame de fundo de olho (fotorretinografia com pupilas
dilatadas);
- Microaneurismas são as lesões mais precoces na retinopatia
diabética. Exsudatos duros e algodonosos, áreas de edema,
micro-hemorragias e dilatação venosa também podem ser
vistos na retinopatia não proliferativa;
- O achado de neovascularização retiniana e/ou hemorragia
vítrea define a retinopatia proliferativa;
- O tratamento das formas graves de retinopatia (retinopatia
não proliferativa severa, retinopatia proliferativa, edema
macular) é feito com a fotocoagulação com laser de argônio,
capaz de prevenir a evolução para cegueira;
- A nefropatia diabética é a principal causa de doença renal em
estágio terminal em países desenvolvidos (40 a 44% dos casos);
- A microalbuminúria é o marcador mais precoce e mais
sensível para rastreamento da nefropatia diabética;
- O rastreamento da nefropatia diabética deve ser realizado
anualmente com a dosagem da microalbuminúria
(preferencialmente, em amostra isolada de urina) combinada
com a estimativa da TFG a partir da dosagem de creatinina
sérica (usando a equação MDRD);
- Cerca de 25% dos diabéticos tipo 2 evoluem com perda
progressiva da função renal sem aumento da excreção
urinária de albumina;
- O manejo da nefropatia diabética envolve o controle
glicêmico e lipídico rigoroso, a manutenção da PA em níveis
<130x80mmHg (ou <125x75mmHg na presença de proteinúria
>1g/24h ou perda de função renal), o bloqueio do sistema
renina-angiotensina-aldosterona usando IECA ou BRA (mesmo
em pacientes normotensos) e a restrição da ingesta de
proteínas para <0,8g/kg/dia (ou <0,6g/kg/dia se já houver
perda de função renal);
- Diabéticos com taxa de filtração glomerular <20mL/
min/1,73m2 já apresentam indicação para terapia de
substituição renal (diálise);
COMPLICAÇÕES CRÔNICAS DO DIABETES MELLITUS
- A mortalidade de diabéticos em diálise é altíssima (50% em 2
anos);
- A neuropatia diabética acomete cerca de 50% dos diabéticos
e pode ter apresentações das mais variadas, pois atinge tanto
o sistema nervoso somático como o autonômico, em diversos
níveis;
- A forma mais comum de neuropatia diabética é a
ENDOCRINOLOGIA
polineuropatia sensitivo-motora distal, que cursa com
alterações da sensibilidade (hipoestesia ou anestesia) em
extremidades, com progressão centrípeta, podendo ter
sintomas dolorosos associados;
- O exame com monofilamento de 10g ajuda a detectar
alterações sensitivas da polineuropatia sensitivo-motora
distal;
- O manejo da dor neuropática, na polineuropatia sensitivo-
motora distal, pode ser feito com o uso de antidepressivos
tricíclicos (amitriptilina, imipramina, nortriptilina), inibidores
seletivos da recaptação de serotonina (paroxetina,
venlafaxina, duloxetina), anticonvulsivantes (carbamazepina,
gabapentina) e eventualmente opioides;
- O pé diabético é uma das principais complicações da
polineuropatia sensitivo-motora distal e uma das mais
possíveis de prevenir com os cuidados adequados;
- Alterações sensitivas em pés se associam a risco aumentado
de úlceras (das quais 60% são neuropáticas). As úlceras,
por sua vez, associam-se a risco alto de infecção (50%) e
amputação de pés (85% das amputações são precedidas por
úlceras);
- A neuropatia autonômica cursa com grande impacto na
qualidade de vida e na mortalidade de pacientes diabéticos,
mas é frequentemente subdiagnosticada;
- Na presença de neuropatia autonômica cardiovascular,
há intolerância ao exercício, hipotensão postural e risco
aumentado de isquemia silenciosa, arritmias e morte súbita (3
vezes mais comum);
- Mononeuropatias (acometendo III, IV ou VI pares cranianos,
ou os nervos mediano ou ulnar) também podem ser
manifestações da neuropatia diabética, mais comuns em
idosos com DM2. Costumam ser autolimitadas e exigem
controle glicêmico rigoroso;
- A DCV é 2 a 4 vezes mais comum em portadores de diabetes,
e corresponde à principal causa de morte em diabéticos
(principalmente, a doença arterial coronariana);
- Um paciente diabético que nunca apresentou um evento
cardiovascular tem o mesmo risco de infarto do miocárdio ou
morte cardiovascular, em 7 anos, do que um indivíduo não
diabético que já sofreu um infarto;
- Para prevenção da DCV em diabéticos, é fundamental o
controle agressivo da glicemia, pressão arterial, lípides,
antiagregação plaquetária e cessação do tabagismo;
- Deve-se pesquisar a presença de isquemia silenciosa em
diabéticos de muito alto risco cardiovascular (>20% em 10
anos pelo escore de Framingham).
49
ENDOC RI N O LOG I A
CAPÍTULO
5 Complicações agudas do diabetes mellitus
1. Hipoglicemia no diabético
A - Introdução
A hipoglicemia é uma complicação aguda comum do
tratamento do diabetes mellitus, sendo observada princi-
palmente nos pacientes que usam secretagogos (sulfoni-
lureias) ou insulina. Diabéticos tipo 1 apresentam glicemia
abaixo de 50 a 60mg/dL em cerca de 10% do tempo, e cos-
tumam cursar com 2 hipoglicemias sintomáticas por sema-
na, em média.
Sabe-se que, quanto mais rígido for o controle glicêmi-
co, menor será a chance de complicações crônicas do dia-
betes (retinopatia, nefropatia e neuropatia), porém maior
será o risco de hipoglicemias. No estudo DCCT, os pacientes
com diabetes tipo 1 no grupo de tratamento intensivo apre-
sentaram um risco 3 vezes maior de hipoglicemias graves
com necessidade de atendimento hospitalar, totalizando 62
episódios/100 pacientes/ano.
A maioria dos casos de hipoglicemia é leve e facilmente
tratável; no entanto, podem ocorrer complicações graves e
até fatais em episódios mais severos. Estima-se que 2 a 4%
dos óbitos em pacientes com DM1 sejam devidos à hipo-
glicemia.
B - Etiologia
Na evolução do diabetes, há déficit progressivo na libe-
ração de glucagon e, mais tardiamente, diminuição da libe-
ração de catecolaminas em resposta à hipoglicemia, espe-
cialmente em usuários de beta-bloqueadores e pacientes
com neuropatia autonômica. Estima-se que, nesses casos,
o risco de hipoglicemia aumenta mais de 20 vezes.
Na presença de hipoglicemia em paciente com DM,
devem-se procurar fatores precipitantes, como dose exces-
siva de insulina ou de secretagogos da insulina, reduzida
ingestão de carboidratos (atraso ou omissão de refeições
é a causa mais frequente), aumento do consumo muscular
de glicose (exercício físico mais intenso que o habitual), in-
gestão alcoólica (bloqueia a gliconeogênese), insuficiência
50
Leandro Arthur Diehl / Rodrigo Antônio Brandão Neto
renal (que diminui o clearance de drogas hipoglicemiantes)
e insuficiência adrenal.
C - Manifestações clínicas
Existem 2 tipos de manifestações clínicas de hipogli-
cemia: as autonômicas e as neuroglicopênicas. Os sinais
e sintomas autonômicos são relacionados à ativação do
sistema nervoso simpático e parassimpático, e à liberação
de catecolaminas, que ocorrem precocemente no curso de
um episódio de hipoglicemia (geralmente, a partir de níveis
glicêmicos de 65 a 70mg/dL). Incluem palpitações, taqui-
cardia, hipertensão sistólica, ansiedade e tremores (sinais e
sintomas adrenérgicos), bem como sudorese, parestesias e
sensação de fome (sintomas colinérgicos).
Com níveis glicêmicos ainda mais baixos (em geral, abai-
xo de 50 a 55mg/dL), começam a aparecer as manifestações
neuroglicopênicas, associadas à baixa oferta de glicose para
o sistema nervoso central: confusão, fraqueza, astenia, di-
ficuldade de concentração, alterações do comportamento,
agressividade, sonolência, torpor e, em casos mais graves,
convulsões, coma ou morte. Em alguns casos, podem ocor-
rer até mesmo sintomas focais (hemiparesia, afasia, ataxia),
reversíveis com a correção da hipoglicemia.
Os sintomas de hipoglicemia são pouco específicos, e
podem ser causados por vários outros distúrbios. Por essa
razão, para confirmação do diagnóstico de hipoglicemia, é
necessário que o paciente apresente os 3 critérios da “tría-
de de Whipple”, apresentados na Tabela 1.
Tabela 1 - Tríade de Whipple para diagnóstico de hipoglicemia
- Glicemia <45mg/dL;
- Sintomas compatíveis com hipoglicemia;
- Melhora dos sintomas após a administração de glicose.
Em pacientes idosos, com hipoglicemias recorrentes ou
com diabetes de longa duração (já com disfunção autonô-
mica ou insuficiência renal, ou em uso de beta-bloqueado-
res), os sintomas adrenérgicos podem ser muito discretos
ou ausentes (distúrbio da percepção das hipoglicemias).
Nesses casos, o paciente pode apresentar sintomas tardios
apenas quando a glicemia já está muito baixa, tais como
 COMPLICAÇÕES AGUDAS DO DIABETES MELLITUS

convulsões ou coma, implicando possibilidade de sequelas
neurológicas permanentes. Deve-se suspeitar de hipoglice-
mia assintomática/oligossintomática quando a hemoglobi-
na glicada do paciente apresenta valores muito baixos (5 a
6%) ou quando o paciente relata episódios de irritabilidade,
sonolência ou pesadelos frequentes.
para pacientes com alto risco de hipoglicemia, evitando a
necessidade de hospitalização em muitos casos, desde que
os familiares estejam orientados sobre o reconhecimento
desses episódios e a aplicação intramuscular ou subcutânea
do medicamento.
Num paciente diabético, com rebaixamento súbito do
nível de consciência, se não for possível a medida imediata

ENDOCRINOLOGIA
D - Classificação da glicemia, a 1ª conduta é a administração de glicose pa-
renteral. Se houver melhora clínica em 10 a 15 minutos, fica
A hipoglicemia pode ser classificada em 3 graus de seve- estabelecido o diagnóstico de hipoglicemia. Se não houver
ridade, conforme apresentado na Tabela 2. melhora, devem ser pesquisadas outras causas para a per-
da de consciência.
Tabela 2 - Classificação dos episódios de hipoglicemia de acordo Em desnutridos, hepatopatas ou etilistas, deve-se pres-
com sua gravidade crever tiamina junto com a glicose. O objetivo é prevenir o
Características Tratamento surgimento de encefalopatia de Wernicke-Korsakoff. Admi-
15g de carboidratos nistram-se 100mg de tiamina, IV ou IM, juntamente com
Predomínio de sintomas neu- a glicose (não é mais recomendado prescrever a tiamina e
simples VO; repetir
rogênicos; paciente conscien- esperar alguns minutos até infundir a glicose).
Leve em 15min, se neces-
te. Pode ser reconhecida e Após a melhora do paciente (que geralmente ocorre em 10
sário (eventualmen-
tratada pelo próprio paciente. a 15 minutos), deve-se orientá-lo a ingerir um lanche contendo
te).
15g de carboidratos carboidratos complexos (de absorção mais lenta) para prevenir
Presença de sintomas neu- que haja episódio hipoglicêmico nas próximas horas.
simples VO; repetir
rogênicos e neuroglicopê- Em todo episódio de hipoglicemia, também é funda-
Moderada em 15min, se neces-
nicos. Pode ser necessária mental a determinação da causa do evento, mais frequen-
sário (frequentemen-
a ajuda de terceiros. temente a falta de ingestão alimentar ou a prática de ativi-
te).
Glicose IV (20g) em dade física, e a verificação da função renal. Deve-se sempre
bolus, repetindo a ficar atento para causas subjacentes, como infecção uriná-
Predomínio de sintomas ria, sepse, pneumonia, doenças intra-abdominais, síndro-
dose em 15min, se
neuroglicopênicos; presen- mes coronarianas agudas etc.
necessário; ou glu-
ça de queda do nível de
Grave cagon 1mg SC/IM.
consciência, convulsões ou
coma. Necessita de atendi-
Oferecer um lanche 2. Cetoacidose diabética
com carboidratos
mento médico.
complexos após a
melhora clínica. A - Introdução
A cetoacidose diabética (CAD) é uma complicação agu-
E - Tratamento da grave do DM, responsável por cerca de 4 a 8% das inter-
Diante de um episódio suspeito ou confirmado de hipo- nações por diabetes, e cuja incidência vem aumentando no
glicemia, o tratamento consiste na administração de glicose mundo inteiro.
na forma mais conveniente e rápida disponível. Aproximadamente 20 a 30% dos casos novos de DM1
a) Para o paciente consciente (hipoglicemia leve ou apresentam a cetoacidose como manifestação inicial da do-
ença (especialmente em crianças e adolescentes).
moderada): ofertar carboidratos de absorção rápida por via
Embora seja mais comum em diabéticos tipo 1 (princi-
oral. Geralmente, 15g de carboidrato (3 colheres pequenas
palmente jovens do sexo feminino), CAD pode acontecer
de açúcar ou um copo pequeno de leite) são suficientes em diabéticos tipo 2 submetidos a estresse intenso (infar-
para a reversão da hipoglicemia. Pode-se repetir essa dose to do miocárdio, sepse). O estado hiperosmolar, por outro
de carboidrato em 15 minutos se não houver melhora com- lado, é uma complicação exclusiva do DM2. É interessante
pleta. Deve-se evitar a correção com quantidades excessi- ressaltar que, apesar de a CAD ser classicamente associada
vas, pois provocarão hiperglicemia após o episódio. ao DM1, atualmente a maioria dos casos de CAD está ocor-
b) Para o paciente em coma (hiperglicemia grave): a rendo em pacientes com DM2, em razão do grande número
via oral de administração é contraindicada, restando a via de indivíduos afetados pelo DM2 (90% dos casos de DM) e
parenteral (IV) para a administração de 15 a 20g de glicose pela maior expectativa de vida dessa população.
hipertônica ou 30 a 40mL de glicose a 50%. Em indivíduos
sem acesso venoso, pode-se usar glucagon IM/SC (dispo- B - Fisiopatologia
nível em seringas contendo 1mg; dose recomendada 0,5 a O substrato fundamental para a ocorrência da CAD é
2mg), embora seu efeito seja fugaz e ineficaz em 2ª dose, a deficiência severa de insulina. Essa deficiência pode ser
pois a 1ª dose já depleta todo o estoque de glicogênio he- absoluta (ou seja, por ausência de insulina circulante) ou
pático. Entretanto, o glucagon pode ser uma boa alternativa relativa (por elevação dos hormônios contrarreguladores -

51
ENDOC RI N O LOG I A
glucagon, catecolaminas, cortisol e GH – em pacientes com
deficiência moderada de insulina).
A ausência de ação da insulina, especialmente se asso-
ciada à ação excessiva dos hormônios contrainsulínicos, de-
termina uma produção hepática e renal elevada de glicose,
enquanto sua captação pelos tecidos periféricos é reduzida,
determinando hiperglicemia e consequente hiperosmolari-
dade, além de glicosúria, com diurese osmótica e perda de
água, sódio, potássio e outros eletrólitos.
Na CAD, a deficiência severa de insulina também de-
termina aumento da lipólise (por falta da ação inibitória da
insulina sobre a atividade da lipase hormônio-sensível, no
tecido adiposo), aumento da oferta de ácidos graxos livres
ao fígado e consequente aumento da cetogênese hepáti-
ca (maior beta-oxidação lipídica nas mitocôndrias, por di-
minuição da malonil-coenzima-A e aumento da atividade
da carnitina-palmitil-transferase – CPTF). Como os corpos
cetônicos (ácido acetoacético, ácido beta-hidroxibutírico e
acetona) são ácidos orgânicos, seu acúmulo vai determinar
acidose metabólica com aumento do ânion-gap (normo-
clorêmica). Deve-se lembrar que, normalmente, a cetogê-
nese é bloqueada pela ação da insulina, mesmo quando
esta se encontra em concentrações muito baixas. Por isso,
a cetoacidose só ocorre quando a deficiência de insulina for
absoluta (como no DM1) ou quando os níveis de hormô-
nios contrarreguladores insulínicos (cortisol, GH, glucagon)
forem extremamente elevados na presença de uma defici-
ência relativa de insulina (como no DM2, na vigência de in-
tercorrências médicas graves – infarto, sepse etc.).
Um resumo da fisiopatologia da CAD, e a sua compa-
ração com o Estado Hiperosmolar Hiperglicêmico (EHH), é
apresentado na Tabela 3.
Tabela 3 - Sumário das fisiopatologias da CAD e do EHH
Deficiência severa de insulina + ↑ hormônios
contrarregulatórios
Falta de ação da insulina → aumento da glicogenólise e
gliconeogênese hepática e renal; redução da captação de
glicose pelos tecidos sensíveis à insulina (músculos, tecido
adiposo, fígado) → aumento da concentração plasmática
e glicose → perda urinária de glicose, quando a glicemia
ultrapassa o limiar de recaptação renal de glicose (180
a 200mg/dL) → diurese osmótica → perda intensa
de água e eletrólitos → distúrbios hidroeletrolíticos
(hiperosmolaridade, hipocalemia), hipotensão, choque.
→ Hiperglicemia, depleção de volume, distúrbios
hidroeletrolíticos
Falta de inibição da insulina sobre a lípase hormônio-
CAD sensível → lipólise aumentada → aumento dos ácidos
graxos circulantes → transportados para fígado →
aumento da atividade da CPTF pelo estímulo do
glucagon → beta-oxidação dos ácidos graxos e síntese
de corpos cetônicos (acetona, ácido acetoacético e beta-
hidroxibutirato).
→ Cetonemia e acidose metabólica
Evolução aguda/subaguda (horas/dias), com quadro
clínico associado à hiperglicemia (poliúria, polidipsia),
depleção (hipotensão, taquicardia), acidose (dor
abdominal, vômitos, respiração de Kussmaul), cetose
(hálito cetônico) e hiperosmolaridade (redução do nível
de consciência).
52
Deficiência severa de insulina + ↑ hormônios
contrarregulatórios
Falta de ação da insulina → aumento da glicogenólise e
gliconeogênese hepática e renal; redução da captação
de glicose pelos tecidos sensíveis à insulina (músculos,
tecido adiposo, fígado) → aumento da concentração
plasmática e glicose → perda urinária de glicose, quando a
glicemia ultrapassa o limiar de recaptação renal de glicose
(180 a 200mg/dL) → diurese osmótica → perda intensa
de água e eletrólitos → distúrbios hidroeletrolíticos
(hiperosmolaridade, hipocalemia), hipotensão, choque.
→ Hiperglicemia, depleção de volume, distúrbios
EHH
hidroeletrolíticos
Há produção mínima de insulina, suficiente para inibir a
lipólise e a produção de corpos cetônicos, portanto não
há cetose nem acidose.
Evolução arrastada que se desenvolve em semanas,
associada costumeiramente a condições que dificultam a
mobilização e a hidratação do paciente (acamados, idosos
demenciados, residentes em casa de repouso, pacientes
com sequelas neurológicas), levando à depleção severa
(hipotensão, choque, insuficiência renal), distúrbios
hidroeletrolíticos e hiperosmolaridade (torpor, coma)
com frequência maior do que na CAD.
CPTF = Carnitina-palmitil-transferase.
CAD = Cetoacidose diabética.
EHH = Estado Hiperosmolar Hiperglicêmico não cetótico.
C - Fatores desencadeantes
Existem 2 fatores precipitantes principais da CAD. O 1º é
a infecção, que pode levar à resistência da ação insulínica e
ao aumento de hormônios contrarreguladores, acarretando
cetoacidose. As infecções são responsáveis por 30 a 50%
dos casos de CAD. Os quadros infecciosos mais prevalentes
são pneumonia, Infecção do Trato Urinário (ITU) e sepse,
seguidos de pé diabético, celulite, sinusite, meningite e
diarreia, embora qualquer infecção possa levar à descom-
pensação diabética.
O 2º fator precipitante de grande importância é a baixa
adesão ao tratamento, extremamente relevante em diabé-
ticos do tipo 1 durante a adolescência, representando cerca
de 20 a 25% dos casos de cetoacidose.
Outras causas importantes em pacientes com >40 anos
de idade são as doenças ateroscleróticas, como o Infarto
Agudo do Miocárdio (IAM) e o Acidente Vascular Cerebral
(AVC), responsáveis por até 5% dos episódios de CAD nessa
faixa etária. Os vários fatores precipitantes de CAD são cita-
dos na Tabela 4.
Em todo paciente que se apresenta com CAD, é obri-
gatória a pesquisa de fatores desencadeantes desse qua-
dro (exceto, talvez, no jovem diabético do tipo 1 em uso
irregular de medicação, com crise claramente relacionada à
interrupção do uso de insulina).
Tabela 4 - Fatores precipitantes de CAD
- Infecções (respiratória e urinária);
- Baixa adesão ao tratamento;

- Primodescompensação diabética (CAD é a 1ª manifestação do
DM1 em 25% dos casos);
- IAM;
- Acidente vascular cerebral (principalmente nos pacientes com
EHH);
- Excesso de hormônios contrainsulínicos: acromegalia, hiperti-
reoidismo, Cushing;
- Drogas hiperglicemiantes: glicocorticoides, pentamidina, beta-
-bloqueadores, tiazídicos em altas doses etc.;
- Uso abusivo de etanol;
- Colecistite e outras complicações intra-abdominais: pancreatite,
apendicite, vômitos intensos, diarreia e isquemia mesentérica.
D - Manifestações clínicas
A cetoacidose ocorre, principalmente, na população
com faixa etária entre 20 e 29 anos, embora possa ocorrer
em qualquer idade. Seu aparecimento é agudo e os pacien-
tes apresentam pródromo com poliúria, polidipsia, polifagia
e mal-estar indefinido, com duração de 1 ou poucos dias.
Ao exame físico, o paciente apresenta-se geralmente
desidratado, podendo estar hipotenso e muitas vezes ta-
quicárdico, embora possa, eventualmente, estar com as
extremidades quentes e bem perfundidas, pelo efeito de
prostaglandinas.
Podem aparecer taquipneia, com ritmo respiratório de
Kussmaul (movimentos respiratórios rápidos e profundos,
quando o pH do paciente se encontra entre 7 e 7,2) e hálito
cetônico ou de maçã podre, em razão do caráter bastante
volátil da cetona, um dado que pode ser útil no diagnóstico.
A dor abdominal é um achado muito característico de
cetoacidose (não ocorrendo no estado hiperosmolar, exce-
to se houver outras causas associadas) e, provavelmente,
tem relação com a alteração de prostaglandinas na parede
muscular intestinal e com íleo paralítico (por desidratação,
acidose e alterações hidroeletrolíticas). É um achado que
tende a melhorar muito com a hidratação inicial do pacien-
te. Manifestações gastrintestinais (dor, náuseas, vômitos)
estão presentes em cerca de metade dos casos. A dor abdo-
minal pode ser severa a ponto de simular um abdome agu-
do, mas tende a melhorar com a reversão da cetoacidose, o
que ajuda no diagnóstico diferencial.
Deve-se salientar que o paciente pode, ainda, apre-
sentar as manifestações clínicas da condição precipitante
do episódio de cetoacidose, como ITU e IAM. O quadro
clínico é, portanto, relativamente inespecífico. Entretanto,
o quadro laboratorial de CAD é muito característico, com-
posto pela tríade de hiperglicemia, cetonemia/cetonúria
e acidose.
O paciente normalmente se encontra alerta. As mani-
festações neurológicas e as alterações do nível de consci-
ência são muito mais relacionadas ao EHH do que à CAD.
Entretanto, cerca de 10 a 20% dos casos de CAD (os mais
graves, com maior hiperosmolaridade) podem cursar com
torpor ou coma.
COMPLICAÇÕES AGUDAS DO DIABETES MELLITUS
O achado de febre não é frequente nos pacientes com
CAD e sua ausência não descarta a presença de infecção.
Hipotermia é sinal de mau prognóstico.
E - Avaliação laboratorial
Num paciente diabético que chega à emergência com
desidratação, rebaixamento do nível de consciência ou que-
ENDOCRINOLOGIA
da do estado geral, os primeiros exames a serem realizados
são a glicemia capilar (para detecção de hipo ou hiperglice-
mia) e a dosagem de cetonas no sangue (cetonemia) ou na
urina (cetonúria).
A dosagem de cetonas na urina é o método disponível
na maioria dos serviços brasileiros. Esse método, em geral,
usa fitas urinárias (dipstick, utilizando o método do nitro-
prussiato) e tem a importante limitação de não detectar
o ácido beta-hidroxibutírico, que é o corpo cetônico mais
abundante nos pacientes com acidose. Mesmo assim, a
cetonúria resulta positiva na grande maioria dos casos de
cetoacidose (95% de sensibilidade), em face da grande
quantidade de acetona e acetoacetato que também são
produzidos na CAD. No entanto, nos serviços em que está
disponível a dosagem plasmática de corpos cetônicos (ceto-
nemia), este deve ser o exame de escolha, por ser capaz de
mensurar os 3 corpos cetônicos. Cetonúria negativa afasta a
hipótese de CAD com praticamente 100% de certeza.
Confirmando-se a presença de hiperglicemia e cetonú-
ria/cetonemia e acidose, devem-se colher outros exames
para confirmação diagnóstica e direcionamento da tera-
pêutica.
A avaliação laboratorial mínima inicial de um paciente
com suspeita de CAD ou EHH deve incluir os exames da Ta-
bela 5:
Tabela 5 - Exames de rotina na avaliação do paciente com CAD
Material Exame
Sangue capilar Glicemia capilar
Sangue arterial pH e bicarbonato (gasometria)
Glicemia, ureia, creatinina, sódio, potássio,
Sangue arterial
cloro, ânion-gap, osmolaridade, hemograma,
ou venoso
cetonemia (se disponível)
Urina Exame simples de urina e cetonúria
Eletrocardiograma, raio x de tórax, enzimas
cardíacas, tomografia de crânio, culturas de
Outros
sangue ou urina – a depender da suspeita
clínica
a) Osmolaridade
A osmolaridade dos pacientes, quando não puder ser
diretamente dosada no plasma, pode ser calculada por uma
simples fórmula:
Osmolaridade efetiva = (2 x Na+) + (glicose/18)
Deve-se dar preferência ao cálculo da osmolaridade efe-
tiva (sem inclusão da ureia na fórmula), pois a ureia cruza
53
ENDOC RI N O LOG I A

livremente a membrana e, portanto, não exerce efeito os- dosagem com a evolução do tratamento ou dosar a lipase,
mótico real. Considera-se normal uma osmolaridade efeti- já que esta é mais específica para o diagnóstico de pancre-
va de até 285 a 295mEq/L. Valores de osmolaridade efetiva atite. Transaminases e CPK total também podem estar ele-
>320mEq/L associam-se à redução do nível de consciência. vadas na CAD. Triglicérides costumam estar muito elevados.
A alteração da consciência na ausência de hiperosmolalida- Insuficiência renal aguda é extremamente comum nos
de (abaixo de 320mOsm/kg) demanda a pesquisa de outras casos de CAD com depleção importante, razão pela qual se
causas para o rebaixamento neurológico. deve monitorar a função renal dos pacientes.
b) Eletrólitos d) Eletrocardiograma
A concentração de sódio plasmático encontra-se usual- O eletrocardiograma, além de servir para rastrear is-
mente reduzida pelo influxo plasmático de água do meio quemia coronariana como fator precipitante do episódio de
intracelular para o extracelular (pseudo-hiponatremia) na CAD, também permitirá verificar a presença de complica-
tentativa de diluir o sangue que está rico em glicose. Ou- ções da hipercalemia e outros distúrbios hidroeletrolíticos.
tra causa menos comum da queda da dosagem do sódio é
a hipertrigliceridemia. Assim sendo, como os níveis iniciais F - Diagnóstico e classificação
de sódio plasmático, demonstrados pelo laudo do exame
Os critérios laboratoriais para diagnóstico da CAD estão
(sódio “medido”), podem ser menores do que os reais,
discriminados na Tabela 6.
em razão da interferência dos altos níveis da glicemia e do
shift de água, torna-se necessário, em pacientes com níveis Tabela 6 - Critérios diagnósticos de CAD, conforme a Sociedade
muito elevados de glicemia, o cálculo da correção do sódio Brasileira de Diabetes (SBD, 2007)
plasmático (sódio “corrigido”), usando a seguinte fórmula: Critério Parâmetro laboratorial
Na corrigido = Na dosado + [1,6 x (glicemia - 100)/100] Hiperglicemia Glicemia >250mg/dL*
pH arterial <7,3 e bicarbonato
O potássio plasmático, por sua vez, pode não refletir o Acidose
sérico <18mEq/L
potássio corporal total do paciente. Comumente, o potássio
Cetose Cetonúria ou cetonemia +
corporal total está bastante reduzido em razão das perdas
urinárias (perda de 500 a 700mEq). No entanto, o potássio * Raramente, pode haver cetoacidose diabética com valores de
plasmático dosado pode estar elevado por causa da acide- glicemia <250mg/dL (exemplo: jejum prolongado, gestação).
mia, do déficit de insulina e da hipertonicidade, que levam A classificação da gravidade da CAD é importante por-
a um shift do potássio do intracelular para o extracelular que os pacientes com cetoacidose moderada ou têm in-
na tentativa de normalizar as cargas da membrana celular dicação de tratamento em unidade de terapia intensiva,
plasmática. O tratamento da cetoacidose e do EHH, com
enquanto os pacientes com CAD leve podem ser tratados
a administração de insulina e a correção da acidose, pode
no pronto-socorro, ou unidade de emergência. A Tabela 7
determinar queda da potassemia, razão pela qual é funda-
apresenta a classificação da CAD conforme a gravidade.
mental a reposição desse eletrólito em todos os pacientes
com potassemia normal ou baixa. Além disso, os pacientes Tabela 7 - Classificação da CAD conforme a American Diabetes As-
que já se apresentam com valores de potássio plasmáti- sociation
co baixos ou no limite inferior da normalidade devem ter CAD
monitorização mais intensiva da calemia, pois a redução Leve Moderada Grave
adicional da potassemia com o tratamento pode provocar Glicemia >250 >250 >250
arritmias por vezes fatais.
pH arterial 7,25 a 7,3 7 a 7,24 <7
c) Outros exames laboratoriais Bicarbonato 15 a 18 10 a 15 <10
A dosagem da hemoglobina glicada pode indicar se o Cetonúria Positiva Positiva Positiva
quadro atual é fruto da descompensação aguda de um pa- Cetonemia Positiva Positiva Positiva
ciente bem controlado (A1c normal) ou se é o evento pro-
Osmol.
gressivo em paciente mal controlado (A1c elevada), mas Variável Variável Variável
(mOsm/L)
não altera o manejo emergencial desses pacientes.
Ânion-gap >10 >12 >12
A leucocitose é comum na CAD, sendo proporcional ao
Alteração do
grau de cetonemia do paciente. Sua presença não indica Alerta Alerta/sonolento Estupor/coma
sensório
necessariamente infecção, mesmo quando há desvio à es-
querda. Pode haver aumento de hematócrito e hemoglobi-
na em pacientes com desidratação severa.
G - Diagnóstico diferencial
A amilase está frequentemente elevada na CAD, não se Cetoacidose pode ocorrer em outras situações, além do
relacionando ao diagnóstico de pancreatite. Porém, caso a DM. Um exemplo é a cetoacidose alcoólica, que cursa com
suspeita de pancreatite seja pertinente, convém repetir a cetose importante, embora a acidose não seja tão intensa

54

e a glicemia seja normal ou baixa. O jejum prolongado (>3
dias) também pode cursar com cetose leve, com pH nor-
mal e mantendo glicemia normal ou baixa. A história clínica
é característica. Além disso, o bicarbonato raramente fica
abaixo de 18mEq/L na cetose do jejum.
Alguns pacientes diabéticos podem se apresentar com
hiperglicemia e cetose, mas ainda com pH >7,3. Nesses ca-
sos, o diagnóstico é de cetose diabética, considerada uma
fase da descompensação aguda prévia à cetoacidose dia-
bética. Se o paciente não for tratado corretamente, pode
evoluir para cetoacidose.
Outras causas de acidose metabólica com ânion-gap
alargado devem ser investigadas, como a acidose láctica, a
insuficiência renal crônica e a intoxicação por ácidos como
o AAS, metanol, etilenoglicol e paraldeído.
Doenças intra-abdominais (pancreatite, colecistite) po-
dem levar à descompensação diabética e devem entrar no
diagnóstico diferencial. Portanto, deve-se ter muito cuida-
do ao atribuir dor abdominal à cetoacidose. Quando a dor
abdominal é devida à CAD, ela geralmente melhora com a
hidratação e insulinoterapia. Se a dor persistir mesmo após
a correção da CAD, devem-se investigar outras causas.
Alguns pacientes podem apresentar cetoacidose diabética
com glicemias não muito elevadas (CAD euglicêmica), como na
doença hepática, na gestação e no jejum prolongado.
Hiperosmolaridade pode ser observada em outras do-
enças além do EHH, principalmente em pacientes com desi-
dratação intensa ou diabetes insipidus.
H - Tratamento
Os quadros de hiperglicemia com cetose, mas sem aci-
dose (pH >7,3), conhecidos como cetose diabética, podem
ser tratados com hidratação e insulina suplementar, com re-
versão em poucas horas, geralmente não necessitando de
internação.
Nos pacientes com CAD, o paciente deve ser internado,
submetido à pesquisa de fatores desencadeantes e tratado
de acordo com as diretrizes.
Os 3 pilares fundamentais da terapêutica da CAD são a hidra-
tação IV, a reposição de potássio e a insulinoterapia (Figura 1).
Outros fatores importantes são a correção dos distúr-
bios hidroeletrolíticos, a identificação e tratamento do fator
desencadeante e, acima de tudo, a monitorização contínua
do paciente. A cada 2 a 4 horas, amostras de sangue para
análise de potássio, sódio, glicose, ureia, creatinina e pH ve-
noso devem ser colhidas.
Figura 1 - Pilares do tratamento da cetoacidose diabética
COMPLICAÇÕES AGUDAS DO DIABETES MELLITUS
a) Reposição volêmica
A hidratação inicial visa restaurar o volume intracelular,
o volume extracelular e a perfusão renal. A reposição vo-
lêmica deve corrigir o déficit de água e eletrólitos em 24
horas. A terapia com hidratação IV é suficiente para reduzir
a glicemia em 20 a 25% de seu nível inicial, independente
do uso de insulina.
ENDOCRINOLOGIA
A reposição inicial é de 1.000 a 1.500mL de SF a 0,9% na
1ª hora (15 a 20mL/kg de peso). A hidratação subsequen-
te dependerá da condição de hidratação, da dosagem de
eletrólitos e do débito urinário. Se o paciente ainda estiver
depletado (taquicárdico, hipotenso, mucosas secas) deve-
-se utilizar apenas SF 0,9%.
Depois que o paciente estiver normotenso e com débito
urinário, a solução de escolha dependerá do sódio plasmá-
tico: utiliza-se solução salina a 0,9% se houver hiponatre-
mia, ou salina a 0,45% se o sódio plasmático for normal ou
alto, com velocidade de infusão de 4 a 14mL/kg/h ou de
250 a 500mL/h (Figura 2).
Quando a glicemia baixar para <250mg/dL, deve-se as-
sociar glicose às soluções de hidratação (na concentração
de 5 ou 10%). Essa medida diminui a incidência de com-
plicações da terapêutica, como hipoglicemia e edema ce-
rebral.
É importante reavaliar a osmolaridade plasmática a cada
1 a 2 horas, e ajustar o tratamento de forma que a variação
na osmolaridade não seja mais rápida que 3mOsm/kg/h.
Figura 2 - Reposição volêmica na CAD
b) Reposição de potássio
Em pacientes com diurese adequada, a solução salina in-
fundida deve conter 20 a 30mEq/L (ou 10 a 15mEq/h) de KCl
55
ENDOC RI N O LOG I A

se a potassemia for de 3,3 a 5,5mEq/L; ou 40 a 60mEq/L se IM ou SC

a potassemia estiver menor que 3,3mEq/L. Se a potassemia
for muito baixa (<2,5 a 3mEq/L), deve-se suspender tempo-
rariamente a administração de insulina e repor KCl (IV) até
que o potássio plasmático esteja acima de 3,5mEq/L.
A Figura 3 apresenta um resumo das recomendações para
reposição de potássio durante o tratamento agudo da CAD.
Inicia-se com bolus inicial de 0,4U/kg (sendo metade por via IV
e metade por via IM ou SC). Depois, mantém-se a dose de 0,1U/
kg/h IM ou SC, observando-se a taxa de queda da glicemia, que
deve ser mantida entre 50 e 75mg/dL/h, ajustando a dose de in-
sulina administrada se necessário. Também se pode reduzir pela
metade a dose de insulina, uma vez que a glicemia do paciente
fique abaixo de 250mg/dL.

Em pacientes pediátricos com CAD leve ou moderada e

sem depleção importante, outro esquema muito utilizado é
a administração de análogos de insulina ultrarrápidos (lis-
pro, aspart ou glulisina), por via subcutânea, de 2/2h (dose
habitual: 0,15U/kg a cada 2 horas).

Figura 3 - Reposição de potássio na CAD

c) Insulinoterapia
No tratamento emergencial da CAD, devem-se utilizar
apenas insulinas de ação rápida, tais como a regular, ou os
análogos lispro, aspart e glulisina.
Nos casos de CAD moderada a grave, a insulina regular
deve ser administrada na forma de infusão contínua IV. A
insulinoterapia é realizada concomitantemente com a hi-
dratação IV, exceto quando o paciente apresenta hipoca-
lemia (K+ <3,3mEq/L), ocasião em que está contraindicada
a insulina pelo risco de agravar a hipocalemia. Nessa situ-
ação, deve-se iniciar hidratação + reposição de potássio,
reiniciando o uso da insulina apenas quando a potassemia
estiver acima de níveis seguros (K+ >3,3mEq/L).
A insulinoterapia subcutânea ou intramuscular (usando
insulina regular ou os análogos de ação ultrarrápida) pode
ser uma boa opção em pacientes com CAD leve sem de-
pleção importante (já que a depleção altera a absorção de
insulina dada por via SC).
A American Diabetes Association propõe 2 esquemas Figura 4 - Insulinoterapia IV na CAD
de insulinoterapia para o tratamento emergencial da CAD
(Tabela 8): d) Bicarbonato
O uso de bicarbonato de sódio para correção da acidose
Tabela 8 - Esquemas de insulina no tratamento emergencial da CAD
na CAD é controverso. Uma meta-análise sobre o tema indi-
Apenas IV
ca não ter havido benefícios com essa conduta em pacien-
Inicia-se com bolus de 0,15U/kg, seguido da infusão de 0,1U/ tes com pH inicial entre 6,9 e 7,14. Entretanto, os trabalhos
kg/h. Esta dose de infusão contínua pode ser ajustada, poste-
analisados incluíram poucos pacientes com pH <7. Não há
riormente, conforme a queda observada na glicemia venosa.
evidências de que o uso de bicarbonato altere o prognóstico
Espera-se uma queda da glicemia de 50 a 75mg/dL/h. Se a que-
da observada na glicemia for menor que essa, pode-se dobrar do paciente. O uso da insulina promove bloqueio da lipólise
a taxa de infusão (para 0,2U/kg/h), ou, inversamente, reduzir a e da cetogênese e, juntamente com a hidratação, resolve
infusão de insulina pela metade (para 0,05U/kg/h), se a queda a CAD na maioria dos casos, sem requerer o uso adicional
da glicemia for maior que 75 a 80mg/dL/h (Figura 4). Depois que de bicarbonato (principalmente em crianças). Além disso, o
a glicemia ficar abaixo de 250mg/dL, pode-se reduzir a taxa de uso de bicarbonato não é isento de complicações, podendo
infusão da insulina pela metade, mantendo a insulinoterapia IV causar hipocalemia, piora paradoxal da acidose no sistema
até que sejam atingidas as metas de correção do pH e do bicar- nervoso central e hipóxia tecidual por desvio da curva de
bonato sérico.
dissociação de hemoglobina. Alguns estudos mostram que

56

o tempo de internação hospitalar é maior em pacientes tra-
tados com bicarbonato IV.
No entanto, o bicarbonato pode ser uma medida pru-
dente em pacientes com risco de complicações (depressão
miocárdica, choque) pela acidose grave ou com hipercale-
mia. Por esse motivo, a ADA recomenda repor o bicarbona-
to quando o pH arterial for <7.
A dose sugerida pela ADA para adultos com CAD é de
50mEq de bicarbonato (ou 50mL da solução de bicarbonato
de sódio a 8,4%) em pacientes com pH entre 6,9 e 7; e de
100mEq (ou 100mL a 8,4%) quando o pH for menor que 6,9
(até o máximo de 1mEq/kg). Em 2005, uma diretriz brasilei-
ra de cetoacidose diabética foi publicada pela Associação
Médica Brasileira, condenando o uso de bicarbonato na
CAD. No entanto, a maioria dos autores sugere que se utili-
ze bicarbonato para os pacientes com pH <7 ou com hiper-
calemia. A própria Sociedade Brasileira de Diabetes sugere
que o bicarbonato poderia ser indicado para pacientes com
pH abaixo de 7,1.
A Figura 5 apresenta as indicações de reposição de bi-
carbonato na CAD, de acordo com a ADA.
Figura 5 - Reposição de bicarbonato no CAD, conforme recomen-
dações da ADA
e) Outros eletrólitos
A despeito da deficiência do fósforo corpóreo na CAD, o
fósforo plasmático geralmente é normal, e não há evidên-
cias de que a reposição rotineira de fósforo traga benefícios
ao paciente. A maioria dos autores recomenda a reposição
apenas quando os níveis iniciais de fósforo forem meno-
res que 1mEq/L, ou na presença de insuficiência cardíaca,
arritmias, anemia hemolítica ou depressão respiratória. A
ADA recomenda que parte dessa reposição seja realizada
na forma de fosfato monopotássico, para repor concomi-
tantemente os déficits de fósforo e potássio. A reposição
do fósforo pode ser feita com a adição de 20 a 30mEq/L de
fosfato potássico às soluções de hidratação.
O cálcio e o magnésio séricos podem estar reduzidos
na CAD, mas não existem evidências de que sua reposição
rotineira gere algum benefício. Portanto, raramente são uti-
lizados.
COMPLICAÇÕES AGUDAS DO DIABETES MELLITUS
f) Critérios de resolução da CAD
A insulinoterapia intensiva, a hidratação e a reposição
de potássio devem ser mantidas até que o paciente atinja
as metas de tratamento apresentadas na Tabela 9.
Tabela 9 - Critérios para definir resolução da CAD
- pH >7,3;
ENDOCRINOLOGIA
- Bicarbonato >18mEq/L;
- Glicemia <200mg/dL;
- Ânion-gap 12mEq/L;
- Paciente hidratado, alerta e em bom estado geral.
A cetonemia demora mais a se resolver do que a hi-
perglicemia. O método de nitroprussiato, usado em nosso
meio para dosar corpos cetônicos na urina (dipstick), avalia
apenas o ácido acetoacético e a acetona. O beta-hidroxibu-
tirato, o ácido mais forte e mais abundante na cetoacidose,
não é identificado pelo método do nitroprussiato. Durante
o tratamento da CAD e reversão da acidose, o beta-hidro-
xibutirato, presente em maior quantidade, é convertido em
ácido acetoacético, levando o médico inexperiente a inter-
pretar que a cetose piorou, enquanto os demais parâme-
tros melhoraram. Portanto, a avaliação quantitativa da ce-
tonúria não deve ser utilizada como parâmetro para indicar
resposta à terapia.
g) Cuidados pós-resolução da CAD
Uma vez resolvido o episódio agudo de CAD, deve-se li-
berar a ingestão de alimentos via oral e iniciar a insulinote-
rapia subcutânea (tratamento de manutenção do DM). Um
cuidado importante, no momento de interromper a infusão
IV de insulina e iniciar a manutenção com insulina subcutâ-
nea, é esperar de 1 a 2 horas (após a administração da in-
sulina subcutânea) antes de desligar a bomba de infusão de
insulina intravenosa. Essa sobreposição é importante para
que o paciente não fique um período de tempo sem ação
insulínica alguma, visto que a insulina regular administrada
por via intravenosa tem uma duração de ação extremamen-
te curta (3 a 5 minutos), e as insulinas basais levam de 1
a 2 horas após a aplicação subcutânea para começarem a
exercer sua ação biológica.
Em pacientes que já utilizavam insulina previamente,
geralmente se reintroduz a dose anterior de insulina.
Em pacientes que ainda não faziam uso de insulina (por
exemplo: primodescompensação diabética), pode-se cal-
cular a dose diária total de insulina para manutenção com
base no peso corporal do paciente (em média, 0,6U/kg/
dia), ou com base na quantidade de insulina utilizada nas
últimas 24 horas (2/3 dessa dose).
Um esquema fácil para prescrição da insulina, ainda uti-
lizado em muitos serviços, é dividir a dose diária total de
insulina em 2/3 pela manhã (no café) e 1/3 à noite (no jan-
57
ENDOC RI N O LOG I A

tar). A dose do café será composta por 2/3 de NPH e 1/3 de

regular; a dose do jantar será composta de metade de NPH
e metade de regular.
No entanto, quanto mais intensivo o esquema insulíni-
co introduzido, melhor é o controle glicêmico do paciente.
Se possível, deve-se iniciar o tratamento de manutenção já
com um esquema basal-bolus, usando 50% da dose diária
total de insulina na forma de insulina basal (NPH, glargina
ou detemir) e os restantes 50%, na forma de insulina rápida,
divididos entre as 3 refeições principais.
Nos dias seguintes, o paciente deverá receber monito-
rização dos níveis de glicemia capilar (7 medidas diárias:
antes e 2 horas após as 3 principais refeições, e na hora de
dormir) e suplementação com bolus adicionais de insulina
rápida se necessário. Os ajustes das doses de insulina de
manutenção deverão ser feitos diariamente, até se obter o
controle glicêmico adequado.

I - Complicações
A hipoglicemia é a principal complicação do tratamento
da CAD. Portanto, há necessidade de verificação da glicemia
capilar de hora em hora até a correção do quadro. Hipo-
calemia e suas complicações (arritmias cardíacas) também
podem aparecer após a instituição do tratamento com in-
sulina. Acidose hiperclorêmica pode ocorrer por infusão
excessiva de cloro na solução fisiológica, e geralmente tem
resolução espontânea em alguns dias.
O edema cerebral é a complicação mais grave. É mais
comum em crianças do que em adultos, mas mesmo em
crianças é incomum (1%). É temida por apresentar alta
mortalidade (40 a 90%). Parecem ser fatores de risco para
o desenvolvimento de edema cerebral: a hidratação mui-
to abundante e a correção muito rápida da osmolaridade
plasmática. A razão fisiopatológica para essa complicação
é pouco conhecida. Parece decorrer da movimentação
osmótica de água para o SNC quando a osmolalidade cai
muito rapidamente durante a compensação. Deve-se sus-
peitar quando o paciente começa a apresentar alterações
do comportamento, rebaixamento do nível de consciência,
convulsões, déficits motores, associados ou não à cefaleia e
vômitos, durante o tratamento da CAD. A morte deve-se à
herniação do tronco cerebral. A confirmação é feita por to-
mografia de crânio (Figura 6). O tratamento é feito com ma-
nitol e ventilação mecânica, mas mesmo com o tratamento
adequado a mortalidade é alta.
Para prevenção do edema cerebral, deve-se restringir a
hidratação a 50mL/kg nas primeiras 4 horas, limitar a queda
da osmolaridade a no máximo 3mOsm/L/h e manter a gli-
cemia em 250 a 300mg/dL (com a infusão de glicose a 5 ou
10% quando a glicemia do paciente atingir <250mg/dL) até
a resolução da CAD.
Figura 6 - Tomografia de crânio de paciente com edema cerebral,
mostrando a compressão dos ventrículos, o apagamento dos sul-
cos no córtex e a falta de diferenciação entre a substância branca
e a cinzenta
O desenvolvimento da Síndrome do Desconforto Respi-
ratório Agudo (SDRA) pode ocorrer, principalmente, com a
utilização de soluções coloides para a recuperação da pres-
são arterial do paciente. Tromboembolismo pulmonar (TEP)
é complicação relativamente frequente em pacientes com
estado hiperosmolar (relacionado à osmolaridade elevada),
mas rara em pacientes com cetoacidose diabética.
Distensão gástrica aguda pode ocorrer, representando
complicação de neuropatia autonômica, sendo o extremo
da gastroparesia diabética e apresentando indicação para
internação em UTI.
A mucomicose é uma infecção fúngica profunda, que
atinge principalmente a cavidade nasal, os seios da face e os
ouvidos. Ocorre quase exclusivamente em pacientes com
cetoacidose ou imunodeprimidos.
A alcalose metabólica paradoxal pode ocorrer durante o
tratamento, assim como a sobrecarga de volume, principal-
mente nos pacientes cardiopatas. A terapêutica adequada
pode prevenir a maioria dessas complicações.
J - Prognóstico
A mortalidade associada à CAD é de cerca de 5 a 9%
(<5% em centros de excelência). O prognóstico é pior em
idosos, gestantes, pacientes com múltiplas comorbidades
e quando coma ou hipotensão estão presentes. A CAD é a

58

principal causa de morte em pacientes diabéticos com me-
nos de 20 anos de idade.
3. Estado hiperosmolar hiperglicêmico
O EHH é outra complicação metabólica aguda grave do
DM. Enquanto a cetoacidose costuma ocorrer principal-
mente em diabéticos tipo 1 jovens, o EHH é uma doença tí-
pica de pacientes idosos com DM2. A maioria dos pacientes
que desenvolve EHH tem múltiplas comorbidades (sequela
de AVC, insuficiência renal etc.), razão pela qual a mortali-
dade associada a essa complicação é muito alta (15 a 30%
ou mais).
Enquanto a CAD pode acometer tanto pacientes com
DM1 quanto com DM2, o estado hiperosmolar é uma com-
plicação exclusiva do DM2.
A - Fisiopatologia
Embora a fisiopatologia da CAD seja mais bem compre-
endida do que a do EHH, o mecanismo básico para ambos
é a deficiência de insulina. No EHH, a deficiência de insuli-
na costuma ser parcial (moderada), sendo a concentração
plasmática de insulina suficiente para bloquear a lipólise
exagerada e a síntese hepática de corpos cetônicos, mas
não para manter a glicemia normal. A produção hepática e
renal elevada de glicose, e a sua captação reduzida pelos te-
cidos, determinam hiperglicemia, glicosúria, diurese osmó-
tica e consequentemente: depleção de volume, hiperosmo-
laridade e distúrbios hidroeletrolíticos por perda urinária de
eletrólitos. Assim, não há cetose nem acidose no EHH, mas
o grau de desidratação e hiperosmolaridade é mais intenso
do que na CAD. De fato, o déficit de líquido costuma ser
de 4 a 6 litros na CAD, comparado a 8 a 10 litros no EHH. A
depleção intensa e a hiperosmolaridade acarretam insufi-
ciência renal aguda e rebaixamento do nível de consciên-
cia (torpor/coma) numa grande parcela dos pacientes com
EHH (Tabela 2, na seção sobre CAD).
B - Fatores desencadeantes
Assim como na CAD, os episódios de EHH costumam ser
precipitados por fatores desencadeantes, sendo o principal a
presença de infecção (30 a 60% dos casos). Outros fatores im-
portantes incluem as doenças ateroscleróticas, como o IAM e
o AVC, muitas vezes tão graves quanto o próprio EHH, e o uso
de drogas hiperglicemiantes, como os glicocorticoides.
C - Manifestações clínicas
O EHH ocorre em pacientes com DM em faixas etárias
mais avançadas, geralmente com alteração do nível de
consciência (sequela de AVC, demência) ou restrição da
mobilidade (acamados), que não conseguem ingerir líqui-
dos suficientes para repor as perdas hídricas intensas re-
lacionadas à diurese osmótica. Dessa forma, evoluem com
desidratação, hiperosmolaridade e alterações hidroeletrolí-
COMPLICAÇÕES AGUDAS DO DIABETES MELLITUS
ticas severas, que se instalam, em geral, ao longo de dias ou
semanas (início subagudo/insidioso), com sintomas iniciais
relacionados à descompensação glicêmica (polidipsia, poli-
fagia e poliúria), e posteriormente evoluindo para piora do
estado geral e redução do nível de consciência.
Geralmente, esses indivíduos têm história de poliúria
intensa, chegando ao pronto-socorro extremamente desi-
ENDOCRINOLOGIA
dratados e, algumas vezes, em colapso cardiovascular. Não
apresentam, entretanto, sinais de acidose como a respira-
ção de Kussmaul e hálito cetônico.
O quadro neurológico secundário à hiperosmolarida-
de pode variar de confusão até coma profundo, podendo
aparecer convulsões e sinais neurológicos focais, além dos
sinais e sintomas relacionados à causa precipitante.
D - Avaliação laboratorial
- A avaliação inicial do paciente com suspeita de EHH
é semelhante à realizada na CAD, devendo ser dada
atenção especial para a detecção de distúrbios eletro-
líticos (hipernatremia, hipocalemia), hiperosmolarida-
de e insuficiência renal aguda.
- A hiperosmolaridade (>320mOsm/kg) é um achado
fundamental para o diagnóstico do EHH, e deve ser
documentada pela medida direta da osmolaridade
plasmática ou pelo cálculo da osmolaridade efetiva,
usando a mesma fórmula utilizada na CAD.
Osmolaridade efetiva = (2 x Na+) + (glicose/18)
Pode haver anormalidades do sódio ou potássio plasmá-
ticos. A perda de potássio corporal total costuma ser maior
no EHH do que na CAD, tendo em vista a maior perda uriná-
ria, mas o valor do potássio plasmático pode ser falsamente
elevado, sabendo-se que a deficiência de insulina e a hiper-
tonicidade. Da mesma forma que na CAD, o tratamento do
EHH com hidratação e insulina IV pode determinar queda
da potassemia, razão pela qual a reposição de potássio
deve ser feita rotineiramente em todos os pacientes com
potassemia normal ou baixa.
Insuficiência renal aguda é extremamente comum no
EHH. Alguns casos de EHH com depleção e hiperosmolari-
dade intensa podem evoluir para rabdomiólise, contribuin-
do para a piora da função renal.
Eletrocardiograma deve ser realizado no EHH para de-
tecção de isquemia coronariana ou arritmia secundária aos
distúrbios eletrolíticos.
E - Critérios diagnósticos
Os critérios laboratoriais para diagnóstico do EHH estão
discriminados na Tabela 10:
Tabela 10 - Critérios diagnósticos do EHH, conforme a Sociedade
Brasileira de Diabetes (SBD, 2007)
Critério Parâmetro laboratorial
Hiperglicemia Glicemia > 600mg/dL.
59
ENDOC RI N O LOG I A

Critério Parâmetro laboratorial c) Insulinoterapia

Hiperosmolari- Osmolaridade efetiva >320mEq/L (ou total
dade >330).
Ausência de aci- pH arterial ≥7,3 e bicarbonato sérico
dose >18mEq/L.
Cetonúria ou cetonemia ausentes ou discre-
Cetose
tas.
No diagnóstico diferencial, é importante lembrar que
hiperosmolaridade severa também pode ser observada em
outras doenças além do EHH, principalmente em pacientes
com desidratação intensa ou diabetes insipidus.
No tratamento emergencial do EHH, também se utili-
zam apenas insulinas de ação rápida, tais como a regular, ou
os análogos de ação ultrarrápida lispro, aspart e glulisina. A
diferença do EHH é que o tratamento com insulina é realiza-
do sempre por via IV, tendo em vista a depleção severa do
paciente, que prejudica a absorção da insulina administra-
da por via subcutânea. As doses são as mesmas usadas na
CAD (bolus de 0,15u/kg IV, seguido de infusão contínua de
0,1u/kg/h). Quando o paciente atingir glicemia <300mg/dL,
pode-se reduzir pela metade a taxa de infusão de insulina,
até resolução do EHH (Figura 8).

F - Tratamento
Todos os pacientes com EHH devem ser internados,
preferencialmente em Unidade de Terapia Intensiva (UTI),
monitorizados, submetidos à pesquisa de fatores desenca-
deantes e tratados conforme as diretrizes. O tratamento do
EHH, a exemplo da CAD, também inclui os 3 pilares: hidrata-
ção IV (abundante), reposição de potássio e insulinoterapia
(no EHH, sempre IV).
a) Reposição volêmica
A hidratação nos pacientes com EHH segue esquema se-
melhante ao da hidratação realizada nos pacientes com CAD,
mas precisa ser mais vigorosa, com infusão de vários litros
de solução fisiológica, rapidamente, para a recuperação da
pressão arterial e do fluxo tecidual. Após a recuperação do
status hemodinâmico, pode-se realizar a hidratação com so-
lução fisiológica a 0,45%, embora o uso de SF 0,9% também
seja adequado, pois costuma ser hipotônico em relação ao
plasma do paciente (hiperosmolar). Quando a glicemia bai-
xar para <300mg/dL, deve-se associar glicose ao soro (5 ou
10%), para prevenção de hipoglicemia (Figura 7).
Figura 8 - Insulinoterapia no EHH

d) Bicarbonato e outros eletrólitos

Figura 7 - Reposição volêmica no EHH
b) Reposição de potássio
A reposição de potássio deve ser realizada no EHH exa-
tamente da mesma forma que na CAD (Figura 3).
Não há necessidade de bicarbonato no EHH, uma vez
que não há acidose metabólica. A reposição de outros ele-
trólitos (fósforo, cálcio, magnésio) deve ser feita se houver
deficiência grave desses minerais com repercussões clínicas
severas, a critério do médico.
e) Critérios de resolução do EHH
A insulinoterapia intensiva, a hidratação e a reposição de
potássio devem ser mantidas, no EHH, até que o paciente
atinja as metas de tratamento apresentadas na Tabela 11.
Tabela 11 - Critérios para definir resolução do EHH
- Osmolaridade <315mOsm/kg;
- Paciente em bom estado geral, alerta e hidratado;
Observação: alguns autores consideram também a glicemia
<300mg/dL um parâmetro adicional para definir a resolução do
EHH.

60

f) Cuidados pós-resolução da CAD e do EHH
A transição do tratamento emergencial (insulina intra-
venosa) para o tratamento de manutenção (insulina subcu-
tânea) deve ser feita da mesma forma que a recomendada
para a CAD, tomando-se os mesmos cuidados.
G - Complicações
Hipocalemia, hiponatremia e hipoglicemia são mais co-
muns no EHH do que na CAD, por isso a monitorização labora-
torial dessas complicações deve ser realizada de forma inten-
siva, e cuidados devem ser tomados para prevenção das mes-
mas, conforme os protocolos de tratamento apresentados.
Insuficiência renal aguda (pré-renal ou renal, por necro-
se tubular aguda e/ou rabdomiólise) é uma complicação
frequente e contribui para piorar o prognóstico dos pacien-
tes com EHH.
Eventos trombóticos (trombose de veias profundas,
tromboembolia pulmonar) são mais frequentes no EHH do
que na CAD, tendo em vista a maior hiperosmolaridade ob-
servada no estado hiperosmolar, e é uma importante causa
de mortalidade nessa população.
Mesmo com o tratamento adequado, a mortalidade
do EHH ainda permanece em torno de 15 a 30%, podendo
chegar a 50% segundo algumas casuísticas. O prognóstico é
pior em pacientes com múltiplas comorbidades e quando
o fator precipitante do EHH, por si só, já representa uma
doença grave (exemplo: IAM).
4. Resumo
Quadro-resumo
- A causa mais frequente de hipoglicemia é o tratamento do
diabetes mellitus, principalmente com o uso de insulina ou
sulfonilureias. O risco de hipoglicemias é 3 vezes maior em
diabéticos em tratamento intensivo do que nos diabéticos em
tratamento convencional;
- O diagnóstico de hipoglicemia requer a presença da tríade de
Whipple: glicemia <45mg/dL, sintomas compatíveis com hipo-
glicemia (autonômicos e/ou neuroglicopênicos) e melhora dos
sintomas após a administração de carboidratos;
- Sempre descartar a presença de hipoglicemia em doentes que
chegam ao pronto-socorro com alteração neurológica; deve-se
realizar imediatamente uma glicemia capilar ou usar glicose hi-
pertônica (associar tiamina em etilistas e desnutridos);
- A cetoacidose diabética (CAD) é uma complicação aguda gra-
ve do DM, que requer internação, monitorização e tratamento
com insulinoterapia, reposição de potássio e hidratação IV;
- No paciente que se apresenta com CAD ou EHH, deve-se sem-
pre pesquisar a presença de algum fator precipitante. Os mais
comuns são: infecção (respiratória ou urinária) ou falta de insu-
lina (falta de adesão ao tratamento, ou primodescompensação
diabética);
- A CAD é a 1ª manifestação do diabetes, em 25% dos pacientes
com DM1;
COMPLICAÇÕES AGUDAS DO DIABETES MELLITUS
- CAD pode ocorrer em DM1 ou em DM2 submetidos a stress
intenso (sepse, IAM, AVC), enquanto o EHH é uma complicação
exclusiva do DM2;
- Constituem critérios diagnósticos para cetoacidose: glicemia
>250mg/dL, pH <7,3, bicarbonato <18mEq/L, e presença de
cetonúria ou cetonemia;
- Os critérios diagnósticos do EHH incluem: glicemia >600mg/
ENDOCRINOLOGIA
dL, hiperosmolaridade (efetiva >320mOsm/L), ausência de
acidose (pH >7,3 e bicarbonato >18mEq/L) e cetose ausente
ou discreta;
- A hidratação inicial, na CAD, deve ser feita com SF 0,9% até me-
lhora hemodinâmica. Depois, deve-se administrar SF 0,9% para
pacientes hiponatrêmicos ou SF 0,45% aos pacientes normo ou
hipernatrêmicos;
- A hidratação, no EHH, deve ser feita de forma vigorosa, com SF
0,9% IV até melhora hemodinâmica. Depois, pode-se adminis-
trar SF 0,45%;
- Nos pacientes com CAD moderada ou grave, a insulinoterapia
deve ser administrada por via intravenosa, e o paciente deve
ser internado em unidade de terapia intensiva até correção da
cetoacidose;
- Nos pacientes com CAD leve, podem-se usar insulina regular ou
análogos ultrarrápidos por via subcutânea de hora em hora, e o
paciente pode permanecer em observação no pronto-socorro
até resolução do quadro;
- No EHH, a insulina deve ser administrada apenas por via intrave-
nosa, e o paciente deve ser tratado na UTI, com monitorização
do eletrocardiograma e dos eletrólitos;
- A reposição de potássio é fundamental na CAD e no EHH, pois
ambos cursam com redução do potássio corporal total devido
às perdas urinárias. Além disso, o tratamento com insulina, a
hidratação e a reversão da acidose podem causar hipocalemia
grave e arritmias fatais. Deve-se administrar potássio como ro-
tina a todos os pacientes, na dose de 20 a 30mEq/L de solução
salina se a potassemia estiver entre 3,3 e 5,5mEq/L, ou 40 a
60mEq/L se a potassemia for menor que 3,3mEq/L;
- Deve-se evitar a administração de insulina a pacientes hipoca-
lêmicos (K <3,3mEq/L). Nessa situação, suspende-se a insulina,
administra-se potássio e reavalia-se a potassemia de hora em
hora. A insulinoterapia só deve ser reiniciada depois que a po-
tassemia estiver acima de 3,3mEq/L;
- A reposição de bicarbonato na CAD deve ser restrita a pacien-
tes adultos com risco de complicações fatais devido à acidose
grave (pH <7) ou com hipercalemia. A dose sugerida pela ADA
é de 50mEq para adultos com pH entre 6,9 e 7, e 100mEq para
adultos com pH <6,9;
- O edema cerebral é a complicação mais temida do tratamen-
to da CAD, pois, apesar de incomum (1% das crianças com
CAD), tem alta mortalidade. Para prevenir sua ocorrência,
deve-se limitar a hidratação a 50mL/kg nas primeiras 4 ho-
ras, não reduzir a osmolaridade muito rápido (no máximo,
3mOsm/kg/h) e manter a glicemia na faixa de 250 a 300mg/
dL até a resolução da CAD;
- A mortalidade é baixa na CAD (<5%) com o tratamento correto,
mas mesmo assim a CAD continua sendo a principal causa de
óbito em diabéticos tipo 1 com menos de 20 anos de idade;
- O EHH, por ocorrer com mais frequência em pacientes idosos
com DM2 e com múltiplas comorbidades, tem alta taxa de
mortalidade elevada (15 a 30%). A redução do nível de cons-
ciência (presente em ~50% dos casos) relaciona-se à hiperos-
molaridade (osmolaridade efetiva >320mEq/L).
61
ENDOC RI N O LOG I A
CAPÍTULO
6 Síndrome metabólica
1. Introdução
A Síndrome Metabólica (SM) é um conjunto de sinais e
sintomas decorrentes da presença de fatores de risco car-
diovasculares, que tendem a ocorrer de forma associada
num mesmo indivíduo, com íntima relação com o acúmulo
de gordura entre as vísceras abdominais (obesidade visce-
ral) e com a resistência tecidual às ações biológicas da in-
sulina. Hoje, é uma das entidades clínicas mais frequentes
em todo o mundo, com um aumento crescente no número
de casos, o que se deve, ao menos em parte, à grande pre-
valência de obesidade. Nos Estados Unidos, estima-se que,
pelo menos, 22 a 30% da população adulta (ou, possivel-
mente, mais) sejam portadores de SM, e a prevalência au-
menta com a idade, até chegar a mais de 40% entre idosos
(>60 anos). No Brasil, há poucos estudos, indicando uma
prevalência estimada de 30% em adultos no Espírito Santo
e na Bahia, mas chegando a até 57% entre descendentes de
japoneses residentes na cidade de Bauru, interior de São
Paulo. A SM também atinge crianças e adolescentes de ma-
neira cada vez mais frequente. Soluções para a prevalência
crescente da SM envolvem medidas de saúde pública, com
o objetivo de combater a obesidade, estimulando o aumen-
to da atividade física regular e uma dieta mais saudável, rica
em frutas e verduras frescas e com menor teor de calorias
e gorduras saturadas.
Primeiramente descrita por Gerald Reaven, em 1988,
que a denominou síndrome X, desde então, ao longo dos di-
versos estudos publicados a seu respeito, a síndrome já re-
cebeu várias denominações, como síndrome plurimetabó-
lica, quarteto mortal, síndrome dismetabólica e síndrome
de resistência à insulina. Atualmente, o termo mais aceito e
utilizado é Síndrome Metabólica (SM).
A mesma controvérsia observada com relação à no-
menclatura da SM também se reflete na sua definição clí-
nica. Vários critérios diagnósticos diferentes para SM foram
propostos por diferentes sociedades, durante as últimas 2
décadas. Essa heterogeneidade de definições muitas vezes
dificulta a interpretação dos estudos, visto que diferentes
autores, na maioria das vezes, adotam diferentes defini-
ções, não exatamente intercambiáveis.
62
Leandro Arthur Diehl
2. Definições
Várias propostas de critérios diagnósticos para SM po-
dem ser encontradas na literatura médica. O que todas elas
apresentam em comum é a inclusão de marcadores para:
A - Fatores de risco cardiovascular
Hipertensão arterial e dislipidemia – geralmente, hiper-
trigliceridemia e HDL-colesterol baixo.
B - Distúrbios do metabolismo da glicose
Resistência à insulina, hiperinsulinemia, glicemia altera-
da em jejum ou após teste de tolerância à glicose, diagnós-
tico prévio de DM.
C - Obesidade
IMC, cintura abdominal ou relação cintura-quadril.
A diferença entre os vários critérios se dá nos valores
de corte (cut offs) utilizados e no número de fatores ne-
cessários para satisfazer a definição diagnóstica. Algumas
sociedades também propuseram a inclusão de outros fa-
tores de risco cardiovascular (microalbuminúria). Outro
ponto de divergência entre os vários critérios é a inclusão
ou não de pacientes sabidamente diabéticos. Enquanto al-
gumas sociedades defendem que o diagnóstico de SM seja
igualmente válido para pacientes com diabetes mellitus,
outras argumentam que um dos principais usos clínicos da
SM é a predição do risco futuro de DM e, portanto, seria
desnecessário o diagnóstico da síndrome em pacientes que
já apresentam DM. Finalmente, algumas definições foram
posteriormente revistas e atualizadas pelas próprias enti-
dades que as propuseram, ocasionando mais dificuldade ao
gerar diversas versões da mesma definição clínica. É o caso
da definição da Organização Mundial da Saúde (OMS) – que
incluiu um critério de hipertensão arterial 1 ano após a sua
publicação original – e da definição do National Cholesterol
Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III)
– que passou a incluir pessoas em uso de terapia específica
para dislipidemia, DM ou hipertensão, mesmo que os valo-
res de lipídios, glicemia ou pressão arterial não estivessem
alterados em nível suficiente para preencher esses critérios.
 S Í N D R O M E M E TA B Ó L I C A

Os critérios diagnósticos mais frequentemente citados NCEP-ATP III

na literatura e utilizados na prática clínica são os da OMS
(publicados originalmente em 1998 e revistos em 1999
para incluir a hipertensão como um critério diagnóstico), do
NCEP-ATP III (do governo dos Estados Unidos, publicados
originalmente em 2001 e alterados em 2004 a 2005 para
mudar o valor de corte da glicemia de jejum de >110mg/
OMS (1998) IDF (2005)
(2001)
* As definições de obesidade central pelo critério da IDF são
específicas para a etnia dos pacientes. Os valores de corte
para a circunferência abdominal de europeus são os mais
utilizados (>94cm para homens e >80cm para mulheres). Os
valores para norte-americanos, provavelmente, continuarão

ENDOCRINOLOGIA
dL para ≥100mg/dL), e o mais recente, da International a seguir a orientação do NCEP-ATP III. Para sul-americanos,
devem ser considerados 90cm para homens e 80cm para
Diabetes Federation (IDF, publicados em 2005). Eles são
mulheres (conforme a recomendação da IDF), mesmos valores
apresentados a seguir, na Tabela 1, e as definições estão da população sul-asiática, até que estejam disponíveis dados
dispostas em ordem cronológica pela data da sua 1ª publi- específicos para a América do Sul. Preferir sempre a origem
cação, mas os critérios expostos são os sugeridos pela ver- étnica do paciente, a despeito de seu lugar de moradia, ao
são mais recente de cada definição (quando atualizadas ou escolher valores de circunferência abdominal.
alteradas em publicação posterior).
Tabela 2 - Valores de corte para a circunferência abdominal, con-
Tabela 1 - Critérios diagnósticos para síndrome metabólica propos- forme grupo étnico, sugeridos pela IDF (2005)
tos por diferentes sociedades Grupo étnico Circunferência abdominal
NCEP-ATP III - Mulheres: ≥80cm;
OMS (1998) IDF (2005) Europeus
(2001) - Homens: ≥94cm.
Diabetes prévio - Mulheres: ≥80cm;
ou glicemia de Chineses e sul-asiáticos
Glicemia de jejum Glicemia de - Homens: ≥90cm.
jejum alterada
≥100mg/dL, ou jejum ≥100mg/ - Mulheres: ≥90cm;
Glicemia ou intolerância Japoneses*
em tratamento dL ou diabetes - Homens: ≥85cm.
à glicose ou
específico. prévio.
resistência à - Mulheres: ≥88cm;
insulina. Estados Unidos
- Homens: ≥102cm.
Cintura América do Sul e Central** - Usar valores dos sul-asiáticos.
IMC >30kg/m2 ou aumentada,
Cintura >88cm África Subsaariana** - Usar valores dos europeus.
relação cintura- com valores
Obesida- (mulheres) Leste do Mediterrâneo e
quadril >0,85 de corte, - Usar valores dos europeus.
de ou >102cm Oriente Médio**
(mulheres) ou dependendo
(homens). * Análises subsequentes sugerem que se utilizem os valores dos
>0,9 (homens). da etnia do
paciente*. sul-asiáticos para as populações de origem japonesa, até que
mais dados estejam disponíveis.
≥150mg/ ** Até que dados mais específicos para esses grupos étnicos
≥150mg/dL, ou
Triglicéri- dL, ou em estejam disponíveis.
≥150mg/dL. em tratamento
des tratamento
específico.
específico. Também podem ser encontrados, na literatura, os cri-
<50mg/dL térios diagnósticos do European Group for the Study of
<39mg/dL <50mg/dL (mulheres) Insulin Resistance (EGIR, 1998) e do American College of
HDL-co- (mulheres) (mulheres) ou <40mg/dL Endocrinology (ACE, 2003), que excluem pacientes diabéti-
lesterol ou <35mg/dL ou <40mg/dL (homens), ou cos da definição da SM. Entretanto, esses critérios são pou-
(homens). (homens). em tratamento co utilizados e não serão apresentados aqui.
específico. Em 2004, a Sociedade Brasileira de Hipertensão (SBH),
≥130x85mmHg, ≥130x85mmHg, juntamente com a Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD),
Pressão ou em ou em a Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC) e a Associação
≥140x90mmHg.
arterial tratamento tratamento Brasileira para Estudo da Obesidade (ABESO) lançaram a I
específico. específico. Diretriz Brasileira de Diagnóstico e Tratamento da Síndrome
Microalbuminúria Metabólica, para tentar uniformizar a conduta dos médicos
≥20mcg/min ou brasileiros com relação à detecção e manejo desse proble-
Outros
≥30mg/g de
- -
ma clínico. A Diretriz aponta para o uso preferencial dos cri-
creatinina. térios do NCEP-ATP III, uma vez que essa definição parece
Necessá- ser a mais prática, simples e barata (dispensando avaliações
Quaisquer 3 Obesidade +
rios para Glicemia + 2 dos mais complexas e custosas, como a dosagem de insulina,
dos critérios 2 dos demais
diagnósti- demais critérios. microalbuminúria ou teste de tolerância oral à glicose para
anteriores. critérios.
co de SM diagnóstico da SM). Entretanto, a mesma Diretriz sugere

63
ENDOC RI N O LOG I A
algumas modificações nos critérios originais do NCEP-ATP
III: os indivíduos em uso de anti-hipertensivos ou hipolipe-
miantes podem preencher os critérios referentes à pressão
arterial e triglicérides (independentemente dos níveis pres-
sóricos ou lipídicos no momento da avaliação médica). Essa
alteração foi necessária para evitar que fossem excluídos
da definição de SM os pacientes que tenham apresentado
valores prévios alterados de PA ou triglicérides, de forma
a preencher os critérios diagnósticos de SM corresponden-
tes, mas que, no momento atual, tivessem normalizado
esses valores com o uso de tratamento medicamentoso es-
pecífico. A I Diretriz Brasileira recomenda, ainda, que os pa-
cientes com diagnóstico de Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2)
também preencham o critério referente à glicemia alterada.
A medida da cintura (circunferência abdominal) deve
ser feita no meio da distância entre a crista ilíaca e o rebor-
do costal inferior. Pacientes com glicemia de jejum alterada,
mas ainda não em níveis de diabetes (ou seja, entre 100 e
125mg/dL) ou com 2 ou mais fatores de risco para DM, de-
vem ser submetidos a teste de tolerância oral à glicose, em-
bora o teste não seja necessário para o diagnóstico de SM.
A definição de SM recomendada pela referida Diretriz
para uso no Brasil, portanto, é a apresentada na Tabela 3.
Tabela 3 - Definição de síndrome metabólica segundo a I Diretriz
Brasileira de SM (2004)
Componente Valor de corte
Glicemia de
≥110mg/dL ou diagnóstico prévio de DM*.
jejum
Cintura
>88cm (mulheres) ou >102cm (homens).
abdominal
Triglicerídios ≥150mg/dL ou uso de tratamento específico.
HDL-colesterol <50mg/dL (mulheres) ou <40mg/dL (homens).
≥130x85mmHg ou uso de tratamento
Pressão arterial
específico.
Necessários
para o
Quaisquer 3 dos critérios anteriores.
diagnóstico de
SM
* Possivelmente, esse critério será alterado em breve para
≥100mg/dL, obedecendo às recomendações da American Diabetes
Association (ADA, 2004) para definir glicemia de jejum alterada.
Em 2009, a SBD publicou um novo Posicionamento
Oficial, em que tece várias considerações sobre a SM e con-
clui que, embora ambas as definições sejam úteis e ampla-
mente utilizadas na prática clínica (a do NCEP-ATPIII, mais
utilizada por cardiologistas; e a da IDF, preferida por endo-
crinologistas), a SBD dá preferência ao uso da definição da
IDF, visto que esta valoriza mais a importância da obesidade
visceral e da resistência à insulina como alterações funda-
mentais da síndrome, muito embora faltem estudos para
definir o melhor valor de corte de circunferência abdominal
a ser adotado para a população brasileira.
64
3. Fisiopatologia
Embora a obesidade visceral e a resistência à insulina pa-
reçam ser os principais fatores responsáveis pelo surgimen-
to das anormalidades componentes da SM, provavelmente
não são os únicos. De fato, as evidências de um papel causal
da resistência insulínica com relação à SM são incompletas
e controversas, não permitindo conclusões sólidas a esse
respeito. Na média, indivíduos com SM apresentam maior
resistência à insulina que indivíduos sem SM. Entretanto,
há indivíduos com resistência à insulina (demonstrada por
estudos bioquímicos) que não apresentam os componentes
da SM, assim como há indivíduos com diagnóstico de SM
sem evidências bioquímicas de resistência à insulina.
Fatores genéticos provavelmente desempenham um
papel (pelo menos, parcial) na determinação da SM, visto
que algumas mutações (por exemplo, no gene do receptor
da insulina, ou no PPAR-gama) podem provocar um estado
de resistência à insulina e manifestações compatíveis com
a SM.
O envelhecimento também aumenta, significativamen-
te, o risco de SM, o que é demonstrado pela maior preva-
lência dessa síndrome entre indivíduos de faixas etárias
mais avançadas.
É muito provável, no entanto, que a maioria dos casos
de SM tenha uma etiologia multifatorial e complexa, asso-
ciando uma predisposição genética a fatores ambientais
(sedentarismo, dieta altamente calórica e rica em gorduras
saturadas, acúmulo de gordura na região abdominal) que
contribuem para o seu desencadeamento.
Dentre as anormalidades fisiopatológicas observadas
em indivíduos portadores de SM, as mais comumente cita-
das na literatura estão expostas na Tabela 4.
Tabela 4 - Anormalidades fisiopatológicas observadas em indivídu-
os com síndrome metabólica
Aumento dos níveis de ácidos graxos livres circulantes
Os ácidos graxos livres no plasma aumentam de forma
diretamente proporcional à quantidade de tecido adiposo
depositado no compartimento visceral abdominal. Esses
adipócitos apresentam lipólise mais acentuada do que os
adipócitos em outras localizações (subcutâneo), entretanto o
tecido adiposo subcutâneo do tronco também contribui para o
aumento dos ácidos graxos livres circulantes.
Fosforilação em serina dos substratos do receptor de insulina
(IRS)
A fosforilação em serina dos IRS nos tecidos-alvo desse hormônio
(fígado, músculos) diminui a sinalização intracelular na cascata
geralmente ativada pela insulina e o transporte de glicose
transmembrana. Essa fosforilação em serina é estimulada por
altos níveis de ácidos graxos circulantes.
Acúmulo de lípides no músculo e no fígado (esteatose)
A esteatose hepática e muscular interfere na sinalização
intracelular da insulina e reduz a captação de glicose nesses
tecidos. A esteatose hepática pode evoluir para esteato-hepatite
não alcoólica e cirrose.

Alteração na secreção de hormônios pelos adipócitos
Há aumento da secreção de visfatina e resistina, e redução da
secreção de adiponectina, acarretando redução da sensibilida-
de tecidual à insulina. A redução de adiponectina é reconhecida
como fator de risco independente para DM2, além de favorecer a
dislipidemia e o estado inflamatório e protrombótico.
Estado inflamatório sistêmico
Há secreção aumentada de citocinas inflamatórias (interleuci-
na-6, TNF-alfa) pelo tecido adiposo (visceral). E ainda, aumento
da proteína C reativa, associado a aumento de risco cardiovas-
cular.
Estado protrombótico
Há secreção aumentada do inibidor do ativador do plasmino-
gênio – 1 (PAI-1) e do fibrinogênio, estimulada pelas citocinas
inflamatórias.
Aumento na síntese de VLDL pelo fígado e aumento da ativi-
dade da CETP
A síntese hepática de VLDL é estimulada pela grande oferta de
ácidos graxos livres, levando ao aumento dos triglicérides e à
consequente redução do HDL plasmático (maior atividade da
CETP*). A atividade aumentada da CETP também é uma das res-
ponsáveis pela alteração no padrão das partículas de LDL, que
se tornam menores e mais densas (tipo B), atingem a camada
íntima com mais facilidade e são mais oxidadas, o que as torna
mais aterogênicas.
Hipertensão arterial
Devida ao aumento da retenção de sódio e água, e ativação
do sistema nervoso simpático, devido à hiperinsulinemia (em
pacientes com resistência à insulina).
Disfunção endotelial
Menor produção de óxido nítrico (normalmente, estimulada
pela insulina), um importante vasodilatador.
CETP = Cholesterol Ester Transfer Protein.
4. Risco cardiovascular e diabetes melli-
tus
A SM recebeu muita atenção da comunidade científica
nas últimas décadas, devido à sua frequente associação a
doenças cardiovasculares (DCV) e DM2. Embora não haja
dúvidas de que muitos fatores de risco cardiovascular apre-
sentam uma forte tendência a se manifestarem de forma
associada em um mesmo indivíduo (constituindo o conjun-
to de anormalidades que compõem a SM), há o debate se
a presença dessa síndrome determina risco maior do que o
risco associado aos seus componentes individuais (ou seja,
se a SM é mais do que a soma das suas partes.
Vários estudos realizados no final do século XX demons-
traram que pacientes portadores da SM apresentavam um
risco, em média, 2 vezes maior de DCV, em comparação
com adultos da mesma faixa etária sem diagnóstico de SM.
Além disso, pacientes com a síndrome em associação a al-
guma DCV apresentaram um aumento de mortalidade total
em 1,5 vez, com aumento de 2,5 vezes na mortalidade car-
diovascular.
S Í N D R O M E M E TA B Ó L I C A
Alguns autores, entretanto, não conseguiram detectar
nenhum aumento de risco para DCV em pacientes com SM,
quando se fazia ajuste do risco para a presença dos fatores
de risco cardiovascular clássicos (dos quais alguns são com-
ponentes da SM: hipertensão, dislipidemia e disglicemia), e
passaram a questionar o valor preditivo da SM, já que sua
presença, nesses estudos, não conferiu risco maior de DCV
ENDOCRINOLOGIA
que o risco determinado pela presença dos seus componen-
tes. Entre pacientes portadores de DM2, especificamente, o
risco de DCV não apresentou diferenças para pacientes com
ou sem SM, na maior parte dos estudos. Essas diferenças
no risco cardiovascular atribuído à SM se devem, provavel-
mente, a variações na metodologia, faixa etária e grupos
étnicos estudados, dentre outros fatores.
Uma grande meta-análise, publicada em 2007, incluin-
do um grande número de pacientes (>170.000), acabou por
demonstrar que o risco determinado pela presença da SM
é superior ao associado à presença dos seus componentes
individuais. Isto é, mesmo após o ajuste estatístico para os
fatores de risco tradicionais (hipertensão, dislipidemia etc.),
a SM ainda constitui um fator de risco independente para
DCV ou morte, com um aumento de risco de 54% (risco re-
lativo de 1,54). A SM confere risco significativamente au-
mentado para os seguintes desfechos avaliados: qualquer
evento cardiovascular (RR 2,18), eventos coronarianos (RR
1,65), morte cardiovascular (RR 1,91), morte por doença
coronariana (RR 1,6) e morte por qualquer causa (RR 1,6).
Por essa razão, a IV Diretriz Brasileira sobre Dislipidemias
reconhece a SM como um critério agravante de risco, ou
seja, um paciente que tenha um risco de evento cardio-
vascular moderado (10 a 20%), calculado pelo escore de
Framingham, deverá ser elevado à categoria de risco supe-
rior (alto risco) se apresentar a SM. Portanto, seu manejo
deve ser mais agressivo, visando à prevenção de eventos e
morte cardiovascular.
A SM, contudo, apresenta uma associação ainda mais
forte ao risco de DM2 do que ao risco para DCV, o que tor-
na o diagnóstico de SM especialmente útil para a predição
do risco de evolução para diabetes. Estima-se que portado-
res de SM apresentam um risco 4 vezes maior de DM2. Por
isso, vários autores (inclusive algumas sociedades, como o
EGIR e a ACE) sugerem que o diagnóstico de SM não deva
ser feito em portadores de diabetes, pois uma das maio-
res utilidades da detecção daquela síndrome, a predição
de risco elevado de DM, seria perdida em indivíduos já dia-
béticos. Além disso, a identificação da SM, provavelmente,
não acrescenta informação de risco ou motiva alteração
de conduta em relação a diabéticos sem SM. Outro fato a
ser lembrado é que a maioria dos portadores de DM2 (70 a
80%) apresenta a SM.
Essa questão, entretanto, é controversa. Alguns auto-
res sugerem que a detecção de SM em portadores de DM2
seja um adicional de risco, devendo o tratamento desses
pacientes ser intensificado, embora não existam evidências
sólidas que suportem essa recomendação.
65
ENDOC RI N O LOG I A

A I Diretriz Brasileira de Síndrome Metabólica recomen- Problemas associados

da que o diagnóstico de SM deva ser feito tanto em diabéti-
cos como em não diabéticos, sendo o diagnóstico prévio de - Obesidade central (mais de 50% dos casos);
diabetes suficiente para preencher um dos componentes - Maior risco de diabetes tipo 2, hipertensão e doença cardio-
da definição da SM (glicemia alterada). vascular.
Outras patologias frequentemente associadas à SM, Alterações laboratoriais
intimamente relacionadas à presença de obesidade cen-
tral e resistência à insulina, além da DCV e do DM2, são a - Aumento dos androgênios plasmáticos: testosterona livre, an-
Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP), a doença hepática drostenediona;
gordurosa não alcoólica, a apneia obstrutiva do sono, a hi- - Aumento do LH (proporção LH/FSH >2);
peruricemia (com eventual gota ou nefrocalculose) e certas
- Redução da SHBG;
formas de câncer (mama, cólon, próstata, endométrio).
- Hipertrigliceridemia e HDL baixo;
5. Síndrome metabólica e síndrome dos - Hiperuricemia;

ovários micropolicísticos - Hiperinsulinemia e intolerância à glicose.

A síndrome dos ovários micropolicísticos (SOMP) é uma

das endocrinopatias mais comuns em mulheres na idade re- Embora a fisiopatologia exata da SOMP não seja bem
produtiva e é uma das causas mais comuns de infertilidade conhecida, os estudos demonstram que há interação entre
feminina. Caracteriza-se por 3 critérios principais (Tabela 5): a resistência à insulina e a função ovariana, com alterações
complexas da secreção de gonadotrofinas e androgênios.
Tabela 5 - Critérios diagnósticos para SOMP
Uma das hipóteses mais aceitas para explicar essa interação
Clínico (hirsutismo, acne) e/ou laboratorial
Hiperandrogenismo está apresentada na Figura 1.
(aumento dos androgênios plasmáticos).
Demonstrada por oligoanovulação crôni- Nas pacientes com SOMP, a perda de peso muitas vezes
Disfunção ovariana ca e/ou ovários de aspecto micropolicísti- alivia grande parte dos sinais e sintomas atribuídos à sín-
co à ultrassonografia.
drome. Entretanto, mesmo mulheres portadoras de SOMP
Principalmente: hiperplasia adrenal con-
com peso normal, frequentemente, apresentam sinais de
gênita não clássica, tumores secretores
Exclusão de outras resistência à insulina. O uso de sensibilizadores à insulina,
de androgênios, uso de drogas com ação
causas
androgênica, síndrome de Cushing, hiper- tais como a metformina, promove melhora significativa no
prolactinemia e hipotireoidismo. padrão menstrual e recuperação da ovulação, com restau-
A SOMP associa-se a manifestações típicas de resistên- ração da fertilidade, em boa parcela das pacientes com
cia à insulina, tais como hiperinsulinemia, intolerância à SOMP.
glicose, dislipidemia aterogênica, acúmulo de gordura ab-
dominal e risco aumentado de hipertensão, DM2 e DCV.
A maioria das pacientes com SOMP tem excesso de peso
(com acúmulo de tecido adiposo principalmente na região
do tronco). Os achados clínicos e laboratoriais da SOMP es-
tão resumidos na Tabela 6.

Tabela 6 - Alterações clínicas e laboratoriais comuns na SOMP

Hiperandrogenismo
- Hirsutismo;
- Acne;
- Seborreia;
- Alopecia androgenética;
- Virilização.
Distúrbios do ciclo menstrual
- Oligo ou amenorreia.
Distúrbios ovulatórios
- Oligo ou anovulação crônica;
- Atresia folicular;
- Infertilidade.
Figura 1 - Fisiopatologia da SOMP

66

Figura 2 - Aspecto micropolicístico dos ovários à ultrassonografia
6. Manejo
O correto manejo do paciente portador de SM deve
envolver o controle agressivo de todas as comorbidades e
fatores de risco cardiovascular, bem como uma intervenção
constante dirigida à adoção de um estilo de vida saudável
e ao abandono de práticas nocivas (tabagismo, uso abusivo
de álcool). Antiagregação plaquetária e pesquisa de isque-
mia assintomática devem ser indicadas, conforme o grau de
risco do indivíduo.
O tratamento da obesidade leva a benefícios incontestá-
veis, com relação ao perfil metabólico, controle pressórico e
risco de complicações.
As estratégias não farmacológicas para perda de peso
são essenciais e devem ser reforçadas em toda consulta do
paciente com SM, embora sua eficácia seja modesta e, na
maioria das vezes, temporária. Portanto, em pacientes com
SM e IMC >27kg/m2 (ou >25kg2, segundo alguns autores),
o uso de medicamentos antiobesidade, em associação às
mudanças de estilo de vida, pode estar bem indicado.
Tanto a sibutramina quanto o orlistate são drogas se-
guras (desde que respeitadas suas contraindicações) e efi-
cazes, conforme resultados de vários estudos clínicos. A
sibutramina pode ser mais bem indicada a pacientes com
comportamento compulsivo (episódios de binge eating,
“beliscar” compulsivo, comer noturno), enquanto o orlis-
tate pode ser a melhor opção a pacientes com contraindi-
cação à sibutramina ou com ingesta excessiva de gorduras.
Uma perda de peso de 5 a 10% do peso inicial já produz
benefícios clínicos significativos, portanto pode servir como
meta inicial do tratamento.
O uso de medicamentos antiobesidade sempre deve ser
associado a intervenções no estilo de vida, e acompanhado
por médico experiente no manejo dessas drogas.
7. Controvérsias
Vários problemas relativos à identificação e à importân-
cia da SM foram levantados por especialistas no assunto.
A European Association for Study of Diabetes (EASD), jun-
tamente com a ADA, reuniu vários experts em 2005 para
S Í N D R O M E M E TA B Ó L I C A
estudar quais seriam os pontos de maior controvérsia com
relação à SM, os quais foram resumidos na Tabela 7.
Tabela 7 - Controvérsias em relação à síndrome metabólica
- Os critérios para o diagnóstico da SM são ambíguos, e a razão
para o uso dos valores de corte sugeridos é mal definida;
- O valor de incluir o DM na definição da SM é questionável;
ENDOCRINOLOGIA
- A validade de usar a resistência à insulina como etiologia
unificadora é incerta;
- Não há razão clara para incluir ou excluir outros fatores de risco
cardiovascular;
- A medida de risco de DCV varia e depende dos fatores de risco
específicos presentes em cada indivíduo;
- O risco cardiovascular associado à SM não parece ser maior do
que a soma das suas partes*;
- O tratamento da SM não é diferente do que o tratamento dos
seus componentes;
- A importância clínica da identificação da SM não é clara.
* Depois disso, uma grande meta-análise (publicada em 2007)
demonstrou que o risco cardiovascular associado à SM é maior
do que o risco determinado pelos seus componentes isolados.
Devido a todas essas incertezas e controvérsias, vários
autores sugerem que se abandone a denominação síndro-
me metabólica, visto que o aglomerado de fatores de risco
cardiovascular que a compõe é definido de forma arbitrá-
ria pelas várias sociedades, com controvérsias em relação
a quais são os melhores critérios diagnósticos a serem utili-
zados, e a sua etiologia ainda permanece obscura (embora
a resistência insulínica desempenhe um papel relevante).
Todas essas dificuldades tornam difícil o seu reconhecimen-
to como uma “síndrome”.
Os mesmos autores, entretanto, argumentam que o
achado de vários fatores de risco cardiometabólico em um
mesmo indivíduo tenha utilidade para predizer o risco de
DM e DCV, e motivar o médico a pesquisar e tratar todas
as anormalidades do paciente. Talvez uma melhor denomi-
nação fosse “risco cardiometabólico”, um termo defendido
inclusive pela ADA, pois é mais amplo, inclui outros possí-
veis fatores de risco cardiovascular e é, possivelmente, mais
prático, dispensando o uso de critérios diagnósticos muitas
vezes arbitrários.
8. Resumo
Quadro-resumo
- A SM associa-se à obesidade visceral e à resistência à insulina,
embora estes não sejam, possivelmente, os únicos fatores
causais;
- A SM é extremamente comum, observada em 24 a 30% da
população adulta, e é ainda mais comum (>40%) entre idosos
e obesos;
- Fatores de risco para a SM incluem excesso de peso, fatores
genéticos e envelhecimento;
67
ENDOC RI N O LOG I A

- A definição de SM recomendada para uso no Brasil é a do

NCEP-ATP III, com algumas modificações (conforme a I Diretriz
Brasileira de SM, de 2004), embora a Sociedade Brasileira de
Diabetes, mais recentemente (em 2009), tenha recomendado
a adoção dos critérios da IDF;
- Os critérios da I Diretriz Brasileira de SM definem SM na presença
de quaisquer 3 (ou mais) dos seguintes critérios: circunferência
abdominal >88cm em mulheres ou >102cm em homens;
glicemia ≥110mg/dL ou diabetes prévio; triglicérides ≥150mg/
dL ou uso de tratamento específico; HDL-colesterol <50mg/
dL em mulheres ou <40mg/dL em homens; pressão arterial
≥130x85mmHg ou uso de tratamento específico;
- Os critérios da IDF definem SM na presença de circunferência
abdominal aumentada (>80cm em mulheres e >90cm em
homens, no Brasil) mais 2 quaisquer dos seguintes critérios:
glicemia ≥100mg/dL ou diabetes prévio; triglicérides
≥150mg/dL ou uso de tratamento específico; HDL-colesterol
<50mg/dL em mulheres ou <40mg/dL em homens ou uso de
tratamento específico; pressão arterial ≥130x85mmHg ou uso
de tratamento específico;
- Pessoas com SM apresentam aumento de 1,5 a 2 vezes no risco
de DCV ou morte (com exceção dos pacientes diabéticos, nos
quais a presença de SM não parece aumentar esse risco) e
aumento de 4 vezes no risco de DM2;
- Outras doenças associadas à SM incluem síndrome dos ovários
policísticos, doença hepática gordurosa não alcoólica, apneia
do sono e algumas neoplasias;
- O tratamento da SM não é diferente do tratamento dos seus
componentes, incluindo perda de peso, hábitos de vida
saudáveis, cessação do fumo e do abuso de álcool, e manejo
rigoroso das comorbidades (hipertensão arterial, hiperglicemia
e dislipidemia), visando à prevenção de DM2 e de eventos
cardiovasculares;
- Existem várias controvérsias sobre a definição, a importância
clínica e a etiologia da SM; alguns autores sugerem que o
termo síndrome metabólica seja abandonado, em favor do
uso da denominação risco cardiometabólico, mais abrangente
e sem a necessidade do uso de critérios diagnósticos rígidos.

68
 CAPÍTULO
7 Obesidade
1. Introdução
Obesidade, segundo definição da Organização Mundial
de Saúde (1998), é o acúmulo anormal ou excessivo de gor-
dura corporal, até um nível em que a saúde seja comprome-
tida. Trata-se de uma doença crônica complexa e multifa-
torial, com importante aumento do risco de complicações,
como Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2), doenças cardiovascu-
lares, osteoartropatias degenerativas, neoplasias etc.
2. Diagnóstico
Há vários métodos para diagnosticar o excesso de gor-
dura corporal, como a densitometria (DEXA), a bioimpe-
dância, a medição da água corporal total usando isótopos
marcados e outros métodos (determinação da densidade
corporal por imersão em água, tomografia, ultrassonografia
etc.), que são restritos a situações de pesquisa devido ao
seu alto custo.
O método mais simples, barato e prático para o diag-
nóstico da obesidade é a determinação do chamado Índice
de Massa Corporal (IMC), calculado pela seguinte fórmula:
IMC = peso (em kg) dividido pelo quadrado da altura (em
metros)
Devido à sua simplicidade, o IMC é o meio mais utilizado
atualmente para o diagnóstico clínico da obesidade. Apesar
de apresentar alguns problemas, como o fato de não ser
capaz de distinguir a composição corporal (indivíduos ex-
tremamente musculosos apresentam IMC alto, apesar de
apresentarem uma baixa percentagem de gordura corporal)
e poder ser falsamente elevado em situações como anasar-
ca ou cifose, o IMC apresenta boa correlação com o risco
de doenças associadas à obesidade (diabetes, hipertensão,
osteoartrose, doença cardiovascular) e com a mortalidade
(aumentada de forma progressiva a partir do IMC 30kg/m2).
Em indivíduos com IMC de 35 ou mais, o risco de morte
prematura é 2 vezes maior do que o de pessoas magras.
Mulheres obesas, com IMC acima de 40, têm risco 13 vezes
maior de morte súbita. No estudo de Framingham, homens
Leandro Arthur Diehl / Rodrigo Antônio Brandão Neto
com excesso de peso apresentaram taxa de mortalidade
quase 4 vezes maior do que os homens com peso normal.
Tabela 1 - Classificação pelo IMC
IMC (kg/m2) Diagnóstico
<18,5 Baixo peso
18,5 a 24,9 Normal
25 a 29,9 Sobrepeso
30 a 34,9 Obesidade classe I
35 a 39,9 Obesidade classe II
40 ou mais Obesidade classe III
Observação: alguns autores também incluem a categoria
obesidade classe IV ou superobesidade, para indivíduos com IMC
de 50 ou mais.
Um método relativamente simples de avaliação da com-
posição corporal, muito utilizado por nutricionistas e outros
profissionais da área de saúde, é a plicometria, em que é
realizada a aferição da espessura das pregas cutâneas em
vários pontos padronizados, com os valores sendo compa-
rados a uma tabela para obter a percentagem de gordura
corporal do indivíduo.
Outra técnica que pode avaliar a percentagem de gordu-
ra corporal é a bioimpedância. Considera-se normal, no ho-
mem, um percentual de gordura corporal entre 18 e 25%,
e, na mulher, entre 20 e 30%. Pode-se considerar obeso o
homem com mais de 25% de gordura corporal e a mulher
com mais de 30%.
Vários trabalhos demonstraram que a obesidade loca-
lizada principalmente na região abdominal ou acima da
cintura, chamada de androide, centrípeta ou central, está
relacionada a um maior risco de complicações metabólicas
e cardiovasculares, ao contrário da obesidade que se con-
centra principalmente na região coxofemoral, ou obesidade
ginecoide, que se associa, predominantemente a proble-
mas musculoesqueléticos e insuficiência venosa em mem-
bros inferiores.
A obesidade androide, apesar do nome, não é exclusi-
va do sexo masculino, assim como a obesidade ginecoide
pode ser encontrada em homens. A 1ª se deve ao acúmulo
69
ENDOC RI N O LOG I A
de gordura preferencial na região abdominal (subcutânea e
também visceral – no omento e no mesentério), enquanto
a 2ª se deve ao acúmulo predominante de tecido adiposo
subcutâneo em quadris, nádegas e coxas.
A tomografia e a ressonância magnética são os méto-
dos mais acurados para a mensuração da gordura visceral,
mas têm alto custo. Por isso, a medida da circunferência
abdominal é geralmente utilizada na prática clínica como
uma medida indireta da gordura visceral. Considera-se
normal uma circunferência abdominal menor que 94cm
para homens e menor que 80cm para mulheres, embora
esses valores de referência possam variar dependendo da
população (etnia) estudada. A circunferência abdominal é
fortemente associada ao risco de eventos cardiovasculares,
como já demonstrado por vários estudos (Tabela 2).
Homens com cintura >102cm apresentam risco 4,6 ve-
zes maior de apresentar, pelo menos, 1 fator de risco car-
diovascular, o que também é observado em mulheres com
cintura >88cm (risco 2,6 vezes maior).
Figura 1 - CDC mostrando a distribuição do IMC em crianças na faixa etária de 2 a 20 anos, do sexo feminino
70
Tabela 2 - Risco de complicações cardiovasculares associado à cir-
cunferência abdominal
Homens Mulheres
Risco elevado Cintura >94cm Cintura >80cm
Risco muito elevado Cintura >102cm Cintura >88cm
A Relação Cintura-Quadril (RCQ) também tem correla-
ção significativa com o risco de complicações cardiovascula-
res e metabólicas da obesidade. Considera-se aumentada a
RCQ >0,85 em mulheres ou >0,9 em homens.
Em crianças, o diagnóstico é feito pelo percentil do IMC,
ou seja, pela comparação do IMC da criança com a média
de IMC de crianças do mesmo sexo e mesma faixa etária.
Define-se obesidade quando a criança está com um percen-
til do IMC ≥95, e sobrepeso quando o percentil do IMC está
entre 85 e 95. Os dados mais comumente utilizados para
comparação de IMC em crianças são os do CDC (Centers for
Disease Control) americano, apresentados na forma de grá-
fico nas Figuras 1 e 2.

Figura 2 - CDC mostrando a distribuição do IMC em crianças na faixa etária de 2 a 20 anos, do sexo masculino
3. Epidemiologia
A obesidade, atualmente, é uma das condições mais
comuns encontradas no atendimento médico primário. Sua
prevalência vem aumentando expressivamente nas últimas
décadas (praticamente triplicou, desde 1980), tanto em pa-
íses desenvolvidos quanto em países em desenvolvimento.
O excesso de peso, portanto, é um dos principais problemas
de saúde pública no começo do século XXI, visto que, atual-
mente, mais de 1,6 bilhões de adultos estão acima do peso
ideal (sendo 300 milhões de obesos).
O fenômeno caracterizado pela coexistência, num mes-
mo período, de casos de obesidade (geralmente, em adul-
OBESIDADE
ENDOCRINOLOGIA
tos) e desnutrição (em geral, nas crianças), observado em
vários países pobres, é conhecido como transição nutricio-
nal, e denota o acesso da população carente a alimentos
de baixa qualidade (ricos em carboidratos e gorduras, mas
pobres em proteínas e oligoelementos de maior valor nu-
tritivo).
No Brasil, o excesso de peso já é o transtorno nutricional
mais prevalente, ultrapassando em muito os números da
desnutrição. Cerca de 41% da população adulta do Brasil
(38 milhões de pessoas) estão acima do peso, e, aproxima-
damente, 10% apresentam obesidade, enquanto o baixo
peso corporal (um indicativo de desnutrição) é, atualmente,
71
ENDOC RI N O LOG I A
observado em apenas 4% dos adultos brasileiros, segundo a
Pesquisa de Orçamentos Familiares divulgada pelo IBGE em
2003 (Tabela 3).
Tabela 3 - Prevalência de baixo peso, sobrepeso ou obesidade en-
tre adultos de 20 a 74 anos, comparando 3 diferentes momentos
da história do Brasil (1974 a 75, 1989 e 2002 a 03), de acordo com
dados do IBGE
Homens (em %) Mulheres (em %)
Diagnóstico 1974 a 2002 a 1974 a 2002 a
1989 1989
75 03 75 03
Baixo peso 7,2 3,8 2,8 10,2 5,8 5,4
Excesso de
18,6 29,5 41 28,6 40,7 39,2
peso
Obesidade 2,8 5,1 8,8 7,8 12,8 12,7
Também no Brasil, as maiores prevalências de obesida-
de atualmente são observadas entre homens com renda
familiar superior a 5 salários mínimos per capita, mas uma
tendência de crescimento da prevalência de obesidade, no
momento, está sendo observada entre homens de todas
as classes sociais e regiões do país, entre as mulheres essa
tendência de crescimento se restringe às classes sociais
mais baixas na região Nordeste. Entre mulheres de outras
regiões e classes sociais, a prevalência de obesidade vem se
estabilizando ou, até mesmo, declinando nos últimos anos.
Nos Estados Unidos, um dos países com mais obesos
do mundo, cerca de 33% da população apresentam sobre-
peso, 33% apresentam obesidade, e 5% apresentam obe-
sidade classe III (antigamente, conhecida como obesidade
mórbida), totalizando mais de 70% dos adultos com algum
grau de excesso de peso (dados de 2004). No mesmo país, o
gasto com o tratamento da obesidade e suas complicações
chega a 6% dos gastos totais com saúde, correspondendo a
um montante de 3 bilhões de dólares ao ano.
Outras regiões onde houve um aumento muito grande
da prevalência de obesidade nas últimas décadas, além da
América do Norte, foram as ilhas de Samoa (onde 75% dos
adultos são obesos), o leste da Europa, a Austrália, a China
e o Oriente Médio.
Se nenhuma medida efetiva for tomada para conter o
avanço da obesidade, será provável que o número de obe-
sos dobre em todo o mundo até 2025, segundo estimativas
da Organização Mundial de Saúde.
A pandemia de obesidade atinge adultos, adolescentes
e crianças, de ambos os sexos e de todas as classes socio-
econômicas. Estudos observacionais realizados nos EUA
mostram que o número de crianças obesas aumentou 2 ve-
zes, e o de adolescentes obesos, 3 vezes desde 1980. Nos
EUA e em vários outros países, observa-se, ainda, aumento
na incidência das doenças relacionadas à obesidade nessa
faixa etária, como DM2, dislipidemia, esteato-hepatite não
alcoólica, apneia do sono, entre outras.
A obesidade paterna é um fator de risco importante
para obesidade infantil – 2/3 das crianças com pai e mãe
obesos serão obesas, comparados a 50% quando apenas 1
dos pais é obeso e 10% quando ambos os pais são magros.
72
4. Regulação do peso corporal
O peso corporal é estreitamente regulado, em huma-
nos, por um complexo sistema que envolve principalmente
o hipotálamo, o tecido adiposo e o trato gastrintestinal. Um
grande número de moléculas contribui para tal regulação e
serão citadas as principais delas.
A - Hipotálamo
O hipotálamo é o centro da regulação do peso corporal,
em que são recebidos e integrados os sinais vindos da peri-
feria e emitidos sinais químicos e nervosos que regularão a
fome e o gasto energético basal. Há 2 sistemas antagônicos
e complementares no hipotálamo, conforme exposto na
Tabela 4.
Tabela 4 - Vias nervosas hipotalâmicas responsáveis pela regula-
ção do peso corporal
“Via catabólica” – neurônios secretores de POMC e CART
Os neurônios que secretam pró-ópio-melanocortina (POMC)
e transcrito relacionado à cocaína e à anfetamina (CART), bem
como o hormônio estimulador da melanina (alfa-MSH), que
são estimulados pela leptina (entre outros) elevam o aumento
do gasto energético (termogênese), a diminuição do apetite
e, consequentemente, a perda de peso, correspondendo à via
catabólica. Esses neurônios se localizam, predominantemente,
na área ventromedial do hipotálamo, por isso tal região
hipotalâmica costumava ser conhecida como área da saciedade
(embora essa seja uma supersimplificação). Lesões na área
ventromedial acarretam hiperfagia e obesidade.
“Via anabólica” – neurônios secretores de NPY e AgRP
Os neurônios que secretam neuropeptídio Y (NPY) e proteína
relacionada ao Agouti (AgRP) são estimulados pela grelina e
inibidos pela leptina (entre outros), levando à redução do gasto
energético, aumento do apetite e consequente ganho de peso,
correspondendo à via anabólica. Os neurônios dessa via também
estão localizados na área ventromedial do hipotálamo (núcleos
ventromedial e arqueado).
Outra região do hipotálamo essencial para a regulação
do peso é a área lateral, que, juntamente com o núcleo
paraventricular, recebe aferentes da área ventromedial. A
área lateral do hipotálamo integra os sinais das vias catabó-
lica e anabólica. O NPY e a AgRP (sinais anabólicos) inibem a
ativação dos receptores da melanocortina (MC4R e MC3R),
enquanto a POMC/alfa-MSH e o CART (sinais catabólicos)
aumentam a atividade desses receptores. A ativação de
MC4R no núcleo paraventricular e na área lateral leva à sa-
ciedade, e a ativação de MC3R aumenta o gasto energético.
Lesões na área lateral do hipotálamo costumam cursar com
hipofagia, perda de peso e redução do crescimento.
B - Tecido adiposo
O tecido adiposo é o local onde é armazenada a energia.
Quando a ingesta calórica diária é igual ao gasto energético
(em número de calorias), a reserva de energia do corpo é

mantida constante, e não há variação do peso corporal. Por
outro lado, quando a ingesta excede o gasto (entrada de
calorias pela dieta >>> gasto de calorias pelo metabolismo
basal + atividade física + efeito termogênico dos alimentos),
ocorre o balanço energético positivo, e as calorias exceden-
tes são transformadas em triglicérides e armazenadas nos
adipócitos.
Na vida adulta, o número de adipócitos é constante,
portanto o ganho de peso se dá, exclusivamente, por meio
do aumento de volume das células adiposas (hipertrofia).
Nas crianças, pode haver multiplicação dos adipócitos além
do aumento de volume (hiperplasia + hipertrofia), aumen-
tando a capacidade de reserva, por isso 80% das crianças
obesas se tornarão adultos obesos. Embora tais crianças
obesas possam perder peso por meio da redução do volu-
me dos adipócitos posteriormente, não há redução do nú-
mero de adipócitos, que é fixo após o final da adolescência.
Além da sua função como reserva de energia na forma
de triglicérides, as células adiposas também têm um impor-
tante papel na regulação do metabolismo, através da secre-
ção de várias substâncias com ação endócrina, dentre elas
a leptina e a adiponectina. Quanto maior a quantidade de
tecido adiposo, maiores os níveis plasmáticos de leptina e
menores os de adiponectina.
A leptina liga-se a receptores no hipotálamo, onde oca-
siona diminuição do apetite e aumento do gasto calórico. A
leptina e a insulina são os principais sinalizadores dos esto-
ques de energia. A 1ª foi descrita em 1994, após pesquisas
com alguns clones de ratos obesos e hiperfágicos (linhagem
ob/ob); na verdade, esses animais eram incapazes de pro-
duzir leptina. Outras linhagens de ratos, também obesos e
hiperfágicos (linhagens Zucker ou fa/fa, e db/db), apresen-
tam altas concentrações plasmáticas da substância sendo
classificadas como deficientes de receptores hipotalâmicos
para a leptina, portanto resistentes à ação dela.
A administração dessa substância aos ratos ob/ob pro-
vocou anorexia e perda de peso, o que chamou muito a
atenção para a possibilidade do uso dessa molécula no tra-
tamento da obesidade em humanos. Entretanto, exceto em
alguns casos raros de deficiência de leptina, grande parte
dos humanos obesos apresenta altos níveis da substância,
indicando uma possível resistência hipotalâmica a ela, tor-
nando-a pouco eficaz do ponto de vista terapêutico.
A adiponectina é produzida pelos adipócitos em quan-
tidade inversamente proporcional à percentagem de gor-
dura corporal em adultos. Parece ter um papel importante
na regulação da sensibilidade à insulina. Portanto, baixos
níveis de adiponectina, como os encontrados em humanos
obesos, aumentam a resistência à insulina e estão associa-
dos ao DM2 e aos demais componentes da síndrome meta-
bólica. Em obesos diabéticos, essa substância encontra-se
ainda mais reduzida. Mulheres apresentam níveis maiores
do que homens. A perda de peso costuma associar-se à ele-
vação da adiponectina, paralelamente à melhora da sensi-
OBESIDADE
bilidade à insulina. Vários tecidos apresentam receptores
para adiponectina: no músculo esquelético, ela aumenta a
sinalização pela via da AMP-quinase, melhorando a respos-
ta à insulina; no cérebro, apresenta uma ação anorexígena
semelhante à da leptina. Por todos seus efeitos, a adiponec-
tina permanece como um interessante alvo para o desen-
volvimento de novas terapias para obesidade e diabetes.
ENDOCRINOLOGIA
Quando há excesso de gordura corporal, também ocor-
re um aumento na produção de outras substâncias bioati-
vas pelos adipócitos, como resistina, fator de necrose tu-
moral alfa (TNF-alfa), interleucina-6, inibidor do ativador do
plasminogênio-1 (PAI-1) e outras citocinas, as quais podem
contribuir para aumentar o risco de diabetes e doença car-
diovascular em obesos.
C - Trato gastrintestinal
O trato gastrintestinal produz várias substâncias que
ajudam a regular o peso corporal. Na situação de jejum, as
células do fundo gástrico secretam altos níveis de grelina,
que age no hipotálamo estimulando o apetite e a busca por
alimento, além de estimular a secreção de hormônio de
crescimento (GH) pela hipófise. Os níveis de grelina caem
rapidamente logo após uma refeição e também na cirurgia
bariátrica (Fobi-Capella).
No período pós-prandial imediato, ocorre, além da re-
dução dos níveis de grelina, um aumento pronunciado da
concentração plasmática de insulina, colecistocinina, pep-
tídio YY3-36 e peptídio glucagon-like 1 (GLP-1), entre outros,
que inibem o apetite, retardam o esvaziamento gástrico
e aumentam ligeiramente o gasto energético. O aumento
da secreção de GLP-1 (secretado no íleo) que é observado
após a cirurgia de Fobi-Capella, em vista da chegada mais
rápida do bolo alimentar ao intestino delgado distal, provo-
cado pelo Y de Roux, bem como a redução da secreção de
grelina, são, provavelmente, alguns dos mecanismos pelos
quais esse tipo de procedimento provoca perda de peso e
melhora da sensibilidade à insulina.
Uma importante consequência de tal complexo me-
canismo regulatório do peso corporal é a sua tendência a
manter o peso constante em longo prazo, apesar de peque-
nas variações no consumo calórico e no gasto energético
em curto prazo. Além disso, vários estudos mostram que
a resposta adaptativa à perda de peso costuma ser muito
mais vigorosa em humanos do que a resposta ao ganho de
peso. Um obeso que começa a perder peso com uma dieta
hipocalórica, por exemplo, pode ter uma redução em torno
de 8kcal/kg de massa magra/dia no seu gasto energético,
dificultando a perda de peso adicional. No jejum prolonga-
do ou em uma restrição calórica importante, essa queda do
metabolismo basal pode chegar a 30%. Esse é um dos fato-
res responsáveis pela recuperação de peso que ocorre em
uma grande parcela dos pacientes obesos, após a perda de
alguns quilos com a restrição calórica.
73
ENDOC RI N O LOG I A

Tabela 5 - Principais moléculas produzidas fora do SNC e envolvidas na regulação do peso corporal e do metabolismo
Onde é produ-
Molécula Função fisiológica Como está na obesidade
zida
- Estímulo ao apetite no período pré-prandial;
Grelina - Fundo gástrico. - Sem alterações.
- Estímulo à secreção de GH.
- Aumentada (humanos obesos
Leptina - Tecido adiposo. - Sinalização ao hipotálamo do “estoque” de gordura corporal. frequentemente são resistentes
à leptina).
Adiponectina - Tecido adiposo. - Estimula a sensibilidade à insulina. - Diminuída.
- Aumentada (humanos obesos
Insulina - Pâncreas. - Estimula a captação de glicose pelos tecidos periféricos. frequentemente são resistentes
à insulina).
Colecistocinina, - Intestino del-
- Inibição do apetite, retardo do esvaziamento gástrico. - Sem alterações.
PYY3-36 gado.

Figura 3 - Modelo neuroendócrino da regulação do peso corporal. Fonte: Schwartz MW et al. Nature. 2000;404:661-71

5. Por que há tantos obesos?

A obesidade é uma doença multifatorial, causada, na grande maioria dos casos, pela interação entre fatores ambientais
(representados pelos hábitos de vida) e a predisposição genética do indivíduo.

74

A - Fatores ambientais e de comportamento
O equilíbrio entre a ingesta e o gasto energético é mui-
to delicado; portanto, pequenas flutuações em um desses
componentes podem levar a uma variação importante do
peso ao longo do tempo. Pode-se ter, como exemplo: um
aumento de 1% na ingesta calórica diária leva ao ganho
médio de 1kg por ano. Nas últimas décadas, com a indus-
trialização e a urbanização, os indivíduos assumiram traba-
lhos mais sedentários e novas atividades de lazer (televi-
são, computador etc.), com importante redução do gasto
energético diário. Nunca houve tantas opções de alimentos
tão densamente calóricos, com alto conteúdo de gorduras e
alto índice glicêmico, que, caracteristicamente, estão pron-
tos para consumo no trabalho, no descanso, no automóvel
etc. Além disso, são baratos, livremente disponíveis para a
população e altamente palatáveis, devido à gordura e ao
açúcar, levando à tendência de que sejam consumidos mais
alimentos do que o necessário. Uma pesquisa do IBGE so-
bre o padrão alimentar do brasileiro mostrou que, de 1974
a 2003, houve um aumento de 50% no consumo de carnes,
16% no consumo de óleos vegetais, 80% no consumo de
refeições prontas e 400% no consumo de biscoitos. Erros
alimentares comuns no Brasil são o excesso de açúcar re-
finado (responsável por 13% da ingesta calórica diária, em
média) e o baixo consumo de frutas e de verduras.
B - Genética
É possível que características genéticas também influen-
ciem o crescente número de pessoas obesas. Isso se explica
pelo fato de que, na pré-história (antes do advento da agri-
cultura e da pecuária), os indivíduos com maior facilidade
para engordar e menor gasto energético basal (o chamado
fenótipo poupador, ou thrifty phenotype) conseguiram so-
breviver melhor aos frequentes períodos de escassez ali-
mentar e reproduzir-se. Com isso, houve uma pressão evo-
lutiva, selecionando indivíduos com maior facilidade para
ganhar peso. A tendência genética à obesidade comumente
é determinada por múltiplos genes (poligênica) e costuma
ter um papel mais importante em quadros de obesidade se-
vera com forte história familiar.
Algumas causas de obesidade monogênica (derivadas
de mutações em único gene) já foram identificadas; a mais
comum em humanos é a mutação do MC4R (presente em,
aproximadamente, de 2 a 3% dos obesos). Mutações no
gene da leptina e do receptor de leptina também podem
causar obesidade, potencialmente tratável com reposição
de leptina recombinante humana.
Sabe-se, ainda, que algumas síndromes genéticas costu-
mam apresentar a obesidade como uma das suas caracte-
rísticas mais marcantes. É o caso, por exemplo, da síndrome
de Prader-Willi, causa mais comum de obesidade sindrômi-
OBESIDADE
ca, que cursa com hipogonadismo, deficiência de GH, hiper-
fagia e obesidade severas.
Outras patologias genéticas associadas à obesidade são
a síndrome de Bardet-Biedl, a síndrome do X frágil e o pseu-
do-hipoparatireoidismo tipo 1a (osteodistrofia hereditária
de Albright).
ENDOCRINOLOGIA
C - Causas hormonais
O excesso de peso pode ser facilitado por alterações
hormonais. O hipotireoidismo, por exemplo, pode lentificar
o metabolismo, resultando em menor gasto energético de
repouso, consumo de oxigênio e utilização de substratos,
embora o ganho de peso associado ao hipotireoidismo seja
geralmente discreto (de 3 a 5kg), exceto em casos extremos
com deficiência hormonal severa.
O T4 tem pouca atividade biológica e é convertido na
periferia em T3 ou T3 reverso (rT3), inativo biologicamente,
pelas enzimas deiodinases. Indivíduos obesos sem hipoti-
reoidismo, em geral, mantêm níveis de T4 e TSH normais. É
descrito, entretanto, aumento dos níveis de T3 em obesos,
o que pode ser um efeito da ingesta calórica aumentada,
principalmente de carboidratos. Quando o balanço energé-
tico tende a tornar-se negativo, há um aumento relativo da
conversão de T4 em rT3, com menor formação de T3, em
uma tentativa de diminuir a taxa metabólica e conservar
energia.
Outras deficiências hormonais também podem ser asso-
ciadas à diminuição da atividade metabólica, como ocorre
no pan-hipopituitarismo. É bem conhecida a relação entre
hipogonadismo e déficit de hormônio de crescimento (GH)
com obesidade central ou abdominal. Esses pacientes tam-
bém tendem a ter o perfil lipídico mais aterogênico e com
maior risco cardiovascular. Indivíduos com a deficiência
comprovada devem ser considerados para tratamento com
a reposição hormonal.
Por outro lado, não se devem submeter pacientes des-
necessariamente a uma investigação prolongada e sujeita
a riscos. Assim, indivíduos sem características clínicas su-
gestivas de déficits hormonais e com funções normais da
hipófise anterior e das glândulas-alvo (T4L e TSH, LH e FSH,
prolactina), dificilmente precisarão de investigação mais de-
talhada.
Em contrapartida, o excesso hormonal também pode
levar ao aumento de peso. O exemplo mais típico é o hi-
percortisolismo, que leva ao depósito de gordura centrí-
peta, com os membros afinados pelo consumo muscular.
Essa condição pode ser acompanhada de face pletórica e
arredondada, hirsutismo com alopecia frontal, fraqueza
muscular tipicamente proximal, fragilidade capilar, fraturas
vertebrais, hipocalemia, hipertensão arterial e DM. Tais ca-
racterísticas, quando presentes em maior ou menor grau,
mas principalmente quando evoluem de forma rápida e
progressiva, e em pacientes jovens, devem ser investigadas.
75
ENDOC RI N O LOG I A
A acromegalia, por sua vez, não se associa fortemente
à obesidade, mas o excesso de peso pode ser uma quei-
xa desses pacientes. A suspeita diagnóstica, portanto, não
deve ser firmada somente nesse achado clínico, mas sim na
fácies característica, no aumento das extremidades, no ex-
cesso de sudorese e transpiração, nas artralgias, nos sinto-
mas compressivos do túnel do carpo, no comprometimento
de campos visuais, entre outros.
A obesidade é um achado comum em mulheres com sín-
drome dos ovários micropolicísticos (SOMP): cerca de 50%
destas são obesas. A fisiopatologia da SOMP é multifatorial
e envolve redução da sensibilidade à insulina com hiperin-
sulinemia, anovulação crônica, aumento da pulsatilidade
do LH e da síntese de andrógenos ovarianos e adrenais, re-
dução dos níveis circulantes da SHBG com consequente au-
mento da fração livre dos andrógenos. A resistência à ação
da insulina nas mulheres com SOMP pode manifestar-se
com intolerância à glicose e DM, conferindo risco aumen-
tado para doença cardiovascular. Medidas que melhoram
a sensibilidade à insulina, como a perda de peso ou o tra-
tamento com metformina, são capazes de reduzir os níveis
de testosterona, proporcionar melhora da irregularidade
menstrual e diminuir os riscos de desenvolver distúrbios do
metabolismo de carboidratos.
D - Outras causas
Várias medicações predispõem ao ganho de peso, pelo
aumento do apetite ou redução da saciedade (exemplo:
psicotrópicos), ou por efeito anabólico direto (exemplo:
insulina). Lesões hipotalâmicas (como as decorrentes de
um macroadenoma hipofisário ou do seu tratamento, por
exemplo) podem perturbar a regulação normal do gasto
energético e do apetite, e determinar obesidade, por vezes
severa.
A Tabela 6 apresenta uma relação das principais causas
de obesidade secundária em humanos.
Tabela 6 - Principais causas de obesidade secundária em humanos
Causas genéticas
- Monogênicas: mutações no gene do MC4R (mais comum),
leptina, receptor da leptina, POMC, PPAR-gama, peptídio YY,
CCKR;
- Síndromes associadas à obesidade: Prader-Willi, Bardet-
Biedl, X frágil, osteodistrofia hereditária de Albright, Ahlstrom,
Cohen.
Endocrinopatias
- Pan-hipopituitarismo;
- Hipogonadismo;
- Deficiência de GH;
- Síndrome de Cushing;
- Acromegalia;
- Insulinoma;
- Hipotireoidismo (geralmente, causa discreto ganho de peso, da
ordem de 3 a 5kg).
76
Uso de medicamentos
- Corticosteroides;
- Psicotrópicos: antidepressivos tricíclicos, benzodiazepínicos,
antipsicóticos, lítio;
- Anticonvulsivantes: valproato;
- Antidiabéticos: insulina, sulfonilureias.
Lesões hipotalâmicas
6. Complicações
A OMS definiu a obesidade como uma doença devido
às importantes repercussões do excesso de peso sobre a
morbimortalidade e a qualidade de vida do indivíduo e ao
seu grande impacto em saúde pública.
As complicações do excesso de peso são mais graves
quanto maior o grau de obesidade. As principais comorbi-
dades relacionadas à obesidade são as complicações meta-
bólicas: resistência à insulina, hiperinsulinemia, DM2, dis-
lipidemia (hipertrigliceridemia, baixo HDL e aumento das
partículas pequenas e densas de LDL) e Hipertensão Arterial
Sistêmica (HAS), que aumentam muito o risco de morbi-
dade e mortalidade cardiovascular. A associação de todos
esses fatores de risco cardiovascular configura a Síndrome
Metabólica (SM). Outras complicações extremamente co-
muns são a doença cardíaca e a colecistopatia litiásica.
Homens costumam apresentar acúmulo de gordura,
principalmente na região do abdome (obesidade centrípeta
– visceral), que cursa com aumento da resistência insulínica
e do risco cardiovascular. Por outro lado, mulheres costu-
mam apresentar maior acúmulo de tecido adiposo na re-
gião do quadril e das coxas (obesidade centrífuga – subcu-
tânea), com maior risco de doenças osteoarticulares (artro-
se de joelhos e quadris) e varizes em membros inferiores.
Algumas neoplasias (mama, rins, endométrio, cólon) são
mais comuns em obesos. Podem ocorrer, nessa população,
transtornos psiquiátricos como ansiedade, depressão, de-
sajuste social, estigmatização e isolamento.
A - Hipertensão arterial sistêmica
Há relação direta entre o IMC e a pressão arterial, com-
provada por grandes estudos clínicos, e a prevalência de hi-
pertensão aumenta linearmente com a obesidade. Há refe-
rências de que metade da população de obesos apresenta
níveis pressóricos acima do normal ou estão em tratamento
para HAS, com prevalência 2 vezes maior do que as pesso-
as com IMC normal. Estima-se que, para cada kg de peso
acima do normal, o risco de hipertensão aumenta em 4%.
Por outro lado, a perda de 7kg leva a uma redução de 28 a
37% no risco de hipertensão, principalmente entre os mais
idosos. Alguns estudos mostram uma queda da pressão ar-
terial para cerca de 0,4mmHg para cada kg perdido.
Os principais determinantes fisiopatológicos da HAS as-
sociada à obesidade são o aumento do tônus do sistema ner-
voso simpático e a maior retenção de sódio e água pelos rins.

B - Dislipidemia
Vários estudos mostram que o IMC se correlaciona de
forma linear com o colesterol total, LDL-colesterol e triglice-
rídeos plasmáticos, além de apresentar correlação inversa
com o HDL-colesterol. Enquanto o ganho de peso na vida
adulta se associa ao desenvolvimento de um perfil lipídi-
co aterogênico (aumento do colesterol total e triglicérides,
elevação discreta do LDL-colesterol e mudança do padrão
do LDL com o predomínio das partículas menores e mais
densas – tipo B, e redução do HDL-colesterol), a perda de
peso, por outro lado, geralmente provoca redução de tri-
glicerídeos e LDL, e aumento do HDL. A razão LDL/HDL
aumentada, bem como um aumento da razão trigliceríde-
os/HDL e um pequeno tamanho das partículas de LDL na
presença de hipertrigliceridemia, características frequente-
mente encontradas em obesos, associam-se ao alto risco de
doença cardiovascular.
C - Resistência à insulina e diabetes mellitus
O aumento do tecido adiposo central (visceral) apre-
senta relação direta com a resistência insulínica e a hipe-
rinsulinemia. A resistência à insulina, provavelmente, é a
anormalidade mais comumente encontrada em associação
à obesidade central. Uma das hipóteses propostas para
explicar tal associação é o acúmulo de ácidos graxos livres
plasmáticos que ocorre na obesidade visceral, interferin-
do na secreção de insulina e na sua ação em tecidos-alvo.
Outra possibilidade é a liberação de citocinas inflamatórias
pelo tecido adiposo (interleucina-6, TNF-alfa), que podem
reduzir a sensibilidade tecidual à insulina (sinalização intra-
celular pós-receptor). Além disso, o aumento da leptina e a
redução da adiponectina que ocorrem em obesos também
podem desempenhar um papel importante na gênese da
resistência à insulina.
Vários estudos mostram uma forte associação entre o
IMC e o risco de DM2. Mulheres com sobrepeso, por exem-
plo, apresentam um risco 8 vezes maior de DM2, enquanto
mulheres com IMC acima de 35kg/m2 têm um aumento de
risco de 39 vezes. Esse aumento de risco parece ser ainda
mais significativo quando o acúmulo de gordura acontece
na região central (entre as vísceras abdominais). Calcula-se
que, para cada kg de peso ganho, o risco de DM2 aumenta
5%. Por outro lado, a perda de peso consegue reduzir tal
risco.
D - Doença cardiovascular
O risco de aterosclerose encontra-se aumentado, prin-
cipalmente em níveis de IMC maiores que 23kg/m2 em ho-
mens, e 22kg/m2 em mulheres. O risco de doenças trombo-
embólicas também é aumentado e pode estar relacionado
aos estados pró-inflamatório e pró-trombótico associados à
resistência insulínica, obesidade e, finalmente, aterosclerose.
O risco de doença cardiovascular é, pelo menos, 3 ve-
zes maior em obesos que em pessoas com IMC normal. A
OBESIDADE
prevalência de qualquer doença cardiovascular é de 37%
em obesos, 21% em pacientes com sobrepeso e 10% em
pacientes com peso normal. Esse aumento de risco perma-
nece significativo mesmo após ajuste para outros fatores
de risco (hipertensão, dislipidemia), o que levou a American
Heart Association (AHA) a declarar que a obesidade é um
fator de risco independente para coronariopatia.
ENDOCRINOLOGIA
O risco de tais complicações correlaciona-se bem com o
conteúdo de gordura visceral abdominal e pode ser avalia-
do por meio da medida da circunferência abdominal. O ris-
co cardiovascular encontra-se aumentado em homens com
cintura acima de 94cm e em mulheres com cintura acima de
80cm, e muito aumentado naqueles com cintura maior que
102cm e naquelas com cintura maior que 88cm.
A associação entre obesidade e risco de AVC, por outro
lado, não é tão nítida, com alguma controvérsia entre os
resultados dos diferentes estudos. A RCQ (Relação Cintura-
Quadril) parece ser melhor preditora de risco de AVC isquê-
mico, com risco aumentado 2 vezes para homens com RCQ
>0,98.
Além do risco de cardiopatia isquêmica, os pacien-
tes obesos também são expostos a um maior risco de
Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC). Dados da coorte de
Framingham mostram que, para cada aumento de 1kg/m2,
há um acréscimo de 5% (para homens) e de 7% (para mu-
lheres) no risco de ICC. Com isso, obesos têm o dobro de
risco de ICC que indivíduos com IMC normal.
E - Doenças respiratórias
A obesidade também está relacionada a doenças respi-
ratórias, e a restrição ventilatória se deve ao aumento da
pressão sobre a parede torácica, que acarreta diminuição
da complacência ventilatória e aumento do trabalho respi-
ratório. Cronicamente, pode haver hipoventilação e maior
tolerância à hipercapnia, hipóxia ou ambos. Uma descrição
clássica desse fenômeno é a síndrome de Pickwick, uma for-
ma grave de hipoventilação relacionada à obesidade grave,
que envolve irregularidade ventilatória, sonolência, ciano-
se, policitemia e insuficiência ventricular direita.
Outra condição bastante prevalente entre obesos é a
síndrome da apneia/hipopneia do sono, em que acontecem
dificuldades ventilatórias, apesar de esforços inspiratórios
presentes, devido à obstrução parcial ou completa das vias
aéreas altas. Nessas situações, a hipóxia e a hipercapnia re-
sultantes desencadeiam uma importante descarga adrenér-
gica com consequentes picos hipertensivos (e maior risco
de desenvolver HAS crônica), aumento do risco de arritmias
ventriculares e morte súbita. Como o sono é interrompi-
do frequentemente, o paciente não experimenta as suas
fases mais profundas, com queixa de sonolência diurna,
que pode diminuir drasticamente sua qualidade de vida e
mesmo limitar atividades laborais. A circunferência de pes-
coço é frequentemente aumentada, e valores maiores que
40cm implicam alta probabilidade de desenvolver apneia
do sono. Deve-se considerar a realização de polissonografia
77
ENDOC RI N O LOG I A
em pacientes com sonolência diurna e alteração da circun-
ferência do pescoço. A apneia obstrutiva do sono está pre-
sente em, pelo menos, 50% dos pacientes com IMC ≥40kg/
m2. A apneia do sono é 4 vezes mais comum para cada au-
mento de 1 Desvio-Padrão (1 DP) do IMC acima da média.
Há evidências de que a asma parece ser mais comum
entre obesos. Além disso, pacientes asmáticos tendem a
pesar mais do que não asmáticos. Cerca de 1 em cada 3 por-
tadores de asma é obeso. Entretanto, a relação causal entre
essas 2 patologias é difícil de determinar, já que pacientes
com asma sintomática podem ser menos ativos e, por isso,
ganhar mais peso.
F - Doenças hepáticas
A obesidade também está relacionada a alterações da
função hepática, provavelmente provocadas pela resis-
tência à insulina, sendo a mais importante delas a Doença
Hepática Esteatótica Não Alcoólica (DHENA ou NAFLD),
também conhecida como doença gordurosa do fígado
(Fatty Liver Disease – FLD). Dentre as alterações hepáticas
que podem fazer parte da NAFLD e que apresentam rela-
ção com a obesidade visceral, estão a hepatomegalia, a es-
teatose hepática, a Esteato-Hepatite Não Alcoólica (EHNA
ou NASH), a fibrose e a cirrose hepáticas. O grau de dano
tecidual hepático se correlaciona com o IMC. Embora as
aminotransferases sejam as enzimas mais frequentemente
alteradas na NAFLD (principalmente a TGP), elas não se cor-
relacionam com a gravidade da alteração histológica; mui-
tos pacientes evoluem para fibrose ou cirrose com níveis de
TGO e TGP dentro da normalidade. Devem-se excluir outras
causas de lesão hepática (uso de álcool, hepatites virais,
medicamentos).
Figura 4 - Ultrassonografia mostrando esteatose hepática: hipere-
cogenicidade do parênquima hepático e borramento das margens
vasculares
A NAFLD é, hoje, a doença hepática mais comum nos
Estados Unidos, com sua frequência acompanhando o au-
78
mento alarmante nos casos de obesidade. Estima-se que de
10 a 24% dos adultos apresentem algum grau de NAFLD.
Cursa, geralmente, de forma assintomática e costuma ser
detectada por exames realizados por outros motivos (tran-
saminases, ultrassonografia). Há discussão sobre as indica-
ções de biópsia hepática em obesos e indivíduos com a sín-
drome metabólica, uma vez que pacientes acima do peso
normal mostraram, à biópsia, 75% de prevalência de estea-
tose, 20% de esteato-hepatite e 2% de cirrose hepática oli-
gossintomática. A prevalência de acometimento hepático é
ainda maior em obesos com DM2 e/ou hipertrigliceridemia.
Pode haver evolução para cirrose, com possível indicação
de transplante hepático. A perda de peso, em geral, leva à
regressão da maioria das alterações (exceto fibrose), mas
perdas rápidas e muito pronunciadas, como a que ocorre
após a cirurgia bariátrica, ou alterações cíclicas do peso po-
dem piorar a NASH. Algumas medicações também podem
ajudar a reduzir as alterações hepáticas, como as tiazolidi-
nedionas, a metformina e a atorvastatina, mas o melhor re-
sultado é obtido com a perda de peso. Vitamina E (400mg/
dia) e fibratos também podem ser úteis.
A evolução dos pacientes com EHNA ainda não é bem
definida pela literatura, mas os pacientes com esteatose
isolada sem fibrose e inflamação parecem apresentar bom
prognóstico. Deve-se acrescentar, porém, que a cirrose he-
pática é a 2ª maior causa de morte em pacientes com diag-
nóstico de EHNA, após as doenças cardiovasculares, com
risco relativo 7 vezes maior que o da população de mesmas
características demográficas.
A colecistopatia litiásica é outra patologia associada à
obesidade. Os cálculos costumam ser de colesterol, forma-
dos devido à secreção hepática excessiva desse lipídio na bile,
que fica supersaturada. O risco de colecistopatia é 3 vezes
maior em obesos. Curiosamente, tanto a obesidade como a
perda de peso podem aumentar o risco de cálculos biliares.
Cerca de 10 a 25% dos obesos submetidos a uma dieta muito
restrita acabam desenvolvendo cálculos nos primeiros meses
de emagrecimento, 1/3 deles com sintomas.
G - Neoplasias
O aumento do risco de algumas neoplasias constitui
uma complicação grave, mas frequentemente esquecida da
obesidade.
Em mulheres, há aumento do risco de câncer de mama,
endométrio (de 34 a 56% dos casos de neoplasia endome-
trial ocorrem em obesas), ovários, cérvix, rins, vesícula bi-
liar e cólon. Em homens, há aumento do risco de câncer de
cólon, rins e, possivelmente, de próstata.
Uma grande meta-análise mostrou aumento, ainda, do
risco de câncer de pâncreas, esôfago, fígado, linfoma não
Hodgkin e mieloma múltiplo em obesos comparados a não
obesos. Os maiores riscos relativos foram observados para
o câncer renal (risco aumentado 4,7 vezes em pacientes
com IMC ≥40kg/m2) e de útero (6,2 vezes em mulheres com
IMC ≥40kg/m2).

H - Outras patologias
A obesidade é um grande fator de risco para osteoar-
trose de quadris e joelhos, principalmente em pacientes
com mais idade. A catarata é mais comum em obesos do
que em não obesos, mas pode estar relacionada à hiperten-
são e ao diabetes. Hiperuricemia e gota são mais comuns
em obesos. A doença do refluxo gastroesofágico também
se associa ao excesso de peso e costuma ser aliviada pela
perda ponderal. Em mulheres, pode haver infertilidade,
irregularidade menstrual e hiperandrogenismo, relaciona-
dos à SOMP. A acantose nigricans é uma lesão de pele com
aspecto aveludado e acastanhado, acometendo regiões de
dobras (cervical, axilar), mais frequente em obesos e que
indica resistência à insulina, e risco aumentado de DM2;
costuma regredir com a perda de peso. Outro tipo de lesão
cutânea indicativa de estados de resistência à insulina são
os skin tags (acrocórdons).
Transtornos psiquiátricos (depressão, ansiedade, distúr-
bios alimentares) e dificuldades de ajustamento social (me-
nor taxa de matrimônios e de paternidade) também são mais
frequentes em indivíduos com excesso de peso, causando
grande impacto negativo sobre sua qualidade de vida.
I - Mortalidade
Em última instância, o aumento da prevalência de to-
das essas comorbidades torna a obesidade uma situação
que reduz de forma significativa a expectativa de vida do
paciente obeso. O estudo de Framingham mostrou que a
mortalidade geral apresenta correlação direta com o grau
de excesso de peso, a partir da faixa de sobrepeso, com ele-
vação da taxa de mortalidade em 26 anos de cerca de 2 a
4% para cada kg de peso em excesso. O aumento de risco
de morte começa a existir a partir de 25 a 29kg/m2. Assim,
com IMC ≥30kg/m2, a mortalidade se eleva em 40 a 60%, e,
com IMC ≥40kg/m2, a mortalidade é praticamente dobrada
(Figura 5). Uma pessoa de 25 anos com obesidade classe III
apresenta uma redução de 12 anos na sua expectativa de
vida, em comparação a um indivíduo não obeso da mesma
idade.
Figura 5 - Relação entre o IMC e a taxa de mortalidade geral (curva
em “J” de mortalidade x IMC)
OBESIDADE
Nos Estados Unidos, atualmente, 300.000 mortes ocor-
rem todo ano em decorrência da obesidade, tornando-a a
2ª maior causa prevenível de morte naquele país, seguida
apenas do tabagismo. Entretanto, com a perspectiva de
crescimento do número de obesos nos próximos anos, é
possível que a obesidade passe a figurar como 1ª maior
causa prevenível de mortalidade em poucos anos.
ENDOCRINOLOGIA
Tabela 7 - Resumo das complicações associadas à obesidade
Hipertensão arterial, doença arterial coro-
Cardiovasculares nariana, insuficiência cardíaca congestiva,
insuficiência venosa.
Resistência à insulina, diabetes mellitus tipo
Metabólicas
2, síndrome metabólica.
Aumento dos triglicérides, redução do HDL,
Lipídicas acúmulo de partículas de LDL pequenas e
densas.
Hipoventilação e hipercapnia (Pickwick),
Respiratórias
apneia obstrutiva do sono.
Doença gordurosa do fígado, colecistopatia
Gastrintestinais
litiásica, refluxo gastroesofágico.
Em mulheres: mama, endométrio, ovários,
Neoplasias cérvice, rins, vesícula biliar, cólon; em ho-
mens: cólon, rins (próstata?).
Osteoartrose de quadris, joelhos, coluna
Osteoarticulares
lombar; gota.
Síndrome dos ovários policísticos, catarata,
Outros acantose nigricans, depressão, desajuste
social.
Redução da expectativa de vida, mais im-
portante quanto maior o IMC (em geral, a
partir de 30kg/m2), principalmente por cau-
Mortalidade
sas cardiovasculares; maior risco de morte
súbita; a obesidade é a 2ª maior causa de
morte prevenível nos Estados Unidos.
7. Tratamento não farmacológico
O tratamento da obesidade deve contemplar o paciente
obeso em todos os sentidos, visando a um estilo de vida mais
saudável, com redução do risco de complicações decorrentes
do excesso de peso. A perda deste, mesmo modesta, pode
produzir melhoras clínicas significativas no controle pressóri-
co, lipídico e glicêmico, com melhor qualidade de vida.
O objetivo ideal seria a normalização do IMC em todos
os casos, mas nem sempre essa é uma meta possível; por
isso, geralmente se estabelece, como objetivo razoável, a
perda de 5% do peso inicial em 6 meses. Uma perda de 10%
do peso inicial é considerada ótima. Deve-se acrescentar
que a perda deve ser gradual (de 2 a 4kg/mês).
O principal componente do tratamento, que deve ser
orientado para qualquer grau de obesidade, é a mudança
dos hábitos de vida, incluindo:
A - Reeducação alimentar
O paciente deve aprender a alimentar-se de forma
nutricionalmente equilibrada, com restrição calórica mo-
79
ENDOC RI N O LOG I A
derada (redução de 500 a 1.000 calorias/dia na ingesta),
preferencialmente em longo prazo, visando a um balanço
energético negativo. Acredita-se que, para perda de 1kg, se
deve obter um déficit calórico de, aproximadamente, 5.000
a 7.000 calorias. Assim, em pacientes estáveis em seu peso,
uma dieta com 600 calorias a menos do que a ingestão ha-
bitual levaria à perda de 1kg em cerca de 10 dias, mas, após
algum tempo, o organismo se readapta, e a velocidade de
perda de peso diminui.
Devem-se evitar dietas muito restritivas ou de difícil ma-
nutenção, pois sua eficácia é transitória. Os principais alvos
de restrição, atualmente, são as gorduras e as proteínas.
Dados populacionais sistematicamente correlacionam con-
sumo de gordura saturada com aumento da obesidade e de
suas complicações. Nos últimos anos, dietas desarmônicas,
como as dietas sem carboidratos (Low-Carb Diet, de Atkins,
South Beach), ganharam muitos adeptos graças à divulga-
ção na mídia e à promessa de perda de peso sem sacrifício.
A redução do índice glicêmico das refeições, levando a
menor liberação de insulina endógena e a menor ingesta
calórica por geração de cetose e monotonia dietética, é o
mecanismo proposto para os que defendem essa aborda-
gem dietética. Contudo, não há nenhum estudo em longo
prazo que avalie o risco das dietas pobres em carboidratos,
e, como já mencionado, os dados epidemiológicos asso-
ciam fortemente o consumo de gorduras ao risco de ado-
ecimento.
B - Atividade física regular
Evita a perda de massa magra (músculo) que, normal-
mente, ocorre com a restrição calórica e ajuda a manter um
gasto energético adequado, além de melhorar a capacidade
física e produzir impacto positivo sobre os fatores de risco
cardiovascular. São recomendadas atividades moderadas,
de baixo impacto, durante 30 a 60 minutos, na maior parte
dos dias da semana. Também ajuda a prevenir a recupera-
ção de peso após uma perda significativa (ou seja, ajuda na
manutenção do peso em longo prazo). Como a melhora da
capacidade cardiorrespiratória secundária ao treinamento
físico se relaciona a menor risco de doença cardiovascular,
diabetes, câncer e até depressão, um programa de treina-
mento deveria ser seguido pela maioria das pessoas obesas
e até por aquelas sem problemas com o peso. O tipo de
atividade física deve ser aquele que ocasione prazer ao pa-
ciente, de preferência facilmente disponível e que não exija
companhia para ser realizada. Grandes estudos demonstra-
ram que indivíduos com sucesso na perda ponderal susten-
tada tendem a ser aqueles que se exercitam ao menos 1
hora por dia, 5 vezes por semana.
C - Psicoterapia comportamental
Esta auxilia no controle dos estímulos que desenca-
deiam a busca por alimento, além de auxiliar no manejo do
estresse e na prevenção de recaídas. O suporte social e fa-
miliar é importante.
80
8. Farmacoterapia
A farmacoterapia está indicada aos pacientes com IMC
acima de 30kg/m2, ou pacientes com IMC acima de 25kg/
m2 que apresentem comorbidades importantes relaciona-
das ao excesso de peso. A farmacoterapia deve ser iniciada
sempre em conjunto com a orientação das mudanças do
estilo de vida. Além disso, deve ser reservada para aqueles
que não conseguiram atingir seus objetivos de tratamento
com dieta, exercício e terapia comportamental. Uma orien-
tação fundamental no uso das medicações para perda de
peso é que elas jamais devem ser usadas isoladamente, e
sim integradas ao tratamento completo do paciente obeso,
juntamente com a orientação das mudanças de estilo de
vida e o tratamento das comorbidades. Além disso, sempre
devem ser prescritas e acompanhadas por um médico com
experiência no uso desses medicamentos.
Todas as medicações disponíveis atualmente produzem
um efeito transitório sobre o peso, com habitual recupe-
ração de peso após a suspensão da droga, por isso a mu-
dança de hábitos é fundamental. Alguns autores sugerem
o uso prolongado de medicações antiobesidade (visto que
se trata de uma doença crônica), uma vez que o uso desses
medicamentos por períodos prolongados (2 a 3 anos) pode
reduzir a recuperação tardia do peso, observada em >90%
dos obesos submetidos a tratamento clínico.
Os medicamentos atualmente disponíveis no Brasil para
tratamento da obesidade são:
A - Anorexígenos – femproporex, mazindol e
anfepramona
Com exceção do mazindol, trata-se de derivados beta-
-fenetilamínicos ou anfetamínicos. Agem estimulando a
liberação e bloqueando a recaptação de noradrenalina no
sistema nervoso central (hipotálamo), inibindo intensa-
mente o apetite e aumentando o gasto energético basal.
Produzem perda de peso significativa (de 9 a 17kg em 12
semanas), mas possuem muitos efeitos colaterais, relacio-
nados ao hiperestímulo adrenérgico: aumento da pressão
arterial, taquicardia, arritmias, insônia, agitação, irritabi-
lidade, euforia, boca seca, obstipação e delírios. Devem
ser usados por tempo limitado (poucos meses) devido ao
potencial de dependência e de abuso. Por essa razão, não
são mais utilizados na Europa e nos Estados Unidos. São
contraindicados a pacientes cardiopatas (coronariopatia
ou ICC), hipertensos mal controlados (PA >180x110mmHg),
com apneia do sono ou com transtornos psiquiátricos.
Alguns autores sugerem que o mazindol pode ser dis-
cretamente mais eficaz, com perdas de até 13% do peso
inicial em estudos controlados em médio prazo (até 1 ano).
O femproporex, por outro lado, parece ser o mais seguro
e com menor potencial de dependência. Quando indicado,
seu uso deve ter início com doses pequenas e divididas,
com aumento progressivo da dose, devendo ser desconti-
nuada se ocorrerem sintomas psiquiátricos.
 OBESIDADE

Uma preocupação constante é com o uso indevido de
tais medicações, já que, após 2 a 3 meses, começa a haver
tolerância, por isso alguns pacientes tendem a usar doses
excessivas com maior risco de eventos adversos. Em 2007, a
ANVISA lançou uma nova resolução (RDC 58/2007) fixando
doses máximas permitidas para essas medicações e estabe-
lecendo novas regras para a sua prescrição, na tentativa de
rio Abbott retirou voluntariamente a marca de referência da
sibutramina do mercado brasileiro (Reductil®), mas várias
outras marcas do medicamento ainda estão disponíveis.
No momento em que este material está sendo escrito,
ainda está ocorrendo uma ampla discussão sobre a neces-
sidade de retirar a sibutramina do mercado brasileiro, uma
posição defendida pela ANVISA, mas contestada pelos en-

ENDOCRINOLOGIA
inibir o uso abusivo das medicações desta classe. docrinologistas.
A Tabela 8 sumariza as características dos anorexígenos.
Tabela 9 - Contraindicações da sibutramina (RDC 13/2010,
Tabela 8 - Principais anorexígenos usados para redução do peso ANVISA/MS)
Dose - Cardiopatias: arritmias cardíacas, insuficiência cardíaca conges-
Nome co- Dose
Substância Dose usual máxima tiva;
mercial inicial
(ANVISA) - Hipertensão arterial não controlada (PA >145x90mmHg);
25 a - Doenças psiquiátricas (síndrome do pânico, transtorno bipolar)
12,5 a 50mg/dia, ou uso de inibidores da monoamino-oxidase (MAO);
Femproporex Desobesi-M 25mg/ divididos 50mg/dia
- Glaucoma grave;
dia em 1 ou 2
doses - Doença arterial periférica;
50 a - História prévia de doenças cardiovasculares ou cerebrovasculares;
Dualid S, 25 a
150mg/dia, - DM2 associado a mais um fator de risco cardiovascular.
Anfepramona Hipofagin S, 50mg/ 120mg/dia
divididos em
Inibex S dia Pode ser utilizada em adolescentes (>12 anos) e ajuda
2 doses
1 a 4mg/ a prevenir a recuperação tardia de peso quando usada por
Fagolipo, tempo prolongado. Tem baixo custo (comparável ao dos
1mg/ dia,
Mazindol Absten S, 3mg/dia anorexígenos). Deve-se iniciar com dose de 10mg/dia, po-
dia divididos
Moderine dendo variar de 10 a 15mg/dia.
em 2 doses

B - Sacietógenos – sibutramina C - Inibidores da lipase intestinal – orlistate

Bloqueia a recaptação de noradrenalina e serotonina no
SNC, além de causar perda de, pelo menos, 5% do peso em
cerca de 90% dos usuários, com perda média de 6 a 10kg
em 1 ano. Tem ação, principalmente, sobre a saciedade, re-
duzindo o tamanho das refeições. Também pode produzir
taquicardia, hipertensão arterial, sudorese, boca seca, insô-
nia e obstipação, mas em menor grau que os anorexígenos.
Vários estudos indicaram que é uma droga segura para
uso por tempo prolongado (por até 2 anos), desde que res-
peitadas suas contraindicações. Seu uso se associa a um
discreto aumento da pressão arterial (de 2 a 4mmHg) e da
frequência cardíaca, mas tal efeito tende a ser contrabalan-
ceado pela redução pressórica que acompanha a perda de
peso.
No final de 2009, um estudo realizado na Europa
(SCOUT) com indivíduos com mais de 55 anos, IMC >25 e
DM2 ou doença cardiovascular prévia demonstrou que o
uso de sibutramina esteve associado a um risco 16% maior
de eventos cardiovasculares (IAM e AVC não fatais), sem au-
mento de mortalidade. Por essa razão, a Agência Europeia
de Medicamentos (EMEA) e a FDA recomendaram a retira-
da da sibutramina do mercado europeu e norte-america-
no, respectivamente. No Brasil, a ANVISA, através da RDC
13/2010, aumentou o controle sobre o uso da sibutramina,
exigindo receituário B2 (azul, numerado) para sua comer-
cialização, e ampliando a lista de contraindicações da droga
(Tabela 9). Depois disso, em novembro de 2010, o laborató-
Este reduz a absorção dos triglicérides da dieta em 30%,
pela inibição das lipases intestinais, levando a uma perda
de, aproximadamente, 10% do peso inicial em 12 meses.
Também reduz a recuperação de peso pela metade após o
1º ano de tratamento. Há evidências de que é uma droga
segura para uso prolongado e ocasiona alterações benéfi-
cas no perfil lipídico (redução de colesterol total e LDL), nos
níveis pressóricos, na esteato-hepatite não alcoólica e no
controle glicêmico em DM2, podendo, inclusive, prevenir
o surgimento de diabetes (redução de risco de 37% em 4
anos) em indivíduos de alto risco.
Seus efeitos colaterais correlacionam-se à presença de
gordura nas fezes: flatulência, meteorismo, diarreia, estea-
torreia e urgência fecal, dependendo da ingesta de gordura.
Inibe, parcialmente, a absorção de vitaminas lipossolúveis,
por isso alguns autores recomendam que seja feita a suple-
mentação de vitaminas A, D, E e K durante o uso prolonga-
do de orlistate, embora raramente se observe deficiência
clínica dessas vitaminas. Outro inconveniente é o alto custo.
A dose recomendada é de 120mg antes das 3 principais
refeições. Doses maiores que 360mg/dia não parecem tra-
zer benefícios adicionais.
D - Outras drogas
a) Inibidores da recaptação de serotonina (ISRS)
Fluoxetina: pode ser útil em obesos com depressão,
ansiedade, bulimia ou transtorno de compulsão alimentar

81
ENDOC RI N O LOG I A
periódica (binge eating disorder). Geralmente, é necessá-
rio o uso de doses altas (40 a 60mg/dia de fluoxetina) para
obter um efeito sacietógeno. A perda de peso é modesta
(de 2 a 6kg) e ocorre nos primeiros 3 a 4 meses de uso da
medicação, estabilizando-se em seguida. Possíveis efeitos
adversos são cefaleia, insônia, perda de libido e ansiedade.
Outros ISRS, como a sertralina, também podem causar dis-
creta perda de peso em alguns pacientes, enquanto outras
drogas desse grupo (paroxetina, citalopram) costumam se
associar a ganho de peso.
b) Bupropiona
Este é um antidepressivo bloqueador da recaptação de
noradrenalina e da dopamina, muito utilizado para a ces-
sação do tabagismo, com efeito anorexiante que leva a
uma perda de peso média de 2 a 5kg em 1 ano (na dose de
400mg). Pode causar convulsão em altas doses, motivo por
que é contraindicado a epilépticos.
c) Topiramato
Trata-se de um anticonvulsivante que, na dose de 100 a
200mg/dia, leva à perda de 4 a 9% do peso inicial em 6 me-
ses, por ação glutamatérgica (anorexiante). Ao contrário de
outras drogas, não parece ter perda de eficácia com o uso
prolongado (mesmo após 76 semanas). Entretanto, produz
efeitos adversos com frequência (parestesias, sedação, per-
da de atenção e dificuldade de concentração em 10 a 50%),
sendo comum a sua descontinuação por esse motivo (de 20
a 30% dos pacientes).
d) Metformina
Um antidiabético oral que reduz a liberação hepática de
glicose e se associa a uma discreta redução de peso (em
média, de 2 a 5kg em 6 meses), por isso é a droga de 1ª
escolha em diabéticos tipo 2 obesos. Um estudo com me-
tformina na dose de 1.700mg/dia em mulheres obesas ob-
servou uma redução de 10% no peso em 6 meses, além de
melhora significativa no perfil lipídico, glicemia e pressão
arterial, embora o resultado tivesse sido ainda melhor com
sibutramina (13,5% no mesmo estudo).
e) Exenatida
É um antidiabético injetável, análogo do GLP-1, que se
associa à perda de peso, e por isso pode ser uma opção
interessante para diabéticos tipo 2 obesos, que necessitam
de intensificação do tratamento.
E - Drogas não indicadas
Há vários tipos de tratamento divulgados pela mídia,
para os quais não há evidência de eficácia ou mesmo se-
gurança, e que não devem ser recomendados pelo médico
na terapêutica da obesidade: fitoterápicos, mesoterapia,
auriculoterapia, acupuntura, diuréticos, laxantes, ioga, su-
plementos dietéticos etc. Alguns compostos sabidamente
82
provocam complicações, como o hormônio tireoidiano, que
leva à perda de peso à custa de perda de massa muscular e
causa tireotoxicose, com suas repercussões sobre o sistema
cardiovascular e os ossos. Por isso, esse tipo de substância
não tem lugar no tratamento da obesidade.
Também é vedado ao médico (por resolução do CFM
e Portaria do Ministério da Saúde) o uso de anorexígenos
(femproporex, mazindol, anfepramona) em fórmulas ma-
gistrais contendo outras substâncias (diuréticos, laxantes,
benzodiazepínicos, fitoterápicos), na mesma cápsula ou em
cápsulas separadas, com o intuito de emagrecimento, em
virtude do alto risco de interações medicamentosas e efei-
tos adversos.
F - Perspectivas de novas drogas
a) Agonistas seletivos 5-HT2c: possuem ação anorexí-
gena semelhante a drogas antigas, como a fenfluramina e a
dexfenfluramina, mas não apresentam ligação ao receptor
5-HT2b, responsável pela toxicidade cardíaca (valvopatia),
sendo, portanto, mais seguros que essas drogas. Um repre-
sentante dessa classe é a lorcaserin, que mostrou redução
de 5% do peso inicial em 47% dos pacientes tratados (com-
parado a 20% no grupo placebo) em um estudo, sem efeitos
adversos graves.
b) Inibidores da recaptação de noradrenalina, dopami-
na e serotonina: têm ação inibidora do apetite e promotora
de saciedade, além de provável aumento do gasto energé-
tico (termogênese). Em um estudo, a tesofensina mostrou
eficácia maior do que as drogas atuais com relação à perda
de peso (perda média superior a 10% do peso em 24 sema-
nas), com efeitos adversos semelhantes aos da sibutramina
(principalmente adrenérgicos).
c) Novos inibidores das lipases intestinais: o cetilistate
tem eficácia semelhante ao orlistate com relação à perda de
peso, com menor frequência de efeitos adversos intestinais
graves (diarreia).
d) Zonisamida: é um anticonvulsivante que leva a au-
mento da atividade dopaminérgica e serotoninérgica, com
ação anorexígena. Tem eficácia moderada para perda de
peso e parece ser interessante para obesos com compulsão
alimentar, embora efeitos adversos sejam comuns (fadiga,
alterações cognitivas). Há estudos com a associação de zo-
nisamida à bupropiona, com resultados melhores.
e) Bupropiona/naltrexona: a associação das drogas leva
à redução de 5% do peso em cerca de metade dos pacientes
tratados, com melhor resultado do que o uso das drogas
isoladas, mas com maior taxa de efeitos colaterais, levan-
do a alta taxa de abandono (aproximadamente 50%, geral-
mente por náusea). Conhecida nos Estados Unidos como
Contrave, a associação ainda não foi aprovada para trata-
mento da obesidade pela FDA por falta de estudos compro-
vando sua segurança cardiovascular.

f) Novos antagonistas do sistema endocanabinoide:
o 1º representante dessa classe, o rimonabanto, chegou
ao mercado brasileiro em 2007 e sua comercialização foi
suspensa em 2008 devido a vários relatos de depressão e
comportamento suicida associados ao seu uso. Seu meca-
nismo de ação é o bloqueio da ligação dos endocanabinoi-
des endógenos aos seus receptores tipo 1 (CB1) no sistema
nervoso central. Reduz a impulsividade, o desejo e o pra-
zer de comer, além de, possivelmente, apresentar efeitos
diretos no metabolismo glicídico e lipídico por intermédio
da interação com outros receptores nos tecidos periféricos
(principalmente no tecido adiposo). Na dose de 20mg/dia,
levou a uma redução de 5 a 8kg em 6 a 12 meses, ou cerca
de 5% do peso inicial, além de melhora do perfil lipídico,
dos níveis glicêmicos e da sensibilidade à insulina. A me-
lhora dos parâmetros metabólicos observada nos estudos
é, aproximadamente, 2 vezes maior do que a esperada
para o nível de perda de peso obtido, o que sugere que o
rimonabanto possua um mecanismo de ação sensibilizador
à insulina, parcialmente independente da perda ponderal.
Entre seus efeitos adversos, além do transtorno de humor
(depressão), que motivou o fabricante a retirá-lo do mer-
cado, também foram descritos: ansiedade, náuseas, vômi-
tos, diarreia, cefaleia e tonturas. Novas drogas dessa classe,
como o taranabanto, estão em desenvolvimento.
9. Cirurgia bariátrica
As diversas técnicas cirúrgicas utilizadas no tratamen-
to da obesidade são chamadas de cirurgias bariátricas.
Elas podem ocasionar modificações restritivas da capa-
cidade gástrica (restritivas) ou alterações que causem
certo grau de má absorção dos alimentos ao longo do
trato digestivo (disabsortivas). Há técnicas puramente
restritivas, puramente disabsortivas e mistas (restritivas
+ disabsortivas).
A - Indicações
O tratamento cirúrgico está indicado para casos graves
de obesidade, em que o risco de complicações do excesso
de peso é maior que o risco do próprio procedimento cirúr-
gico, ou seja, IMC ≥40g/m2, ou IMC ≥35g/m2 na presença de
comorbidades graves que melhorem com a perda de peso.
São consideradas comorbidades: hipertensão arterial, dia-
betes, dislipidemia, doenças articulares degenerativas ou
outras doenças determinadas pela obesidade com risco de
morte. A razão dessa indicação também é reforçada pela
evidência de que o tratamento clínico, em pacientes com
tal grau de obesidade, mesmo que consiga levar a uma boa
perda de peso em curto prazo, acaba sendo insuficiente
para diminuir do risco do paciente, já que 95% dos indiví-
duos acabam recuperando o peso após alguns anos. Com a
cirurgia bariátrica, a perda de peso obtida é mais intensa e
OBESIDADE
mais duradoura, portanto há uma redução mais significati-
va do risco de complicações associadas à obesidade.
A I Diretriz Brasileira de Obesidade (2008) estabelece,
ainda, que a seleção de pacientes para cirurgia requer uma
história de obesidade com duração de, pelo menos, 5 anos,
sem êxito com o tratamento convencional supervisionado
por profissionais qualificados por, no mínimo, 2 anos, e a
ENDOCRINOLOGIA
ausência de contraindicações. O paciente também deve ter
um grau de risco cirúrgico aceitável, uma boa expectativa
de vida pós-operatória, capacidade intelectual mínima para
entender os cuidados com o tratamento, e bom suporte fa-
miliar.
Dentre as contraindicações à realização da cirurgia bari-
átrica, as mais importantes são abuso de álcool ou drogas,
úlcera péptica ativa e doenças psiquiátricas severas (psico-
se, depressão grave), história de tentativa de suicídio, risco
cirúrgico extremamente elevado (ASA IV) e impossibilidade
de seguimento. Transtornos psiquiátricos (depressão) não
são uma contraindicação definitiva, e o paciente pode re-
alizar a cirurgia se houver a autorização do psiquiatra após
tratamento adequado. Além disso, deve-se afastar, no pré-
-operatório, a presença de endocrinopatias que possam ser
responsáveis pelo excesso de peso (exemplo: Cushing).
A Tabela 10 apresenta as indicações cirúrgicas, de acordo
com a Portaria nº 1.942/2010 do Conselho Federal de Medicina.
Tabela 10 - Indicações para tratamento cirúrgico da obesidade
(Resolução CFM nº 1.942/2010)
- Pacientes com IMC ≥40kg/m2;
- Paciente com IMC entre 35 e 39,9kg/m2 com comorbidades
agravadas pela obesidade e que melhoram com a perda de
peso: DM2, apneia do sono, HA, dislipidemia, coronariopatia,
osteoartrites etc.;
- Tratamento clínico insatisfatório supervisionado por, pelo
menos, 2 anos;
- Idade maior de 18 anos. Idosos (>65 anos) e jovens entre 16
e 18 anos podem eventualmente ser operados, mas exigem
precauções especiais e o risco/benefício deve ser muito bem
analisado;
- Não uso de drogas ilícitas ou alcoolismo;
- Ausência de quadros psicóticos ou demenciais graves ou
moderados;
- Compreensão, por parte do paciente e familiares, dos riscos
e mudanças de hábitos inerentes à cirurgia e da necessidade
de acompanhamento pós-operatório com a equipe
multidisciplinar, em longo prazo;
- Risco cirúrgico aceitável;
- Presença de equipe capacitada para os cuidados pré e tran-
soperatórios e o seguimento pós-operatório: cirurgião treina-
do, endocrinologista, nutrólogo/nutricionista, psiquiatra ou
psicólogo.
B - Técnicas cirúrgicas e resultados
A Resolução nº 1.942/2010 do Conselho Federal de
Medicina também estabelece quais são as técnicas cirúrgi-
cas aceitas para o tratamento da obesidade (Tabela 11).
83
ENDOC RI N O LOG I A

Tabela 11 - Procedimentos cirúrgicos aceitos para tratamento da mesmo grau de obesidade que não receberam tratamento
obesidade (Resolução CFM nº 1.942/2010) cirúrgico. Além disso, tal cirurgia acarreta grande impacto
Tipo de
Procedimento Comentários
sobre patologias associadas, com cura do DM2 e da dislipi-
procedimento demia (hipertrigliceridemia e HDL baixo) em 70 a 85% dos
Método adjuvante no prepa- pacientes, bem como normalização da pressão arterial em
ro pré-operatório de supe- 66% e remissão da apneia do sono em 40 a 85%.
Balão intragás- robesos (IMC >50). Eficácia A mortalidade perioperatória é menor que 1% em cen-
trico. menor que outras técnicas
(menor perda de peso, uso tros de excelência. Entre as complicações mais tardias, as
por no máximo 6 meses). mais importantes são síndrome de dumping (náuseas, mal-
Menor perda de peso que ou- -estar e sudorese após a ingesta de alimentos hipertônicos
Gastroplastia ou ricos em açúcar), hérnia incisional (em 10 a 20%), es-
tros procedimentos, por isso
vertical ban- tenose e úlceras na anastomose gástrica, hérnias internas,
seu uso deve ser reservado
dada (Mason).
para casos excepcionais. deiscência da linha de sutura, cálculos biliares, má absorção
Restritivos Método reversível, com bai- (ferro, ácido fólico, cálcio, vitamina B12 e vitaminas lipos-
Banda gástrica xo risco cirúrgico, mas com solúveis – necessitando de reposição parenteral de ferro e
ajustável. perda de peso menor que B12 permanente em muitos casos), trombose venosa pro-
com outras técnicas.
funda e hipoglicemia hiperinsulinêmica.
Eficácia semelhante à técnica As técnicas mais disabsortivas, como o switch duode-
de Fobi-Capella, com técnica
nal e a cirurgia de Scopinaro, são reservadas para casos de
Gastrectomia cirúrgica mais simples e me-
vertical (sle- nor risco de deficiências de obesidade mais severa (“superobesos”, com IMC acima de
eve). vitaminas e oligoelementos. 50kg/m2) e apresentam uma perda de peso maior (de 75 a
Vem sendo cada vez mais uti- 80% do excesso de peso) com maior taxa de complicações
lizada. (déficits nutricionais por má absorção).
Derivação je-
Proscrita, em vista da alta As técnicas puramente restritivas, como a gastroplastia
Disabsortivos incidência de complicações vertical simples e a colocação de banda gástrica ajustável
junoileal.
metabólicas e nutricionais. no fundo gástrico, apresentam perda de peso menor do
Predominantemente restriti- que as técnicas disabsortivas e mistas (em torno de 20% de
Gastroplastia
va. É a técnica mais utilizada. perda de peso em 1 ano). Além disso, com o uso de cirur-
com Y de Roux
Eficaz (vide texto) e tecnica-
(Fobi-Capella).
mente mais complexa. gias apenas restritivas, há maior recuperação do peso em
longo prazo.
Derivação Predominantemente disab-
biliopancre- sortiva. Menor restrição à in- A Figura 6 ilustra as principais técnicas cirúrgicas utiliza-
ática com gesta alimentar e maior per- das para o tratamento da obesidade.
gastrectomia da de peso, à custa de maior
horizontal risco de deficiências nutricio-
Mistos
(Scopinaro). nais graves.
Derivação bi-
liopancreática Predominantemente disab-
com gastrec- sortiva. Menor restrição à in-
tomia vertical gesta alimentar e maior per-
e preservação da de peso, à custa de maior
do piloro risco de deficiências nutricio-
(duodenal nais graves.
switch).

A técnica mais utilizada é a gastroplastia vertical com

bypass gastrojejunal em Y de Roux (cirurgia de Fobi-
Capella), que combina a restrição de volume gástrico com
uma leve disabsorção (técnica mista, com predomínio do
componente restritivo). Produz uma perda média de 35 a
40% do peso corporal ao longo de 1 ano.
Considera-se sucesso cirúrgico quando o paciente per-
de, ao menos, 50% do excesso de peso (ou seja, da quanti-
dade de peso além do peso ideal – este considerado o ne-
cessário para um IMC = 25kg/m2).
A cirurgia de Fobi-Capella está associada à redução de
mortalidade dos pacientes em longo prazo (24% de redu- Figura 6 - Principais técnicas cirúrgicas para tratamento cirúrgico
ção em 10 anos), em comparação com os pacientes com da obesidade

84

C - Controvérsias
Algumas controvérsias que podem ser encontradas na
literatura, atualmente, e que precisam ser mais bem avalia-
das por estudos bem desenhados com grande número de
pacientes, são:
a) A indicação de cirurgia bariátrica para indivíduos
diabéticos com IMC abaixo de 35kg/m2 (entre 30 e 35) –
A American Society for Bariatric and Metabolic Surgery
(ASBMS), por exemplo, defende que se estenda a indica-
ção de cirurgia bariátrica para obesos com IMC entre 30 e
35kg/m2 com comorbidades graves, tendo em vista o efei-
to benéfico da cirurgia sobre a maioria dessas comorbida-
des, mas ainda não há um consenso a esse respeito entre
os especialistas;
b) A indicação de cirurgia bariátrica em extremos de
idade (adolescentes e idosos). Na maioria dos serviços, são
aceitos como limites de idade para realização da cirurgia:
>18 e <65 anos. Entretanto, a I Diretriz Brasileira de Obesi-
dade, formulada pela Associação Brasileira para Estudo da
Obesidade (ABESO) em 2008, recomenda que adolescentes
com obesidade grave e alto risco de complicações decor-
rentes do excesso de peso sejam candidatos à cirurgia bari-
átrica, desde que o procedimento seja realizado em centros
de excelência com grande experiência na sua realização.
Além disso, recomenda que pacientes com mais de 65 anos,
mas com boas condições de saúde, sem risco cirúrgico ex-
tremamente alto, e com boa expectativa de vida, também
sejam candidatos potenciais à cirurgia.
10. Resumo
Quadro-resumo
- A obesidade é diagnosticada pelo IMC, calculado por meio da
fórmula: peso (em kg) dividido pelo quadrado da altura (em
metros). Consideram-se valores normais entre 18,5 e 24,9kg/
m2. Define-se sobrepeso na presença de IMC entre 25 e 29,9kg/
m2, e obesidade na presença de IMC ≥30kg/m2. Além disso,
pode-se classificar a obesidade em 3 graus: leve ou classe I
(IMC 30 a 34,9kg/m2), moderada ou classe II (IMC 35 a 39,9kg/
m2) e grave ou classe III (IMC ≥40kg/m2);
- Em crianças e adolescentes, o diagnóstico de sobrepeso
é realizado pelo percentil de IMC, comparado à média de
crianças do mesmo sexo e faixa etária. Considera-se normal
o percentil até 85; sobrepeso, entre 85 e 95; e obesidade, o
percentil acima de 95;
- Nos últimos 20 a 30 anos, tem havido um grande aumento
na prevalência de obesidade entre crianças, adolescentes
a adultos, em todo o mundo, com tendência a continuar
aumentando (podendo dobrar até 2025). Existe, hoje, 1,6
bilhão de adultos com excesso de peso;
- Mais de 40% da população brasileira apresentam excesso de
peso, e, pelo menos, 10% apresentam obesidade;
- A obesidade localizada na região abdominal (androide) é a
que se associa a maior risco de doenças cardiovasculares e de
DM2, notando-se risco elevado em homens com circunferência
abdominal acima de 94cm e mulheres, acima de 80cm;
OBESIDADE
- Complicações metabólicas, cardiovasculares, respiratórias (ap-
neia do sono), hepáticas (esteatose hepática), osteoarticulares,
litíase biliar, algumas neoplasias e transtornos psiquiátricos são
mais comuns em indivíduos obesos;
- O tratamento da obesidade sempre deve incluir recomendações
para mudanças no hábito alimentar (restrição de 500 a
1.000kcal/dia) e prática de atividade física regular, além
de psicoterapia comportamental em alguns pacientes com
ENDOCRINOLOGIA
dificuldades de adesão;
- A eficácia das mudanças de hábitos de vida é modesta, e >90%
dos obesos voltam a recuperar peso em longo prazo;
- Medicações são indicadas a pacientes com IMC acima de 30kg/m2,
ou com IMC acima de 25kg/m2 na presença de comorbidades
importantes, sempre em conjunto com as mudanças do estilo
de vida;
- Sibutramina e orlistate: drogas antiobesidade mais estudadas e
utilizadas, levando a uma perda de peso média de 5 a 10% do
peso corporal em 6 a 12 meses. Também têm efeito benéfico
sobre as complicações da obesidade, e podem prevenir
recuperação do peso quando usadas em longo prazo (>1 ano);
- Constituem contraindicações ao uso da sibutramina: cardiopatia
grave (ICC, doença arterial coronariana), hipertensão arterial mal
controlada e transtornos alimentares (anorexia e bulimia);
- O tratamento cirúrgico da obesidade está indicado para casos
graves, em que o risco de complicações do excesso de peso
é maior que o risco do próprio procedimento cirúrgico, ou
seja, IMC ≥40kg/m2, ou IMC ≥35 na presença de comorbidades
graves, em casos de obesidade com >5 anos de duração, após
falha do tratamento clínico por pelo menos 2 anos, e na ausência
de contraindicações ao procedimento (alcoolismo, drogadição,
transtornos psiquiátricos graves, alto risco cirúrgico);
- A técnica mais utilizada para tratamento da obesidade é a
cirurgia de Fobi-Capella, um procedimento misto, que reúne
características restritivas (redução do volume gástrico) e
disabsortivas (desvio do trânsito do intestino delgado, com
anastomose em Y de Roux). A mortalidade é <1% nas mãos de
cirurgiões experientes, e a perda média é de 35 a 40% do peso
inicial em 1 a 2 anos;
- Define-se como “sucesso cirúrgico” uma perda de pelo menos
50% do excesso de peso;
- Entre as complicações da cirurgia de Fobi-Capella, podem-se
citar dumping, vômitos, hérnia incisional, hérnias internas,
úlceras ou estenose da anastomose gástrica, colelitíase,
deficiências de vitaminas e minerais (ferro, vitamina B12,
cálcio, folato, vitamina D) e hipoglicemia hiperinsulinêmica;
- As técnicas com maior componente disabsortivo, como a cirurgia
de Scopinaro e o switch duodenal, podem provocar maior perda de
peso, mas também produzem maiores complicações (deficiências
nutricionais), por isso são reservadas a pacientes com obesidade
extremamente grave (exemplo: IMC >50 kg/m2).
85
ENDOC RI N O LOG I A

CAPÍTULO

8 Hipotireoidismo
Leandro Arthur Diehl / Rodrigo Antônio Brandão Neto

1. Introdução
O hipotireoidismo é uma das doenças endócrinas mais
comuns, geralmente provocado pela síntese deficiente de
hormônios tireoidianos. Para melhor entendimento da etio-
logia, quadro clínico e tratamento desta e de outras doenças
associadas à tireoide, apresentaremos inicialmente uma bre-
ve revisão sobre a anatomia e a fisiologia dessa glândula.

A - Anatomia da tireoide
A tireoide é o maior órgão humano especializado na
produção de hormônios. A glândula tem origem embrio-
lógica no assoalho da faringe, de onde migra em direção
inferior, se bifurca e forma os 2 lobos tireoidianos, unidos
por um istmo. O trajeto de descida da tireoide forma o duc-
to tireoglosso, cujos remanescentes podem permanecer na
vida adulta, formando cistos. O lobo piramidal, um peque-
no apêndice de tecido tireóideo fixado ao istmo (um pouco
à esquerda ou à direita da linha média da laringe), repre-
senta a extremidade mais caudal do duto tireoglosso e está
presente em cerca de 80% dos adultos.
A tireoide, cujo nome deriva do grego thyreos (escudo),
localiza-se na região cervical anterior. Os lobos têm formato
triangular, com até 3cm de largura, 6cm de altura e 1,5cm
de espessura, localizados de cada lado da traqueia. O istmo
localiza-se abaixo da cartilagem cricoide. A extremidade in-
ferior da tireoide alcança o 5º ou 6º anel traqueal, enquan-
to os polos superiores costumam alcançar a metade da
cartilagem tireoide. O peso médio da tireoide em adultos
é de 15 a 20g, variando de 10 a 30g, geralmente um pouco
maior no sexo masculino. É ricamente vascularizada (artéria
tireóidea superior – ramo da carótida comum ou externa; e
artéria tireóidea inferior – ramo do tronco tireocervical da
artéria subclávia) e tem abundante circulação linfática.
A tireoide apresenta 2 tipos celulares predominantes: as
células foliculares, que formam unidades esféricas chama-
das folículos, cuja luz é preenchida por coloide (substância
precursora dos hormônios tireoidianos), e as células parafo-
liculares (ou células C), que formam ninhos entre os folícu-
los e produzem calcitonina e outros neuropeptídios.
Figura 1 - Localização anatômica da tireoide
B - Fisiologia da tireoide
Os principais hormônios produzidos pela tireoide são a
tetraiodotironina ou tiroxina (T4), e a tri-iodotironina (T3).
Ambos se originam da adição de radicais de iodo a resídu-
os de tirosina contidos em uma grande glicoproteína de
660kDa, chamada tireoglobulina (Tg), que é secretada pe-
las células foliculares e armazenada no interior do folículo
tireoidiano. A Tg corresponde a 70 a 80% do conteúdo pro-
teico da tireoide.
A captação de iodo da corrente sanguínea é realizada de
forma ativa pela proteína NIS (Na-I-Simporter), presente na
membrana basal da célula folicular. A enzima responsável
pela oxidação dos íons de iodo e sua ligação à Tg é a tireo-
peroxidase (TPO), presente na membrana apical das células
foliculares. Outra proteína presente na membrana apical da
célula folicular auxilia no transporte do iodo do meio intra-
celular para a luz do folículo, a pendrina (PDS). Inicialmente,
são formadas moléculas contendo um resíduo de tirosina
(ligado à Tg) e uma molécula de iodo (monoiodotirosina,
ou MIT) ou 2 moléculas de iodo (diiodotirosina, ou DIT). O
peróxido de hidrogênio (H2O2) é um cofator essencial para

86

a oxidação e a organificação do iodeto, e sua subsequente
ligação à Tg. H2O2 é produzido, na tireoide, por 2 NADPH-
oxidases, a THOX1 e THOX2. A MIT e a DIT são clivadas e
liberadas da Tg pela ação da TPO, fagocitadas e ligadas, de
forma que 2 DIT formam o T4 e 1 DIT + 1 MIT formam o T3.
Uma representação esquemática dos mecanismos de sínte-
se dos hormônios tireoidianos é apresentada na Figura 2.
Figura 2 - Síntese dos hormônios tireoidianos (T3 e T4) na célula
folicular da tireoide
A secreção tireoidiana é composta de 90% de T4 e 5%
de T3, além de pequenas quantidades de Tg e outras mo-
léculas, sendo que 60% do peso molecular de T3 e T4 são
compostos pelo iodo. Estima-se que a secreção normal de
T4 no adulto seja em torno de 85mcg/dia.
O T3 e o T4 circulam no plasma ligados a proteínas car-
readoras, como a globulina ligadora da tiroxina (TBG), e a
albumina. O T4 também é transportado por uma 3ª pro-
teína carreadora, a pré-albumina ligadora de tiroxina, ou
transtiretina. Apenas uma pequena fração desses hormô-
nios (0,04% do T4 e 0,4% do T3) circula no plasma de forma
livre (não ligada a proteínas), e é essa fração a responsável
pela atividade biológica dos hormônios tireoidianos.
A regulação da função tireoidiana é mediada, principal-
mente, pelo hormônio hipofisário tireotrofina, ou TSH, que
estimula a síntese e a liberação de hormônios, bem como
o crescimento da tireoide. O TSH, por sua vez, é regulado
positivamente pelo hormônio hipotalâmico TRH (hormônio
liberador de tireotropina) e negativamente pela somatos-
tatina (hormônio pan-inibidor). O T3 secretado liga-se a re-
ceptores no hipotálamo e hipófise, onde inibe a secreção
de TRH e TSH por feedback negativo, regulando, dessa ma-
neira, a função tireoidiana (Figura 3).
HIPOTIREOIDISMO
ENDOCRINOLOGIA
Figura 3 - Eixo hipotalâmico-hipofisário-tireoidiano
O iodo também é um regulador da tireoide, visto que
estados de deficiência crônica do iodo (ingesta menor que
50mcg/dia, quando o recomendável é de 150mcg/dia)
levam ao bócio e ao hipotireoidismo (bócio endêmico).
Felizmente, áreas deficientes de iodo são atualmente raras,
em razão da suplementação obrigatória de iodo no sal de
cozinha e em outros alimentos (como o pão, em alguns pa-
íses). O Brasil, inclusive, é considerado como uma área com
excesso de iodo na dieta nos dias atuais, conforme dados da
Organização Mundial da Saúde (Figura 4).
Figura 4 - Regiões do planeta acometidas pela deficiência endêmi-
ca de iodo (WHO, 2004)
C - Ações dos hormônios tireoidianos
Apesar de ser o hormônio mais abundante nas secre-
ções da tireoide, o T4 não apresenta atividade biológica,
portanto pode ser classificado como um pré-hormônio. O
hormônio biologicamente ativo é o T3.
O T3 circulante no plasma provém de 2 fontes:
a) Síntese e secreção tireoidiana.
b) Desiodação (ou seja, retirada de um átomo de iodo)
do T4, através da ação de enzimas chamadas 5´-desiodases,
presentes em praticamente todos os órgãos e sistemas.
De fato, a conversão periférica de T4 em T3 é responsá-
vel pela maior parte do T3 circulante. Existem 3 categorias
de 5´-desiodases:
- Tipo I: mais abundante, converte T4 em T3 e está pre-
sente na maioria dos tecidos;
87
ENDOC RI N O LOG I A
- Tipo II: converte T4 em T3 no interior dos neurônios
hipotalâmicos e contribui para o mecanismo de feed-
back negativo sobre a secreção de TRH e TSH;
- Tipo III: abundante na placenta, converte T4 em T3
reverso (uma molécula isenta de atividade hormonal),
inativando, assim, os hormônios tireoidianos.
O T3 liga-se a receptores nucleares pertencentes à su-
perfamília dos receptores retinoides (presentes em prati-
camente todos os órgãos), regulando a transcrição de se-
quências gênicas específicas, que vão levar as mais diversas
ações biológicas.
Os principais efeitos do T3 são apresentados na Tabela 1.
Tabela 1 - Principais efeitos da ligação do T3 aos seus receptores
específicos nos tecidos
Órgão/sistema Efeito do T3
- Aumento da taxa de metabolismo basal;
Metabolismo - Aumento do consumo de oxigênio;
- Aumento da termogênese.
- Amplificação da sensibilidade dos receptores
adrenérgicos;
Sistema
- Aumento do tônus simpático;
nervoso
autônomo - Amplificação dos efeitos das catecolaminas,
sem aumento da concentração plasmática das
mesmas.
- Estímulo ao cronotropismo e ao inotropismo
Sistema cardíacos;
cardiovascular
- Vasodilatação periférica.
Trato
- Aumento da motilidade gastrintestinal.
gastrintestinal
Medula óssea - Estímulo direto da hematopoese.
- Aumento da velocidade de contração e
Músculos
relaxamento muscular.
- Estímulo à gliconeogênese e glicogenólise;
Fígado - Aumento da captação e degradação do
colesterol.
- Estímulo ao desenvolvimento normal do
Sistema cérebro (na vida fetal e neonatal);
nervoso central
- Estímulo à função cortical.
- Aceleração do turnover proteico e ósseo (com
Outros
aumento predominante da reabsorção óssea).
2. Definição
O hipotireoidismo é uma síndrome decorrente da ação
deficiente dos hormônios tireoidianos, a qual pode ser
decorrente de deficiência na síntese (mais comum) ou de
resistência à ação desses hormônios. Pode ter uma ampla
gama de manifestações clínicas, variando desde quadros
oligossintomáticos ou mesmo assintomáticos (hipotireoi-
dismo subclínico) até um quadro extremamente severo
com alta mortalidade: o coma mixedematoso. Pode ocorrer
em todas as faixas etárias, inclusive no período neonatal, e
suas manifestações clínicas variam conforme a faixa etária.
88
Em crianças, manifesta-se, principalmente, como retardo
do crescimento e do desenvolvimento neuropsicomotor.
Em idosos, pode manifestar-se de forma atípica, gerando
demência e insuficiência cardíaca.
3. Epidemiologia
A prevalência de hipotireoidismo é extremamente variá-
vel nas diversas partes do mundo; em locais com deficiência
de iodo na dieta, esse índice é muito maior. Estima-se que
a prevalência média de hipotireoidismo em adultos é de 2%
em mulheres e 0,2% em homens. Sua prevalência aumenta
com a idade: nos EUA, ocorre em cerca de 8% das mulheres
e 2% dos homens com idade acima de 50 anos. Em pes-
soas com mais de 65 anos, essa prevalência aumenta para
números maiores que 10% das mulheres em algumas po-
pulações. Um estudo realizado com a população brasileira
demonstrou prevalência de 9,4% em mulheres de 35 a 44
anos e de 19,1% em mulheres com mais de 75 anos.
4. Etiologia
Tabela 2 - Causas de hipotireoidismo
Causas Origem do problema
Problema localizado na glândula periférica (do-
Primárias
ença da tireoide).
Problema localizado na hipófise (deficiência de
Secundárias
TSH).
Problema localizado no hipotálamo (deficiência
Terciárias
de TRH).
Alguns autores preferem agrupar o hipotireoidismo se-
cundário e o terciário sob a denominação hipotireoidismo
central, visto que nem sempre é possível diferenciar as 2
etiologias. A Tabela 3 mostra as principais causas de hipoti-
reoidismo, divididas conforme a classificação anterior.
Tabela 3 - Causas de hipotireoidismo
Primário
- Tireoidite de Hashimoto;
- Deficiência de iodo;
- Tireoidectomia por bócio ou câncer;
- Ablação com iodo radioativo;
- Irradiação externa;
- Tireoidite pós-parto;
- Tireoidites subagudas;
- Tireoidite de Riedel;
- Defeitos de síntese hormonal;
- Disgenesia tireoidiana (ectopia, agenesia ou hipoplasia);
- Hipotireoidismo neonatal transitório por anticorpos maternos;
- Excesso de iodo;
- Drogas antitireoidianas;
- Outras drogas: lítio, amiodarona, interferon etc.;
- Outras doenças que acometem a tireoide: sarcoidose, amiloi-
dose etc.

Secundário
- Tireoidite de Hashimoto;
- Deficiência de iodo;
- Tireoidectomia por bócio ou câncer;
- Adenoma hipofisário;
- Hipofisectomia por tumor;
- Irradiação craniana;
- Doenças infecciosas, granulomatosas ou infiltrativas da hipófise
(tuberculose, sífilis, hemocromatose);
- Traumatismo cranioencefálico;
- Síndrome de Sheehan;
- Hipofisite linfocítica;
- Deficiência congênita de TSH por mutação do gene TSH-beta
(rara);
- Pan-hipopituitarismo congênito por mutações dos fatores de
transcrição hipofisários (PROP1, LHX3, HESX1);
- Idiopático.
Terciário
- Disfunção hipotalâmica;
- Doenças diversas do hipotálamo;
- Cirurgia ou irradiação da região hipotalâmica;
- Idiopático.
A imensa maioria dos casos de hipotireoidismo (95%)
é do tipo primário. Em países desenvolvidos (inclusive no
Brasil), a principal causa dessa síndrome (95%) é a tireoidite
crônica autoimune ou tireoidite de Hashimoto. Entretanto,
quando considerada toda a população mundial, a deficiên-
cia de iodo (hoje, praticamente inexistente na maioria dos
países desenvolvidos) ainda é a causa mais comum de hipo-
tireoidismo, devido à sua alta prevalência em países pobres,
como os da África Subsaariana e Sudeste asiático.
A - Hipotireoidismo primário
a) Tireoidite de Hashimoto
A tireoidite crônica autoimune (doença de Hashimoto) é
de 15 a 20 vezes mais comum no sexo feminino, e sua pre-
valência aumenta com a idade (especialmente após os 60
anos, quando sua frequência parece triplicar). Os resulta-
dos de estudo de Wickham demonstram presença de auto-
anticorpos contra a tireoide em cerca de 10% das mulheres
adultas e em 2,7% dos homens. Alguns estudos sugerem
que sua frequência vem aumentando, sobretudo em regi-
ões onde a ingesta de iodo é excessiva (>200mcg/dia).
Pacientes com tireoidite de Hashimoto apresentam pro-
cesso crônico autoimune contra a tireoide, manifestado na
forma de extensa infiltração linfocítica na tireoide e destrui-
ção dos tireócitos pela resposta imune celular (citotóxica).
Quanto ao aspecto da tireoide, a doença de Hashimoto
pode se manifestar de 2 formas:
- Forma bociogênica: 90% dos casos; há aumento leve a
moderado da tireoide, que passa a apresentar consis-
tência firme devido à fibrose e ao infiltrado linfocitário;
HIPOTIREOIDISMO
- Forma atrófica: 10% dos casos; a tireoide encontra-se
de volume normal ou reduzido (atrófica), devido à des-
truição do parênquima e sua substituição por tecido
fibrótico.
Pacientes que se apresentam inicialmente com bócio
podem evoluir, progressivamente, para atrofia tireoidiana
ENDOCRINOLOGIA
devido ao processo destrutivo autoimune insidioso.
A doença de Hashimoto tem forte agregação familiar,
com padrão de herança autossômica dominante para a pre-
sença de autoanticorpos tireoidianos.
A presença de títulos plasmáticos elevados de autoanti-
corpos dirigidos contra a glândula tireoide ajuda a confirmar
o diagnóstico de Hashimoto. Os anticorpos mais frequente-
mente encontrados são o antitireoperoxidase (anti-TPO),
mais sensível (90% dos casos), bem como o antitireoglobu-
lina (anti-Tg) e o Na/I Simporter (anti-NIS). Anticorpos con-
tra o receptor de TSH (TSH-receptor antibodies, ou TRAb)
também podem estar presentes, embora sejam mais espe-
cíficos do hipertireoidismo causado pela doença de Graves
(que também é uma tireoidite crônica autoimune).
Pacientes que apresentam quadro inicial de hiperti-
reoidismo autoimune podem evoluir para hipotireoidismo
autoimune, por mudança do tipo de anticorpos produzidos
predominantemente (quando, ao invés de TRAb com ação
estimuladora, passam a secretar TRAb com ação inibitória,
por exemplo), assim como o hipotireoidismo autoimune
pode evoluir também para hipertireoidismo autoimune
pelo mesmo processo.
b) Outras tireoidites
As tireoidites subagudas podem desenvolver um qua-
dro de hipotireoidismo durante sua evolução. A evolução
clássica da tireoidite subaguda envolve um período inicial
de tireotoxicose (causado pela liberação maciça de T3 e T4
pré-formados, pela lesão inflamatória aos folículos), segui-
da de uma fase intermediária autolimitada de hipotireoidis-
mo durante a recuperação da glândula (durando de algu-
mas semanas a alguns meses), culminando finalmente com
o retorno ao eutireoidismo na grande maioria dos casos.
Entretanto, cerca de 10% dos pacientes podem cursar com
hipotireoidismo definitivo.
A tireoidite pós-parto, caracteristicamente, evolui com
autoanticorpos contra tireoide positivos e hipotireoidismo
transitório no período puerperal (até 6 meses pós-parto),
mas 20 a 30% das pacientes podem evoluir, após 5 ou mais
anos, para hipotireoidismo definitivo, principalmente aque-
las com altos títulos de anticorpos anti-TPO.
A tireoidite silenciosa (ou indolor) também pode evoluir
com hipotireoidismo transitório. Tanto a tireoidite indolor como
a pós-parto são consideradas formas variantes da tireoidite de
Hashimoto, com tempo de evolução mais curto (subagudo).
c) Irradiação externa e ablação com iodo radioativo
Pacientes submetidos à radioterapia externa (irradiação
externa) para tratamento de tumores de cabeça e pescoço
89
ENDOC RI N O LOG I A
evoluem, habitualmente, com hipotireoidismo. Após radio-
terapia em região cervical em pacientes com linfoma, cerca
de 25 a 50% desenvolvem hipotireoidismo. Ocorre ainda,
com grande frequência, em radiação de corpo inteiro (pre-
cedendo transplante de medula óssea) em pacientes com
leucemia e anemia aplásica.
A frequência de hipotireoidismo em pacientes submeti-
dos à administração de iodo radioativo (I131) para tratamen-
to do hipertireoidismo da doença de Graves é de, aproxi-
madamente, 70 a 80% em 10 anos; muitos pacientes ficam
hipotireóideos no 1º ano de tratamento, com uma incidên-
cia cumulativa de 1 a 2% ao ano. Ao longo do tempo, prati-
camente todos os pacientes submetidos ao procedimento
deverão apresentar hipotireoidismo. Essa frequência é bem
menor entre os tratados com radioiodo para bócio multino-
dular (cerca de 10%).
d) Tireoidectomias
Pacientes submetidos à tireoidectomia para tratamen-
to de doença de Graves desenvolvem hipotireoidismo em
mais de 40% dos casos, ocorrendo, na maioria das vezes, no
1º ano após a cirurgia, dependendo da extensão de tecido
tireoidiano removida. Já em pacientes submetidos ao pro-
cedimento para tratamento do bócio multinodular tóxico, o
desenvolvimento de hipotireoidismo acontece em apenas
10 a 15% dos casos.
e) Drogas
O uso de medicações contendo iodo, como a amiodaro-
na, pode resultar em hipotireoidismo, principalmente em
pacientes com autoimunidade tireoidiana prévia (anti-TPO
elevado) e em áreas onde a ingesta de iodo é suficiente ou
excessiva. No caso da amiodarona, a doença desenvolve-se
nos primeiros 18 meses de uso da medicação.
O carbonato de lítio também pode causar hipotireoidis-
mo, por efeito inibitório predominante sobre a secreção e,
em menor grau, sobre a síntese do hormônio tireoidiano.
O risco de hipotireoidismo durante o uso de lítio também
é maior em pacientes com altos títulos de anticorpos anti-
-TPO. O uso em longo prazo do lítio está associado a de-
senvolvimento de bócio em 50% dos pacientes e hipotireoi-
dismo clínico em, pelo menos, 20% dos pacientes, além de
hipotireoidismo subclínico em outros 20%.
Outra medicação comumente associada com hipotireoi-
dismo é o alfa-interferon. O desenvolvimento de doença
tireoidiana não parece depender da dose utilizada de in-
terferon, mas tem relação com a duração do tratamento.
Fenilbutazona e etionamida também podem se associar a
hipotireoidismo.
f) Doenças infiltrativas
Doenças infiltrativas como sarcoidose, cistinose, hemo-
cromatose e amiloidose podem, raramente, evoluir com
hipotireoidismo primário. Muito mais frequentemente, a
sarcoidose e outras doenças infiltrativas evoluem com hi-
potireoidismo central.
90
B - Hipotireoidismo central (secundário e terci-
ário)
O hipotireoidismo central adquirido pode ser causado
por qualquer processo neoplásico, infiltrativo, inflamatório
ou traumático que acometa a hipófise ou o hipotálamo.
Em adultos, sua causa mais frequente são os tumores da
região hipotalâmico-hipofisária (adenomas hipofisários) e
as consequências do seu tratamento (cirurgia e/ou irradia-
ção), situação em que a deficiência de TRH/TSH geralmente
se acompanha de déficit de outros hormônios hipotalâmi-
cos/hipofisários. A irradiação dessa região provoca hipoti-
reoidismo central em, pelo menos, 60% dos pacientes. Em
geral, a deficiência de TSH acontece após a instalação de
deficiência de GH e de gonadotrofinas.
A necrose hipofisária pós-parto ou síndrome de Sheehan
já foi uma causa importante de hipotireoidismo central,
mas, felizmente, parece estar se tornando uma patologia
extremamente incomum, devido à melhora dos cuidados
obstétricos periparto.
O hipotireoidismo central congênito é associado a mu-
tações do gene que codifica a subunidade beta do TSH
(TSH-beta), ou dos genes que codificam os fatores de trans-
crição responsáveis pelo desenvolvimento embrionário da
hipófise: POU1F1 (PIT1), PROP1, LHX3 e HESX1. Nesse últi-
mo caso, a deficiência de TSH também se associa a outras
deficiências (LH, FSH, GH e, eventualmente, ACTH).
C - Resistência ao hormônio tireoidiano
Uma causa rara de hipotireoidismo é a síndrome da re-
sistência generalizada aos hormônios tireoidianos, na qual
o T3, apesar de presente em quantidades normais (ou ele-
vadas), não consegue exercer sua ação biológica sobre os
tecidos-alvo.
A suspeita de resistência acontece quando o paciente
apresenta níveis elevados de TSH, T3 e T4. A resistência
pode ser generalizada (quando o paciente apresenta sin-
tomas de hipotireoidismo, apesar de altos níveis de TSH e
T4) ou parcial (podendo se manifestar com taquicardia ou
outros sintomas tireotóxicos, quando a hipófise é resistente
ao T3, mas não o coração ou outros órgãos).
A resistência ao hormônio tireoidiano é causada por mu-
tações do gene do receptor beta para T3 (THRB). A síndro-
me é familiar em 75% dos casos, com herança autossômica
dominante e penetrância variável. Uma forma de confirmar
o diagnóstico é a administração de doses suprafisiológicas
de T4 ou T3, observando-se ausência da resposta normal
esperada de supressão do TSH e/ou aumento da globulina
transportadora dos hormônios sexuais (SHBG).
Algumas vezes, pode ser difícil o diagnóstico diferencial
entre a resistência aos hormônios tireoidianos e o raríssi-
mo adenoma hipofisário secretor de TSH (tireotrofinoma,
ou TSHoma), visto que o quadro laboratorial de ambas as
patologias é semelhante (T3 e T4 altos, com TSH normal ou
elevado). No tireotrofinoma, entretanto, o paciente tende a
 HIPOTIREOIDISMO

apresentar sinais e sintomas de tireotoxicose, SHBG elevada
e concentrações elevadas de subunidade alfa, além de res-
posta normal ao uso de doses suprafisiológicas de T3 ou T4.
5. Quadro clínico
As manifestações clínicas do hipotireoidismo são decor-
as. Os pacientes apresentam fácies apática e discretamente
edemaciada, o cabelo costuma ser fino, podendo ocorrer
alopecia, e as unhas tornam-se quebradiças (Figura 5).
Outras alterações, como vitiligo e hiperpigmentação,
podem ocorrer em associação a doenças autoimunes e in-
suficiência adrenal, respectivamente. Uma das principais
manifestações do hipotireoidismo é sob a forma da síndro-

ENDOCRINOLOGIA
rentes da falta de ação dos hormônios tireoidianos e atin- me edematosa generalizada.
gem praticamente todos os órgãos e sistemas. Os sintomas O edema ocorre por acúmulo intersticial de mucopolis-
são atribuídos a 2 eventos fisiopatológicos principais: sacarídeos compostos principalmente de ácido hialurônico
a) Redução do metabolismo basal: em até 35 a 50% em e condroitina sulfato. As características hidrofílicas do áci-
comparação a controles normais, com redução da atividade do hialurônico levam ao aparecimento de um edema mu-
de diversos processos enzimáticos importantes; cinoso, que é o mixedema. Pele infiltrada por esse edema
b) Acúmulo de substâncias glicoproteicas (glicosami- consiste em uma das manifestações típicas do hipotireoi-
noglicanos): no espaço intersticial, levando a alterações dismo, além disso o edema não costuma ser depressível,
de pele e fâneros, que determinam o chamado mixedema, mas visível próximo aos olhos, dorso das mãos, pés e fossa
com possibilidade de compressão de outras estruturas (fei- supraclavicular. Também pode haver a infiltração de outros
xes nervosos, por exemplo). órgãos, ocasionando muitas das anormalidades funcionais
desse distúrbio. O edema de face é o mais comum e ocorre
Em geral, as características do quadro clínico dependem
em torno de 80% dos casos. Já o edema periférico acontece
da duração e intensidade do hipotireoidismo, além da faixa
em 55% dos pacientes com hipotireoidismo por acúmulo de
etária do paciente e da sua sensibilidade à disfunção hor-
glicosaminoglicanos. Derrames (pleural, pericárdico, ascite)
monal.
podem estar presentes em casos mais graves.
Em adultos, a termogênese diminuída no hipotireoidis-
mo leva à intolerância ao frio, o que é característica desses
pacientes; a hipotermia está presente universalmente nos
indivíduos que desenvolvem coma mixedematoso. O meta-
bolismo de proteínas, carboidratos e principalmente dos lí-
pides está alterado; o colesterol total e LDL estão caracteris-
ticamente elevados, associados, muitas vezes, a HDL baixo,
podendo apresentar melhora com a reposição do hormônio
tireoidiano.
Em pacientes idosos, as manifestações clínicas costu-
mam ser mais brandas e atípicas, e o quadro pode ser con-
fundido com depressão ou demência. Anorexia e perda de
peso podem ser as únicas manifestações.
Em crianças em idade escolar, a 1ª manifestação costu-
ma ser a parada do crescimento, que pode estar associa-
da a mau desempenho escolar, apatia, retardo na erupção
dentária, retardo do desenvolvimento sexual e idade óssea
atrasada. Raramente, em casos severos de hipotireoidismo,
pode haver puberdade precoce central em meninas (sín-
drome de van Wyk-Grumbach), devido à secreção extrema-
mente elevada de TSH pela hipófise, com ligação cruzada
aos receptores das gonadotrofinas (já que LH, FSH e TSH
compartilham da mesma subunidade alfa).
As principais alterações decorrentes do hipotireoidismo
serão discutidas a seguir.

A - Pele e fâneros
O fluxo sanguíneo periférico está diminuído, e a pele en-
contra-se fria e pálida, com sudorese diminuída, podendo
ficar amarelada por acúmulo de beta-caroteno. A presença
de pele seca e áspera ocorre em quase todos os pacientes,
decorrente da diminuição da atividade de glândulas sebáce- Figura 5 - Fácies típica de paciente com hipotireoidismo franco

91
ENDOC RI N O LOG I A
B - Sistema cardiovascular
Os pacientes apresentam bradicardia e diminuição da
frequência cardíaca, com redução do débito cardíaco, que
frequentemente chega a ser apenas 50% do débito normal.
A diminuição da contratilidade cardíaca é a maior respon-
sável pela diminuição do débito, sendo maior que a da FC.
Como os pacientes apresentam, concomitantemente, dimi-
nuição do consumo de oxigênio, ocorre que a diferença ar-
teriovenosa de oxigênio está somente ligeiramente diminu-
ída. Hipertensão arterial (principalmente diastólica) pode
ocorrer por aumento da resistência vascular sistêmica em
alguns casos, embora não seja causa frequente de hiper-
tensão. Pacientes em coma mixedematoso invariavelmen-
te encontram-se hipotensos. Efusões pericárdicas são co-
muns, mas raramente comprometem a função ventricular,
manifestando-se na forma de diminuição da amplitude dos
complexos QRS ao eletrocardiograma.
C - Manifestações gastrintestinais
Anorexia ocorre com a diminuição das necessidades
energéticas. A diminuição da motilidade gastrintestinal
ocasiona o aparecimento de constipação e, por vezes, dis-
tensão gasosa. Em não tratados, pode ocorrer, tardiamen-
te, macroglossia. Os pacientes apresentam ganho de peso
discreto (3 a 5kg), que é mais associado ao acúmulo de flui-
do que de gordura. Caso haja associação à gastrite atrófica
autoimune, os pacientes apresentam acloridria, e, em 25%
dos casos, ocorre anemia megaloblástica.
D - Sistema respiratório
Apneia do sono é mais habitual nesses pacientes, com
um estudo demonstrando prevalência de 7%; na maioria
dos casos, é secundária à macroglossia, embora exista con-
trovérsia a respeito. Dispneia e fadiga são queixas comuns,
que podem ser associadas tanto ao comprometimento car-
diovascular quanto ao da musculatura respiratória. Pode
ocorrer hipoventilação, e, em casos de coma mixedemato-
so, os pacientes podem evoluir com insuficiência respirató-
ria hipercápnica.
E - Manifestações musculoesqueléticas
Uma das principais manifestações do hipotireoidismo
são as mialgias, cãibras e, por vezes, miopatia com aumento
de enzimas musculares. Os pacientes hipotireóideos apre-
sentam alterações em testes funcionais de força muscular
em quase 40% dos casos; esses sintomas são agravados
pela exposição ao frio e artralgias. A síndrome do túnel do
carpo pode ocorrer por compressão dos nervos por muco-
polissacarídeos. Os pacientes, ainda, apresentam diminui-
ção do turnover ósseo e, por vezes, resistência à ação do
PTH, mas o aparecimento de osteoporose é menos comum
que no hipertireoidismo.
92
F - Sistema nervoso
Há sensação de fraqueza em 99% dos casos. Manifesta-
ções neurológicas e psiquiátricas são frequentes no hipoti-
reoidismo; os pacientes apresentam diminuição do metabo-
lismo mitocondrial e da presença de receptores tireoidianos
no tecido cerebral, que é menos estimulado. Letargia, discur-
so lentificado, retardo dos reflexos profundos (com lentifica-
ção da fase de relaxamento dos reflexos), perda de memória
e sonolência também são sintomas comuns a essa síndrome.
Os estudos realizados em tais pacientes não demonstram
diminuição de função cognitiva, com alguns apresentando
capacidade intelectual preservada, mas com o raciocínio len-
tificado. Ataxia cerebelar e vertigem também são descritas
com maior frequência nesses pacientes e, caso apresentem
anemia megaloblástica, podem apresentar as alterações
neurológicas características da deficiência de vitamina B12.
Surdez pode ser uma complicação do hipotireoidismo. A voz
torna-se rouca por edema em região das cordas vocais, com
os pacientes desenvolvendo fala lentificada.
Os pacientes com tireoidite de Hashimoto podem ter
um quadro incomum de confusão mental, chamada de en-
cefalopatia de Hashimoto, apresentando defeito de perfu-
são cerebral em tomografia de emissão de pósitrons e anti-
corpos anti-TPO positivos no liquor.
G - Alterações lipídicas e hidroeletrolíticas
Dislipidemia, com aumento do colesterol total e LDL e
maior número de partículas LDL oxidadas são a regra, por
menor captação hepática de colesterol. Muitas vezes, essas
alterações se associam à redução do HDL e, eventualmente,
ao aumento dos triglicérides. Hiper-homocisteinemia ocor-
re com frequência, contribuindo para um risco potencial-
mente aumentado de coronariopatia nesses pacientes.
A deficiência de T3 provoca diminuição do clearance de
água, com consequente hiponatremia dilucional, apesar de
a secreção de hormônio antidiurético (ADH) se encontrar,
geralmente, normal. Hiperuricemia e hipocalcemia tam-
bém podem ser observados, bem como elevação das tran-
saminases e CPK total.
H - Alterações hematológicas
Os pacientes com hipotireoidismo, devido à diminuição
metabólica, apresentam produção reduzida de eritropo-
etina, portanto uma anemia normocrômica e normocítica
que, na maioria das vezes, é leve, mas pode ficar um pou-
co mais pronunciada devido à retenção de água. Anemia
ferropriva pode ocorrer em mulheres devido à menorragia.
Anemia megaloblástica ocorre em 10 a 25% dos pacientes,
quando há associação à gastrite autoimune; nesse caso, os
pacientes apresentam macrocitose. Porém, deve-se salien-
tar que pacientes com hipotireoidismo podem apresentar
macrocitose, mesmo na ausência de deficiência de vitamina
B12 e ácido fólico.

I - Alterações endocrinológicas e reprodutivas
Podem ocorrer irregularidades menstruais (principal-
mente, menorragia), anovulação e infertilidade. A globulina
transportadora dos hormônios sexuais (SHBG) está frequen-
temente diminuída no hipotireoidismo. Hiperprolactinemia
ocorre em 30 a 40% dos casos, devido ao hiperestímulo do
TRH à secreção de TSH e prolactina pela hipófise, raramente
evoluindo com galactorreia, mas sendo suficiente para cau-
sar alterações menstruais. A libido encontra-se diminuída
em ambos os sexos.
6. Diagnóstico
Os sintomas de hipotireoidismo são bastante inespecífi-
cos, razão pela qual a confirmação laboratorial sempre deve
ser obtida antes de prescrever o tratamento (a única exce-
ção é a suspeita de coma mixedematoso).
A confirmação laboratorial do hipotireoidismo é relativa-
mente simples. O teste mais importante é a dosagem do TSH,
que deve ser o 1º teste solicitado na suspeita de disfunção
tireoidiana. Pequenas alterações na função da tireoide pro-
duzem grandes variações do TSH, visto que a secreção deste
varia de forma logarítmica em resposta a variações da con-
centração de T4. Estudos mostram que, para cada variação
de 2 vezes no T4 plasmático, o TSH varia em 100 vezes (Figura
6). Por isso, sua dosagem é o método mais sensível para con-
firmar, inclusive, disfunções tireoidianas muito leves. É pre-
ferível o uso de métodos ultrassensíveis (3ª geração), que
detectam concentrações de TSH na faixa de 0,01 a 0,02mU/L.
Figura 6 - Relação entre as concentrações plasmáticas de T4 livre
e de TSH
A - Valores de referência do TSH
Existe uma grande discussão, na literatura, sobre quais
seriam os níveis normais de TSH. O limite superior do nor-
mal (ou seja, o valor de TSH abaixo do qual se encontram
95 a 97,5% dos indivíduos) varia entre os diferentes estu-
dos, entre 2,5 a 7mU/L. Em geral, a faixa de referência mais
aceita fica entre 0,4 e 4mU/L, com alguma variação depen-
dendo da idade do paciente, população estudada e método
laboratorial utilizado.
HIPOTIREOIDISMO
Um estudo brasileiro, publicado em 2010, que incluiu
adultos de 18 a 60 anos, mostrou que a faixa normal do
TSH, nessa população, ficou entre 0,43 e 3,24mU/L; com
base nesses dados, os autores do estudo sugeriram como
limite superior do normal, para adultos brasileiros, o valor
de 3,5mU/L, não muito diferente do valor atualmente em
uso (em torno de 4mU/L).
ENDOCRINOLOGIA
Indivíduos muito idosos (acima de 80 anos) podem apre-
sentar normalmente valores de TSH mais elevados, sendo
que, nessa população, o percentil 97,5 do TSH corresponde a
um valor de aproximadamente 7,5mU/mL, e 70% dos octo-
genários com TSH >4,5 apresentam valores de TSH que po-
dem ser considerados normais para sua faixa etária (até 7,5).
B - Screening populacional
A dosagem de TSH é recomendada, nos Estados Unidos,
na forma de screening populacional, para todos os indivídu-
os com 35 anos ou mais, em intervalos de 5 anos. No Brasil,
a triagem populacional de disfunção tireoidiana com coleta
de TSH não é recomendada, devido a questões de custo-
-benefício. A recomendação é que o TSH seja solicitado em
todos os pacientes com sintomas sugestivos ou em grupos
de alto risco de hipotireoidismo, como usuários de lítio,
amiodarona ou outras drogas que influenciam na função
tireóidea; portadores de outras doenças autoimunes (por
exemplo, diabetes mellitus tipo 1) e pessoas com história
familiar de tireopatia. Também é recomendável o screening
com TSH em grávidas no 1º trimestre de gestação, visto que
qualquer grau de hipotireoidismo nessa fase pode predis-
por à toxemia gravídica.
C - Diagnóstico do hipotireoidismo
No hipotireoidismo primário (por doença da glândula ti-
reoide), o TSH está invariavelmente elevado. Entretanto, no
hipotireoidismo central (menos de 5% dos casos de hipoti-
reoidismo), o TSH pode se encontrar em níveis reduzidos,
inadequadamente normais para os baixos níveis de T4 ou,
até mesmo, discretamente elevados (moléculas com ativi-
dade biológica reduzida).
O T4 livre também é muito utilizado na avaliação da
função tireoidiana. A dosagem de T4 livre é preferível à do-
sagem de T4 total, pois este último sofre interferência dos
níveis de proteínas carreadoras (TBG e albumina). O T4 livre
costuma estar diminuído no hipotireoidismo, inclusive no
de origem central (Figura 7).
Figura 7 - Diagnóstico laboratorial do hipotireoidismo
93
ENDOC RI N O LOG I A
O T3 pode ajudar a confirmar o hipotireoidismo, mas não
tem muita utilidade, visto que só diminui em casos graves.
Alterações discretas nos níveis de quaisquer exames de
função tireoidiana devem ser confirmadas com a repetição
do exame, antes do início de qualquer terapêutica.
D - Outros exames complementares
O achado de anticorpos antitireoidianos elevados (anti-
-TPO e/ou anti-Tg) estabelece o diagnóstico de tireoidite
de Hashimoto em pacientes com hipotireoidismo primá-
rio. Anti-TPO elevado está presente em 90 a 95% dos casos
de Hashimoto, enquanto anti-Tg está elevado em cerca de
60%. Por isso, anti-TPO é o 1º anticorpo a ser solicitado na
investigação etiológica do hipotireoidismo. Contudo, esses
anticorpos não são específicos e podem ser observados,
com frequências variáveis, em indivíduos sem qualquer evi-
dência de doença tireoidiana (Tabela 4).
Tabela 4 - Prevalência de anticorpos antitireoidianos na popula-
ção normal e em pacientes com tireoidite de Hashimoto e doença
de Graves
População normal Hashimoto Graves
Anti-TPO 10 a 15% 80 a 99% 45 a 80%
Anti-Tg 3% 35 a 60% 12 a 30%
Anti-NIS 0 25% 20%
TRAb 1 a 2% 6 a 60% 70 a 100%
A ultrassonografia será útil quando houver anormalida-
des estruturais da tireoide (bócio, nodulações) ou quando a
etiologia do hipotireoidismo for duvidosa. O achado de bó-
cio leve a moderado, com hipoecogenicidade da glândula,
é característico da doença de Hashimoto. Outros achados
possíveis: textura heterogênea (com formação de pseudo-
nódulos) e aumento do fluxo vascular.
Outras alterações laboratoriais que podem ser encon-
tradas no hipotireoidismo são hipercolesterolemia (associa-
da ou não à hipertrigliceridemia), anemia (em geral, nor-
mocrômica normocítica), aumento de transaminases e CK
total, hiperprolactinemia, elevação da creatinina e do ácido
úrico e hipocalcemia leve, bem como proteinúria discreta.
Também se podem observar cardiomegalia (por derrame
pericárdico) e derrame pleural na radiografia de tórax, e
baixa voltagem do complexo QRS ao ECG.
7. Tratamento
O objetivo terapêutico é manter o eutireoidismo clínico
e bioquímico. A medicação de escolha para o tratamento
do hipotireoidismo é a levotiroxina sódica (LT4), que possui
maior estabilidade e meia-vida em comparação à liotironi-
na (T3). A meia-vida da LT4 é de 7 dias e pode ser usada
em dose única diária, enquanto o T3 tem meia-vida de 12
horas, exigindo uso em 2 a 3 tomadas diárias, além de de-
terminar maior variação dos níveis séricos de T3.
94
a) Dose: a dose média de reposição é de 1,2 a 1,8mcg/
kg/dia de LT4 para adultos com hipotireoidismo primário. Em
indivíduos com menos de 50 anos e sem evidência de doença
cardíaca, pode-se iniciar o tratamento já com dose plena de
reposição (75 a 125mcg/dia em mulheres, ou 100 a 150mcg/
dia em homens). Porém, a pacientes com idade acima de 50
a 60 anos ou com doença coronariana, deve-se iniciar o tra-
tamento com dose menor, em torno de 12,5 a 25mcg/dia,
com aumentos posteriores em intervalos não menores que
1 a 2 semanas, conforme tolerância à medicação, até atin-
gir a dose necessária para normalização do TSH. Embora a
dose média de reposição seja de cerca de 1,6mcg/kg/dia, há
grande variação entre os indivíduos. Em geral, a necessidade
de T4 costuma ser maior em homens e em pessoas jovens,
comparados a mulheres e pessoas de mais idade (Tabela 5).
b) Absorção: apenas 70 a 80% da dose de LT4 são nor-
malmente absorvidas por via oral, e essa absorção pode ser
prejudicada pela ingesta alimentar. Por isso, deve-se reco-
mendar a medicação em jejum, pelo menos 30 a 60 minu-
tos antes do café da manhã. Outras causas de redução na
absorção da LT4 são estados mal absortivos ou o uso con-
comitante de outras medicações (colestiramina, sulfato fer-
roso, sucralfato, carbonato de cálcio, hidróxido de alumínio,
omeprazol, suplementos à base de soja). Os anticonvulsi-
vantes e a rifampicina podem acelerar o metabolismo hepá-
tico da levotiroxina. Hiperestrogenismo (gravidez ou uso de
estrógenos orais) aumenta a TBG, o que demanda aumento
da dose de levotiroxina.
c) Controle: após 6 semanas de reposição, deve-se re-
alizar nova dosagem do TSH. Se este permanecer elevado,
deve-se aumentar a dosagem da LT4 em incrementos de
12,5 a 25mcg. É importante respeitar o intervalo mínimo de
4 a 6 semanas para nova coleta de TSH após cada mudan-
ça de dose da LT4, pois é esse o tempo mínimo necessário
para que o TSH atinja novo equilíbrio. Caso seja necessária
reavaliação laboratorial em tempo menor que esse, pode-
-se usar a dosagem de T4 livre (que varia em 1 a 2 semanas
após mudança de dose da LT4).
d) Metas: o objetivo do tratamento é a normalização do
TSH e a resolução dos sintomas de hipotireoidismo. Embora
o valor de referência mais aceito para o TSH seja de 0,4 a
4mU/L, alguns autores sugerem que a obtenção de níveis
ainda mais baixos de TSH (entre 0,5 e 2mU/L) poderia ser
mais fisiológica e reduzir mais eficientemente os sintomas
do hipotireoidismo. É importante lembrar que, em casos
de hipotireoidismo de longa duração ou em pacientes mais
idosos, o TSH pode demorar até 6 meses para normalizar-se.
Nesses casos, é preferível o ajuste da dose de LT4 com base
na dosagem de T4 livre (a ser mantido na metade superior da
faixa normal) nos primeiros 3 a 6 meses de tratamento.
e) Cuidados gerais: acertada a dose da medicação, as
consultas podem ser espaçadas (semestrais ou anuais).
Também se deve recomendar ao paciente evitar a troca
de marcas comerciais da LT4, pois pode haver alguma di-
ferença de potência entre as diferentes apresentações, ou

então que se colha um novo TSH 6 semanas após a troca de
formulação para eventual ajuste de dose, caso seja preciso.
Tabela 5 - Apresentações comerciais de levotiroxina disponíveis no
mercado brasileiro
Marca Dosagens disponíveis (mcg)
Puran T4 25, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 150, 175, 200
Synthroid 25, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 137, 150, 175, 200
Levoid 25, 38, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 150, 175, 200
Euthyrox 25, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 137, 150, 175, 200
Tiroidin 100
Levotiroxina
25, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 150, 175, 200
(genérica)
f) Situações especiais: raramente, são necessárias do-
ses maiores que 200mcg/dia ou 2mcg/kg/dia para nor-
malizar o TSH, mas, caso sejam requeridas doses maiores,
deve-se investigar falta de adesão ao tratamento (causa
mais comum), uso concomitante de outros medicamentos,
síndromes disabsortivas ou, mais raramente, resistência ao
hormônio tireoidiano.
Quanto aos pacientes em que a reposição de hormônio
tireoidiano é realizada devido ao hipotireoidismo central,
o TSH não serve como parâmetro de tratamento. Nesses
casos, o controle da doença deve ser feito baseado na dosa-
gem de T4 livre, a fim de manter o T4 livre no limite superior
da normalidade.
Crianças geralmente precisam de doses maiores por
peso corporal (até 15mcg/kg/dia em neonatos). A Tabela
6 mostra as doses recomendadas por kg de peso corporal
em pacientes pediátricos. Com o envelhecimento, a dose
necessária de LT4 tende a diminuir.
Tabela 6 - Dose diária de levotiroxina recomendada em diferentes
faixas etárias
Idade Dose diária
0 a 3 meses 10 a 15μg/kg
3 a 6 meses 8 a 10μg/kg
6 a 12 meses 6 a 8μg/kg
1 a 5 anos 5 a 6μg/kg
6 a 12 anos 4 a 5μg/kg
>12 anos 2 a 3μg/kg
Crescimento e puberdade completos 1,6μg/kg
Observação: doses ajustadas conforme exames laboratoriais.
g) Comorbidades: o médico deve estar atento à possi-
bilidade de coexistência de adrenalite autoimune assinto-
mática (insuficiência poliglandular autoimune), visto que o
início da reposição com levotiroxina aumenta agudamente
o clearance de cortisol e pode desencadear ou agravar a
insuficiência adrenal nesses pacientes. Na suspeita de in-
suficiência adrenal, esta deve ser investigada e tratada com
reposição de glicocorticoides antes do início do tratamento
do hipotireoidismo.
HIPOTIREOIDISMO
Outro risco é o tratamento com dose excessiva de T4,
que pode levar ao hipertireoidismo subclínico, o que acon-
tece em cerca de 20% dos usuários de levotiroxina e os ex-
põe a risco aumentado de osteoporose e arritmias.
h) Por quanto tempo tratar? Na maioria dos pacien-
tes com hipotireoidismo por doença de Hashimoto, a de-
ficiência hormonal é definitiva, exigindo reposição de LT4
ENDOCRINOLOGIA
contínua. Entretanto, cerca de 10 a 25% dos pacientes com
Hashimoto podem ter regressão espontânea para eutireoi-
dismo, especialmente aqueles com pouco tempo de doen-
ça. Portanto, nos pacientes com história de Hashimoto há
menos de 1 a 2 anos, bem como na tireoidite pós-parto,
hipotireoidismo induzido por drogas e naqueles que nor-
malizam TSH com doses muito baixas de LT4, pode ser inte-
ressante suspender a LT4 após 6 a 12 meses de tratamento
para avaliar a necessidade de continuar a reposição, devido
à possibilidade de regressão espontânea para eutireoidis-
mo. Nos pacientes com hipotireoidismo pós-radioiodo, pós-
-operatório, congênito ou central, por outro lado, a reposi-
ção de LT4 é sempre vitalícia.
8. Hipotireoidismo subclínico
Hipotireoidismo subclínico é uma condição comum, ca-
racterizada por níveis discretamente aumentados de TSH em
vigência de T4 livre (e T3) normal. Sua prevalência é estimada
em torno de 5% da população geral (8% das mulheres e 3%
dos homens), mas pode exceder 20% entre mulheres com
mais de 60 anos. É mais comum em indivíduos com outras
doenças autoimunes (diabetes mellitus tipo 1). Muitas vezes,
representa um estágio intermediário na evolução de uma ti-
reoidite crônica autoimune, em que o paciente está passan-
do do eutireoidismo para o hipotireoidismo franco; por isso,
é extremamente comum encontrar anti-TPO e/ou anti-Tg
elevados em pacientes com hipotireoidismo subclínico.
A evolução para hipotireoidismo franco (TSH >10mU/L,
T4 livre baixo) acontece na taxa de 2,5 a 5% ao ano se ape-
nas o TSH está elevado na ausência de anti-TPO elevado,
e com frequência 2 a 3 vezes maior (5 a 18% ao ano) se
há elevação do TSH com títulos elevados de anti-TPO. O
hipotireoidismo subclínico é um diagnóstico laboratorial
apesar de alguns pacientes apresentarem sintomas leves
como depressão, perda de desempenho intelectual, fadiga,
infertilidade e hipercolesterolemia. Além disso, vários estu-
dos sugerem que os pacientes portadores de hipotireoidis-
mo subclínico apresentam maior risco de doença arterial
coronariana e mortalidade cardiovascular, especialmente
com níveis de TSH acima de 10mU/L. Por isso, muitos au-
tores julgam inadequada a denominação dessa condição.
Nomenclaturas propostas para essa condição incluem “in-
suficiência tireoidiana mínima” ou “disfunção tireoidiana
leve”.
Há muitas controvérsias sobre a avaliação e o manejo
desse problema. Recomenda-se sempre repetir os exames
de função tireoidiana em pacientes com alterações leves
desses exames, antes de tomar qualquer decisão terapêu-
95
ENDOC RI N O LOG I A
tica. O achado de anti-TPO elevado pode ajudar a basear a
decisão de tratamento.
O tratamento é feito com levotiroxina, em doses meno-
res que no hipotireoidismo franco (ou seja, de 25 a 75mcg/
dia ou até 1mcg/kg/dia). A decisão de tratar ou não com le-
votiroxina deve ser individualizada. Existe alguma polêmica
a respeito de que pacientes deveriam ser tratados, pois são
escassas as evidências de o tratamento com LT4 produzir
benefícios em pacientes com hipotireoidismo subclínico.
Alguns estudos indicam melhora em sintomas subjetivos
(função psicomotora) em cerca de 25 a 30% dos pacientes
tratados com levotiroxina, enquanto outros estudos não
mostram benefício algum.
Entretanto, há evidências de que a presença de hipoti-
reoidismo subclínico, com TSH ≥7mU/L, em pacientes com
65 a 79 anos de idade, aumenta o risco de doença cardio-
vascular, razão pela qual vários autores defendem a reposi-
ção de LT4 nesse perfil de pacientes. Uma situação especial
é a gestação, única situação em que o tratamento do hipo-
tireoidismo subclínico é obrigatório.
De forma resumida, as indicações atualmente mais acei-
tas para tratamento do hipotireoidismo subclínico são as
expostas na Tabela 7, a seguir:
Tabela 7 - Indicações de tratamento no hipotireoidismo subclínico
Tratar
- TSH maior que 10mU/L;
- Gravidez ou desejo de engravidar;
- Presença de coronariopatia ou DCV significativa;
- Idade entre 65 e 79 anos com TSH ≥7.
Considerar tratamento
- Mulheres com mais de 60 anos;
- TSH aumentando com o tempo;
- Presença de bócio;
- Presença de anticorpos antitireoidianos;
- Sintomas sugestivos de hipotireoidismo (fadiga, depressão etc.);
- Hipercolesterolemia (elevação do LDL-colesterol);
- Disfunção ovulatória e infertilidade feminina.
Observar
- Ausência de sintomas, com anti-TPO negativo, sem risco cardio-
vascular aumentado e sem desejo de engravidar.
9. Coma mixedematoso
Representa a manifestação mais extrema do hipotireoi-
dismo, ocorrendo em pacientes com deficiência severa de
hormônios tireoidianos, de longa duração e sem tratamen-
to adequado. É um quadro grave, com alta mortalidade (até
80% em séries antigas; atualmente, em torno de 50%). Nem
todos os pacientes se apresentam comatosos, embora al-
gum grau de alteração do nível de consciência seja encon-
trado na totalidade. Há, quase invariavelmente, algum fator
precipitante causando alteração na homeostasia, como in-
fecções, uso de drogas e pós-operatório. Ocorre quase sem-
pre nos meses de inverno, após exposição ao frio.
96
A - Manifestações clínicas
As manifestações constituem-se no extremo do hipoti-
reoidismo descompensado. A bradicardia ocorre em quase
todos os pacientes; a diminuição do drive ventilatório resulta
em insuficiência respiratória do tipo ventilatório, com hiper-
capnia e hipoxemia. Em apresentações extremas, encontram-
-se fraqueza muscular dos músculos respiratórios, apneia
obstrutiva do sono e efusões pleurais. Distúrbios miopáticos,
com alterações em biópsia muscular revelando atrofia e per-
da de até 50% da massa muscular podem ocorrer nesses pa-
cientes paralelamente a alterações de enzimas musculares,
particularmente CPK total, muitas vezes em níveis superio-
res a 500U/L. Insuficiência renal secundária à rabdomiólise
é possível. Hipoglicemia pode ocorrer de forma associada e
ser responsável parcialmente pelas alterações neurológicas e
mentais. A motilidade do trato gastrintestinal também está
prejudicada, com diminuição do esvaziamento gástrico. O
megacólon mixedematoso representa uma condição poten-
cialmente grave, porém tardia na evolução. A história prévia
de hipotireoidismo é, quase invariavelmente, presente, e é
comum a descontinuação da levotiroxina pelo paciente.
B - Diagnóstico
A grande dificuldade para o diagnóstico do coma mi-
xedematoso é que os critérios diagnósticos são um tanto
inespecíficos, além de não haver marcadores laboratoriais
adequados. O risco de coma mixedematoso, curiosamente,
não guarda relação com a gravidade da alteração dos níveis
plasmáticos de TSH e/ou T4 livre, portanto não há nível de
TSH, além do qual se pode confirmar ou excluir a presença
dessa complicação. Além disso, o coma mixedematoso con-
figura uma emergência endócrina, devendo o tratamento
ser instituído prontamente, sem aguardar os resultados de
exames laboratoriais para sua confirmação.
Dessa forma, o diagnóstico de coma mixedematoso é
clínico, devendo ser estabelecido na presença de 3 altera-
ções-chave:
- Alteração do estado mental: com pacientes que se
apresentam sonolentos e letárgicos (ocasionalmente,
dormindo mais de 20 horas ao dia), mas eventualmen-
te com delírios ou mesmo coma;
- Hipotermia ou distúrbio da termorregulação: com
todos os pacientes apresentando algum grau de hipo-
termia (por vezes, com temperatura de até 23°C) ou
ausência de febre na presença de infecções graves;
- Presença de fator precipitante.
As infecções, conforme comentado, são o principal fator
precipitante, em especial, a pneumonia e a sepse de foco
urinário. Eventos coronarianos e cerebrovasculares podem
também precipitar a sua ocorrência, assim como a exposi-
ção ao frio e o uso de medicações que deprimam o sistema
nervoso central (ansiolíticos, benzodiazepínicos, anticon-
vulsivantes).

A Tabela 8 cita os principais fatores precipitantes do
coma mixedematoso.
Tabela 8 - Fatores precipitantes do coma mixedematoso
- Hipotireoidismo não tratado;
- Hipotermia (exposição ao frio ambiental);
- Infecção;
- Acidente vascular cerebral;
- Trauma;
- Cirurgias;
- Queimaduras;
- Hemorragia gastrintestinal.
- Medicações:
· Anestesia;
· Barbitúricos;
· Narcóticos;
· Analgésicos;
· Sedativos;
· Tranquilizantes;
· Beta-bloqueadores;
· Diuréticos;
· Fenotiazinas;
· Fenitoína;
· Rifampicina;
· Amiodarona;
· Carbonato de lítio.
C - Tratamento
O tratamento do coma mixedematoso baseia-se na re-
posição de hormônio tireoidiano e no tratamento das com-
plicações associadas. Trata-se de uma emergência médica,
o que significa que, uma vez feito o diagnóstico de coma
mixedematoso com base nas manifestações clínicas, não se
deve esperar o resultado das dosagens laboratoriais para
iniciar o tratamento, pois a mortalidade dessa condição é
altíssima devido a lesão de órgãos-alvo (30 a 60%).
A reposição hormonal deve ser feita com altas doses de
LT4 (de preferência, por via parenteral), juntamente com o
tratamento do fator precipitante e com as medidas de su-
porte (glicocorticoides pelo risco de insuficiência suprarre-
nal reflexa, aquecimento), em unidade de terapia intensiva.
A maior parte da literatura recomenda o uso de terapia
IV com bolus de 200 a 500mcg (ou 2mcg/kg) de levotiroxina
para restaurar os níveis de hormônios tireoidianos sistêmi-
cos o mais rápido possível, seguido de dose de manutenção
com 50 a 100mcg/dia IV. A reposição pode passar a ser feita
por VO após a normalização do TSH e do T4 livre.
A adição de pequenas doses de T3, em torno de 10mcg
IV a cada 8 horas, é sugerida por alguns autores para uso nas
primeiras 48 horas de tratamento ou até o paciente recupe-
rar o nível de consciência. Tal conduta parece ser adequada
para pacientes jovens sem doença coronariana ou arritmias.
No Brasil, não existe a apresentação de LT4 ou T3 para
uso IV, por isso é muito utilizada a administração de LT4 por
sonda nasogástrica (500mcg inicial e 50 a 100mcg/dia de
HIPOTIREOIDISMO
manutenção), embora a absorção de drogas seja diminuída
devido ao edema da mucosa e redução acentuada da moti-
lidade gastrintestinal.
Glicocorticoides devem ser administrados rotineira-
mente, para prevenção de insuficiência adrenal, na dose de
100mg de hidrocortisona inicial, seguidos de 50 a 100mg, a
cada 8 horas (ou equivalente), até haver melhora clínica e
ENDOCRINOLOGIA
normalização dos níveis de cortisol.
O tratamento das condições e complicações associadas
está sumarizado na Tabela 9.
Tabela 9 - Tratamento do coma mixedematoso
Hipotermia - Aquecimento com cobertores;
Hipoventilação - Considerar ventilação mecânica;
- Solução salina hipertônica para manter Na+
Hiponatremia
>120mEq/L;
Hipoglicemia - Glicose a 5 ou 10% IV;
Hipotensão - Fluidos/vasopressores;
Insuficiência - Hidrocortisona 100mg IV (inicial) e 50 a
suprarrenal 100mg IV, a cada 8h;
- T4: 300 a 600mcg inicial; depois, 100mcg/
dia;
Terapia
hormonal - T3: 10mcg a cada 8h (até paciente
consciente).
10. Hipotireoidismo neonatal
A deficiência de hormônios tireoidianos é a causa mais
comum de retardo mental prevenível, atingindo em torno
de 1 a cada 3.500 ou 4.000 recém-nascidos.
A - Etiologia
Há várias etiologias possíveis para o hipotireoidismo
detectado em recém-nascidos, sendo importante o diag-
nóstico correto para orientar o tratamento mais adequado,
prevenindo assim as complicações (principalmente, neu-
rológicas) da falta de hormônio tireoidiano nesse período
da vida. Podem-se dividir as etiologias do hipotireoidismo
neonatal em 2 grandes grupos:
a) Causas transitórias
O uso materno de medicações contendo grande quanti-
dade de iodo (amiodarona, antissépticos iodados), na ges-
tação ou no parto, pode causar hipotireoidismo transitório,
visto que a síntese hormonal da tireoide pode ser inibida
agudamente pela exposição a grandes quantidades de iodo
(efeito de Wolff-Chaikoff). A passagem transplacentária de
autoanticorpos contra o receptor de TSH (TRAb) com ação
inibitória também pode ocorrer em mães com doença ti-
reoidiana autoimune e altos títulos de anticorpos. Em geral,
o hipotireoidismo nessas situações regride em até 6 meses.
b) Causas permanentes
O hipotireoidismo congênito definitivo é encontrado
em cerca de 1:4.000 nascidos vivos, correspondendo ao
97
ENDOC RI N O LOG I A
distúrbio endócrino inato mais comum. Entre as causas, as
mais comuns são os defeitos da embriogênese tireoidiana
(disgenesias). A forma mais frequente de disgenesia tireoi-
diana, observada em 60% dos casos, é a ectopia da tireoide,
em que a glândula está anormalmente localizada na região
sublingual na maioria das vezes. A agenesia completa da ti-
reoide (atireose) e a hipoplasia da glândula são outros de-
feitos do desenvolvimento tireoidiano.
Defeitos na síntese ou secreção de hormônios tireoidia-
nos (disormonogênese) são observados em 10 a 20% dos
casos de hipotireoidismo congênito, geralmente cursam
com bócio e podem ser provocados por mutações de di-
versos genes, como os da TPO, da Tg e da PDS (causando a
síndrome de Pendred, caracterizada por hipotireoidismo e
surdez congênita).
Na idade pré-escolar ou escolar, as causas mais comuns
de hipotireoidismo são a tireoidite de Hashimoto (maioria)
e a deficiência de iodo.
B - Manifestações clínicas
Em recém-nascidos, o hormônio tireoidiano desempe-
nha um papel crucial no desenvolvimento do sistema ner-
voso central. Portanto, o hipotireoidismo congênito, se não
tratado pronta e adequadamente, pode levar ao retardo
mental severo (antigamente conhecido como cretinismo).
Os sintomas do hipotireoidismo neonatal podem ser
inespecíficos e tardios; por isso, é feita a triagem de rotina
em recém-nascidos, com a dosagem de TSH em sangue ob-
tido do calcanhar (teste do pezinho) após as primeiras 48
horas de vida. São manifestações de hipotireoidismo neo-
natal: icterícia prolongada, sonolência, constipação, hérnia
umbilical, apatia, rouquidão, dificuldade de amamentação,
hipotonia, falta de ganho ponderoestatural e atraso da ida-
de óssea. Entretanto, a maioria dos neonatos não apresenta
manifestações clínicas detectáveis ao nascimento, razão por
que é fundamental a triagem laboratorial para diagnóstico
precoce e tratamento imediato do hipotireoidismo, preve-
nindo, assim, as sequelas graves e incapacitantes decorren-
tes da falta de T3 durante o desenvolvimento cerebral.
C - Diagnóstico
Na triagem neonatal de hipotireoidismo congênito, cos-
tuma-se dosar o TSH no sangue capilar obtido do calcanhar
do recém-nascido e colhido em papel filtro, sendo a coleta
realizada de 48 a 72 horas após o nascimento. Considera-se
alterado o TSH >25mU/L nessa ocasião. Os neonatos com
exames alterados são convocados para repetir o exame e
confirmar o diagnóstico.
Um problema da triagem neonatal realizada no Brasil,
que utiliza apenas a dosagem de TSH, é que pode não de-
tectar os casos (raros) de hipotireoidismo central, em que
o TSH pode estar baixo, normal ou discretamente elevado.
Por isso, em alguns países, a triagem neonatal é feita usan-
do a dosagem tanto de TSH como de T4 (considerado baixo
se <6mcg/dL), pois essa forma de triagem, apesar do maior
98
custo, detectará tanto os casos de hipotireoidismo primário
quanto central.
D - Tratamento
Uma vez confirmado o diagnóstico, está indicado o iní-
cio da reposição diária de LT4 antes do bebê completar 1
mês de vida, na dose inicial de 10 a 15mcg/kg/dia.
Com o diagnóstico precoce e o tratamento adequado,
a maioria das crianças evolui livre de sequelas cognitivas
significativas.
11. Síndrome do eutireóideo doente
A avaliação da função tireoidiana em pacientes com do-
ença crônica, ou intercorrência aguda grave, tende a produ-
zir resultados de difícil interpretação. Pacientes gravemen-
te enfermos ou em jejum prolongado reduzem a conversão
periférica de T4 em T3 e aumentam a síntese de T3 reverso
(uma forma biologicamente inativa do hormônio tireoidia-
no), um ajuste fisiológico supostamente dirigido para a re-
dução do metabolismo basal e proteção do paciente duran-
te a intercorrência grave. O painel bioquímico encontrado
nessa situação é o seguinte: TSH normal (ou baixo em casos
muito graves), T4 normal (ou baixo) e T3 baixo, com T3 re-
verso aumentado. Esse quadro é conhecido como síndrome
do eutireoide doente; não requer tratamento com levoti-
roxina e geralmente regride após a reversão da doença de
base. Redução do TSH e do T4 indica mau prognóstico.
Além disso, em um doente grave, várias medicações
(dopamina, corticoides, furosemida, heparina etc.) podem
interferir nos resultados dos exames de função tireoidiana.
Dessa forma, estes só devem ser colhidos em um doente
crítico quando há forte suspeita de disfunção tireoidia-
na; caso contrário, tal avaliação deve ser adiada. Na fase
de recuperação (convalescência) de uma doença grave, o
paciente costuma apresentar uma elevação transitória do
TSH, que dura algumas semanas, sem a necessidade de um
tratamento específico.
12. Resumo
Quadro-resumo
- O hipotireoidismo é uma síndrome decorrente da falta de
produção ou de ação dos hormônios tireoidianos, que deve
ser sempre confirmada pela mensuração dos hormônios
tireoidianos, já que os sintomas podem ser inespecíficos e ter
uma gravidade muito variável. A dosagem de TSH é o 1º e mais
importante exame a ser realizado nos pacientes;
- A tireoidite crônica autoimune (tireoidite de Hashimoto) é a
causa mais comum em países desenvolvidos (95% dos casos).
Atinge 8 a 10 mulheres para cada homem, e é mais comum
após os 60 anos. O autoanticorpo antitireoperoxidase (anti-
TPO) é o mais sensível para a confirmação da tireoidite de
Hashimoto;
 HIPOTIREOIDISMO

- A causa mais comum de hipotireoidismo, em todo o mundo,

ainda é a deficiência de iodo, em consequência da sua
importância em países extremamente pobres;
- Os pacientes apresentam diminuição do metabolismo basal e
mixedema, acarretando manifestações em múltiplos órgãos e
sistemas;
- O valor normal do TSH ainda é alvo de alguma controvérsia,

ENDOCRINOLOGIA
mas a maioria dos estudos sugere que o limite superior do
normal esteja entre 3,5 e 4,0mU/L;
- Idosos (>80 anos) normalmente apresentam valores mais
elevados de TSH, que não indicam doença. Em octogenários,
considera-se como limite superior do normal, para o TSH, o
valor de 7,5mU/L;
- Nos pacientes com hipotireoidismo sintomático, a dose de
reposição de levotiroxina fica em torno de 1,2 a 1,8mcg/
kg/dia. Pode-se iniciar o tratamento já com a dose plena
de reposição em indivíduos jovens (<50 anos) sem doença
cardíaca; entretanto, em idosos ou cardiopatas, deve-se iniciar
com doses mais baixas (12,5 a 25mcg/dia) e aumentar a dose
progressivamente (a cada 1 a 2 semanas), até atingir a dose
necessária;
- O ajuste da dose de levotiroxina deve ser feito por meio do nível de
TSH, colhido 4 a 6 semanas após início do tratamento ou mudança
de dose da levotiroxina. O objetivo é manter TSH na metade
inferior do normal (entre 0,5 e 2mU/L);
- A maioria dos casos de hipotireoidismo por Hashimoto (75 a 90%)
exige reposição de levotiroxina permanente, assim como todos
os casos de hipotireoidismo pós-tireoidectomia e após irradiação
cervical ou uso de iodo radioativo (I131). Algumas situações em que
pode ocorrer hipotireoidismo transitório são tireoidite subaguda,
tireoidite pós-parto, tireoidite indolor e hipotireoidismo
secundário ao uso de lítio;
- O coma mixedematoso apresenta alta mortalidade (80% em
algumas séries) e constitui uma emergência endócrina, devendo
seu diagnóstico ser feito com base nos achados clínicos do
paciente, e o tratamento iniciado antes mesmo da confirmação
laboratorial do hipotireoidismo;
- Os 3 achados cardinais do coma mixedematoso são alteração
do estado mental, hipotermia/disfunção termorregulatória e
presença de fator precipitante. Os principais fatores precipitantes
são infecções, uso de medicamentos (benzodiazepínicos), AVC e
exposição ao frio. O tratamento é feito com levotiroxina IV em
altas doses, glicocorticoides, aquecimento e medidas de suporte,
em unidade de terapia intensiva;
- O tratamento do hipotireoidismo subclínico é controverso,
pois as evidências de benefício são poucas. A maioria dos
autores recomenda tratamento em gestantes ou mulheres
que desejam engravidar, TSH >10mU/L, TSH >7 em pacientes
com 60 a 79 anos e alto risco cardiovascular, cardiopatas,
altos títulos de autoanticorpos antitireoidianos, presença de
sintomas (depressão), dislipidemia e infertilidade feminina;
- O hipotireoidismo congênito é a causa mais comum de
retardo mental prevenível e atinge 1:4.000 neonatos. A causa
mais comum é a ectopia tireoidiana. A maioria dos bebês
é assintomática ao nascimento. O diagnóstico é feito pela
dosagem de TSH no sangue do calcanhar (teste do pezinho). O
tratamento deve ser iniciado no 1º mês de vida para prevenir
sequelas cognitivas.

99
ENDOC RI N O LOG I A

CAPÍTULO

9 Hipertireoidismo
Leandro Arthur Diehl / Rodrigo Antônio Brandão Neto

1. Definições Tabela 2 - Principais causas de tireotoxicose

Tireotoxicose é a síndrome clínica decorrente do ex-
cesso de hormônios tireoidianos, de qualquer etiologia.
Hipertireoidismo é um termo reservado para a tireotoxicose
atribuída ao excesso de produção de hormônios pela glân-
dula tireoide. Apesar de muitas vezes serem usados como
sinônimos, esses termos não têm o mesmo significado, já
que existem causas de tireotoxicose sem hipertireoidismo
(quando a fonte dos hormônios tireoidianos em excesso
não é a hiperprodução pela tireoide, como na tireotoxicose
factícia, por exemplo).
A causa mais comum de tireotoxicose é a doença de
Graves, que responde por até 80% dos casos. Suas manifes-
tações podem acometer diversos órgãos e sistemas; o sis-
tema cardiovascular e o sistema nervoso simpático são os
mais afetados. Caso o hipertireoidismo não seja controlado,
os pacientes podem evoluir para diversas complicações em
longo prazo (especialmente, cardíacas e esqueléticas).
2. Etiologia
Tireotoxicose com hipertireoidismo
- Doença de Graves (bócio difuso tóxico);
- Bócio multinodular tóxico;
- Adenoma tóxico da tireoide (bócio uninodular tóxico, ou
doença de Plummer);
- Hipertireoidismo iodo-induzido (fenômeno de Jod-Basedow);
- Tumores trofoblásticos produtores de hCG (mola hidatiforme,
coriocarcinoma);
- Adenoma hipofisário secretor de TSH (hipertireoidismo
secundário);
- Hipertireoidismo familiar não imune;
- Hipertireoidismo neonatal transitório;
- Resistência aos hormônios tireoidianos – forma parcial
(hipofisária).
Tireotoxicose sem hipertireoidismo
- Tireotoxicose factícia;
- Tireoidites com tireotoxicose transitória (subaguda, indolor,
pós-parto);
- Tecido tireoidiano ectópico (struma ovarii, metástase
funcionante de carcinoma da tireoide).

As várias causas de tireotoxicose podem ser classifica-

3. Fisiopatologia
das, de um ponto de vista fisiopatológico, em 2 grandes
grupos (Tabela 1):
A - Tireotoxicose com hipertireoidismo (capta-
Tabela 1 - Classificação das causas de tireotoxicose ção de radioiodo aumentada)
Captação de iodo
Grupo Características radioativo em 24h a) Doença de Graves
(RAIU)
Esta é a causa mais comum de hipertireoidismo (em es-
Há aumento da síntese
Tireotoxicose
de hormônios pela ti-
pecial nos adultos jovens) e representa cerca de 70 a 80%
com hipertireoi- Aumentada dos casos. Tem incidência cerca de 10 vezes menor que
reoide (tireoide hiper-
dismo
funcionante) a tireoidite de Hashimoto (ou seja, 23 casos por 100.000
Não há aumento da pessoas/ano), o que determina uma prevalência de 0,4 a
Tireotoxicose síntese de hormônios 1% da população. É de 5 a 10 vezes mais comum no sexo
sem hipertireoi- pela tireoide (tireoide Reduzida ou ausente
dismo normo ou hipofuncio- feminino, principalmente entre os 20 e os 40 anos, e bem
nante) menos encontrada em crianças e na etnia negra. O risco
de desenvolver doença de Graves se associa não apenas à
A Tabela 2 cita as principais etiologias da tireotoxicose. suscetibilidade genética (com alguma agregação familiar),

100

mas também a fatores ambientais, como o tabagismo e o
estresse psicossocial.
Também conhecida como doença de Basedow (na
Europa) ou de Basedow-Graves, ou, simplesmente, bó-
cio difuso tóxico, foi descrita pelo médico inglês Robert
Graves em 1835, que identificou a associação de bócio,
exoftalmia e palpitações. Representa a extremidade de
um amplo espectro de apresentações clínicas produzi-
das pelas doenças autoimunes da tireoide (que também
incluem a tireoidite de Hashimoto, a tireoidite indolor e
a tireoidite pós-parto). Portanto, assim como a tireoidite
de Hashimoto, a doença de Graves é uma tireoidite crô-
nica autoimune. Enquanto a fisiopatologia da doença de
Hashimoto está mais relacionada à imunidade celular, a
doença de Graves caracteriza-se pela resposta imune hu-
moral, com produção de um anticorpo da classe IgG diri-
gido contra o receptor de TSH (TSH-Receptor Antibody, ou
TRAb). Esse anticorpo liga-se ao receptor de TSH, nas célu-
las foliculares da tireoide, e mimetiza a ação estimulatória
do TSH, ocasionando aumento da atividade de adenilcicla-
se, potencialização da sinalização intracelular pelo AMP-
cíclico e, consequentemente, hipersecreção hormonal e
crescimento tireoidiano difuso (hipertrofia e hiperplasia).
Provavelmente, a produção do TRAb se deve a um defeito
na ação dos linfócitos T supressores.
A reação autoimune pode envolver outros órgãos, como
as órbitas, onde o edema e a inflamação dos músculos ex-
traoculares e do tecido conjuntivo retro-orbitário provo-
cam a oftalmopatia de Graves, e o tecido celular subcutâ-
neo, onde a infiltração linfocitária, o edema e o acúmulo
de glicosaminoglicanos levam à dermopatia ou mixedema.
Ao contrário do hipertireoidismo, induzido por uma respos-
ta autoimune do tipo humoral, as demais manifestações
(oftalmopatia e dermopatia) parecem ser mediadas pela
resposta imune celular. A doença de Graves, como a tireoi-
dite de Hashimoto, pode estar associada a outras doenças
autoimunes: diabetes mellitus tipo 1, doença de Addison,
vitiligo, anemia perniciosa, alopecia, miastenia gravis, do-
ença celíaca etc.
Há associação da doença de Graves com HLA-DR3 e
DQ5 (DQA1*0501), enquanto o DRB1*0701 é protetor.
Determinados polimorfismos do antígeno 4 do linfócito T
citotóxico (CTLA-4) também predispõem à doença. O es-
tresse, representado por eventos vitais adversos (como
divórcio, luto ou desemprego), parece ter importância
como um fator iniciador da doença, visto que muitos pa-
cientes relatam aparecimento da doença logo após es-
ses eventos. O fumo aumenta o risco de oftalmopatia.
A terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) usada
na AIDS foi associada ao maior aparecimento de doença
de Graves, provavelmente devido aos seus efeitos sobre
HIPERTIREOIDISMO
os linfócitos CD4+. Outros imunomoduladores, como os
usados no tratamento da esclerose múltipla, podem au-
mentar o risco de doença de Graves. Apesar de o TRAb
apresentar papel central na fisiopatologia (encontrado
em títulos séricos elevados em 70 a 100% dos pacientes
com Graves), outros anticorpos podem estar presentes.
ENDOCRINOLOGIA
O anticorpo anti-TPO pode ser encontrado em 45 a 80%
dos pacientes, e o anticorpo antitireoglobulina, em 12 a
30% dos casos.
b) Bócio multinodular tóxico
Esta é uma etiologia importante de hipertireoidismo
em faixas etárias mais avançadas (>50 anos). Geralmente,
o bócio multinodular tóxico é resultado da longa evolução
(durante décadas) de um bócio multinodular atóxico (euti-
reoide), no qual 1 ou mais nódulos se tornam autônomos
(ou seja, ativos sem o estímulo do TSH) com o passar dos
anos. A transição de um bócio multinodular atóxico para
tóxico se deve, na maior parte das vezes, ao surgimento de
uma mutação somática ativadora do receptor de TSH, que
ocorre no interior do nódulo, tornando as células foliculares
do adenoma permanentemente ativadas. Como são neces-
sários vários anos para que essa mutação ocorra, a maioria
dos casos de bócio multinodular tóxico ocorre em indivídu-
os com idade acima de 50 ou 60 anos, geralmente com bó-
cios volumosos, que podem inclusive crescer inferiormente
e preencher o mediastino superior (bócio mergulhante)
(Figura 1).
Estima-se que 10% dos pacientes com bócio multino-
dular atóxico evoluam para hipertireoidismo em um pe-
ríodo de 7 a 12 anos. Geralmente, a tireotoxicose só se
manifesta se o nódulo autônomo tiver mais que 2,5 a 3cm
de diâmetro.
Devido à importância do bócio multinodular, o hiperti-
reoidismo é mais comum em pacientes idosos do que em
adultos jovens. Estima-se que, acima dos 60 anos, 0,5 a 3%
dos indivíduos apresentem algum grau de tireotoxicose, es-
pecialmente em regiões iodo-deficientes.
Também é mais comum em mulheres, sendo mais pre-
valente em áreas deficientes de iodo (onde é mais comum
a ocorrência de bócio multinodular). A deficiência de iodo
e o tabagismo são os fatores ambientais mais associados
ao surgimento da doença, embora possam existir alguns fa-
tores constitucionais (genéticos) ainda pouco esclarecidos,
como mutações no gene MNG. Sobrecarga de iodo (frutos
do mar, amiodarona, contrastes radiológicos iodados) pode
precipitar o aparecimento de tireotoxicose num bócio mul-
tinodular até então eutireoide (atóxico); por isso, é reco-
mendável que pacientes com bócio multinodular evitem a
exposição a altas doses de iodo dietético ou medicamen-
toso.
101
ENDOC RI N O LOG I A
Figura 1 - Bócio multinodular mergulhante (intratorácico)
c) Bócio uninodular tóxico
O bócio uninodular tóxico ou adenoma folicular tóxico
é provocado por mutações ativadoras esporádicas no gene
do receptor do TSH ou do seu sinalizador intracelular, pro-
teína G, levando à ativação constitutiva de um clone celular,
que se torna autônomo (ou seja, permanentemente ativa-
do, de maneira independente do estímulo pelo TSH). É uma
causa menos prevalente de hipertireoidismo e ocorre em
indivíduos mais jovens (dos 30 aos 40 anos). A tireotoxicose
é mais provável em nódulos com diâmetro maior que 3cm.
Embora o bócio uninodular tóxico seja muitas vezes cha-
mado de “doença de Plummer” – essa nomenclatura, inclu-
sive, é consagrada pelo uso –, é interessante lembrar que
a doença originalmente descrita por Plummer foi o bócio
multinodular tóxico, não o bócio uninodular.
d) Outras causas de tireotoxicose com hipertireoidismo
A mutação ativadora do receptor do TSH que ocorre no
bócio nodular tóxico (de forma esporádica, em células so-
máticas) pode também acometer células germinativas, de
maneira familiar, determinando uma tireotoxicose de início
precoce e de difícil controle, que caracteriza o hipertireoi-
dismo familiar não autoimune. Deve-se suspeitar desse dis-
túrbio quando existem vários casos de tireotoxicose, com
início precoce, dentro da mesma família. A herança é autos-
sômica dominante, e os pacientes não apresentam eleva-
ção dos níveis de autoanticorpos antitireoidianos.
O hipertireoidismo iodo-induzido (fenômeno de Jod-
Basedow) é incomum, mas possível após o uso de dose alta
de iodo, como após o uso de radiocontraste iodado (em to-
mografias, por exemplo) ou com o uso de amiodarona ou
xaropes para tosse contendo iodeto de potássio (KI). Esse
tipo de tireotoxicose é mais frequentemente observado em
regiões cronicamente deficientes de iodo ou em indivíduos
com bócio multinodular.
A passagem transplacentária de anticorpos TRAb ma-
ternos para os recém-nascidos de mães portadoras da do-
ença de Graves é associada ao hipertireoidismo transitório
102
neonatal. Esse fenômeno é autolimitado, com resolução do
hipertireoidismo após um período de, aproximadamente, 6
meses (tempo necessário para o neonato eliminar os anticor-
pos maternos). O risco elevado de hipertireoidismo neonatal
transitório pode ser previsto a partir da detecção de altos
títulos de TRAb na circulação materna durante a gestação.
Outras causas de hipertireoidismo são a doença trofo-
blástica gestacional e os tumores de células germinativas,
que incluem a mola hidatiforme, o coriocarcinoma e alguns
tumores testiculares. Nesses casos, ocorre uma secreção
extremamente alta de gonadotrofina coriônica humana –
hCG, um hormônio que tem similaridade estrutural com o
TSH (ambos compartilham a mesma subunidade alfa, com
diferenças apenas na subunidade beta). O hipertireoidismo
ocorre via estimulação direta do receptor de TSH na glându-
la tireoide pela ligação cruzada do hCG em concentrações
elevadas.
O hipertireoidismo também pode ser mediado por TSH
(hipertireoidismo central ou secundário), nos casos de se-
creção aumentada de TSH pelos raríssimos adenomas hi-
pofisários produtores desse hormônio, chamados de tire-
otrofinomas ou TSHomas (os quais correspondem a <1%
dos adenomas da hipófise). A maioria desses tumores são
macroadenomas, e quase todos os pacientes evoluem para
bócio e tireotoxicose; 30% apresentam hiperprolactinemia
e galactorreia, e 40% já indicam sintomas decorrentes da
própria presença do tumor (cefaleia, alterações visuais).
A resistência aos hormônios tireoidianos na sua forma par-
cial (quando ocorre apenas na hipófise) diminui o feedback ne-
gativo que as concentrações aumentadas de T3 deveriam
ter sobre o eixo hipotálamo-hipófise. Com isso, a secreção
hipofisária de TSH continua a aumentar, e o hipertireoidis-
mo pode ocorrer.
B - Tireotoxicose sem hipertireoidismo (capta-
ção diminuída de radioiodo)
A tireotoxicose factícia é uma causa frequente de ex-
cesso de hormônio tireoidiano e pode ser provocada pela
ingestão acidental ou intencional de T3, T4 ou derivados de
hormônios tireoidianos (como o tiratricol, TRIAC ou ácido
tiroacético). Uma fonte, infelizmente, ainda comum de ti-
reotoxicose factícia em nosso meio, apesar do seu uso ser
vetado pelo Ministério da Saúde e pelo CFM, é o uso de
T3 ou tiratricol em “fórmulas” para emagrecer. Deve-se
sempre suspeitar do uso de hormônio tireoidiano exógeno,
principalmente em mulheres com algum transtorno psiqui-
átrico, ou na ausência de bócio. Quando a tireotoxicose é
causada por consumo excessivo de T3 exógeno, o paciente
pode apresentar TSH suprimido com T4 livre baixo, estando
o T3 sérico elevado. Há alguns anos, um surto de tireotoxi-
cose foi provocado no meio-oeste dos Estados Unidos pelo
consumo de tireoide bovina na carne industrializada (tireo-
toxicose do hambúrguer). Nesses casos, os pacientes carac-
teristicamente apresentam captação extremamente dimi-
nuída de radioiodo e tireoglobulina sérica diminuída, uma
 HIPERTIREOIDISMO

característica que ajuda a distinguir a tireotoxicose factícia Sintoma %

dos processos inflamatórios da tireoide (tireoidites), em Edema de membros inferiores 35
que se observa captação reduzida de iodo radioativo com
Hiperdefecação sem alterações de características
níveis sanguíneos elevados de tireoglobulina. 33
das fezes
As tireotoxicoses transitórias podem ser provocadas por
Diarreia 8 a 23
processos infecciosos e/ou inflamatórios da glândula tireoi-
de (as chamadas tireoidites), onde a ruptura dos folículos Anorexia 9

ENDOCRINOLOGIA
libera uma grande quantidade de hormônios tireoidianos Constipação 4
pré-formados (T3 e T4) na corrente sanguínea. Essa infla- Ganho de peso 2
mação aguda ou subaguda da tireoide pode ser causada Sinal %
por processos infecciosos virais, como na tireoidite suba- Taquicardia (FC >90bpm) 68 a 100
guda, em que ocorrem febre, mal-estar, dor e hipersensi- Bócio 87 a 100
bilidade na região tireoidiana. Além disso, esse processo
Alterações cutâneas 97
pode ocorrer sem dor nas afecções autoimunes, como a
Tremores 66 a 97
tireoidite pós-parto e a tireoidite indolor. Já as inflamações
causadas pela terapia com radioiodo e pelo uso de amio- Sopro tireóideo 77
darona (tireotoxicose induzida pela amiodarona tipo 2) Sinais oculares 71
geralmente são autolimitadas. Como não há aumento da Fibrilação atrial 10 a 19
síntese de hormônios tireoidianos, os pacientes podem ser Esplenomegalia 10
tratados com anti-inflamatórios e drogas que antagonizam Ginecomastia 10
os efeitos periféricos do excesso de hormônios tireoidianos
Eritema palmar 8
(beta-bloqueadores), mas não há indicação do uso de anti-
tireoidianos de síntese (metimazol ou propiltiouracil). Uma das principais alterações é o aumento do meta-
Uma etiologia incomum de tireotoxicose é a presença bolismo basal e da termogênese, que pode chegar a 60 a
de tecido tireoidiano ectópico, como em alguns tumores de 100%, ocasionando perda de peso, intolerância ao calor e
ovário (teratomas) que se diferenciam em tecido tireoidia- sudorese profusa, além de aumento do apetite. Entretanto,
no funcionante (struma ovarii), ou em grandes metástases
a perda de peso induzida pelo excesso de hormônio tireoi-
de tumores malignos da tireoide (~1% dos casos de câncer
diano é atribuída, em grande parte, à perda de tecido mus-
foliculares da tireoide). Nesses casos, a fonte do excesso
cular (massa magra), em vista do alto turnover proteico, o
de hormônios tireoidianos pode ser localizada usando a
que gera queixas frequentes, como fadiga e fraqueza mus-
Pesquisa de Corpo Inteiro (PCI) com iodo radioativo.
cular (principalmente proximal).

4. Quadro clínico a) Idosos

Os sinais e sintomas da tireotoxicose dependem da se- Pacientes idosos apresentam quadros mais discre-
veridade e duração da doença e da idade do paciente. Os tos, com menos irritabilidade ou intolerância ao calor. O
achados clínicos são semelhantes entre as diferentes etio- bócio pode ser discreto ou inexistente. Por outro lado,
logias de tireotoxicose, embora existam algumas particula- perda de peso e anorexia são mais evidentes. A tireo-
ridades exclusivas da doença de Graves. A Tabela 3 aborda toxicose pode manifestar-se de maneira atípica, com
as principais manifestações da tireotoxicose e a frequência depressão grave, apatia, astenia, fraqueza muscular e
de seu aparecimento. emagrecimento, sem sinais adrenérgicos – o chamado
Tabela 3 - Manifestações clínicas da tireotoxicose
hipertireoidismo apático.
Alterações cardiovasculares (insuficiência cardíaca e
Sintoma %
arritmias supraventriculares, principalmente a taquicardia
Nervosismo 59 a 99
sinusal e a fibrilação atrial) também podem dominar o qua-
Sudorese 65 a 90
dro clínico em indivíduos de mais idade, e a presença de
Hipersensibilidade ao calor 73 a 89 taquicardia em repouso é um sinal muito útil para o diag-
Palpitações 75 a 89 nóstico.
Fadiga 80 a 88
b) Crianças
Perda de peso 52 a 85
O hipertireoidismo na infância é causado, em 90% das
Queixas cardíacas 82
vezes, pela doença de Graves, e pode manifestar-se com
Dispneia 75 a 81
agitação, dificuldade de concentração e queda do rendi-
Fraqueza 70
mento escolar (cabendo diagnóstico diferencial com distúr-
Aumento de apetite 32 a 65 bio de déficit de atenção). Além disso, pode haver hiper-

103
ENDOC RI N O LOG I A

fagia, insônia, taquicardia, tremores e perda de peso. Há dade ocular (Figura 3).
bócio em 98% das vezes.
A seguir, serão descritas as principais manifestações da
tireotoxicose, nos diversos aparelhos.

A - Pele e anexos
Costuma estar quente, macia e com sudorese profusa,
devido à termogênese aumentada, e essas características
podem sugerir, por si só, o diagnóstico. As unhas tornam-se
amolecidas, e pode ocorrer onicólise (separação das unhas
do seu leito distal), caracterizando as chamadas unhas de
Plummer. O cabelo torna-se fino e esparso e, caso outras
doenças autoimunes estejam associadas, vitiligo e alopecia
areata podem aparecer.
No caso de pacientes com doença de Graves, pode ha-
ver uma dermopatia infiltrativa denominada de mixedema
pré-tibial ou dermopatia de Graves, descrita como uma
placa infiltrada, violácea ou avermelhada, com poros pro-
fundos e evidentes que lhe dão o aspecto de “casca de la-
ranja” (peau d´orange), localizada na face anterolateral das
pernas. Ocorre em 1 a 2% dos casos de doença de Graves,
sempre associada à oftalmopatia, e geralmente em pacien-
tes com hipertireoidismo grave e altos títulos de TRAb.

Figura 3 - Fácies típica de paciente com hipertireoidismo por do-

ença de Graves: notar o bócio moderado e a exoftalmia bilateral

Figura 2 - Unhas de Plummer
B - Olhos
As manifestações oculares da tireotoxicose de qualquer
etiologia se devem à hiperativação adrenérgica, determi-
nando retração palpebral. Podem aparecer na forma de
olhar fixo, aumento da fenda palpebral (“olhar assustado”)
e lidlag (retardo na descida da pálpebra superior quando o
paciente olha para baixo, expondo a conjuntiva ocular aci-
ma da íris).
Alguns achados oculares, entretanto, são exclusivos dos
pacientes com doença de Graves: proptose ocular (exoftal-
mia), sinais inflamatórios da órbita e alterações da motrici-
C - Sistema cardiorrespiratório
Ocorre aumento da sensibilidade tecidual às catecola-
minas, gerando manifestações clínicas decorrentes da ati-
vação do sistema nervoso simpático, mas sem aumento das
concentrações séricas de catecolaminas. A hiperatividade
adrenérgica leva a taquicardia em repouso, palpitações e
vasodilatação generalizada (com redução da resistência
vascular periférica e queda da pressão arterial diastólica).
Há, ainda, hipertensão sistólica, por aumento do débito
cardíaco, levando ao aumento da pressão de pulso. As alte-
rações cardiovasculares, associadas à perda de tecido mus-
cular esquelético e ao aumento da necessidade tecidual de
oxigênio, levam a uma acentuada intolerância ao exercício,
com cansaço e dispneia aos mínimos/moderados esforços.
Podem ocorrer arritmias supraventriculares, como a ta-
quicardia sinusal e a fibrilação atrial, que evolui, em 10 a
40% dos casos, para embolia arterial. Fibrilação atrial acon-
tece em 20% dos pacientes idosos com tireotoxicose. Por
outro lado, cerca de 20% dos casos de fibrilação atrial re-
cente em idosos se devem à tireotoxicose. A maioria dos

104

pacientes apresenta átrio esquerdo aumentado, o que
confere maior probabilidade de evento embólico. Embora
ainda controverso, é recomendado que se realize a anti-
coagulação em todos os pacientes com hipertireoidismo e
fibrilação atrial. Na insuficiência cardíaca de alto débito, po-
dem ocorrer diminuição de fração de ejeção e insuficiência
cardíaca sistólica.
Figura 4 - Arritmia cardíaca mais comum no paciente com hiperti-
reoidismo: taquicardia sinusal
Ocorre aumento do consumo de O2 e da produção de
CO2, podendo acarretar hipoxemia e hipercapnia, que es-
timulam hiperventilação devida a acidose para normalizar
esses níveis. Já obstrução traqueal pode ocorrer em pacien-
tes com bócio de grandes dimensões.
D - Manifestações neuropsiquiátricas
O apetite aumenta, mas, mesmo assim, o paciente evo-
lui com perda de peso, devido à grande propagação do me-
tabolismo basal. Esse achado apresenta alto valor preditivo
positivo para o diagnóstico de tireotoxicose (embora uma
minoria dos pacientes, cerca de 2%, evolua com ganho de
peso).
Os pacientes apresentam nervosismo e irritação, com
sensação de inquietude, fadiga e reação exacerbada a es-
tímulos externos. Tremor fino e rápido, que pode envolver
a língua, fibrilações musculares e polineuropatia periférica
podem ocorrer, inclusive com perda de força motora e mo-
vimentos coreiformes. Também é possível perda cognitiva,
e alguns pacientes desenvolvem quadros psiquiátricos, in-
clusive com psicose.
E - Manifestações musculoesqueléticas e do me-
tabolismo do cálcio
Podem variar de uma astenia discreta a uma profunda
fraqueza muscular, com atrofia principalmente de grupos
musculares proximais.
A tireotoxicose (principalmente na doença de Graves)
pode cursar com um quadro de paralisia flácida abrupta,
geralmente após um exercício físico intenso ou a ingesta de
refeições copiosas ricas em carboidratos. Esse quadro é co-
nhecido como paralisia periódica tireotóxica e corresponde
à causa mais comum de paralisia flácida aguda em adultos.
Pode ser hipocalêmica ou (raramente) normocalêmica e é
descrita mais frequentemente em pacientes de ascendên-
cia oriental e do sexo masculino; tais indivíduos apresentam
resposta satisfatória à reposição de potássio. Os quadros de
paralisia podem ser recorrentes e evoluir para paralisia da
HIPERTIREOIDISMO
musculatura respiratória, com alto risco de morte. O trata-
mento do hipertireoidismo geralmente previne novos qua-
dros de paralisia.
Os pacientes com hipertireoidismo desenvolvem oste-
oporose mais precoce e severa e têm maior risco de fratu-
ras, devido ao aumento do turnover ósseo (principalmente
da reabsorção). O tratamento da tireotoxicose melhora a
ENDOCRINOLOGIA
densidade óssea nos pacientes jovens, mas, com frequên-
cia, não é suficiente para reverter a perda de massa óssea
em pacientes idosos (principalmente em mulheres pós-me-
nopausadas). A calciúria está frequentemente aumentada,
porém a hipercalcemia é incomum, mesmo associada aos
efeitos do hormônio tireoidiano na desmineralização óssea.
F - Alterações hematológicas
A massa eritrocitária está discretamente aumentada
nesses pacientes, assim como o volume plasmático, en-
quanto o hematócrito costuma estar normal ou discreta-
mente diminuído. A anemia megaloblástica pode ocorrer
quando há associação à deficiência de vitamina B12 em pa-
cientes com anemia perniciosa.
Linfocitose relativa e neutropenia podem ocorrer, assim
como plaquetopenia, com alguns casos de púrpura trombo-
citopênica idiopática relatados.
G - Manifestações gastrintestinais e geniturinárias
Podem ocorrer dor abdominal ocasional de etiologia
obscura, aumento do trânsito intestinal (hiperdefecação),
aumento de número de evacuações diárias ou, eventual-
mente, diarreia crônica.
O fígado é comumente palpável, mesmo na ausência de
insuficiência cardíaca congestiva. Podem aparecer aumen-
tos discretos de transaminases e fosfatase alcalina, e a icte-
rícia é um sinal de mau prognóstico.
Poliúria e noctúria são comuns, com mecanismo incer-
to, talvez envolvendo hipercalciúria e polidipsia primária.
Mulheres com tireotoxicose podem apresentar distúr-
bios menstruais (mais comumente, amenorreia). Homens
com tireotoxicose podem apresentar ginecomastia e dis-
função erétil, devido ao aumento da SHBG, com menor dis-
ponibilidade de testosterona livre.
H - Bócio
Pode ser detectado em 75 a 90% dos pacientes com
Graves (aumento difuso, moderado, firme da glândula) e
em todos aqueles com bócio multinodular tóxico (em que
o crescimento é irregular, e o volume tireoidiano é maior).
Frêmitos e/ou sopros sobre a tireoide (devidos à hiper-
vascularização) são achados característicos no Graves. A
presença de um nódulo único, com o restante da tireoide
normal, deve levantar a suspeita de adenoma tóxico. Dor à
palpação da tireoide sugere tireoidite subaguda. Ausência
de bócio obriga o médico a considerar tireotoxicose factícia
ou tecido tireoidiano ectópico.
105
ENDOC RI N O LOG I A
Figura 5 - Bócio difuso em paciente com doença de Graves
5. Diagnóstico
A confirmação de tireotoxicose é relativamente fácil e
pode ser feita com a dosagem de TSH e T4 livre (Figura 6).
O TSH estará bastante diminuído ou indetectável em pra-
ticamente todas as etiologias (exceto no hipertireoidismo
secundário), e o T4 livre geralmente está elevado.
Medidas de T4 total são menos específicas, devido às in-
terferências que podem sofrer por várias outras condições
relacionadas às concentrações das proteínas transportado-
ras (albumina, TBG), assim como no hipotireoidismo.
Eventualmente, o T4 pode estar normal e apenas T3 es-
tar elevado (T3-toxicose, mais comum no Graves e em áreas
deficientes de iodo).
Em casos de pacientes com hipertireoidismo TSH-
induzido (secundário, ou central) ou com resistência ao TSH
hipofisário, pode haver TSH normal ou aumentado, apesar
do aumento de T3 e T4. Pacientes com TSH diminuído e T4
livre (e T3) normal apresentam hipertireoidismo subclínico.
Figura 6 - Diagnóstico laboratorial da tireotoxicose
Alguns achados inespecíficos encontrados na tireotoxi-
cose são leucopenia (na doença de Graves), hipercalciúria,
hipercalcemia, hiperbilirrubinemia (nos casos graves) e re-
dução do colesterol total.
Em pacientes com crise tireotóxica, pode aparecer
leucocitose, mesmo sem evidência de infecção, e, ocasio-
nalmente, os pacientes com reserva adrenal inadequada
podem precipitar o aparecimento de insuficiência adrenal
aguda e seus achados laboratoriais característicos (mais co-
106
mum nos casos de doença de Graves). Deve-se salientar que
os achados laboratoriais e níveis hormonais dos pacientes
em crise tireotóxica não apresentam diferença significativa
dos níveis observados nos demais pacientes tireotóxicos.
- Definição da etiologia da tireotoxicose
Na dúvida diagnóstica, ou quando a etiologia não for
clara à avaliação inicial, pode-se lançar mão de estudos adi-
cionais.
A captação de iodo radioativo em 24 horas (RAIU) esta-
rá aumentada nas causas de tireotoxicose com hipertireoi-
dismo e suprimida ou ausente nas demais causas (factícia,
tireoidites, tecido tireoidiano ectópico).
A cintilografia de tireoide, usando I131, I123 ou 99m-Tc, per-
mite um estudo de correlação anatomofuncional, avaliando
como é a distribuição de função em diferentes partes da glân-
dula. A doença de Graves tem hipercaptação difusa. O bócio
multinodular tóxico cursa com hipercaptação heterogênea
em uma tireoide volumosa (com 1 ou mais nódulos hiper-
captantes, correspondendo às áreas autônomas, e o restante
da glândula com captação diminuída devido à supressão do
TSH). Já o adenoma tóxico apresenta captação aumentada
apenas no local do nódulo autônomo, com o restante da
glândula não captante (Figura 7). Captação tireoidiana muito
baixa ou ausente é vista na tireotoxicose factícia e nas tireoi-
dites, e captação aumentada na pelve define struma ovarii.
Já captação em outros locais pode corresponder a uma me-
tástase hiperfuncionante de carcinoma folicular.
Figura 7 - Exemplos de cintilografia da tireoide
O exame ultrassonográfico da tireoide permite distinguir
bócio difuso, bócio multinodular e nódulos únicos tireoidia-
nos, quando essa distinção não é possível à palpação.
A tireoglobulina encontra-se aumentada quando a ti-
reoide é a fonte do excesso hormonal, mas esse exame não
diferencia processos de hiperfunção (Graves, bócio multi-
nodular) de processos destrutivos (tireoidites). Encontra-se
caracteristicamente diminuída na tireotoxicose factícia.
Anticorpos antitireoidianos em títulos elevados são
frequentemente vistos na doença de Graves, refletindo a

natureza autoimune desse distúrbio: antitireoperoxidase
(anti-TPO) em 45 a 80%, e TRAb (mais específico) em 70 a
100% (dependendo da metodologia). Sua coleta não é re-
comendada de rotina, devendo ser reservada para dúvidas
diagnósticas (por exemplo, oftalmopatia eutireoide, hiper-
tireoidismo apático, tireotoxicose durante a gravidez ou
puerpério, tireotoxicose sem bócio).
Alterações oculares podem ser demonstradas em até
90% dos pacientes com Graves quando estes são avaliados
por métodos de imagem sensíveis, como ultrassonografia,
ressonância magnética ou tomografia computadorizada das
órbitas (Figura 8). Esses exames são úteis para excluir outras
causas de proptose e para avaliar a gravidade das lesões e
sua resposta ao tratamento.
Figura 8 - Tomografia de órbitas em paciente com oftalmopatia
de Graves
6. Tratamento
Existem 3 opções para tratamento do hipertireoidismo:
medicamentos antitireoidianos, iodo radioativo (I131) e ci-
rurgia.
A - Medicamentos
Os antitireoidianos de síntese (tionamidas, ou tioureias)
disponíveis no Brasil são o metimazol (comprimidos de 5
e 10mg) e o propiltiouracila (comprimidos de 100mg), que
inibem a tireoperoxidase, bloqueando várias etapas da sín-
tese de hormônios tireoidianos. Ambos parecem apresen-
tar, ainda, um efeito imunomodulador, demonstrado pela
queda dos títulos de anticorpos antitireoidianos durante
seu uso prolongado. O propiltiouracila, além disso, quando
utilizado em doses elevadas, parece ter um efeito adicional,
inibindo a conversão periférica de T4 em T3, o que permi-
te uma redução mais rápida dos níveis do hormônio ativo,
T3. No Reino Unido, também está disponível uma 3ª droga,
o carbimazol, que é uma pré-droga, pois é metabolizado a
metimazol.
O metimazol tem maior meia-vida (4 a 6h) em compara-
ção com o propiltiouracila (1h) e, por isso, pode ser usado
HIPERTIREOIDISMO
em dose única diária, enquanto o 2º precisa ser dividido em
2 a 3 doses/dia. Por ter menor custo, menos efeitos adver-
sos e permitir tomada única diária, o metimazol é a droga
inicial de escolha na maioria dos casos. O propiltiouracila
é preferido durante a gestação, quando deve ser utilizado
na menor dose necessária para controle da tireotoxicose
(por apresentar menor passagem placentária e não causar
ENDOCRINOLOGIA
aplasia cutis, uma malformação do couro cabeludo descrita
em recém-nascidos de mães tratadas com metimazol), e na
crise tireotóxica (em altas doses).
a) Dose
A dose de propiltiouracila é de 200 a 900mg/dia e, excep-
cionalmente, doses de até 1.200mg/dia são usadas para o
tratamento do hipertireoidismo. Normalmente, inicia-se em
dose de 100mg, 3x/dia, mas eventualmente pode ser inicia-
da em dose de 200 a 300mg, 3x/dia (hipertireoidismo seve-
ro), para se atingir mais rapidamente o controle da doença.
O metimazol é iniciado em dose de 10 a 30mg/dia, divi-
dido normalmente em 2 tomadas diárias, embora existam
estudos demonstrando eficácia de dose única diária, com
dose máxima entre 60 e 100mg/dia. Em pacientes com
hipertireoidismo mais grave, pode-se iniciar o tratamento
com doses maiores, como 40mg/dia, com o objetivo de
obter um controle mais rápido da doença. Após a melhora
ou a normalização do T4 livre, a medicação pode ser usada
com segurança em dose única diária para manutenção.
b) Resultados
A melhora nos níveis de T4 e T3 inicia-se em 10 a 15
dias, e, em 4 a 8 semanas, até 90% dos pacientes tornam-se
clinicamente eutireóideos. O TSH demora de 6 a 8 semanas
para atingir um novo estado de equilíbrio (em alguns casos,
pode permanecer suprimido por até 6 meses), por isso a
monitorização nos primeiros meses deve ser feita com T3 e
T4 livre, a cada 4 a 6 semanas. Depois de algumas semanas,
a droga pode ser reduzida gradualmente até doses de ma-
nutenção: de 5 a 10mg/dia de metimazol (ou 50 a 200mg/
dia de propiltiouracila). Há melhora da oftalmopatia, princi-
palmente dos sinais inflamatórios.
c) Efeitos adversos
Ocorrem, em geral, nos primeiros 3 meses de uso. Os
efeitos adversos mais comuns (1 a 5%), principalmente du-
rante o uso de doses elevadas das medicações, são prurido
cutâneo e urticária, intolerância gástrica e artralgias. Nos
casos de reações alérgicas, geralmente é suficiente a asso-
ciação de um anti-histamínico, sendo raramente necessária
a suspensão do antitireoidiano. Leucopenia, geralmente
transitória, é observada em 12 a 25%. Hipoglicemia tam-
bém foi descrita com o uso dessas medicações, reversível
com a suspensão das mesmas. O metimazol tem a vanta-
gem dos efeitos colaterais serem dose-dependentes (raros,
com dose <20mg/dia) e a hepatotoxicidade menos grave.
Um efeito colateral potencialmente grave é a agranulo-
citose, que é rara (acometendo 0,1% dos pacientes), mas
107
ENDOC RI N O LOG I A

potencialmente fatal. Por isso, os pacientes devem ser geralmente são tratadas com I131. Na América Latina e na
orientados a interromper a medicação e colher um leuco- Europa, os antitireoidianos são a 1ª escolha de tratamento
grama caso apresentem febre, dores na garganta e/ou úlce- para a doença de Graves. Na América do Norte, por outro
ras orais. O achado de <1.000 granulócitos/mm3 (ou <500, lado, a 1ª opção de tratamento para pacientes com Graves
para alguns autores) confirma o diagnóstico. Geralmente, muitas vezes é a radioiodoterapia, por questões de custo-
a suspensão do antitireoidiano e o uso de antibióticos são -benefício (controle mais rápido da tireotoxicose, menor
suficientes para a reversão do quadro. Em alguns casos, necessidade de consultas).
pode ser necessário o uso de fator estimulador das colônias Nas demais causas de hipertireoidismo (bócio multino-
de granulócitos (G-CSF). Em pacientes que desenvolvem dular, adenoma tóxico), os antitireoidianos geralmente são
a agranulocitose, é formalmente contraindicado o uso de utilizados apenas na fase inicial, para controle dos níveis
qualquer antitireoidiano, devendo o paciente ser tratado hormonais e sintomas tireotóxicos, quando então o pacien-
com iodo radioativo ou cirurgia para o controle da tireo- te é encaminhado para um tratamento definitivo (cirurgia
toxicose. A agranulocitose é um efeito idiossincrático, sem ou ablação com radioiodo). Isso ocorre porque, nessas pa-
relação com a duração ou dose de antitireoidiano, embora tologias, ao contrário do observado na doença de Graves,
o uso irregular (com frequentes interrupções e reinícios do não ocorre remissão da doença após o uso prolongado de
tratamento) pareça aumentar o risco. antitireoidianos.
Outros efeitos adversos incomuns incluem hepatotoxi-
cidade (descrita com o propiltiouracila em 0,5% dos casos), e) Outras drogas
colestase (com o metimazol), anemia e vasculite (síndrome Os beta-bloqueadores reduzem os sinais e sintomas de
lúpus-like em 0,5% dos usuários de propiltiouracila). hiperestímulo adrenérgico e devem ser utilizados no início
do tratamento com antitireoidianos, em pacientes muito
Tabela 4 - Principais características das drogas antitireoidianas sintomáticos (taquicárdicos, com tremores), até a melho-
Metimazol Propiltiouracil ra dos níveis hormonais, ou como preparo para cirurgia ou
Dose inicial - 10 a 30mg/dia. - 300 a 600mg/dia. iodo radioativo. A droga de escolha é o propranolol (com-
Dose de manu- primidos de 40mg), na dose de 80 a 240mg/dia, divididos
- 5 a 10mg/dia. - 50 a 200mg/dia. em 2 a 3 doses. O propranolol parece inibir, também, a con-
tenção
- Doses fracionadas (2 a versão de T4 em T3, quando usado em altas doses. Outra
Posologia - Dose única diária. opção é o atenolol, 50 a 100mg/dia. Na contraindicação aos
3x/dia).
- Urticária;
beta-bloqueadores, pode-se usar diltiazem ou verapamil
- Urticária; para o controle da frequência cardíaca.
- Artralgia;
- Artralgia; Os beta-bloqueadores também são indicados no trata-
- Leucopenia e
- Leucopenia e agranulo-
agranulocitose; mento da tireotoxicose transitória induzida pelas tireoidites
Efeitos adversos citose;
- Colestase; (para que os antitireoidianos de síntese não o sejam, pois
- Hepatotoxicidade;
- Aplasia cútis fetal não há aumento da produção de T3 e T4 pela tireoide, mas
- Vasculite, síndrome
(uso em gestan- apenas liberação dos hormônios pré-formados devido ao
lúpus-like.
tes). processo inflamatório).
- Hepatopatia Outras medicações, como o carbonato de lítio (que ini-
Contraindicações - Hepatopatia ativa.
ativa. be a secreção de T3/T4 pela tireoide) e soluções com iodo
- Redução mais rápida de frio (que podem inibir agudamente a síntese e secreção de
- Mais barato; T3 devido ao bloqueio T3/T4, pelo fenômeno de Wolff-Chaikoff), podem ser utili-
Principais van- - Dose única di- da conversão periférica zadas para controle rápido da tireotoxicose, mas seu uso é
tagens ária; de T4 em T3;
praticamente restrito aos casos de crise tireotóxica.
- Mais seguro. - Mais seguro para uso
na gestação.
B - Iodo radioativo
d) Esquemas de tratamento O I131 emite radiações beta (corpuscular) e gama (ele-
tromagnética), determinando lesão actínica às células foli-
Na doença de Graves, o tratamento pode ser feito culares. Apresenta um efeito em curto prazo (algumas se-
apenas com drogas antitireoidianas, devido ao seu efeito manas), pela isquemia e necrose, e efeitos em longo prazo
imunomodulador, pois vários estudos mostram que o uso pelo dano ao DNA celular (indução de apoptose), razão pela
prolongado dessas medicações (12 a 24 meses) possibilita a qual o tratamento com radioiodo já ocasiona melhora da ti-
remissão da doença (ou seja, a manutenção de eutireoidis- reotoxicose em algumas semanas, mas continua a produzir
mo sem uso de medicação) em cerca de 30 a 50% dos casos. perda de função tireoidiana e redução do volume glandular
Alguns fatores aumentam a chance de remissão com antiti- por vários meses (até 1 a 2 anos) após sua administração.
reoidianos: bócio pequeno, baixos títulos de TRAb e tireo- Como a radiação beta (responsável pela maior parte do
toxicose mais leve. Recidiva ou persistência da tireotoxicose dano celular) tem um alcance de apenas 2mm e a tireoide é

108

o único órgão capaz de captar e organificar o iodo, o efeito
da radiação é bastante específico para o tecido tireoidiano
(pelo menos em doses baixas), apresentando muito baixo
risco de dano actínico a outros órgãos ou tecidos.
Este é o tratamento inicial de escolha para a doença
de Graves nos EUA, embora bem menos usado na Europa
e Japão; no Brasil, em geral, preferem-se os antitireoidia-
nos como terapia inicial. O I131 proporciona uma irradiação
localizada sobre a glândula tireoide, possibilitando o con-
trole da tireotoxicose dentro de 4 a 8 semanas em 70% dos
pacientes com Graves, com dose usual de 8 a 12mCi, VO.
Alguns pacientes podem precisar de mais de 1 dose para
controlar a tireotoxicose. Doses maiores de I131 (15 a 30mCi)
podem ser utilizadas, aumentando a taxa de controle da
tireotoxicose, mas também aumentando a frequência de
hipotireoidismo.
Constitui a terapia de escolha para o bócio multinodular
tóxico, em que é usada uma dose mais alta (30 a 150mCi).
Quanto maior o volume do bócio, maior a dose de iodo
radioativo necessária para o controle da tireotoxicose e a
redução do volume do bócio. Em geral, observa-se redução
de cerca de 50% do volume do bócio. Bócio multinodular
muito volumoso ou com sintomas compressivos deve ser
tratado, preferencialmente, com cirurgia. Entretanto, em
pacientes com alto risco cirúrgico, o iodo radioativo cons-
titui uma boa opção.
Também é a 1ª escolha para tratamento do adenoma
tóxico, principalmente nos nódulos menores (até 3 a 4cm
de diâmetro), onde tem boa eficácia.
Tabela 5 - Indicações de iodo radioativo no tratamento do hiper-
tireoidismo
- Doença de Graves recorrente (recidiva do hipertireoidismo
após suspensão dos antitireoidianos);
- Doença de Graves com intolerância aos antitireoidianos;
- Doença de Graves refratária aos antitireoidianos;
- Tratamento inicial da doença de Graves (nos Estados Unidos);
- Bócio multinodular tóxico com bócio discreto a moderado;
- Bócio multinodular tóxico em paciente de alto risco cirúrgico;
- Doença de Plummer com nódulo pequeno (até 4cm).
a) Efeitos adversos
O principal efeito adverso é a indução de hipotireoidis-
mo, que ocorre em 30 a 50% dos pacientes com doença de
Graves nos primeiros 6 meses, 60 a 80% após 1 ano e cerca
de 80 a 100% após 10 anos (frequência maior com doses
mais altas de I131). Em até 25% das vezes, o hipotireoidis-
mo pode ser transitório. O hipotireoidismo é menos co-
mum nos pacientes com bócio multinodular tratados com
I131: cerca de 10% em 10 anos, devido à captação tireoidia-
na extremamente heterogênea observada nesses casos.
Pacientes com hipotireoidismo sintomático ou permanente
devem ser tratados com reposição de levotiroxina.
Outro possível efeito adverso da radioiodoterapia é a
piora transitória da tireotoxicose devida à liberação aguda
HIPERTIREOIDISMO
de hormônios contidos nos folículos. Dor na região da ti-
reoide (tireoidite actínica) e inflamação das glândulas sali-
vares (sialadenite), com diminuição da produção de saliva,
xerostomia e alterações do paladar, também são possíveis,
geralmente de forma transitória e autolimitada.
Existe um risco (teórico) de indução de neoplasia (leu-
cemias) em crianças e adolescentes, razão por que alguns
ENDOCRINOLOGIA
profissionais evitam o uso de I131 para tratamento da tireo-
toxicose nessa faixa etária. Entretanto, estudos de acompa-
nhamento em longo prazo não conseguiram evidenciar tal
aumento de risco com as doses rotineiramente utilizadas
(em torno de 10mCi), razão pela qual o I131 vem sendo cada
vez mais utilizado para tratamento da doença de Graves
nessa faixa etária.
Em pacientes com oftalmopatia de Graves, pode haver
uma piora transitória do quadro ocular logo após o iodo ra-
dioativo. Essa piora pode ser prevenida pelo uso de corticoi-
des e pelo acompanhamento cuidadoso do paciente para
manter o TSH em níveis normais.
b) Cuidados
As tionamidas (principalmente o propiltiouracila), quan-
do utilizadas antes do I131, podem diminuir a efetividade do
tratamento radioterápico, por isso os antitireoidianos de-
vem ser suspensos vários dias antes da radioiodoterapia.
Esse efeito parece ser mais intenso com o propiltiouracila,
que deve ser interrompido pelo menos 30 dias antes da ad-
ministração de I131, enquanto o metimazol pode ser suspen-
so 3 a 7 dias antes.
Alguns autores (principalmente, nos Estados Unidos)
preferem encaminhar pacientes jovens com doença de
Graves e tireotoxicose leve a moderada para I131 sem uso
prévio de antitireoidianos, fundamentados no baixo risco
de complicações e melhor custo-benefício dessa estratégia.
Entretanto, pacientes mais idosos, cardiopatas ou com bó-
cio volumoso devem ser preparados com antitireoidianos
por várias semanas ou meses, e, de preferência, submeti-
dos ao I131 apenas quando eutireóideos, para reduzir o risco
de complicações.
Outro cuidado a ser tomado antes da administração de
I131 é orientar o paciente a fazer uma dieta pobre em iodo,
durante pelo menos 15 a 30 dias, o que parece ocasionar
uma deficiência leve de iodo, que melhora a captação e a
eficácia da dose de iodo radioativo administrada.
O paciente deve ser acompanhado com avaliações pe-
riódicas da função tireoidiana por vários anos após o tra-
tamento, devido ao risco de hipotireoidismo ou recidiva da
tireotoxicose.
O iodo radioativo está contraindicado na gestação e lac-
tação (pelo risco de ablação da tireoide fetal). Mulheres em
idade fértil devem ser orientadas a evitar gravidez por, pelo
menos, 6 a 12 meses após a dose de I131.
C - Cirurgia
A tireoidectomia pode ser utilizada em casos refratários
e/ou com intolerância aos antitireoidianos, ou em pacien-
109
ENDOC RI N O LOG I A
tes com necessidade de terapia definitiva com contraindi-
cação ou recusa ao uso de I131. Em geral, é feita tireoidec-
tomia subtotal ou total. Possíveis indicações são: bócios
muito volumosos com sintomas compressivos; presença
de nódulo suspeito de malignidade; doença de Graves na
infância (sem resposta aos antitireoidianos, embora o ra-
dioiodo também seja uma alternativa segura e eficaz nesta
faixa etária), e doença de Graves na gravidez (quando refra-
tária ao propiltiouracila, devendo ser feita no 2º trimestre).
Adenomas tóxicos maiores que 4cm, em indivíduos jovens
(que cursam com alta taxa de recorrência), também podem
ser tratados cirurgicamente.
Os pacientes devem ser preparados com antitireoidia-
nos e beta-bloqueadores para reduzir o risco de complica-
ções do procedimento. A administração de iodo (lugol) du-
rante 7 dias no pré-operatório, em pacientes tireotóxicos,
permite diminuir a vascularização tireoidiana e o volume de
sangramento na tireoidectomia. A cura da tireotoxicose é
obtida em 98%. Efeitos adversos incluem hipotireoidismo
(comum, principalmente em ressecções mais extensas),
hipoparatireoidismo e lesão do nervo laríngeo recorrente
(menos que 1% dos casos, quando o procedimento é reali-
zado por cirurgião experiente).
Figura 9 - Cicatriz de tireoidectomia
7. Crise tireotóxica
A crise tireotóxica (ou tempestade tireoidiana) repre-
senta a manifestação mais extrema e grave da tireotoxico-
se. Também pode ser conhecida como “hipertireoidismo
acelerado”, ou “síndrome do hipertireoidismo compensa-
do”. Apesar de incomum, é de suma importância o pron-
to reconhecimento da síndrome, já que sua instalação é
abrupta e se associa à mortalidade elevada (em torno de 10
a 70% nas diferentes séries; em média, 20 a 30%).
A crise tireotóxica é uma emergência médica; por isso,
da mesma forma que no coma mixedematoso, o diagnósti-
co deve ser clínico, e o tratamento iniciado imediatamente
em unidade de terapia intensiva, sem aguardar os resulta-
dos dos exames laboratoriais confirmatórios.
Médicos inexperientes podem superestimar a impor-
tância dos sintomas, fazendo diagnóstico errôneo de tem-
pestade tireoidiana em pacientes com manifestações crôni-
cas de hipertireoidismo.
110
A crise tireotóxica é tipicamente associada à doença de
Graves, embora alguns casos em pacientes com bócio mul-
tinodular tóxico tenham sido relatados.
A - Fisiopatologia
Os mecanismos específicos que levam à crise tireotó-
xica permanecem incertos. A tempestade tireoidiana rara-
mente acontece em pacientes com concentrações séricas
extremamente elevadas de hormônios tireoidianos após
ingestão de tiroxina exógena. Assim, apesar de serem, em
alguns casos, maiores que na tireotoxicose não complicada,
os níveis de T4 e T3 não permitem a diferenciação entre
pacientes com crise tireotóxica ou apenas tireotóxicos. Por
essa razão, não se pode afirmar que o aumento agudo na
liberação de hormônios tireoidianos pela glândula repre-
sente o único mecanismo fisiopatológico da crise tireotóxi-
ca. Entretanto, a liberação aguda de hormônios tireoidianos
após radioiodoterapia ou descontinuação de drogas antiti-
reoidianas pode precipitar a crise tireotóxica. A administra-
ção de grandes quantidades de iodo (por exemplo, uso de
contraste radiográfico iodado) também pode ser um fator
precipitante de crise tireotóxica.
A concentração dos hormônios tireoidianos livres é de
importância maior que as concentrações séricas de T3 e T4.
A concentração de T4 livre sérico está diretamente relacio-
nada à capacidade de união às proteínas ligadoras, como
a proteína ligadora da tiroxina (TBG), albumina, pré-albu-
mina e a transtiretina. Assim, condições que interferem na
ligação proteica hormonal podem aumentar os níveis de
hormônios tireoidianos livres. Doenças agudas como infec-
ções, acidose e procedimentos cirúrgicos podem diminuir
a afinidade dessas proteínas pelos hormônios tireoidianos,
aumentando sua fração livre, que é a que apresenta ativi-
dade biológica.
B - Manifestações clínicas
Os achados clínicos são de aparecimento usualmente
abrupto, embora grande parte dos pacientes relate sinto-
mas leves a moderados de hipertireoidismo, dias a semanas
antes de a crise ser precipitada. Os pacientes apresentam-
-se com síndrome de severo hipermetabolismo; quase in-
variavelmente, há febre na apresentação, com temperatura
média de apresentação de 39,3°C. Além disso, cerca de 90%
apresentam temperatura maior que 38,5°C, e a sudorese
costuma ser profusa. Sintomas cardiovasculares, como ta-
quicardia sinusal e arritmias cardíacas, além de congestão
pulmonar (podendo evoluir para edema agudo de pulmão e
insuficiência cardíaca congestiva franca), podem estar pre-
sentes. Sintomas do trato gastrintestinal também são pos-
síveis, como náuseas, vômitos, dor abdominal e diarreia.
Alguns pacientes apresentam icterícia, o que é um sinal de
mau prognóstico. Conforme a piora do quadro clínico, os
pacientes começam a apresentar sintomas de alterações
de sistema nervoso central, com manifestações variadas
como agitação, labilidade emocional, confusão e quadros
 HIPERTIREOIDISMO

de delirium, caracterizando o que é denominado de ence-
falopatia tireotóxica. Alguns pacientes, durante a evolução,
podem entrar em estado de coma. Tremores e incapacida-
de de permanecer parado são sintomas característicos. As
manifestações podem ser variadas e dramáticas, já tendo
sido descrito um caso de crise tireotóxica que se manifestou
como síndrome de disfunção de múltiplos órgãos.
- Controle da produção de hormônios pela glândula ti-
reoide;
- Bloqueio dos efeitos hormonais periféricos;
- Suporte clínico;
- Tratamento da causa precipitante.
O bloqueio da produção de hormônios tireoidianos é

ENDOCRINOLOGIA
O emergencista deve estar atento a algumas pistas diag-
nósticas, como febre desproporcional ao quadro infeccioso, realizado com inibidores da síntese tireoidiana, como o me-
frequência cardíaca inapropriadamente elevada e, principal- timazol e o propiltiouracila. Essas medicações podem ser
mente, história prévia de hipertireoidismo, assim como bócio usadas por VO ou por via sonda nasogástrica (ou retal) no
e exoftalmo ou outros sinais sugestivos de doença de Graves. paciente com diminuição do nível de consciência; infeliz-
mente, não existem preparações para o uso parenteral. O
C - Diagnóstico propiltiouracila é a droga de 1ª escolha, devido à sua van-
tagem adicional de inibir a conversão periférica de T4 em
Os critérios diagnósticos propostos por Burch e
T3. A dose de propiltiouracila recomendada é maior que em
Wartofsky, em 1993, são usados para definir a presença ou
outros estados de tireotoxicose: 1.200 a 1.500mg, ou 200
não de crise tireotóxica. Esse diagnóstico é firmado quando
o escore é maior que 45. Pontuação intermediária (25 a 44) a 250mg a cada 4 horas, ou metimazol na dose de 20mg a
representa crise iminente, e pontuação <25 torna muito im- cada 4 horas. Apesar de essas medicações diminuírem a for-
provável a crise (Tabela 6). mação de hormônio tireoidiano, não impedem a secreção
de hormônio tireoidiano pré-formado, o que exige outras
Tabela 6 - Critérios diagnósticos de crise tireotóxica formas de tratamento.
Disfunção termorregulatória Disfunção cardiovascular As soluções de iodo estáveis (iodo “frio”) agem por meio
Temperatura (graus Celsius) Pts Taquicardia (bpm) Pts de diversos mecanismos, entre eles a inibição da captura
37 a 37,7 5 90 a 109 5 de T4 e bloqueio da liberação de hormônio pela glândula
(efeito de Wolff-Chaikoff). O lugol ou iodeto de potássio
37,8 a 38,1 10 110 a 119 10
pode ser usado em dose de 4 a 8 gotas a cada 6 a 8 horas.
38,2 a 38,5 15 120 a 129 15
Entretanto, o agente iodado de escolha é o ácido iopanoico
38,6 a 38,8 20 130 a 139 20 (Telepaque), que apresenta conteúdo extremamente eleva-
38,9 a 39,2 25 >140 25 do de iodo (1,8g de iodo em dose de 3g). A dose usual é
>39,3 30 - - de 1g, 8/8h, no 1º dia e, posteriormente, 500mg a cada 12
Efeitos SNC Pts ICC Pts horas. Dessa forma, alguns estudos mostram que é possível
obter eutireoidismo em cerca de 48 a 72 horas em cerca de
Ausente 0 Ausente 0
80 a 90% dos casos. As soluções iodadas só podem ser ini-
Leve (agitação) 10 Leve (edema MMII) 5 ciadas 2 a 3 horas após o início das drogas antitireoidianas
Moderado (delirium, Moderada (estertores e durante um tempo curto (poucos dias), caso contrário,
20 10
psicose, letargia) em bases) o excesso de iodo pode ocasionar piora da tireotoxicose.
Grave (convulsão, coma) 30 Grave (EAP) 15 Outro problema potencial com as soluções iodadas é que
Disfunção gastrintestinal/
Pts Fibrilação atrial Pts
essa terapêutica pode impedir o uso de radioiodoterapia
hepática como tratamento da tireotoxicose por vários meses.
Ausente 0 Ausente 0 O carbonato de lítio representa uma alternativa, pois é
Moderada (dor abdominal, útil para inibir a secreção hormonal, sendo utilizado princi-
10 Presente 10
diarreia, vômitos) palmente em pacientes com alergia ao iodo. A dose inicial
Grave (icterícia) 20 - - é de 300mg, 6/6 horas, com monitorização cuidadosa da
litemia devido à estreita janela terapêutica e risco de toxi-
Fator precipitante Pts
cidade. A dose deve ser ajustada para manter litemia sérica
Negativo 0 em torno de 0,1mEq/L.
Positivo 10 O uso dos beta-bloqueadores antagoniza os efeitos pe-
Escore >45 = crise tireotóxica; 25-44 = crise iminente; <25 = crise riféricos da tiroxina. O propranolol, devido ao seu efeito
improvável. inibidor da conversão periférica de T4 em T3, acaba sendo
EAP = Edema Agudo de Pulmão. a 1ª escolha, com dose recomendada entre 60 e 120mg a
cada 6 horas. O uso de beta-bloqueadores IV pode ser útil
D - Tratamento (propranolol, 0,5 a 1mg a cada 15 minutos, até conseguir
O tratamento do paciente com tempestade tireoidiana o controle da frequência cardíaca do paciente, ou esmolol,
deve ser feito, preferencialmente, em unidade de terapia de ação mais rápida, em bomba de infusão IV contínua, na
intensiva, e deve ser focado em 4 ações principais: dose de 0,05 a 1mg/kg/min). Em nosso meio, o único beta-

111
ENDOC RI N O LOG I A
-bloqueador para uso parenteral é o metoprolol, que pode
ser usado na dose de 5mg a cada 10 a 15 minutos IV, até
conseguir o controle da FC. Melhora importante do qua-
dro clínico pode ocorrer após o início da terapia com beta-
-bloqueadores, com diminuição da frequência cardíaca, dos
tremores e do trabalho cardíaco.
Os corticosteroides em doses altas também diminuem
a conversão periférica de T4 em T3. Ocasionalmente, esses
pacientes podem apresentar insuficiência adrenal associa-
da, principalmente quando apresentam doença de Graves.
Recomenda-se a hidrocortisona, 100mg, a cada 6 ou 8 ho-
ras, ou dexametasona, 2mg, de 6/6h IV.
Outras medidas para a remoção de hormônios tireoidia-
nos da circulação são descritas pela literatura, como diálise
peritoneal, hemoperfusão com carvão ou com resinas, e
plasmaférese. Essas medidas não são de 1ª linha, poden-
do causar hipotensão e ficam reservadas, portanto, a casos
refratários.
A hipertermia deve ser tratada prontamente, de pre-
ferência com dipirona ou paracetamol. Salicilatos devem
ser evitados por causa da sua propriedade de deslocar os
hormônios tireoidianos para forma livre. Medidas externas
para diminuição de temperatura podem ser úteis.
O tratamento do fator precipitante da crise também é
fundamental. Em alguns casos, esse fator fica obscuro, por-
tanto culturas de sangue e urina, urinálise, raio x de tórax,
hemograma e ECG são exames de rotina nesses pacientes.
Antibioticoterapia empírica normalmente não é necessária,
reservando-se o uso de antibióticos para casos com evidência
clínica ou laboratorial de infecção. Em casos severos, princi-
palmente se o paciente apresenta alteração do nível de cons-
ciência, antibióticos de amplo espectro devem ser prescritos.
A melhora do paciente com tempestade tireoidiana cos-
tuma ser rápida, nas primeiras 12 a 24h, e a falha em contro-
lar o quadro clínico nesse período indica a necessidade de
condutas agressivas, como hemoperfusão e plasmaférese.
8. Hipertireoidismo subclínico
Este é definido como a presença de TSH abaixo do nor-
mal (suprimido) com T4 livre e T3 normais. Vem sendo
diagnosticado com frequência crescente, desde a introdu-
ção de métodos ultrassensíveis para a dosagem do TSH.
Entretanto, é menos comum que o hipotireoidismo subclí-
nico. Estima-se sua prevalência em torno de 1 a 2%, e atin-
ge, predominantemente, mulheres idosas. Outras causas de
TSH supresso, como uso de glicocorticoides, doença sistê-
mica severa ou disfunção hipofisária, devem ser excluídas.
Qualquer etiologia de tireotoxicose pode provocar hi-
pertireoidismo subclínico, dentre elas a doença de Graves
inicial, o bócio multinodular e o adenoma tóxico. A causa
mais comum, entretanto, parece ser o uso de levotiroxina
para tratamento do hipotireoidismo, que pode causar su-
pressão do TSH em até 20% desses pacientes (refletindo o
uso de uma quantidade suprafisiológica da droga); nesses
casos, a dose da medicação deve ser reduzida.
112
Há evidências de que, mesmo níveis de TSH discreta-
mente reduzidos (0,1 a 0,45mU/L), podem provocar dis-
função cardíaca (aumento de massa do ventrículo esquer-
do, aumento da função sistólica e do débito cardíaco, re-
dução da função diastólica). Níveis ainda menores de TSH
(<0,1mU/L) estão associados a risco 2 a 3 vezes maior de
fibrilação atrial e à perda de massa óssea (principalmente
em mulheres >65 anos), com aumento do risco de fraturas
de quadril e vértebras. A progressão para hipertireoidismo
clínico (TSH supresso com T4 livre elevado) parece ocorrer
em cerca de 5% dos pacientes ao ano.
Toda alteração discreta dos exames de função tireoi-
diana deve ser repetida e confirmada antes de propor tra-
tamento (incluindo TSH, T4 livre e T3). O tratamento (com
antitireoidianos, I131 ou cirurgia, dependendo da etiologia)
deve ser considerado nas situações expostas na Tabela 7.
Tabela 7 - Indicações para tratamento do hipertireoidismo subclínico
- Pacientes com TSH persistentemente <0,1mU/L;
- Presença de sintomas sugestivos de hipertireoidismo;
- Mulheres pós-menopausadas com osteoporose ou alto risco de
osteoporose/fraturas;
- Doença cardiovascular (fibrilação atrial, coronariopatia ou ICC);
- Idosos (>60 anos).
Em pacientes com TSH entre 0,1 e 0,5mU/L, recomen-
da-se seguimento, já que o tratamento da tireotoxicose
não é isento de efeitos adversos e não há muitas evidências
de que esse grau de alteração dos hormônios tireoidianos
provoque prejuízos clinicamente significativos. Entretanto,
alguns autores recomendam tratamento a pacientes com
risco aumentado de complicações, como os coronarianos e
os cardiopatas.
9. Oftalmopatia de Graves
O acometimento ocular na doença de Graves pode
variar de graus discretos (apenas com sintomas ou sinais
discretos) a quadros gravíssimos com risco de perda visual
permanente.
As alterações oculares específicas da doença de Graves
incluem proptose do globo ocular (exoftalmia), edema
palpebral e/ou conjuntival, sinais inflamatórios (dor ocu-
lar, hiperemia conjuntival e periorbitária) e alterações da
motricidade ocular extrínseca. Esses achados caracteri-
zam a chamada oftalmopatia de Graves, ou orbitopatia
de Graves, que ocorre clinicamente em cerca de 50% dos
pacientes com doença de Graves (ou mais, quando utili-
zados métodos mais sensíveis para o diagnóstico). Em 70
a 80% dos casos, a oftalmopatia surge dentro de 1 ano
(antes ou depois) do início do hipertireoidismo. A prop-
tose é geralmente bilateral, mas eventualmente pode ser
unilateral (situação em que é indispensável a exclusão de
outras causas de exoftalmo unilateral, como neoplasias
orbitárias ou processos intracranianos, através da tomo-
grafia de crânio/órbitas).
 HIPERTIREOIDISMO

Casos severos de oftalmopatia são mais comuns em Tabela 8 - Escore de atividade clínica (CAS) para a oftalmopatia
homens idosos e podem cursar com perda da motricidade de Graves
ocular (por infiltração dos músculos extraoculares) e ceguei- Achado Pontos
ra (por neuropatia óptica ou ulceração de córnea). Deve-se Dor retrobulbar espontânea 1
suspeitar da neuropatia óptica na presença de redução da Dor ao tentar olhar para baixo, para os lados ou para
acuidade visual, defeitos no campo visual, alteração da vi- 1
cima
são de cores (menor sensibilidade para cores) ou edema do Hiperemia palpebral 1

ENDOCRINOLOGIA
disco óptico à fundoscopia. Pode haver neuropatia óptica Hiperemia conjuntival 1
com risco de perda visual mesmo na ausência de exoftalmia
Edema palpebral 1
ou sinais flogísticos orbitários evidentes.
Inflamação da carúncula e/ou plica 1
Em 10% dos casos de oftalmopatia, o paciente pode
ser eutireoide ou apresentar hipotireoidismo autoimune Edema conjuntival (quemose) 1
(Hashimoto), razão por que muitos autores sugerem que Somam-se os pontos correspondentes às alterações apresentadas
se abandone a nomenclatura “oftalmopatia de Graves” e pelo paciente. A oftalmopatia de Graves é considerada “ativa” se
o paciente apresenta ≥3 pontos.
seja empregada a denominação “oftalmopatia associada à
tireoidite crônica autoimune”.
Em pacientes com oftalmopatia de Graves, alguns es-
tudos mostraram que pode haver uma piora transitória do
quadro logo após a radioiodoterapia, muito embora esse
assunto seja controverso, pois outros estudos não demons-
traram tal fenômeno. O uso de corticoides (prednisona, 40
a 80mg/dia) por algumas semanas após a dose de I131, em
pacientes com oftalmopatia ativa ou severa, pode reduzir
o risco de piora das manifestações oculares. Entretanto, os
maiores fatores de risco para piora da oftalmopatia pare-
cem ser o tabagismo e a elevação do TSH que ocorre após
a administração de I131; por isso, é fundamental avaliar a Figura 10 - Ressonância magnética de paciente com oftalmopatia
função tireoidiana do paciente com oftalmopatia cuidado- de Graves
samente após a radioiodoterapia, a fim de detectar preco-
cemente e tratar imediatamente o hipotireoidismo. O tratamento da oftalmopatia de Graves deve ser fei-
A oftalmopatia pode ser dividida em 2 fases distintas: to, preferencialmente, por equipes multidisciplinares com
uma inicial (oftalmopatia “ativa”), nos primeiros meses a experiência no manejo dessa patologia. Portanto, o clíni-
anos, envolve, predominantemente, sinais inflamatórios co deve estar apto a diagnosticar as formas moderadas e
severas da oftalmopatia de Graves, especialmente as com
(edema, hiperemia, quemose, dor ocular), e pode respon-
maior risco de perda visual, e encaminhá-las prontamen-
der bem ao uso de imunossupressores (corticosteroides
te aos cuidados de um oftalmologista ou de uma equipe
em altas doses, ciclosporina, rituximabe, colchicina) ou à
multidisciplinar. A identificação dessas formas mais graves
radioterapia externa. A cessação do tabagismo e o próprio
pode ser feita, por exemplo, com os critérios apresentados
tratamento da tireotoxicose com antitireoidianos também
na Tabela 9.
são benéficos nessa fase. Se não houver resposta aos corti-
coides em 1 a 2 semanas, em pacientes com oftalmopatia Tabela 9 - Classificação clínica da gravidade da oftalmopatia de
severa, pode-se indicar descompressão cirúrgica urgente Graves (NOSPECS)
do globo ocular. Classe Descrição
A 2ª fase (oftalmopatia “inativa”) caracteriza-se por fi- 0 Não existem sinais ou sintomas.
brose dos tecidos retro-oculares, inclusive da musculatura 1 Apenas sinais, sem sintomas.
extrínseca, com redução da motricidade ocular e sequelas
2 Envolvimento de tecidos moles.
estéticas e funcionais (estrabismo, diplopia), tratáveis ape-
3 Proptose.
nas com a correção cirúrgica, ou, eventualmente, apresen-
4 Envolvimento dos músculos extraoculares.
tando alguma melhora com pentoxifilina.
A distinção entre a fase “ativa” e a fase “inativa” pode 5 Envolvimento da córnea.
ser feita utilizando um escore de atividade clínica (CAS, 6 Perda da visão.
apresentado na Tabela 8), ou com métodos de imagem Consideram-se formas leves os pacientes que se apresentam na
(exemplo: a ressonância magnética pode demonstrar acú- classe 2, ou até classe 3 com proptose moderada (23 a 24mm);
mulo de água nos músculos extraoculares, refletindo infla- formas moderadamente severas as classes 3 a 5; e formas muito
severas a classe 6 e a neuropatia óptica.
mação dos mesmos) (Figura 10).

113
ENDOC RI N O LOG I A
Figura 11 - Oftalmopatia de Graves
10. Resumo
Quadro-resumo
- Tireotoxicose é a síndrome decorrente do excesso de ação dos
hormônios tireoidianos, de qualquer origem. Hipertireoidismo
é a tireotoxicose decorrente da síntese aumentada de T3/T4
pela glândula tireoide;
- As causas de tireotoxicose sem hipertireoidismo são sugeridas
pela captação diminuída ou nula de iodo radioativo pela
tireoide, e incluem tireotoxicose factícia, fase tireotóxica da
tireoidite subaguda, struma ovarii e metástases a distância de
carcinoma folicular da tireoide;
- As causas de tireotoxicose com hipertireoidismo são as mais
comuns e cursam com captação aumentada de iodo radioativo
pela tireoide;
- As manifestações clínicas da tireotoxicose incluem perda de
peso (por aumento do metabolismo basal e da termogênese),
hiperatividade adrenérgica por aumento da sensibilidade às
catecolaminas (tremor, sudorese, palpitações), alterações
cardiovasculares (taquicardia, hipertensão sistólica,
intolerância aos esforços), neurológicas (insônia, agitação,
irritabilidade), aumento da motilidade gastrointestinal e perda
de massa óssea por aumento da reabsorção de cálcio;
- A doença de Graves é responsável por cerca de 80% dos casos
de tireotoxicose;
- Oftalmopatia (exoftalmia e sinais inflamatórios orbitários),
mixedema pré-tibial e bócio difuso são exclusivos da doença
de Graves, uma doença autoimune da tireoide em que o título
de anticorpos séricos contra o receptor do TSH (TRAb) está
aumentado em 80 a 100% dos casos;
- O bócio multinodular tóxico é uma etiologia importante
de hipertireoidismo em pacientes com >50 anos de idade,
e geralmente se associa a bócio volumoso, podendo ser
mergulhante (ou seja, com componente intratorácico);
- O adenoma tóxico, ou bócio uninodular tóxico (doença
de Plummer) é provocado por nódulos tireoidianos
hipersecretantes, geralmente com >3cm de diâmetro;
- Deve-se suspeitar de tireotoxicose factícia nos casos com
ausência de bócio, ou com captação muito baixa de iodo
radioativo;
- A presença de dor cervical deve sugerir tireoidite subaguda;
- A ultrassonografia de tireoide e a cintilografia com radioiodo
podem auxiliar nos casos em que a etiologia da tireotoxicose
não é clara;
- TSH suprimido (<0,1mU/L), associado a T4 (e/ou T3) elevado,
confirma o diagnóstico de tireotoxicose;
114
- As drogas antitireoidianas por tempo prolongado (12 a 18
meses) são o tratamento de escolha para a maioria dos
pacientes com doença de Graves na América Latina e na
Europa, com chance de remissão da doença em torno de 50%,
reservando-se o iodo radioativo para os casos refratários ou
recorrentes. Já nos Estados Unidos, o iodo radioativo costuma
ser a 1ª opção de tratamento para o Graves;
- Os antitireoidianos (metimazol e propiltiouracila) podem
causar urticária, artralgia, leucopenia e agranulocitose.
O propiltiouracila também pode causar vasculites e
hepatotoxicidade, enquanto o metimazol pode causar
colestase;
- A agranulocitose é o efeito adverso mais temido dos
antitireoidianos, observada em 0,1% dos pacientes. Suspeita-
se de agranulocitose na presença de odinofagia e febre alta.
Os granulócitos séricos estão reduzidos (<1.000 ou <500
células/mm3). O tratamento inclui suspender o antitireoidiano
e administrar antibióticos de amplo espectro e, eventualmente,
G-CSF;
- O propiltiouracila é o antitireoidiano de escolha para uso
durante a gestação, visto que o metimazol pode cruzar a
placenta e causar malformações no couro cabeludo fetal
(aplasia cutis), que não são provocadas pelo propiltiouracila;
- O iodo radioativo pode ser utilizado com segurança no
tratamento da doença de Graves em crianças e adolescentes,
sem aumento do risco de neoplasias com as doses geralmente
utilizadas;
- Devem-se orientar as mulheres em idade fértil que recebem
iodo radioativo a evitar gestação por 6 a 12 meses;
- O efeito adverso mais comum do tratamento da doença de
Graves com iodo radioativo é o hipotireoidismo (70 a 80% dos
pacientes);
- O bócio multinodular tóxico e o adenoma tóxico devem receber
sempre tratamento definitivo (iodo radioativo ou cirurgia),
algumas vezes necessitando de controle prévio com drogas
antitireoidianas por tempo variável;
- É importante o reconhecimento rápido da crise tireotóxica, uma
emergência endócrina, pois seu tratamento deve ser instituído
antes mesmo da confirmação laboratorial da tireotoxicose,
tendo em vista sua alta mortalidade (20 a 30%);
- Os critérios diagnósticos da crise tireotóxica incluem: hiper-
termia; taquicardia ou insuficiência cardíaca; alterações neu-
rológicas – psicose, convulsões ou coma; disfunção gastrin-
testinal – diarreia, vômitos ou icterícia; e presença de fator
desencadeante;
- O tratamento da crise tireotóxica deve incluir propiltiouracila
em altas doses, beta-bloqueadores, glicocorticoides e medidas
de suporte. Soluções de iodo frio (exemplo: lugol) podem
ajudar a reduzir mais rapidamente os níveis de T3/T4, mas
devem ser administradas por tempo curto e apenas após o
início do propiltiouracila. O lítio também pode ser útil, por
inibir a secreção de hormônios tireoidianos;
- O hipertireoidismo subclínico (TSH baixo com T4 livre normal)
é comum, especialmente em idosos, e aumenta o risco de
disfunção cardíaca, fibrilação atrial (2 a 3 vezes) e fraturas (3
a 4 vezes). Devem-se repetir os exames para confirmação. Está
indicado o tratamento aos pacientes com TSH persistentemente
<0,1mU/L, >60 anos, cardiopatas, ou com alto risco de fraturas
por osteoporose;
 HIPERTIREOIDISMO

- A oftalmopatia de Graves é uma complicação ocular presente

em ~50% dos pacientes com doença de Graves. Cursa com
exoftalmia (geralmente bilateral), sinais flogísticos (edema
e hiperemia da conjuntiva e pálpebras) e alterações da
motricidade ocular. Casos severos (exoftalmia grave com
ulceração da córnea, ou neuropatia óptica) apresentam risco
de perda visual permanente;

ENDOCRINOLOGIA
- Na fase ativa da oftalmopatia de Graves, o tratamento é feito
com glicocorticoides, radioterapia ou, nos casos graves e
refratários, cirurgia descompressiva orbitária de urgência.
Na fase mais tardia (sem inflamação ativa), o tratamento é a
correção cirúrgica das sequelas (estrabismo, exoftalmia);
- O tratamento da oftalmopatia de Graves (principalmente,
das formas moderadas a graves) deve ser feito em centros
multidisciplinares com experiência no seu manejo.

115
ENDOC RI N O LO G I A
CAPÍTULO
10
1. Introdução
As tireoidites abrangem um grupo heterogêneo de
desordens inflamatórias da glândula tireoide, incluindo
desde condições agudas/subagudas que se manifestam
com dor na região da tireoide até condições indolores, de
evolução mais insidiosa, que podem manifestar-se, prin-
cipalmente, com bócio e/ou disfunção tireoidiana (hipoti-
reoidismo ou tireotoxicose).
A compreensão da fisiopatologia de cada distúrbio é
importante para o entendimento do seu quadro clínico-
-laboratorial e para a escolha da melhor terapêutica a ser
empregada em cada caso.
2. Etiologia
Uma classificação das tireoidites conforme a sua etiolo-
gia está exposta na Tabela 1:
Tabela 1 - Classificação etiológica das tireoidites
Infecciosas
- Tireoidite aguda (supurativa ou séptica);
- Tireoidite subaguda (granulomatosa, de células gigantes, ou
de DeQuervain).
Autoimunes
- Tireoidite de Hashimoto (linfocítica crônica);
- Tireoidite linfocítica indolor (silenciosa, ou atípica);
- Tireoidite pós-parto (uma variante da linfocítica indolor);
- Doença de Graves.
Etiologias específicas
- Tireoidite actínica (por irradiação);
- Tireoidite pós-trauma;
- Tireoidite medicamentosa (amiodarona, lítio);
- Tireoidite associada a doenças sistêmicas (amiloidose,
sarcoidose).
Etiologia desconhecida
- Tireoidite de Riedel (lenhosa, ou esclerosante crônica).
116
Tireoidites
Leandro Arthur Diehl / Rodrigo Antônio Brandão Neto
3. Epidemiologia
As tireoidites são distúrbios comuns.
A tireoidite de Hashimoto é a causa mais comum de
hipotireoidismo e bócio em países desenvolvidos (onde a
deficiência de iodo não é comum), e a sua incidência pa-
rece estar aumentando com o envelhecimento da popu-
lação e o aumento da ingesta dietética de iodo (no sal de
cozinha, por exemplo). Atinge de 1 a 3,5/1.000 pessoas/
ano, principalmente entre os 30 e os 50 anos, sendo de 8
a 15 vezes mais comum em mulheres. Além da forma clás-
sica da tireoidite de Hashimoto, de evolução crônica (de-
senvolvimento de bócio e/ou hipotireoidismo ao longo de
vários anos/décadas), há 2 formas de tireoidite autoimune
que se acredita serem variantes da doença de Hashimoto
com evolução mais curta (subaguda): a tireoidite pós-
-parto e a tireoidite linfocítica indolor (ou silenciosa), que
também são mais comuns em mulheres, principalmente
na 4ª década de vida.
A tireoidite subaguda é a causa mais comum de dor na
tireoide e corresponde a até 5% dos pacientes atendidos
por tireopatias, sendo mais frequente em mulheres (5:1),
entre os 20 e os 60 anos, e no verão.
Já a tireoidite aguda (supurativa) é incomum, atingindo
igualmente ambos os sexos, com predomínio na infância e
em adultos jovens (20 a 40 anos).
Quanto às tireoidites medicamentosas, observa-se que
até 43% dos pacientes em uso de amiodarona e 30 a 50%
dos usuários crônicos de lítio podem apresentar algum dis-
túrbio da tireoide.
A tireoidite mais rara é a de Riedel, que tem preferência
por mulheres (3 a 4 para cada homem afetado), na faixa
etária dos 30 aos 60 anos.
4. Tireoidite aguda (supurativa, piogênica
ou séptica)
É rara, pois vários fatores protegem a tireoide de infec-
ções. Dentre esses fatores, os mais importantes são: vas-

cularização e drenagem linfática abundantes; presença de
cápsula ao redor da glândula (isolando-a dos tecidos vizi-
nhos); grande conteúdo de iodo; e a produção de peróxido
de hidrogênio no tecido (fundamental para a síntese de T3
e T4).
Entretanto, algumas situações aumentam a chance de
infecção da tireoide. A principal delas é uma malformação,
a persistência de fístula do seio piriforme, que predispõe
a abscessos bacterianos no lobo esquerdo da tireoide;
é a causa mais comum de tireoidite aguda em crianças.
Outras situações são imunossupressão por AIDS ou ma-
lignidade (associada a infecções fúngicas), quimioterapia,
fístula do ducto tireoglosso (causando abscessos na linha
média), anormalidades anatômicas locais (bócio multino-
dular, câncer de tireoide, fístula devido a câncer de larin-
ge) ou, raramente, inoculação direta (punção aspirativa,
trauma).
Os agentes patogênicos são extremamente variados:
bactérias (principal causa – estreptococos, estafilococos,
pneumococos, Salmonella spp, E. coli, meningococos, T.
pallidum, M. tuberculosis), fungos (C. immitis, Aspergillus
spp, Actinomyces spp, C. albicans, Hystoplasma, Nocardia,
criptococos), protozoários e helmintos (Echinococcus, T.
cruzi). Na AIDS, agentes importantes são os criptococos e
o Pneumocystis jiroveci. A via de infecção pode ser hema-
togênica (em imunodeprimidos) ou por contiguidade (nas
fístulas).
Os pacientes geralmente apresentam um quadro febril
agudo, com dor intensa na tireoide e manifestações sép-
ticas: calafrios, febre alta, mialgia etc. Também se podem
observar hiperemia na região da tireoide, disfagia, disfonia
e linfadenopatia regional. Alguns indivíduos podem relatar
infecção recente de vias aéreas superiores.
Em imunossuprimidos (AIDS, por exemplo), o qua-
dro pode ser mais indolente. Embora a maioria dos
pacientes seja eutireóidea, pode haver hipo ou hiperti-
reoidismo (dependendo da extensão do acometimento
da tireoide).
A investigação laboratorial revela leucocitose e elevação
marcante das provas inflamatórias.
A cintilografia pode evidenciar nódulos “frios” (hipo-
captantes) correspondentes aos abscessos. A captação de
iodo radioativo poderá ser normal se o processo infeccioso
for localizado. O melhor exame diagnóstico é a punção as-
pirativa com agulha fina, com bacterioscopia e cultura da
secreção. A ultrassonografia (USG) pode ser utilizada para
guiar a punção. Fístula do seio piriforme pode ser confirma-
da ao esofagograma com bário. Pacientes com quadro febril
e massa cervical dolorosa apresentam indicação de punção
e drenagem imediatas da glândula.
TIREOIDITES
ENDOCRINOLOGIA
Figura 1 - Tomografia computadorizada de paciente com tireoidite
supurativa
O tratamento envolve a drenagem cirúrgica dos abs-
cessos existentes e a antibioticoterapia de amplo espectro
(empírica) ou dirigida para o agente causal, quando este
é definido por bacterioscopia ou cultura. Em crianças, a
correção da fístula do seio piriforme está indicada, para
a prevenção de recorrências. Alguns pacientes evoluirão
com necessidade de tireoidectomia se houver grandes
abscessos.
5. Tireoidite subaguda (granulomatosa,
de DeQuervain ou de células gigantes)
A - Etiologia
A tireoidite subaguda desenvolve-se, muitas vezes, se-
manas após um episódio de rinofaringite por vírus, razão
pela qual muitos autores acreditam que a inflamação ti-
reoidiana também tenha etiologia viral. No entanto, são
poucos os casos em que se consegue isolar o agente etio-
lógico, em cultura ou amostra de tecido. Alguns vírus já
foram encontrados em associação à tireoidite subaguda:
caxumba, sarampo, adenovírus, Epstein-Barr e coxsackie
(enterovírus). Parece haver, também, uma tendência ge-
neticamente determinada ao desenvolvimento desse dis-
túrbio, demonstrada pela ocorrência familiar de tireoidite
subaguda associada ao HLA-Bw35. Vários pacientes (de 2
a 10% dos casos) apresentam, ainda, quadros recorrentes
de tireoidite subaguda durante a vida, o que sugere uma
predisposição genética ao distúrbio. Há casos descritos de
tireoidite subaguda durante o uso de interleucina-2 asso-
ciada a TNF-alfa ou interferon-alfa, e no tratamento das
hepatites B e C com interferon (embora o quadro de tireoi-
dite nesta situação possa ser mais indolente, semelhante
à tireoidite indolor).
117
ENDOC RI N O LOG I A
B - Quadro clínico
A principal queixa dos pacientes é a dor severa na re-
gião da tireoide, podendo haver disfagia e irradiação para a
mandíbula ou ouvido ipsilateral. A dor costuma atingir um
pico de intensidade entre o 4º e o 14º dias após seu início.
A tireoide apresenta-se extremamente dolorosa e sensível,
dificultando, inclusive, o exame clínico. Geralmente, é in-
teiramente acometida, de forma difusa, tornando-se dolo-
rosa, firme e moderadamente aumentada de volume (2 a
3 vezes). Ocasionalmente (no início do quadro), a doença
pode ser restrita a 1 dos lobos tireoidianos.
Figura 2 - Dor na região da tireoide: principal sintoma da tireoidite
subaguda
Sintomas gerais (mal-estar, astenia, mialgia e artralgia)
e febre (geralmente leve a moderada, algumas vezes acima
de 40°C) são comuns. Eventualmente, a tireoidite subaguda
pode apresentar-se como febre de origem indeterminada,
sem quaisquer outros sintomas.
Sintomas tireotóxicos (palpitações, intolerância ao calor,
agitação) estão presentes em 50 a 60% dos pacientes nas
primeiras semanas. A tireotoxicose ocorre devido à infla-
mação e à ruptura dos folículos tireoidianos, que acabam
liberando quantidades variáveis de T3/T4 pré-formados na
circulação sanguínea. A tireoidite subaguda, portanto, cor-
responde a uma importante causa de tireotoxicose sem hi-
pertireoidismo (uma vez que não há aumento da síntese de
T3/T4 pela tireoide). Essa fase (tireotóxica) dura, em geral,
de 2 a 8 semanas.
118
Com a melhora do quadro, 25% dos pacientes experi-
mentam uma fase de hipotireoidismo transitório (que pode
durar de 4 a 6 meses). A grande maioria dos pacientes, de-
pois, recupera a função tireoidiana normal, mas em 5 a 10%
dos casos o hipotireoidismo acaba sendo definitivo.
Essa flutuação do status funcional tireoidiano corres-
ponde à descrição clássica da evolução trifásica da tireoidite
subaguda (tireotoxicose, hipotireoidismo e, finalmente, re-
torno ao eutireoidismo), como ilustrado na Figura 3. Vários
estudos mostram, no entanto, que a evolução trifásica tí-
pica só é observada em aproximadamente 1/3 dos casos,
sendo que 1/3 evolui apenas com tireotoxicose, e outro 1/3
unicamente com hipotireoidismo.
A tireoidite subaguda geralmente tem evolução autoli-
mitada, durando de 1 semana a 3 a 6 meses; em 20% dos
casos, entretanto, pode seguir um curso flutuante, com me-
lhoras e recidivas alternando-se ao longo de vários meses.
Figura 3 - Evolução trifásica clássica da tireoidite subaguda
C - Diagnóstico
É característica a redução severa da captação de iodo ra-
dioativo e o aspecto “frio” de toda a glândula à cintilografia
com I131 (o que ajuda no diferencial com a tireoidite aguda,
em que a captação pode ser normal, e a cintilografia, mos-
trar poucas áreas “frias” correspondentes aos abscessos). A
cintilografia com gálio pode ser útil ao evidenciar inflama-
ção difusa (Figura 4).
Um achado diagnóstico útil é a elevação da VHS (muitas
vezes, acima de 100mm/h) e da proteína C reativa. A combi-
nação de VHS elevado, aumento de T3, T4 e tireoglobulina,
com TSH supresso e baixa captação de iodo radioativo, é
praticamente patognomônica da tireoidite subaguda. VHS
normal praticamente exclui tireoidite subaguda.
Os anticorpos antitireoidianos geralmente são normais.
Nas glândulas eventualmente submetidas à biópsia ou ci-
rurgia (raramente necessária), um aspecto histopatológico
característico da tireoidite subaguda é a formação de gra-
nulomas, formados por células gigantes agrupadas junto a
focos de folículos tireoidianos em degeneração (daí o nome
tireoidite granulomatosa, ou “de células gigantes”).

Figura 4 - Aspecto cintilográfico: (A) tireoide normal e (B) tireoide
acometida por tireoidite subaguda; notar a ausência de captação
de iodo radioativo na imagem de cima
D - Tratamento
O tratamento é sintomático. Anti-inflamatórios não
esteroidais são a 1ª opção para controlar a dor tireoidia-
na moderada. Na dor mais severa (refratária aos anti-infla-
matórios), podem-se usar corticoides (1mg/kg/dia ou 40 a
60mg/dia de prednisona, ou equivalente). Na tireoidite su-
baguda, o início da corticoterapia tipicamente proporciona
alívio rápido e dramático da dor, com melhora em menos
de 24 horas. Se não houver melhora importante da dor com
a corticoterapia, devem-se considerar outras causas de dor
cervical. Mantêm-se os corticoides por 2 a 3 semanas, pro-
cedendo-se depois à redução gradual da dose ao longo de
mais 2 a 3 semanas. A retirada muito abrupta do corticoide
pode provocar recidiva da dor.
TIREOIDITES
Os sintomas de tireotoxicose devem ser tratados ape-
nas com beta-bloqueadores (atenolol ou propranolol).
Antitireoidianos, como o metimazol ou o propiltiouracila,
não estão indicados, pois não há aumento da síntese de
hormônios tireoidianos, apenas maior liberação de T3/T4
pelo processo inflamatório na glândula.
O hipotireoidismo raramente requer tratamento, pois
ENDOCRINOLOGIA
geralmente é leve e autolimitado, mas pacientes sintomáti-
cos devem receber levotiroxina durante 3 a 6 meses, sendo
posteriormente reavaliados quanto à necessidade de conti-
nuar a reposição de T4.
6. Tireoidites autoimunes
São patologias de evolução geralmente crônica ou indo-
lente (exemplo: tireoidite de Hashimoto), embora existam
algumas formas de tireoidite autoimune com evolução mais
curta ou subaguda, como a tireoidite indolor e a tireoidite
pós-parto (que alguns autores consideram variantes da do-
ença de Hashimoto). Todas cursam com infiltrado linfocítico
difuso na tireoide, que também apresenta graus variáveis
de fibrose e atrofia parenquimatosa. A doença de Graves
também é considerada uma tireoidite crônica autoimune.
A - Tireoidite de Hashimoto (linfocítica crônica)
A tireoidite de Hashimoto foi descrita, originalmente,
pelo médico japonês Hakaru Hashimoto, em 1912, com o
nome Struma lymphomatosa. Trata-se de uma das doenças
mais comuns da tireoide e a causa mais frequente de hipo-
tireoidismo nos países desenvolvidos. Ocorre em qualquer
faixa etária, mas é mais comum após os 30 a 40 anos (e 3
vezes mais comum acima dos 60 anos). É 8 a 15 vezes mais
comum no sexo feminino. Alguns autores afirmam que a ti-
reoidite de Hashimoto é a doença autoimune mais comum
na espécie humana.
O bócio está presente em cerca de 90% dos casos (for-
ma bociogênica da tireoidite de Hashimoto); o aumento da
tireoide geralmente é de volume leve a moderado, simé-
trico, de lento desenvolvimento (ao longo de décadas), e
de consistência firme à palpação. Em poucos casos, pode
haver um crescimento rápido do bócio, com sintomas com-
pressivos locais. Raros pacientes apresentam-se com queixa
de dor na região da tireoide (forma dolorosa da tireoidite
de Hashimoto), muitas vezes de difícil manejo.
Dez por cento dos pacientes apresentam-se, inicialmen-
te, com tireoide diminuída, talvez refletindo o estágio final
do processo destrutivo crônico da glândula (forma atrófica
da tireoidite de Hashimoto). Essa forma atrófica parece ser
mais comum em asiáticos.
Supõe-se que a doença evolua progressivamente, do
eutireoidismo para o hipotireoidismo subclínico e, final-
mente, para o hipotireoidismo clínico (franco) ao longo de
anos ou décadas.
Portanto, a tireoidite de Hashimoto pode ser diagnosti-
cada em pacientes com bócio (eutireóideos ou em hipoti-
119
ENDOC RI N O LOG I A
reoidismo, subclínico ou clínico) ou com hipotireoidismo (com
ou sem bócio). Uma apresentação atípica é aquela em que o
paciente apresenta uma tireotoxicose transitória no início da
doença, devido à liberação de hormônios por um processo
destrutivo exacerbado (a chamada “hashitoxicose”).
O hipotireoidismo está presente em ao menos 20% na
1ª avaliação clínica, e sua frequência aumenta com a pro-
gressão da doença. A progressão do eutireoidismo para o
hipotireoidismo subclínico, e daí para o hipotireoidismo
franco, ocorre em uma taxa de 3 a 15% ao ano.
Embora o hipotireoidismo da doença de Hashimoto
seja, na maior parte das vezes, definitivo (com necessidade
de reposição vitalícia de T4), estudos mais recentes mos-
tram que 10 a 25% dos pacientes podem recuperar a função
tireoidiana normal após vários anos de acompanhamento
(hipotireoidismo transitório). Cerca de 90% dos folículos
precisam ser destruídos para o aparecimento de hipotireoi-
dismo definitivo.
A grande maioria dos pacientes com Hashimoto apre-
senta títulos séricos elevados de anticorpos tireoidianos,
principalmente o antitireoperoxidase (anti-TPO), presen-
te em 80 a 99%, e o antitireoglobulina (anti-Tg), presente
em 30 a 60%. Porém, esses anticorpos não parecem ter
importância fisiopatológica, o que pode ser ilustrado pelo
fato de que sua passagem pela placenta não causa doença
tireoidiana no feto. Tais anticorpos também não são especí-
ficos, pois também podem estar elevados em pessoas sem
tireopatia. De fato, até 10% da população geral apresentam
anti-Tg, e 15%, anti-TPO elevados. Entretanto, vários auto-
res defendem que boa parte (5 a 30%) dos portadores de
anticorpos, supostamente saudáveis, deve possuir algum
grau de tireoidite inicial, ainda assintomática. Outro auto-
anticorpo encontrado em 25% dos casos de Hashimoto é
o anti-NIS, que é altamente específico (não encontrado em
indivíduos normais).
Alguns pacientes também apresentam anticorpos blo-
queadores do receptor de TSH, que podem agravar o hipo-
tireoidismo. A presença de anticorpos estimuladores e blo-
queadores do receptor do TSH, em momentos diferentes,
pode determinar fases alternantes de tireotoxicose e de
hipotireoidismo no mesmo paciente.
A tireoidite de Hashimoto pode ter remissão (redução
do bócio e dos títulos de anticorpos) durante a gravidez, de-
vido à imunossupressão típica dessa condição, no entanto,
geralmente há o reaparecimento da doença no puerpério
(com tireotoxicose ou hipotireoidismo), podendo ser difícil
o diagnóstico diferencial com a tireoidite pós-parto.
O hipotireoidismo na doença de Hashimoto é determi-
nado pela destruição imunomediada do parênquima tireoi-
diano. A autoimunidade tireoidiana é do tipo citotóxico,
mediada por células T citotóxicas ou natural killer (resposta
imune celular, T-helper 1), na doença de Hashimoto, o que
a diferencia da doença de Graves, em que a autoimunidade
é predominantemente humoral (estímulo aos linfócitos B
para produção de anticorpos específicos contra o receptor
120
do TSH das células foliculares tireoidianas, com ação esti-
mulatória, T-helper 2).
A importância da autoimunidade na gênese da tireoidi-
te de Hashimoto pode ser ilustrada pela sua forte ligação
com o sistema HLA (Antígeno Leucocitário Humano), sen-
do que o tipo atrófico parece estar associado ao HLA-DR3,
e o tipo bociogênico, ao HLA-DR5. Além disso, a tireoidite
de Hashimoto pode se associar a outras patologias autoi-
munes, como na síndrome poliglandular autoimune tipo 2
(síndrome de Schmidt), de característica familiar e padrão
de herança autossômico dominante (insuficiência adrenal,
hipotireoidismo, diabetes mellitus tipo 1 e, ocasionalmen-
te, hipopituitarismo e falência ovariana prematura). Outras
doenças autoimunes frequentemente associadas à doença
de Hashimoto são anemia perniciosa, miastenia grave, hi-
poparatireoidismo, vitiligo, alopecia, síndrome de Sjögren,
doença celíaca e artrite reumatoide.
Observa-se forte agregação familiar dos casos de
Hashimoto. A positividade para autoanticorpos antitireoi-
dianos (anti-TPO) parece ter um padrão de herança autos-
sômica dominante.
Além da predisposição genética, fatores ambientais (in-
cluindo uma dieta rica em iodo) também têm importância
no desenvolvimento da doença, visto que a concordância
não é completa em gêmeos monozigóticos.
O diagnóstico da doença de Hashimoto é feito pelo acha-
do de autoanticorpos elevados (anti-TPO ou anti-Tg) em um
paciente com bócio e/ou hipotireoidismo. O anti-TPO é o
mais sensível, por isso geralmente é o 1º a ser solicitado.
Outra alteração muito característica dessa doença é a
hipoecogenicidade do parênquima tireoidiano à USG. A hi-
poecogenicidade parece ser, em muitos pacientes, a mani-
festação mais precoce da doença de Hashimoto, pois pode
surgir anos antes da elevação dos títulos de anti-TPO e do
surgimento de bócio e/ou hipotireoidismo. À USG, a glân-
dula pode apresentar também um aumento de volume e
uma textura heterogênea, algumas vezes com nodulações
mal definidas, os chamados “pseudonódulos”, correspon-
dendo a áreas de infiltração linfocitária (Figura 5).
Figura 5 - Aspecto ultrassonográfico da tireoide na doença de
Hashimoto: observa-se uma glândula discretamente aumentada
de volume, com textura heterogênea e hipoecoica do parênquima

A cintilografia de tireoide não é muito útil, pois mesmo
pacientes com hipotireoidismo franco podem apresentar
aspecto cintilográfico e captação de iodo radioativo seme-
lhantes aos eutireóideos.
Ao exame citopatológico ou anatomopatológico, po-
dem-se observar infiltrado linfocítico (podendo formar folí-
culos linfoides e centros germinativos, compostos por iguais
proporções de linfócitos B e T), destruição das células foli-
culares (algumas se tornando maiores e acidofílicas devido
ao maior conteúdo de mitocôndrias – células de Hürthle, ou
de Askanazy), redução dos espaços foliculares e do conteú-
do de coloide, e fibrose, em graus variáveis (Figura 6).
Figura 6 - Anatomopatológico da tireoidite de Hashimoto
Uma preocupação nos pacientes com tireoidite de
Hashimoto é a possibilidade de evolução para linfoma pri-
mário da tireoide, que, apesar de raro, é 67 vezes mais co-
mum nessa população. Deve-se suspeitar dele quando há
um crescimento muito rápido da glândula em pacientes
com hipotireoidismo prévio, principalmente em mulheres
com mais de 60 anos. Quando houver um nódulo tireoidia-
no dominante, deve ser avaliado por punção aspirativa com
agulha fina.
B - Tireoidite linfocítica (indolor, atípica, esporá-
dica, silenciosa)
Esta é uma forma subaguda da tireoidite de Hashimoto,
que pode ser responsável por 1% de todas as tireotoxico-
ses. Pode apresentar uma evolução trifásica semelhante à
da tireoidite subaguda, mas não há dor cervical nem sinais
inflamatórios. A maioria dos pacientes permanece eutireói-
dea após a resolução do quadro, caracterizando a natureza
autolimitada da patologia, mas até 20% podem evoluir para
hipotireoidismo permanente. Bócio (indolor) e anticorpos
elevados estão presentes em pelo menos 50%, e podem
acontecer recorrências.
A captação de iodo radioativo é muito baixa, uma ca-
racterística valiosa no diagnóstico diferencial com doença
de Graves (em que a captação está aumentada). O trata-
mento é feito com beta-bloqueadores na fase tireotóxica, e
levotiroxina na fase hipotireóidea (quando sintomática ou
TIREOIDITES
permanente). Uma vez iniciada reposição com levotiroxina,
esta deve ser suspensa após 6 a 9 meses, para a reavaliação
da função tireoidiana.
C - Tireoidite pós-parto
Esta é, clínica e laboratorialmente, idêntica à tireoidite
linfocítica indolor, com a diferença de acometer mulheres
ENDOCRINOLOGIA
no puerpério. Por definição, pode ocorrer até 1 ano após o
parto. É extremamente comum e provavelmente subdiag-
nosticada, e pode ser encontrada em até 8 a 10% das ges-
tações. Além disso, é mais comum em mulheres com altos
títulos de anticorpos anti-TPO (no 1º trimestre de gravidez
ou no puerpério imediato), ou com outras doenças autoi-
munes (diabetes mellitus tipo 1), ou com história familiar
de tireopatia autoimune. Mulheres com altos títulos de
anti-TPO no início da gestação têm 50% de risco de evoluir
com tireoidite pós-parto, comparadas a apenas 2% entre as
mulheres sem anti-TPO.
A evolução trifásica clássica é vista em apenas 1/3 dos
casos (Figura 3). A fase inicial (tireotóxica) tem início de
1 a 6 meses após o parto e dura de 1 a 2 meses. Quando
há uma fase hipotireóidea, esta se inicia 4 a 8 meses após
o parto e persiste por 4 a 6 meses, e os sintomas podem
ser erroneamente atribuídos a uma depressão pós-parto.
Hipotireoidismo permanente desenvolve-se em 20% após 1
ano e em até 50% em 7 anos (principalmente em multípa-
ras). Após um episódio de tireoidite pós-parto, a probabili-
dade de um novo episódio em uma gestação subsequente
é em torno de 70%. O tratamento é o mesmo da tireoidite
indolor.
7. Tireoidite de Riedel (lenhosa, esclero-
sante crônica)
Esta é uma forma extremamente rara de tireoidite,
caracterizada por uma fibrose progressiva da tireoide e,
finalmente, destruição completa da glândula, com a possi-
bilidade de haver sintomas compressivos locais e aderência
aos tecidos vizinhos. A etiologia é desconhecida, e alguns
casos podem representar um estágio muito avançado da
tireoidite de Hashimoto. Em uma parcela dos pacientes, a
tireoidite lenhosa é uma manifestação local de um proces-
so esclerosante sistêmico (fibroesclerosite multifocal), com
fibrose do retroperitônio, glândulas lacrimais, parótidas,
mediastino, pulmões, miocárdio e ductos biliares.
Queixas comuns dos pacientes são dispneia, disfagia,
disfonia ou afonia. A tireoide pode ser de tamanho nor-
mal ou aumentada, e sua consistência é extremamente
endurecida (pétrea). Geralmente, os indivíduos afetados
são eutireóideos, mas pode surgir hipotireoidismo com a
substituição completa da glândula por tecido fibroso (em
até 30%). Hipoparatireoidismo pode resultar de fibrose das
paratireoides. Anticorpos antitireoides podem estar eleva-
dos em 2/3 dos casos. A captação de iodo radioativo pode
ser normal ou baixa.
121
ENDOC RI N O LOG I A

Corticoides em altas doses podem ser úteis no início da doença. Em casos resistentes ou recidivantes, pode-se usar
tamoxifeno, que inibe a proliferação dos fibroblastos. A cirurgia está indicada na compressão de vias aéreas (lobectomia
unilateral ou traqueostomia), ou na suspeita de malignidade, e a levotiroxina, no hipotireoidismo.

Tabela 2 - Principais características dos vários tipos de tireoidite

Frequência Achados clínicos
- Dor intensa, formação
Tireoidite aguda - Rara.
de abscessos, febre.
- Aumento das provas de
- Dor intensa;
- Frequente (causa mais - Febre e mialgia;
- Baixa captação de iodo
Tireoidite subaguda comum de dor na ti- - Tireotoxicose e/ou
reoide). hipotireoidismo (evolu-
- Disfunção tireoidiana (va-
ção trifásica).
- Frequente (causa mais
Tireoidite de - Bócio indolor firme;
comum de hipotireoi-
Hashimoto - Hipotireoidismo.
dismo).
- Tireotoxicose e/ou
hipotireoidismo;
- Frequente (8 a 10% das
Tireoidite pós-parto - Bócio indolor eventual;
gestações).
- Ocorre nos 12 meses
após o puerpério.
- Tireotoxicose e/ou
hipotireoidismo;
- Bócio indolor even-
Tireoidite indolor - Incomum.
tual;
- Ocorre fora do puer-
pério.
- Bócio difuso indolor;
- Frequente (causa mais
- Hipertireoidismo;
Doença de Graves comum de hipertireoi-
- Oftalmopatia (50%);
dismo).
- Dermopatia (1%).
- Bócio extremamente
Tireoidite de Riedel - Rara.
endurecido (lenhoso).
Achados laboratoriais
- Abscessos no USG;
- Aumento das provas de
atividade inflamatória.
atividade inflamatória;
radioativo;
riável).
- Elevação de anti-TPO (90%)
e anti-Tg (60%);
- Bócio moderado difuso
hipoecoico no USG;
- TSH elevado.
- Elevação de anti-TPO e anti-
-Tg na maioria;
- Disfunção tireoidiana (va-
riável);
- Evolução para hipotireoidis- tireoidismo.
mo definitivo.
- Elevação de anti-TPO e
anti-Tg na maioria;
- Disfunção tireoidiana (va-
riável);
- Evolução para hipotireoi-
dismo definitivo.
- Elevação de TRAb (90%),
anti-TPO, anti-Tg;
- TSH suprimido;
- Bócio difuso ao USG;
- Alta captação de iodo
radioativo.
- Fibrose intensa;
- TSH elevado em 30%;
- Anti-TPO elevado (60%).
Tratamento
- Drenagem dos absces-
sos e antibioticoterapia
de amplo espectro.
- AINEs ou corticoide
para dor;
- Beta-bloqueadores para
tireotoxicose;
- Levotiroxina para hipo-
tireoidismo.
- Levotiroxina para hipo-
tireoidismo.
- Beta-bloqueadores para
tireotoxicose;
- Levotiroxina para hipo-
- Beta-bloqueadores
para tireotoxicose;
- Levotiroxina para hipo-
tireoidismo.
- Antitireoidianos por
tempo prolongado
(remissão em 50%
com uso por 12 a 18
meses);
- Iodo radioativo;
- Tireoidectomia.
- Tamoxifeno ou corti-
coide;
- Cirurgia se sintomas
compressivos;
- Levotiroxina para hipo-
tireoidismo.

8. Tireoidites medicamentosas

A - Amiodarona
Trata-se de um antiarrítmico largamente utilizado, cuja molécula é composta por 38% de iodo, e que tem semelhanças
estruturais com os próprios hormônios da tireoide (Figura 7). A quantidade de iodo contida em uma dose média de amio-
darona (200mg/dia), 75mg, é cerca de 500 vezes maior que a ingesta diária recomendada desse sal (100 a 150mcg/dia).

122
 TIREOIDITES

tese e liberação de hormônios tireoidianos, induzida

pelo excesso de iodo (fenômeno de Jod-Basedow). O
tratamento exige o uso de altas doses de antitireoi-
dianos, algumas vezes em associação a perclorato de
potássio (que inibe a captação de iodo pela tireoide).
O lítio também pode ser útil. Geralmente, é necessário
tratamento ablativo da glândula após o controle da ti-

ENDOCRINOLOGIA
reotoxicose. A amiodarona deve ser suspensa sempre
que possível, ou seja, quando sua retirada não aumen-
ta o risco de arritmias potencialmente graves;
- Tipo II: é uma tireoidite destrutiva, que leva à libera-
ção maciça de hormônio tireoidiano pela ruptura dos
folículos, mas sem aumento da síntese. Ocorre em pa-
cientes com tireóideos previamente normais, por ação
citotóxica direta da amiodarona ou dos seus metabóli-
Figura 7 - Comparação das moléculas de amiodarona e tiroxina (T4)
tos (desetilamiodarona, DEA). O tratamento do tipo II
Em áreas iodo-suficientes, como no Brasil, o hipotireoi- é feito com glicocorticoides em doses elevadas; o ácido
dismo é a disfunção tireoidiana mais comum em usuários iopanoico também pode ser útil. Beta-bloqueadores
de amiodarona, atingindo até 20% desses pacientes (prin- podem ser utilizados para controle da frequência car-
cipalmente, os portadores de tireoidite autoimune prévia, díaca. A suspensão da amiodarona deve ser realizada
detectados por altos títulos de anti-TPO). Parece dever-se à sempre que possível.
interferência da amiodarona no transporte intracelular de
Muitas vezes, é difícil distinguir os 2 tipos de tireotoxi-
iodo. O tratamento é feito com levotiroxina, muitas vezes
cose induzida por amiodarona, até porque ambos podem
em doses altas. A suspensão da amiodarona, no hipotireoi- estar associados no mesmo paciente (formas mistas). USG
dismo, não é obrigatória, visto que é uma droga extrema- com Doppler pode mostrar hipervascularização no tipo I
mente lipofílica, portanto sua meia-vida é muito prolonga- e hipovascularização no tipo II. Alguns estudos sugeriram
da (até 100 dias em alguns estudos). uma maior concentração de interleucina-6 no tipo II, mas
Por outro lado, em áreas iodo-deficientes, como em algu- esse achado não foi confirmado. A captação de iodo radioa-
mas regiões da Europa (Itália), a disfunção tireoidiana mais tivo está reduzida nos 2 tipos.
frequentemente observada nos usuários de amiodarona é Devido à alta frequência de disfunções tireoidianas, re-
a tireotoxicose (observada em até 23% dos pacientes). São comenda-se uma avaliação prévia da função tireoidiana em
descritos 2 tipos de tireotoxicose induzida por amiodarona: todos os pacientes que vão iniciar o uso de amiodarona, e
- Tipo I: ocorre em pacientes com tireopatia prévia novas avaliações a cada 6 meses durante todo o tempo de
(principalmente, bócio nodular) e se deve a maior sín- uso da droga.
Tabela 3 - Disfunções tireoidianas associadas ao uso de amiodarona
Frequência Mecanismo Diagnóstico Tratamento
- Até 20%, mais comum em
- Inibição do transporte de - TSH elevado; - Levotiroxina;
áreas suficientes de iodo e
Hipotireoidismo iodo pela célula folicular - T4 baixo; - Suspensão da amiodarona não
em pessoas com anti-TPO
tireoidiana. - Anti-TPO elevado. é obrigatória.
elevado.
- Até 23%, mais comum em
Tireotoxicose
áreas deficientes de iodo.
- Antitireoidianos em doses
- TSH suprimido;
altas;
- Oferta excessiva de iodo - Bócio nodular ao USG;
- Beta-bloqueadores;
Tireotoxicose - Mais comum em pessoas para uma tireoide com - Fluxo sanguíneo tireoidia-
- Suspensão da amiodarona se
tipo I com bócio nodular prévio. áreas nodulares autônomas no normal ou aumentado
possível;
(Jod-Basedow). ao Doppler;
- Lítio ou perclorato nos casos
- IL-6 normal.
refratários.
- TSH suprimido;
- Corticoides;
- Tireoide normal ao USG;
- Mais comum em pessoas - Efeito citotóxico direto - Beta-bloqueadores;
Tireotoxicose - Fluxo sanguíneo tireoidia-
com tireoide previamente sobre a tireoide (tireoidite - Suspensão da amiodarona se
tipo II no baixo ou ausente ao
normal. destrutiva). possível;
Doppler;
- Muitas vezes, autolimitada.
- IL-6 aumentada.

123
ENDOC RI N O LOG I A
B - Lítio
O carbonato de lítio, usado para tratamento do distúr-
bio bipolar, bloqueia a secreção de hormônios tireoidia-
nos e pode agravar o fenômeno autoimune em pacientes
portadores de tireoidite de Hashimoto. Dos usuários crô-
nicos de lítio, até 1/3 desenvolve altos títulos de anticor-
pos antitireoidianos, e cerca de 50% desenvolvem bócio.
Hipotireoidismo subclínico foi descrito em 20%, e hipoti-
reoidismo franco, em 20% (mais comuns em áreas iodo-su-
ficientes). O hipotireoidismo, em alguns casos, é reversível
com a suspensão do lítio. Também pode ocorrer, mais rara-
mente, tireotoxicose (destrutiva). Recomenda-se a avalia-
ção rotineira do TSH em usuários crônicos de lítio (no início
do tratamento e a cada 6 meses).
C - Interferon-alfa e interleucina-2
O uso destes imunomoduladores pode ocasionar o apa-
recimento de anticorpos antitireoidianos em 6 a 15% dos
usuários, podendo levar à tireoidite (destrutiva) com tireo-
toxicose transitória ou hipotireoidismo, principalmente em
mulheres com hepatite C.
A doença de Graves também pode ser causada pelo
interferon-alfa, e o diagnóstico diferencial com a tireotoxi-
cose causada por destruição tireoidiana pode ser feito por
meio da captação de iodo radioativo, que está aumentada
na 1ª e reduzida na 2ª situação.
O tratamento da fase tireotóxica da tireoidite pode ser
feito com beta-bloqueadores, anti-inflamatórios e/ou cor-
ticoides. A doença de Graves deve ser tratada com antiti-
reoidianos. Em geral, a disfunção tireoidiana desaparece
com a suspensão do imunomodulador, mas os pacientes
permanecem sob risco aumentado de tireopatia. A função
tireoidiana deve ser rotineiramente avaliada em todos os
pacientes durante o uso de interferon-alfa ou interleuci-
na-2, inicialmente e a cada 6 meses.
9. Tireoidite pós-radiação
Ocasionalmente, pacientes com hipertireoidismo cau-
sado por doença de Graves podem apresentar, logo após
o tratamento com uma dose de I131, um quadro de dor na
região cervical e hipersensibilidade local, que dura, tipica-
mente, 5 a 10 dias e se deve à lesão tecidual direta pela ra-
diação, bem como à necrose de células foliculares da tireoi-
de, com inflamação associada. A dor cervical, na maioria
dos casos, é leve e melhora espontaneamente; algumas ve-
zes, é necessário o uso de analgésicos ou anti-inflamatórios
não hormonais. Pode, ainda, haver exacerbação transitória
da tireotoxicose.
124
10. Resumo
Quadro-resumo
- A tireoidite aguda é rara, costuma ser causada por bactérias e
manifesta-se com intensa toxemia, dor e flutuação cervical. O
tratamento é feito com antibioticoterapia sistêmica de amplo
espectro e drenagem dos abscessos;
- A imunossupressão e a presença de fístula do seio piriforme são
os principais fatores predisponentes à ocorrência de tireoidite
aguda. A correção cirúrgica da fístula do seio piriforme previne
a recorrência da doença;
- A tireoidite subaguda é a causa mais comum de dor na tireoide,
podendo apresentar-se após uma infecção viral de vias aéreas
superiores. Cursa com sintomas infecciosos (febre, mialgia) e
elevação das provas inflamatórias;
- Na tireoidite subaguda, pode haver uma evolução trifásica
em 1/3 dos casos: tireotoxicose inicial por 1 a 2 semanas,
seguida de hipotireoidismo por 2 a 6 meses e, finalmente,
retorno ao eutireoidismo. Em 5 a 10% dos casos, pode haver
hipotireoidismo definitivo;
- Sugere-se tireoidite subaguda pela presença de dor cervical e
captação de iodo radioativo extremamente baixa;
- O tratamento da tireoidite subaguda é sintomático: anti-
inflamatórios não esteroidais ou corticoides para a dor, beta-
bloqueadores para os sintomas de tireotoxicose, e levotiroxina
para o hipotireoidismo;
- A tireoidite de Hashimoto (ou linfocítica crônica) cursa com
a destruição autoimune da tireoide (resposta imune celular)
e é a causa mais comum de hipotireoidismo em países
desenvolvidos (inclusive no Brasil), onde a deficiência de iodo
não é endêmica;
- A tireoidite de Hashimoto é de 8 a 15 vezes mais comum
em mulheres e surge tipicamente por volta dos 30 a 40
anos, cursando com hipotireoidismo e/ou bócio (de volume
moderado e consistência firme);
- Hipoecogenicidade da tireoide à USG e títulos elevados de
autoanticorpos (anti-TPO ou anti-Tg) em pacientes com bócio
e/ou hipotireoidismo indicam tireoidite de Hashimoto;
- A tireoidite linfocítica, uma forma subaguda da tireoidite de
Hashimoto, pode evoluir com quadro semelhante à tireoidite
subaguda (tireotoxicose seguida de hipotireoidismo e retorno
ao eutireoidismo), mas sem dor em região cervical. Anti-TPO é
frequentemente elevado;
- A tireoidite pós-parto é um fenômeno autoimune, que pode
ocorrer até 1 ano após o parto, e acomete cerca de 8 a 10%
de todas as gestações. Pode evoluir para hipotireoidismo
permanente (até 50% dos casos, após vários anos) ou recorrer
numa nova gestação (70%);
- A presença de anti-TPO elevado no 1º trimestre da gestação
prediz risco de tireoidite pós-parto (50% nas gestantes com
anti-TPO elevado, 2% nas gestantes sem anti-TPO);
- A amiodarona provoca disfunção tireoidiana em até 43%
dos usuários. Em áreas iodo-suficientes (exemplo: Brasil), a
disfunção mais comum é o hipotireoidismo, enquanto em áreas
iodo-deficientes (exemplo: Itália), a disfunção mais comum é a
tireotoxicose;
 TIREOIDITES

- Existem 2 tipos de tireotoxicose por amiodarona: o tipo I (em

que há síntese aumentada de T3/T4, devido à sobrecarga
de iodo, em tireóideos previamente anormais) e o tipo II
(em que há destruição do parênquima tireoidiano por efeito
citotóxico direto da amiodarona ou seus metabólitos, em
tireóideos previamente normais). O tratamento da 1ª é
feito com antitireoidianos, perclorato e lítio, e a 2ª é tratada
com corticoides e beta-bloqueadores. Em ambas, deve-se

ENDOCRINOLOGIA
suspender a amiodarona sempre que possível (caso não haja
risco de arritmia potencialmente fatal);
- Lítio causa bócio em pelo menos 50% dos usuários, além
de hipotireoidismo em uma grande parcela (subclínico em
20%, franco em 20%), especialmente naqueles com anti-
TPO elevado. O hipotireoidismo pode ser reversível com a
suspensão do lítio, em alguns casos;
- A tireoidite de Riedel é caracterizada pela fibrose intensa da
tireoide, que se torna de consistência lenhosa ou pétrea. Pode
ter hipotireoidismo em 30%, mas a principal manifestação é
local (dispneia, disfagia etc.). Além disso, pode fazer parte de
um processo esclerosante sistêmico.

125
ENDO C RI N O LOG I A
CAPÍTULO
11
1. Introdução
O câncer de tireoide constitui a neoplasia endócrina ma-
ligna mais comum, embora contribua para apenas 0,5% das
neoplasias malignas em homens e 1,5% em mulheres nos
EUA. Porém, sua incidência vem aumentando nas últimas
décadas, com o crescimento principalmente no número de
casos com nódulos pequenos, de melhor prognóstico, o que
pode ser atribuído à melhora do diagnóstico ou à influência
de fatores ambientais, como a ingesta de iodo. Apesar do
aumento da incidência, a mortalidade pelo câncer de tireoi-
de permanece inalterada.
A grande maioria dos casos evolui para cura com o tra-
tamento adequado, principalmente se o diagnóstico é feito
em um estágio precoce. Por essa razão, é fundamental que
os médicos estejam atentos à possibilidade de câncer de
tireoide para possibilitar a detecção de lesões iniciais, com
melhor evolução.
2. Nódulos de tireoide
A - Epidemiologia
Os nódulos de tireoide constituem a principal forma de
apresentação clínica dos cânceres dessa glândula e são um
problema clínico extremamente comum.
Usando a palpação, que detecta com facilidade nódu-
los maiores que 1,5 a 2cm de diâmetro, pode-se encontrar
pelo menos 1 nódulo tireoidiano em 4 a 7% das mulheres
e em 1% dos homens adultos, de acordo com várias casu-
ísticas. Se for utilizada a ultrassonografia (USG), um exame
altamente sensível e capaz de identificar nódulos com diâ-
metro de 2 ou 3mm, a prevalência será ainda maior: cerca
de 50% dos adultos (variando de 20 a 70%), principalmente
as mulheres idosas, vão apresentar pelo menos 1 nódulo na
tireoide. É muito comum, atualmente, o achado acidental
de nódulos tireoidianos com o uso de métodos de imagem
indicados para avaliação de outras patologias (por exemplo:
USG com Doppler cervical na suspeita de aterosclerose de
carótidas).
126
Nódulos e câncer de tireoide
Leandro Arthur Diehl / Rodrigo Antônio Brandão Neto
Felizmente, apenas uma pequena proporção dos nódu-
los tireoidianos é maligna: em média, 5%, variando de 4 a
10% nos diferentes estudos.
Dessa forma, a 1ª tarefa do médico que avalia um pa-
ciente com nódulo tireoidiano é discriminar se a lesão é be-
nigna ou maligna. Além disso, o clínico deve também avaliar
se o nódulo é hiperfuncionante ou sintomático (Tabela 1).
Tabela 1 - Perguntas a que o clínico deve tentar responder, na ava-
liação de um nódulo tireoidiano
Pergunta Ferramentas para avaliação
O nódulo é maligno? História, exame físico, USG, PAAF
O nódulo é História, exame físico, TSH,
hiperfuncionante? cintilografia
O nódulo é sintomático? História, exame físico
B - Risco de malignidade
Algumas características da história, exame físico e USG
aumentam a suspeita de malignidade na avaliação de um
determinado nódulo. Os achados que mais fazem aumentar
a suspeita de malignidade são história familiar de câncer
da tireoide (em especial, o medular), exposição prévia à
radiação, nódulos em indivíduos jovens (de 15 a 20% dos
nódulos em pacientes com <20 anos e cerca de 50% nas
pessoas com <14 anos são malignos), presença de linfade-
nopatia regional ou paralisia de corda vocal, e microcalcifi-
cações em um nódulo sólido hipoecoico à USG. Um estudo
recente, ainda, sugeriu que níveis discretamente elevados
de TSH (mesmo que ainda dentro da faixa considerada nor-
mal) podem fazer aumentar o risco de malignidade de um
nódulo, embora esse achado ainda precise ser confirmado
por estudos adicionais. Os fatores associados ao aumento
de risco de malignidade estão expostos na Tabela 2.
Tabela 2 - Características que aumentam a suspeita de malignida-
de, na avaliação de um nódulo de tireoide
História clínica
- História familiar de carcinoma de tireoide (especialmente o
medular);

História clínica
- História familiar de NEM tipo 2;
- Extremos de idade (<20 ou >60 anos);
- Sexo masculino;
- História de irradiação prévia de cabeça/pescoço;
- Crescimento rápido;
- Sintomas compressivos (dispneia, disfagia ou disfonia).
Exame físico
- Nódulo >4cm;
- Nódulo muito endurecido;
- Nódulo doloroso;
- Nódulo fixo às estruturas vizinhas;
- Linfadenopatia cervical;
- Paralisia de cordas vocais.
Ultrassonografia
- Hipoecogenicidade;
- Margens indefinidas;
- Microcalcificações;
- Fluxo aumentado na área central do nódulo ao Doppler;
- Nódulo mais alto que largo;
- Invasão de estruturas vizinhas.
Cintilografia
- Nódulo frio (hipocaptante).
Outros
- TSH elevado (↑ ou normal);
- Calcitonina elevada.
É importante ressaltar que, ao contrário do que se acre-
ditava, o risco de malignidade em paciente com múltiplos
nódulos na tireoide (bócio multinodular) é o mesmo daque-
le que apresenta um nódulo único.
Outra importante observação, com relação ao risco de
malignidade dos nódulos, é que os que são não palpáveis,
detectados apenas por exames de imagem (geralmente,
menores que 1cm de diâmetro), apresentam a mesma
frequência de malignidade (em torno de 5%) que nódulos
maiores (>1cm), detectados à palpação. Entretanto, obser-
va-se que nódulos malignos com <1cm de diâmetro (conhe-
cidos como microcarcinomas), na maior parte das vezes,
apresentam evolução clínica indolente, com ótimo prog-
nóstico. De fato, microcarcinomas da tireoide são encontra-
dos em 5 a 36% dos adultos em autópsias ou em cirurgias
da tireoide realizadas por outros motivos (7% das autópsias
no Brasil). O significado clínico dessas lesões malignas com
<1cm é incerto, sendo possível que uma boa parcela desses
nódulos não fosse provocar qualquer dano ao paciente em
longo prazo, mesmo sem tratamento.
C - Investigação do nódulo de tireoide
Por essa diferença de comportamento biológico entre
cânceres de tireoide >1cm e <1cm, o Consenso Brasileiro
N Ó D U LO S E C Â N C E R D E T I R E O I D E
de Nódulos e Câncer Diferenciado de Tireoide, publicado
em 2007, recomenda investigação invasiva (ou seja, bióp-
sia por punção aspirativa – PATAF) para todos os nódulos
tireoidianos com mais de 1cm, enquanto essa investigação
só é necessária para nódulos menores de 1cm quando es-
tes apresentam características clínicas ou ultrassonográfi-
cas altamente suspeitas. O mesmo consenso sugere que
ENDOCRINOLOGIA
nódulos <1cm sem características suspeitas podem ser
apenas acompanhados com USG e TSH periódicos, estan-
do indicada a biópsia a posteriori se há crescimento signi-
ficativo do nódulo (>1cm) ou surgimento de características
suspeitas.
A investigação de disfunção tireoidiana deve ser feita
em todos os casos, por meio da dosagem de TSH. Caso este
se encontre suprimido, deve ser realizada dosagem de T4L
ou T3, para confirmar a tireotoxicose. Aproximadamente,
10% dos nódulos palpáveis apresentam autonomia sufi-
ciente para reduzir os níveis de TSH. Se as concentrações
deste forem elevadas (sugerindo hipotireoidismo), os tí-
tulos de anticorpo antitireoperoxidase (anti-TPO) deverão
ser aferidos, para confirmar o diagnóstico de tireoidite de
Hashimoto, e a investigação de malignidade do nódulo deve
acompanhar as diretrizes a seguir.
A calcitonina está elevada em cerca de 80% dos casos de
carcinoma medular, mas no Brasil (ao contrário da Europa)
não é dosada rotineiramente, pois a patologia é rara, apa-
recendo em apenas 1 a cada 250 nódulos tireoidianos.
Entretanto, em pacientes de risco, como os parentes em 1º
grau de pacientes com NEM tipo 2 ou carcinoma medular
familiar, justifica-se a dosagem de calcitonina basal ou esti-
mulada com cálcio ou pentagastrina IV, para rastreamento.
A dosagem de tireoglobulina não tem utilidade diag-
nóstica em pacientes com nódulos tireoidianos e deve ser
reservada para o seguimento pós-operatório daqueles com
carcinoma diferenciado da tireoide.
A cintilografia de tireoide (usando I131, I123 ou 99mTc) é
um exame útil para definir o status funcional de um nó-
dulo (“frio” = inativo; “quente” = produtor de hormônio).
Nódulos “quentes” (hipercaptantes) são quase sempre
(>99%) benignos, sendo geralmente desnecessária investi-
gação adicional. Nódulos “frios” (hipocaptantes), por outro
lado, têm uma chance aproximada de 10 a 20% de malig-
nidade. Por essa razão, a cintilografia já foi muito utilizada
para avaliação de nódulos de tireoide; os nódulos “frios”
eram tratados cirurgicamente, e os “quentes”, apenas
acompanhados clinicamente. O grande problema da cintilo-
grafia, nessa situação, é que a grande maioria (de 85 a 90%)
dos nódulos de tireoide tem aspecto “frio”, o que limita sua
utilidade para a avaliação de risco de malignidade. Por isso,
atualmente, a cintilografia é indicada apenas para pacien-
tes com nódulos tireoidianos e tireotoxicose (TSH baixo),
situação em que o achado de um nódulo “quente” (prova-
velmente benigno) é mais provável e em que a cintilografia
poderia poupar uma investigação invasiva ou cirurgia com
maior probabilidade (Figura 1).
127
ENDO C RI N O LOG I A
Figura 1 - Cintilografia da tireoide: (A) nódulo “quente” e (B) nó-
dulo “frio”
A USG de tireoide, principalmente com aparelhos de
última geração, permite um estudo anatômico detalhado
dos nódulos e a identificação de características que podem
estar associadas a maior risco de malignidade. Tem alta sen-
sibilidade para a detecção de nódulos tireoidianos (>95%),
maior do que a de outros exames de imagem (tomografia,
ressonância). Presença de microcalcificações, bordas irre-
gulares e hipoecogenicidade são achados altamente su-
gestivos de malignidade, com especificidade em torno de
66%, mas com baixa sensibilidade. Nódulos sólidos e mistos
(sólido-císticos) apresentam risco de malignidade maior do
que nódulos exclusivamente císticos (Figura 2).
Figura 2 - Ultrassonografia de tireoide mostrando a presença de
um nódulo suspeito. Tr = traqueia; T = lobo da tireoide; C = artéria
carótida
O achado de invasão das estruturas vizinhas ou linfade-
nomegalia cervical também fazem aumentar a suspeita de
neoplasia maligna de tireoide.
A adição do Doppler aumenta a acurácia diagnóstica da
USG: vascularização ausente ou periférica sugere benigni-
dade, ao passo que vascularização predominante ou ex-
clusivamente central sugere doença maligna. A USG pode,
ainda, ajudar na realização da punção aspirativa (biópsia)
128
de tireoide com agulha fina, facilitando a coleta de material
e reduzindo a necessidade de novas punções por coleta ina-
dequada de material.
D - Punção aspirativa da tireoide com agulha fina
O principal exame para diferenciar nódulos benignos
e malignos (tanto em nódulos únicos quanto múltiplos) é
a Punção Aspirativa de Tireoide com Agulha Fina (PATAF),
que consegue diagnosticar carcinomas papilífero, medular
e anaplásico com grande segurança (frequência de falsos
positivos e falsos negativos <5%). A PATAF pode ter 4 resul-
tados diferentes, conforme apresentado na Tabela 3.
Tabela 3 - Resultados possíveis da PATAF
Resultado Frequência Conduta
Observar (ou tratar, se
Lesão benigna 60 a 75%
sintomático).
Lesão maligna 5% Cirurgia.
Lesão suspeita
15 a 30% Cirurgia (cintilografia?).
(“folicular”)
PATAF não Repetir PATAF (guiada por
5 a 10%
diagnóstica USG).
Cerca de 15 a 30% das PATAF geram resultados “sus-
peitos”, compostos na sua grande maioria pelas chamadas
“lesões foliculares”. Nessa situação, a análise citopatológica
obtida pela punção aspirativa não é capaz de distinguir entre
neoplasias benignas (adenoma folicular) e malignas (carci-
noma folicular). O diagnóstico definitivo, na maior parte das
vezes, só pode ser firmado pela exérese cirúrgica da lesão,
que fornece material para o exame histopatológico, em que
a presença de invasão vascular ou da cápsula tumoral con-
firma a malignidade. Alguns autores sugerem a realização
de cintilografia nessas lesões, pois o achado de um nódulo
“quente” seria diagnóstico de uma lesão benigna. Cerca de
20 a 33% das lesões que geram resultados “suspeitos” ou
“indeterminados” à PATAF são malignos (principalmente,
nódulos >4cm, sólidos ou com outras características clínicas
ou ultrassonográficas suspeitas).
Outra limitação de tal exame é que, em cerca de 5 a 10%
das vezes (dependendo da experiência do citopatologista e
do médico que realiza a punção), ele não consegue defi-
nir o diagnóstico (seja pela coleta inadequada, produzindo
material insuficiente ou hemorrágico, seja por dificuldades
na leitura das lâminas). No caso de PATAF não diagnóstica,
a melhor opção é realizar uma nova PATAF guiada por USG
(com melhor acurácia do que a PATAF guiada apenas por
palpação, levando ao diagnóstico correto em cerca de 50%
das vezes). Se o exame permanece inconclusivo, talvez a
melhor alternativa seja a cirurgia, com a remoção do lobo
tireoidiano contendo o nódulo para realização de exame
histopatológico, caso a suspeita de malignidade seja signi-
ficativa.
O uso disseminado da PATAF, a partir da década de 1990,
levou a uma grande redução no número de cirurgias realiza-
 N Ó D U LO S E C Â N C E R D E T I R E O I D E

das para tratamento de nódulos tireoidianos benignos, pois Investigação mínima indicada em todos os nódulos de tireoide
tornou possível a avaliação citopatológica pré-operatória, - História clínica;
ficando o tratamento cirúrgico reservado para os nódulos
- Exame físico;
comprovadamente malignos, ou suspeitos.
- TSH;
A PATAF tem baixo custo, pode ser feita em ambulatório
e é praticamente isenta de complicações (exceto dor local e - USG de tireoide.
eventuais hematomas no local da punção) (Figura 3). Quando pedir cintilografia?

ENDOCRINOLOGIA
- Paciente com nódulo tireoidiano e TSH baixo (suprimido);
- Se o nódulo for “quente” (hipercaptante): >99% benigno –
dispensa PATAF.
Quando pedir calcitonina?
- Paciente com nódulo tireoidiano + história familiar de
carcinoma medular da tireoide ou NEM-2.
Quando pedir PATAF?
- Todos os nódulos com >1cm de diâmetro;
- Nódulos com <1cm de diâmetro, mas com características
suspeitas (história/exame/USG).

A Figura 4 apresenta um algoritmo para a investigação do

nódulo de tireoide, conforme recomendações do Consenso
Brasileiro (2007), e a Tabela 4 apresenta um resumo das in-
formações mais importantes, comentadas até aqui.
Figura 3 - Punção Aspirativa da Tireoide com Agulha Fina (PATAF),
guiada por USG

No bócio multinodular, recomenda-se investigação si-

milar à realizada para nódulos únicos, ou seja, dosagem
de TSH e USG para todos os pacientes, cintilografia se
houver tireotoxicose, e PATAF para nódulos >1cm ou com
características ultrassonográficas de malignidade. Se não
há nódulos suspeitos à USG, pode-se fazer a biópsia ape-
nas do nódulo dominante (maior) em cada lobo tireoi-
diano.
Tabela 4 - Resumo das informações relativas à investigação de nó-
dulos tireoidianos
Prevalência de nódulos tireoidianos
- Detectados pela palpação: 4 a 7% das mulheres adultas, 1%
dos homens adultos;
- Detectados pelo USG: 50% (20 a 70%) dos adultos.
Porcentagem de malignidade
- 5% (4 a 10%) dos nódulos tireoidianos.
Risco de malignidade conforme as características do nódulo
- Nódulos palpáveis = nódulos não palpáveis; Figura 4 - Investigação do nódulo de tireoide, conforme o Consenso
- Nódulos >1cm = nódulos <1cm; Brasileiro (2007)
- Nódulos únicos = nódulos múltiplos;
- Nódulos sólidos >nódulos císticos ou sólido-císticos; E - Conduta nos nódulos benignos
- Nódulos sólidos hipoecoicos >nódulos sólidos hiperecoicos ou
isoecoicos; Nódulos <1cm sem características suspeitas podem ser
- Nódulos com fluxo central >nódulos com fluxo periférico;
apenas acompanhados (com USG e TSH a cada 6 a 12 me-
ses). Indica-se PATAF no acompanhamento se há crescimen-
- Nódulos frios à cintilografia >nódulos mornos ou quentes;
to significativo do nódulo (>50% em pelo menos 1 diâme-
- Nódulos em crianças e adolescentes >nódulos em adultos;
tro, ou >20% em 2 diâmetros, ou alcançando >1cm), ou se
- Nódulos em homens >nódulos em mulheres. surgem características suspeitas.

129
ENDO C RI N O LOG I A
Muitos autores sugerem que os nódulos diagnosticados
como benignos à PATAF não devem receber alta, devido
ao risco baixo, porém não desprezível, de falso negativo
da PATAF (5% com PATAF guiada por palpação e <1% com
PATAF guiada por USG). Nesse caso, uma boa conduta seria
o acompanhamento com palpação, TSH e USG anuais. Nova
PATAF estaria indicada se houvesse crescimento significati-
vo, considerado em alguns serviços como o aumento >50%
em 1 dos diâmetros ou >20% em, pelo menos, 2 diâmetros
(embora nódulos benignos também possam crescer com o
tempo), ou mudança de característica do nódulo.
Deve-se considerar tratamento nos nódulos benignos
que estejam provocando sintomas compressivos locais
(dispneia, disfagia, disfonia) ou sejam hiperfuncionantes
(levando à tireotoxicose). A cirurgia parece ser a melhor op-
ção para nódulos volumosos (>4 a 6cm) com compressão
das estruturas cervicais. O iodo radioativo pode ser uma
boa opção para nódulos hiperfuncionantes, especialmente
se pequenos (<4cm), ou em pacientes de alto risco cirúrgi-
co. Outra opção é a escleroterapia com etanol, que pode ter
boa eficácia na redução de volume em nódulos de até 4cm
(inclusive os hiperfuncionantes).
Não há indicação para tratamento medicamentoso dos
nódulos benignos. Embora a supressão do TSH com o uso
de doses moderadamente altas de levotiroxina possa pro-
duzir uma discreta redução do volume dos nódulos tireoi-
dianos em alguns pacientes, esse benefício é transitório e
se associa a um risco significativo de complicações cardio-
vasculares (fibrilação atrial) e ósseas (osteoporose), razão
pela qual esse tratamento deve ser abandonado.
3. Neoplasias malignas da tireoide
As neoplasias malignas da glândula tireoide podem ser
classificadas conforme apresentado na Tabela 5.
Tabela 5 - Classificação das neoplasias malignas da tireoide
Originárias das células foliculares (carcinomas diferenciados)
- Carcinoma papilífero;
- Carcinoma folicular.
Originárias das células parafoliculares (células C)
- Carcinoma medular da tireoide.
Carcinoma indiferenciado (anaplásico)
Originárias de outros tipos celulares
- Linfoma primário de tireoide;
- Outros tipos;
- Metástases.
Os carcinomas diferenciados (papilífero e folicular) cor-
respondem, juntos, a mais de 90% das neoplasias malignas
da tireoide. São tumores de crescimento indolente, deriva-
dos das células foliculares, de modo geral com bom prog-
nóstico, e capazes de secretar tireoglobulina.
O carcinoma medular, um pouco mais agressivo que os
primeiros, produz calcitonina e outros neuropeptídios, e
responde por cerca de 5% das malignidades tireoidianas.
130
O carcinoma anaplásico consiste em uma lesão tumo-
ral de prognóstico sombrio, que responde por 1 a 3% dos
cânceres da glândula. Os demais tipos (linfoma, metástases
etc.) somam, juntos, aproximadamente 1% dos cânceres de
tireoide.
A - Carcinoma papilífero
Este é o tipo mais comum de câncer de tireoide (de 70 a
80% dos casos nos EUA, e maioria dos casos no Brasil), mais
comum no sexo feminino (3:1), entre a 3ª e a 4ª décadas de
vida, mas pode ocorrer em qualquer idade. Apresenta-se,
geralmente, como um nódulo tireoidiano, muitas vezes des-
percebido pelo próprio paciente, com consistência firme ou
cística. Em 10 a 20% dos casos, há invasão extratireoidiana
ao diagnóstico, provocando dor cervical, disfonia ou disp-
neia. A disseminação ocorre por via linfática, e metástases
para linfonodos cervicais são comuns já na avaliação inicial
(de 25 a 40%, ou até 90%, segundo algumas casuísticas).
Uma boa parte dos tumores papilíferos (de 20 a 30%) se
apresenta com acometimento multifocal (mais de 1 lesão
na tireoide, atingindo 1 ou ambos os lobos). Metástases a
distância podem ocorrer em 1 a 10% (para pulmões e ossos)
e constituir a 1ª manifestação da doença em poucos casos.
A exposição à radiação nuclear, especialmente durante
a 1ª infância, é um importante fator de risco para carcino-
ma papilífero, como demonstrado nos sobreviventes do aci-
dente nuclear de Chernobyl (risco relativo: 3 a 75). A histó-
ria de irradiação cervical faz aumentar em 4 vezes o risco de
câncer em um paciente com um nódulo tireoidiano.
Embora a história familiar de câncer de tireoide seja
mais frequentemente observada em pacientes com carci-
noma medular, sabe-se que de 3 a 5% dos carcinomas papi-
líferos de tireoide são familiares.
Os mecanismos genéticos por trás do carcinoma papilí-
fero vêm sendo intensamente estudados nos últimos anos.
Uma anormalidade encontrada em até 25 a 30% desses tu-
mores é a translocação RET/PTC, da qual já foram descritos
cerca de 10 tipos. Os principais são a RET/PTC-1 (mais co-
mum em adultos) e a RET/PTC-3 (mais comum em crian-
ças expostas à radiação). A anormalidade mais comum é a
mutação ativadora do BRAF, detectável em 35 a 50% dos
carcinomas papilíferos (mas não em carcinomas foliculares,
medulares ou lesões benignas) e associada a metástases
mais frequentes, variantes celulares mais agressivas, pior
prognóstico e possível progressão para tumor anaplásico.
A mutação do BRAF também é observada em outras ne-
oplasias humanas, como o melanoma maligno (70%). A
mutação ativadora do proto-oncogene RAS foi evidenciada
em 18% dos tumores papilíferos, mas também em lesões
anaplásicas (58%) e foliculares (32%). Essas mutações são
mutuamente excludentes, pois, quando uma delas está pre-
sente, nenhuma das outras é observada.
Um subtipo especial de carcinoma papilífero são os mi-
crocarcinomas, caracterizados por lesões <1cm unifocais.
Seu significado clínico é incerto, pois são frequentemente

encontrados em autópsias de adultos ou em cirurgias re-
alizadas para patologias benignas da tireoide, e, prova-
velmente, uma grande parcela desses tumores tem com-
portamento benigno, sem tendência ao crescimento ou à
produção de metástases. Entretanto, não há, atualmente,
ferramentas clínicas acuradas o bastante para diferenciar as
lesões de comportamento indolente, sendo estas a maioria,
de uma minoria com comportamento mais agressivo, razão
por que, hoje, há grande controvérsia sobre o seu manejo
mais adequado.
Algumas variantes histológicas do carcinoma papilífero
têm comportamento mais agressivo do que a variante clás-
sica, com impacto sobre o prognóstico e o tratamento. As
principais variantes desse tipo são a esclerosante difusa, a
de células altas e a insular.
B - Carcinoma folicular
Este é o 2º tipo mais comum de câncer de tireoide em
países iodo-suficientes (de 10 a 20% nos EUA e no Brasil),
mas sua frequência relativa se iguala à do carcinoma papi-
lífero ou a ultrapassa em regiões com deficiência endêmica
de iodo (40% em algumas regiões da Europa). Atinge uma
faixa etária mais avançada (>40 anos) e é mais comum em
mulheres (3:1). Sua apresentação mais comum também é
como um nódulo tireoidiano isolado (geralmente, maior
do que os nódulos do papilífero). Diferentemente do pa-
pilífero, o carcinoma folicular costuma ser encapsulado e
dificilmente produz metástases linfonodais, pois sua disse-
minação acontece por via hematogênica. Outra forma de
apresentação clínica (em 15 a 20%) é com sintomas decor-
rentes das metástases a distância (pulmões, ossos ou cére-
bro). É um pouco mais agressivo que o carcinoma papilífero
(possivelmente, devido à sua prevalência em indivíduos de
mais idade). Em até 1% dos casos, as lesões tumorais (me-
tástases) podem produzir T3 e T4 em excesso e levar a um
quadro de tireotoxicose. É rara a evolução de um adenoma
folicular para o carcinoma folicular.
Uma variante importante desse carcinoma é o carcino-
ma de células de Hürthle (oxifílicas), composto por células
com grande número de mitocôndrias; acontece em pacien-
tes mais velhos (a média da idade é de 55 anos) e determina
metástase a distância com maior frequência (40%) e pior
prognóstico, relacionado a menor eficácia do tratamento
com I131.
Tumores foliculares, benignos ou malignos, exibem
mutações ativadoras do RAS em 30 a 50% dos casos. Uma
mutação mais específica do carcinoma folicular é a translo-
cação PAX-8/PPAR-gama, detectável em cerca de 30 a 40%
dessas lesões, mas também presente em adenomas (7%)
e outros tipos de carcinomas (de 20 a 50%). Tais mutações
também são mutuamente exclusivas.
C - Carcinoma medular de tireoide
O carcinoma medular, que corresponde a 3 a 5% das
neoplasias malignas da tireoide (10% em algumas casuísti-
N Ó D U LO S E C Â N C E R D E T I R E O I D E
cas), é originado das células parafoliculares (células claras,
ou células C), secretoras de calcitonina. Pode acontecer na
forma esporádica (80%) ou na forma familiar (20%), como
parte de diversas síndromes, com padrão de herança autos-
sômica dominante e alta penetrância (Tabela 6). A doença
familiar mais comum associada ao CMT é a NEM-2A (de 60
a 90%), seguida do CMT familiar isolado (de 10 a 15%), e
ENDOCRINOLOGIA
a forma mais precoce e agressiva de CMT é a associada à
NEM-2B (de 2 a 5%).
Tabela 6 - Síndromes associadas ao carcinoma medular de tireoide
familiar
Síndrome Manifestações clínicas
CMT (100%),
Neoplasia Endócrina Múltipla
feocromocitoma (40 a 50%) e
tipo 2A (NEM-2A).
hiperparatireoidismo (10 a 25%).
CMT, hiperparatireoidismo,
Neoplasia endócrina múltipla
feocromocitoma, lesão
tipo 2A (NEM-2A) com líquen
pruriginosa liquenificada no
amiloide crônico.
dorso.
CMT, hiperparatireoidismo,
Neoplasia endócrina múltipla
feocromocitoma, doença de
tipo 2A (NEM-2A) com
Hirschsprung (megacólon
doença de Hirschsprung.
congênito).
CMT (100%), feocromocitoma
Neoplasia endócrina múltipla
tipo 2B (NEM-2B).
(50%), ganglioneuromas
mucosos e hábito marfanoide.
Outras formas de CMT
CMT + outras patologias.
familiar.
CMT familiar isolado. CMT.
O carcinoma medular pode apresentar-se na forma de
nódulo tireoidiano único (mais de 50%), endurecido, nos
2/3 superiores da tireoide (onde estão as células C). Em
mais da metade dos pacientes, já se detectam metástases
para linfonodos cervicais no início da doença, e metástases
a distância podem ser observadas em cerca de 20% (fígado,
pulmão, ossos).
Nas síndromes familiares, o tumor pode ser bilateral e
é precedido durante anos por hiperplasia difusa de células
C. Outros sintomas (diarreia, flushing facial ou sintomas de
excesso de glicocorticoides) podem ser provocados, em 1/3
dos pacientes, pela hipersecreção tumoral de calcitonina e
de outros neuropeptídios (por exemplo, a serotonina, pep-
tídio relacionado ao gene da calcitonina e ACTH).
A doença esporádica surge, tipicamente, na 5ª ou na 6ª
década, e há um discreto predomínio em mulheres. Casos
familiares têm início em indivíduos mais jovens: na 3ª dé-
cada de vida para o CMT familiar isolado, na 2ª década na
NEM-2A e antes dos 10 anos na NEM-2B.
Em todos os casos de CMT, é recomendável o screening
para outras endocrinopatias (feocromocitoma, hiperparati-
reoidismo), além da investigação dos familiares de 1º grau,
devido à possibilidade de NEM ou outras síndromes de CMT
familiar. A triagem de CMT pode ser feita com dosagem de
calcitonina (menos sensível) ou com testes genéticos, mé-
todo de escolha para rastreamento dos familiares.
131
ENDO C RI N O LO G I A

Tabela 7 - Manifestações clínicas das diferentes síndromes genéticas associadas ao carcinoma medular da tireoide
CMT familiar
CMT esporádico NEM-2A NEM-2B
isolado
Frequência 100% 100% 100% ~100%
Multicentricidade 30% 100% 100% 100%
Bilateralidade 30% 100% 100% 100%
Idade de início 40 a 50 anos <20 anos <20 anos <1 ano
Feocromocitoma - - 40 a 50% 50%
Hiperparatireoidismo - - 10 a 25% -
Ganglioneuromas - - - 100%
Hábito marfanoide - - 100%
CMT = Carcinoma Medular da Tireoide; NEM-2A: Neoplasia Endócrina Múltipla tipo 2A; NEM-2B: Neoplasia Endócrina Múltipla tipo 2B.

A base genética do CMT envolve mutações pontuais do
proto-oncogene RET no cromossomo 10q11.2, detectáveis
em 95 a 98% dos indivíduos afetados pelas formas esporá-
dicas e familiares, o que torna esse locus uma opção atraen-
te para o screening genético da doença. Geralmente, ocorre
a mudança de apenas 1 aminoácido na proteína codificada
pelo RET, um receptor transmembrana, provocando ganho
de função e ativação permanente da sua atividade tirosina-
-quinase.
Há uma nítida correlação entre o genótipo e o fenótipo
da doença, pelo menos para as formas familiares de CMT
(Figura 5). Mutações acometendo o domínio extracelular
do receptor RET (por exemplo, no códon 634 do éxon 11 ou
nos códons 609, 611, 618 ou 620 do éxon 10) correspon-
dem a 95% de todas as mutações descritas nesse gene, e
provocam a NEM-2A ou o CMT familiar isolado. Por outro
lado, as mutações acometendo o domínio intracelular do
RET (códon 918 do éxon 16, por exemplo) levam à NEM-
2B. O risco de feocromocitoma associado ao CMT é maior
(50%) nos indivíduos com mutação do códon 634, sendo
também eles os únicos a manifestarem hiperparatireoidis-
mo ou líquen amiloide cutâneo.

Figura 5 - Correlação entre o fenótipo (ponto da molécula do RET onde ocorre a mutação) e o fenótipo, nas síndromes genéticas associa-
das ao CMT

132
 N Ó D U LO S E C Â N C E R D E T I R E O I D E

O achado de mutação do RET, em parente de paciente Frequên- Comporta-

Tipo Acometimento Genética
acometido por CMT ou por NEM-2, deve motivar tireoidec- cia mento
tomia total precoce, com o objetivo de prevenir a morbi- Mulheres, >40
mortalidade do CMT. A tireoidectomia deverá ser realizada Crescimento
10 a anos, regiões PAX8-PPAR
Folicular lento, bom
antes dos 6 meses se a mutação for no códon 918 (NEM-2B; 20% deficientes de gama, RAS
prognóstico
altíssimo risco), antes dos 5 anos se a mutação for nos có- iodo.
dons 611, 618, 620 ou 634 (risco elevado) e, posteriormen- - Esporádico

ENDOCRINOLOGIA
te, se a mutação for nos códons 609, 768, 790, 791, 804 ou (75%): ambos
os sexos, 5ª a
891 (risco menos elevado). Mais agres-
6ª década;
Medular 3 a 5% RET sivo que os
D - Carcinoma anaplásico (indiferenciado) - Familiar anteriores
(25%): ambos
Este carcinoma corresponde a 1 a 3% das neoplasias os sexos, antes
malignas da tireoide, é um dos tumores mais agressivos que dos 20 anos.
existem e acomete geralmente indivíduos com mais de 60 Idosos, ambos
Extrema-
anos, a maioria do sexo feminino (3:1). É mais comum em mente
Anaplá- os sexos, regi-
regiões cronicamente deficientes de iodo. Em até metade 1 a 3% p53 agressivo,
sico ões deficientes
sobrevida 6
dos casos, pode ser resultante da “desdiferenciação” de um de iodo.
meses
carcinoma diferenciado da tireoide de longa evolução (pa-
Mulheres
pilífero). Os pacientes, geralmente, apresentam uma massa idosas com Prognóstico
tireoidiana volumosa, de crescimento rápido, com sintomas Linfoma Raro -
tireoidite de reservado
compressivos locais importantes (dor, tosse, hemoptise, Hashimoto.
disfagia, dispneia, disfonia). Metástases linfáticas cervi-
cais estão presentes na maioria das vezes, e metástases a
distância (pulmões, pleura, ossos, cérebro) podem ser en-
4. Estadiamento
contradas em 50%. O prognóstico é sombrio: 90% dos pa- Um dado fundamental para definir a melhor forma de
cientes morrem em menos de 6 meses. A principal causa de tratamento e acompanhamento do paciente com câncer de
morte é a asfixia, devido à invasão das vias aéreas. tireoide é a classificação do paciente segundo seu grau de
Um marcador do carcinoma anaplásico é a perda do risco. Já no pré-operatório, algumas características sugerem
gene supressor tumoral p53, que pode ser demonstrada que o paciente tem baixo risco de recorrência e mortalida-
inclusive em tumores diferenciados da tireoide, nos quais de: sexo feminino, idade entre 20 e 45 anos, ausência de
prediz a evolução para desdiferenciação. história familiar ou de irradiação cervical, tumor papilífero
<2cm à USG, unifocal (único), sem acometimento da cápsu-
E - Outros tipos la tireoidiana e sem acometimento linfonodal.
Entretanto, a melhor forma de classificar o risco do
O linfoma primário de tireoide é uma doença rara (1%
paciente baseia-se em informações obtidas no pós-opera-
das neoplasias tireoidianas), que acomete, principalmente,
tório. Existem várias formas de classificar os pacientes em
mulheres idosas. Está associado, em muitos casos, à tireoi-
grupos de baixo e alto risco, mas o sistema mais utilizado é
dite de Hashimoto (risco 70 vezes maior em indivíduos com
o TNM, que pode ser aplicado a qualquer tipo de câncer de
Hashimoto) e apresenta-se como um crescimento difuso e
tireoide. A mortalidade em 20 anos é de cerca de 1% para
súbito em um bócio crônico preexistente, com ou sem hipoti-
pacientes nos estadios I e II e de 30 a 40% para os estadios
reoidismo. Geralmente, é do tipo não Hodgkin ou MALT. Pode
III e IV. São considerados pacientes de baixo risco os que se
ser difícil a diferenciação do linfoma primário da tireoide e
encaixam no estadio I da classificação TNM (Tabelas 9 e 10).
da tireoidite de Hashimoto à citopatologia (PATAF), exigindo,
muitas vezes, exames mais aprofundados para elucidação Tabela 9 - Características avaliadas no TNM
diagnóstica (imuno-histoquímica, histopatológico). Tamanho do tumor
A tireoide pode ser acometida (raramente) por metás-
T1 - ≤2cm (T1a – ≤1cm, e T1b – 1 a 2cm).
tases de tumores primários da mama, pulmão, pele (mela-
T2 - 2 a 4cm.
noma) ou outros.
- >4cm limitado à tireoide ou com invasão extratireoi-
T3
Tabela 8 - Resumo das características das principais neoplasias diana mínima.
malignas da tireoide - Extracapsular:
Frequên- Comporta- · T4a: invasão de subcutâneo, traqueia, esôfago ou n.
Tipo Acometimento Genética T4 laríngeo recorrente;
cia mento
Papilífero Crescimento · T4b: invasão de fáscia pré-vertebral, carótida ou vasos me-
70 a Mulheres, 3ª a BRAF, RET- diastinais.
(mais lento, bom
80% 4ª década. -PTC, RAS
comum) prognóstico Tx - Tamanho desconhecido sem invasão extracapsular.

133
ENDO C RI N O LOG I A

Nódulos linfáticos 5. Tratamento

N0 - Sem adenopatia. O tratamento para o câncer de tireoide varia de acor-
- Com adenopatia: do com o tipo histológico do tumor. No câncer diferenciado
N1 · N1a: gânglios centrais – compartimento VI; de tireoide (cerca de 90% dos casos), está indicada a remo-
· N1b: gânglios laterais ou mediastino superior.
ção cirúrgica da tireoide, seguida de ablação dos restos ti-
Nx - Linfonodos não avaliados. reoidianos com iodo radioativo na maioria dos pacientes e
Metástases a distância supressão do TSH com doses altas de levotiroxina, por um
M0 - Sem metástases. tempo variável. O tratamento cirúrgico também é a melhor
M1 - Com metástases. opção para o carcinoma medular, enquanto o linfoma pri-
Mx - Metástases não avaliadas.
mário de tireoide deve ser tratado com quimioterapia e/
ou radioterapia. No carcinoma anaplásico, o tratamento é,
Tabela 10 - Estadiamento do CDT conforme o índice TNM geralmente, apenas paliativo.
Estadio Idade <45 anos Idade ≥45anos
Qualquer T, qualquer
A - Cirurgia
I T1 N0 M0
N, M0 O tratamento de escolha do câncer diferenciado de ti-
II M1 T2 N0 M0 reoide (papilífero ou folicular) é cirúrgico.
T3 N0 M0 ou qualquer T, N1 Quando o câncer é diagnosticado pela PATAF (o que
III - acontece na maioria dos casos), a tireoidectomia total é
M0
IV - M1 a técnica mais recomendada. Lesões foliculares, em que
o diagnóstico de malignidade não pode ser estabelecido
Outra forma de estratificação de risco, proposta pelo apenas pela punção, são frequentemente tratadas com ti-
Consenso Brasileiro de Nódulos e Câncer de Tireoide reoidectomia parcial (exérese do lobo acometido e do ist-
(2007), incorpora, também, a informação sobre a ressecção mo), com subsequente complementação cirúrgica (retirada
cirúrgica completa ou incompleta do tumor, para dividir os do lobo remanescente ou “totalização” da tireoidectomia)
pacientes em 3 grandes grupos de risco, conforme apresen- caso seja confirmado carcinoma no exame histopatológico
tado na Tabela 11. ou na congelação intraoperatória. A cirurgia bilateral reduz
a recorrência e a mortalidade em 50 a 60%, quando compa-
Tabela 11 - Estratificação de risco pós-operatório do CDT rada à unilateral.
Prognóstico T N M Ressecção tumoral Gânglios linfáticos das cadeias central e jugular devem
Muito baixo T1a ou T1b, ser cuidadosamente inspecionados durante o ato cirúrgi-
N0 M0 Completa co. Se houver aspecto macroscópico sugestivo de acome-
risco único
timento metastático (ou sugestão de acometimento à USG
T1 multifocal
Baixo risco N0 M0 Completa pré-operatória), o cirurgião deverá proceder à retirada em
ou T2
bloco da cadeia linfonodal acometida. A cadeia mais comu-
Alto risco T3 ou T4 N1 M1 Incompleta
mente acometida é a cervical central (compartimento VI).

Figura 7 - Transoperatório de uma tireoidectomia total

Complicações da tireoidectomia total incluem hipopa-

Figura 6 - Cadeias de linfonodos cervicais ratireoidismo e lesão do nervo laríngeo recorrente, que

134

ocorrem em menos de 1% dos casos, quando a cirurgia é
realizada por cirurgiões experientes. A tireoidectomia qua-
se-total (que deixa de 2 a 3g de tecido tireoidiano, geral-
mente a cápsula posterior do lobo tireoidiano contralateral
ao tumor) é utilizada em alguns serviços, com a justificati-
va de que parece ter uma eficácia semelhante para tumor
papilífero/folicular e determina uma taxa um pouco menor
de complicações, mas dificulta o seguimento posterior com
dosagens de tireoglobulina. Alguns autores, ainda, sugerem
tireoidectomia mais conservadora (lobectomia + istmec-
tomia, apenas) para casos de muito baixo risco (tumores
papilíferos <1cm, unifocais, sem acometimento linfonodal),
devido ao menor risco de complicações, mas essa aborda-
gem também dificulta o seguimento pós-operatório com
dosagens de tireoglobulina.
Essa dificuldade na avaliação da tireoglobulina pós-ope-
ratória, em pacientes submetidos à tireoidectomia parcial,
se deve ao fato de que tal proteína é secretada tanto pe-
las células foliculares normais (do parênquima tireoidiano
saudável remanescente) quanto pelas células foliculares
malignas; portanto, elevações pós-operatórias da tireoglo-
bulina plasmática, nessas pessoas, podem ser provocadas
tanto pelas células normais como pelas neoplásicas. Se o
paciente for submetido à tireoidectomia total e ablação dos
restos tireoidianos com radioiodo, entretanto, teoricamen-
te não sobrarão células normais, e qualquer elevação da ti-
reoglobulina será ocasionada pelo crescimento das células
neoplásicas (gerando uma maior especificidade da tireoglo-
bulina para a detecção de doença maligna persistente ou
recorrente).
Outro argumento a favor da realização de tireoidectomia
total para o tratamento do câncer diferenciado é que o risco
de complicações é praticamente o mesmo para a cirurgia
total ou a quase-total, quando o procedimento é realizado
por cirurgiões experientes. Por isso, o Consenso Brasileiro
de Câncer de Tireoide defende a tireoidectomia total como
“melhor opção para todos os pacientes, independentemen-
te do tamanho do tumor”. Talvez a abordagem parcial deva
ser reservada para serviços em que não há cirurgião com
experiência em tireoidectomias, pelo risco discretamente
menor de complicações com a cirurgia quase-total nessa
situação, embora, nesses casos, provavelmente a melhor
conduta seria encaminhar o paciente para tratamento com
um profissional experiente.
No carcinoma medular, a tireoidectomia é sempre total,
e a linfadenectomia do compartimento central (VI) e das
cadeias cervicais bilaterais (II, III e IV) deve ser realizada de
rotina. Como podem ser portadores de NEM, os pacientes
só devem ser submetidos à tireoidectomia após a exclusão
de outras endocrinopatias: hiperparatireoidismo e, princi-
palmente, feocromocitoma, uma vez que o procedimen-
to cirúrgico pode acarretar crises hipertensivas de difícil
controle em pacientes com feocromocitoma não tratado.
Recomenda-se a dosagem pré-operatória de cálcio e meta-
nefrinas/catecolaminas urinárias, ou a análise do gene RET.
N Ó D U LO S E C Â N C E R D E T I R E O I D E
B - Iodo radioativo
Nos tumores diferenciados de células foliculares, a
ablação do tecido tireoidiano remanescente após a cirur-
gia, usando iodo radioativo (I131), está indicada no pós-
-operatório para a maioria dos pacientes, na maior parte
dos serviços. Doses de 100 a 150mCi são capazes de des-
truir focos residuais microscópicos do tumor em 80% das
ENDOCRINOLOGIA
vezes, além de melhorar a especificidade da cintilografia
e da dosagem de tireoglobulina para detecção de doen-
ça metastática ou recorrente, por meio da eliminação de
restos tireoidianos normais. A dose de 150mCi seria indi-
cada para pacientes com ressecção tumoral incompleta,
e uma dose de 100mCi para os demais. Eventualmente,
pacientes com metástases a distância necessitam de do-
ses maiores (200mCi ou mais). A terapia rotineira com I131
reduz a mortalidade em longo prazo dos tumores maiores
que 2cm. Em pacientes com restos tireoidianos muito pe-
quenos (<1 a 2g, ou captação residual <1 a 2%), uma dose
menor de I131 (30mCi) pode ter a mesma eficácia ablativa,
com a vantagem de eliminar a necessidade de internação
do paciente. Alguns serviços preferem administrar doses
calculadas de acordo com a captação residual para cada
paciente (dosimetria), mas essa abordagem não parece
ter melhor eficácia ou menos complicações do que o uso
de doses fixas de I131 na maioria dos casos. Uma exceção,
em que a ablação com radioiodo não parece afetar o prog-
nóstico, seriam os pacientes com tumores <2cm restritos
à tireoide. Entretanto, a especificidade da tireoglobulina
como marcador tumoral no pós-operatório é prejudicada,
na ausência de terapia ablativa com I131, e, mesmo em tu-
mores pequenos, o uso de I131 pode reduzir a taxa de re-
corrências, conforme uma meta-análise recente.
Por todos esses aspectos, o Consenso Brasileiro de
Câncer de Tireoide recomenda que a terapia ablativa pós-
-operatória com I131 seja indicada para todos os pacientes
submetidos à tireoidectomia total, exceto aqueles de muito
baixo risco (tumores <2cm, unifocais, com ressecção com-
pleta).
A terapêutica com iodo radioativo não é isenta de riscos
e pode se associar a alterações da função gonadal (transitó-
rias), falência ovariana prematura, sialadenite, conjuntivite
e, possivelmente, indução de um novo câncer (com o uso
de altas doses de I131). O uso de I131 é formalmente contrain-
dicado na gestação ou na lactação, e é recomendada coleta
de beta-HCG a todas as mulheres férteis antes do encami-
nhamento para essa terapêutica, além da recomendação
do uso de métodos contraceptivos eficazes por, pelo me-
nos, 6 a 12 meses após o iodo radioativo.
O paciente deve estar em hipotireoidismo (TSH >25
a 30mU/L) para que ocorra captação adequada do I131.
Isso é obtido mantendo-se o paciente sem reposição de
levotiroxina por 4 a 6 semanas no pós-operatório (hipo-
tireoidismo endógeno), ou após estímulo com injeções
intramusculares de TSH recombinante humano (rhTSH,
0,9mg/dia, em 2 dias consecutivos) no paciente em uso
135
ENDO C RI N O LOG I A

de levotiroxina. O rhTSH pode ser uma opção interessan- D - Outras modalidades de tratamento
te para pacientes com comorbidades significativas, quan-
A radioterapia cervical externa pode ser útil para reduzir
do o hipotireoidismo endógeno pode ser prejudicial,
a recorrência em pacientes com mais de 45 anos e tumo-
como doença arterial coronariana, isquemia cerebral,
res papilíferos invasivos, ou nos carcinomas medulares com
insuficiência renal crônica, depressão, ou em idosos com
alto risco de recorrência local. A radioterapia externa tam-
dificuldade de elevar adequadamente o TSH endógeno.
bém pode ser indicada, em alguns casos, para o tratamento
Em pacientes de alto risco, o hipotireoidismo endógeno
de metástases ósseas sintomáticas ou, eventualmente, em
é o preparo de escolha para a terapia ablativa com I131.
sistema nervoso central quando o acesso cirúrgico é impra-
Outro cuidado indicado como forma de melhorar a cap-
ticável. A quimioterapia não costuma apresentar benefícios
tação de I131 é a recomendação, ao paciente, de uma die-
significativos no carcinoma diferenciado, sendo os melho-
ta pobre em iodo (<50ug/dia) por 7 a 30 dias antes da te-
res resultados observados com doxorrubicina (resposta par-
rapia ablativa. As principais fontes de iodo dietético são
cial, com estabilização da doença, em 40% dos pacientes),
o sal de cozinha (iodado), peixes de água salgada, algas
portanto não está indicada. Novas drogas estão em estudo
marinhas, frutos do mar, laticínios, ovos, pães iodados,
para o tratamento das formas mais agressivas de CDT, como
cogumelos, aspargos, alho e lentilhas.
os inibidores da tirosina-quinase, RAS e BRAF, os inibidores
Recomenda-se, ainda, a coleta de tireoglobulina (Tg) sé-
da angiogênese e moduladores do crescimento e apoptose
rica no pós-operatório, imediatamente da dose ablativa de
(retinoides, agonistas PPAR-gama, inibidores da COX-2 e ou-
I131 (em hipotireoidismo), pois o nível de tal marcador, nesse
tros), mas ainda são restritos a situações de pesquisa.
momento, tem valor prognóstico, indicando alta probabi-
O tratamento do carcinoma anaplásico geralmente é
lidade de cura quando abaixo de 10ng/mL e alto risco de
paliativo, por meio da redução cirúrgica do tumor para des-
recidiva quando >70ng/mL.
compressão das vias aéreas (ou traqueostomia) e quimio-
Toda dose terapêutica de I131 deve ser seguida de uma terapia/radioterapia adjuvante. E o tratamento do linfoma
imagem cintilográfica de corpo inteiro, realizada 5 a 7 dias primário de tireoide é realizado com quimioterapia e/ou
após a administração. radioterapia adjuvante, com prognóstico reservado.
O I131 não apresenta efeito benéfico em outros tipos de A Figura 8 sumariza o manejo terapêutico inicial dos pa-
câncer de tireoide, e não está indicado seu uso terapêutico cientes com carcinoma diferenciado da tireoide.
em carcinoma medular, anaplásico, linfoma ou outros tipos
tumorais.

C - Terapia supressiva com levotiroxina (LT4)

Após cirurgia e ablação com I131, os pacientes com tu-
mores diferenciados de células foliculares devem receber
LT4 em doses suprafisiológicas, para manter o TSH em ní-
veis abaixo do normal (em geral, menor que 0,1mU/L), visto
que o TSH pode ser um estímulo ao crescimento de tecido
neoplásico residual. A supressão do TSH proporciona uma
redução de 25% nas recorrências e de 50% na mortalida-
de. A dose média de levotiroxina para esse fim é de 2,2 a
2,8mcg/kg/dia. A reposição de LT4 deve ser iniciada já no
pós-operatório imediato em pacientes de muito baixo ris-
co que não serão submetidos à ablação com I131, e 3 a 5
dias após a dose de iodo radioativo em todos os demais
pacientes. Se a terapia ablativa for realizada sob estímulo
do rhTSH, entretanto, a LT4 já poderá ser iniciada no pós-
-operatório imediato, sem a necessidade de suspender a
medicação para receber o I131. O TSH deve ser mantido su-
presso, se possível, com T4 livre e T3 normais, até que seja
documentada a ausência de doença residual ou por, pelo
menos, 3 a 5 anos em pacientes de baixo risco, e por toda a
vida em pacientes de alto risco. Figura 8 - Tratamento inicial do câncer diferenciado de tireoide
Nos demais tipos de neoplasias malignas da tireoide
(medular, anaplásico etc.), não há benefício com a supres-
são do TSH, estando indicada apenas a reposição de LT4 em
6. Acompanhamento
doses de reposição fisiológica (em média, 1,4 a 1,8mcg/kg/ Recorrências tumorais são detectadas, comumente, nos
dia), com o objetivo de manter o TSH normal. primeiros 10 anos de seguimento, mas podem surgir mais

136

tardiamente (em até 25% dos casos), uma vez que o câncer
diferenciado de tireoide tem um comportamento, em geral,
indolente. Portanto, o paciente deve ser acompanhado du-
rante toda a vida para a detecção precoce de doença persis-
tente ou recorrente.
A - Tumores de células foliculares
No seguimento após o tratamento inicial, as principais
ferramentas diagnósticas são a USG cervical de alta resolu-
ção e a dosagem sérica de tireoglobulina (Tg).
A Tg é o principal marcador tumoral no seguimento de
tumores diferenciados de células foliculares, e seu melhor
valor está em pacientes submetidos à tireoidectomia total e
ablação com I131 (ou seja, na ausência de tecido tireoidiano
normal), em quem a elevação da Tg é provocada em 99%
das vezes por tecido tumoral (alta especificidade). A Tg, ge-
ralmente, atinge seu valor mínimo dentro de 3 meses após
a cirurgia, e sua dosagem pode ser realizada com o paciente
em uso de terapia supressiva com LT4, enquanto o TSH está
supresso (Tg[T4]), ou, então, em vigência de níveis elevados
de TSH (idealmente, >30mU/L, por retirada da LT4 durante 4
a 6 semanas ou por meio de administração de rhTSH, 0,9mg
IM em 2 dias consecutivos) (Tg estimulada). A dosagem de
Tg estimulada apresenta maior sensibilidade (menos falsos
negativos) que a de Tg[T4], visto que algumas células tumo-
rais podem ter a sua atividade secretória de Tg inibida pelos
baixos níveis de TSH induzidos pela LT4 exógena.
Uma alternativa à coleta de Tg estimulada, cada vez
mais utilizada, por dispensar o estímulo com TSH endóge-
no ou rhTSH e apresentar acurácia aparentemente similar,
é o uso de ensaios ultrassensíveis de Tg (com sensibilidade
funcional em torno de 0,1 ou 0,2ng/mL, no lugar de 1ng/
mL como nos ensaios atuais). Entretanto, tais ensaios atu-
almente estão disponíveis apenas em centros de pesquisa,
sendo necessários maiores estudos para recomendar sua
utilização de forma mais ampla.
Uma recomendação importante é que, toda vez que for
solicitada dosagem de Tg sérica, também seja realizada a
dosagem de anticorpos antitireoglobulina (anti-Tg). Tais an-
ticorpos estão presentes em cerca de 20 a 25% dos pacien-
tes com CDT. Altos títulos de anti-Tg interferem na avaliação
dos níveis séricos de Tg (causando falsos negativos, com os
métodos laboratoriais mais utilizados), e, portanto, inutili-
zam a Tg como marcador tumoral pós-operatório. Pacientes
com anti-Tg elevado devem ser seguidos preferencialmente
com exames de imagem.
A associação de USG e Tg estimulada, em pacientes com
carcinoma diferenciado de baixo risco, tem sensibilidade
próxima a 100% para a detecção de doença persistente ou
recidiva (que, nesses indivíduos, geralmente ocorre nos lin-
fonodos cervicais). Quando um ou outro exame indicarem
doença persistente, a localização topográfica deverá ser fei-
ta para o tratamento apropriado, que poderá ser cirúrgico
(no caso de acometimento linfonodal cervical ou de leito
tireoidiano) ou com nova administração de I131 em altas
N Ó D U LO S E C Â N C E R D E T I R E O I D E
doses (para metástases pulmonares ou na contraindicação
cirúrgica).
Os pacientes com carcinoma papilífero ou folicular de
alto risco, ou os pacientes de baixo risco com anti-Tg positi-
vo, devem realizar, também, uma Pesquisa de Corpo Inteiro
(PCI) com dose baixa (diagnóstica) de I131 (2 a 5mCi) aos 6
a 12 meses de pós-operatório, sem uso de levotiroxina. A
ENDOCRINOLOGIA
PCI diagnóstica de rotina não está indicada aos pacientes de
baixo risco sem anti-Tg porque tal exame não tem sensibi-
lidade maior do que o uso de USG cervical + Tg estimulada
nesses casos. Entretanto, em doentes de alto risco (ou com
anti-Tg), o uso de PCI associada à USG e à Tg estimulada faz
aumentar a sensibilidade para a detecção de doença malig-
na residual.
O Consenso Brasileiro de Câncer de Tireoide recomen-
da a realização de Tg[T4], anti-Tg e USG cervical 6 meses
após a ablação pós-operatória com I131, aos pacientes que
apresentaram PCI pós-dose terapêutica sem captação ec-
tópica. A PCI diagnóstica também deve ser realizada nos
pacientes de alto risco ou com anti-Tg positivo. A maio-
ria deles, se for submetida a tratamento inicial adequado,
apresentará nessa ocasião Tg[T4] ≤1ng/mL e USG (e PCI)
negativa. Esses pacientes deverão ser submetidos, 9 a 12
meses após a ablação com I131, à coleta de Tg estimulada.
Cerca de 15 a 20% dos indivíduos com Tg[T4] indetectá-
vel (<1ng/mL) apresentarão Tg estimulada >2ng/mL, dos
quais 30% apresentarão lesão evidenciável aos exames de
imagem (USG, PCI, radiografia e tomografia de tórax e me-
diastino). Outros exames que podem ser indicados para
a detecção da doença residual são a PCI pós-nova dose
terapêutica (100mCi) de I131, cintilografia de corpo inteiro
com sestamibi, ou PET-scan.
Pacientes com Tg estimulada indetectável e exames
de imagem negativos, na avaliação aos 9 a 12 meses pós-
-ablação, podem ser considerados em remissão (livres de
doença). Pacientes de baixo risco em remissão têm ris-
co de recidiva <1% em 10 anos e podem ter suas avalia-
ções periódicas mais espaçadas (Tg[T4] + anti-Tg anuais
e, eventualmente, USG); muitos autores sugerem que a
dose de LT4 pode ser reduzida em tais pessoas, visando
a um nível de TSH mais alto (0,2 a 2mU/L). Já os pacien-
tes de alto risco em remissão apresentam risco de reci-
diva de 3% em 10 anos, devem ser seguidos com Tg[T4]
+ anti-Tg + USG anuais nos próximos 5 anos e podem ter
a meta de TSH alterada para 0,1 a 0,3mU/L. Após 5 anos
sem evidência de doença, os pacientes de alto risco po-
deriam passar a ser acompanhados da mesma forma que
os de baixo risco.
Elevações moderadas da Tg estimulada (1 a 10ng/mL)
costumam ser provocadas por metástases linfáticas cervi-
cais, cujo tratamento preferencial é cirúrgico, com 30 a 50%
de chance de cura em longo prazo (podendo ser utilizado,
como alternativa, o I131 nos pacientes com contraindicação
cirúrgica, mas com menor eficácia). Níveis mais elevados de
Tg estimulada sugerem a presença de metástases a distân-
137
ENDO C RI N O LOG I A
cia (>10ng/mL; especialmente, >100ng/mL para metástases
pulmonares; muitas vezes, >1.000ng/mL para metástases
ósseas). Nesse caso, deve-se realizar PCI com I131 e, se as
lesões não forem visualizadas (1/3 dos casos), deve-se so-
licitar radiografia e/ou tomografia de tórax e tomografia e/
ou RNM óssea. As metástases pulmonares são mais comuns
que as ósseas e comumente tratáveis com I131 (de 100 a
150mCi, em doses repetidas a cada 6 a 12 meses até nega-
tivação da PCI ou até uma dose máxima acumulada em tor-
no de 600mCi). Metástases ósseas podem ser tratadas com
cirurgia quando possível, ou com doses altas de I131 (100 a
300mCi, quando captantes) ou radioterapia externa, visan-
do ao alívio sintomático. O PET-scan com flúor-deoxiglicose
(18-FDG) pode ser útil para localizar metástases desdiferen-
ciadas que deixam de captar I131.
Muitas instituições definem um limiar de Tg estimulada
(limite institucional), a partir do qual o paciente tem indica-
ção de tratamento complementar (em geral, acima de 5 ou
10ng/mL). Esse limiar para tratamento é atribuído à evidên-
cia de que 70% dos pacientes com Tg estimulada discreta-
mente elevada (>1 a 2ng/mL, mas <5 a 10ng/mL) e exames
de imagem negativos acabam evoluindo para uma Tg esti-
mulada indetectável em 3 a 5 anos de terapia supressiva
com altas doses de LT4 (mantendo TSH <0,1mU/L).
Um dado de grande valor no acompanhamento dos pa-
cientes com elevações discretas da Tg, mas sem evidências
de doença aos exames de imagem, é a tendência (slope) da
Tg ao longo do tempo. Pacientes com elevações progressi-
vas dos níveis séricos da Tg têm um risco maior de apresen-
tar metástases, justificando investigação complementar e
tratamento mais agressivos. Por outro lado, indivíduos que
evoluem com níveis séricos estáveis ou decrescentes de Tg
com o passar do tempo acabarão evoluindo, com maior
probabilidade, para cura.
B - Carcinoma medular
O seguimento deve ser feito com dosagens periódicas
de calcitonina e antígeno carcinoembrionário (CEA), menos
específico, que geralmente atingem níveis normais em 2 a
3 meses após a cirurgia nos pacientes curados. Testes de
estímulo para a calcitonina, usando cálcio ou pentagastrina,
proporcionam maior sensibilidade na detecção de doença
residual. Entretanto, cerca de 20% dos indivíduos com CMT
não apresentam elevação dos níveis de calcitonina. Dessa
forma, é necessário o uso associado de exames de imagem
no acompanhamento de tais pacientes. Níveis basais ou
pós-teste elevados de calcitonina exigem a pesquisa de fo-
cos residuais da doença por meio de exames de imagem:
USG cervical, tomografia torácica e/ou RNM de fígado. A
tireoglobulina não tem utilidade no CMT, pois não é secre-
tada pelas células parafoliculares.
Mais da metade dos pacientes apresenta recorrência
dentro de 10 anos. Deve-se tentar a ressecção de todas as
138
massas tumorais acessíveis à cirurgia. A dissecção cuida-
dosa de gânglios cervicais permite a cura bioquímica em
20 a 40% desses pacientes. Radioterapia externa é outra
opção, mas não modifica a sobrevida. O iodo radioativo
(I131) não é captado pelas células do CMT, portanto não tem
indicação.
7. Prognóstico
A sobrevida geral para pacientes com tumores diferen-
ciados de células foliculares é de 80 a 95% em 10 anos; 80%
dos pacientes obtêm a cura com o tratamento. A sobrevida
em longo prazo é um pouco melhor no papilífero (de 93 a
98%) comparado ao folicular (de 85 a 92%).
Recorrências locais ocorrem em 5 a 20%, e metásta-
ses a distância, em 10 a 15% (mais comuns no folicular).
Microcarcinomas papilíferos apresentam mortalidade ex-
tremamente baixa (~1%), mas evoluem com metástases a
distância em 2,5% e com recorrência em linfonodos cer-
vicais em 5%. Os principais fatores preditores de doença
recorrente e morte são: idade ao diagnóstico maior que
45 anos, extensão do tumor (invasão local, lesão >4cm),
presença de metástases a distância, sexo masculino e grau
histológico da lesão (presença de variantes de alto risco:
Hürthle, células altas, colunares, insular ou esclerosante
difusa; ou evidências de pobre diferenciação celular: atipia
nuclear acentuada, necrose tumoral e invasão vascular). A
positividade ao PET-scan usando 18-FDG também indica
“desdiferenciação” tumoral e mau prognóstico.
O sistema mais usado para estadiamento do câncer de
tireoide é o TNM, com o qual a grande maioria (80 a 85%) dos
pacientes é classificada como de baixo risco. A presença de
metástases linfáticas cervicais, paradoxalmente, não parece
afetar a sobrevida de pacientes jovens (<45 anos) com car-
cinoma papilífero. Crianças e adolescentes com carcinoma
papilífero, muitas vezes, apresentam boa evolução em longo
prazo, mesmo com acometimento linfonodal e até extensão
extratireoidiana frequente. É interessante notar, também,
que pacientes com aumento dos anticorpos antitireoperoxi-
dase (anti-TPO) parecem apresentar melhor evolução.
No carcinoma medular, a sobrevida em 10 anos é de
75% para pacientes menores de 40 anos, e de 50% para pa-
cientes com mais de 40 anos. Fatores de mau prognóstico
são idade avançada, sexo masculino, extensão do tumor
(metástases locais ou a distância) e ressecção incompleta
da lesão. Pacientes com doença hereditária (NEM-2A e CMT
familiar) parecem ter melhor evolução que os casos espo-
rádicos (principalmente os detectados por screening fami-
liar), exceto a NEM-2B, que provoca tumores mais agressi-
vos e precoces (muitas vezes, antes do 1º ano de vida), com
alta mortalidade.
A mortalidade específica associada ao tumor anaplásico
é de quase 100%, com sobrevida média de 3 a 7 meses após
o diagnóstico.
 N Ó D U LO S E C Â N C E R D E T I R E O I D E

8. Resumo - O seguimento é realizado com dosagem de Tg e USG cervical

Quadro-resumo
- O câncer de tireoide é a neoplasia maligna endócrina mais
comum, e sua incidência vem aumentando nas últimas décadas
(principalmente os tumores menores, de bom prognóstico),
mas sem aumento da mortalidade;
para todos os pacientes. Nos pacientes de alto risco e nos com
anticorpos anti-Tg, também estão indicados PCI diagnóstica e,
eventualmente, outros exames de imagem;
- A taxa de cura no CDT é >85 a 90% com o tratamento inicial;
- O CMT é geralmente esporádico, mas 20% são formas familiares,
que podem ser CMT isolado ou associadas às síndromes de

ENDOCRINOLOGIA
- Com o uso da USG, nódulos tireoidianos com diâmetro a partir NEM-2 (todas, de herança autossômica dominante);
de 2 a 3mm podem ser detectados em 20 a 70% da população
- Mutações no gene RET respondem por cerca de 98% dos casos
geral, principalmente em mulheres acima dos 50 anos;
de CMT, sendo somáticas nos casos esporádicos e germinativas
- A grande maioria dos nódulos tireoidianos é benigna e não nos casos familiares;
apresenta importância clínica. Apenas 5% dos nódulos de
- Há boa correlação entre o genótipo (tipo de mutação no RET)
tireoide são malignos;
e o fenótipo do CMT (agressividade, idade de surgimento,
- O risco de malignidade é o mesmo para nódulos palpáveis doenças associadas), sendo de pior prognóstico o CMT
ou não palpáveis, >1cm ou <1cm, e para nódulos únicos ou associado à NEM-2B;
múltiplos;
- Na avaliação do paciente com CMT, devem-se pesquisar outras
- Os maiores fatores de risco para malignidade, em pacientes endocrinopatias (hiperparatireoidismo, feocromocitoma –
com nódulos tireoidianos, são exposição à radiação, que podem fazer parte da NEM-2) e investigar mutações
história familiar, extremos de idade (especialmente <20 germinativas do gene RET. Se presentes, devem-se estudar
anos), paralisia de cordas vocais, linfadenopatia cervical, e todos os familiares em 1º grau;
aspecto ultrassonográfico sugestivo (sólido, hipoecoico, com
- O carcinoma anaplásico de tireoide é mais comum em
microcalcificações e fluxo central ao Doppler);
áreas deficientes de iodo, é extremamente agressivo (com
- Cintilografia de tireoide deve ser indicada aos pacientes com mortalidade acima de 90% no 1º ano) e apresenta metástases
nódulos tireoidianos e TSH baixo (supresso). Se o nódulo em ao diagnóstico em cerca de 50% dos casos, sendo o tratamento
investigação for “quente” (hipercaptante), não será necessária geralmente paliativo;
PATAF, visto que o risco de malignidade é <1%;
- O linfoma primário de tireoide é 70 vezes mais comum
- A PATAF é o principal exame para diagnóstico de malignidade em pacientes com tireoidite de Hashimoto e tratado por
em pacientes com nódulos tireoidianos e indicada em todos os quimioterapia.
nódulos >1cm (exceto os com aspecto “quente” à cintilografia),
e nos eventuais nódulos <1cm com características clínicas ou
ultrassonográficas suspeitas;
- O câncer de tireoide mais comum é o carcinoma papilífero
(cerca de 70 a 80% dos casos). As mutações responsáveis pelo
papilífero incluem BRAF (mais comum), translocações RET/
PTC e RAS (mutuamente excludentes entre si);
- O carcinoma folicular é o 2º tipo mais comum de câncer da
tireoide e corresponde a 20% dos casos nos EUA e no Brasil,
mas é mais frequente em áreas deficientes de iodo (onde
representa até 40% dos casos). As mutações mais comuns
encontradas no folicular são do gene RAS e a translocação PAX-
8/PPAR-gama;
- O papilífero e o folicular têm clínica, prognóstico e tratamento
semelhantes, por isso podem ser englobados, para estudo,
sob a denominação de “Carcinoma Diferenciado de Tireoide”
(CDT), o qual corresponde a mais de 90% de todas as neoplasias
malignas da tireoide;
- O estadiamento do CDT deve ser feito por meio do TNM, e 80
a 85% dos pacientes são classificados como de baixo risco;
- O tratamento do CDT é feito com: a) tireoidectomia total;
b) ablação com iodo radiativo pós-operatória para todos
os pacientes (exceto, talvez, os de muito baixo risco: tumor
papilífero <2cm, unifocal, sem acometimento linfonodal, com
ressecção completa na cirurgia); e c) supressão do TSH com
doses altas de levotiroxina por tempo variável;

139
ENDOC RI N O LOG I A

CAPÍTULO

12 Doenças da hipófise
Leandro Arthur Diehl / Rodrigo Antônio Brandão Neto

Os hormônios secretados pela adeno-hipófise são:

1. Introdução
A hipófise localiza-se na base do crânio, em uma reen-
trância óssea chamada “sela túrcica”, e tem a importante
função de coordenar o funcionamento das demais glându-
las endócrinas por meio da secreção de hormônios específi-
cos. Pesa, aproximadamente, 0,5 a 1g no adulto.
Pode-se dividir a hipófise em 2 partes:
- Hipófise anterior (ou adeno-hipófise): possui células
endócrinas especializadas para síntese e secreção hor-
monal e corresponde a 80% do volume da hipófise. A
regulação da secreção desses hormônios é feita pelo
hipotálamo (que secreta, predominantemente, subs-
tâncias estimuladoras da hipófise, com exceção da
dopamina, que tem ação inibitória sobre a secreção
de prolactina) e pelo feedback negativo exercido pelos
hormônios das glândulas periféricas (glândulas-alvo
dos hormônios hipofisários);
- Hipófise posterior (ou neuro-hipófise): é compos-
ta pelos axônios de neurônios cujos corpos celulares
estão no hipotálamo. Assim, os hormônios neuro-
-hipofisários (ADH e ocitocina) são sintetizados no hi-
potálamo (núcleos paraventriculares e supraópticos),
levados até a hipófise posterior através da haste hipo-
fisária e secretados na neuro-hipófise.
- Hormônio de crescimento (GH): é estimulado pelo
GHRH hipotalâmico, inibido pela somatostatina e pelo
IGF-1 e secretado por células chamadas somatotrofos
(50% das células da adeno-hipófise). Estimula o cres-
cimento linear, regula o metabolismo intermediário e
induz a produção de IGF-1 (fator de crescimento insu-
lina-símile 1) no fígado;
- Gonadotrofinas: hormônio luteinizante (LH) e hor-
mônio folículo-estimulante (FSH) – secretados pelos
gonadotrofos (10% das células da adeno-hipófise) –
são estimulados pelo GnRH secretado pelo hipotála-
mo, e inibidos pelo estrógeno, testosterona e inibina.
Estimulam a secreção hormonal nas gônadas (ovário e
testículo), a ovulação e a espermatogênese;
- Prolactina: secretada pelos lactotrofos (15% das célu-
las da adeno-hipófise), é estimulada pelo estrógeno e
pelo TRH e inibida pela dopamina hipotalâmica. Leva
ao crescimento mamário e à secreção de leite durante
a gravidez e lactação;
- Tireotrofina (TSH): secretada pelos tireotrofos (5%), é
estimulada pelo TRH (hipotalâmico) e inibida pela so-
matostatina e pelo T3. Estimula o funcionamento e o
crescimento da tireoide;
- Hormônio adrenocorticotrófico (ACTH): secretado
pelos corticotrofos (15%), é estimulado pelo CRH pro-
duzido no hipotálamo e inibido pelos glicocorticoides.
Estimula a síntese de glicocorticoides e androgênios
pelas adrenais.

As células da adeno-hipófise também podem ser classi-

ficadas de acordo com sua coloração no estudo histológico
(conforme apresentado na Tabela 1).
Tabela 1 - Classificação dos tipos celulares da adeno-hipófise con-
forme coloração histológica
% das células
Hormônios
Coloração da adeno- Secreção
secretados
hipófise
Hormônios
Acidófilas 30 a 50% PRL e GH
proteicos
Figura 1 - Anatomia da hipófise

140
 DOENÇAS DA HIPÓFISE

% das células Tabela 2 - Causas de hipopituitarismo

Hormônios
Coloração da adeno- Secreção Lesões de massa
secretados
hipófise - Adenomas hipofisários:
Hormônios · Esporádicos;
Basófilas 5 a 15% LH, FSH, TSH
glicoproteicos · Associados a Neoplasias Endócrinas Múltiplas tipo 1 (NEM-
Pró- 1);
ACTH, beta- · Granulomas;
Cromófobas 40 a 50% opiomelanocortina

ENDOCRINOLOGIA
endorfina · Cistos da bolsa de Rathke;
(POMC)
· Metástases para a hipófise (mama, rim, pulmão);
O hormônio antidiurético (ADH, ou vasopressina) é se- · Tumores cerebrais: craniofaringioma, meningioma,
cretado na neuro-hipófise e regula a osmolalidade plasmá- germinoma, glioma, condrossarcoma etc.;
tica por meio do controle da sede e da diurese. A ocitocina, · Histiocitose X.
outro hormônio secretado na hipófise posterior, estimula Doenças vasculares/isquêmicas
as contrações uterinas durante o parto e tem algum efeito - Necrose hipofisária pós-parto (Sheehan);
antidiurético semelhante ao do ADH. - Apoplexia hipofisária;
- Anemia falciforme;
2. Hipopituitarismo - Eclâmpsia e pré-eclâmpsia;
- Isquemia (AVC);
A deficiência de hormônios hipofisários pode ser isolada
(um único hormônio) ou múltipla. A deficiência de todos - Aneurisma cerebral.
os hormônios da adeno-hipófise é conhecida como pan- Doenças infiltrativas/infecciosas
-hipopituitarismo. Disfunções na própria hipófise ou no - Hemocromatose;
hipotálamo podem levar ao hipopituitarismo, e podem ser - Sarcoidose;
adquiridas ou congênitas. - Granulomatose de Wegener;
Doenças que acometem a hipófise geralmente deter- - Tuberculose;
minam deficiências hormonais na ordem apresentada na
- Neurossífilis;
Figura 2:
- Tripanossomíase africana;
- Encefalite;
- Micoses.
Doenças autoimunes
- Hipofisite linfocítica.
Agentes externos
- Trauma cranioencefálico;
- Cirurgia ou radioterapia cerebral.
Causas congênitas
- Deficiência de fatores de transcrição envolvidos na embriogê-
nese da hipófise, acarretando deficiências de múltiplos hormô-
nios (PIT-1; PROP-1, HESX-1, LHX-3);
Figura 2 - Ordem e frequência de surgimento das deficiências hor-
monais no hipopituitarismo - Deficiências isoladas (GH, gonadotrofinas, TSH, outras).
Idiopático

A - Etiologia A síndrome de Sheehan é uma causa de hipopituitaris-

As causas mais comuns são as adquiridas. Os tumores
da região selar (principalmente os adenomas hipofisários),
bem como as sequelas do seu tratamento (cirúrgico e/ou
radioterápico), são o principal grupo de etiologias do hipo-
pituitarismo (76% dos casos). A 2ª lesão tumoral mais co-
mum a determinar hipopituitarismo é o craniofaringioma
(13%), uma neoplasia que se localiza na região supra-selar,
costuma apresentar componente cístico e calcificações, e
pode atingir grande volume.
Uma ampla gama de distúrbios da hipófise ou hipotála-
mo também pode determinar hipopituitarismo (Tabela 2).
mo que está se tornando cada vez menos comum, graças às
melhoras no cuidado obstétrico. Corresponde, atualmente, a
cerca de 0,5% dos casos. Trata-se da necrose hipofisária (par-
cial ou total) que ocorre quando há hemorragia periparto vo-
lumosa, com repercussões hemodinâmicas (choque). Nesse
período, a hipófise está aumentada em volume e função de-
vido às necessidades da própria gestação, o que aumenta sua
suscetibilidade à lesão isquêmica. Cursa com agalactia e falta
de retorno dos ciclos menstruais após o parto.
Em jovens que sofrem um trauma cranioencefálico
(TCE), principalmente com perda de consciência, pode sur-

141
ENDOC RI N O LOG I A

gir hipopituitarismo até 1 ano após o TCE. Metade desses diagnostica a deficiência de um hormônio hipofisário, deve-
pacientes apresenta fratura craniana, e o déficit mais co- -se pesquisar a presença de deficiência dos demais hormô-
mum é o Diabetes Insipidus (DI). nios.
A histiocitose X é um distúrbio do sistema reticuloendo- a) LH/FSH
telial, caracterizado pela proliferação de macrófagos, com
ou sem reação inflamatória associada de eosinófilos, neu- Sua deficiência causa o chamado hipogonadismo hipo-
gonadotrófico. Quadros adquiridos cursam com perda de
trófilos e células mononucleares envolvendo o tegumento,
pelos corporais (principalmente na axila e púbis), diminui-
o osso e as vísceras. Tem etiologia desconhecida e deve ser
ção da libido, risco aumentado de osteopenia/osteoporose
considerada em jovens com DI ou hipopituitarismo.
e infertilidade. Homens apresentam redução do crescimen-
A sarcoidose responde por, aproximadamente, 1% dos ca-
to da barba, disfunção erétil e perda de massa muscular,
sos. Cerca de 8% dos casos de hipopituitarismo são idiopáticos.
enquanto mulheres apresentam amenorreia. Micropênis e
Causas congênitas de hipopituitarismo são raras (1:8.000
criptorquidia podem estar presentes em casos congênitos.
nascidos vivos) e podem cursar com deficiências hormonais
Deficiência de LH e FSH na infância/adolescência cursam
múltiplas ou isoladas, a depender do gene mutado (Tabela com atraso puberal e amenorreia primária. A causa mais
3). A causa mais comum de pan-hipopituitarismo congênito comum da deficiência isolada de LH/FSH é a síndrome de
parece ser a mutação de PROP1. Kallmann, uma doença recessiva ligada ao X que acomete,
principalmente, o sexo masculino (5:1). Hiposmia ou anos-
Tabela 3 - Principais síndromes genéticas que cursam com hipopi-
mia são características, devido à hipoplasia do bulbo olfa-
tuitarismo
tório; metade dos pacientes também tem agenesia renal
Padrão de Deficiên-
Outros achados unilateral. Em laboratório, observam-se testosterona ou es-
herança cias
tradiol baixos (ou no limite inferior do normal) na presença
Autossômica GH, PRL, de LH e FSH baixos (ou normais-baixos).
PIT-1 Hipoplasia hipofisária
recessiva TSH
LH, FSH, Aumento hipofisário b) GH
PROP-1
Autossômica GH, PRL, na infância, evoluindo Sua deficiência causa baixa estatura em crianças; em
recessiva TSH tardiamente para sela adultos, as manifestações podem ser menos características:
(ACTH) vazia obesidade central, hipertensão arterial, hipercolesterole-
Autossômica mia, redução do débito cardíaco e da tolerância a exercício,
HESX-1 recessiva ou - Displasia septo-óptica astenia, perda de massa muscular, depressão e isolamen-
dominante to social. Essas alterações provavelmente respondem pelo
Autossômica LH, FSH, risco aumentado de morte cardiovascular observado em
LHX-3 Coluna cervical rígida
recessiva TSH tais pacientes. A deficiência de GH é encontrada em prati-
Autossômica GH, TSH, Tonsilas cerebelares camente todos os pacientes que apresentam deficiência de
LHX-4
dominante ACTH anormais 3 outros hormônios adeno-hipofisários. O IGF-1 está redu-
KAL zido nas crianças deficientes, mas não é muito confiável em
(síndrome adultos ou idosos, já que pode estar normal em 50% dos
Ligada ao X LH, FSH Anosmia
de adultos com deficiência de GH. Geralmente, é necessário
Kallmann) um teste de estímulo para diagnóstico definitivo: hipogli-
DAX-1 Ligada ao X
LH, FSH,
Hipoplasia adrenal
cemia induzida por insulina (padrão-ouro, mas com efeitos
ACTH adversos potencialmente graves), clonidina (apenas em
Autossômica crianças), arginina IV ou levodopa/carbidopa. A reposição
GH1 recessiva ou GH - de GH em adultos com deficiência de GH, apesar de melho-
dominante rar a composição corporal, ainda não demonstrou benefí-
Autossômica cios clínicos significativos.
AVP1 ADH DI central
dominante
c) TSH
Síndrome
de Prader- Esporádica LH, FSH Obesidade, hiperfagia O hipotireoidismo secundário, causado pela deficiência
Willi de TSH, é uma causa rara de hipotireoidismo. Observam-se
Síndrome T4 livre baixo e TSH baixo (ou inadequadamente normal),
Autossômica Distrofia retiniana, mas, eventualmente, o TSH pode estar discretamente ele-
de Bardet- LH, FSH
recessiva obesidade, polidactilia vado (moléculas sem atividade biológica).
Biedl
d) ACTH
B - Quadro clínico e diagnóstico
Sua carência leva à insuficiência adrenal secundária.
O quadro clínico depende do hormônio deficiente e do Geralmente, as manifestações clínicas são mais leves que
grau de deficiência (parcial ou completa). Sempre que se na insuficiência adrenal primária (por patologias adrenais),

142

visto que a secreção de mineralocorticoides (regulada
pelo sistema renina-angiotensina-aldosterona, e não pelo
ACTH) é preservada na insuficiência adrenal secundária
e perdida na insuficiência primária. O diagnóstico é feito
com cortisol baixo (basal <4mcg/dL ou após estímulo com
ACTH <20mcg/dL); o ACTH está baixo ou inadequadamen-
te normal. Não há hiperpigmentação cutâneo-mucosa nem
hipercalemia na insuficiência adrenal secundária; o achado
dessas alterações sugere hipoadrenalismo primário.
e) Prolactina
Sua deficiência manifesta-se, principalmente, pela
incapacidade de amamentar (agalactia) no puerpério.
Entretanto, pode estar aumentada nos casos de doença hi-
potalâmica ou compressão da haste hipofisária por tumores
parasselares (pela perda da inibição tônica pela dopamina,
produzida no hipotálamo).
f) Outros achados
Outros achados incluem pele seca e frágil, palidez, au-
mento das rugas faciais e astenia (no pan-hipopituitarismo).
Pode haver alterações laboratoriais inespecíficas, como hi-
poglicemia, hiponatremia, anemia hipocrômica microcítica,
dentre outros. Hipercalemia não é observada.
Na avaliação do hipopituitarismo, deve-se realizar o es-
tudo por imagem da região da sela túrcica e hipotálamo. A
ressonância magnética é o exame de escolha, pela maior
sensibilidade para lesões pequenas ou discretas. Tumores
podem ser visualizados como lesões expansivas. A histio-
citose X pode produzir espessamento da haste hipofisária.
Causas congênitas podem cursar com hipoplasia hipofisária
ou síndrome da sela vazia (preenchimento da sela túrcica
por líquido cefalorraquidiano). Entretanto, muitas vezes o
achado de sela “vazia” corresponde somente a uma debili-
dade congênita do diafragma selar, sem nenhum distúrbio
hormonal de importância clínica.
C - Tratamento
Deve-se tratar a doença de base, se possível. A exérese
transesfenoidal de adenomas hipofisários que comprimem
o tecido hipofisário normal (ou a haste hipofisária) pode le-
var à reversão do hipopituitarismo em algumas situações.
Entretanto, em grande número de casos, o tratamento con-
sistirá na reposição permanente dos hormônios deficientes.
A reposição de glicocorticoides é feita com acetato de
cortisona (25mg/dia, divididos em 2 a 3 doses), hidrocorti-
sona (12 a 15mg/m2/dia, em 2 ou 3 doses) ou prednisona
(5 a 7,5mg/dia, em 1 ou 2 doses). Mineralocorticoides ge-
ralmente são desnecessários. Deve-se orientar o paciente
a aumentar a dose de corticoide durante intercorrências
médicas (2 a 3 vezes em intercorrências leves, ou hidrocor-
tisona 50mg IV 6/6h durante problemas graves).
A levotiroxina é a medicação de escolha para reposição
no hipotireoidismo. É importante ressaltar que ela só deve
ser iniciada depois que uma possível insuficiência adrenal
tiver sido excluída ou tratada, pelo risco de piora da insufici-
DOENÇAS DA HIPÓFISE
ência adrenal no início da reposição de T4. A monitorização
deve ser feita pelos níveis de T4 livre, e não pelo TSH. A
dose média é um pouco menor do que no hipotireoidismo
primário: 75 a 150mcg/dia.
Os hormônios sexuais também podem ser repostos,
após confirmação diagnóstica e definição da etiologia do
hipogonadismo. Em homens, está indicado o uso de testos-
ENDOCRINOLOGIA
terona (enantato ou cipionato), 200 a 300mg IM a cada 2
a 3 semanas ou, como alternativa, testosterona transdér-
mica (adesivos ou gel). A espermatogênese pode ser es-
timulada com injeções de gonadotrofina coriônica huma-
na. Em mulheres, podem-se usar estrogênios (estrógenos
equinos conjugados 0,3 a 1,25mg/dia, ou etinilestradiol,
20 a 50mcg/dia, ou estradiol, 0,5 a 2mg/dia), associados
ou não a progestágenos (progesterona natural microniza-
da, 100mg/dia, ou acetato de medroxiprogesterona, 2,5 a
10mg/dia). Os progestágenos diminuem o risco de hiper-
plasia e carcinoma endometrial em mulheres com útero in-
tacto, mas aumentam o risco de câncer de mama e eventos
tromboembólicos; por isso, estão contraindicados a mulhe-
res com carcinoma de mama, história de tromboembolis-
mo, hepatopatia ou gestação. Em mulheres com trombo-
se venosa ou hipertrigliceridemia, deve-se usar estrógeno
por via não oral (transdérmico ou intramuscular). Outras
opções de reposição hormonal em situações específicas
são os moduladores seletivos dos receptores estrogênicos
(SERMS: raloxifeno, tamoxifeno), a tibolona e os fitoestró-
genos. Em mulheres com queixa de perda de libido, pode-
-se tentar o uso de androgênios como a DHEA (30 a 50mg/
dia). A ovulação pode ser estimulada com citrato de clomi-
feno ou similares.
A deficiência de GH é tratada com injeções subcutâne-
as diárias (noturnas) de hormônio de crescimento humano
recombinante. A dose é de 0,1U/kg/dia em crianças e 0,3 a
2U/dia em adultos. A reposição de GH está indicada a crian-
ças, para prevenir a perda significativa de estatura associa-
da à deficiência desse hormônio, e a adultos sintomáticos,
em quem pode melhorar a energia, o psiquismo, reduzir a
gordura visceral e reverter alterações metabólicas (resistên-
cia à insulina, dislipidemia). Entretanto, pode haver efeitos
adversos, como edema, artralgia, pseudotumor cerebral,
ginecomastia, síndrome do túnel do carpo, hipertensão e
retinopatia proliferativa, principalmente nos mais idosos;
por isso, deve-se usar a menor dose efetiva, objetivando-
-se um nível de IGF-1 dentro da média normal para o sexo
e faixa etária.
Ao iniciar a reposição dos hormônios hipofisários em
pacientes com pan-hipopituitarismo, deve-se sempre ini-
ciar pelos glicocorticoides antes das demais reposições (em
2º, o hormônio tireoidiano, depois os hormônios sexuais e,
por último, o GH). Pacientes em quem se repõe o hormônio
tireoidiano sem reposição adequada de glicocorticoides po-
dem evoluir com piora da insuficiência adrenal (crise adre-
nal), já que o aumento dos níveis de T4 pode levar a um
aumento agudo do catabolismo do cortisol.
143
ENDOC RI N O LOG I A
Tabela 4 - Resumo do tratamento das deficiências de hormônios
hipofisários
Hormônio
Tratamento Controle
deficiente
- Acetato de cortisona 25mg/dia, divi-
dida em 2 a 3 doses/dia ou;
- Hidrocortisona 12 a 15mg/m2/dia, Quadro
ACTH
dividida em 2 a 3 doses/dia ou; clínico
- Prednisona 5 a 7,5mg/dia, em 1 a 2
doses/dia.
TSH - Levotiroxina, 75 a 150mcg/dia. T4 livre
- Homens: testosterona (enantato ou
cipionato, 200 a 300mg IM a cada 2 a
3 semanas; ou adesivo ou gel);
- Mulheres: estrogênios (conjugados
0,3 a 1,25mg/dia, ou etinilestradiol Quadro
LH / FSH 20 a 50mcg/dia, ou estradiol 0,5 a clínico
2mg/dia), ou SERMS (raloxifeno),
associados ou não a progestágenos
(progesterona natural 100mg/dia ou
acetato de medroxiprogesterona 2,5
a 10mg/dia).
- GH recombinante SC 0,1u/kg/dia em
GH IGF-1
crianças ou 0,3 a 2u/dia em adultos.
Observação: em pacientes com múltiplas deficiências, sempre
repor 1º os glicocorticoides.
3. Diabetes insipidus
O DI é uma patologia incomum, que cursa com a excre-
ção de grandes volumes de urina, caracteristicamente di-
luída, hipotônica e insípida (origem do nome da doença).
Decorre da falta de ação do hormônio antidiurético (ADH,
ou vasopressina), devido à falta de secreção (DI neurogêni-
co, ou central) ou à resistência ao seu efeito biológico (DI
nefrogênico).
A - DI neurogênico
O DI neurogênico é provocado por doenças que acome-
tem o hipotálamo ou a haste hipofisária. O acometimento
isolado da hipófise posterior não causa DI, visto que o ADH
é produzido pelos corpos celulares dos neurônios hipotalâ-
micos, portanto sua deficiência clínica só ocorre quando há
destruição desses neurônios (lesão hipotalâmica). As etio-
logias do DI neurogênico podem ser divididas em 2 grupos:
- Diabetes insipidus neurogênico secundário: mais co-
mum que o primário, decorre de dano ao hipotálamo
ou à haste hipofisária provocado por várias patologias
possíveis: adenomas hipofisários, outras neoplasias da
região, metástases, encefalopatia anóxica, TCE, cirur-
gia, radioterapia, sarcoidose, histiocitose X, infecções
(tuberculose, sífilis, encefalite), hipofisite linfocítica e
alterações vasculares (AVC, aneurismas). Após cirurgia
sobre a região hipotalâmico-hipofisária, é frequen-
temente observado um DI transitório (30 a 60% dos
144
casos), com evolução trifásica: poliúria com urina hi-
potônica nos primeiros 4 a 5 dias de pós-operatório,
seguida de oligúria com urina hipertônica e risco de
hiponatremia nos próximos 5 a 7 dias, com retorno à
normalidade ou evolução para DI permanente a seguir.
Considera-se permanente o DI que dura mais de 15
dias, no pós-operatório;
- Diabetes insipidus neurogênico primário: não há le-
são identificável aos exames de imagem. Muitas vezes,
é de fundo genético, e pode ser esporádico ou familiar
(em que costuma ser de herança autossômica domi-
nante e relacionado a mutações no gene da própria
vasopressina – gene AVP).
B - DI nefrogênico
O DI nefrogênico é determinado por um defeito dos
túbulos renais que diminui sua resposta ao ADH e, assim,
diminui a reabsorção de água. Os pacientes apresentam
secreção normal de ADH, mas não resposta ao hormônio
endógeno ou à administração de ADH exógeno. Pode ser
congênito ou adquirido.
- Diabetes insipidus nefrogênico congênito: mais de
90% correspondem a mutações no gene AVPR2, com
herança ligada ao X. É um quadro severo de DI, que
se manifesta desde o nascimento, devido à expressão
defeituosa do V2R, um receptor do ADH normalmen-
te presente nos túbulos coletores renais. Cerca de 8%
dos casos de DI nefrogênico congênito se devem a mu-
tações do gene da aquaporina 2 (AQP2), um canal de
água presente nos túbulos coletores renais, sensível
à ação do ADH; tem padrão de herança autossômica
recessiva;
- Diabetes insipidus nefrogênico adquirido: mais co-
mum, pode ser encontrado em várias situações, dentre
elas, pielonefrite, amiloidose renal, mieloma múltiplo,
hipocalemia, síndrome de Sjögren, anemia falciforme,
hipercalcemia crônica e uso de medicações (corticoi-
des, diuréticos, demeclociclina, lítio, foscarnete).
Outra possível etiologia é o DI gestacional, em que há
degradação exagerada de ADH por aumento das vasopres-
sinases placentárias, acarretando poliúria (transitória) no
3º trimestre e/ou puerpério.
Um diagnóstico diferencial importante é a polidipsia
primária, um distúrbio frequentemente associado a trans-
tornos psiquiátricos (esquizofrenia, distúrbio bipolar) ou a
lesões cerebrais com alteração dos mecanismos da sede,
em que o paciente ingere grandes volumes de líquidos.
C - Quadro clínico e diagnóstico
Clinicamente, o paciente apresenta poliúria (3 a 18L/
dia), além de enurese noturna, sede intensa (principal-
mente por líquidos gelados, no DI neurogênico), depleção
e hipernatremia nos casos mais graves. Adultos podem
 DOENÇAS DA HIPÓFISE

apresentar hiperuricemia. Considera-se anormalmente au-
mentado o volume de diurese maior que 50mL/kg/dia, ou
>3L/dia para adultos, na ausência de expansão de volume.
O diagnóstico requer a quantificação do volume de diu-
rese e da ingestão hídrica, a determinação da osmolaridade
urinária (menor que a do plasma) e da densidade urinária
(menor que 1.006), e a exclusão de outras causas de poli-
tico do paciente ao final do teste (antes da administração
de DDAVP): <5pg/mL no neurogênico, e em torno de 10 a
20pg/mL no nefrogênico.
Nos casos centrais, deve-se realizar estudo por imagem
da região selar, que pode evidenciar lesões expansivas ou,
nos casos primários, a perda do ponto brilhante correspon-
dente à neuro-hipófise na ressonância magnética em T1

ENDOCRINOLOGIA
úria e polidipsia: Diabetes Mellitus (DM) descompensado, (Figura 3).
polidipsia primária, hipercalcemia, síndrome de Cushing,
medicamentos (lítio) etc.
Se a osmolaridade plasmática for maior que 295mOsm/L
e a urinária inferior à do plasma (urina hipotônica), o diag-
nóstico de DI já poderá ser estabelecido. Caso isso não
ocorra espontaneamente, deve-se realizar a confirmação
com o teste de privação hídrica: mantém-se o paciente em
jejum, sob observação, e seu peso, diurese, osmolaridade/
densidade urinária e natremia/osmolaridade plasmática
são avaliados de hora em hora, durante 4 a 8 horas. O teste
é interrompido no momento em que o paciente perde pelo
menos 3% do peso corporal ou a osmolaridade plasmática
atinge valores >296mOsm/L. Nesse momento, administra-
-se DDAVP, um análogo sintético do ADH, por via nasal
(10mcg) ou subcutânea (1,2mcg), a ingesta de fluidos é li-
berada, e observam-se o débito urinário, a osmolaridade/
densidade urinária e a natremia/osmolaridade plasmática
por mais algumas horas. Ao final do teste, a presença de
diurese hipotônica, mesmo na presença de depleção volu-
métrica e/ou hiperosmolaridade plasmática, confirma o DI.
A administração de DDAVP, ao final do teste, tem por
objetivo diferenciar entre os quadros neurogênicos e nefro-
gênicos de DI. Caso haja resposta ao DDAVP, com aumento
de 50% ou mais da osmolaridade urinária (bem como redu-
ção da diurese e aumento da densidade urinária), trata-se
de uma etiologia neurogênica; o nefrogênico não apresenta
resposta ao DDAVP. Resposta menor que 50% pode ser vista
em casos de DI nefrogênico parcial, neurogênico parcial ou
polidipsia primária (Tabela 5).
Tabela 5 - Interpretação do teste de privação hídrica
Osmolaridade urinária (mOsm/L)
Após restrição Diagnóstico
Após DDAVP
hídrica
>750 >750* - Normal.
- DI neurogênico
<300 >750*
completo.
- DI nefrogênico
<300 <300
completo.
- DI neurogênico parcial;
300 a 750 <750** - DI nefrogênico parcial;
- Polidipsia primária.
* Ou aumento >50% da osmolaridade urinária.
** Ou aumento <50% da osmolaridade urinária.
Figura 3 - Ressonância magnética de sela túrcica, em corte sagital,
A distinção entre quadros parciais de DI neurogênico ou de um indivíduo normal (na imagem de baixo) e de um paciente
nefrogênico pode ser feita pela dosagem de ADH plasmá- com DI neurogênico (na imagem de cima)

145
ENDOC RI N O LOG I A
D - Tratamento
O tratamento envolve uma adequada reposição hídrica,
que pode ser o único tratamento necessário nos casos leves
ou parciais.
Nos pacientes com DI central ou gestacional, utiliza-se
o DDAVP, geralmente por via nasal (solução ou spray), na
dose de 5 a 50mcg a cada 12 a 24h. Também há apresenta-
ções do DDAVP para uso oral (comprimidos de 100mcg, 1 a
12 comprimidos/dia) ou subcutâneo. Clorpropamida, car-
bamazepina e clofibrato também podem ser úteis.
O DI nefrogênico completo é de difícil tratamento, pois
não responde ao DDAVP. Nos casos de DI nefrogênico par-
cial, podem-se usar doses altas de DDAVP, associadas a uma
dieta hipossódica. Uma alternativa é usar hidroclorotiazida
(50 a 100mg/dia) ou amilorida, além de anti-inflamatórios
não hormonais (ibuprofeno, indometacina).
O DI secundário ao lítio geralmente reverte após a sus-
pensão da droga.
4. Tumores hipofisários
Diversos tipos de neoplasias podem acometer a região
da hipófise e hipotálamo. Dentre os tumores da região selar
(onde se encontra a hipófise), os mais comuns são os ade-
nomas hipofisários, benignos, que respondem por 10% dos
tumores cerebrais.
A - Manifestações clínicas dos adenomas hipo-
fisários
As manifestações clínicas dos adenomas hipofisários po-
dem ser classificadas em 3 grupos:
- Síndromes de excesso hormonal: decorrentes da se-
creção exagerada de 1 ou mais hormônios hipofisários
pelo próprio tumor (exemplo: acromegalia, no adeno-
ma secretor de GH). Alguns adenomas, mesmo sem
secretar prolactina em excesso, podem levar à hiper-
prolactinemia. Isso ocorre quando o adenoma compri-
me a haste hipofisária e interrompe a inibição tônica
exercida pela dopamina hipotalâmica sobre a secreção
de prolactina pela hipófise normal. A hiperprolactine-
mia, nesta situação, costuma ser leve a moderada (até
100ng/mL);
- Deficiências hormonais (hipopituitarismo): devidas à
invasão/compressão da hipófise normal por um ade-
noma hipofisário volumoso ou invasivo;
- Sintomas decorrentes dos efeitos de massa: (cefaleia,
compressão do quiasma óptico ou de estruturas ner-
vosas vizinhas), nos adenomas volumosos ou supras-
selares.
Sinais e sintomas da presença de um tumor na região
selar dependem do volume da massa e de quais estruturas
são invadidas e/ou comprimidas por ele. O quiasma óptico,
146
pela sua posição anatômica superior à sela túrcica, é uma
das estruturas mais afetadas. O crescimento do tumor em
direção cranial comprime a região medial do quiasma (por
onde passam as fibras nervosas que inervam a parte nasal
da retina), acarretando perda de visão, inicialmente, nos
quadrantes temporais superiores (quadrantanopsia tem-
poral superior), depois progredindo para a totalidade dos
campos temporais (hemianopsia temporal bilateral) e, em
última instância, determinando amaurose completa. A per-
da de visão poderá ser reversível se a duração da compres-
são for curta, mas compressões de longa duração podem
cursar com palidez e atrofia dos nervos ópticos. A avaliação
é feita por campimetria visual. Além do quiasma óptico, os
pares cranianos (III, IV e VI) podem sofrer compressão por
tumores de crescimento lateral no ponto onde cruza o seio
cavernoso. Tumores crescendo em direção caudal podem
erodir o soalho da sela túrcica e invadir o seio esfenoidal ou
até mesmo a nasofaringe (fístula liquórica).
B - Classificação dos adenomas hipofisários
Os adenomas podem ser classificados, quanto à função,
em clinicamente funcionantes (aqueles que levam a algu-
ma síndrome de excesso hormonal), ou clinicamente não
funcionantes (os que não causam repercussão clínica de-
corrente de algum excesso hormonal). Cerca de 25 a 35%
dos tumores hipofisários são lesões clinicamente não secre-
toras, e, mais de 90% desses tumores são adenomas (benig-
nos). A frequência dos diferentes adenomas, quanto à sua
secreção hormonal, é apresentada na Tabela 6.
Tabela 6 - Classificação dos adenomas quanto à sua secreção hor-
monal, com respectiva frequência relativa
Secreção hormonal Frequência relativa
Adenomas clinicamente não
25 a 35%
funcionantes
Adenomas clinicamente funcionantes 70%
Prolactinoma 40 a 50%
Acromegalia 10 a 15%
Doença de Cushing 10 a 15%
Tireotrofinoma <1%
A denominação adenoma não funcionante não deve ser
usada, pois muitos dos tumores que não causam alteração
clínica ou laboratorial indicativa de hipersecreção hormonal
sintetizam diversos peptídios (principalmente: LH, FSH e su-
bunidade alfa) que não causam repercussão laboratorial ou
clínica, e que só são detectados pela imuno-histoquímica no
pós-operatório. A melhor denominação para esse tipo de tu-
mor, portanto, é adenoma clinicamente não funcionante, ou
clinicamente não secretor. Tais tumores geralmente provocam
apenas sintomas de massa (pela compressão de quiasma óp-
tico) ou de hipopituitarismo (quando interferem na função da
hipófise normal adjacente, levando à hipofunção da mesma).
Os adenomas hipofisários também podem ser classifi-
cados, quanto ao tamanho, em microadenomas (até 10mm

de diâmetro máximo) ou macroadenomas (maiores que
10mm) (Figura 4). A maioria dos tumores não secretores
que causam sintomas é composta por macroadenomas
(>10mm), alguns dos quais com extensão suprasselar e in-
vasão de estruturas vizinhas.
O exame de imagem de escolha para estudo da região
hipofisária é a ressonância magnética, pela sua melhor de-
finição espacial e maior sensibilidade para lesões pequenas
(Figura 3). O achado (nos exames de imagem) de uma lesão
em região da sela túrcica deve motivar a pesquisa clínica e
laboratorial de disfunções hormonais. Na tomografia, ade-
nomas hipofisários são hipodensos em relação à hipófise
normal, principalmente após a injeção do contraste.
Figura 4 - Ressonância magnética de sela túrcica mostrando vários
tipos de adenoma hipofisário: (A) hipófise normal; (B) microadeno-
ma hipofisário e (C) macroadenoma hipofisário
DOENÇAS DA HIPÓFISE
C - Outras lesões de massa da região selar
Outras patologias que podem determinar lesões de
massa na região selar estão listadas na Tabela 7.
O craniofaringioma responde por 3% dos tumores in-
tracranianos e até 10% dos tumores cerebrais em crian-
ças. Surge dos remanescentes da bolsa de Rathke e cresce
cranialmente, podendo atingir grandes volumes, apresen-
ENDOCRINOLOGIA
tando à tomografia um aspecto cístico, muitas vezes com
calcificações.
Tabela 7 - Causas de lesões de massa na região selar
- Adenomas hipofisários:
· Funcionantes;
· Não funcionantes.
- Cisto da bolsa de Rathke;
- Craniofaringioma;
- Cistos aracnoides;
- Cisto dermoide e epidermoide;
- Meningioma;
- Glioma;
- Hamartoma;
- Germinoma;
- Cordoma;
- Carcinoma de nasofaringe;
- Metástases;
- Aneurisma de carótida;
- Sarcoidose;
- Granuloma de células gigantes;
- Hipofisite linfocítica (autoimune);
- Gravidez;
- Hipotireoidismo primário severo.
5. Hiperprolactinemia e prolactinoma
A - Hiperprolactinemia
A hiperprolactinemia ocorre por aumento na secreção
de prolactina decorrente de causas fisiológicas (gestação,
estresse, sono, exercício), medicamentosas, adenomas hi-
pofisários e diminuição do tônus inibitório dopaminérgico.
A causa mais comum de hiperprolactinemia é o uso de
medicações que bloqueiam as vias dopaminérgicas, inibido-
ras da secreção de prolactina, enquanto o prolactinoma é a
2ª causa mais comum.
As manifestações clínicas de hiperprolactinemia são
mais evidentes em mulheres: galactorreia (30 a 80%),
amenorreia (por hipogonadismo hipogonadotrófico), dis-
pareunia, perda de libido, hirsutismo, acne e ganho de
peso. Homens também podem apresentar galactorreia (12
a 30%), além de diminuição da libido, disfunção erétil (em
75%), infertilidade (pelo hipogonadismo hipogonadotró-
fico) e, raramente, ginecomastia. A osteoporose pode ser
uma complicação, relacionada ao hipogonadismo hipogo-
nadotrófico. Apenas 50% dos casos de galactorreia são as-
sociados à hiperprolactinemia.
147
ENDOC RI N O LOG I A

O diagnóstico diferencial da hiperprolactinemia é amplo a desconexão hipotalâmico-hipofisária por compressão da

e, muitas vezes, difícil. Devem-se sempre colher pelo menos haste é a causa mais provável da hiperprolactinemia.
2 exames, em dias separados, após repouso, para confir- Outra situação a ser lembrada é a chamada macroprolac-
mar a presença de prolactina elevada. As causas fisiológicas tinemia, caracterizada pelo aumento da prolactina plasmáti-
sempre devem ser pesquisadas, por serem muito comuns: ca na ausência de manifestações clínicas. Esse fenômeno se
gravidez, lactação, estresse, exercício, sono e estímulo das deve à presença de uma molécula anormalmente grande no
mamas. Dentre as não fisiológicas, a causa mais comum é plasma, chamada macroprolactina (big-gig prolactin), com-
o uso de medicações, sendo extensa a lista de substâncias posta por várias moléculas de prolactina ligadas entre si por
que podem levar à elevação da prolactina. As drogas mais pontes de IgG, que apresenta pouco efeito biológico e não
frequentemente associadas à hiperprolactinemia são apre- necessita de tratamento na maioria das vezes (exceto se o
sentadas na Tabela 8. paciente é sintomático). O diagnóstico de macroprolactine-
mia é oferecido pela precipitação do soro do paciente com
Tabela 8 - Substâncias que podem causar hiperprolactinemia polietilenoglicol ou pela cromatografia líquida. A precipita-
- Neurolépticos: haloperidol, clorpromazina, risperidona; ção com etilenoglicol é o exame de escolha, por ser de me-
- Antidepressivos: tricíclicos, fluoxetina; nor custo. Se a recuperação da prolactina no sobrenadante
for menor que 30% do valor inicial após a precipitação, será
- Sedativos: alprazolam;
confirmada a macroprolactinemia; se a recuperação for >60
- Anorexígenos: anfepramona, femproporex; a 65%, afasta-se macroprolactinemia (predomínio das for-
- Analgésicos opioides: morfina, tramadol, dolantina; mas leves, monoméricas da prolactina); e se a recuperação
- Anticonvulsivantes: ácido valproico, fenitoína; for de 30 a 60 a 65%, o resultado será indeterminado e estará
- Drogas de abuso: maconha, cocaína, heroína, anfetaminas; indicada a cromatografia para melhor avaliação.
Se o paciente apresenta hiperprolactinemia, na ausên-
- Antiácidos: cimetidina, ranitidina;
cia de gestação, hipotireoidismo primário ou uso de me-
- Antieméticos: metoclopramida; dicamentos/drogas, está indicado o estudo de imagem da
- Anti-hipertensivos: metildopa, verapamil, atenolol; região hipotalâmico-hipofisária (preferencialmente, por
- Estrogênios; ressonância magnética).
- Inibidores da protease;
Em alguns casos, não é encontrada a causa da hiperpro-
lactinemia (ausência de causas secundárias e ressonância
- Azatioprina. normal). Essa situação é denominada hiperprolactinemia
idiopática e pode representar casos de microadenomas
Outras causas endócrinas de hiperprolactinemia são o
hipofisários muito pequenos para serem detectados pelos
hipotireoidismo primário (pelo aumento do TRH com con-
exames de imagem.
sequente estímulo à secreção de prolactina pela hipófise,
Um algoritmo útil para guiar a investigação dos casos de
reversível com a reposição de levotiroxina), a insuficiência
hiperprolactinemia é apresentado na Figura 5.
adrenal e a síndrome dos ovários micropolicísticos. Alguns
tumores da região selar podem levar a aumento da pro-
lactina por simples compressão da haste hipofisária (inter-
rompendo a inibição tônica da prolactina determinada pela
dopamina hipotalâmica), sem secreção de prolactina pelo
tumor em si: são os pseudoprolactinomas. Finalmente, do-
enças sistêmicas como a insuficiência renal e a cirrose he-
pática podem provocar hiperprolactinemia por redução do
clearance do hormônio.
Nessas etiologias (medicamentos, hipotireoidismo, ová-
rios policísticos, compressão da haste hipofisária), o nível
de prolactina geralmente é pouco elevado e dificilmente
excede 100ng/mL, embora as manifestações clínicas (es-
pecialmente no caso do uso de medicações) possam ser
tão intensas quanto no prolactinoma. Já no prolactinoma,
os níveis de prolactina tipicamente são maiores que 100 a
150ng/mL (valor normal: <25 a 30ng/mL).
Em pacientes com dúvida entre hiperprolactinemia tu-
moral e compressão de haste (por exemplo: presença de
adenoma hipofisária e prolactina pouco elevada, <100ng/
mL), pode-se administrar uma dose pequena de bromo-
criptina (1,25mg) por 7 dias, e dosar a prolactina no 8º dia.
Se não houver normalização da prolactina, o diagnóstico
de prolactinoma será fortemente sugerido. Se normalizar, Figura 5 - Investigação da hiperprolactinemia

148

B - Prolactinoma
O adenoma secretor de prolactina (prolactinoma) é a
2ª causa mais comum de hiperprolactinemia patológica
(depois do uso de medicamentos) e o tipo mais comum de
adenoma hipofisário clinicamente funcionante (correspon-
dendo à metade destes).
Prolactinomas são 10 vezes mais comuns em mulheres
e geralmente cursam com níveis de prolactina bastante ele-
vados (>100 a 150ng/mL). Geralmente, o nível de elevação
da prolactina plasmática guarda uma boa correlação com o
tamanho do tumor, sendo os níveis mais altos de prolactina
observados em macroadenomas volumosos.
Em até 10% dos prolactinomas, o adenoma pode secre-
tar outros hormônios (por exemplo, GH) juntamente com a
prolactina, por isso a dosagem de IGF-1 sempre está indica-
da na suspeita de prolactinoma. Formas familiares podem
existir, relacionadas à Neoplasia Endócrina Múltipla tipo 1
(NEM-1).
Devido ao fato dos sintomas serem mais discretos no
sexo masculino, os prolactinomas geralmente são diag-
nosticados numa fase mais tardia em homens do que em
mulheres. Assim, a maioria (90%) dos prolactinomas em
mulheres corresponde a microadenomas, enquanto em ho-
mens a maioria (80 a 90%) é de macroadenomas. Cefaleia é
uma queixa comum e está presente em 50 a 63% dos pro-
lactinomas.
Alguns macroadenomas produtores de prolactina po-
dem apresentar-se com sintomas compressivos e sintomas
compatíveis com hiperprolactinemia (galactorreia, hipogo-
nadismo), embora a dosagem de prolactina não resulte tão
elevada (<100 a 150ng/mL). Uma possibilidade, em tumo-
res volumosos, é o chamado “efeito gancho”, que acontece
quando os níveis plasmáticos de prolactina estão extrema-
mente elevados, levando à interferência nos métodos labo-
ratoriais utilizados e determinando valores falsamente bai-
xos (ou não tão elevados) de prolactinemia. Essa interferên-
cia só acontece com ensaios imunométricos de uma etapa.
Pode-se evitar esse problema diluindo a amostra (em 100
vezes) ou usando ensaios imunométricos de 2 etapas, que
não sofrem tal interferência. Deve-se suspeitar do efeito
gancho em pacientes com tumores de grandes dimensões,
bastante sintomáticos, mas com prolactina pouco elevada.
- Tratamento dos prolactinomas
O tratamento de escolha para prolactinomas, mesmo
nos tumores volumosos, consiste no uso dos agonistas do-
paminérgicos derivados da ergotamina, como a bromocrip-
tina (5 a 10mg/dia) ou a cabergolina (0,5 a 1mg, 1 a 2x/
semana). Essas drogas são eficazes em reduzir os sintomas
clínicos, normalizar os níveis de prolactina e recuperar a
função gonadal em 80 a 90% dos casos, além de levarem
à redução do tamanho do tumor em mais de 70 a 80% das
vezes, especialmente em microprolactinomas. A fertilidade
é normalizada em 80% das pacientes, permitindo a gravidez
na maioria. A bromocriptina é preferida para uso durante a
DOENÇAS DA HIPÓFISE
gestação, mas raramente é necessária durante a gravidez
(apenas em macroadenomas com tendência de crescimen-
to). Em alguns pacientes, o uso prolongado das medica-
ções consegue levar ao desaparecimento da lesão tumoral,
permitindo a retirada gradual da droga em alguns casos.
Possíveis efeitos colaterais incluem náuseas, vômitos, ver-
tigem, cefaleia, hipotensão postural, fadiga, obstipação
ENDOCRINOLOGIA
intestinal e vasoespasmo digital, que geralmente são mais
intensos no início do tratamento e podem ser reduzidos
pelo início gradual da medicação (com aumentos graduais
de dose). A cabergolina geralmente é preferida devido à
menor frequência de efeitos colaterais, maior eficácia (por
ter maior afinidade pelos receptores dopaminérgicos D2) e
maior comodidade posológica, embora tenha maior custo
que a bromocriptina.
A cirurgia por via transesfenoidal também pode ser in-
dicada em microprolactinomas de fácil acesso (em que a
taxa de cura é alta) ou em tumores refratários à medicação.
A radioterapia é uma opção em tumores refratários à me-
dicação, mas a sua eficácia é baixa, e a redução dos níveis
de prolactina pode levar de 5 a 10 anos para manifestar-se,
além de apresentar alto risco de hipopituitarismo.
6. Acromegalia
A acromegalia é uma síndrome causada pelo excesso
crônico de hormônio de crescimento (GH) que, em mais de
95% dos casos, é causada por um adenoma hipofisário que
secreta GH. Se o excesso de GH surgir antes do fechamen-
to das cartilagens de crescimento (infância/adolescência),
ocorre ganho excessivo de altura (gigantismo).
A grande maioria dos tumores é de macroadenomas (80
a 90%). Os adenomas hipofisários podem produzir apenas
GH (60%) ou serem compostos de mais de 1 tipo celular (tu-
mores mistos), produzindo GH em associação a outro hor-
mônio hipofisário (mais comumente, prolactina). Causas
mais raras de acromegalia incluem a secreção ectópica de
GHRH (5% – por carcinoides brônquicos ou gastrintestinais),
o excesso de GHRH causado por doenças hipotalâmicas (1%
– hamartoma etc.) e, muito raramente, o carcinoma hipofi-
sário secretor de GH e os tumores extra-hipofisários secre-
tores de GH.
Os adenomas hipofisários secretores de GH são, na maior
parte das vezes, por mutações em ponto do gene da proteína
G estimulatória (GSP) ou do gene transformador de tumo-
res hipofisários (PTTG). A Neoplasia Endócrina Múltipla tipo
1 (NEM-1, causada por mutação no gene supressor tumoral
menin, no cromossomo 11) e o complexo de Carney também
podem estar associados à acromegalia/gigantismo.
A acromegalia atinge igualmente ambos os sexos, é mais
comum entre os 30 e 50 anos e determina aumento de 2 a
3 vezes na mortalidade, principalmente por causas cardio-
vasculares e respiratórias (sobrevida encurtada em 5 a 10
anos). Entretanto, é uma doença rara, com incidência es-
timada de 3 casos novos por milhão de habitantes/ano e
prevalência de 50 a 60 casos/milhão.
149
ENDOC RI N O LOG I A
As manifestações clínicas instalam-se de forma lenta
e gradual, o que determina um atraso médio de cerca de
10 anos até o diagnóstico. Os sintomas típicos do exces-
so de GH são o aumento das extremidades: crescimento
das mãos e dos pés (alargamento dos dedos, anéis muito
apertados, mãos “acolchoadas”, aumento do número dos
calçados), crescimento grosseiro de protuberâncias faciais
(orelhas, nariz, queixo, lábios, crista supraorbitária), afasta-
mento entre os dentes, macroglossia e acrocórdons (skin
tags) (Figura 6). Também pode haver aumento das vísceras:
coração, rins, fígado e tireoide. Hiperidrose e oleosidade da
pele, bem como aumento das linhas e pregas cutâneas, são
comuns. Artralgia é uma queixa muito comum, associada à
osteoartrose severa e precoce (Tabela 9). O paciente tam-
bém pode queixar-se de sintomas causados pelo efeito de
massa do adenoma hipofisário: cefaleia, perda de visão (he-
mianopsia temporal) ou hipopituitarismo.
Figura 6 - Fácies típica e mãos grosseiramente aumentadas de
uma paciente acromegálica (imagem à direita); as imagens da
esquerda e central representam fotografias da mesma paciente
quando mais jovem: notar a diferença nos traços com a progres-
são da doença
Tabela 9 - Manifestações dos pacientes com acromegalia
Órgão ou sistema Achados clínicos
Cefaleia, frequentemente com
características de cefaleia tensional,
está presente em até 65% dos pacientes
e não se correlaciona com tamanho da
Neurológico
neoplasia, podendo ser desproporcional
ao tamanho tumoral. Pacientes podem
apresentar perda visual se compressão
de quiasma e vias ópticas.
A maior causa de morte em tais
pacientes é cardiovascular (mais de 60%
Cardiovascular
dos óbitos). Pode ocorrer hipertensão
arterial e aterosclerose acelerada.
Apneia obstrutiva do sono ocorre em
80% dos pacientes. Pode ocorrer por
Respiratório macroglossia e edema de partes moles,
e também pode haver componente
central.
Os pacientes apresentam aumento da
resistência insulínica mediada pelo GH,
Metabolismo de e pode ocorrer intolerância à glicose ou
carboidratos e lipídios DM (em 30%). Hipertrigliceridemia e
baixos níveis de HDL-colesterol também
são possíveis.
150
Órgão ou sistema Achados clínicos
O excesso de GH provoca alterações
musculoesqueléticas e crescimento de
extremidades (mãos, pés, nariz, orelhas,
Musculoesquelético
lábios). Cerca de 30% dos pacientes
apresentam artralgias e síndrome do
túnel do carpo ocorre em 1/3 dos casos.
Sudorese excessiva, acantose nigricans,
Dermatológico acne, cistos sebáceos, papilomas e skin
tags são observados.
Aumento de nódulos tireoidianos e
pólipos intestinais ocorrem, bem como
Neoplasias um possível aumento no risco de câncer
de cólon, mas sem aumento do risco
para outras doenças malignas.
Complicações do excesso de GH incluem hipertensão ar-
terial, insuficiência cardíaca, aterosclerose grave e precoce,
osteoartrose, apneia do sono (até 80%), síndrome do túnel
do carpo (em 1/3 dos casos) e DM (em 30 a 50%). A hiper-
prolactinemia pode ser observada em cerca de 30 a 40%
dos acromegálicos, com ou sem galactorreia. A acromegalia
também aumenta o risco para neoplasia de cólon (pólipos
e câncer) e talvez para tumores de mama, pele, estômago e
tireoide, embora as evidências nesse sentido sejam contro-
versas. Acredita-se que a presença de skin tags sirva como
marcador para a presença de pólipos intestinais.
a) Diagnóstico da acromegalia
O diagnóstico de acromegalia é feito pelo achado de
IGF-1 (Insulin-like Growth Factor 1) e GH aumentados.
A dosagem de IGF-I é extremamente útil no diagnósti-
co e no seguimento de pacientes acromegálicos. Trata-se
de um fator de crescimento de produção hepática e teci-
dual, que aumenta em resposta à secreção de GH. Como
os níveis de IGF-I não oscilam durante o dia, sua dosagem
fornece ideia da secreção integrada de GH nas 24 horas. Os
resultados devem ser interpretados considerando o sexo e
a idade do paciente. Praticamente todos os acromegálicos
apresentam IGF-I aumentado para sexo e idade. Por isso, o
IGF-1 é o exame mais sensível e deve ser o 1º exame a ser
solicitado na suspeita de acromegalia. O IGF-1 normal, em
comparação com a média para o sexo e idade, virtualmente
exclui a presença de acromegalia. Na presença de IGF-1 au-
mentado, deve-se confirmar o diagnóstico de acromegalia,
por meio da falta de supressão do GH.
Como a secreção de GH é pulsátil, a coleta de amostras
ao acaso tem valor limitado, por isso é necessário o uso de
testes de supressão farmacológica do GH para comprovar a
presença de secreção autônoma (tumoral) desse hormônio.
Entretanto, níveis séricos ao acaso de GH >0,4ng/mL são su-
gestivos de acromegalia.
O padrão-ouro para o diagnóstico é o teste de supressão
do GH com glicose. A hipófise normal suprime a secreção
de GH após uma sobrecarga de glicose. Usa-se glicose (75g
VO), com dosagem de GH a cada 30 minutos por 2 horas.
Em indivíduos normais, deve haver supressão do GH para
 DOENÇAS DA HIPÓFISE

um nadir <1ng/mL, o que não acontece em acromegálicos, mas resultados falsos positivos podem ocorrer em pacientes com
DM, doença hepática ou renal, anorexia nervosa e outras condições (Figura 7).

ENDOCRINOLOGIA

Figura 7 - Abordagem terapêutica nos pacientes com acromegalia

Deve-se também dosar a prolactina e avaliar possíveis b) Tratamento da acromegalia

deficiências de outros eixos hormonais. Radiografia das
mãos e dos pés pode mostrar aumento das partes moles
e alargamento dos espaços articulares das falanges. O mé-
todo de imagem de escolha para avaliação da hipófise é a
ressonância magnética. Campimetria visual deve ser reali-
zada para avaliar o grau de comprometimento do quiasma
óptico. Colonoscopia e ecocardiograma também são roti-
neiramente indicados, para avaliar possíveis complicações
da acromegalia. Ultrassonografia de tireoide e próstata, e
mamografia podem ser indicados, dependendo do caso.
A 1ª escolha para tratamento é a cirurgia por via tran-
sesfenoidal, capaz de curar 80 a 90% dos microadenomas
e 25 a 50% dos macroadenomas, além de aliviar os sin-
tomas compressivos locais. A cura bioquímica é definida
como um nível normal de IGF-1 ajustado para a idade e o
sexo do paciente, associado a nadir de GH <1ng/mL após
supressão com glicose via oral. Pacientes que atingem es-
ses valores têm reversão do risco aumentado de mortali-
dade.

151
ENDOC RI N O LOG I A
Nos casos em que esses índices não são atingidos, pode-
-se lançar mão da radioterapia (convencional ou estereotá-
xica), eficaz em reduzir os níveis de IGF-1 em cerca de 40 a
50% dos pacientes (após um período de latência de vários
anos) e capaz de prevenir o crescimento adicional do ade-
noma. Um efeito adverso comum da radioterapia é o surgi-
mento de hipopituitarismo.
Outra opção, que está se tornando cada vez mais utiliza-
da, são os análogos da somatostatina. Esta compreende um
inibidor natural da secreção de GH, e análogos sintéticos
dessa molécula, com maior potência e meia-vida mais lon-
ga, estão disponíveis. Um exemplo é o octreotide, que pode
ser usado por via SC (100 a 200mcg, 3x/dia) ou IM (forma
de depósito – LAR – 20 a 30mg a cada 28 dias), obtendo re-
dução do GH (<2,5ng/mL) e normalização do IGF-1 em cer-
ca de 40 a 60% e 60 a 80% dos pacientes, respectivamente.
A redução do tamanho do tumor (de até 50%) ocorre em
cerca de 30 a 40%. Muitos serviços estão adotando o octre-
otide como terapia inicial da acromegalia, principalmente
em tumores grandes e/ou invasivos com pouca possibili-
dade de cura pela cirurgia. O octreotide e o lanreotida são
agonistas dos receptores 2 e (em menor grau) 5 da soma-
tostatina, mais frequentemente encontrados em adenomas
secretores de GH. Novos agonistas dopaminérgicos estão
sendo desenvolvidos com ação preferencial sobre o recep-
tor 5 ou com ação sobre os receptores 1, 2, 3 e 5, para uso
em pacientes refratários ao octreotide/lanreotida.
O pegvisomanto (20mg/dia, SC) é um antagonista do
receptor de GH capaz de normalizar os níveis de IGF-1 em
90 a 97% dos pacientes com acromegalia, entretanto cur-
sa com aumento dos níveis do GH nos primeiros 6 meses,
e seu efeito sobre o tamanho do tumor ainda não é bem
estabelecido; por esse motivo, é reservado para pacientes
não controlados, apesar do tratamento com cirurgia e/ou
octreotide, desde que não apresentem sintomas compres-
sivos pelo tumor. Elevação das transaminases pode ocorrer.
Os agonistas dopaminérgicos (cabergolina, em altas do-
ses) têm uma eficácia limitada em controlar a secreção de
GH (boa resposta em 10% com bromocriptina e 40% com
cabergolina, em doses altas), com melhores resultados nos
pacientes com tumores mistos (GH e prolactina).
7. Doença de Cushing
A doença de Cushing (adenoma hipofisário secretor de
ACTH) é a causa mais comum de síndrome de Cushing de
origem endógena (não medicamentosa), respondendo por
70 a 80% dos casos. Geralmente, é causada por microade-
nomas (em média, 5mm de diâmetro).
8. Tireotrofinomas
Os tireotrofinomas (secretores de TSH) são raros (menos
de 1 a 3% dos adenomas hipofisários) e cursam com graus
variados de hipertireoidismo, associados geralmente à ce-
faleia e perda visual (por compressão tumoral). Apresentam
152
T3/T4 altos e TSH aumentado (ou normal). O tratamento
inicial é cirúrgico, mas, como a probabilidade de cura é
baixa (por se tratar de lesões grandes), frequentemente é
necessário o uso de terapias complementares, como a ra-
dioterapia ou o uso de análogos da somatostatina (drogas
mais eficazes em controlar o hipertireoidismo).
9. Tumores clinicamente não
funcionantes
Adenomas hipofisários clinicamente não funcionantes
correspondem a uma grande parcela dos tumores hipofi-
sários (25 a 35%). Apesar de não determinarem manifes-
tações clínicas ou laboratoriais de hipersecreção hormonal
(e, por isso, são chamados de “clinicamente não funcionan-
tes”), essas lesões muitas vezes secretam hormônios ou
suas subunidades, mas em níveis insuficientes para deter-
minar repercussão clínica ou laboratorial. Os produtos mais
frequentemente secretados por esse tipo de adenoma são
as gonadotrofinas e a subunidade alfa dos hormônios glico-
proteicos (LH, FSH, TSH). O tratamento dos adenomas clini-
camente não funcionantes sintomáticos (com sintomas de
massa ou hipopituitarismo) é preferencialmente cirúrgico,
podendo-se associar radioterapia nos casos refratários.
10. Apoplexia hipofisária
Caracteriza-se por um quadro vascular agudo na hipófise,
e suas manifestações podem variar desde uma apresenta-
ção assintomática (apoplexia subclínica) até um quadro de
emergência endocrinológica com cefaleia súbita e intensa,
turvação visual, podendo ser acompanhada de hipotensão,
hipoglicemia, febre e coma. Na maioria dos casos, decorre
de hemorragia espontânea no interior de um adenoma hipo-
fisário volumoso, mas pode também acontecer em hipófises
não tumorais, associada ao traumatismo craniano, anemia
falciforme e após choque hipovolêmico. Em cerca de 25%
dos pacientes com apoplexia hipofisária clínica, podem ser
encontrados fatores predisponentes: DM, hipertensão arte-
rial sistêmica, uso de anticoagulantes, cirurgias, uso de circu-
lação extracorpórea, testes endocrinológicos.
A - Investigação
A maioria das pessoas com apoplexia hipofisária não
sabe referir lesão tumoral nessa glândula. Muitas vezes,
são realizados diagnósticos errôneos, como hemorragia
meníngea por aneurisma ou malformação arteriovenosa,
meningoencefalite, gastroenterite e enxaqueca. Se o fenô-
meno é hemorrágico, o que ocorre na maioria dos casos,
a tomografia computadorizada sem contraste mostra uma
área hiperatenuante, o que, em geral, dura cerca de 1 se-
mana. Somente após essa fase, a ressonância magnética de
hipófise passa a ser superior à tomografia, observando-se a
presença de hipersinal espontâneo em T1 e em T2 na região
selar, compatível com sangramento (Figura 8).

Figura 8 - Apoplexia hipofisária à ressonância magnética
Deve-se, na ocasião da suspeita diagnóstica, fazer a co-
leta dos hormônios adeno-hipofisários, com o objetivo de
documentar déficits ou hipersecreções hormonais. É válido
lembrar que os tumores secretantes podem evoluir para
cura após o evento apoplético.
B - Tratamento
O tratamento depende, principalmente, do nível de cons-
ciência e do grau de comprometimento visual, pois em geral
DOENÇAS DA HIPÓFISE
o quadro hemorrágico é resolvido de forma espontânea. Se o
paciente não apresenta rebaixamento do nível de consciên-
cia ou distúrbio visual, opta-se por seguir clinicamente. Nos
casos de compressão quiasmática, inicia-se glicocorticoide
em altas doses (dexametasona, 4mg IV, 6/6h) para diminuir
o edema, e encaminha-se o paciente para descompressão
ENDOCRINOLOGIA
neurocirúrgica. O ideal é que ele seja operado em até 7 dias,
a contar do início da perda visual. Pode ocorrer melhora clí-
nica do distúrbio visual apenas com uso do glicocorticoide,
e, nessa situação, há a opção de seguir clinicamente. Após a
resolução do quadro agudo, deve-se avaliar a reserva hipofi-
sária, pois, não raro, tais pacientes permanecem em hipopi-
tuitarismo e necessitam de reposição hormonal. A retirada
da dexametasona deve ser feita de forma gradual, a fim de
evitar crise de insuficiência adrenal.
11. Resumo
Quadro-resumo
- O hipopituitarismo pode ocorrer por causas congênitas ou,
mais comumente, causas adquiridas, sendo sua principal
etiologia os adenomas hipofisários e seu tratamento (cirurgia/
radioterapia);
- Quando ocorre lesão hipofisária, a ordem do aparecimento das
deficiências hormonais costuma ser: GH, FSH/LH, TSH e, por
final, ACTH;
- Ao iniciar a reposição hormonal em pacientes com pan-
hipopituitarismo, sempre se deve iniciar com a reposição de
glicocorticoides em 1º lugar;
- A presença de poliúria (>3L/dia, ou >50mL/Kg/dia), na ausência
de diurese osmótica ou sobrecarga de volume, sugere DI.
O diagnóstico é confirmado pelo achado de osmolaridade
plasmática elevada (>295mOsm/L) e osmolaridade urinária
inferior à do plasma (urina hipotônica);
- Em alguns pacientes, é necessário o teste de privação hídrica
para confirmar o DI. O teste permite diferenciar entre as causas
neurogênicas (centrais) e nefrogênicas de DI;
- O DI neurogênico pode ser congênito (mutação no gene AVP)
ou adquirido. O DI neurogênico adquirido ocorre em pacientes
com lesões hipotalâmicas que levam à perda da secreção de
ADH. Lesões apenas à hipófise não são capazes de produzir o
DI neurogênico;
- A causa mais comum de hiperprolactinemia é fisiológica
(gravidez, lactação, estresse, sono, exercício, estimulação
mamária etc.);
- Dentre as causas não fisiológicas de hiperprolactinemia, a
mais comum é o uso de drogas ou medicamentos, e a 2ª causa
mais frequente é o adenoma hipofisário secretor de prolactina
(prolactinoma);
- Níveis de prolactina acima de 150ng/mL são extremamente
sugestivos de prolactinoma. Níveis de prolactina <100ng/
mL, por outro lado, sugerem causas secundárias de
hiperprolactinemia;
153
ENDOC RI N O LOG I A

- Na investigação da hiperprolactinemia, deve-se pesquisar o uso

de medicamentos/drogas, afastar gestação e lactação e excluir
hipotireoidismo primário. Se nenhuma dessas condições
for encontrada, estará indicada a ressonância magnética de
hipófise;
- O tratamento de 1ª escolha do prolactinoma (mesmo nos
tumores volumosos) é clínico, com agonistas dopaminérgicos.
A cabergolina é mais eficaz e mais bem tolerada que a
bromocriptina, mas é mais cara. A bromocriptina é a droga
preferível para uso na gestação;
- Na acromegalia, ocorre aumento crônico e insidioso das
extremidades (mãos, pés), partes moles (macroglossia, síndrome
do túnel do carpo) e vísceras (cardiomegalia, hepatomegalia). A
mortalidade é aumentada por doença cardiovascular;
- Na suspeita de acromegalia, devem-se colher IGF-1 e GH basais.
IGF-1 elevado (comparado à média de pessoas do mesmo sexo
e idade) e GH casual >0,4ng/mL são sugestivos. IGF-1 normal
praticamente exclui o diagnóstico;
- A confirmação de acromegalia deve ser feita com o teste de
supressão do GH, usando 75g de glicose por VO, considerando-
se positivo se não houver supressão do GH para valores <1ng/
mL;
- A maioria dos tumores hipofisários que causam acromegalia
são macroadenomas;
- A 1ª opção de tratamento na acromegalia geralmente é
cirúrgica;
- Nos casos refratários à cirurgia, podem-se usar análogos da
somatostatina: octreotide ou lanreotida, com boa eficácia
na normalização do IGF-1 (60 a 80%) e na redução tumoral
(30 a 40%). Cabergolina em altas doses também pode ser
útil, especialmente nos pacientes com hiperprolactinemia
associada;
- O pegvisomanto é um antagonista do receptor de GH, capaz
de normalizar IGF-1 em >90% dos pacientes. É utilizado nos
casos de acromegalia resistentes à cirurgia e aos análogos da
somatostatina;
- A apoplexia hipofisária se manifesta como quadro súbito de
cefaleia, alterações visuais, podendo ocorrer hipotensão,
hipoglicemia e coma. Além disso, deve-se a quadro
hemorrágico agudo e pode acometer hipófises normais ou,
mais comumente, afetadas por um adenoma.

154
 CAPÍTULO

13 Doenças das suprarrenais

Leandro Arthur Diehl / Rodrigo Antônio Brandão Neto

(que estimula a secreção de aldosterona) (Figura 2). Além

1. Introdução disso, a secreção de catecolaminas (adrenalina e noradre-
As suprarrenais são glândulas localizadas no retroperi- nalina) pela medula adrenal é regulada em grande parte
tônio, responsáveis pela síntese de substâncias essenciais pelo sistema nervoso autônomo.
para a vida humana (catecolaminas, androgênios, esteroi-
des, mineralocorticoides, entre outras), dentre as quais
se destaca o cortisol, indispensável para a manutenção da
vida.
Tabela 1 - Divisões estruturais das suprarrenais e seus respectivos
produtos de secreção
Camada Secreção Exemplo
Córtex - -
Camada
Glicocorticoides Cortisol
fasciculada
Camada
Mineralocorticoides Aldosterona
glomerulosa
Androstenediona,
Camada reticular Androgênios
DHEA Figura 2 - Eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenal
Medula Catecolaminas Adrenalina

2. Insuficiência adrenal
A insuficiência adrenal é um distúrbio caracterizado por
redução ou perda da função do córtex adrenal, causando
deficiência de glicocorticoides, associada ou não à deficiên-
cia da secreção de mineralocorticoides e androgênios.
As causas de insuficiência adrenocortical podem ser
classificadas conforme a Tabela 2:

Tabela 2 - Classificação das causas de insuficiência adrenal

Nomenclatura Etiologia
Insuficiência adrenal pri- Doenças que afetam o córtex adrenal
mária (bilateral)
Insuficiência adrenal se- Doenças da hipófise (deficiência de
cundária ACTH)
Figura 1 - Anatomia das glândulas adrenais Insuficiência adrenal ter- Doenças do hipotálamo (deficiência
ciária de CRH)
A regulação da função do córtex das adrenais se dá pelo
ACTH, secretado pela hipófise (que estimula a secreção de A insuficiência adrenal apresenta, muitas vezes, quadro
cortisol e androgênios) e pelo sistema renina-angiotensina inespecífico, gerando atraso no reconhecimento diagnósti-

155
ENDOC RI N O LOG I A

co. Em alguns casos, sua manifestação inicial é sob a forma Historicamente, a adrenalite tuberculosa era consi-
de crise suprarrenal, com risco de vida iminente para o pa- derada a causa principal de insuficiência adrenal (nos
ciente. casos de tuberculose disseminada, a prevalência apro-
A insuficiência adrenal primária é também conhecida ximada de hipoadrenalismo é de 5%). Estatísticas mais
como doença de Addison. A forma primária é a de maior recentes, produzidas em países desenvolvidos, relatam
prevalência, segundo estudo da National Adrenal Disease que, hoje, mais de 80% dos casos são de adrenalite au-
Foundation. A descrição clássica da doença foi feita por toimune. Entretanto, em países pobres, a etiologia tu-
Thomas Addison, em 1855. É um distúrbio relativamente berculosa continua a ser a causa mais comum. Dois estu-
raro; acredita-se que a incidência da doença em países de dos realizados em São Paulo observaram frequências de
1º mundo seja de 0,8 casos a cada 100.000 pessoas/ano, insuficiência adrenal de 6,8 e 15,8% entre portadores de
com prevalência de 4 a 11 casos a cada 100.000 pessoas. O tuberculose.
número de pacientes que morrem com a doença sem ter o A Tabela 3 cita as principais etiologias da insuficiência
diagnóstico confirmado não é conhecido. adrenal e suas características essenciais.
Tabela 3 - Etiologia da insuficiência adrenal
Causas primárias
Etiologia Comentários
Adrenalite autoimune:
- Isolada; Causa mais comum de insuficiência adrenal primária (corresponde a 45 a 94% dos casos, na
- SPA tipo I; Europa).
- SPA tipo II.
2ª maior causa de insuficiência adrenal primária no Brasil (de 17 a 20% dos casos); ainda é a
Tuberculose
principal etiologia em países subdesenvolvidos.
3ª maior causa de insuficiência adrenal primária na América do Sul; em algumas regiões do
Paracoccidioidomicose
Brasil (por exemplo, interior de SP), é a 2ª causa mais comum.
Histoplasmose Frequente nos Estados Unidos.
Outros fungos Blastomicose, coccidioidomicose, criptococose.
AIDS:
Tuberculose, CMV, micobacteriose atípica, micoses.
Infecções oportunistas
Drogas Rifampicina, cetoconazol.
Metástases Linfoma não Hodgkin, sarcoma de Kaposi.
Metástases Pulmão, mama, linfoma, melanoma, rins, cólon.
Infiltrativas Hemocromatose, sarcoidose, amiloidose.
Hemorragia:
Síndrome de Waterhouse-Friderichsen.
Meningococcemia
Distúrbios da coagulação Uso de anticoagulantes; anticorpos antifosfolípides.
Doenças genéticas:
- Adrenoleucodistrofia;
- Hiperplasia adrenal congênita; A adrenoleucodistrofia, a 3ª causa mais comum em homens, deve-se ao acúmulo de ácidos
- Hipoplasia adrenal congênita; graxos de cadeia muito longa no cérebro, adrenais, testículos e fígado, com desmielinização
- Síndrome de Kearns-Sayre; do SNC na infância e insuficiência adrenal. A herança é recessiva ligada ao X (gene ALD –
- Síndrome de Allgrove; cromossomo Xq28).
- Resistência ao ACTH (deficiência de
glicocorticoide familiar tipos 1 e 2).
Causas secundárias
Etiologia Comentários
Causas adquiridas:
- Corticoterapia prolongada;
- Neoplasias da região selar; O uso de glicocorticoides em altas doses e/ou por tempo prolongado acaba levando a
- Cirurgia ou radioterapia; uma deficiência de ACTH (e CRH) devido ao intenso feedback negativo sobre a hipófise e o
- Trauma cranioencefálico; hipotálamo. A suspensão abrupta da corticoterapia nesses pacientes pode desencadear uma
- Síndrome de Sheehan; crise adrenal, com sério risco de vida se não for prontamente instituído tratamento adequado.
- Infecções (tuberculose, por exemplo);
- Doenças infiltrativas.

156
 DOENÇAS DAS SUPRARRENAIS

Causas secundárias
Etiologia Comentários
Causas congênitas:
A deficiência de fatores de transcrição envolvidos no desenvolvimento embrionário da hipófise
- Deficiência isolada de ACTH;
(PIT-1, PROP-1, HESX, por exemplo) pode causar hipopituitarismo.
- Pan-hipopituitarismo.
SPA = Síndrome Poliglandular Autoimune.

As principais causas de insuficiência adrenal serão co-
mentadas a seguir.
A - Insuficiência adrenal primária
a) Adrenalite autoimune
Esta é uma condição resultante de destruição autoimune
das glândulas adrenais. As adrenais, neste caso, têm aparên-
cia atrófica, com perda da maior parte das células corticais,
mas com a camada medular mantida intacta na maioria dos
casos. Em 70 a 100% dos casos, autoanticorpos contra o cór-
tex adrenal (ACA) ou contra enzimas esteroidogênicas (prin-
cipalmente, o anti-21-hidroxilase) são encontrados.
Também o anticorpo anti-17-hidroxilase e o anticorpo an-
ti-P450scc são descritos, bem como, eventualmente, autoan-
ticorpos contra outras células produtoras de esteroides (em
60 a 80% dos casos de SPA-I, associados a hipogonadismo
hipergonadotrófico), contra antígenos da ilhota pancreática
(ICA, anti-GAD ou anti-IA2, associados ao diabetes mellitus
ENDOCRINOLOGIA
tipo 1 na SPA-II) ou contra a tireoide (anti-TPO ou anti-Tg, as-
sociados à tireoidite crônica na SPA-II), dentre outros.
Cerca de 40 a 50% dos casos de insuficiência adrenal au-
toimune são isolados, enquanto os restantes 50 a 60% dos
casos se associam a outras doenças endócrinas autoimunes.
A associação de adrenalite autoimune a hipoparatireoidismo
e candidíase mucocutânea na infância é conhecida como
Síndrome Poliglandular Autoimune do tipo 1 (SPA-I). A asso-
ciação, por sua vez, de adrenalite autoimune e hipotireoidis-
mo autoimune e/ou tireoidite crônica autoimune constitui a
síndrome poliglandular autoimune do tipo 2 (SPA-II), também
conhecida como síndrome de Schmidt. Alguns autores, ain-
da, sugerem a existência de uma síndrome poliglandular tipo
3 (SPA-III), caracterizada pela associação de tireoidite crônica
autoimune com diabetes mellitus tipo 1 (e, eventualmente,
com anemia perniciosa, vitiligo ou alopecia), na ausência de
insuficiência adrenal (síndrome de Carpenter).
A Tabela 4 sintetiza as principais características dessas
síndromes.

Tabela 4 - Características das síndromes poliglandulares autoimunes I e II

SPA-I SPA-II
- Insuficiência adrenal primária (100%);
- Distrofia ectodérmica;
- Tireoidite autoimune (de 70 a 80%) e/ou diabetes
- Candidíase mucocutânea (de 70 a 100%);
Componentes mellitus tipo 1 (de 30 a 50%);
- Hipoparatireoidismo (de 80 a 90%);
- Outras: ooforite, vitiligo, anemia perniciosa, hipofisite,
- Insuficiência adrenal primária (de 60 a 100%).
alopecia, doença celíaca.
Idade de início - Infância (<10 anos). - De 20 a 40 anos.
População mais atingida - Finlandeses, italianos, judeus, iranianos. -
- Anticórtex adrenal (de 80 a 100%); - Anticórtex adrenal (de 80 a 100%);
Autoanticorpos
- Anti-21-hidroxilase. - Anti-21-hidroxilase (de 80 a 90%).
Herança - Autossômica recessiva. - Autossômica dominante.
Genes - AIRE (autoimune regulator) – cromossomo
- HLA – DR3/DQ2, DR4/DQ8 CTLA4.
envolvidos 21q22.3.
- APECED;
Outras denominações - Síndrome de Schmidt.
- Síndrome de Whitaker.

b) Causas infecciosas Inicialmente, as suprarrenais apresentam-se aumentadas

Os principais agentes são a tuberculose, infecções fún-
gicas (paracoccidioidomicose no Brasil, histoplasmose nos
EUA, criptococose, coccidioidomicose, entre outras) e infec-
ção por citomegalovírus (CMV).
A doença de Addison causada por tuberculose ocorre
devido à disseminação hematogênica da infecção. Nesses
casos, a doença extra-adrenal costuma estar evidente.
com granulomas extensos e caseificação, sendo o córtex e
a medula afetados (Figura 3). Durante a evolução, a fibro-
se aparece, com diminuição do tamanho das suprarrenais,
ficando estas normais ou diminuídas, com calcificações
em cerca de 50% dos casos (Figura 4). Raras vezes, o tra-
tamento da tuberculose leva à melhora da insuficiência
suprarrenal.

157
ENDOC RI N O LOG I A
Figura 3 - Tuberculose adrenal (inicial); notar o aumento de tama-
nho das adrenais (setas) com liquefação central à TC
Figura 4 - Tuberculose adrenal (tardia); notar a diminuição de ta-
manho das adrenais (setas) e a presença de calcificações à TC
A insuficiência adrenal pode ocorrer associada à síndro-
me da imunodeficiência adquirida (AIDS). É duvidoso que
a infecção pelo HIV apresente papel direto como causa de
doença de Addison, mas infecções oportunistas, infiltra-
ção das suprarrenais pelo sarcoma de Kaposi, hemorragias
intra-adrenais e o uso de certas medicações (cetoconazol,
rifampicina) podem levar ao aparecimento da doença.
c) Infarto adrenal
A hemorragia intra-adrenal bilateral causada por he-
morragia ou trombose da veia suprarrenal pode ser causa
de insuficiência adrenal, e associa-se, principalmente, à
meningococcemia (síndrome de Waterhouse-Friderichsen),
CIVD (coagulação intravascular disseminada) e síndrome
dos anticorpos antifosfolípides. Infecções por Pseudomonas
aeruginosa também estão associadas à hemorragia.
Os achados são inespecíficos, e podem ocorrer dor
abdominal, febre, sinais de hemorragia e hipotensão. Os
exames de imagem, como a tomografia computadorizada,
mostram hemorragia intraglandular. Estudos mais recentes,
158
em que o diagnóstico foi realizado por exames de imagem,
demonstraram sobrevida de 85%.
d) Medicações
Drogas que alteram a síntese de cortisol (etomidato,
mitotano, aminoglutetimida, cetoconazol, metirapona) ou
aceleram o clearance hepático de cortisol (rifampicina, fe-
nitoína, barbituratos) podem levar à insuficiência adrenal,
principalmente em pacientes com reserva hipofisária ou
suprarrenal limitada.
e) Adrenoleucodistrofia
Esta é uma doença hereditária, ligada ao cromossomo X
e, portanto, normalmente afeta meninos, a partir dos 5 a 12
anos. Em 15% dos casos, a 1ª manifestação é a insuficiência
adrenal. Há o defeito na beta-oxidação de ácidos graxos in-
solúveis de cadeia longa, os quais acabam se depositando
nos tecidos, resultando em insuficiência adrenal e doença
neurológica desmielinizante progressiva e fatal.
O óleo de Lorenzo, uma mistura de 2 tipos de glicerol,
tem benefício limitado, assim como a lovastatina e o fenofi-
brato. O transplante de medula óssea é o único tratamento
comprovadamente útil, desde que seja realizado nos está-
gios iniciais da doença.
f) Metástases tumorais
Metástases suprarrenais são achados de necropsia, na
maioria dos casos. Embora o acometimento das adrenais
por metástases não seja raro, a insuficiência adrenal re-
sultante de metástases é incomum, pois são necessários o
acometimento bilateral e a destruição de, aproximadamen-
te, 90% do parênquima suprarrenal, para que os pacientes
desenvolvam sintomas de hipoadrenalismo. Os principais
carcinomas associados à insuficiência adrenal são os de
pulmão, mama, linfoma e sarcoma.
g) Hipoplasia suprarrenal congênita
Trata-se de uma condição familiar rara (ocorre em
1:12.500 nascimentos), em que é interrompido o desenvol-
vimento embrionário do córtex adrenal. A forma ligada ao X
é associada a mutações do DAX-1 e ao hipogonadismo hipo-
gonadotrófico. Mutações no fator esteroidogênico 1 (SF-1)
também resultam em insuficiência adrenal, por hipoplasia
da glândula.
h) Deficiência familiar de glicocorticoide
Causa rara de hipoadrenalismo, apresenta caráter au-
tossômico recessivo. A principal característica é a falta de
resposta adrenal ao ACTH, levando à deficiência de glico-
corticoides, apesar do desenvolvimento anatômico normal
das glândulas. O eixo renina-angiotensina-aldosterona per-
manece inalterado ou com alterações discretas, com o pa-
ciente mantendo a secreção normal de mineralocorticoide
em resposta ao estímulo postural e à depleção de volume.
A variante chamada “triplo A”, ou síndrome de Allgrove, é
caracterizada por insuficiência adrenal, acalásia e alacrimia.
 DOENÇAS DAS SUPRARRENAIS

B - Causas secundárias e terciárias isso, muitas vezes o diagnóstico de insuficiência adrenal é

Estas podem ser causadas por qualquer processo que
envolva o hipotálamo ou a hipófise e altere o eixo hipo-
talâmico-hipofisário-adrenal. Os pacientes apresentam
deficiência de glicocorticoides e, eventualmente, de andro-
gênios, mas não de mineralocorticoides (os quais são regu-
lados pela renina, não pelo ACTH). A apresentação, nesses
realizado meses a anos após o início dos sintomas.
a) Insuficiência adrenal primária crônica
A deficiência de cortisol leva a sintomas constitucionais,
como fadiga, fraqueza, anorexia e letargia, que ocorrem in-
sidiosamente e podem passar despercebidos, devido à sua

ENDOCRINOLOGIA
natureza inespecífica. A sensação de fraqueza é relatada
casos, costuma ser menos dramática, com menos hipoten- de forma vaga e tende a ser mais acentuada nos membros
são e distúrbios hidroeletrolíticos. inferiores. A anorexia é um sintoma precoce e precede o
A causa mais comum é a parada abrupta do uso de cor- aparecimento de manifestações do trato gastrintestinal,
ticosteroides. O uso dessas medicações, mesmo em doses como náuseas, vômitos, diarreia e, embora com menor fre-
relativamente baixas, pode manter o eixo hipotalâmico-hi- quência, dor abdominal, costumeiramente nas regiões dos
pofisário-adrenal suprimido por vários meses. Os pacientes flancos. Os pacientes podem apresentar, ainda, febre baixa
com processos destrutivos de hipófise anterior e hipotála-
e perda de peso como parte das manifestações.
mo podem apresentar múltiplas deficiências hormonais, e,
A presença de hiperpigmentação se deve ao aumento
dependendo do processo patológico, pode ocorrer associa-
secundário de ACTH, que apresenta afinidade pelo receptor
ção a diabetes insipidus.
MC1 dos melanócitos. Esse é o melhor sinal clínico para a di-
C - Fisiopatologia da insuficiência adrenal ferenciação de insuficiência adrenal primária e secundária,
pois a hiperpigmentação só está presente nos casos primá-
É necessária a perda de cerca de 90% do córtex adrenal rios. Manifesta-se, principalmente, em superfícies expostas
para que as manifestações clínicas de insuficiência adrenal se ao sol (face, pescoço, braços), em cicatrizes recentes e em
manifestem completamente. O quadro clínico será influen- áreas de pressão (dedos, joelhos e tornozelos), membranas
ciado pela velocidade do acometimento das adrenais; na mucosas, em particular, mucosas oral e genital (Figura 5). Se
maioria das vezes, esse acometimento é gradual, levando a a insuficiência adrenal for de etiologia autoimune, poderá
sintomas de insuficiência crônica. Porém, pode ocorrer des- ocorrer vitiligo concomitante.
truição abrupta das glândulas, ocasionando apresentações
agudas e severas (“crises adrenais”). Aproximadamente, 25%
dos diagnósticos de insuficiência adrenal ocorrem em pa-
cientes em crise adrenal ou na iminência desta.
Com a destruição gradual do córtex suprarrenal, os pa-
cientes apresentam uma fase inicial (pré-clínica) em que se
observa apenas diminuição da reserva de glicocorticoides.
Nessa fase, os pacientes apresentam secreção de glicocor-
ticoides ainda dentro do normal em condições basais, mas,
quando são submetidos a situações de estresse, como cirur-
gia ou trauma, as adrenais podem não conseguir aumentar
adequadamente à síntese de cortisol, levando ao surgimen-
to das manifestações clínicas da insuficiência adrenal. Com
a evolução do dano às adrenais, mesmo a secreção basal
dos glicocorticoides e mineralocorticoides acabam se tor-
nando deficientes, e o quadro clínico aparece mesmo fora
de situações de estresse. Na insuficiência adrenal primária,
acontece uma marcante elevação dos níveis de ACTH, de-
vido à falta de feedback negativo do cortisol sobre o eixo
hipotalâmico-hipofisário-adrenal.

D - Diagnóstico clínico
O quadro clínico depende da extensão da destruição
das suprarrenais, do tempo de instalação da insuficiência
(se aguda ou insidiosa) e do tipo de esteroides que estão Figura 5 - Exemplos da hiperpigmentação de pele e mucosas, ca-
deficientes (se apenas os glicocorticoides, ou também os racterística da insuficiência adrenal primária
androgênios e mineralocorticoides). As manifestações são
inespecíficas, como fraqueza, fadiga, anorexia, náuseas, vô- A hipotensão manifesta-se em cerca de 90% dos pa-
mitos, entre outras, o que torna o diagnóstico difícil. Por cientes, ocorrendo principalmente (ou exclusivamente) na

159
ENDOC RI N O LOG I A

posição ortostática, podendo ser acompanhada por lipoti- Achados laboratoriais Frequência (%)
mia ou síncope. Também sugere uma causa primária para Alterações hidroeletrolíticas 92%
a insuficiência adrenal, pois se relaciona com a deficiência
Hiponatremia 88%
de mineralocorticoides, cuja síntese não é diminuída em
pacientes com insuficiência adrenal secundária ou terciária. Hipercalemia 64%
Outro sintoma específico é a avidez por sal, que ocorre em Hipercalcemia 6%
até 20% dos casos. Azotemia 55%
A deficiência de produção de andrógenos pelas adrenais Anemia 40%
pode levar à diminuição de pelos pubianos e axilares, um Eosinofilia 17%
achado mais aparente no sexo feminino (já que, no sexo
masculino, essa pilificação é mantida pelos androgênios de b) Insuficiência adrenal primária aguda (crise adrenal)
origem testicular). Sintomas psiquiátricos, como depressão Constitui uma emergência médica e pode ser a 1ª mani-
e alteração de memória, são possíveis em casos de longa festação de uma insuficiência adrenal aguda, ou ser preci-
data, fazendo parte das causas de transtornos mentais or- pitada por algum agente estressor (cirurgia, infecção, trau-
gânicos. ma) em pacientes com insuficiência adrenal crônica. A crise
Hiponatremia e hipercalemia são achados laboratoriais adrenal é característica da insuficiência adrenal primária,
clássicos da insuficiência adrenal. A 1ª ocorre em cerca de rara em portadores de insuficiência adrenal secundária ou
90% dos casos e é possível pela deficiência do setor mine- terciária.
ralocorticoide, mas também pela deficiência de glicocor- A principal manifestação clínica é a hipotensão, que
ticoide (redução do clearance de água livre, aumento da pode ser grave e refratária. O principal determinante da
vasopressina), e tende a ser mais acentuada nos casos de crise adrenal é a deficiência de mineralocorticoides, mas a
insuficiência secundária. A 2ª acontece em cerca de 2/3 dos deficiência de glicocorticoides também contribui, diminuin-
pacientes e se associa à deficiência de mineralocorticoides, do a resposta vascular à angiotensina 2 e o seu efeito na
observada quase exclusivamente na insuficiência adrenal musculatura lisa de vasos, reduzindo a síntese do substrato
primária. da renina, a sensibilidade às catecolaminas e a ação sinérgi-
A deficiência de glicocorticoides acarreta anormalida- ca dos glicocorticoides com os peptídios vasoativos. Mesmo
des hematológicas: leucopenia com linfocitose relativa, eo- pacientes em uso de glicocorticoides podem apresentar cri-
sinofilia e anemia normocrômica normocítica. Podem ser se adrenal, se a reposição de mineralocorticoides não está
observadas alterações reversíveis de transaminases hepáti- sendo realizada adequadamente.
cas. Também é comum hipoglicemia em jejum. A maioria dos pacientes apresenta fatores precipitantes,
Tabela 5 - Achados clínicos e laboratoriais na insuficiência adrenal
que aumentam agudamente a necessidade de corticoste-
crônica primária roides, como:
Sintomas Frequência (%)
- Trauma;
- Cirurgia;
Fraqueza, fadiga, cansaço 100%
- Infecções;
Anorexia 100% - Desidratação por diarreia ou vômitos;
Sintomas do trato gastrintestinal 92% - Interrupção abrupta do uso de glicocorticoides;
Náuseas 86% - Hemorragias;
Vômitos 75% - Queimaduras.
Constipação 33%
Outras manifestações clínicas incluem taquicardia, verti-
Dor abdominal 31% gens, náuseas e vômitos, com rápida evolução para choque
Diarreia 16% hipovolêmico (muitas vezes, refratário à reposição de volume
Avidez por sal 16% e, até mesmo, às drogas vasopressoras). Dor abdominal pode
ser uma queixa predominante. Febre baixa pode ocorrer,
Sensação de tontura postural 12%
mas, quando há infecção associada, há possibilidade de tem-
Dores musculares ou articulares 6 a 13% peraturas maiores. A hiperpigmentação sugere o diagnósti-
Sinais Frequência (%) co, indicando insuficiência adrenal de longa data. E o achado
Perda de peso 100% laboratorial de hiponatremia e hipercalemia (ou de eosino-
filia e hipoglicemia em pacientes criticamente enfermos) é,
Hiperpigmentação 94%
costumeiramente, uma das principais pistas diagnósticas.
Hipotensão (PAS <110mmHg) 88 a 94%
c) Insuficiência adrenal secundária e terciária
Vitiligo 10 a 20%
Apresentam quadro semelhante ao dos pacientes com
Calcificação auricular 5% insuficiência suprarrenal crônica, mas não apresentam de-

160

pleção de volume, hipercalemia ou hiperpigmentação, e hi-
potensão pode estar presente, mas não tão severa (já que
a secreção de mineralocorticoides é preservada). O ACTH
está diminuído, e não como nas formas primárias, que é
aumentado.
A hiponatremia pode ocorrer por secreção inapropriada
de ADH. A causa mais comum desses distúrbios é a parada
abrupta do uso de glicocorticoide exógeno, em pacientes
que vinham fazendo uso crônico desse tipo de medicação.
Em pacientes com doença hipotalâmico-hipofisária, podem
ocorrer deficiências de outros hormônios, com suas mani-
festações clínicas específicas. A hipoglicemia severa ocorre
principalmente em crianças, especialmente em casos de
insuficiência adrenal secundária (pela possibilidade de defi-
ciência associada de GH).
Tabela 6 - Principais diferenças entre a insuficiência adrenal pri-
mária e secundária
Insuficiência adrenal primária
- Hipotensão e hipercalemia evidentes (por deficiência associada
de mineralocorticoides);
- Hiperpigmentação de pele e mucosas;
- ACTH elevado;
- Associação com outras endocrinopatias nas síndromes poli-
glandulares autoimunes.
Insuficiência adrenal secundária
- Ausência de hipercalemia (eixo mineralocorticoide preservado)
e de hiperpigmentação;
- Hipotensão não tão acentuada quanto na primária;
- ACTH baixo ou normal;
- Associação com outras deficiências hormonais é frequente (por
doença hipofisária ou hipotalâmica).
E - Diagnóstico laboratorial
A confirmação do diagnóstico de insuficiência adrenal
pode ser feita de 2 formas: pela dosagem de cortisol basal
ou pelo teste de estímulo.
A dosagem de cortisol basal, entre as 8 e as 9h da ma-
nhã (quando ocorre o pico de cortisol sérico, determinado
pelo ciclo circadiano), pode levar ao diagnóstico de insufi-
ciência adrenal quando os valores resultam muito baixos,
menores que 4mcg/dL (confirmando o hipoadrenalismo).
Níveis de cortisol basal acima de 16mcg/dL, por outro lado,
excluem a insuficiência adrenal. Tais valores de corte variam
na literatura, havendo autores que sugerem valores de cor-
tisol basal <3 ou <5mcg/dL, para confirmação de insufici-
ência adrenal, e valores >18 ou >20mcg/dL, para exclusão.
Valores abaixo de 10 a 12mg/dL são bastante sugestivos de
hipoadrenalismo, mas, geralmente, exigem confirmação
diagnóstica. Em todos os outros casos, ou seja, quando os
valores de cortisol basal resultam intermediários (entre 4 e
16mcg/dL), é necessário o uso de testes dinâmicos para de-
finição diagnóstica. Um cuidado a ser tomado antes da cole-
ta dos exames é a pesquisa do uso de corticoides exógenos
DOENÇAS DAS SUPRARRENAIS
(sistêmicos ou tópicos), pois o seu uso crônico vai levar à
redução dos níveis de cortisol plasmáticos, dificultando a
interpretação dos testes.
O teste mais utilizado é o de estímulo com ACTH, que
consiste na administração de ACTH sintético (Cortrosina®),
250mcg IV ou IM, com coletas de sangue aos zero, 30 e 60
minutos para dosagem de cortisol (ou, alternativamente,
ENDOCRINOLOGIA
apenas aos 60 minutos). Valores acima de 20mcg/dL ex-
cluem insuficiência suprarrenal, enquanto valores abaixo
disso confirmam o diagnóstico. Esse teste pode ser feito a
qualquer hora do dia, sem a necessidade de jejum. Uma op-
ção é o teste com ACTH em doses mais baixas (1mcg), que
parece ser mais sensível e pode detectar casos mais leves
(apenas com redução da reserva adrenal) ou casos de insu-
ficiência suprarrenal secundária de curta evolução. Outros
testes que podem ser utilizados são a hipoglicemia induzida
por insulina, o teste do glucagon, o bloqueio com metirapo-
na e o estímulo com CRH (Figura 6).
Figura 6 - Investigação de insuficiência adrenal
A dosagem de ACTH é sugerida por alguns autores.
Valores inapropriadamente baixos de cortisol, acompanha-
dos de valores aumentados de ACTH, são sugestivos de in-
suficiência suprarrenal primária. Caso os valores de ACTH
estejam também diminuídos (<100pg/mL), sugere-se o diag-
nóstico de insuficiência suprarrenal secundária ou terciária.
Quanto aos pacientes graves (crise adrenal), não é pos-
sível esperar pela realização de um teste dinâmico. Nessa si-
tuação, recomenda-se iniciar, imediatamente, o tratamento
da provável insuficiência adrenal com dexametasona (um
glicocorticoide sintético que não interfere nas dosagens de
cortisol sérico) e realizar um teste dinâmico no dia seguinte;
ou, então, colher uma amostra de plasma imediatamente
antes do início da administração de glicocorticoides e arma-
zená-la para posterior dosagem do cortisol.
161
ENDOC RI N O LOG I A
Alguns estudos com pacientes críticos, internados em
unidades de terapia intensiva, tentaram avaliar qual o me-
lhor valor de corte do cortisol plasmático para identificar os
pacientes que teriam benefício com a reposição de glicocor-
ticoides (deficiência de reserva adrenal). Um dos estudos
(Cooper & Stewart, 2003) definiu os parâmetros apresen-
tados na Figura 7, usando a dosagem de cortisol plasmático
colhido ao acaso (em qualquer momento do dia):
Figura 7 - Investigação de insuficiência adrenal em pacientes críti-
cos (Cooper & Stewart, 2003)
Os anticorpos antiadrenais podem ajudar a estabelecer
a etiologia. O anticorpo anticórtex adrenal (ACA) está ele-
vado em 60 a 100% dos casos de adrenalite autoimune (es-
pecialmente, nos primeiros anos, com queda subsequente
dos títulos), enquanto o anti-21-hidroxilase parece ser mais
sensível e específico (positivo em cerca de 90% dos casos).
F - Tratamento
a) Tratamento emergencial (crise adrenal)
A crise adrenal representa uma emergência clínica, com
necessidade de tratamento imediato. Caso não haja certeza
quanto ao diagnóstico, idealmente se deve colher e armaze-
nar amostra de sangue para posterior dosagem do cortisol
plasmático, antes de iniciar a reposição de glicocorticoide.
Uma dose inicial de 100 a 300mg IV de hidrocortisona deve
ser feita, seguida da dose de manutenção de 50 a 100mg IV
de hidrocortisona a cada 6 a 8 horas. Após 48 a 72 horas, a
dose de reposição de glicocorticoide será diminuída gradu-
almente, a cada 1 a 3 dias, caso o fator precipitante da crise
tenha sido resolvido.
A reposição volêmica deve ser realizada com solução sa-
lina, sendo recomendados 1 a 2L/h de solução fisiológica a
0,9% nas primeiras horas. A hipoglicemia frequentemente
está associada, portanto é necessário repor glicose confor-
me o resultado de exames laboratoriais. Quando da inter-
162
rupção da infusão salina, provavelmente será necessária a
reposição de mineralocorticoides em doses usuais para in-
suficiência adrenal crônica.
Alguns autores recomendam repor fludrocortisona a
pacientes hipotensos, já no início do tratamento, mas esse
medicamento pode levar vários dias para começar a fazer
efeito; além disso, a hidrocortisona nas doses anteriores já
consegue prover uma boa ação mineralocorticoide, razão
pela qual a fludrocortisona geralmente é dispensável no
tratamento da crise adrenal.
Deve-se salientar a necessidade de pesquisar e tratar
fatores precipitantes da crise adrenal, como infecções, de-
sidratação, eventos cardiovasculares e outros estressores.
b) Tratamento crônico (manutenção)
O objetivo da reposição é mimetizar a secreção de corti-
sol normal, e a reposição de glicocorticoides e mineralocor-
ticoides deve suprimir a secreção excessiva de CRH, ACTH e
renina. Hoje, a dose recomendada pela literatura é de 15 a
25mg de acetato de cortisona, dividida em 2/3 no período
matutino e 1/3 ao final da tarde. Muitos pacientes, entre-
tanto, sentem-se melhor com esquema de 3 tomadas ao dia
(metade pela manhã e o restante dividido em 1 dose à tarde
e outra à noite). Nos Estados Unidos, a droga de escolha é
a hidrocortisona oral (de 12 a 15mg/m2/dia). Outras opções
são a prednisona (de 5 a 7,5mg/dia, em 1 ou 2 doses) ou
dexametasona (0,25 a 0,75mg/dia, dose única diária). Esta
mostrou associação a níveis de osteocalcina aumentados
em relação à reposição com hidrocortisona. A prednisona
e a dexametasona, além disso, são esteroides sintéticos
sem ação mineralocorticoide, enquanto a hidrocortisona e
a cortisona são mais semelhantes ao cortisol natural e apre-
sentam ação glicocorticoide + mineralocorticoide.
A reposição de mineralocorticoide é, usualmente, ne-
cessária nos casos de insuficiência adrenal primária e pode
ser realizada com a fludrocortisona (o nome comercial é
Florinef), em doses de 0,05 a 0,2mg/dia. Mulheres jovens
podem beneficiar-se, também, da reposição do androgê-
nio dehidroepiandrosterona (DHEA), na dose de 50mg/dia,
associada à glicocorticoide e mineralocorticoide. O DHEA
melhora a libido, a função sexual, o bem-estar e preserva a
pilificação axilar e pubiana nessas pacientes.
A dose de glicocorticoide é ajustada pela clínica (obje-
tivando a ausência de sintomas ou sinais de hipoadrenalis-
mo, como anorexia, perda de peso, mialgia, hiperpigmenta-
ção, hipoglicemia, eosinofilia), tendo-se o cuidado de evitar
doses excessivas de glicocorticoides para não provocar si-
nais ou sintomas de hipercortisolismo. Os pacientes devem
ser orientados a aumentar transitoriamente a dose de gli-
cocorticoide em 2 a 3 vezes na presença de estresse leve
a moderado (infecção, dor, febre). Na vigência de estresse
importante (sepse, politrauma, cirurgias), a reposição deve
ser feita IV (hidrocortisona, 50 a 100mg, a cada 6 a 8 horas).
A dose de mineralocorticoide deve ser ajustada visando
à eliminação dos sintomas (hipotensão postural) e à nor-
malização dos níveis plasmáticos de sódio e potássio, evi-

tando-se doses excessivas que podem causar hipocalemia e
hipertensão arterial.
O portador de insuficiência adrenal, ainda, deve ser
orientado a sempre portar uma pulseira ou cartão conten-
do a informação de que ele possui essa condição, e cuida-
dosamente conscientizado da importância do tratamento
contínuo.
3. Síndrome de Cushing
A síndrome de Cushing é o conjunto de sinais e sintomas
causados pela exposição prolongada e excessiva a quanti-
dades elevadas de glicocorticoides, sejam estes de origem
exógena (farmacológica) ou endógena. Quando é provoca-
da por um adenoma hipofisário secretor de ACTH, a síndro-
me passa a ser chamada de doença de Cushing.
A - Etiologia
A causa mais prevalente dessa síndrome é a corticote-
rapia exógena, ou seja, o uso de glicocorticoides em apre-
sentações farmacológicas por tempo prolongado e em do-
ses suprafisiológicas. Os corticoides são anti-inflamatórios
e imunossupressores potentes, com indicações de uso nas
mais diversas patologias. É importante lembrar que não
só as preparações para uso sistêmico (oral, injetável), mas
também as preparações para uso tópico (colírios, soluções
nasais, aerossóis, inalatórios, cremes, pomadas) podem
provocar manifestações clínicas de hipercortisolismo, de-
pendendo da dose e do tempo de exposição. O acetato de
megestrol é um progestágeno com efeito glicocorticoide
moderado e foi associado a alguns casos de síndrome de
Cushing.
As causas endógenas, por sua vez, podem ser classifi-
cadas em ACTH-dependentes (causadas por excesso de
ACTH ou CRH, com hiperestímulo às adrenais) e ACTH-
independentes (em que 1 ou ambas as adrenais secretam
excessivas quantidades de glicocorticoides de forma autô-
noma, ou seja, independente do estímulo do ACTH).
Tabela 7 - Etiologias da síndrome de Cushing
Causas exógenas
- Uso prolongado de corticoides:
· Sistêmicos;
· Tópicos.
- Acetato de megestrol.
Causas endógenas
ACTH-dependentes (80%)
- Doença de Cushing (80%);
- Síndrome do ACTH ectópico (20%);
- Secreção ectópica de CRH.
ACTH-independentes (20%)
- Adenoma adrenal;
- Carcinoma adrenal;
DOENÇAS DAS SUPRARRENAIS
ACTH-independentes (20%)
- Hiperplasia macronodular;
- Doença nodular pigmentada primária – isolada ou associada
ao complexo de Carney;
- Expressão de receptores aberrantes adrenais: peptídio inibitó-
rio gástrico, LH, catecolaminas.
ENDOCRINOLOGIA
Entre as causas endógenas, 80% são ACTH-dependentes,
e, destas, 80% são causadas pela doença de Cushing. Em
até 90% dos casos dessa doença, os tumores são microa-
denomas hipofisários (<10mm de diâmetro), e apenas em
10% dos pacientes ocorrem macroadenomas com invasão
de estruturas. A prevalência da doença de Cushing é de 2 a
8 vezes maior em mulheres do que em homens, e a maior
parte dos casos ocorre na 3ª a 5ª décadas de vida, embo-
ra possa ocorrer em crianças e até em pacientes idosos. A
incidência da doença de Cushing varia de 0,6 a 6 casos por
milhão/ano.
Outras causas de síndrome de Cushing ACTH-dependente
são a síndrome do ACTH ectópico (de 10 a 15%) e a raríssi-
ma síndrome do CRH ectópico. Dentre as etiologias da se-
creção ectópica de ACTH, as mais comuns são o carcinoma
de pequenas células do pulmão (de 20 a 30%), o carcinoide
brônquico (de 20 a 45%) e os carcinoides de pâncreas (10%)
e timo (10%).
As causas ACTH-independentes são as mais comuns em
crianças. Dentre elas, as mais prevalentes são o carcinoma
adrenal e, em 2º lugar, o adenoma adrenal.
B - Diagnóstico
a) Quadro clínico
O quadro clínico é semelhante na síndrome de
Cushing de origem exógena (iatrogênica) e nas causas
endógenas. Os principais sintomas são ganho de peso
excessivo, letargia, fraqueza muscular, irregularidade
menstrual, perda da libido, queixas depressivas, psicose
e dor osteoarticular.
A obesidade é o sintoma mais comum e ocorre em 90%
dos casos. A distribuição de gordura típica é a central, con-
centrando-se em face (“em lua cheia”), tronco e pescoço
(“giba de búfalo”) e poupando extremidades (Figura 8). Tal
padrão de ganho de peso, entretanto, é relativamente ines-
pecífico e pode ser observado na obesidade simples. O acú-
mulo de gordura na região supraclavicular (“saboneteiras”),
entretanto, parece ser mais específico do hipercortisolis-
mo. A deposição de gordura acontece, de preferência, no
compartimento visceral, mas também, em menor grau, no
subcutâneo. Crianças com Cushing apresentam ganho de
peso associado à parada do crescimento. Paradoxalmente,
pacientes com secreção ectópica de ACTH secundária a ne-
oplasias malignas podem apresentar perda de peso e pou-
cos estigmas de Cushing, devido à rapidez de instalação e à
gravidade do hipercortisolismo.
163
ENDOC RI N O LOG I A
Figura 8 - Paciente com manifestações cushingoides: fácies em lua
cheia, pletora facial, hirsutismo, acne, estrias violáceas
Fraqueza muscular ocorre em cerca de 60% dos casos e,
em geral, acomete a musculatura proximal, principalmente
dos membros inferiores, sendo um dos sinais mais especí-
ficos para o diagnóstico, causando dificuldade para levan-
tar-se da posição sentada ou para subir degraus. Também
pode ocorrer atrofia muscular.
Sintomas neuropsiquiátricos são comuns (mais de 50%)
e podem ser severos, variando desde apatia, letargia ou
depressão até euforia ou psicose. Perda de memória, dis-
túrbios do sono e déficits cognitivos também podem estar
presentes.
Osteopenia é comum em pacientes com síndrome de
Cushing e ocorre em até 80% dos casos, decorrendo dos efei-
tos do cortisol no metabolismo ósseo (redução da expressão
de IGF-1, inibição direta dos osteoblastos) e também do hi-
pogonadismo secundário ao hipercortisolismo. Também há
redução da absorção intestinal de cálcio e vitamina D, agra-
vando o quadro. A hipercalciúria pode levar à nefrolitíase.
Necrose asséptica da cabeça do fêmur é um achado raro,
mas deve ser pesquisada nos pacientes portadores dessa sín-
drome que se apresentam com dor no quadril e osteopenia/
osteoporose, com aumento do risco de fraturas.
A pletora facial acontece em 70% dos pacientes. Outras
manifestações cutâneas são hirsutismo, hipertricose (ex-
164
cesso de pelos em áreas cutâneas não dependentes de
androgênios), acne e alopecia. Estrias cutâneas violáceas
no abdome inferior, coxas, pescoço e axilas (bastante su-
gestivas de hipercortisolismo quando sua largura excede
1cm) ocorrem em cerca de 70% dos pacientes (Figura 8).
Equimoses aos mínimos traumas (refletindo a fragilidade
capilar e a atrofia cutânea por redução da produção de co-
lágeno na pele) podem estar presentes em cerca de 50%.
Acantose nigricans pode ser observada em cerca de 30%
dos pacientes. Devido à imunossupressão causada pelo ex-
cesso de glicocorticoides, pode levar ao aparecimento de
candidíase mucocutânea e outras micoses.
Hipertensão arterial está presente em 75 a 90%, de pre-
domínio diastólico, enquanto diabetes mellitus ou intole-
rância à glicose podem ser vistos em 40 a 80% (visto que o
cortisol é um hormônio contrarregulador insulínico). Uma
alteração hidroeletrolítica que é mais característica da sín-
drome de ACTH ectópico (em que ocorre em 80%), mas que
também pode ser vista nos demais pacientes com Cushing,
é a alcalose hipocalêmica.
Hipogonadismo é comum, tanto em homens quanto em
mulheres. A redução da função gonadal vem acompanhada
de baixos níveis de gonadotrofinas (LH e FSH), apontando,
portanto, para uma causa central (hipogonadismo hipo-
gonadotrófico). Decorre do hipercortisolismo e cursa com
infertilidade, amenorreia, osteoporose, redução da libido e
disfunção erétil. Muitas vezes, é reversível com a correção
do excesso de glicocorticoides.
Os casos mais graves de síndrome de Cushing costumam
ser os provocados pela secreção ectópica de ACTH, pois os
pacientes tendem a apresentar-se com níveis extremamen-
te elevados de ACTH e cortisol. Em alguns casos de secreção
ectópica de ACTH de instalação abrupta, o paciente pode
apresentar-se apenas com hipocalemia e miopatia severa,
sem os estigmas típicos da síndrome de Cushing.
Tabela 8 - Características clínicas do hipercortisolismo
- Obesidade centrípeta (90%);
- Atrofia e fraqueza muscular (60%);
- Estrias violáceas largas;
- Fácies em lua cheia, com pletora facial;
- Equimoses por fragilidade capilar;
- Hiperandrogenismo (acne, hirsutismo);
- Neuropsiquiátricos: depressão, euforia, psicose (>50%);
- Hipogonadismo (amenorreia, perda de libido);
- Hipertensão arterial (70%);
- Diabetes ou intolerância à glicose (40 a 80%);
- Osteoporose, necrose asséptica da cabeça femoral;
- Alcalose hipocalêmica;
- Infecções oportunistas (candidíase).
b) Exames laboratoriais
O 1º passo na investigação de uma suspeita de síndrome
de Cushing é determinar se o paciente está em uso de qual-
 DOENÇAS DAS SUPRARRENAIS

quer tipo de preparação contendo corticoides. Se houver
o uso prolongado dessas medicações, ficará determinado
o hipercortisolismo exógeno, desde que as manifestações
clínicas sejam compatíveis. Esses pacientes vão apresentar
valores reduzidos de cortisol plasmático, devido à supres-
são das adrenais pelo uso de corticoide exógeno.
Quando o quadro clínico é sugestivo e o paciente não
apresenta menor sensibilidade devido aos fatores interfe-
rentes citados.
Outro exame é o teste de supressão do cortisol com de-
xametasona na dose de 1mg, entre 23 e 24h, com dosagem
do cortisol sérico na manhã seguinte, entre 8 e 9h. Níveis
de cortisol inferiores a 1,8μg/dL tornam o diagnóstico de
síndrome de Cushing pouco provável, com sensibilidade de

ENDOCRINOLOGIA
está em uso de corticoterapia, a investigação laboratorial 98% e especificidade entre 85 e 90%. Um problema com
deve acontecer em 2 etapas distintas: esse exame é a alta proporção de falsos positivos (30%) em
pacientes com pseudo-Cushing.
- Confirmação do hipercortisolismo
Uma alternativa é o teste com baixas doses de dexameta-
Os exames que podem ser utilizados para a confirma- sona por 2 dias (0,5mg VO, de 6/6h, por 48h, com coleta do
ção do excesso de glicocorticoides estão discriminados na cortisol 6h após a última dose), o qual parece ter menor taxa
Tabela 9. de falsos positivos, permitindo a diferenciação entre os esta-
dos de hipercortisolismo verdadeiro e os de pseudo-Cushing
Tabela 9 - Exames usados para confirmar a presença de hipercor-
tisolismo endógeno
em alguns casos. Outro teste que poderia ser útil para dife-
renciação entre o Cushing e o pseudo-Cushing seria o teste
Exame Características Interpretação
combinado com baixas doses de dexametasona e CRH ovino.
Administração de 1mg A dosagem de cortisol sérico à meia-noite também é útil
Teste de de dexametasona VO às
Normal para a confirmação do hipercortisolismo, pois uma das ma-
supressão com 23h com dosagem de
<1,8mcg/dL. nifestações mais precoces de alterações do eixo hipotalâ-
dexametasona cortisol sérico às 8h do dia
seguinte. mico-hipofisário-adrenal é a perda do ritmo circadiano de
secreção do cortisol. Indivíduos normais apresentam dimi-
Dosagem da excreção
nuição da secreção de cortisol, atingindo o nadir (inferior
de cortisol livre em uma
Cortisol livre amostra de urina de 24h; Normal a 1,8μg/dL) por volta da meia-noite. Esse é um limiar com
urinário de 24h está aumentada em 95 <60mcg/24h. sensibilidade alta (100%), mas com baixa especificidade,
a 100% dos casos de uma vez que muitos pacientes com estados de pseudo-
síndrome de Cushing. -Cushing podem ter cortisol sérico à meia-noite acima de
Dosagem do cortisol 1,8μg/dL. Contudo, o achado de cortisol à meia-noite acima
à meia-noite; valores Normal de 7,5μg/dL parece diferenciar, com especificidade próxi-
elevados refletem a perda <1,8mcg/ ma a 100%, os casos de doença de Cushing dos estados de
Cortisol sérico da
do ciclo circadiano normal dL (soro), ou pseudo-Cushing. As principais limitações da dosagem do
meia-noite
do cortisol. Uma opção <0,13mcg/dL cortisol sérico à meia-noite são a necessidade de hospitali-
é dosar o cortisol salivar (saliva). zação por, pelo menos, 48h e a disponibilidade do laborató-
(dispensa internação). rio para a realização do procedimento nesse horário.
Uma boa opção, que dispensa internação, é a dosagem de
A dosagem do cortisol urinário livre nas 24 horas for-
cortisol na saliva, que apresenta boa correlação com o cortisol
nece medida integrada da secreção de cortisol durante o
plasmático. Valores de cortisol salivar da meia-noite acima de
dia e não sofre influência de situações que alterem a CBG
550ng/dL identificam os casos de síndrome de Cushing com
(Corticosteroid-Binding Globulin), como o uso de estrogê-
sensibilidade de 100% e especificidade de até 95%. Alguns
nios e a tireotoxicose. A principal limitação da aplicação
autores sugerem, inclusive, que a avaliação de cortisol salivar
desse exame é na insuficiência renal crônica (clearance de
à meia-noite teria acurácia superior a todos os outros testes
creatinina inferior a 30mL/min). Pode estar negativo em
para confirmação do hipercortisolismo, devendo ser incluída
até 15% dos pacientes com síndrome de Cushing (amostra
na avaliação de todos os pacientes com suspeita de Cushing. A
isolada). Para aumentar sua sensibilidade, portanto, reco-
principal limitação da dosagem do cortisol salivar é a indispo-
menda-se que seja repetido 3 vezes; níveis normais nas 3
nibilidade do método na maioria dos centros.
ocasiões excluem o hipercortisolismo (sensibilidade entre Cabe lembrar que a avaliação de cortisol plasmático
95 e 100%), exceto raros casos de hipercortisolismo cícli- basal pela manhã não é útil para confirmação de hipercor-
co. Valores de 3 a 4 vezes maiores do que o limite superior tisolismo, pois os valores de cortisol (não supresso pela de-
do normal (em geral, acima de 300μg/24h) são altamente xametasona) nos pacientes normais se sobrepõem aos dos
sugestivos de hipercortisolismo. Entretanto, elevações dis- pacientes com Cushing.
cretas podem ser observadas nos estados conhecidos como
pseudo-Cushing, isto é, situações em que há uma hiperati- - Definição da etiologia
vação do eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenal (depressão Uma vez confirmado o hipercortisolismo pelos exames
grave, alcoolismo, transtornos ansiosos, obesidade). A do- já citados, resta definir a etiologia do quadro. O próximo
sagem de cortisol urinário total (livre + ligado a proteínas) passo é a dosagem de ACTH, que deve ser realizada em,

165
ENDOC RI N O LOG I A

pelo menos, 2 ou 3 amostras colhidas entre 8 e 9h da ma-
nhã, com intervalos de, no mínimo, 15 minutos.
Valores muito baixos ou indetectáveis de ACTH (<10pg/
mL) indicam uma etiologia ACTH-independente; nesse caso,
deve ser feita TC ou RNM de abdome para localizar um pro-
vável tumor de suprarrenal.
O grande problema está nos pacientes com ACTH >10
a 20pg/mL, ou seja, apresentam uma etiologia ACTH-
dependente. A maioria dos indivíduos nessa situação apre-
senta um adenoma hipofisário secretor de ACTH (doença
de Cushing), mas os eventuais pacientes com síndrome da
secreção ectópica de ACTH (de 10 a 15%) podem apresentar
valores semelhantes de ACTH e cortisol nos testes bioquími-
cos, o que torna, muitas vezes, extremamente difícil a dife-
renciação entre essas 2 etiologias. Entretanto, tal distinção é
obrigatória, pois é fundamental para definir a melhor estra-
tégia terapêutica. Valores extremamente elevados de ACTH
(>300pg/mL) são bastante sugestivos de secreção ectópica.
Vários testes podem ser utilizados para tentar diferen-
ciar a fonte hipofisária (doença de Cushing) das fontes ec-
tópicas do excesso de ACTH. Esses testes são apresentados
na Tabela 10.

Tabela 10 - Testes utilizados para definir a causa da síndrome de Cushing ACTH-dependente (diferenciar entre a doença de Cushing e a
secreção ectópica de ACTH)

Teste Comentários
Administram-se 2mg VO, de 6/6h, por 48h; há supressão do cortisol na doença de Cushing, mas não no ACTH
ectópico. Os adenomas hipofisários secretores de ACTH (corticotropinomas), por serem derivados de corticotrofos,
possuem receptores para glicocorticoides e, assim, são suscetíveis ao feedback negativo por esses esteroides.
A administração de dose alta de dexametasona deve, portanto, provocar a redução da secreção de ACTH pelo tumor e,
por conseguinte, a redução da cortisolemia, o que não ocorreria em tumores extra-hipofisários, como os responsáveis
Supressão com pela síndrome de secreção ectópica de ACTH. Classicamente, considera-se resposta sugestiva de doença de Cushing a
altas doses de redução do cortisol sérico superior a 50% dos níveis basais. Entretanto, aproximadamente 12% dos corticotropinomas
dexametasona não apresentam supressão (falsos negativos), e cerca de 20 a 30% dos tumores carcinoides responsáveis pela
secreção ectópica de ACTH podem exibir supressão semelhante do cortisol plasmático em resposta à dexametasona
(falsos positivos), o que limita a utilização do teste. De fato, um estudo recente reavaliando sua eficácia diagnóstica
demonstrou acurácia de apenas 71%, aquém da probabilidade pré-teste para a população feminina, o que impõe
sérias dúvidas sobre a real utilidade do teste de supressão com dose alta de dexametasona na atualidade. Uma opção
é o uso do cortisol urinário livre (70% dos pacientes com doença de Cushing suprimem o cortisol urinário em >90%)
ou do cortisol salivar (considerando-se positiva uma supressão >65% do basal).
DDAVP é um agonista dos receptores de vasopressina do subtipo V2, presentes em corticotropinomas e nos
corticotrofos normais. O teste foi idealizado para identificar os corticotropinomas pelo incremento do ACTH e/ou
cortisol após estímulo, uma resposta que estaria ausente nos tumores ectópicos. A resposta sugestiva de doença de
Cushing é um incremento em relação ao basal de 20% para o cortisol sérico e 35% para o ACTH, após administração
DDAVP
IV de 10μg de DDAVP. Entretanto, aproximadamente 30% das pessoas normais e de 20 a 50% dos tumores ectópicos
apresentam elevação do cortisol no teste do DDAVP (falsos positivos), além de que 25% dos corticotropinomas não
apresentam resposta (falsos negativos), o que compromete a acurácia do teste. Um estudo recente mostrou baixíssima
acurácia diagnóstica (por volta de 50%), o que contraindicaria seu uso como ferramenta de auxílio diagnóstico.
O CRH (Corticotrophin Releasing Hormone) é o principal hormônio hipotalâmico estimulador da liberação de
ACTH pelo corticotrofo normal e também pelo tumoral. Os primeiros estudos com o teste, realizados na década
de 1990, utilizando CRH ovino (100mcg ou 1mcg/kg, IV), demonstraram que os valores de corte dos incrementos
de cortisol e ACTH indicativos de doença de Cushing eram de 20 e 50% do basal, respectivamente. Trabalhos
mais recentes, feitos com CRH humano (atualmente, a forma mais disponível) mostram que um aumento do
Estímulo com CRH
cortisol acima de 14% do basal e um aumento do ACTH acima de 10% é sugestivo de doença de Cushing, com
especificidade de 100% e sensibilidade entre 70 e 85%. Outro parâmetro é o aumento do ACTH em 35% após 15
a 30 minutos da administração de CRH. Embora ainda existam respostas falsas negativas (de 8 a 10% dos casos
de doença de Cushing) e falsas positivas (20% dos casos de secreção ectópica), o teste com CRH, atualmente, é
o melhor não invasivo para distinção entre essas 2 etiologias.
Detecta maior concentração de ACTH na drenagem venosa da hipófise, na doença de Cushing. É o padrão-ouro para
a diferenciação entre a doença de Cushing e a secreção ectópica de ACTH. Os seios petrosos inferiores direito e
esquerdo são cateterizados por meio de punção de veia periférica, e amostras de sangue são colhidas para dosagem
de ACTH, antes e depois do estímulo com CRH (ou outro secretagogo de ACTH, como o DDAVP). Os valores basais e
Cateterismo
estimulados colhidos nos seios petrosos são comparados entre si e com o valor de ACTH em uma veia periférica. Um
bilateral dos seios
gradiente centro-periferia maior que 2:1 no estado basal, ou maior que 3:1 após estímulo com CRH, sugere doença
petrosos inferiores
de Cushing, com sensibilidade variando de 90 a 97% e especificidade tendendo a 100%. Outro dado útil é o gradiente
para determinação
de lateralização – se o ACTH for >40% maior em um lado da drenagem venosa da hipófise que no outro (ou seja, um
de ACTH antes e
gradiente de lateralização maior que 1,4:1), será provável que o tumor esteja no lado dominante (em 75% dos casos),
após estímulo com
o que pode ajudar na programação cirúrgica. Contudo, variantes anatômicas de drenagem venosa da glândula podem
CRH
interferir na lateralização, comprometendo a sua acurácia. O cateterismo de seios petrosos inferiores, entretanto,
é um exame invasivo, com possíveis complicações (risco de AVC de 0,2%, além de hematomas e arritmias), e deve
ser reservado para os casos em que os exames não invasivos (preferencialmente, teste com CRH) não conseguem
distinguir entre a doença de Cushing e a secreção ectópica de ACTH.

166
 DOENÇAS DAS SUPRARRENAIS

c) Exames de imagem rotulado como tendo secreção de ACTH de origem desco-

Quanto aos estudos de imagem, a doença de Cushing
deve ser avaliada com TC ou, preferencialmente, RNM de
hipófise. Macroadenomas (>1cm de diâmetro) são facil-
mente detectados nos estudos radiológicos, mas a TC e a
RNM apresentam sensibilidade baixa (50 e 65%, respectiva-
mente) para os microadenomas (<1cm). Os adenomas res-
nhecida.
C - Diagnóstico diferencial
Vários achados da síndrome de Cushing são inespe-
cíficos e podem ser encontrados em outras condições,

ponsáveis pela doença de Cushing costumam ser pequenos
(diâmetro médio de 5 ou 6mm) (Figura 9).
ENDOCRINOLOGIA
como a obesidade comum (que pode cursar com hiper-
tensão arterial, diabetes, estrias e, até mesmo, giba de
búfalo) ou a síndrome dos ovários policísticos (hirsutis-
mo, acne, sobrepeso, irregularidade menstrual). Nesses
casos, a investigação laboratorial geralmente descarta o
hipercortisolismo.
Entretanto, alguns casos de obesidade severa e doenças
psiquiátricas (depressão, alcoolismo, ansiedade, pânico)
podem apresentar aumento do cortisol livre urinário de
24h e, inclusive, ausência de supressão após 1mg de de-
xametasona. Tal quadro é conhecido como pseudo-Cushing
e pode ser diferenciado da síndrome de Cushing verdadei-
ra por meio de outros exames (supressão com doses mais
altas de dexametasona, cortisol da meia-noite, supressão
com loperamida) que resultam normais. Entretanto, muitas
vezes, a distinção entre as 2 condições é difícil, trabalhosa e
requer uma investigação mais agressiva e um acompanha-
mento prolongado.
As Figuras 10 e 11 sumarizam, respectivamente, a 1ª e
a 2ª etapas da investigação laboratorial em pacientes com
suspeita de síndrome de Cushing.

Figura 9 - Microadenoma hipofisário (na metade direita da hipó-

fise) à RNM

Deve-se ter muito cuidado na interpretação desses exa-

mes, pois os microadenomas correspondem a 80 a 90% dos
casos de doença de Cushing; além disso, 10% da população
normal podem apresentar uma imagem sugestiva de micro-
adenoma (“incidentaloma” hipofisário). Em geral, pacientes
com clínica sugestiva de doença de Cushing (sexo, idade,
apresentação do hipercortisolismo), com testes compatí-
veis confirmatórios do hipercortisolismo, e que apresentem
tumor hipofisário com mais que 6mm de diâmetro, podem
ser encaminhados para tratamento (cirurgia transesfenoi-
dal) sem testes adicionais. Para os outros casos, investiga-
ção adicional com cateterismo dos seios petrosos pode ser
necessária para evitar cirurgia de hipófise em “incidentalo-
ma” não relacionado à síndrome de Cushing.
Na síndrome do ACTH ectópico, o paciente deve ser
submetido à TC (ou RNM) de pescoço, tórax e abdome
para pesquisa do tumor primário, que pode ser um carci-
noide brônquico ou pancreático, um câncer pulmonar de
pequenas células, ou outros menos frequentes. Se não for
encontrada a lesão primária, pode-se tentar a cintilografia
com Octreoscan®, mas sua sensibilidade é baixa. Em alguns Figura 10 - Confirmação laboratorial do hipercortisolismo, na sus-
casos, não é encontrada a fonte do ACTH, e o paciente é peita de síndrome de Cushing endógena

167
ENDOC RI N O LOG I A
Figura 11 - Investigação da etiologia da síndrome de Cushing en-
dógena
D - Tratamento
A 1ª opção de tratamento para a doença de Cushing é a
cirurgia hipofisária por via transesfenoidal para exérese do
adenoma, com radioterapia complementar em casos sele-
cionados. A cura acontece em 80 a 90% dos microadeno-
mas e em torno de 50% dos macroadenomas.
A radioterapia é tratamento de 2ª linha, com taxa de
sucesso inferior à cirurgia, e o controle do hipercortisolis-
mo é lento e gradual, podendo levar vários anos para ser
obtido. O hipopituitarismo, que ocorre em, aproximada-
mente, 50% dos pacientes após alguns anos, e a possibi-
lidade de complicações imediatas e tardias (radionecrose,
lesão de vias ópticas, indução de neoplasias secundárias)
limitam o seu uso.
A radiocirurgia estereotáxica já foi utilizada para corti-
cotropinomas, com resposta variando entre 60 e 80% nos
trabalhos iniciais. Contudo, não existem grandes séries de
casos com seguimento por período suficiente para que a
segurança e a eficácia do método sejam adequadamente
avaliadas.
Na síndrome do ACTH ectópico, deve-se realizar o tra-
tamento específico para a doença de base (remoção do tu-
mor). Quando o tumor primário não é localizado, pode-se
usar o cetoconazol, para inibir a síntese de cortisol pelas
adrenais, em doses iniciais de 200 a 400mg/dia, podendo-
-se aumentar as doses até 600 a 1.200mg/dia. Devem-se
monitorizar as transaminases durante o uso do cetocona-
zol, devido à possibilidade de hepatotoxicidade.
168
Na síndrome de Cushing ACTH-independente, a te-
rapêutica consiste na adrenalectomia unilateral (ou,
eventualmente, bilateral), com grande possibilidade de
remissão.
Casos recorrentes ou refratários à terapia inicial (hi-
percortisolismo persistente) podem ser tratados por meio
da adrenalectomia bilateral, ou, preferencialmente, com o
uso de medicamentos bloqueadores da síntese de esteroi-
des adrenais (cetoconazol, mitotano, metirapona) ou de
antagonistas do receptor dos glicocorticoides (mifepristo-
na).
4. Síndrome de Nelson
A síndrome de Nelson ocorre em pacientes com doença
de Cushing submetidos à adrenalectomia bilateral, devido
à perda do feedback negativo sobre a secreção de ACTH
pelo adenoma hipofisário. Caracteriza-se por crescimento
acelerado do adenoma hipofisário preexistente, hiperpig-
mentação intensa e generalizada e níveis elevados de ACTH
(>1.000pg/mL). Apoplexia hipofisária pode ser observada
em 25% dos casos.
Afeta cerca de 20% dos indivíduos com doença de
Cushing submetidos à adrenalectomia bilateral, surgindo
de 1 a 3 anos após a remoção das adrenais, principalmente
na infância e no sexo feminino. O tratamento pode ser feito
com cirurgia (com poucas chances de cura) ou radioterapia
(estereotáxica ou convencional).
5. Hiperplasia adrenal congênita
A Hiperplasia Adrenal Congênita (HAC) compreende
um conjunto de síndromes clínicas resultantes de defeitos
congênitos na síntese dos esteroides adrenocorticais. A
causa mais comum (de 90 a 95% dos casos) é a deficiência
de 21-hidroxilase, que leva a uma produção deficiente de
cortisol (e aldosterona, na maioria das vezes), com perda
do feedback negativo sobre a hipófise, aumento do ACTH,
hiperestímulo às adrenais e resultante excesso de androgê-
nios (cuja síntese não é prejudicada pelo defeito enzimáti-
co específico). A 2ª causa mais comum é a deficiência da
11-beta-hidroxilase, que é mais comum em populações de
origem norte-africana (Marrocos).
A deficiência de 21-hidroxilase é uma doença autossô-
mica recessiva, causada por mutações no gene CYP21A2,
localizado no cromossomo 6q21.3; é o distúrbio enzimáti-
co mais frequente das adrenais e pode ser encontrado em,
aproximadamente, 1 a cada 10.000 crianças. A forma não
clássica (tardia) provavelmente é a apresentação mais co-
mum e pode ser observada em até 1 a 3% da população
geral. A deficiência de 21-hidroxilase, na forma não clássi-
ca, é o distúrbio autossômico recessivo mais comum na es-
pécie humana, sendo especialmente frequente em judeus
Ashkenazi.
 DOENÇAS DAS SUPRARRENAIS

O principal determinante do tipo de apresentação clíni-

ca é o grau de atividade residual da enzima 21-hidroxilase.
Observa-se, portanto, uma boa correlação entre o genóti-
po (tipo de mutação ocorrida no gene da 21-hidroxilase,
CYP21) e o fenótipo (atividade de 21-hidroxilase, manifes-
tação clínica), conforme exposto na Tabela 11.

ENDOCRINOLOGIA
Tabela 11 - Correlação entre genótipo e fenótipo na HAC por defi-
ciência de 21-hidroxilase
Atividade
Apresenta- Mutações
Clínica residual da
ção mais comuns
21-hidroxilase
Virilização, I2 splice
genitália (íntron 2),
ambígua em Arg356Trp
Forma
meninas, (éxon 8), del
clássica
hipovolemia, <2% 8pb (éxon 3),
perdedora
hipercalemia, cluster (éxon
de sal
acidose no 6), Gli318stop
período (éxon 8), ins T
neonatal (éxon 7)
Virilização
Ile172Asn
no período
Forma (éxon 4), I2
neonatal,
virilizante De 2 a 20% splice (íntron
genitália
simples 2), Arg356Trp
ambígua em
(éxon 8)
meninas
Hirsutismo, Pro30Leu
acne na (éxon 1),
Figura 12 - Resumo da esteroidogênese adrenal Forma não
infância, Val281Leu
clássica >20%
puberdade (éxon 7),
A - Quadro clínico (tardia)
precoce, baixa Pro453Ser
estatura (éxon 10)
As manifestações clínicas da HAC causada pela defici-
ência de 21-hidroxilase dividem-se nas provocadas pela
B - Diagnóstico
deficiência de glicocorticoides e mineralocorticoides e nas
causadas pelo excesso reflexo da produção de androgênios. O diagnóstico é confirmado pela dosagem dos precur-
Em neonatos do sexo feminino (46,XX), a exposição sores dos androgênios adrenais, que se encontram aumen-
intrauterina a altas concentrações de androgênios (DHEA, tados – especificamente a 17-alfa-OH-progesterona (17-
androstenediona) leva à genitália ambígua (pseudo-herma- OH-P). Esse aumento é marcante nas formas mais severas
froditismo feminino), virilização progressiva, avanço da ida- da doença, mas pode ser encontrado unicamente após um
de óssea e crescimento linear acelerado (com fechamento estímulo com ACTH exógeno em formas leves (tardias). Os
precoce das epífises e perda de estatura na vida adulta). androgênios adrenais também podem estar aumentados
(androstenediona).
Em casos mais leves, em que a deficiência enzimática não
Na suspeita de HAC, deve-se dosar, inicialmente, a 17-
é tão severa (forma tardia ou não clássica da HAC), as ma-
OH-P plasmática basal. Se >5ng/mL, faz-se o diagnóstico de
nifestações de hiperandrogenismo podem surgir apenas na
HAC. Muitas vezes, entretanto, é necessária a realização de
peripuberdade, sem virilização ao nascimento (originando
teste de estímulo com ACTH (250mcg IV ou IM), com coleta
um quadro semelhante à síndrome dos ovários policísticos). de sangue aos 30 e 60 minutos, para avaliar melhor o sta-
Quando há deficiência de mineralocorticoides associada tus do paciente, já que portadores da forma tardia podem
(o que ocorre em 75% dos casos), a criança apresenta-se apresentar 17-OH-P basal normal, com elevação somente
ainda no período neonatal com hipovolemia, hipotensão, após o estímulo. Se a 17-OH-P estimulada for maior que
choque, hipercalemia e acidose metabólica, com risco de 10ng/mL, confirma-se a HAC. Alguns autores sugerem que
morte se o diagnóstico não for efetuado rapidamente. A vi- se evite a coleta de 17-OH-P basal (devido ao risco de fal-
rilização associada à deficiência de aldosterona caracteriza sos negativos), preferindo a realização de teste de estímulo
a chamada forma clássica perdedora de sal, enquanto a vi- com ACTH em todos os casos suspeitos.
rilização sem deficiência de mineralocorticoides constitui a Na faixa de valores discretamente elevados (entre 10
forma virilizante simples da HAC. e 17ng/mL) para 17-OH-P pós-estímulo, há ampla sobre-

169
ENDOC RI N O LOG I A
posição entre indivíduos heterozigotos (geralmente, sem
manifestações clínicas e sem necessidade de tratamento) e
portadores da forma não clássica (tardia) da HAC. Por isso,
muitos autores sugerem que se considere o diagnóstico ine-
quívoco de HAC apenas com 17-OH-P pós-ACTH >17ng/mL.
Em pacientes com 17-OH-P abaixo desse valor, muitas vezes
é necessário o estudo molecular (rastreamento de muta-
ções no gene CYP21) para definir se o paciente é portador
de HAC ou heterozigoto assintomático.
C - Tratamento
O tratamento de urgência, em neonatos com a forma
perdedora de sal, consiste na reposição salina, na correção
de distúrbios hidroeletrolíticos e na reposição de glicocor-
ticoides IV (hidrocortisona) até a estabilização do quadro.
Após esta, o paciente deve ser mantido indefinida-
mente em reposição de glicocorticoides (hidrocortisona,
de 12 a 15mg/m2/dia em 2 a 3 doses diárias, ou acetato
de cortisona, de 10 a 12mg/m2/dia em 2 a 3 tomadas) VO,
com a maior dose, de preferência, pela manhã, visando à
supressão do ACTH e à redução da produção excessiva de
androgênios. Outras opções são a prednisolona (que pode
ser usada inclusive na infância), a prednisona ou a dexame-
tasona (que devem ser reservadas para tratamento de adul-
tos, pelo seu potencial efeito adverso sobre o crescimento).
Os mineralocorticoides (fludrocortisona, de 0,05 a 0,2mg/
dia) devem ser associados nas formas perdedoras de sal.
Os pacientes devem ser orientados a aumentar as doses de
glicocorticoides em 2 a 3 vezes nas situações de estresse.
A genitália ambígua deve ser corrigida com cirurgia plás-
tica nas meninas afetadas, preferencialmente antes dos 18
meses.
6. Hiperaldosteronismo
O hiperaldosteronismo primário é a causa mais comum
de hipertensão arterial secundária. Há relatos de que a pro-
dução excessiva/autônoma de mineralocorticoides (que ca-
racteriza o hiperaldosteronismo primário) é encontrada em
2 a 10% dos hipertensos. O termo “hipertensão resistente
ao tratamento” tem sido usado recentemente, e, com algu-
ma surpresa, demonstrou-se que boa parte desses pacien-
tes apresenta ótima resposta à espironolactona, sugerindo,
também, um papel relevante da aldosterona na gênese da
hipertensão arterial.
Acreditava-se que a causa mais comum de hiperaldos-
teronismo primário era um tumor benigno da glândula
adrenal, o adenoma produtor de aldosterona (também
conhecido como aldosteronoma, ou síndrome de Conn).
Geralmente, um tumor pequeno, com menos de 3cm, uni-
lateral, 3 vezes mais frequente no sexo feminino.
Entretanto, estudos recentes demonstraram que 70%
dos casos de hiperaldosteronismo primário são causados
por hiperplasia bilateral das suprarrenais, o que muitos
autores denominam de hiperaldosteronismo idiopático,
170
no qual ocorre uma secreção exagerada da aldosterona em
resposta ao estímulo pela angiotensina II, sem o crescimen-
to de um tumor. Causas mais raras incluem a hiperplasia su-
prarrenal primária, o adenoma responsivo à angiotensina, o
carcinoma suprarrenal, a produção ectópica de aldosterona
(como no arrenoblastoma, um tumor raro do ovário) e o
hiperaldosteronismo supressível por dexametasona.
A - Diagnóstico
A maioria dos pacientes com adenoma produtor de al-
dosterona é assintomática. O principal achado é a hiperten-
são arterial, que pode cursar com sintomas como cefaleia
e palpitações, e pode ser severa e refratária ao tratamento
com anti-hipertensivos. Hipocalemia é uma característica
clássica do hiperaldosteronismo, tendo sido descrita na
maioria dos aldosteronomas, no entanto é encontrada, atu-
almente, em menos de 50% dos casos. Alcalose metabólica
ocorre, principalmente, nos casos com hipocalemia, e sua
presença pode acarretar poliúria, cãibras, tetania, pares-
tesias, fraqueza muscular e, em casos de hipocalemia ex-
trema, rabdomiólise, quadriparesia e fibrilação ventricular.
Não há edema, mas pode haver intolerância à glicose ou
diabetes em até 25% dos casos.
Ainda há alguma controvérsia quanto às indicações
para rastreamento do hiperaldosteronismo. Antigamente,
a avaliação da secreção de aldosterona era reservada aos
pacientes com hipocalemia, mas muitos autores defendem,
atualmente, um leque mais amplo de situações em que a
pesquisa de hiperaldosteronismo seria justificada (Tabela
12). Há, inclusive, autores que defendem o screening de
hiperaldosteronismo em todos os pacientes hipertensos,
principalmente aqueles com renina baixa.
Tabela 12 - Indicações para rastreamento de hiperaldosteronismo
- Hipertensos com hipocalemia espontânea ou facilmente induzida
pelo uso de diuréticos;
- Hipertensos jovens (<40 anos);
- Hipertensos refratários (hipertensão persistente, apesar do uso
de, pelo menos, 3 anti-hipertensivos de classes diferentes em
doses efetivas);
- Hipertensos com níveis pressóricos extremamente elevados;
- Portadores de incidentaloma adrenal;
- História de hipertensão ou AVC em familiar com menos de 50
anos.
Na avaliação laboratorial, a Concentração de Aldosterona
Plasmática (CAP) pode estar elevada ou no limite superior
da normalidade (12 a 20ng/dL). A Atividade de Renina
Plasmática (ARP) costuma estar reduzida (<1ng/mL/h), mas
esse é um achado inespecífico (pode estar presente em até
25% dos pacientes com hipertensão essencial). Por isso, o
melhor parâmetro para screening do hiperaldosteronismo
é a relação entre a CAP e a ARP (CAP/ARP), que se encontra
caracteristicamente acima de 20. Alguns autores conside-

ram essa relação alterada apenas quando os valores são
superiores a 30. Pacientes com relação aldosterona/renina
plasmática maior que 50 apresentam maior probabilidade
diagnóstica, com cerca de 90% destes confirmando o diag-
nóstico de hiperaldosteronismo primário, sendo que alguns
autores sugerem que valores acima de 200 poderiam pres-
cindir de testes confirmatórios. Os valores de corte que pa-
recem ter melhor acurácia incluem CAP/ARP >27 na presen-
ça de CAP >12ng/dL.
Deve-se lembrar que a avaliação de CAP e APR pode ser
alterada pelo uso de diversas medicações, como beta-blo-
queadores, anti-inflamatórios não hormonais, diuréticos e
Inibidores da Enzima Conversora da Angiotensina (IECA).
Portanto, tais medicações devem ser idealmente suspensas
ou substituídas por alfa-bloqueadores ou bloqueadores dos
canais de cálcio por, pelo menos, 2 a 6 semanas antes da
coleta desses exames.
Se a relação CAP/ARP for sugestiva, deve-se confirmar
o diagnóstico por meio de testes dinâmicos para supressão
da aldosterona. Podem-se usar, como testes, sobrecarga de
sódio VO (3 dias com dieta com 200mmols de sódio), infu-
são IV de solução salina, fludrocortisona ou captopril.
A sobrecarga de volume é o teste mais prático, realizada
com a infusão de volume de 2 a 3L em 4 a 6h (500mL/h)
com dosagem de aldosterona ao final da infusão. A respos-
ta normal (fisiológica) seria a supressão da aldosterona.
Valores maiores que 8,5 a 10ng/dL, neste momento, con-
firmam a produção autônoma de aldosterona, enquanto
valores abaixo de 5ng/dL excluem tal possibilidade. O teste
é contraindicado a pacientes com insuficiência cardíaca ou
renal e deve ser realizado com cautela em idosos ou hiper-
tensos graves. Nesses casos, uma opção seria o teste com
fludrocortisona, com administração de 0,1mg desse me-
dicamento de 6/6h por 3 dias, e dosagem de aldosterona
ao final do período. E valores de CAP acima de 10ng/dL ou
aldosterona urinária >10mcg/24h confirmam o hiperaldos-
teronismo (Figura 13).
Figura 13 - Avaliação diagnóstica do hiperaldosteronismo primá-
rio (HAP): CAP = Concentração de Aldosterona Plasmática; APR =
Atividade Plasmática de Renina
DOENÇAS DAS SUPRARRENAIS
O cateterismo de veias suprarrenais é o exame padrão-
-ouro para diferenciar se a secreção aumentada de aldos-
terona é uni ou bilateral; a relação entre lados maior que 4
sugere a presença de aldosteronoma unilateral e, se menor
que 3, sugere secreção bilateral por provável hiperplasia de
suprarrenais. O exame não é necessário na grande maioria
dos casos.
ENDOCRINOLOGIA
Exames de imagem são úteis na localização do tumor; a
técnica de escolha é a TC (acurácia de 90%). No hiperaldos-
teronismo idiopático, não há massa tumoral, e as alterações
laboratoriais costumam ser mais leves (menor supressão da
ARP e menor CAP) em comparação ao adenoma.
B - Tratamento
A terapêutica do aldosteronoma consiste na exérese
cirúrgica do tumor adrenal (nos unilaterais), um proce-
dimento que reduz a pressão arterial em, praticamente,
100% dos casos, entretanto apenas 50 a 60% dos pa-
cientes têm normalização dos níveis pressóricos (cura da
hipertensão). Nos casos refratários à cirurgia, ou quan-
do não há lesão tumoral (como no hiperaldosteronismo
idiopático), usam-se drogas antagonistas da aldosterona
(espironolactona ou eplerenona) por tempo prolongado.
Os efeitos deletérios da aldosterona não são limitados à
hipertensão, podendo ocorrer fibrose miocárdica mesmo
em pacientes normotensos, além de ser observado um
aumento do risco de Acidente Vascular Cerebral (AVC),
hipertrofia de ventrículo esquerdo e arritmias cardíacas,
bem como diabetes e dislipidemias. Assim, o tratamento
preferencial, em pacientes com aldosteronoma, é cirúrgi-
co, sempre que possível.
7. Feocromocitoma
Feocromocitomas são tumores de origem neuroen-
dócrina, derivados das células cromafins, que produzem
e secretam catecolaminas (principalmente, adrenalina e
noradrenalina). A maioria desses tumores (90% em adul-
tos e 70% em crianças) está localizada na medula adre-
nal. Tumores extra-adrenais são denominados paragan-
gliomas, dos quais a maior parte está no abdome (região
paraórtica, bexiga). No entanto, já foram descritos para-
gangliomas em todos os pontos da cadeia de gânglios do
sistema nervoso simpático (desde a base do crânio até a
cauda equina). Tumores extra-adrenais têm maior risco de
malignidade.
São uma causa rara de hipertensão arterial e respon-
dem por 0,05 a 1% dos casos, embora esses valores possam
ser subestimados. Atingem, igualmente, ambos os sexos e
têm seu pico de incidência por volta da 4ª década de vida.
Podem ser manifestação de algumas síndromes genéticas
raras, como Neoplasia Endócrina Múltipla tipo 2 (NEM-2A e
NEM-2B), síndrome de von Hippel-Lindau, neurofibromato-
se tipo I (de von Recklinghausen) e paraganglioma cervical
171
ENDOC RI N O LOG I A

hereditário. A Tabela 13 resume as características principais

dessas síndromes.
Tabela 13 - Síndromes genéticas associadas ao feocromocitoma
Síndrome Características
Feocromocitoma (em 50%), carcinoma medular
NEM - 2A
da tireoide, hiperparatireoidismo primário.
Feocromocitoma (em 50%), carcinoma medular
NEM - 2B da tireoide, neuromas mucosos múltiplos, hábito
Figura 14 - Formação de epinefrina e norepinefrina
marfanoide.
Síndrome de Feocromocitoma (em 20%), hemangioblastomas As catecolaminas são metabolizadas por múltiplas en-
von Hippel- cerebelares e retinianos, carcinoma renal, cistos zimas, incluindo a monoamino-oxidase (MAO), a catecol-
Lindau renais e pancreáticos. -O-metiltransferase (COMT) e as sulfotransferases. A de-
Neurofibro- Feocromocitoma (em 1%), neurofibromas, saminação pela MAO é a principal via do metabolismo das
matose tipo I manchas cutâneas café com leite.
catecolaminas, gerando o diidroxifenilglicol que, posterior-
mente, ao ser metabolizado pela COMT, irá gerar o meto-
A regra dos 10 é uma forma prática de lembrar as carac- xiidroxifenilglicol. Este, por sua vez, será metabolizado pelo
terísticas principais dos feocromocitomas (Tabela 14), em- álcool-desidrogenase, levando ao aparecimento do VMA,
bora não seja exata. Por exemplo: cerca de 25% dos feocro- que é mensurado na urina para a realização do diagnóstico
mocitomas ocorrem em síndromes familiares (e não 10%), de feocromocitoma.
e, de acordo com casuísticas brasileiras, 100% dos feocro- A 2ª principal via de metabolismo das catecolaminas é a
mocitomas cursam com hipertensão. Mas ainda citamos a COMT, que transforma a norepinefrina em normetanefrina
regra dos 10 devido à facilidade mnemônica. e a epinefrina em metanefrina. Esses compostos podem,
posteriormente, ser sulfatados, transformando-se em sul-
Tabela 14 - Regra das 10 (características clínicas do feocromoci- fato de normetanefrina e sulfato de metanefrina, os quais,
toma) por sua vez, também são metabolizados pela MAO, tendo
- 10% bilaterais; como produto final o VMA.
- 10% extra-adrenais;
A Figura 15 sintetiza a via do metabolismo da epinefrina
e da norepinefrina.
- 10% dos extra-adrenais são extra-abdominais;
- 10% cursam sem hipertensão;
- 10% ocorrem em crianças;
- 10% malignos;
- 10% familiares;
- 10% recidivam após o tratamento.

A - Síntese e metabolização de catecolaminas

O substrato para a produção das catecolaminas é a ti-
rosina, que sofre a ação da enzima tirosina-hidroxilase,
convertendo-se, então, em diidroxifenilalanina (DOPA). A
DOPA sofre nova ação enzimática, convertendo-se em do-
pamina. Esta fica armazenada em vesículas de depósito e,
dentro destas, pode ser convertida, pela ação da dopamina-
-beta-hidroxilase, em norepinefrina (ou noradrenalina). A Figura 15 - Vias do metabolismo da norepinefrina e da epinefrina
norepinefrina pode sofrer, em seguida, a ação da fenileta-
nolamina N-metiltransferase (enzima que se localiza, pre- B - Quadro clínico
dominantemente, na medula suprarrenal), convertendo-se O quadro clínico dos feocromocitomas depende das
em epinefrina (ou adrenalina). substâncias secretadas por eles, e a sua maioria secreta ca-
A feniletanolamina N-metiltransferase não está pre- tecolaminas. Tumores intra-adrenais pequenos secretam,
sente em todas as células cromafins. Podem-se distinguir, predominantemente, epinefrina, enquanto tumores gran-
assim, 2 subpopulações de células cromafins: a de células des e/ou extra-adrenais secretam, preferencialmente, no-
adrenérgicas (que secretam epinefrina) e de células nora- repinefrina.
drenérgicas (que secretam norepinefrina). A Figura 14 mos- O sintoma de apresentação mais comum é a hiperten-
tra a formação dessas substâncias, a partir da tirosina. são arterial, sustentada ou paroxística. A hipertensão é,

172

caracteristicamente, resistente à terapia medicamentosa
e pode apresentar piora paradoxal com o uso de beta-blo-
queadores. Os pacientes, frequentemente, apresentam
episódios de hipotensão, na maioria das vezes postural,
mas podendo aparecer sem tal correlação. Alguns feocro-
mocitomas malignos podem secretar dopamina em abun-
dância, levando à hipotensão.
A cefaleia é um sintoma relatado em 80 a 90% dos ca-
sos; costuma ser bitemporal ou holocraniana, sem fono ou
fotofobia, assemelhando-se à cefaleia do tipo tensional.
Sudorese, palidez e taquicardia também são relatadas com
frequência.
A tríade clássica do feocromocitoma é constituída de
cefaleia, palpitações e sudorese, normalmente acompanha-
das de hipertensão. A presença dessa tríade deve levantar
suspeita imediata para o diagnóstico de feocromocitoma.
Deve-se salientar que a ausência da tríade diminui, sensi-
velmente, a probabilidade do diagnóstico desse tumor, em-
bora não raramente este seja diagnosticado em hipertensos
assintomáticos e em incidentalomas adrenais.
Outros possíveis sintomas são dispneia e perda de peso;
esta pode ocorrer apesar da manutenção de apetite nor-
mal, provavelmente devido ao aumento da glicogenólise e
da lipólise ocasionado pelo excesso de catecolaminas. Pelo
mesmo motivo, também pode ocorrer hiperglicemia.
Em casos menos comuns, o paciente com feocromocito-
ma pode apresentar-se com quadro de constipação, ocasio-
nalmente mimetizando pseudo-obstrução e íleo paralítico.
Outra apresentação atípica é a febre de origem indetermi-
nada.
As crises dos feocromocitomas, em geral, são conse-
quência da liberação abrupta de catecolaminas e, ocasio-
nalmente, de outros peptídios ativos, às vezes cossecreta-
dos pelo tumor. As crises tendem a manter padrão caracte-
rístico individual e apresentar reprodutibilidade, mas com
severidade e duração variáveis. As crises podem ocorrer
sem fator precipitante identificado, mas vários fatores de-
sencadeantes já foram descritos para as crises, dentre eles
atividade física, traumatismo, procedimentos diagnósticos
e terapêuticos (endoscopia, anestesia), estimulação direta
do tumor (compressão pelo útero gravídico, palpação ab-
dominal) ou, ainda, o uso de medicações, como metoclo-
pramida, metildopa, etanol, fenotiazinas e tricíclicos, ou a
ingesta de alguns alimentos, principalmente os que contêm
tiramina (queijos, vinho tinto) ou chocolate. Em paragan-
gliomas localizados na mucosa da bexiga ou no reto, as cri-
ses podem ser desencadeadas pela micção ou pela evacua-
ção, respectivamente.
As crises dos feocromocitomas, usualmente, duram de
10 a 60 minutos. Cefaleia nas crises ocorre em 80% dos ca-
sos, associada à intensa sensação de mal-estar, sudorese
e palpitações. Sensação de ansiedade e apreensão são co-
muns, podendo estar associadas à palidez e ao desconforto
torácico ou abdominal. As crises podem ser confundidas
com episódios severos de ansiedade ou ataques de pâni-
DOENÇAS DAS SUPRARRENAIS
co. Após as crises de feocromocitoma, os pacientes podem
apresentar poliúria.
C - Diagnóstico
Deve-se suspeitar de feocromocitoma em todo paciente
que se apresente com a tríade clássica (cefaleia, palpitações
e sudorese), especialmente na presença de hipertensão.
ENDOCRINOLOGIA
Outras situações em que se deve suspeitar de feocro-
mocitoma e realizar a investigação diagnóstica são as ex-
postas na Tabela 15.
Tabela 15 - Indicações de rastreamento para feocromocitoma
- Hipertensos jovens (<40 anos);
- Hipertensos com IAM, AVC, arritmias, convulsões ou
insuficiência renal;
- Episódios paroxísticos de hipertensão, palpitações;
- Hipotensão ortostática;
- Choque inexplicado;
- História familiar de feocromocitoma e carcinoma medular de
tireoide;
- Neurofibromatose ou neuromas cutâneos;
- Hiperglicemia;
- Miocardiopatia;
- Labilidade da pressão arterial;
- Hipertensão paroxística em resposta à anestesia ou cirurgia,
parto, procedimentos invasivos, drogas anti-hipertensivas;
- Evidência radiológica de massa adrenal (incidentaloma).
O diagnóstico é confirmado pela dosagem de cateco-
laminas plasmáticas e metanefrinas na urina de 24h, au-
mentadas em 98% dos casos. O padrão mais comum nos
feocromocitomas é o de elevação predominante de nore-
pinefrina, podendo também ser encontrado padrão predo-
minante de elevação de epinefrina. O aumento de dopami-
na sugere malignidade do feocromocitoma. A dosagem de
catecolaminas ou seus metabólitos na urina de 24h teria a
vantagem de mostrar a atividade do sistema simpatoadre-
nal nesse período, eliminando os eventuais resultados fal-
sos negativos que ocorrem nos pacientes sem paroxismos.
O ácido vanilmandélico urinário (VMA) já foi muito uti-
lizado, mas sofre várias interferências e, portanto, é pouco
confiável. Níveis aumentados de VMA têm alta especifici-
dade para o diagnóstico de tumores produtores de cate-
colaminas, sendo esta próxima a 100% em algumas séries,
mas têm baixa sensibilidade (pouco mais de 40%), o que é
compreensível considerando os vários passos do metabolis-
mo das catecolaminas até a formação do VMA. A dosagem
de metanefrina urinária, por outro lado, tem sensibilidade
próxima de 80% e especificidade acima de 90%.
A dosagem de catecolaminas plasmáticas, por sua vez,
tem alta sensibilidade e especificidade (94 e 97%, respec-
tivamente). Entretanto, as catecolaminas produzidas na
adrenal nem sempre atingem a circulação, mas os seus me-
tabólitos, as metanefrinas (normetanefrina e metanefrina),
173
ENDOC RI N O LOG I A
sempre aparecem aumentadas no plasma, pois vazam dos
grânulos da medula suprarrenal. A dosagem de metanefri-
nas plasmáticas livres apresenta, portanto, sensibilidade e
especificidade de 97 e 96%, respectivamente, para casos
familiares de feocromocitoma, e de 100 e 80%, respecti-
vamente, para casos esporádicos. Essas características tor-
nam as metanefrinas plasmáticas o exame de escolha para
o diagnóstico de feocromocitoma; entretanto, sua dosagem
não está disponível em muitos serviços, o que limita o seu
uso.
Se os valores de metanefrinas ou catecolaminas (plas-
máticas ou urinárias) estão aumentados mais de 5 vezes
acima do limite superior da normalidade, esse achado defi-
ne o diagnóstico de feocromocitoma. Alguns autores consi-
deram que níveis mais de 2 vezes aumentados já eliminam
a necessidade de testes estimulativos ou provocativos. A
combinação de diferentes testes, com o valor de catecola-
minas plasmáticas ≥2.000pg/mL e o de metanefrinas uri-
nárias ≥1,8≥g/24h, apresenta acurácia diagnóstica de 98%,
tanto para casos esporádicos como familiares.
Nos casos em que a elevação desses parâmetros não ul-
trapassa de 1 a 5 vezes (ou de 1 a 2 vezes) o limite superior
do método, a confirmação do diagnóstico exige a realização
de testes dinâmicos, como o da clonidina e do glucagon.
Esses testes não têm grande utilidade para os tumores pro-
dutores exclusivos de epinefrina, pois a clonidina bloqueia
a secreção simpática de catecolaminas, e a secreção de epi-
nefrinas é quase exclusivamente adrenal.
Deve-se tomar cuidado ao interpretar os resultados em
relação às medicações de que o paciente vem fazendo uso;
o atenolol pode, por exemplo, falsear os resultados, assim
como o acetaminofeno, devendo ser descontinuados por,
pelo menos, 5 dias antes das dosagens. Da mesma forma,
várias outras medicações podem interferir no resultado dos
exames, a depender do método laboratorial utilizado.
a) Testes especiais
Dentre os testes provocativos, o de maior especificidade
é o teste do glucagon. A administração IV de 1mg de gluca-
gon pode causar crise de feocromocitoma em 90% dos pa-
cientes. Dosam-se as catecolaminas plasmáticas 2 minutos
após o glucagon. Em caso de aumento de 3 ou mais vezes
nos níveis de norepinefrina, o teste é considerado positivo,
apresentando alta especificidade.
O teste da clonidina é realizado, principalmente, para os
pacientes com níveis altos de norepinefrina. Usa-se dose-
-padrão de 0,3mg de clonidina VO, coletando amostras de
sangue 2 a 3 horas depois. Caso os níveis de catecolaminas
não diminuam para valores menores que o limite superior
do normal para o método, ou não apresentem queda de, no
mínimo, 50% dos níveis de norepinefrina, o teste é consi-
derado positivo. Diminuições menores que as referidas são
sugestivas de ativação simpática.
Caso os pacientes, durante o teste do glucagon, apre-
sentem pressão arterial superior a 200x120mmHg ou sinto-
mas de crise hipertensiva catastrófica, devem-se usar anti-
174
-hipertensivos parenterais, como a fentolamina 10mg IV, ou
o nitroprussiato de sódio.
Outra possibilidade é um tratamento de prova (teste te-
rapêutico) com a fenoxibenzamina por 1 a 2 meses. Muitos
preferem não realizar testes estimulativos ou provocativos,
devido ao alto risco de efeitos adversos (hipertensão).
Outros compostos que podem estar elevados no plas-
ma são a cromogranina A (útil como marcador tumoral) e
a enolase neurônio-específica (marcador de malignidade),
além de serotonina, citocinas, VIP, somatostatina, opioides,
ACTH, neuropeptídio Y, dentre vários outros (dependendo
da secreção pelo tumor).
b) Exames de imagem
A tomografia computadorizada tem sensibilidade de 90
a 100% para tumores intra-adrenais. A RNM também pode
detectar as lesões adrenais, com a vantagem adicional de
que os feocromocitomas apresentam um aspecto muito
característico nesse exame: hiperintensidade de sinal nas
imagens em T2, em comparação ao fígado.
Quando esses exames não detectam a massa (em para-
gangliomas, por exemplo), pode-se usar a cintilografia com
isótopos como a meta-iodobenzilguanidina (MIBG), o pen-
treotide marcado (Octreoscan®) ou o octreotide radiomar-
cado, que parecem ter sucesso limitado na localização do
feocromocitoma. A tomografia com emissão de pósitrons
(PET-scan) com metabólitos como fluordeoxiglicose (FDG),
11-C-epinefrina, dentre outros, vem sendo estudada re-
centemente. O maior sucesso parece ser obtido com o uso
de 6-18F (fluordopamina), um agente simpatoneural que
se acumula nas vesículas, onde as catecolaminas são es-
tocadas, permitindo visualizar as células cromafins. Dados
preliminares indicam que esse método é, provavelmente,
superior ao MIBG.
A Figura 16 sugere a abordagem diagnóstica dos pacien-
tes com feocromocitoma.
Figura 16 - Abordagem diagnóstica do feocromocitoma
 DOENÇAS DAS SUPRARRENAIS

D - Tratamento Causas mais raras incluem o mielolipoma (um tumor

A adrenalectomia unilateral (ou bilateral, quando o
tumor acomete as 2 adrenais) é a terapêutica de escolha.
Antes da cirurgia, é fundamental o preparo medicamento-
so, para tentar reverter as anormalidades hemodinâmicas
do paciente e reduzir o risco de instabilidade pressórica du-
rante o ato operatório. Está indicado o uso de alfa-bloque-
benigno com aspecto muito característico à tomografia), a
tuberculose (calcificações), a histoplasmose e a hiperplasia
adrenal de acometimento assimétrico.
- Avaliação do incidentaloma suprarrenal
Deve-se responder a 2 perguntas pela avaliação diag-
nóstica de uma massa suprarrenal encontrada ao acaso:

ENDOCRINOLOGIA
adores adrenérgicos (prazosina, doxazosina, fentolamina) 1 - É maligno?
por, pelo menos, 14 dias, bem como a expansão do volume
2 - É funcionante?
plasmático com solução salina.
Os beta-bloqueadores podem ser usados como adjuvan- A investigação básica de todo incidentaloma adrenal
tes em pacientes que permanecem taquicárdicos, mas sem- (mesmo os assintomáticos) deve incluir tomografia ou res-
pre após o início dos alfa-bloqueadores, pois o uso isolado sonância magnética; dosagem de SDHEA, cortisol pós-1mg
de beta-bloqueadores na ausência de bloqueio alfa pode le- de dexametasona, relação aldosterona/renina plasmática e
var a uma piora paradoxal da hipertensão. Eventualmente, metanefrinas/catecolaminas urinárias ou plasmáticas.
outras drogas podem ser necessárias para o controle ade- Com base nos resultados dos exames citados anterior-
quado da pressão arterial, podendo-se utilizar bloqueado- mente, deve-se indicar cirurgia em todos os casos com sus-
res de canais de cálcio, IECA ou bloqueadores do receptor peita de malignidade ou com evidências de hiperfunção,
da angiotensina II. conforme resumido na Tabela 16:
É importante uma monitorização rigorosa da pressão
arterial no intraoperatório, com medida direta por catete- Tabela 16 - Diagnóstico do incidentaloma adrenal
rismo arterial (PA invasiva) e uso de nitroprussiato ou nora- Características Diagnóstico provável
drenalina, se necessário. A normalização da pressão arterial - Tumor com mais de 4 a
ocorre nas primeiras 2 semanas após a cirurgia em 80 a 90% 6cm de diâmetro;
dos casos. - Densidade tomográfica
- Carcinoma adrenal (ou metás-
>10 unidades Hounsfield
tase).
8. Tumores e massas adrenais (HU) pré-contraste ou >35
HU pós-contraste;
As massas adrenais são, muitas vezes, diagnosticadas - SDHEA elevado.
em exames de imagem realizados por algum outro motivo
- Cortisol sérico matinal
(incidentalomas adrenais). - Adenoma secretor de cortisol
elevado (>1,8ug/dL) após
A maior causa de massas suprarrenais são os adeno- (síndrome de Cushing ACTH-
1mg de dexametasona às
mas do córtex adrenal (40% dos casos), que geralmente são independente).
23h.
unilaterais, pequenos (menores que 2 a 3cm de diâmetro),
- Adenoma secretor de aldos-
na maior parte das vezes, não funcionantes (ou seja, não - Relação aldosterona/reni-
terona (hiperaldosteronismo;
levam a nenhuma síndrome de excesso hormonal). Cerca na plasmática >30.
síndrome de Conn).
de 10 a 40% dos adenomas adrenais, entretanto, secretam - Metanefrinas ou catecola-
cortisol (síndrome de Cushing ACTH-independente), e 1 a - Feocromocitoma.
minas elevadas.
3% secretam aldosterona (hiperaldosteronismo primário).
O carcinoma adrenocortical corresponde a 10% dos ca- O aspecto tomográfico da massa também pode ser útil,
sos de massas adrenais diagnosticadas por acaso. É uma do- desde que existam características sugestivas de malignidade:
ença rara, mais comum em crianças jovens (<5 anos) e em áreas extensas de necrose, hemorragia, margens irregulares
adultos após a 4ª década. ou infiltração dos tecidos vizinhos. Lesões bilaterais com ca-
Costumam ser lesões grandes (geralmente, maiores que racterísticas malignas devem suscitar a suspeita de metásta-
5 a 6cm) de comportamento agressivo: 75% já se apresen- ses e motivar a pesquisa de focos primários de neoplasia.
tam com metástases a distância no momento do diagnósti- A punção adrenal guiada por ultrassom ou tomografia é
co. A maioria é funcionante – 45% produzem glicocorticoi- um exame útil para distinguir entre lesões malignas primá-
des, 45% produzem glicocorticoides e androgênios e 10% rias ou metastáticas.
secretam apenas androgênios. O prognóstico é reservado. Tumores que não preencham nenhuma das caracterís-
Metástases para as adrenais são a 2ª causa mais fre- ticas expostas na Tabela 16 são provavelmente benignos e
quente de massas nessas glândulas (20% dos casos), visto não funcionantes, e podem ser seguidos clinicamente sem
que as adrenais são, frequentemente, atingidas pela disse- tratamento. Entretanto, deve-se considerar cirurgia se hou-
minação a distância de vários tipos de câncer, como mama, ver crescimento significativo do tumor nas imagens sub-
cólon, pulmão e linfomas. As lesões metastáticas são bilate- sequentes, especialmente em pacientes com <50 anos de
rais em 60% dos casos. idade.

175
ENDOC RI N O LOG I A
As estatísticas mostram que aproximadamente 20% dos
incidentalomas adrenais são funcionantes, e <5% são ma-
lignos; portanto, praticamente 80% dos casos não terão ne-
cessidade de tratamento imediato.
9. Resumo
Quadro-resumo
- A insuficiência adrenal apresenta, frequentemente, quadro
inespecífico, com reconhecimento atrasado. Entretanto, pode
ser fatal se não reconhecida e tratada adequadamente;
- A maior causa de insuficiência adrenal em países desenvolvidos
é a adrenalite autoimune e, em países de 3º mundo, a
tuberculose. No nosso meio, a paracoccidioidomicose também
constitui uma causa importante;
- Hipercalemia e hiperpigmentação cutâneo-mucosa são
encontradas apenas na insuficiência adrenal primária.
Na insuficiência adrenal secundária, a secreção de
mineralocorticoides (aldosterona) permanece intacta, pois
é regulada pelo eixo renina-angiotensina-aldosterona, e não
pelo ACTH hipofisário;
- Níveis de cortisol sérico basal (colhido às 8h da manhã) abaixo
de 4μg/dL são diagnósticos de insuficiência adrenal, e >16μg/dL
excluem tal possibilidade;
- O teste de estímulo com o ACTH sintético (cortrosina) é o exame
de escolha para definir a presença de insuficiência adrenal e
deve ser realizado quando o cortisol basal é indeterminado
(de 4 a 16μg/dL). O diagnóstico de insuficiência adrenal é
confirmado por um cortisol pós-estímulo <20μg/dL;
- Na crise adrenal (hipotensão severa, choque, hipoglicemia,
hiponatremia, hipercalemia), deve-se repor volume plasmático
com grande quantidade de salina, administrar glicose IV, repor
glicocorticoides (hidrocortisona: 100 a 300mg inicial, depois 50
a 100mg IV a cada 6 a 8 horas), instituir medidas de suporte e
tratar os fatores predisponentes;
- No tratamento de manutenção da insuficiência adrenal, dá-
se preferência ao acetato de cortisona (25mg/dia, em 2 a 3
tomadas) ou à hidrocortisona (12 a 15mg/m2/dia, em 2 a 3
doses). A associação de mineralocorticoides é geralmente
necessária na insuficiência adrenal primária: fludrocortisona,
50 a 200mcg/dia, em 2 doses. Mulheres podem ter melhora
da libido com a reposição de andrógenos (DHEA, 50mg/dia);
- A causa mais comum de síndrome de Cushing é o uso
de corticoides exógenos, principalmente as preparações
sistêmicas, em altas doses ou por tempo prolongado.
Entretanto, corticoides tópicos também podem causar Cushing,
dependendo da dose e tempo de uso;
- Das causas endógenas de síndrome de Cushing, a mais comum
em adultos é o adenoma hipofisário secretor de ACTH (doença
de Cushing). Em crianças, é o carcinoma adrenal;
- O diagnóstico laboratorial da síndrome de Cushing é feito em
2 etapas:
· Confirmação do hipercortisolismo (usando a dosagem do
cortisol urinário livre nas 24h, teste de supressão com 1mg
de dexametasona ou dosagem de cortisol sérico ou salivar à
meia-noite) – considera-se confirmado o hipercortisolismo se
pelo menos 2 desses 3 testes estão alterados;
· Investigação etiológica (que começa com a dosagem do ACTH,
para diferenciar as causas ACTH-dependentes, mais comuns,
das ACTH-independentes). ACTH >10 a 20pg/mL sugere causa
ACTH-dependente (podendo ser a doença de Cushing ou a
secreção ectópica de ACTH); ACTH <10pg/mL sugere causa
ACTH-independente (adenoma ou carcinoma de adrenal);
176
- Na síndrome de Cushing ACTH-independente, deve-se realizar
imagem abdominal (TC ou RM) para detectar provável tumor
adrenal;
- Muitas vezes, é difícil diferenciar as causas de hipercortisolismo
ACTH-dependente, pois a doença de Cushing e a secreção
ectópica de ACTH podem ter apresentações clínica e
laboratorial bastante semelhantes;
- O cateterismo de seios petrosos inferiores é o padrão-ouro
para diferenciar as etiologias da síndrome de Cushing ACTH-
dependentes (doença de Cushing x síndrome do ACTH
ectópico), mas é invasivo e pode ter complicações (trombose,
hemorragia). Por isso, o 1º exame nessa situação é o teste com
CRH (ou DDAVP), que parece ser o melhor teste não invasivo
para essa diferenciação. O cateterismo de seios petrosos fica
reservado para os casos em que o teste com CRH (ou DDAVP)
não é conclusivo para discriminar a causa da síndrome de
Cushing;
- As causas mais comuns de secreção ectópica de ACTH são o
carcinoide brônquico (20 a 45%) e o carcinoma pulmonar de
pequenas células (20 a 30%); alguns casos também se devem
a um carcinoide de pâncreas (10%) ou timo (10%). Deve-se ter
cuidado ao interpretar a ressonância de hipófise na suspeita de
doença de Cushing, pois a maioria dos adenomas é pequena
(até 5mm) e pode não ser visualizada no exame de imagem.
Além disso, até 10% dos indivíduos normais podem apresentar
uma imagem hipofisária sugestiva de microadenoma, que não
corresponde à doença (“incidentaloma” hipofisário);
- O tratamento de escolha da doença de Cushing é a cirurgia
transesfenoidal. Nos casos refratários à cirurgia, pode-se
usar cetoconazol em altas doses, um inibidor da síntese de
cortisol;
- A HAC é um defeito na esteroidogênese adrenal, que em 90%
dos casos se deve à deficiência da enzima 21-hidroxilase,
causando redução da síntese de cortisol (e aldosterona, em
muitos casos) e síntese aumentada de androgênios adrenais. É
uma causa comum de pseudo-hermafroditismo feminino;
- O diagnóstico de HAC é feito pela concentração plasmática
elevada de 17-alfa-OH-progesterona, em condições basais ou
após estímulo com ACTH;
- O hiperaldosteronismo primário é a causa mais comum de
hipertensão arterial secundária, presente em 2 a 10% dos
hipertensos. Hipocalemia está presente em cerca de 50% dos
casos;
- O rastreamento de hiperaldosteronismo primário deve ser feito
em hipertensos jovens, ou refratários, com complicações da
hipertensão ou com hipocalemia espontânea. O rastreamento
é feito com a relação aldosterona/renina plasmática, que se
encontra elevada (>20 a 30);
- Deve-se suspeitar de feocromocitoma em pacientes com
hipertensão (mantida ou paroxística) que apresentem a tríade
clássica cefaleia + palpitações + sudorese, ou na presença
de hipertensão severa, desencadeada por cirurgia/parto, ou
hipotensão postural;
- O diagnóstico de feocromocitoma é feito pela concentração
elevada de catecolaminas ou metanefrinas, na urina de 24
horas ou no plasma;
- Massas adrenais detectadas por acaso em exames de imagem
são os chamados “incidentalomas adrenais”. A causa mais
comum é o adenoma adrenal. Deve-se suspeitar de malignidade
se a lesão tem mais de 4 a 6cm de diâmetro ou apresentar
SDHEA elevado. Também se deve afastar hiperfunção, por meio
da dosagem de cortisol após 1mg de dexametasona, relação
aldosterona/renina plasmática e metanefrinas/catecolaminas
urinárias.
 CAPÍTULO

14 Doenças das paratireoides

Leandro Arthur Diehl / Rodrigo Antônio Brandão Neto

Nos ossos, o PTH liga-se a receptores específicos nos os-

1. Introdução teoblastos, estimulando a secreção do RANK, o qual se liga ao
As paratireoides são glândulas endócrinas localizadas na seu receptor nos osteoclastos (ligante do RANK, ou RANKL),
região cervical, que desempenham um papel fundamental ativando estes últimos e aumentando a reabsorção de cálcio
na regulação da concentração sérica de cálcio. da matriz óssea para a circulação sanguínea, resultando, em
Para melhor entendimento das disfunções da parati- última instância, no aumento da calcemia. Nos rins, o PTH esti-
reoide (hipoparatireoidismo e hiperparatireoidismo), é ne- mula a reabsorção de cálcio, a excreção de fósforo e a ativida-
cessária uma breve revisão da sua fisiologia e do metabolis- de da 1-alfa-hidroxilase, enzima responsável pela conversão da
mo do cálcio em humanos. 25-OH-vitamina D na forma ativa dessa vitamina, a 1,25-(OH)2-
vitamina D (calcitriol). A 1,25-(OH)2-vitamina D, por sua vez,
2. Metabolismo do cálcio age no intestino, onde aumenta a absorção de cálcio. Assim,
todas as ações do PTH convergem para o aumento da concen-
A concentração sérica de cálcio é mantida dentro de li- tração sérica de cálcio (e redução da fosfatemia).
mites estreitos, devido à sua grande importância em diver-
sos processos fisiológicos. Cerca de 99% do cálcio (e 89% Tabela 1 - Ações biológicas dos principais reguladores do metabo-
do fósforo) do organismo estão armazenados nos ossos. De lismo do cálcio
fato, 65% da massa óssea correspondem aos cristais de cál- Substância Local Ação
cio e fósforo (sendo o restante da massa óssea composto - Forte estímulo à reabsorção ós-
por colágeno – 10% – e água – 25%). O restante do cálcio sea;
corporal está no fluido extracelular e, em pequena quan- - Estímulo leve/moderado à for-
tidade, no meio intracelular. No sangue, 50% do cálcio cir- mação óssea;
culam ligados a proteínas (albumina e globulinas), e 50%, - Aumento da liberação de cálcio
na forma livre (ionizada). A fração de cálcio ionizado é a (e fósforo) para o sangue;
única com importância biológica, por isso sua concentração - Estímulo direto à proliferação e
é rigorosamente mantida na faixa de 5mg/dL, por controle diferenciação de osteoblastos,
hormonal. A concentração de cálcio total, por outro lado, Ossos através de ligação a receptores
específicos nestas células;
pode variar de acordo com diferenças na concentração das
proteínas transportadoras, principalmente a albumina. - Estímulo à produção de RANKL
e M-CSF pelos osteoblastos;
Os órgãos mais importantes na regulação da calcemia
são as paratireoides, os ossos, os rins e o intestino, e as PTH - Estímulo (indireto, via RANKL) à
atividade reabsortiva dos osteo-
substâncias mais importantes na regulação da concentra- clastos;
ção do cálcio no meio extracelular são o paratormônio, a
- Inibição da apoptose dos osteo-
vitamina D e, em menor grau, a calcitonina e a proteína re- blastos e osteoclastos.
lacionada ao PTH (PTHrp). - Aumenta a reabsorção de cálcio
nos túbulos distais;
A - Paratormônio - Reduz a reabsorção de fósforo
Rins
As paratireoides produzem o paratormônio (PTH), um nos túbulos proximais e distais;
hormônio peptídico, composto por 84 resíduos de aminoá- - Aumenta a síntese do calcitriol
cidos, que controla as variações minuto a minuto dos níveis nos túbulos proximais.
de cálcio ionizado no sangue e no fluido extracelular. É o - Aumento da calcemia e redução
Efeito final
da fosfatemia.
mais potente regulador da calcemia em mamíferos.

177
ENDO C RI N O LOG I A

Substância Local Ação B - Vitamina D

- Aumenta a absorção intestinal A vitamina D não é uma verdadeira vitamina, uma vez
Intestino
do cálcio.
que pode ser sintetizada pelo organismo humano, mas sim
- Estimula a diferenciação dos os- um hormônio que auxilia no controle do metabolismo do
Ossos
teoclastos.
Vitamina D cálcio. Sua maior fonte, em nosso meio, é a síntese na pele
- Estimula a reabsorção tubular
(forma ativa: Rins de fósforo. (a partir do 7-dehidrocolesterol) em resposta à exposição
1,25-OH2- à luz solar (radiação ultravioleta), mas uma pequena fra-
vitamina D, Parati reoides - Inibe a secreção de PTH.
ção também pode ser obtida da dieta (principalmente de
ou calcitriol) - Regulação da diferenciação e
Outros proliferação celular e da ativida-
peixes gordurosos, como salmão e bacalhau). É convertida
de do sistema imunológico. em 25-OH-vitamina D pela enzima 25-hidroxilase, no fíga-
- Aumento da calcemia e da fos- do, e, posteriormente, em 1,25-(OH)2-vitamina D (a forma
Efeito final mais ativa, também conhecida como calcitriol) pela enzima
fatemia.
- Inibe a atividade osteoclástica 1-alfa-hidroxilase, nos rins (Figura 1).
Ossos
Calcitonina (reabsorção óssea).
Efeito final - Discreta redução da calcemia.

A secreção de PTH pelas paratireoides é regulada, princi-

palmente, pela concentração de cálcio ionizado no sangue,
que é sinalizada para as células das paratireoides por meio
de um receptor de membrana sensível a cálcio (CaR). Assim,
a hipocalcemia (e também a hiperfosfatemia) estimula a se-
creção rápida do PTH disponível nos grânulos secretórios,
provendo um mecanismo de regulação da calcemia em cur-
to prazo (minuto a minuto).
A hipocalcemia mantida (além de 1 hora) também é
capaz de estimular a transcrição do gene do PTH, a qual
é inibida, por sua vez, pela 1,25-(OH)2-vitamina D – o que
determina um mecanismo adaptativo de alcance temporal
intermediário. Em longo prazo, a hipocalcemia crônica ain-
da estimula a hiperplasia e o crescimento das paratireoides,
que dificilmente é reversível – um mecanismo de adaptação
em longo prazo.
O PTH exerce sua ação nos órgãos-alvo, ligando-se a re-
ceptores na membrana celular, pertencentes à família dos Figura 1 - Metabolismo da vitamina D
receptores ligados à proteína G, e ativando, assim, uma cas-
cata de mensageiros intracelulares, como o AMP cíclico. A forma ativa da vitamina D liga-se, então, ao receptor
A ação do PTH no osso é complexa e depende da con- nuclear da vitamina D (VDR), formando heterodímeros com o
centração do hormônio, do seu padrão temporal (se é ele- ácido retinoico, e provocando o estímulo à absorção de cálcio
vado continuamente ou de forma intermitente) e do tipo e fósforo pelo intestino, a ativação da reabsorção óssea e a
de osso estudado (cortical ou trabecular). A administração regulação da transcrição gênica e da proliferação celular nas
intermitente de baixas doses de PTH, por exemplo, pode le- paratireoides. A enzima 1-alfa-hidroxilase renal é estimulada
var a um aumento significativo da massa óssea trabecular, pelo PTH e pela hipofosfatemia, e inibida pela hipercalcemia
com pouco ou nenhum efeito sobre o osso cortical. É o que e pela própria 1,25-(OH)2-vitamina D (Tabela 1).
ocorre, por exemplo, com a administração de PTH recom- A vitamina D parece ter outras ações importantes além
binante (teriparatida) para tratamento da osteoporose. Por dos seus efeitos reguladores da calcemia e do metabolismo
outro lado, a exposição contínua a concentrações elevadas ósseo. Regula a diferenciação e a proliferação celular nas
de PTH (como no hiperparatireoidismo primário) leva a células hematopoéticas, onde parece ter efeito antineoplá-
uma importante redução da massa óssea cortical, com efei- sico, e inibe a proliferação das células mamárias e querati-
tos variáveis sobre o osso trabecular. nócitos (sendo útil no tratamento da psoríase, na forma do
Curiosamente, fragmentos aminoterminais da molécula seu derivado calcipotriol). A deficiência de vitamina D pare-
do PTH (como o fragmento 1 a 34) apresentam potência bio- ce associar-se a maior risco de algumas neoplasias: prósta-
lógica semelhante à do PTH intacto (1 a 84) e maior meia- ta, mamas e cólon. No tecido neuromuscular, a vitamina D
-vida (algumas horas, comparado a 1 a 2 minutos), o que faz aumenta a força muscular, e sua reposição diminui o risco
que esses fragmentos tenham maior utilidade farmacológica. de quedas e fraturas de fêmur.

178

C - Calcitonina
A calcitonina é um hormônio produzido pelas células
parafoliculares (células C) da tireoide, essencial para a regu-
lação do cálcio sanguíneo em peixes e roedores, mas com
limitada importância em humanos, em quem a deficiên-
cia completa de calcitonina (como acontece, por exemplo,
após tireoidectomia total) não apresenta qualquer efeito
sobre a calcemia. Liga-se a receptores nos osteoclastos
maduros, onde diminui sua atividade reabsortiva, levando
à redução da calcemia, e eleva-se em resposta à hipercalce-
mia. Como inibe a reabsorção óssea, a calcitonina pode ser
usada como agente terapêutico na osteoporose, na doença
de Paget e na hipercalcemia da malignidade.
D - Peptídeo relacionado ao PTH (PTHrp)
Outro hormônio que pode influenciar a calcemia é o
peptídio relacionado ao PTH (PTHrp), que se liga aos re-
ceptores do PTH e também eleva o cálcio sérico. O PTHrp é
secretado por alguns tumores neoplásicos e é o responsá-
vel pela hipercalcemia humoral da malignidade; seu papel
fisiológico ainda não é totalmente esclarecido, mas parece
ter importância no transporte placentário de cálcio durante
a vida fetal e na secreção de cálcio no leite durante a ama-
mentação.
3. Hiperparatireoidismo
Existem 3 diferentes tipos de hiperparatireoidismo: pri-
mário, secundário e terciário.
A hiperfunção das paratireoides por uma anormalida-
de intrínseca das glândulas, levando ao excesso de PTH e
à consequente hipercalcemia, é conhecida como hiperpa-
ratireoidismo primário, que é a causa mais comum de hi-
percalcemia em pacientes ambulatoriais. A maioria dos
pacientes é assintomática no momento do diagnóstico em
países desenvolvidos, onde a maior parte dos casos é diag-
nosticada por screening (dosagem de cálcio). No hiperpa-
ratireoidismo primário, a secreção inapropriadamente alta
de PTH e a hipercalcemia são consequências da redução da
sensibilidade ao cálcio (elevação do set point de inibição da
secreção do PTH pela concentração de cálcio) nas glându-
las paratireoides e do aumento da massa das paratireoides.
Ocorre 1 caso a cada 500 a 1.000 pessoas. Dentre as endo-
crinopatias, é a 3ª causa mais prevalente depois do diabetes
mellitus tipo 2 e do hipotireoidismo.
A resposta fisiológica (normal) de elevação do PTH, de-
corrente de uma hipocalcemia preexistente (causada, por
exemplo, por uma deficiência de vitamina D), configura o
hiperparatireoidismo secundário.
O hiperparatireoidismo terciário consiste na persistên-
cia da secreção exagerada de PTH encontrada no hiperpara-
tireoidismo secundário, mesmo após a resolução da causa
inicial da hipocalcemia. É causado, na maioria das vezes,
pela hiperplasia das paratireoides devida a uma hipocalce-
mia de longa duração (como insuficiência renal crônica).
D O E N Ç A S D A S P A R AT I R E O I D E S
A - Etiologia do hiperparatireoidismo primário
A causa mais comum de hiperparatireoidismo primário
é o adenoma de paratireoide, que pode acometer 1 ou,
eventualmente, mais glândulas, correspondendo a 75 a
90% dos casos. Mutações no braço longo do cromossomo
11 (gene menin) foram descritas em 25 a 30% dos adeno-
mas, e da ciclina D1 em 5%.
ENDOCRINOLOGIA
A hiperplasia difusa de paratireoides responde por 10
a 20% dos casos, geralmente acomete todas as glândulas
e é, com frequência, causada por anormalidades genéticas
(como a neoplasia endócrina tipo 1 ou tipo 2A e o hiperpa-
ratireoidismo primário isolado familiar).
O carcinoma de paratireoide é outra possível etiologia
(de 0,5 a 1%) e se relaciona a mutações do gene supressor
tumoral HPRT2.
B - Epidemiologia
O hiperparatireoidismo primário é cerca de 2 a 3 vezes
mais comum no sexo feminino e atinge seu pico de incidên-
cia por volta da 6ª década, raramente encontrado antes dos
15 anos.
Vários relatos da literatura mostram que houve um au-
mento importante na incidência de hiperparatireoidismo
primário a partir da década de 1970, quando foram introdu-
zidos métodos laboratoriais mais confiáveis para diagnósti-
co (dosagem de PTH) e iniciados programas de screening
populacional com dosagem de cálcio plasmático. Desde
então, houve uma mudança na característica dos casos.
Inicialmente, a maioria dos pacientes com diagnóstico de
hiperparatireoidismo apresentava manifestações ósseas e/
ou renais avançadas. Atualmente, observa-se um aumento
na proporção dos casos oligossintomáticos ou assintomáti-
cos, graças ao screening bioquímico. Estima-se que a forma
assintomática responda por, praticamente, metade dos ca-
sos de hiperparatireoidismo primário no Brasil.
C - Quadro clínico
As manifestações do hiperparatireoidismo primário são
decorrentes da ação excessiva do PTH sobre os órgãos-alvo
e das complicações da hipercalcemia. O excesso de PTH de-
termina, nos rins, aumento da reabsorção de cálcio e redu-
ção da reabsorção de fósforo, bem como aumento da sín-
tese de 1,25-(OH)2-vitamina D (e consequente aumento da
absorção intestinal de cálcio e fósforo). Nos ossos, acarreta
aumento da reabsorção, predominantemente em regiões
ricas em osso cortical.
Dentre as principais manifestações do hiperparatireoi-
dismo, têm-se os sintomas constitucionais atribuíveis à hi-
percalcemia, as alterações ósseas (decorrentes da reabsor-
ção exagerada de osso cortical) e as sequelas da hipercal-
cemia crônica (principalmente sobre os rins). Os casos mais
graves costumam ser vistos no carcinoma de paratireoide.
Os sintomas da hipercalcemia incluem letargia, fraque-
za muscular, confusão mental, anorexia, náusea, vômitos,
179
ENDO C RI N O LOG I A
constipação, poliúria e polidipsia, e podem evoluir, em ca-
sos mais severos, para desidratação, nefrolitíase, nefrocal-
cinose, insuficiência renal, hipertensão, arritmias cardíacas,
ulcera péptica, pancreatite e até coma.
Entretanto, casos mais leves de hiperparatireoidismo,
ou de instalação mais insidiosa, podem ser completamente
assintomáticos e detectados apenas por exames laborato-
riais de rotina, ou então cursar com sintomas leves (oligos-
sintomáticos).
a) Doença óssea
A doença óssea causada pelo hiperparatireoidismo tam-
bém é conhecida como osteíte fibrosa cística. Pode apre-
sentar graus variáveis de severidade, desde a simples re-
absorção subperiostal (mais evidenciável à radiografia das
falanges distais dos dedos e clavícula distal) até a desmi-
neralização óssea generalizada. Outras características que
também podem ser observadas são cistos ósseos (geral-
mente múltiplos, acometendo a porção medular central de
metacarpos, costelas e pelve), osteoclastomas (ou “tumo-
res marrons”, mais encontrados nas mandíbulas, em ossos
longos e costelas), crânio com imagem radiológica “em sal e
pimenta”, alterações dentárias (erosão e desaparecimento
da lâmina dura) e fraturas patológicas (Figuras 2 e 3).
Figura 2 - Aspecto radiográfico das mãos acometidas por osteíte
fibrosa cística (hiperparatireoidismo)
Figura 3 - Aspecto radiográfico de um crânio “em sal e pimenta”
180
O risco de fratura é especialmente aumentado (de 2 a
3 vezes) em vértebras, costelas e antebraço distal. Todas
essas alterações podem levar à dor óssea, deformidades
(ossos longos) e incapacidade. A densitometria óssea reve-
la diminuição de massa mineral, principalmente em áreas
ricas em osso cortical, como o rádio distal.
A osteoporose também é um achado comum, e não é
infrequente o diagnóstico de hiperparatireoidismo primá-
rio quando se detecta hipercalcemia na avaliação de rotina
de uma paciente com suposta osteoporose primária (pós-
-menopausa), com hipercalcemia. É recomendável, quando
realizada densitometria óssea em pacientes com possibili-
dade de hiperparatireoidismo, que se avalie não só o fêmur
proximal e a coluna vertebral, mas também o terço médio
do rádio ou o antebraço distal (áreas mais ricas em osso cor-
tical, em geral, mais acometidas no hiperparatireoidismo).
b) Acometimento renal
O acometimento renal no hiperparatireoidismo pode
ocorrer de 3 formas diferentes: nefrolitíase, nefrocalcinose
e diabetes insipidus.
A nefrolitíase, causada pela excreção urinária de cálcio
elevada, costuma ser severa, precoce e recorrente, e atin-
ge de 10 a 35% dos casos de hiperparatireoidismo primá-
rio (5% das litíases urinárias são provocadas por hiperpa-
ratireoidismo). Os cálculos renais de cálcio são a forma de
apresentação mais comum do hiperparatireoidismo, depois
das formas assintomáticas (pelo menos, em países desen-
volvidos, e, possivelmente, no Brasil). Por isso, é interessan-
te avaliar o cálcio plasmático em todo paciente com nefroli-
tíase, especialmente aqueles com hipercalciúria.
A hipercalcemia crônica pode cursar com depósitos de
cálcio no epitélio tubular renal, acometendo difusamente
os rins, visível à radiografia – é a chamada nefrocalcinose
(Figura 4).
Figura 4 - Radiografia de abdome mostrando calcificações renais
bilaterais (nefrocalcinose)
 D O E N Ç A S D A S P A R AT I R E O I D E S

A hipercalcemia pode, ainda, estar associada a defeito Tabela 2 - Características laboratoriais do hiperparatireoidismo
na habilidade da concentração renal que pode provocar po- primário
liúria e polidipsia em até 20% dos casos, levando a quadro No sangue
de diabetes insipidus nefrogênico. O mecanismo pelo qual - Cálcio alto;
essas alterações ocorrem está relacionado à down-regula- - Fósforo baixo;
tion dos canais de aquaporina-2 e ao depósito de cálcio na - PTH alto (em 90%);
medula renal, com lesão tubulointersticial secundária. A - Acidose metabólica hiperclorêmica (em casos graves);

ENDOCRINOLOGIA
acidose tubular renal distal do tipo 1 também pode ocorrer.
- Ausência de insuficiência renal.
Os pacientes podem, ainda, evoluir até para doença renal
Na urina
terminal (com necessidade de tratamento dialítico), em ca-
sos raros. - Cálcio alto;
- Fósforo alto;
c) Outras manifestações
- AMP cíclico aumentado.
A hipercalcemia crônica, associada à hipofosfatemia,
pode determinar calcificações em vários locais do organis- Na avaliação do cálcio sérico, pode-se dosar o cálcio io-
mo, como os gânglios da base (provocanxdo uma síndrome nizado ou o cálcio total. Entretanto, o cálcio total deve ser
extrapiramidal, conhecida como síndrome de Mohr) e os sempre interpretado juntamente com uma dosagem de
olhos (catarata, ceratopatia). albumina sérica, pois o cálcio diminui 0,8mg/dL para cada
Sintomas gastrintestinais resultam do relaxamento da 1g/dL de albumina abaixo do normal (4g/dL). O PTH geral-
musculatura lisa. Constipação é o sintoma mais comum, e mente está aumentado, mas pode estar normal em até 10%
também podem ocorrer anorexia, náuseas e vômitos. O dos casos.
cálcio estimula a secreção de gastrina, mas a significân- Também se podem observar aumento da excreção de
cia clínica desse achado ainda é indefinida. Sabe-se que AMP cíclico urinário e, nos casos mais severos, acidose me-
pacientes com hiperparatireoidismo têm incidência de 15 tabólica hiperclorêmica. Anemia e aumento de VHS são vis-
a 20% de doença ulcerosa péptica, portanto, muito maior tos em 50%.
que a população normal. Não se sabe se outras situações Exames de imagem, como a ultrassonografia cervical ou
de hipercalcemia são associadas ao aumento de doença a cintilografia com MIBI (99m-Tc), ajudam a localizar a(s)
ulcerosa. Nos pacientes com neoplasia múltipla do tipo paratireoide(s) aumentada(s) para programação terapêuti-
1, com coexistência de hiperparatireoidismo e Zollinger- ca (cirúrgica) (Figura 5).
Ellison, a paratireoidectomia, isoladamente, diminui a
secreção de gastrina; pode ocorrer pancreatite aguda ou
crônica secundária à hipercalcemia, além de outros distúr-
bios funcionais.
A hipertensão arterial é observada em 50% dos pacien-
tes com hiperparatireoidismo. Calcificação difusa do mio-
cárdio, com hipertrofia de ventrículo esquerdo e insufici-
ência cardíaca, também são complicações do hiperparati-
reoidismo e estão associadas ao aumento da mortalidade
por causas cardiovasculares observadas nesses pacientes.
A hipercalcemia pode, ainda, diminuir os potenciais de
ação miocárdica, o que resulta em encurtamento do in-
tervalo QT.
A descrição original do quadro clínico de hiperparati-
reoidismo descreve profunda fraqueza muscular e miopa-
tia, mas a maioria dos pacientes, em séries recentes, se
apresenta apenas com leve fraqueza muscular ou sem sin-
tomas musculares.

D - Avaliação laboratorial
O hiperparatireoidismo cursa com características bio-
químicas típicas: hipercalcemia e hipofosfatemia, associa-
das ao aumento da fosfatúria e da calciúria de 24 horas,
com PTH elevado, na presença de creatinina normal (Tabela Figura 5 - Cintilografia com tecnécio-sestamibi para localização de
2). adenoma de paratireoide

181
ENDO C RI N O LOG I A

E - Diagnóstico diferencial c) Medicações

- Intoxicação por vitamina D; intoxicação por vitamina A;
O hiperparatireoidismo primário é a causa mais comum diuréticos tiazídicos; teofilina; lítio; síndrome leite-álcali.
de hipercalcemia em pacientes jovens e ambulatoriais.
d) Doenças granulomatosas
Em pacientes idosos ou internados, a causa mais co-
- Sarcoidose; tuberculose; paracoccidioidomicose; beriliose;
mum é a hipercalcemia da malignidade. Juntos, o hiperpa- Wegener; Pneumocystis jiroveci.
ratireoidismo e a hipercalcemia da malignidade respondem
e) Outras doenças endócrinas
por 90% dos casos de hipercalcemia. - Hipertireoidismo; insuficiência suprarrenal; feocromocitoma;
Existem vários mecanismos fisiopatológicos para a hi- insulinoma.
percalcemia associada à malignidade. Os mecanismos mais f) Hipercalcemia hipocalciúrica familiar
importantes são os seguintes:
g) Imobilização prolongada
- Humoral (por secreção do PTHrp, nos carcinomas es-
h) Insuficiência renal crônica (com hiperparatireoidismo terciário)
camosos de pulmão, cabeça, pescoço, cérvix, vulva,
pele etc.); i) Causas raras:
- Síndrome de Williams; condrodisplasia metafisária de Jansen.
- Osteolítica local (por reabsorção nos focos ósseos de
mieloma múltiplo ou metástases de câncer de mama);
- Outros mecanismos (raros) secreção tumoral de PTH
ou de calcitriol.

Na avaliação da hipercalcemia, tanto os pacientes com

hiperparatireoidismo primário quanto aqueles com hiper-
calcemia humoral da malignidade apresentam-se com qua-
dro de hipercalcemia + hipofosfatemia; a dosagem de PTH
é útil para diferenciar entre as 2 situações (PTH alto = hi-
perparatireoidismo primário; PTH baixo = hipercalcemia da
malignidade).
A presença de PTH elevado em pacientes com hiper-
calcemia e hipofosfatemia faz o diagnóstico de hiperpara-
tireoidismo primário. As outras únicas possibilidades diag-
nósticas são o uso de lítio ou a hipercalcemia hipocalciúrica
familiar, que evolui com fração de excreção renal de cálcio
menor que 1%. O achado diferenciador, portanto, é a pre-
sença de hipocalciúria relativa. A hipercalcemia hipocalci-
úrica familiar é causada por mutações no receptor sensor Figura 6 - Investigação diagnóstica das hipercalcemias
de cálcio e transmitida por herança autossômica dominante
com 100% de penetrância; os indivíduos afetados podem
F - Tratamento
ser detectados em idade jovem. A única oportunidade de cura definitiva para o hiper-
Hipercalcemia + hipofosfatemia com PTH baixo deve su- paratireoidismo primário, até o momento, é a remoção ci-
gerir hipercalcemia humoral da malignidade. Nesta situa- rúrgica da(s) glândula(s) afetada(s). Em pacientes sintomá-
ção, o ideal é dosar o PTHrp, que deve estar elevado. ticos (com doença óssea, renal ou outras manifestações),
Hipercalcemia com hiperfosfatemia sugere intoxicação portanto, a cirurgia tem uma indicação segura e precisa.
por vitamina D. Por outro lado, PTH elevado com cálcio nor- Porém, em pacientes oligossintomáticos ou assintomáticos,
mal ou baixo podem ser indicativos de hiperparatireoidismo a escolha do tratamento não é tão simples, e o mero acom-
secundário à deficiência de vitamina D, uma situação extre- panhamento clínico pode ser suficiente. Ainda há alguma
mamente comum, especialmente em idosos. A dosagem de polêmica quanto às indicações de cirurgia para o hiperpara-
25-OH-vitamina D ajuda a definir essas últimas condições. tireoidismo assintomático, mas as principais estão listadas
As principais causas de hipercalcemia estão expostas na na Tabela 4. Calciúria >400mg/dia deixou de ser uma indica-
Tabela 3. Um roteiro para investigação diagnóstica das hi- ção para tratamento do hiperparatireoidismo primário as-
percalcemias é apresentado na Figura 6. sintomático, conforme os guidelines mais recentes (2009).
De acordo com os critérios para a indicação de paratireoi-
Tabela 3 - Causas de hipercalcemia
dectomia, cerca de 50% dos pacientes diagnosticados com
a) Hiperparatireoidismo primário hiperparatireoidismo primário não necessitam de cirurgia
- Adenoma; hiperplasia; carcinoma.
no momento do diagnóstico. Entretanto, durante um segui-
b) Hipercalcemia de malignidade mento de 10 anos, observa-se que cerca de 25% desenvol-
- Humoral; osteolítica local. verão 1 ou mais indicações para o tratamento cirúrgico.

182

Os pacientes que não forem encaminhados para cirurgia
deverão ser seguidos (inicialmente, a cada 6 meses, depois
anualmente) com avaliação dos sintomas e dosagem do
cálcio sérico, creatinina e densitometria óssea a cada 1 a 2
anos. Devem ser feitas recomendações para manter hidra-
tação adequada, evitar diuréticos, lítio e imobilização pro-
longada, e manter uma ingesta normal de cálcio (800mg/
dia). Os pacientes deverão procurar atendimento médico
imediato se apresentarem vômitos ou diarreia, devido ao
risco de agudização da hipercalcemia.
Tabela 4 - Indicações para tratamento cirúrgico no hiperparatireoi-
dismo primário
Presença de manifestações clínicas
- Nefrolitíase;
- Doença óssea evidenciável à radiografia;
- Doença neuromuscular clinicamente evidente;
- Sintomas de hipercalcemia (poliúria, polidipsia, depressão,
fadiga);
- Episódio prévio de hipercalcemia severa com risco de vida.
Cálcio sérico total acima de 12mg/dL (ou >1mg/dL)
Taxa de Filtração Glomerular (TFG) estimada abaixo de 60mL/min
Densidade mineral óssea baixa ou em declínio
- Abaixo de -2,5 desvios-padrão em comparação com adultos
jovens do mesmo sexo (score T), em qualquer sítio;
- Abaixo de -2 desvios-padrão para mesma idade e sexo (score Z);
- Fratura prévia por fragilidade óssea;
- Declínio progressivo da densidade mineral óssea;
- Possivelmente: mulheres na pós-menopausa.
Idade abaixo de 50 anos
Dúvidas quanto à possibilidade de monitorização adequada
- Paciente deseja o tratamento cirúrgico;
- Acompanhamento clínico em longo prazo difícil ou improvável;
- Doença coexistente que confunda a detecção da progressão do
hiperparatireoidismo ou contribua para ela.
Uma opção terapêutica ainda experimental é o uso de
calcimiméticos, como o cinacalcete, que agem como ago-
nistas no receptor de cálcio das paratireoides, inibindo a se-
creção de PTH, normalizando a calcemia em 76% dos casos.
O alendronato pode ser útil para melhorar a massa óssea,
todavia seu efeito em diminuir a calcemia pode aumentar
a secreção do PTH e aumentar os efeitos deletérios deste.
Seu uso, consequentemente, fica restrito a casos seleciona-
dos (como risco cirúrgico elevado).
- Cirurgia
A cirurgia deve, idealmente, remover todas as para-
tireoides afetadas. Por isso, a extensão da paratireoidec-
tomia varia conforme o acometimento das glândulas. Na
maioria dos casos, trata-se de um adenoma único, em que
a retirada da única paratireoide afetada pode ser suficiente.
Entretanto, quando há múltiplos adenomas, ou hiperplasia
difusa das paratireoides, a remoção deve ser mais extensa.
D O E N Ç A S D A S P A R AT I R E O I D E S
Opções de abordagem cirúrgica nessa situação incluem re-
moção de 3,5 paratireoides; remoção de todas as glândulas
aumentadas (ao menos, 2) com biópsia de congelação das
demais para avaliar necessidade de exérese e remoção das
4 paratireoides com autotransplante de fragmentos de uma
das glândulas no antebraço.
A taxa de cura, em se tratando de profissionais expe-
ENDOCRINOLOGIA
rientes, é acima de 90%, e o risco de complicações é relati-
vamente pequeno: <1% de paralisia de cordas vocais e <4%
de hipoparatireoidismo definitivo.
A redução dos níveis de PTH em 50% ou mais no pós-
-operatório imediato indica cura, com normalização da
calcemia. Insucesso cirúrgico pode ser explicado por uma
ressecção insuficiente (não reconhecimento de doença em
outras glândulas) ou a uma paratireoide ectópica (presen-
te em até 20% dos indivíduos). Recorrência (após 6 a 12
meses de normocalcemia) ocorre em 2 a 16% dos casos e
geralmente se deve à ressecção incompleta ou, raramente,
a um 2º adenoma ou um carcinoma. O carcinoma costu-
ma ser identificado apenas no intraoperatório e cursa com
tumores maiores, hiperparatireoidismo mais severo e alta
taxa de recorrência (50%), com frequentes metástases para
pulmões.
A taxa de insucesso ou recorrência da cirurgia pode ser
reduzida pelo uso rotineiro da cintilografia pré-operatória
com Tc99m-sestamibi, capaz de localizar corretamente a
doença em 80 a 90% dos adenomas isolados. A ultrassono-
grafia pré-operatória também pode ser útil para delinear a
extensão do procedimento.
A calcemia deve ser avaliada de 2 a 4x/dia, no pós-ope-
ratório imediato, pois pode haver hipocalcemia transitória
pelo aumento abrupto da deposição de cálcio nos ossos
(síndrome da fome óssea).
Nos casos de sucesso do tratamento, a massa óssea au-
menta significativamente: de 5 a 10% no 1º ano em locais
ricos em osso trabecular (vértebras, colo femoral), mas não
há melhora no osso cortical.
G - Hipercalcemia severa
A hipercalcemia grave (calcemia >14mg/dL ou presença
de sintomas importantes) deve ser tratada urgentemente
para redução rápida do cálcio. A 1ª medida é a hidratação
vigorosa (de 2 a 4L de salina/dia), para promover a calciu-
rese. A furosemida pode aumentar a excreção de cálcio,
mas só deve ser usada em pacientes hidratados. Devem-se
retirar eventuais drogas predisponentes (lítio, tiazídicos).
Bisfosfonatos podem ser úteis por via parenteral (como o
pamidronato ou o zolendronato, de aplicação IV), podendo
normalizar o cálcio em 2 a 3 dias, mas a duração do seu
efeito é variável. Corticoides podem ser úteis na intoxica-
ção por vitamina D, sarcoidose ou neoplasias responsivas a
corticoides. A diálise está indicada nos casos mais graves. A
calcitonina é a medicação que apresenta vantagem de início
rápido (em poucas horas) e pode ser usada no início do tra-
tamento até o início dos efeitos dos bisfosfonatos. Porém,
183
ENDO C RI N O LOG I A
apresenta taquifilaxia, e seus efeitos benéficos duram de 24
a 48h, não podendo ser usada isoladamente para tratar a
hipercalcemia.
4. Hipoparatireoidismo
O hipoparatireoidismo caracteriza-se pela deficiência
de secreção ou ação do PTH, acarretando um quadro clí-
nico característico: hipocalcemia, hiperfosfatemia, redução
da 1,25-(OH)2-vitamina D e PTH baixo (Tabela 5). Pode ser
causado por alteração no desenvolvimento da paratireoide,
destruição das glândulas paratireoides, diminuição de fun-
ção da glândula com produção alterada de PTH ou, eventu-
almente, resistência à ação do PTH (caracterizando os qua-
dros de pseudo-hipoparatireoidismo).
Tabela 5 - Manifestações do hipoparatireoidismo
Alterações laboratoriais
- PTH baixo;
- Hipocalcemia;
- Hiperfosfatemia;
- Redução do calcitriol;
- Hipocalciúria;
- AMP cíclico urinário diminuído.
Alterações fisiopatológicas
- Hiperexcitabilidade neuromuscular.
Alterações clínicas
- Parestesias, cãibras;
- Tetania;
- Laringoespasmo;
- Convulsões;
- Aumento do intervalo QT e alterações do segmento ST e QRS.
A - Etiologia
A causa mais comum de hipoparatireoidismo é iatrogêni-
ca (pós-operatório de cirurgia da tireoide ou das paratireoi-
des). O hipoparatireoidismo definitivo ocorre em cerca de
1 a 2% das tireoidectomias totais (dependendo, em grande
parte, da extensão da cirurgia e da experiência do cirurgião),
enquanto um hipoparatireoidismo transitório pode ser ob-
servado em até 15%. Permanência do hipoparatireoidismo
por mais de 1 ano sugere que o quadro é definitivo.
As principais causas de hipoparatireoidismo estão na
Tabela 6.
Tabela 6 - Causas de hipoparatireoidismo
Ausência de paratireoides ou de paratormônio
Pós-operatório
- Tireoidectomia;
- Paratireoidectomia;
- Laringectomia;
- Radioterapia cervical.
184
Congênita
- Síndrome de Di George (gene CATCH22);
- Hipoparatireoidismo autossômico ou ligado ao X;
- Autoimune: isolado ou associado à síndrome poliglandular
autoimune tipo I (gene AIRE);
- Mutações no gene do PTH;
- Mitocondriopatias;
- Síndrome de Barakat (gene GATA3).
Infiltrativa
- Hemocromatose;
- Talassemia;
- Doença de Wilson;
- Metástases;
- Amiloidose.
Pós-ablação tireoidiana com iodo radioativo
Secreção diminuída de PTH
- Hipomagnesemia e hipermagnesemia;
- Alcalose respiratória;
- Mutações ativadoras do receptor de cálcio (CaR).
Resistência ao PTH
- Hipomagnesemia;
- Pseudo-hipoparatireoidismo I e II (gene GNAS1).
B - Quadro clínico
O quadro clínico do hipoparatireoidismo é dominado
pelas manifestações de hiperexcitabilidade neuromuscular
decorrentes da hipocalcemia: parestesias periorais, formi-
gamentos em mãos e pés, cãibras frequentes e tetanias
(espontâneas ou latentes). O quadro de tetania geralmente
é precedido por parestesias, além de ser acompanhado de
cólicas, vômitos e broncoespasmo, por possível disfunção
autonômica. Crises convulsivas que não respondem ao tra-
tamento usual podem ser uma manifestação da hipocalce-
mia, especialmente em crianças.
Achados clássicos de hipocalcemia, ao exame físico, são
os sinais de Chvostek e Trousseau.
a) Sinal de Chvostek
A percussão do nervo facial no seu trajeto logo abaixo do
arco zigomático e anteriormente ao pavilhão auditivo pro-
voca contração ipsilateral involuntária dos músculos faciais
(“repuxamento” da boca). É menos específico, pois pode ser
observado em até 10% dos indivíduos normais (Figura 7).
Figura 7 - Sinal de Chvostek

b) Sinal de Trousseau
A oclusão da circulação para o membro superior usando
um manguito insuflado, 20mmHg, acima da pressão arterial
sistólica durante 3 minutos, desencadeia um espasmo do
carpo, que pode ser muito doloroso: a chamada “mão de
parteiro” (Figura 8).
Figura 8 - Sinal de Trousseau
A intensidade dos sintomas depende muito da veloci-
dade com que a hipocalcemia se instala. Uma hipocalcemia
abrupta e profunda (como em um pós-operatório de tireoi-
dectomia total, com lesão ou remoção de todas as parati-
reoides) pode levar a um quadro grave de laringoespasmo
e a convulsões do tipo grande mal e deve ser tratada como
uma emergência médica.
Quadros de instalação mais insidiosa podem apresentar
melhora e piora dos sintomas ao longo de vários meses ou
anos. Cronicamente, a presença de hipocalcemia e hiper-
fosfatemia leva a calcificações em vários pontos do organis-
mo, como gânglios da base (levando a uma síndrome extra-
piramidal, semelhante à doença de Parkinson) e cristalino
(catarata, em até 50%). Outras manifestações incluem pele
seca e escamosa, cabelos secos e ásperos, alopecia, unhas
finas e quebradiças, pseudopapiledema e problemas den-
tários (hipoplasia de esmalte, cáries, retardo da erupção).
Podem estar presentes alterações psiquiátricas (depressão,
ansiedade, labilidade emocional).
Além das alterações laboratoriais (cálcio baixo, fósforo
alto, 1,25-(OH)2-vitamina D baixa, PTH baixo ou ausente),
pode haver alterações eletrocardiográficas: aumento do in-
tervalo QT, alterações do segmento ST e QRS (semelhantes
ao infarto) e, raramente, arritmias ventriculares e insufici-
ência cardíaca (podendo ser refratária ao tratamento, em
casos de hipocalcemia severa) (Figura 9).
A hipocalcemia tende a piorar durante a gestação, em
pacientes com hipoparatireoidismo prévio.
Figura 9 - Eletrocardiograma de paciente com hipocalcemia por
hipoparatireoidismo
D O E N Ç A S D A S P A R AT I R E O I D E S
C - Diagnóstico diferencial
O diagnóstico de hipoparatireoidismo caracteriza-se
pelo achado de hipocalcemia, hiperfosfatemia e PTH dimi-
nuído. A calciúria de 24h e os níveis de AMP cíclico uriná-
rio costumam estar reduzidos. Os níveis de fósforo podem
ajudar a obter o diagnóstico diferencial entre as 2 causas
mais comuns de hipocalcemia: o hipoparatireoidismo (que
ENDOCRINOLOGIA
cursa com fósforo alto) e a deficiência de vitamina D (fós-
foro baixo) que pode cursar com alterações ósseas, conhe-
cidas como raquitismo (na infância) ou osteomalácia (na
vida adulta). É importante lembrar-se de dosar o magnésio
desses pacientes, pois a hipomagnesemia pode levar a um
quadro de resistência à ação do PTH e hipocalcemia.
Em pacientes com hipocalcemia e hiperfosfatemia, mas
com PTH aumentado, o diagnóstico é de pseudo-hipopara-
tireoidismo (resistência ao PTH). Há várias formas de pseu-
do-hipoparatireoidismo, algumas das quais cursam com
um conjunto de alterações fenotípicas conhecidas como
osteodistrofia hereditária de Albright (baixa estatura, obe-
sidade, fácies arredondada, braquidactilia do 4º e do 5º me-
tacarpos, atraso neuropsicomotor e hipoplasia dentária). O
pseudo-hipoparatireoidismo tipo Ia (PHP-Ia) é causado por
uma mutação inativadora da proteína G (subunidade alfa
estimuladora), mediadora da ação do PTH, com padrão de
herança autossômico dominante; o defeito genético res-
ponsável pelas demais formas ainda não é conhecido. As
diferentes formas de pseudo-hipoparatireoidismo estão re-
sumidas na Tabela 7.
Tabela 7 - Características das diferentes formas de pseudo-hipopa-
ratireoidismo (PHP)
Nomenclatura Fenótipo
Hipocalcemia, osteodistrofia de Albright,
resistência a outros hormônios (TSH, LH, FSH,
PHP tipo Ia
glucagon), redução de 50% na atividade da
proteína G.
Hipocalcemia, sem osteodistrofia de Albright,
sem resistência a outros hormônios, com
PHP tipo Ib atividade normal da proteína G, com
resistência ao PTH nos rins, mas não nos
ossos.
Hipocalcemia, osteodistrofia de Albright,
resistência a outros hormônios (TSH, LH, FSH,
PHP tipo Ic
glucagon), com atividade normal da proteína
G.
Hipocalcemia, sem osteodistrofia de Albright,
PHP tipo II sem resistência a outros hormônios, com
atividade normal da proteína G.
Osteodistrofia de Albright, sem hipocalcemia
Pseudo-PHP
ou resistência a outros hormônios.
Deve-se ainda pontuar que condições como deficiência
de vitamina D, insuficiência renal crônica, sepse e pancrea-
tite podem levar também à hipocalcemia.
As diversas causas de hipocalcemia, que devem ser
lembradas no diagnóstico diferencial, são apresentadas na
Tabela 8.
185
ENDO C RI N O LOG I A
Tabela 8 - Causas diversas de hipocalcemia
- Hipoparatireoidismo;
- Deficiência de vitamina D (baixa exposição solar, baixa ingesta
de vitamina D, síndromes disabsortivas, doença hepática ou
renal);
- Resistência à ação do PTH (pseudo-hipoparatireoidismo,
hipomagnesemia);
- Uso de medicações:
· Anticonvulsivantes (fenitoína, fenobarbital);
· Antituberculosos (isoniazida, rifampicina).
- Insuficiência renal crônica;
- Insuficiência hepática;
- Causas genéticas:
· Deficiência de 1-alfa-hidroxilase (raquitismo dependente de
vitamina D tipo I);
· Resistência à vitamina D (raquitismo dependente de vitamina
D tipo II).
- Síndrome da fome óssea;
- Uso de quelantes de cálcio (foscarnete, fósforo, EDTA, fluoreto);
- Infecção por HIV;
- Hipocalcemia transitória neonatal;
- Pancreatite aguda grave;
- Doença crítica (choque, sepse grave, queimaduras).
D - Deficiência de vitamina D
Atualmente, a deficiência de vitamina D está sendo re-
conhecida como uma causa comum de hipocalcemia e os-
teopenia/osteoporose, principalmente em idosos, pessoas
institucionalizadas e em países com baixa exposição solar.
Deve-se suspeitar do diagnóstico de deficiência de vita-
mina D na presença de elevação leve a moderada do PTH,
cálcio normal ou baixo e fósforo normal ou baixo, especial-
mente em idosos. A confirmação do diagnóstico de defici-
ência é feita pela dosagem plasmática de 25-OH-vitamina D.
Classificam-se os pacientes, conforme a concentração plas-
mática de 25-OH-vitamina D, em plenamente suficientes:
>40ng/mL (>100nmol/L); insuficientes: 10 a 20ng/mL (25
a 50nmol/L); e deficientes: <10ng/mL (<25nmol/L). Alguns
autores consideram mais adequada a adoção de valores de
corte mais altos para a concentração plasmática de vitami-
na D (30ng/mL), já que abaixo desse valor já parece haver
aumento da incidência de fraturas.
No Brasil, um estudo recente realizado na cidade de São
Paulo (Saraiva et al., 2007) demonstrou prevalência de hi-
povitaminose D (valores <20ng/mL) igual a 71% entre ido-
sos institucionalizados, e 44% entre idosos ambulatoriais,
uma frequência extremamente alta.
E - Tratamento
O tratamento crônico do hipoparatireoidismo é baseado
na reposição de cálcio e vitamina D, muitas vezes sendo ne-
cessárias doses elevadas.
A dose de manutenção do cálcio é em torno de 1,5 a 3g
de cálcio elementar por dia, em doses fracionadas, VO. Dos
186
sais de cálcio disponíveis no mercado, o carbonato de cálcio
é a forma mais utilizada, por ser mais barato e ter uma boa
concentração de cálcio elementar (40%, ou 400mg de cálcio
elementar a cada 1g de carbonato de cálcio). Entretanto, a
absorção do carbonato de cálcio depende da presença de
baixo pH no estômago, por isso se recomenda seu uso junto
às refeições. Pessoas com acloridria, em uso de antiácidos
(omeprazol), gastrectomizados ou idosos devem usar prefe-
rencialmente outros sais, como o citrato ou o lactato de cál-
cio, cuja absorção independe da acidez gástrica. Em casos
leves de hipoparatireoidismo, a suplementação de cálcio
pode ser suficiente para a normalização da calcemia.
A vitamina D deve ser reposta de preferência na sua for-
ma ativa, 1,25-(OH)2-vitamina D (calcitriol), pois os pacien-
tes apresentam um defeito funcional da 1-alfa-hidroxilase
renal, por falta de estímulo do PTH, com conversão deficien-
te da 25-OH-vitamina D na 1,25-(OH)2-vitamina D. A dose
é de 0,5 a 2mcg/dia (de 2 a 8 comprimidos de 0,25mcg),
fracionados em 2 a 3x/dia. O calcitriol tem boa eficácia e
baixo risco de intoxicação (por ter curta meia-vida), mas
apresenta alto custo. Outra opção seria o uso de vitamina D
(ergocalciferol ou colecalciferol) em doses elevadas (25.000
a 100.000U/dia), que tem menor custo, mas longa meia-
-vida, portanto maior risco de intoxicação (hipercalcemia).
Logo, deve-se fazer a monitorização cuidadosa da calcemia
durante o uso dessas doses elevadas de vitamina D e sus-
pender a medicação quando há hipercalcemia ou sintomas
de intoxicação (anorexia, obstipação, poliúria, polidipsia).
Outras drogas potencialmente úteis são os diuréticos
tiazídicos (que diminuem a excreção urinária de cálcio, sen-
do úteis para pacientes que evoluem com hipercalciúria
desproporcional ao nível reduzido do cálcio sérico), o mag-
nésio (em pacientes com hipomagnesemia) e, possivelmen-
te, o PTH recombinante humano por via parenteral (uma
terapia ainda experimental).
O objetivo do tratamento é manter a calcemia no limite
inferior da normalidade, evitando a hipercalciúria, e o fós-
foro sérico abaixo de 6mg/dL. Se o cálcio estiver normal,
mas o fósforo for mais elevado, deve-se reduzir a ingesta
alimentar de fosfatos ou usar quelantes do fósforo. Deve-se
dosar cálcio, calciúria, fósforo, creatinina e albumina men-
salmente no início do tratamento e, após a compensação, a
cada 3 a 6 meses. O acompanhamento deve incluir, ainda,
ultrassonografia de rins e vias urinárias a cada 1 a 2 anos
para a detecção de nefrolitíase.
F - Hipocalcemia aguda
A hipocalcemia aguda sintomática ou com cálcio sérico
total <7,5mg/dL é uma emergência médica e deve ser pron-
tamente tratada com reposição de cálcio por via parenteral
(gluconato de cálcio IV). A dose é de 1 a 2 ampolas de 10mL
de gluconato de cálcio a 10% (contendo, cada uma, 90mg de
cálcio elementar), diluídas em 100 a 200mL de soro glicosa-
do ou fisiológico, aplicados em 10 a 20 minutos. A seguir,
inicia-se reposição oral com carbonato de cálcio e instala-se
 D O E N Ç A S D A S P A R AT I R E O I D E S

infusão IV contínua de cálcio, na dose de 45 a 100mg/hora
por várias horas (em geral, 10 ampolas de gluconato de cál-
cio a 10% em 900mL de soro glicosado a 5%, na velocidade
de 50 a 100mL/h), até que a reposição oral seja efetiva e os
sintomas cessem. Magnésio deverá ser reposto por via IV
se estiver muito baixo (<1mEq/L), na dose de 16 a 48mEq
a cada 24h (uma ampola de sulfato de magnésio contém
- O tratamento do hipoparatireoidismo é feito com reposição de
cálcio e vitamina D (preferencialmente, na sua forma ativa: cal-
citriol, ou 1,25-(OH)2-vitamina D3), muitas vezes em altas doses;
- A deficiência de vitamina D é extremamente comum em idosos,
atingindo 44% dos idosos ambulatoriais e 71% dos idosos insti-
tucionalizados em um estudo brasileiro;
- Diagnostica-se deficiência de vitamina D na presença de con-

ENDOCRINOLOGIA
centrações plasmáticas de 25-OH-vitamina D <20ng/mL (ou
98mg de magnésio, ou 8,1mEq). <30ng/mL, segundo alguns autores);
- Hipocalcemia sintomática ou valores de cálcio total <7,5mg/dL
5. Resumo constitui uma emergência médica. Deve ser feito o tratamento
imediato, com infusão IV de cálcio.
Quadro-resumo
- O PTH e a vitamina D são os principais reguladores do meta-
bolismo ósseo e da concentração plasmática de cálcio, que é
rigidamente controlada;
- O hiperparatireoidismo primário é a causa mais comum de
hipercalcemia em pacientes ambulatoriais;
- Pacientes com hipercalcemia e PTH aumentado, com fósforo
normal ou baixo, na presença de creatinina normal, apresen-
tam hiperparatireoidismo primário;
- O hiperparatireoidismo primário é assintomático na maioria
dos casos em países desenvolvidos, em razão do uso rotineiro
de screening com dosagem de cálcio sérico em indivíduos sem
sintomas;
- Entre os possíveis sintomas do hiperparatireoidismo, incluem-
-se as manifestações clínicas inespecíficas da hipercalcemia
(poliúria, polidipsia, fraqueza muscular, letargia, até torpor e
coma em casos mais severos), bem como as alterações ósseas
(osteíte fibrosa cística, osteoporose), renais (nefrolitíase, nefro-
calcinose, diabetes insipidus nefrogênico), neuropsiquiátricas e
gastrintestinais;
- A maior causa de hiperparatireoidismo primário é o adenoma
único de paratireoide (cerca de 80% dos casos);
- O melhor tratamento para o hiperparatireoidismo primário é
cirúrgico, com cura em mais de 90% dos casos, indicado para
todos os pacientes sintomáticos;
- As indicações cirúrgicas para o hiperparatireoidismo primário
assintomático incluem:
· Presença de sintomas (nefrolitíase, doença óssea, hipercalcemia
grave sintomática, fratura prévia por fragilidade);
· Valores de cálcio sérico total acima de 12mg/dL ou mais que
1mg/dL acima do limite superior da normalidade;
· Clearance de creatinina abaixo de 60ml/min/1,73m2;
· Presença de osteoporose em qualquer sítio;
· Pacientes com menos de 50 anos de idade;
· Impossibilidade de seguimento clínico cuidadoso.
- O hipoparatireoidismo apresenta-se com hipocalcemia,
hiperfosfatemia e PTH reduzido ou ausente. Hipocalcemia com
fósforo baixo sugere deficiência de vitamina D. Hipocalcemia
com hiperfosfatemia e PTH normal ou alto sugere pseudo-
hipoparatireoidismo (resistência ao PTH);
- A causa mais comum de hipoparatireoidismo é iatrogênica
(cirurgias da tireoide ou das paratireoides). Hipoparatireoidismo
definitivo acontece em 1 a 2% das tireoidectomias;
- As principais manifestações da hipocalcemia decorrem do
aumento da excitabilidade neuromuscular: parestesias, cãi-
bras e tetania, incluindo os sinais de Trousseau e Chvostek.
Laringoespasmo e convulsões podem estar presentes em casos
severos;

187
ENDOC RI N O LOG I A
CAPÍTULO
15
1. Definição
O esqueleto é essencial para a vida terrestre, e o ser hu-
mano adquiriu, durante o processo evolutivo, ossos leves que
proporcionam rapidez, mobilidade e força suficientes para evi-
tar fraturas, exceto nos traumas mais graves. Com o aumento
da idade, ocorrem declínio da função neuromuscular e fraque-
za óssea em ambos os sexos (principalmente nas mulheres,
após a menopausa), aumentando o risco de fraturas.
Durante muitos anos, a osteoporose foi definida como
uma redução da massa óssea total do esqueleto, que, no
entanto, era qualitativamente normal. Mais recentemente,
o consenso do National Institutes of Health definiu a oste-
oporose como uma doença associada à fragilidade do es-
queleto ósseo, caracterizada por diminuição da densidade
óssea (definida por um índice T menor que -2,5 Desvios-
Padrão (DP) à densitometria óssea), com deterioração mi-
croarquitetural e risco aumentado de fraturas.
2. Epidemiologia
A osteoporose é o distúrbio osteometabólico mais co-
mum e acomete mais de 200 milhões de mulheres em todo
o mundo e cerca de 10 milhões no Brasil. Atinge cerca de
25% das mulheres brancas com mais de 50 anos (em São
Paulo), com sua prevalência aumentando ainda mais com a
progressão da idade.
A prevalência crescente de osteoporose é acompanha-
da do aumento paralelo no número de fraturas. Dados do
Reino Unido mostram que o risco de fraturas começa a au-
mentar após os 55 anos (no sexo feminino) ou após os 65
anos (no sexo masculino), faixa etária em que a incidência
de fraturas ultrapassa 1% ao ano. A redução da densidade
mineral óssea evolui, muitas vezes, sem apresentar sinto-
mas, mas aumenta em cerca de 2 vezes o risco de desenvol-
vimento de fraturas, acarretando grande morbidade e au-
mento da mortalidade em médio prazo. Um idoso com fra-
tura de colo de fêmur apresenta uma mortalidade de 25%
ao ano, em média. No Brasil, acredita-se que a osteoporose
seja indiretamente responsável pela morte de 40.000 bra-
sileiros ao ano.
188
Osteoporose
Leandro Arthur Diehl / Rodrigo Antônio Brandão Neto
Outro motivo que leva a osteoporose ser considerada
um problema de saúde pública é o fato de o custo associado
às fraturas osteoporóticas ser elevado; dados recentes reve-
lam custo anual direto de 18 bilhões de dólares. Entretanto,
menos de 25% das mulheres que já sofreram uma fratura
por osteoporose estão recebendo tratamento apropriado.
3. Fisiopatologia
A - Introdução
O esqueleto é formado por 2 tipos de ossos: cortical e
trabecular.
O osso cortical é denso, compacto, localizado na super-
fície dos ossos, e constitui cerca de 80 a 85% do esqueleto.
Sua principal função é fornecer força mecânica e proteção.
O trabecular (ou esponjoso), por outro lado, localiza-se
na porção interna dos ossos chatos e longos e apresenta
função metabólica, fornecendo suprimento mineral em
estados de hipocalcemia. Alguns sítios são especialmente
ricos em osso trabecular, como a coluna vertebral (65% de
osso trabecular). Por ser metabolicamente ativo, sua perda
em estados como hipogonadismo e menopausa ocorre pre-
cocemente e de maneira mais intensa em comparação com
o osso cortical.
Dois fatores diferenciam a osteoporose de outras do-
enças osteometabólicas: a diminuição de massa óssea e a
ruptura da microarquitetura normal.
B - Mecanismos de perda óssea
a) Introdução
Quando ocorre desequilíbrio entre a formação e a reab-
sorção óssea (seja por hiperatividade dos osteoclastos, seja
por disfunção dos osteoblastos), ocorre perda de massa mi-
neral óssea, levando à osteoporose.
A densidade óssea diminuída pode acontecer tanto por
reabsorção óssea aumentada (principal achado na osteo-
porose pós-menopausa), como por alterações no pico de
formação óssea (causando maior risco de osteoporose na
vida adulta). O pico de formação óssea é atingido no início

da vida adulta (por volta dos 20 aos 30 anos) e está relacio-
nado, principalmente, a fatores genéticos (responsáveis por
60 a 80% da variação do pico entre diferentes indivíduos),
mas existem ainda fatores ambientais, como a ingestão de
cálcio na adolescência e o nível de impacto sobre o esque-
leto (atividade física). A reabsorção óssea aumentada, por
outro lado, leva à osteoporose, com perda de osso trabecu-
lar e porosidade cortical.
b) Osteoporose de alta remodelação
O termo osteoporose de alta remodelação é usado para
descrever pacientes que apresentam aumento da reabsor-
ção óssea como fator etiológico predominante.
O principal exemplo de osteoporose de alta remodela-
ção é a osteoporose pós-menopausa, cujo mecanismo fisio-
patológico relaciona-se à deficiência estrogênica. Porém, há
evidências de que outro fator seja o aumento de citocinas
indutoras da reabsorção óssea, como IL-1, IL-6 e TNF, assim
como o aumento da produção de prostaglandinas. Nessas
pacientes, aumenta a relação RANKL/OPG, levando ao pre-
domínio da atividade osteoclástica e, consequentemente, à
perda de massa óssea.
A deficiência estrogênica também está associada à dimi-
nuição da produção de fatores que estimulam a formação
óssea, como o IGF-1 e o fator de crescimento beta (TGF-
beta). Outros possíveis fatores envolvidos incluem aumento
da sensibilidade aos efeitos do PTH no osso, diminuição de
produção de vitamina D e alteração da reabsorção tubular
de cálcio.
Os efeitos de perda óssea associada à deficiência es-
trogênica ocorrem, principalmente, nos primeiros 10 anos
pós-menopausa. A perda de massa óssea normal (após a
obtenção do pico de massa óssea) é de cerca de 0,3 a 0,5%
ao ano. Nos primeiros anos após a menopausa, essa perda
é acelerada e chega a 2 a 4% ao ano (principalmente no
osso trabecular).
Tipicamente, o risco de fratura em punho (fratura de
Colles) já se apresenta com significativo aumento nos pri-
meiros 10 anos pós-menopausa. Já o risco de fratura ver-
tebral começa a elevar-se mais tardiamente, cerca de 15 a
20 anos após a menopausa, enquanto o risco de fratura de
quadril se eleva após os 70 anos.
c) Osteoporose de baixa remodelação
O termo osteoporose de baixa remodelação refere-se
aos pacientes em que a diminuição da formação óssea pre-
domina como fator determinante da perda de massa óssea.
A osteoporose senil é um exemplo desse tipo de os-
teoporose. Observa-se nos pacientes uma diminuição da
atividade osteoblástica com a idade, acarretando um dese-
quilíbrio entre a atividade osteoblástica (bastante reduzida)
e a osteoclástica e, consequentemente, um predomínio da
reabsorção e perda de massa óssea. Também há diminuição
da capacidade renal em produzir a 1,25(OH)D3 (forma ativa
de vitamina D), com diminuição da absorção intestinal de
cálcio e elevação (secundária) da secreção de PTH, aumen-
OSTEOPOROSE
tando a reabsorção óssea. Deficiência nutricional de vitami-
na D é um problema comum em idosos, colaborando para a
perda de massa óssea nessa faixa etária. A perda de massa
óssea relacionada com a idade começa a ocorrer na 4ª ou
na 5ª décadas, lenta e gradualmente.
Nas mulheres, geralmente estão presentes ambos com-
ponentes (baixa e alta remodelação), o que dificulta a ca-
ENDOCRINOLOGIA
racterização do fator predominante.
4. Classificação
A osteoporose pode ser classificada, de acordo com sua
etiologia, em causas primárias ou causas secundárias (con-
sequentes a outras patologias).
Entre as causas primárias, a mais importante é a osteo-
porose involucional, provocada pelo envelhecimento, que é
representada pela osteoporose pós-menopausa (que atin-
ge exclusivamente mulheres, geralmente após os 50 anos)
e pela osteoporose senil (que acomete mulheres e homens,
na proporção de 2 a 3:1, geralmente com mais de 70 anos).
Outras formas de osteoporose primária incluem a osteopo-
rose idiopática (osteoporose juvenil, osteoporose do adulto
jovem).
A osteoporose secundária pode ser provocada por di-
versos distúrbios, como os endocrinológicos, hematopoé-
ticos, reumatológicos, erros inatos do metabolismo, síndro-
mes disabsortivas, doenças renais, transtornos nutricionais,
imobilização, neoplasias e uso de medicamentos (Tabela 1).
A forma mais comum de osteoporose secundária é a
medicamentosa, decorrente do uso de glicocorticoides em
doses suprafisiológicas. A osteoporose induzida por corti-
coides atinge de 30 a 50% dos usuários crônicos dessas me-
dicações em doses a partir de 5mg/dia de prednisona (ou
equivalente), com alta frequência de fraturas vertebrais, já
a partir dos primeiros 3 a 6 meses de uso. O efeito dos glico-
corticoides se dá, principalmente, pela redução acentuada
e rápida da formação, associada a aumento da reabsorção.
A diminuição da formação óssea ocorre por ação direta nos
osteoblastos, inibição da produção de IGF-1 e de testoste-
rona, além do aumento da apoptose dessas células. Já o au-
mento de reabsorção óssea acontece por efeito direto e por
diminuição da secreção de androgênios e estrogênios, e da
absorção intestinal do cálcio. O efeito negativo dos corticoi-
des sobre o osso é dose-dependente, mas mesmo corticoi-
des inalatórios estão associados ao aumento do risco de fra-
turas (quando usados de forma crônica). Aparentemente, o
risco é menor com o uso de fluticasona e de budesonida
inalatórias, em comparação com a beclometasona. Após a
descontinuação de corticosteroides em uso crônico, pode
haver o aumento importante da densidade óssea. Contudo,
em pacientes com síndrome de Cushing prolongada, o au-
mento da densidade óssea só acontece cerca de 6 meses
após a correção do hipercortisolismo.
A deficiência de vitamina D é outra causa secundária im-
portante de osteoporose secundária, sendo extremamente
comum em idosos. Embora anteriormente se pensasse que
189
ENDOC RI N O LOG I A

esse fosse um problema de idosos institucionalizados ou Medicamentos

com pouca mobilidade, morando em latitudes altas, por- - Glicocorticoides;
tanto, com pouca exposição solar, estudos mais recentes
- Anticonvulsivantes;
demonstram que mesmo idosos hígidos e ativos, com boa
exposição solar, apresentam alta prevalência de deficiência - Levotiroxina;
de vitamina D (até 44%, conforme um estudo brasileiro). - Heparina;
- Imunossupressores;
Tabela 1 - Causas de osteoporose secundária
- Lítio;
Doenças endocrinológicas
- Quimioterapia.
- Hipogonadismo;
Outros
- Hiperparatireoidismo;
- Anorexia nervosa;
- Hipercortisolismo (Cushing);
- AIDS;
- Hipertireoidismo;
- Imobilização prolongada;
- Deficiência de GH;
- Paralisia cerebral;
- Acromegalia;
- Síndrome de Turner;
- Hiperprolactinemia.
- DPOC;
Doenças hematológicas
- Gravidez.
- Mieloma múltiplo;
- Linfoma;
- Leucemia;
5. Fatores de risco
- Anemia falciforme;
- Doença de Gaucher; A - Para desenvolvimento de osteoporose
- Mastocitose. O principal fator de risco de desenvolvimento de osteo-
Doenças reumatológicas porose é a história familiar. De 60 a 70% das mulheres que
- Artrite reumatoide; desenvolvem osteoporose descendem de mães com histó-
- Lúpus eritematoso sistêmico; ria clínica de fraturas vertebrais ou de colo de fêmur.
- Espondilite anquilosante. Os fatores genéticos são pouco conhecidos e incluem
variações do gene do receptor da vitamina D, de receptores
Erros inatos do metabolismo
estrogênicos, do pró-colágeno, entre outros.
- Síndrome de Marfan;
Mulheres após os 50 anos apresentam risco de fratura
- Osteogenesis imperfecta;
vertebral ou de quadril 3 vezes maior e de fratura de pu-
- Homocistinúria; nho 6 vezes maior que os homens da mesma faixa etária. As
- Síndrome de Ehlers-Danlos. caucasianas e as asiáticas apresentam risco maior do que as
Síndromes disabsortivas negras e as hispânicas, pois estas desenvolvem maior pico
- Doença celíaca; de massa óssea e têm menor perda na pós-menopausa.
- Doença de Crohn;
Tabela 2 - Principais fatores de risco para o desenvolvimento de
- Pós-gastrectomia ou cirurgia bariátrica;
osteoporose
- Colestase;
- Sexo feminino;
- Hemocromatose;
- Idade avançada (>65 anos);
- Nutrição parenteral.
- Caucasianos e asiáticos;
Doenças renais
- História familiar de osteoporose ou fraturas;
- Insuficiência renal crônica (osteodistrofia renal);
- História pessoal de fratura prévia;
- Acidose tubular renal;
- Hipogonadismo;
- Hipercalciúria.
- Menopausa precoce (<45 anos);
Transtornos nutricionais
- Puberdade tardia;
- Deficiência de vitamina D;
- Amenorreia prolongada;
- Deficiência de cálcio;
- IMC <19kg/m2 ou peso <55kg;
- Osteomalácia;
- Tabagismo;
- Desnutrição proteica;
- Etilismo;
- Alcoolismo.
- Dieta pobre em cálcio;

190

- Deficiência de vitamina B12;
- Sedentarismo;
- Imobilização prolongada.
B - Para fraturas na pós-menopausa
Os fatores de risco para desenvolvimento de fraturas
em mulheres na pós-menopausa foram estabelecidos pela
National Osteoporosis Foundation (Tabela 3). A despeito
dos vários fatores de risco mencionados não relacionados
ao desenvolvimento de osteoporose (risco aumentado de
quedas por demência, alterações visuais etc.), essa doença
está presente no contexto da maioria dos fatores de risco.
Tabela 3 - Fatores de risco para fraturas em mulheres menopausa-
das (National Osteoporosis Foundation)
- História pessoal de fraturas na vida adulta*;
- História de fratura de fragilidade em parente de 1º grau*;
- Índice de massa corporal diminuído (<19kg/m )*; 2
- Tabagismo*;
- Uso de corticoterapia oral por mais de 3 meses*;
- Fatores de risco adicionais;
- Alteração de visão;
- Menopausa precoce (<45 anos)*;
- Demência;
- Estado de saúde debilitado/fragilidade física;
- História recente de quedas;
- Baixa ingesta de cálcio durante a vida*;
- Sedentarismo*;
- Uso regular de bebida alcoólica (>2 doses/dia)*.
* Fatores associados também a maior risco de osteoporose.
6. Manifestações clínicas
A osteoporose não apresenta manifestações clínicas,
até que ocorra fratura determinando dor óssea. Entretanto,
muitos pacientes atribuem, erroneamente, quadros de do-
res em regiões ósseas e articulares à osteoporose. A osteo-
malácia, por outro lado, pode causar dor, mesmo na ausên-
cia de fratura.
As fraturas mais comuns na osteoporose são as verte-
brais, assintomáticas em mais de 2/3 dos casos. A presença
de tais fraturas indica risco aumentado de novos episódios,
com 19% dos pacientes apresentando nova fratura verte-
bral no período de 1 ano. Como consequência, os indiví-
duos podem apresentar deformidades de coluna vertebral,
como cifose torácica, com perda de altura que pode ser sig-
nificativa. Variações com altura maior que 1cm indicam a
possibilidade de fraturas vertebrais.
Entretanto, as consequências mais graves da osteoporo-
se são as secundárias às fraturas de quadril. Pacientes ido-
sos com fratura de colo de fêmur têm mortalidade de 25%
OSTEOPOROSE
ao ano, e essa alta porcentagem se relaciona à imobilidade
(idosos acamados). Portanto, todos os pacientes com fra-
tura de quadril devem ser avaliados quanto à presença de
osteoporose.
7. Avaliação diagnóstica
ENDOCRINOLOGIA
Há vários métodos utilizados para a avaliação da massa
óssea: densitometria por raio x de dupla energia (DEXA),
tomografia computadorizada, ressonância magnética, ul-
trassom, radiografia simples e biópsia óssea. No entanto,
somente a densitometria óssea é indicada para o diagnós-
tico de osteoporose, pois é um método sensível, preciso,
rápido e seguro.
A - Densitometria mineral óssea
A técnica é baseada na atenuação, pelo corpo do pa-
ciente, de um feixe de radiação gerado por uma fonte de
raio x com 2 níveis de energia. Tal feixe atravessa o indi-
víduo no sentido posteroanterior, sendo captado por um
detector. Um software calcula a densidade de cada amostra
a partir da radiação que alcança o detector em cada pico
de energia. O tecido mole (gordura, água, músculos, órgãos
viscerais) atenua a energia de forma diferente do tecido ós-
seo, permitindo a construção de uma imagem da área a ser
estudada.
O exame fornece o valor absoluto da DMO da área es-
tudada, em g/cm2. Embora “densidade” seja uma medida
volumétrica e a DMO seja o resultado do conteúdo mine-
ral ósseo dividido pela área e não pelo volume de osso, há
grande correlação entre a densidade pela área e a densida-
de volumétrica, medida por tomografia computadorizada.
O laudo também fornece o número de DP do resulta-
do da DMO do paciente, comparado à média da DMO de
adultos jovens do mesmo sexo, população que representa
o pico de massa óssea. O número de DP comparado à média
de jovens do mesmo sexo é chamado de T-escore. O valor
de T-escore é o parâmetro utilizado para definir o diagnós-
tico de osteoporose (T-escore <2,5DP), segundo os critérios
da Organização Mundial de Saúde, em mulheres pós-meno-
pausa e homens com >50 anos (Tabela 4).
Para cada DP abaixo da média, eleva-se de 1,5 a 3 ve-
zes (em média, 2 vezes) o risco de fraturas osteoporóticas,
dependendo do sítio ósseo analisado (Tabela 5). Em geral,
indivíduos com osteopenia apresentam um aumento de 4
vezes no risco de fraturas, enquanto pacientes com oste-
oporose apresentam risco 8 vezes maior. Mais de 90% dos
indivíduos com fraturas aos mínimos traumas ou atraumá-
ticas têm valores de DMO abaixo de -2,5DP da média de
adultos jovens. Cerca de 70% da resistência óssea total é
determinada pela DMO. Portanto, o valor do T-escore da
DMO é o melhor indicador isolado para risco de fratura.
191
ENDOC RI N O LOG I A

Tabela 4 - Interpretação dos resultados da densitometria, usando

os valores do T-escore
Diagnóstico T-escore
Normal >-1DP
Osteopenia Entre -1 e -2,5DP
Osteoporose <-2,5DP
Osteoporose
<-2,5DP, com presença de fratura
estabelecida

Tabela 5 - Risco relativo de fratura quando há redução de 1DP no

T-escore
Local da Risco de fratura
Risco de fratura de fêmur
DMO vertebral
Colo do
2,6 1,8
fêmur
Coluna
1,6 2,3
vertebral
Rádio distal 1,8 1,7
Já o Z-escore (Z-escore) é o número de DP em relação à
média esperada para o mesmo sexo e a mesma faixa etá-
ria do paciente. Representa outro parâmetro de interesse,
particularmente nas osteoporoses secundárias a doenças
crônicas ou ao uso crônico de medicamentos que afetam
a massa óssea. Em crianças, adolescentes, mulheres na
pré-menopausa e homens com menos de 50 anos, o uso
do Z-escore também é preferível. Considera-se normal o
Z-escore maior que <2DP. A presença de Z-escore abaixo
de -2,5DP reflete uma perda aproximada de 30% da massa
óssea.
Os locais mais investigados pela densitometria óssea
são a coluna lombar (PA e perfil) e o colo do fêmur. O ante-
braço distal, o calcâneo e, eventualmente, o corpo inteiro
(verificando a composição corporal) podem ser investiga-
dos. Pelo menos 2 sítios diferentes devem ser avaliados
no exame de DMO. Na presença de valores de T-escore
discordantes, o diagnóstico leva em conta o valor mais bai-
xo de T-escore.
O exame da coluna lombar em posição posteroante-
rior avalia o segmento de L1 a L4 e é o que apresenta
melhor sensibilidade para a monitorização terapêutica
(Figura 1). O exame da coluna lombar na projeção la-
teral permite que se excluam as estruturas posteriores
dos corpos vertebrais, minimizando os efeitos soma-
tórios da doença osteodegenerativa sobre a densida-
de mineral óssea. Porém, a dificuldade de posicionar
o paciente, além das deformidades torácicas comuns
aos idosos, faz que a reprodutibilidade do exame seja
questionável. Dados tais motivos, o exame lateral não é
realizado na maioria dos centros para o diagnóstico de
osteoporose.
Figura 1 - Exemplo de laudo de densitometria mineral óssea da co-
luna lombar, demonstrando osteoporose (T-escore -2,7 em L2-L4)
A análise do fêmur proximal envolve a medida de DMO
em 3 regiões: colo do fêmur, trocânter maior e a região do
triângulo de Wards. Contudo, a área de Wards não pode ser
usada para o diagnóstico de osteoporose, pois superestima
o percentual esperado de indivíduos osteoporóticos.
A avaliação da DMO do antebraço é realizada, principal-
mente, nos pacientes com hiperparatireoidismo primário,
pois a perda óssea tende a afetar, predominantemente, o
osso cortical. Este pode ser avaliado de forma sensível na
diáfise do rádio, e a avaliação deve ser usada também em
pacientes com antecedentes familiares de fratura de Colles
(rádio distal), pois o fator genético é muito importante nes-
se tipo de fratura.
Algumas condições clínicas e artefatos podem prejudi-
car o exame, como realização de exames radiológicos con-
trastados, exames de Medicina Nuclear, próteses e grampos
metálicos de sutura (staples) na área do exame, grandes
deformidades vertebrais, doença osteodegenerativas (os-
teoartrose tanto em coluna quanto em fêmur), obesidade,
calcificações de tecidos moles adjacentes ou na projeção da
área de interesse, antecedente de fraturas, ascite e impos-
sibilidade de posicionamento adequado. Em particular, na
osteoartrose, a densitometria pode apresentar alteração
significativa, sendo que os índices podem estar falsamente
elevados, e a realização do exame em posição lateral mini-
miza o problema.
A densitometria óssea por DEXA é o padrão-ouro no
diagnóstico da osteoporose e o critério que define a pre-
sença de osteoporose pelo consenso do NIH, servindo para
a avaliação do risco de fraturas e para o acompanhamento
da evolução da doença. Os melhores sítios para diagnóstico
e acompanhamento de osteoporose parecem ser a coluna
lombar e o fêmur total.
Em pacientes com osteoporose diagnosticada pela
DEXA, que iniciam tratamento, a densitometria pode ser
repetida em 1 a 2 anos para avaliar o ganho de massa óssea
obtido com a terapêutica.

192

B - Outros exames de imagem
a) Ultrassonografia
A ultrassonografia também pode ser utilizada para de-
terminar a densidade óssea. Em particular, a ultrassonogra-
fia de calcâneo pode ser usada para avaliar o risco de fra-
tura, pois essa região é composta, principalmente, de osso
trabecular. O exame é de baixo custo e poderia servir para
seleção de pacientes a serem submetidos à densitometria
óssea. Porém, não deve ser aplicado para o diagnóstico de
osteoporose.
b) Raio x
A radiografia óssea apresenta pouca sensibilidade para
o diagnóstico de osteoporose, revelando a perda quando
esta já é maior do que 30 a 50%. No entanto, é o método de
escolha para a verificação de fraturas e/ou deformidades,
por ser simples e acessível. E redução de 20% ou mais na
altura de um corpo vertebral pode ser considerada fratura.
c) TC e RM
A Tomografia Computadorizada (TC) e a Ressonância
Magnética (RM) não são indicadas rotineiramente para o
rastreamento diagnóstico de osteoporose, pois são méto-
dos de acesso limitado, têm custo elevado e a TC submete
o paciente a níveis elevados de radiação. No entanto, são
úteis na caracterização de fraturas e na avaliação de com-
prometimento neurológico. Com a TC quantitativa, pode-se
prever o risco de fraturas da coluna lombar, de modo seme-
lhante à densitometria.
C - Avaliação laboratorial
a) Rotina
Na avaliação de um paciente com osteoporose, sempre
se devem descartar causas secundárias potencialmente tra-
táveis. Por isso, recomenda-se a coleta dos exames sugeri-
dos na Tabela 6.
Os exames laboratoriais podem revelar:
- Presença de anemia, que pode ser sugestiva de mielo-
ma múltiplo ou de doenças crônicas que se associam,
por vezes, à osteoporose;
- Aumento do cálcio, com diminuição do fósforo que
sugere hiperparatireoidismo. Esses pacientes apre-
sentam, ainda, calciúria aumentada. A osteoporose
é indicação de tratamento cirúrgico a pacientes com
hiperparatireoidismo primário, mesmo assintomático;
- Calciúria reduzida pode indicar deficiência de vitamina
D ou má absorção intestinal.
Exames mais específicos serão indicados conforme a
história clínica e o exame físico; e incluem PTH, pesquisa de
anticorpos antigliadina e antiendomísio (para pesquisa de
doença celíaca), entre outros.
OSTEOPOROSE
Tabela 6 - Exames mínimos para investigação laboratorial de os-
teoporose
Osteoporose sem fratura prévia
- Hemograma;
- Creatinina;
- Cálcio;
ENDOCRINOLOGIA
- Calciúria de 24h.
Osteoporose com fratura prévia
- Hemograma;
- Creatinina;
- Cálcio;
- Fósforo;
- Calciúria de 24h;
- 25-OH-hidroxivitamina D;
- TSH;
- Fosfatase alcalina;
- Eletroforese de proteínas;
- Testosterona (no sexo masculino).
b) Marcadores bioquímicos
Os marcadores bioquímicos não têm importância fun-
damental no diagnóstico da osteoporose, mas podem ser
úteis para o seguimento dos pacientes e avaliação da efi-
cácia do tratamento. Os marcadores são subdivididos em:
- Marcadores de formação óssea: refletem a atividade
dos osteoblastos;
- Marcadores de reabsorção óssea: refletem a atividade
dos osteoclastos.
Normalmente, como o processo de formação é estreita-
mente ligado ao de reabsorção, seus níveis estão em equi-
líbrio durante o intervalo entre a 3ª e a 5ª décadas de vida
(quando o tecido ósseo está em equilíbrio).
Os marcadores bioquímicos são preditores de perda ós-
sea e, por esse motivo, podem ser usados para verificar o
risco de fratura. O tratamento de osteoporose é indicado
pela densitometria óssea. Porém, em pacientes com os-
teopenia e presença de marcadores elevados de turnover
ósseo, alguns estudos sugeriram benefício com o uso de
drogas antirreabsortivas.
Outro uso possível dos marcadores bioquímicos está na
avaliação do sucesso da terapia com agentes antirreabsor-
tivos (bisfosfonatos ou agentes anabólicos, como o PTH),
em que serviriam como sinalizadores precoces do sucesso
ou falha terapêutica. Também, como a monitorização com
densitometria óssea só demonstra alterações significativas
após 1 ou mais anos de tratamento, os marcadores bioquí-
micos podem ser úteis como preditores da diminuição do
risco de fraturas, já que mostram alterações precoces. Os
marcadores de reabsorção apresentam resposta precoce,
com diferenças significativas após 1 mês de tratamento, e
os marcadores de formação apresentam esse tipo de res-
posta em 3 meses após o início do tratamento com alen-
dronato.
193
ENDOC RI N O LOG I A
A abordagem de escolha é discutível, mas a maioria dos
autores não recomenda o uso dos marcadores bioquímicos
para decidir os pacientes para os quais que o tratamento é
indicado, mas sim para verificar a resposta ao tratamento.
Tabela 7 - Marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo
Marcadores de formação Marcadores de reabsorção
óssea óssea
Fosfatase alcalina - Fosfatase ácida específica.
Fosfatase alcalina óssea - Hidroxiprolina urinária.
- Piridinolina e deoxipiridinolina
Osteocalcina
urinárias.
Terminais amino e carbóxi do - Telopeptídios urinários;
colágeno I - Carboxitelopeptídios séricos.
A dosagem dos marcadores bioquímicos pode ser reali-
zada após 3 meses de início do tratamento, e a diminuição
>50% dos valores dos telopeptídios urinários ou séricos é
indicativa de boa resposta. Por fim, alguns autores conside-
ram que variações >30% dos telopeptídios já são suficien-
tes para serem consideradas significativas, enquanto as dos
outros marcadores séricos de formação e de reabsorção
podem ser menores, na faixa de 15 a 20%. De forma ge-
ral, quanto maior a redução dos níveis de marcadores 3 a 6
meses após o início de agentes antirreabsortivos (bisfosfo-
natos, por exemplo), maior o ganho de massa óssea com o
tratamento.
As piridinolinas se interligam aos colágenos dos tipos I, II
e III em quase todos os tecidos, estabilizando as fibrilas de-
positadas na matriz extracelular. As piridinolinas, livres ou
ligadas a fragmentos amino ou carboxiterminais, têm uma
série de vantagens sobre a hidroxiprolina. Sua concentra-
ção nos fluidos corpóreos reflete, principalmente, a ativi-
dade osteoclástica reabsortiva nos ossos, e, junto com os
telopeptídios urinários, é o marcador de maior fidelidade e
especificidade em pacientes com osteoporose.
Já a hidroxiprolina urinária, marcador da reabsorção ós-
sea, provém da degradação do colágeno e tem sido usada
durante décadas no diagnóstico e no acompanhamento dos
pacientes com osteoporose. Apesar de ser o mais barato
marcador de reabsorção óssea, apresenta baixa sensibilida-
de e especificidade (não é limitada ao osso e ao colágeno).
A fosfatase alcalina tem 3 isoenzimas principais: óssea,
hepática e intestinal. Cerca de 90% são divididos em hepáti-
ca e óssea em quantidades similares, sendo a intestinal res-
ponsável por apenas 5% da concentração sérica dessa enzi-
ma, exceto após a alimentação (quando a forma intestinal
pode ser a predominante). A fosfatase alcalina apresenta-se
elevada em pacientes com doenças ósseas, hepáticas, neo-
plasias, etilismo e em certas condições fisiológicas, como a
gestação.
A osteocalcina, por sua vez, é uma proteína não coláge-
na, com origem em ossos e dentes, sintetizada por osteo-
blastos maduros, condrócitos e odontoblastos, em um pro-
cesso vitamina K-dependente. Embora seja primariamente
194
depositada na matriz óssea recém-formada, uma pequena
fração vai para a circulação, caracterizando essa proteína
como um marcador da atividade osteoblástica. A proteína
será, então, destruída durante a reabsorção promovida pe-
los osteoclastos. Sua função não está clara, mas sua estru-
tura indica interação com cálcio e cristais de hidroxiapatita,
importantes na formação óssea. Os níveis de osteocalcina
sérica apresentam-se aumentados: no crescimento esque-
lético, durante a puberdade, e em condições que aumen-
tam a formação óssea, como hiperparatireoidismo, hiperti-
reoidismo e acromegalia. Há diminuição dos níveis séricos
de osteocalcina nas situações em que há redução na for-
mação óssea, como hipotireoidismo, hipoparatireoidismo e
nos pacientes em uso crônico de glicocorticoides.
O colágeno do tipo I é o mais abundante componente
orgânico da matriz óssea, o que torna seus pró-peptídios
terminais sensíveis marcadores da formação óssea em pa-
cientes com osteoporose.
8. Screening
A Sociedade Brasileira de Densitometria Clínica
(SBDens), em acordo com a International Society of Clinical
Densitometry (ISCD), recomenda a realização de rastrea-
mento de osteoporose, usando a medida de DMO, nas situ-
ações apresentadas na Tabela 8.
Tabela 8 - Indicações de densitometria óssea para screening de os-
teoporose, de acordo com a SBDens
- Todas as pessoas com idade ≥65 anos;
- Presença de fraturas por baixo trauma (queda da própria altura
ou menos) ou não traumáticas;
- Presença de condições associadas à osteoporose ou fragilidade
óssea (osteoporoses secundárias);
- História materna de fratura de fêmur ou osteoporose;
- Menopausa precoce;
- Baixo peso (IMC <19kg/m2);
- Perda de estatura (mais de 2,5cm);
- Evidência radiográfica de osteopenia;
- Monitorização da massa óssea durante o tratamento de
osteoporose.
9. Tratamento
A - Prevenção
A prevenção da osteoporose inclui medidas como:
- Otimização do pico de massa óssea no adulto jovem, por
meio de atividade física e ingesta adequada de cálcio;
- Restrição da perda de massa óssea, por meio de com-
bate ao tabagismo, etilismo e sedentarismo.
A ingesta adequada de cálcio elementar é de 800mg/
dia em crianças e adultos, 1.200mg/dia em adolescentes
e lactantes e 1.200mg/dia em indivíduos com >50 anos. A
 OSTEOPOROSE

ingesta de cálcio deve ser estimulada, principalmente, pela
ingesta de alimentos ricos em cálcio (leite e derivados), mas
devem ser usados suplementos quando a ingesta alimentar
não é suficiente. O sal de cálcio mais utilizado é o carbo-
nato de cálcio, que contém 40% de cálcio elementar (ou
seja, 500mg de cálcio elementar em cada comprimido de
1.250mg de carbonato de cálcio).
c) Cessação do tabagismo e etilismo
Ocorre diminuição de 5 a 10% da massa óssea em pa-
cientes que fumam 1 maço de cigarros/dia durante a vida
adulta. Por isso, é fortemente recomendado parar de fu-
mar. O uso excessivo de álcool também se associa à perda
de massa óssea, sendo recomendado evitá-lo.

ENDOCRINOLOGIA
A vitamina D também deve ser suplementada em todos C - Medicamentoso
os indivíduos com mais de 50 anos, devido à alta prevalên-
cia da sua deficiência em idosos. A dose recomendada é de Como opções terapêuticas, têm-se as medicações antir-
800 a 1.000UI/dia. Se o indivíduo apresentar doença renal, reabsortivas, como os bisfosfonatos, o estrogênio e os mo-
má absorção ou uso de anticonvulsivantes, estará indicado duladores seletivos do receptor de estrogênios (SERMS); os
o uso de doses maiores de vitamina D (até 2.000UI/dia). Na estimuladores de formação óssea, como o teriparatida; e
presença de deficiência comprovada de vitamina D, devem- as drogas com ação mista, como o ranelato de estrôncio.
-se usar doses mais elevadas de tal vitamina a fim de corrigir A eficácia das diferentes drogas na prevenção de fraturas é
a deficiência (por exemplo, 50.000UI por semana por 6 a 8 apresentada na Tabela 9.
semanas, seguidas de 1.000 a 3.000UI/dia, indefinidamen- Na maioria dos casos, a 1ª linha de tratamento para o
te). A forma preferida de vitamina D é a de fonte animal, o tratamento da osteoporose será o uso dos bisfosfonatos,
colecalciferol (vitamina D3), mais potente que a vitamina D por sua boa eficácia na prevenção de fraturas e bom perfil
de origem vegetal, o ergocalciferol (vitamina D2). de tolerabilidade.
Uma meta-análise recente, publicada em 2010, mos- Um lembrete importante: sempre que se indica trata-
trou evidências de que a suplementação de cálcio isolada mento medicamentoso específico para osteoporose, deve-
(sem vitamina D ou drogas antirreabsortivas associadas) -se associar suplementação de cálcio e vitamina D, para
provoca um discreto aumento no risco de infarto agudo garantir a ingesta mínima comentada anteriormente, bem
do miocárdio, de aproximadamente 31%, sem aumento do como todas as medidas não farmacológicas já comentadas.
risco de AVC ou de morte cardiovascular. Por essa razão,
deve-se evitar o uso de suplementação de cálcio isolada, Tabela 9 - Eficácia dos diferentes medicamentos para osteoporose
devendo-se sempre preferir o uso de cálcio em associação na prevenção de fraturas
a vitamina D e/ou a outras drogas com ação antirreabsor- Prevenção
Prevenção de fraturas
tiva óssea. Em pacientes com osteoporose já instalada, Medicamento de fraturas
não vertebrais
também é fundamental orientar cuidados ambientais para vertebrais
prevenir quedas, que são a principal causa de fraturas nes- Cálcio + vitamina D3 + +
ses pacientes. Alendronato + +
Risedronato + +
B - Não medicamentoso
Ibandronato (VO
+ +
O tratamento não farmacológico da osteoporose é com- ou IV)
posto de 3 medidas: dieta, exercício físico e cessação do Zolendronato (IV) + +
tabagismo. Estrógeno + +
a) Dieta e suplementação vitamínica SERMS (raloxifeno) + -
Recomenda-se dieta com ingestão calórica apropriada, Tibolona + +
evitando-se sobrepeso ou desnutrição. Em todos os indiví- Teriparatida + +
duos com >50 anos, a National Osteoporosis Foundation re- Ranelato de estrôn-
comenda uma ingesta mínima diária de 1.200mg de cálcio + +
cio
elementar, e de 800 a 1.000UI/dia de vitamina D3. Calcitonina + -
b) Exercício físico Isoflavonas - -
Exercício por 30 minutos ou mais, ininterruptos, por 3 Fluoreto - -
ou mais vezes na semana, associa-se à redução da veloci-
dade de perda de massa óssea (principalmente, em pacien- a) Quando iniciar o tratamento medicamentoso?
tes mais jovens) e melhora da força muscular, da capaci- Há alguma controvérsia quanto ao melhor momento
dade física e do equilíbrio, com potencial efeito benéfico para introduzir os medicamentos específicos para osteopo-
na prevenção de quedas e consequente redução do risco rose. Um ponto de concordância entre todas as sociedades
de fraturas. Recomenda-se atividade com suporte de peso é com relação à recomendação de tratamento específi-
(exemplo: caminhadas) associadas a fortalecimento muscu- co em todos os pacientes com osteoporose identificada à
lar (musculação). densitometria, ou seja, com T-escore <2,5DP. A American

195
ENDOC RI N O LOG I A
Association of Clinical Endocrinologists (AACE) recomenda
o tratamento da osteoporose pós-menopausa a mulheres
com T-escore <-2,5DP, ou <-1,5DP a pacientes com fatores
de risco associados, ou mulheres com fratura prévia por fra-
gilidade (em coluna lombar ou fêmur).
Já a National Osteoporosis Foundation, no seu último
consenso, de 2008, endossado pela Organização Mundial
da Saúde (OMS), recomenda que a decisão de introduzir
ou não medicamentos para osteoporose seja tomada com
base não apenas no valor do Z-escore, mas também no risco
absoluto de fraturas em 10 anos para aquele paciente. Para
a avaliação do risco individual de fraturas, essa mesma so-
ciedade sugere que se utilize um escore de risco, chamado
escore FRAX, que leva em conta não só o valor do Z-escore,
mas também a idade, sexo, peso, altura, história prévia de
fratura (pessoal ou em parente de 1º grau), tabagismo, uso
de corticoides, etilismo, presença de artrite reumatoide ou
outra causa de osteoporose secundária (Figura 2). O esco-
re FRAX pode ser calculado usando uma ferramenta online,
livremente disponível no endereço: http://www.shef.ac.uk/
FRAX/.
O tratamento específico está indicado, conforme os gui-
delines americanos, nos homens com >50 anos ou mulhe-
res pós-menopausa com T-escore <2,5DP, e também nos in-
divíduos com T-escore entre -1 e -2,5DP que apresentarem
risco absoluto de fratura em 10 anos (calculado pelo escore
FRAX) ≥3% para fratura de quadril ou ≥20% para fraturas
osteoporóticas em geral.
O escore FRAX leva em conta a etnia do paciente, no
cálculo do risco individual de fraturas, com base em dados
específicos para cada grupo étnico. No Brasil, infelizmente
não existem estudos específicos sobre o risco de fraturas
associado à presença dos fatores já citados, razão pela qual
ainda não é recomendada a adoção do escore FRAX para a
tomada de decisão terapêutica em nosso meio.
Figura 2 - Calculadora online para estimar o risco absoluto de fra-
turas em 10 anos (escore FRAX)
196
b) Bisfosfonatos
Os bisfosfonatos são análogos dos pirofosfatos, supri-
mindo a reabsorção mediada por osteoclastos por esti-
mularem a apoptose destes, levando, ainda, à diminuição
indireta da atividade dos osteoblastos. Reduzem o risco de
fraturas de colo de fêmur e coluna em pacientes com lesões
prévias ou com fatores de risco.
Os bisfosfonatos orais (alendronato, risedronato, iban-
dronato) devem ser tomados em jejum, com 1 ou 2 copos
d’água. Deve-se orientar o paciente para não ingerir alimen-
tos ou outros medicamentos e não deitar por, no mínimo,
30 minutos, a fim de melhorar a absorção da droga e redu-
zir o risco de esofagite. No tratamento da osteoporose, o
alendronato é usado em dose diária de 10mg ou semanal
de 70mg, e o risedronato, em dose diária de 5mg ou sema-
nal de 35mg. O ibandronato pode ser usado por VO (150mg
1x/mês) ou por via IV (3mg a cada 3 meses). Outra opção é
o zolendronato, em dose única anual (5mg IV).
Na prevenção de osteoporose, em pacientes com
T-escore >-2,5DP, mas <-1,5 ou 2DP com alto risco de fratu-
ras, uma alternativa é o uso de bisfosfonatos em dose me-
nor (metade da dose de tratamento): alendronato 5mg/dia
ou risedronato 2,6mg/dia.
Os efeitos adversos das drogas orais são, principalmen-
te, relacionados ao trato gastrintestinal, como náuseas, vô-
mito e queimação retroesternal resultantes da inflamação
da mucosa do esôfago e, raramente, ulceração esofágica.
Deve-se ter cuidado com seu uso em pacientes com doen-
ças gastresofágicas ou em uso de anti-inflamatórios, situa-
ção em que pode ser preferível o uso de bisfosfonatos in-
jetáveis. As drogas intravenosas apresentam, como efeitos
adversos mais comuns, febre e mialgia nos primeiros dias
após a administração, contornáveis com uma hidratação
adequada e uso de analgésicos/antitérmicos. Com o uso de
zolendronato injetável, foi descrito um risco discretamen-
te aumentado de fibrilação atrial em idosos. Outro efeito
adverso temido das drogas injetáveis é a osteonecrose da
mandíbula.
c) Estrogênios
A deficiência estrogênica é a principal causa de osteopo-
rose em mulheres. A terapia de reposição hormonal reduz a
incidência de fraturas de coluna e fêmur em 34%. A ação dos
estrogênios parece estar relacionada à diminuição de fato-
res inflamatórios envolvidos na maior remodelação óssea.
Os estrogênios equinos conjugados, na dose de 0,625mg/
dia, em associação à medroxiprogesterona, foram usados
por vários anos como 1ª escolha para prevenção e trata-
mento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa.
Todavia, grandes estudos prospectivos, como o Women’s
Health Initiative (WHI) e o Million Women Study (MWS),
mostraram aumento da incidência de doença cardiovascu-
lar, de tromboembolismo pulmonar e de câncer de mama
com o uso de estrogênios conjugados associados a proges-
tágenos. Esse risco não foi observado com o uso isolado de

estrogênios. O WHI foi o 1º estudo prospectivo controlado
que demonstrou que a TRH protege contra fraturas osteo-
poróticas de coluna e câncer colorretal.
Deve-se acrescentar que o maior benefício com o uso da
terapia de reposição hormonal ocorre nos primeiros anos
após a menopausa, perdendo boa parte de seus efeitos 5 a
10 anos após esse período. Talvez o risco de efeitos adver-
sos não seja tão alto quando a terapia estrogênica é iniciada
nos primeiros 5 a 10 anos após a menopausa (no WHI, a
terapia foi iniciada, em média, mais de 10 anos após a me-
nopausa).
Os estrogênios, portanto, só são indicados a mulheres
com sintomas vasomotores significativos associados à me-
nopausa, nas menores doses e pelo menor tempo possível,
não devendo ser utilizados exclusivamente para o trata-
mento de osteoporose. No entanto, continuam a ser a te-
rapia de escolha para a prevenção da doença nas pacientes
jovens com hipogonadismo.
São contraindicados a pacientes com doença trombo-
embólica, tabagistas ou hepatopatas.
d) SERMS
Agem seletivamente como agonistas parciais ou anta-
gonistas em diversos tecidos-alvo, dependendo da predo-
minância de um dos tipos de receptores estrogênicos: alfa
(ativador) ou beta (inibitório), diminuindo a reabsorção
óssea. A medicação foi avaliada no estudo MORE (Multiple
Outcomes of Raloxifene Evaluation), com aumento de den-
sidade óssea de 2,1% na coluna lombar e de 2,6% no colo
do fêmur (ganho menor do que o obtido com bisfosfonatos
e estrogênios). O efeito nos marcadores de reabsorção ós-
sea também é menor do que os obtidos com bisfosfonatos
e estrogênios. Entretanto, a prevenção de fraturas verte-
brais é tão boa quanto a obtida com outros agentes, apesar
do menor ganho de massa óssea nesse sítio.
Os principais representantes dos SERMs são o tamoxife-
no e o raloxifeno. O tamoxifeno é usado na terapêutica do
câncer de mama, sem indicação para o tratamento da oste-
oporose, pois causa hiperplasia endometrial. O raloxifeno,
por sua vez, é antagonista em mama e endométrio, com
ação agonista em ossos e lípides. O tamoxifeno pode ser
usado, na dose de 60mg/dia, em mulheres menopausadas
sem sintomas climatéricos (uma vez que podem agravar os
fogachos), e tem o benefício adicional de ajudar a preve-
nir o câncer de mama, podendo ser uma boa opção para
mulheres com osteoporose e história familiar de carcinoma
mamário.
São contraindicados em pacientes com doença trom-
boembólica, pois aumentam o risco de tromboembolismo
venoso da mesma forma que a reposição estrogênica.
e) Tibolona
Trata-se de um esteroide sintético, com metabólitos que
apresentam ação estrogênica, androgênica e progestágena.
Reduz risco de fraturas vertebrais e não vertebrais e a inci-
dência de câncer de mama e de câncer colorretal, mas seu
OSTEOPOROSE
uso em mulheres idosas se associou a risco aumentado de
AVC e fenômenos tromboembólicos. É considerada uma te-
rapia de 2ª linha em pacientes com sintomas vasomotores
associados à menopausa e com contraindicação à TRH. A
dose proposta é de 1,25 a 2,5mg/dia.
f) Teriparatida (hormônio da paratireoide [PTH] re-
combinante)
ENDOCRINOLOGIA
Trata-se de um análogo do PTH representado pelos
primeiros 34 aminoácidos da sua porção aminoterminal,
retendo, entretanto, a atividade biológica da molécula in-
tacta. O PTH, curiosamente, apresenta efeitos diferentes
sobre a massa óssea, dependendo da sua concentração e
da forma de administração. Enquanto doses altas de PTH
aumentam a reabsorção e reduzem a massa óssea (como
observado no hiperparatireoidismo primário), doses baixas
e intermitentes de PTH (como as obtidas com o uso de in-
jeções subcutâneas desse análogo) promovem a formação
óssea e o aumento da densidade mineral na coluna e no
quadril.
Portanto, o efeito do teriparatida é anabólico (estímulo
à formação óssea pelos osteoblastos), diferentemente do
observado com os bisfosfonatos ou estrogênio, que são an-
ticatabólicos (redução da reabsorção óssea pelos osteoclas-
tos). É um potente estimulador do ganho de massa óssea e,
atualmente, o tratamento mais eficiente para aumentar a
densidade mineral óssea e reduzir o risco de fraturas.
Em virtude de seu alto custo, entretanto, o seu uso, em
injeções subcutâneas de 20mcg/dia, está indicado apenas
em casos mais graves (osteoporose estabelecida ou com
alto risco de fraturas), principalmente se não há boa res-
posta aos bisfosfonatos.
É contraindicado a pacientes com risco aumentado para
osteossarcoma, com doença de Paget, elevação inexplicada
da fosfatase alcalina, durante o crescimento, com metás-
tases ósseas ou com radioterapia prévia. A medicação age
aumentando o tempo de vida dos osteoblastos, reduzindo
a apoptose e não afetando a nova geração dessas células.
Pode provocar, como efeitos adversos, hipercalciúria ou hi-
percalcemia, obrigando, portanto, a monitorização desses
parâmetros após início do tratamento. A reposição adequa-
da de vitamina D é obrigatória durante o seu uso.
g) Ranelato de estrôncio
Esta é uma medicação constituída de 2 átomos de es-
trôncio estável, com efeito, em animais, de aumentar a for-
mação e inibir a reabsorção óssea. Houve efeitos promis-
sores, com diminuição de fraturas vertebrais, em 2 estudos
e uma meta-análise, mas com efeito menor nas outras fra-
turas. A medicação foi bem tolerada e pode ser uma boa
opção para pacientes intolerantes a outras classes de me-
dicamentos.
h) Calcitonina
Esta é uma medicação pouco utilizada atualmente no
manejo dos pacientes com osteoporose, apesar de ter
197
ENDOC RI N O LOG I A
eficácia comprovada na prevenção de fraturas vertebrais
(apenas). Pode ser usada em indivíduos com fraturas ver-
tebrais, por apresentar bom efeito analgésico para dores
ósseas. A dose recomendada é de 200U intranasal 1x/dia,
em esquemas intermitentes (em dias alternados, ou de 2ª
a 6ª feira, com descanso no final de semana) pelo risco de
taquifilaxia.
i) Outros medicamentos
As isoflavonas são compostos vegetais derivados da
soja com propriedades semelhantes ao estrogênio nos
ossos (fitoestrogênios), mas sem efeitos significativos em
outros tecidos-alvo. Apesar do efeito favorável nos mar-
cadores bioquímicos do metabolismo ósseo, não existe
qualquer evidência de efeito benéfico na redução de fra-
turas, portanto não são recomendadas para tratamento
de osteoporose.
O fluoreto teria efeito benéfico no tratamento da oste-
oporose, pois é um agente que aumenta a formação óssea
e poderia ter efeito sinérgico com medicação que diminua
a reabsorção óssea. Estudos mostraram que seu uso esteve
associado a aumento de densidade óssea, principalmente
no esqueleto axial, mas com aumento paradoxal do risco de
fraturas em outros sítios (provável distúrbio na microarqui-
tetura óssea). Seu uso no tratamento da osteoporose, por-
tanto, não é aprovado pelo FDA. Deve ser reservado apenas
para pacientes com fraturas vertebrais e intolerância às ou-
tras medicações aprovadas.
D - Uso de glicocorticoides
Drogas que aceleram, acentuadamente, a perda de
massa óssea, como os glicocorticoides, devem ser evitadas
sempre que possível.
O American College of Rheumatology sugere as in-
tervenções específicas para a prevenção de fraturas em
pacientes em uso de doses maiores ou iguais a 5mg de
prednisona ou o equivalente de outros glicocorticoides
(Tabela 10).
Os pacientes devem ser monitorizados anualmente para
determinar se a perda óssea persiste, e deve ter início um
programa de exercícios físicos. Como os glicocorticoides
ocasionam aumento de calciúria, em caso de hipercalciúria
deve-se iniciar o uso de doses baixas de diuréticos tiazídi-
cos, e é recomendada a restrição de sal.
Tabela 10 - Recomendações do American College of Rheumatology
para prevenção de osteoporose em usuários crônicos de corticoides
- Suplementação de cálcio (1.500mg/dia) e vitamina D (800UI/dia);
- Recomenda-se o uso de bisfosfonatos para prevenção e
tratamento da osteoporose, em dose semanal de 35mg de
alendronato para prevenção e 70mg para tratamento;
- Reposição de testosterona em homens deficientes;
- Considerar calcitonina em pacientes com intolerância e
contraindicação ao uso dos bisfosfonatos, principalmente se
há fraturas, pois a medicação pode reduzir a dor. A dose é de
200U/dia por via nasal.
198
10. Osteoporose em homens
A - Introdução
Os homens desenvolvem pico de massa óssea maior, e
sua perda óssea é mais tardia e mais lenta em comparação
às mulheres. Ainda assim, 1 a cada 6 homens apresenta fra-
tura de quadril até os 90 anos. Não se sabe exatamente a
proporção de homens que apresentam osteoporose, mas
se sabe que o risco de um deles, com mais de 60 anos, de-
senvolver fratura osteoporótica durante o restante da vida
é de 25%.
Em homens idosos, as fraturas de rádio distal são um
marcador precoce e sensível de fragilidade óssea, corre-
lacionando-se ao risco aumentado de fratura do quadril.
Outra consideração importante é que as fraturas no sexo
masculino podem ser atribuídas à osteomalácia, com maior
frequência que nas mulheres. Cerca de 60% dos casos de
osteoporose em homens são secundários, e o uso crônico
de corticoides, o hipogonadismo e o alcoolismo são as etio-
logias mais comuns.
Nos homens com osteoporose idiopática (cerca de 40%
dos casos), há alguma evidência de diminuição da atividade
osteoblástica, e, em pacientes muito idosos, parece haver
papel do hiperparatireoidismo primário. A osteoporose se-
nil parece ser a maior causa a partir dos 70 anos.
B - Fatores de risco
a) Hipogonadismo
O fator de risco mais bem definido pela literatura para
desenvolvimento de osteoporose em homens é o hipogo-
nadismo, que ocorre, principalmente, por deficiência de
testosterona, e não da diidrotestosterona.
b) Etilismo
No caso dos pacientes etilistas, a perda de massa óssea
parece estar relacionada à diminuição da formação óssea,
embora alterações no metabolismo da vitamina D, na fun-
ção das paratireoides e das gônadas também estejam impli-
cadas na fisiopatologia da osteoporose.
c) Outros fatores
Outros fatores importantes de osteoporose em homens
são hipertireoidismo, hiperparatireoidismo, doenças gas-
trintestinais (associadas à má absorção), deficiência de GH,
medicações, doenças hematológicas (mieloma múltiplo,
linfoma e leucemia) e hipercortisolismo (endógeno ou exó-
geno).
d) Tratamento
O tratamento baseia-se no combate à etiologia de base
nos casos de osteoporose secundária: reposição de testos-
terona em pacientes com hipogonadismo, incentivo à ativi-
dade física e ingesta adequada de cálcio e vitamina D (para
todos os pacientes).
 OSTEOPOROSE

Para os pacientes com osteoporose idiopática, os bisfos-
fonatos são as drogas de 1ª escolha. O uso do PTH deve
ser considerado, tendo em vista a diminuição da formação
óssea. Entretanto, a maioria dos autores recomenda que o
PTH seja usado apenas em pacientes de alto risco, haja vis-
to seu custo elevado, a necessidade de injeções diárias e
o risco aumentado de desenvolvimento de osteossarcoma.
- A National Osteoporosis Foundation recomenda que a decisão
de iniciar tratamento específico para osteoporose seja baseada
no risco individual de fratura, pelo escore FRAX. Indica-se tra-
tamento nos indivíduos com T-escore <-2,5DP, ou com T-escore
entre -1 e -2,5DP com risco absoluto ≥3% de fratura de quadril
ou ≥20% de fraturas osteoporóticas maiores em 10 anos pelo
escore FRAX. Entretanto, não há dados suficientes para adoção

ENDOCRINOLOGIA
do escore FRAX no Brasil, razão pela qual essa recomendação
11. Resumo ainda não pode ser adotada em nosso país;
- As drogas usadas para tratamento de osteoporose são: os an-
Quadro-resumo
tirreabsortivos (bisfosfonatos, estrógeno, raloxifeno, tibolona),
- A osteoporose é o distúrbio osteometabólico mais comum, atin-
os estimuladores da formação óssea ou anabolizantes ósseos
gindo um grande número de mulheres, com aumento de morbi-
(teriparatida) e as drogas de ação mista (ranelato de estrôncio);
mortalidade e alto custo para seu manejo;
- Sempre que se indicar medicamento específico para tratamen-
- Os principais fatores de risco para osteoporose são idade avan-
to de osteoporose, estará indicada a reposição concomitante
çada (>65 anos), sexo feminino, raça branca, baixo peso corpo-
de cálcio + vitamina D e as medidas não farmacológicas;
ral, história familiar de osteoporose ou fraturas de fragilidade,
- Deve-se evitar o uso de suplementos de cálcio sem vitamina D,
menopausa precoce, tabagismo, etilismo, dieta pobre em cálcio,
pois o uso de cálcio isoladamente aumenta o risco de infarto
sedentarismo, imobilização prolongada e uso de corticoides;
agudo do miocárdio;
- A osteoporose não apresenta sintomas, mas representa um au-
- As drogas que reduzem a incidência de fraturas vertebrais e
mento de 1,5 a 3 vezes no risco de fraturas, principalmente em
não vertebrais são os bisfosfonatos, o estrogênio, a tibolona,
punhos, vértebras e fêmur proximal;
o teriparatida e o ranelato de estrôncio. A calcitonina e o
- A fratura de colo de fêmur em idosos é relacionada com mor-
raloxifeno reduzem apenas o risco de fraturas vertebrais;
talidade elevada, em torno de 25% ao ano. Além disso, 1/3 dos
- Os bisfosfonatos são a 1ª opção de droga na maioria dos casos de
pacientes que sofrem uma fratura de colo do fêmur torna-se
osteoporose. Podem ser usados por VO ou IV;
dependente;
- A terapia de reposição hormonal (com estrogênio ou tibolona)
- O exame padrão-ouro para o diagnóstico de osteoporose é a
só é indicada para tratamento de osteoporose àquelas pacien-
densitometria óssea (DEXA). Considera-se osteoporose quan-
tes com sintomas vasomotores associados ao climatério. Pode
do o paciente apresenta T-escore <-2,5DP e osteopenia com
aumentar o risco de fenômenos tromboembólicos;
T-escore entre -1 e -2,5DP (em comparação à média de adultos
jovens do mesmo sexo); - O raloxifeno pode ser usado em mulheres pós-menopausadas
intolerantes aos bisfosfonatos, desde que estas não apresen-
- A DMO, avaliada pelo T-escore, é o melhor preditor de risco de
tem sintomas do climatério (que podem piorar com o uso da
fraturas;
medicação). Além disso, reduz o risco de câncer de mama;
- Os melhores locais para avaliação da densidade óssea, pela
- O teriparatida (PTH 1-34) é o agente mais potente para aumen-
densitometria, são a coluna lombar e o fêmur total;
to da massa óssea e redução de fraturas, sendo boa opção nos
- A densitometria óssea está indicada a todos os indivíduos com
pacientes com risco de fratura extremamente alto que não es-
>65 anos, bem como a homens com mais de 50 anos ou mu-
tão apresentando resposta aos bisfosfonatos;
lheres pós-menopausa que apresentem fatores de risco para
- A calcitonina pode ser utilizada por pacientes com dor óssea
osteoporose;
importante, já que tem um bom efeito analgésico central.
- É recomendado repetir a densitometria óssea a cada 1 ou 2
anos, para avaliação da densidade óssea e resposta ao trata-
mento;
- Os marcadores bioquímicos podem ajudar a avaliar a eficácia
do tratamento da osteoporose;
- Em indivíduos com >50 anos, é recomendada ingesta diária de
pelo menos 1.200mg de cálcio elementar e 800 a 1.000UI/dia de
vitamina D3 para prevenção de osteoporose, além de atividade
física regular e cessação do tabagismo;
- O tratamento medicamentoso da osteoporose pós-menopausa
está indicado em mulheres com T-escore <-2,5DP, ou mulheres
com T-escore entre -1 e -2,5DP com fatores de risco de fraturas,
ou em mulheres com fratura prévia de coluna lombar ou fêmur
por fragilidade;

199