Comprimidos

Objetivos de aprendizagem
Após a conclusão deste tema, os alunos devem ser capazes de:

1. Identificar e descrever diferentes tipos de comprimidos.

2. Descrever as funções dos componentes de formulação de comprimidos.
3. Identificar os três processos gerais de preparação de misturas de pó para
compressão.
4. Descreva o processo de compactação.
5. Descreva os requisitos das misturas em pó para uma compactação bem-
sucedida.
6. Identificar e descrever atributos de qualidade de comprimidos.
7. Descrever a relação entre desintegração, dissolução e absorção de
comprimidos.

Introdução
O desenvolvimento de uma nova entidade química (NCE) requer o teste de sua
atividade biológica em vários estágios de desenvolvimento. Para drogas de ação
sistêmica, estudos em animais são realizados em estágios iniciais de desenvolvimento
usando a administração parenteral de uma forma solubilizada da droga. À medida que
o desenvolvimento de drogas prossegue para estágios posteriores, os estudos clínicos
em humanos são preferidos com uma forma de dosagem administrada por via oral que
é simples de formular e fornece biodisponibilidade adequada. As escolhas de forma
farmacêutica do produto farmacêutico preferencial (DP) são determinadas com base
nas propriedades físico-químicas da substância farmacêutica (DS), restrições e
preferências do paciente e do estado da doença, dose, capacidade de fabricação e
fatores comerciais, como outras opções terapêuticas disponíveis para o paciente.
Uma forma de dosagem de comprimido oral é geralmente a forma de dosagem mais
preferida por causa da conveniência e aceitação do paciente. A maioria dos
medicamentos é formulada em formas farmacêuticas de comprimidos. Os tablets
estão disponíveis em uma grande variedade de formas, tamanhos, cores e marcas de
superfície. Este capítulo descreveria os tipos de comprimidos e discutiria seus
componentes de formulação, processos de fabricação, atributos de qualidade e
algumas considerações importantes no projeto e desenvolvimento de uma forma
farmacêutica de comprimido oral.
Tipos de Tablets
Dependendo das propriedades físico-químicas da droga, local e extensão da absorção
da droga no trato gastrointestinal (GI), estabilidade ao calor, luz ou umidade,
biocompatibilidade com outros ingredientes, solubilidade e dose, os seguintes tipos de
comprimidos são comumente formulados:
Comprimidos engoliveis
Os tipos mais comuns de comprimidos são engolidos inteiros. Estes comprimidos se
desintegram e liberam seu conteúdo no trato gastrointestinal.
Comprimidos efervescentes
Estes comprimidos são formulados para permitir a dissolução ou dispersão em água
antes da administração e não devem ser engolidos inteiros. Além do DS, estes
comprimidos contêm carbonato de sódio ou bicarbonato e um ácido orgânico como o
ácido tartárico. Na presença de água, esses aditivos reagem, liberando dióxido de
carbono, que atua como desintegrador e produz efervescência. A droga é liberada no
meio aquoso como uma solução, se for altamente solúvel, ou suspensão. A ingestão de
uma droga dissolvida ou finamente dispersa fornece uma rápida taxa de absorção da
droga. Portanto, os comprimidos efervescentes podem ser adequados para condições
agudas que exigem alívio imediato, como dor e acidez gástrica. Por exemplo, o
comprimido efervescente de fentanil do cefálio pode ser usado para reduzir a
intensidade da dor de ruptura em pacientes com câncer.
Comprimidos mastigáveis
Os comprimidos mastigáveis são usados quando se deseja uma taxa mais rápida de
dissolução e/ou absorção bucal. Os comprimidos mastigáveis consistem na droga
dispersa por uma base de sacarídeo que proporciona doçura suave. Sabores,
adoçantes e corantes também são adicionados aos comprimidos mastigáveis para
melhorar a palatabilidade e o apelo organoléptico. A droga é liberada da forma de
dosagem por interrupção física associada à mastigação e dissolução nos fluidos da
cavidade oral, e a presença de um material efervescente. Por exemplo, alguns
comprimidos antiácidos podem ser mastigados para obter alívio rápido da indigestão.
Os comprimidos mastigáveis são normalmente preparados por compressão e
geralmente contêm manitol ou sorbitol como sacarídeo, levemente doce,
enchimentos. O manitol às vezes é preferido como um diluente de base mastigável,
porque tem uma sensação de resfriamento agradável na boca devido ao calor negativo
de dissolução e pode mascarar o sabor de alguns medicamentos censuráveis.
Comprimidos bucais e sublinguais
Os comprimidos bucais e sublinguais dissolvem-se na bolsa da bochecha (bucal) ou sob
a língua (sublingual). A via bucal ou sublingual de absorção de drogas contorna o
metabolismo hepático, muitas vezes referido como o efeito de primeira passagem na
administração oral e é preferida para drogas de baixa dose que têm metabolismo
hepático extenso. A administração sublingual também permite rápida absorção da
droga, o que pode ser crítico em casos como nitroglicerina para insuficiência cardíaca
crônica. Outros exemplos incluem sulfato de isoprenalina (broncodilatador), trinitrato
de glicerila (vasodilatador) e comprimidos de testosterona. Estes comprimidos são
geralmente pequenos e planos, não contêm um desintegrante e destinam-se à
dissolução nos fluidos locais.
Pastilhas
Pastilhas são comprimidos comprimidos comprimidos de dissolução lenta que não
contêm um desintegrante. Algumas pastilhas contêm antissépticos (por exemplo,
benzalcônio) ou antibióticos para efeitos locais na boca. As pastilhas também são
usadas para efeito sistêmico, como aquelas que contêm suplementos vitamínicos. As
pastilhas são palatáveis e organolepticamente atraentes pela adição de sabores,
adoçantes e cores.
Comprimidos revestidos
A maioria dos comprimidos é revestida por um ou mais dos seguintes motivos:
• Para evitar a decomposição de drogas sensíveis ao ar (oxigênio), luz ou
umidade
• Para minimizar o sabor desagradável de certas drogas que podem vir durante a
dissolução parcial da droga em fluidos bucais durante a absorção
• Para melhorar a deglutibilidade e palatabilidade, aumentando a suavidade da
superfície na boca
• Para fornecer apelo visual e consistência, textura de superfície lisa e
distribuição uniforme de cores
 • Servir como meio antifalsificação, incorporando compostos traçadores no
material de revestimento
• Para permitir a contenção de compostos altamente potentes no núcleo do
comprimido e, assim, evitar a exposição ao pessoal que manuseia os
comprimidos
O revestimento não é usado em comprimidos vestibulares, sublinguais, mastigáveis,
efervescentes ou dispersíveis para evitar qualquer atraso na liberação do fármaco
devido ao tempo necessário para a ruptura ou dissolução do material de revestimento.
O revestimento de comprimidos de núcleo (comprimidos, não revestidos) é realizado
carregando os comprimidos em uma panela perfurada em movimento fornecida com
ar quente seco e pulverizando a dispersão do revestimento no leito de comprimidos a
uma taxa compatível com a taxa de evaporação do solvente. Isso leva à deposição de
uma película do material de revestimento na superfície das pastilhas revestidas. Este
processo é realizado por um período de tempo suficiente para permitir uma cobertura
uniforme e elegante de toda a superfície da pastilha pelo material de revestimento. O
material de revestimento consiste em um opacificante (como dióxido de titânio de
tamanho de partícula fina), cor, plastificante (como polietilenoglicol) e um polímero
(como hidroxipropilmetilcelulose [HPMC] ou álcool polivinílico [PVA]). Normalmente,
cerca de 3% p/p de aplicação do material de revestimento fornece cobertura completa
pela formação de uma película fina ao redor do comprimido. O revestido
Os comprimidos são chamados de comprimidos revestidos por película.
Outros tipos de comprimidos revestidos são revestidos com açúcar, revestidos com
gelatina (tampas de gel) e comprimidos com revestimento entérico. Os comprimidos
revestidos com açúcar são produzidos pela aplicação de solução de sacarose, contendo
conservantes, corantes, adoçantes e sabores, até o núcleo com um acúmulo de peso
relativamente alto (~30% p/p). O revestimento de filme assumiu quase
completamente o revestimento de açúcar na indústria farmacêutica por causa do
menor tempo de processamento e do tamanho menor do comprimido revestido. Um
exemplo comum de comprimido revestido com açúcar é o M&Ms, que consiste em um
centro de chocolate líquido solidificado e uma casca de doce duro que é uma
combinação de açúcar e xarope de milho.
Os comprimidos revestidos com gelatina, comumente conhecidos como gelcaps, são
comprimidos comprimidos em forma de cápsula revestidos com uma camada de
gelatina. Estes comprimidos são produzidos mergulhando os comprimidos de núcleo
em uma solução de gelatina com corantes e conservantes, seguido de secagem. Isso
permite que o produto seja menor do que uma cápsula equivalente preenchida com
uma quantidade equivalente de pó e fornece um apelo visual elegante. Muitos
medicamentos isentos de prescrição (OTC)
são comercializados como gelcaps.
Comprimidos com revestimento entérico
O pH do fluido gastrointestinal aumenta progressivamente de ácido para básico do
estômago através dos intestinos para o cólon. As alterações no pH GI podem ser
utilizadas para liberar um fármaco em um local fisiológico particular no trato
gastrointestinal. Em particular, formas farmacêuticas sólidas orais podem ser
revestidas com um polímero que é insolúvel no pH ácido do estômago e solúvel no pH
intestinal básico. Tais polímeros são conhecidos como polímeros entéricos e tais
revestimentos são denominados revestimentos entéricos. Os comprimidos com
revestimento entérico são os comprimidos revestidos com polímeros entéricos. O
revestimento completo do comprimido com estes polímeros permite que o polímero
forme uma barreira entre o núcleo do comprimido e o meio aquoso circundante.
Assim, o comprimido com revestimento entérico permanece insolúvel no ambiente de
pH baixo do estômago, mas dissolve-se prontamente na passagem para o intestino
delgado com seu pH elevado.
O revestimento entérico é usado para minimizar a irritação da mucosa gástrica por
certas drogas e/ou proteger drogas sensíveis contra a decomposição no ambiente
ácido do estômago. Por exemplo, a aspirina produz menos sangramento gástrico
quando formulada como comprimidos de liberação sustentada (SR) com revestimento
entérico do que as formas convencionais de dosagem de liberação imediata.
Polímeros comumente usados para revestimento entérico são polímeros
impermeáveis a ácidos, como ftalato de acetato de celulose (CAP), ftalato de HPMC
(HPMCP), ftalato de acetato de polivinila (PVAP) e EudragitsR, que são copolímeros de
ácido metacrílico e metilmetacrilato. Eudragits estão disponíveis em diferentes graus.
O comportamento de liberação de fármacos de um comprimido revestido com
Eudragit é controlado através da proporção de copolímeros de ácido metacrílico. Por
exemplo, a proporção de grupos carboxila para éster é de aproximadamente 1:1 em
Eudragit L100 de dissolução rápida e 1:2 em Eudragit S100 de dissolução lenta.
Comprimidos de liberação imediata
A maioria dos comprimidos (discutidos anteriormente) são comprimidos de liberação
imediata (IR), ou seja, disponibilizam todos os fármacos para o meio de dissolução
imediatamente ao entrarem em contato com o meio aquoso. O fármaco dissolve-se a
uma taxa determinada pela composição do meio de dissolução (como o pH) e pelas
propriedades físico-químicas do fármaco (como solubilidade e tamanho das
partículas).
Comprimidos de liberação controlada
Em contraste com os comprimidos IR, certas formas de dosagem, como comprimidos
de liberação controlada (CR) ou de liberação prolongada (XR), são projetados para
controlar ou ampliar, respectivamente, a taxa na qual o medicamento se dissolve no
meio aquoso. Assim, os comprimidos de RC reduzem a taxa de liberação do
medicamento para uma taxa lenta e controlada, que normalmente é de ordem zero.
Os comprimidos de XR, por outro lado, estendem a duração da liberação do
medicamento, diminuindo a taxa de liberação do medicamento, mas podem não ter
controle sobre a taxa (ou seja, podem não fornecer cinética de liberação do
medicamento de ordem zero). Os comprimidos CR ou XR às vezes também são
chamados de comprimidos SR.
Os comprimidos de CR podem reduzir a frequência de dosagem, aumentar a adesão do
paciente e podem reduzir os efeitos colaterais de certos medicamentos. A
característica de controle de taxa dos comprimidos CR pode ser a matriz ou o
revestimento do filme. Coformular ou misturar fármacos com polímeros insolúveis em
água prepara comprimidos matriciais. Uma matriz polimérica de dissolução lenta,
como HPMC de alto peso molecular, pode ser usada para preparar comprimidos SR de
fármacos altamente solúveis em água. Ao entrar em contato com o meio de dissolução
aquoso, o núcleo comprimido se dissolve por erosão superficial, e a taxa de erosão
superficial é controlada pela taxa de dissolução da matriz polimérica. Por exemplo, os
comprimidos de cloridrato de metformina XR (comprimidos Glucophage XR) são
comprimidos de matriz.
Os comprimidos de SR revestidos por membrana utilizam uma membrana insolúvel
para reduzir ou controlar a taxa de liberação do medicamento. A membrana insolúvel
pode ser impregnada com um polímero solúvel para fornecer poros a partir dos quais a
droga pode se difundir para fora ou ter um orifício para comprimidos osmoticamente
CR. Muitas vezes, uma combinação de componentes IR e SR é incluída em uma forma
de dosagem para fornecer uma dose de ataque (pelo componente IR) seguida por uma
dose de manutenção de liberação lenta (pelo componente SR). O IR e o componente
SR podem formar duas camadas diferentes de um tablet bicamada, por exemplo. Esses
componentes também podem ser misturados e embalados em uma cápsula. Os
componentes SR e IR também podem ser compactados juntos. Por exemplo, Theo-
DurR CR comprimido de teofilina consiste em dois componentes: (1) uma matriz de
cristais de teofilina comprimidos e (2) grânulos de teofilina revestidos embutidos na
matriz. Em contato com fluidos no trato gastrointestinal, a teofilina difunde-se
lentamente através da parede dos grânulos livres, que se dissolve com o tempo. Após
a administração oral de Theo-DurR 300 mg comprimidos a indivíduos humanos, as
concentrações séricas de teofilina superiores a 1 mg/ml foram mantidas durante 24
horas.
Formulação de comprimidos
Além do medicamento ativo, chamado DS ou ingrediente farmacêutico ativo (IFA), os
comprimidos podem conter um ou mais ingredientes funcionais, como diluentes
(também conhecidos como enchimentos), aglutinantes, desintegrantes, glidantes,
lubrificantes, materiais de revestimento, corantes, estabilizantes, adoçantes e
aromatizantes. Esses ingredientes são chamados de excipientes. Excipientes são
adicionados para melhorar uma ou mais das três propriedades funcionais chave de
uma forma de dosagem: (1) biodisponibilidade, (2) manufaturabilidade e (3)
estabilidade.
• Os excipientes facilitam a biodisponibilidade ótima, isto é, a velocidade e a
extensão da absorção do fármaco a partir da forma farmacêutica, fornecendo a
taxa, a extensão e o local de liberação do fármaco reprodutíveis e ótimos.
• Os excipientes facilitam a manufatura convertendo o pó API em uma mistura
de pó que flui, comprime e pode ser fabricada em equipamentos de alta
velocidade.
 • Os excipientes facilitam a estabilidade do IFA durante o tempo que um produto
pode ser armazenado entre a fabricação e o consumo (chamado de prazo de
validade).
Diluentes
Um comprimido deve pesar pelo menos cerca de 50 mg para facilitar o manuseio pelo
paciente. Portanto, drogas de dose muito baixa invariavelmente requerem um
diluente (também conhecido como enchimento) ou agente de volume para trazer o
peso total do comprimido para pelo menos 50 mg. Além disso, permitir a
manufaturabilidade de misturas de pó em equipamentos de alta velocidade requer
propriedades adequadas, como fluxo e compressibilidade, que são melhoradas pela
adição de diluentes.
Os diluentes comumente usados são celulose microcristalina (CCM), lactose, manitol,
sorbitol e fosfato bicálcico. Cada excipiente apresenta características que definem sua
aplicação preferida. Por exemplo, a lactose geralmente não é preferida para uso com
drogas que têm grupos de amina primária devido à propensão para a reação de
Maillard.
O manitol tem um calor negativo da solução e, assim, proporciona uma sensação de
resfriamento na boca. É normalmente usado para comprimidos mastigáveis e de
dissolução oral. O CCM pode absorver água e melhora a compressibilidade ao sofrer
deformação plástica na compressão. A lactose é um excipiente frágil que se fragmenta
para sofrer fratura quebradiça durante a compressão. A adição de lactose a misturas
de pó pode melhorar a ligação entre partículas durante a compressão.
Adsorventes
Os adsorventes são substâncias capazes de reter fluidos em estado aparentemente
seco. Estas são as partículas de pó que podem adsorver o líquido, mantendo a
capacidade de ser manuseado como pós. Drogas solúveis em óleo ou extratos fluidos
podem ser misturados com adsorventes para trazê-los a uma forma sólida para
compressão em comprimidos. Por exemplo, sílica pirogênica, microcristalina
celulose, carbonato de magnésio, caulim e bentonita.
Fluido de granulação
Fluidos granulantes são líquidos que são usados para granulação úmida. Normalmente,
são água, etanol ou isopropanol – ou a solução de um polímero hidrofílico (ligante) em
um desses líquidos. A adição de fluido de granulação ao misturar uma mistura de pó
do API com excipientes promove a adesão superficial das partículas. Após a
granulação, quando o fluido de granulação é seco, as partículas tendem a continuar
aderindo em aglomerados relativamente fortes através de múltiplas e fracas forças de
adesão não covalentes entre partículas primárias promovidas pelo polímero hidrofílico
(ligante). Essas partículas tendem a ter maior esfericidade do que as partículas
primárias e podem ser moídas ou peneiradas para a distribuição de tamanho de
partículas desejada. Assim, a granulação permite o fluxo e a compressibilidade
enquanto modifica as propriedades de superfície de
partículas primárias, como aderência a equipamentos de aço inoxidável. O fluido de
granulação é completamente removido durante a secagem para garantir que o fluido
residual não atue como plastificante e contribua para a instabilidade química no DP
acabado.
Um processo alternativo, conhecido como umidade, granulação seca ativada (MADG),
envolve a adição de pulverização de apenas quantidades suficientes (por exemplo, 1%-
3% p /p) de fluido de granulação, normalmente água, à mistura de pó seco para
promover a adesão superficial durante a compressão. Esses processos são tipicamente
processos de compressão direta que não exigem operações unitárias de granulação e
secagem separadas.
Ligantes
Polímeros hidrofílicos são adicionados na forma seca ou líquida (solução em água) para
promover a transformação de partículas primárias de pó em aglomerados coesos
(grânulos) durante a granulação úmida ou para promover compactações coesivas
durante a compressão direta. Esses polímeros hidrofílicos são chamados de ligantes,
quando utilizados para tais fins nessas formulações.
Os ligantes comuns usados na granulação úmida são derivados de celulose como
hidroxipropilcelulose (HPC), polivinilpirrolidona (PVP) e amido. Na granulação úmida, o
ligante pode ser dissolvido no fluido de granulação ou adicionado seco à mistura de pó
seguido pela adição do fluido de granulação para granulação úmida. O tipo e a
concentração do ligante afetam a resistência dos grânulos, a friabilidade e a taxa de
crescimento dos grânulos durante o processo de granulação úmida. O tamanho e a
distribuição de tamanho dos grânulos podem afetar o fluxo e a compressibilidade. A
densificação dos grânulos pode afetar a taxa de liberação do fármaco. Por exemplo,
ligantes HPC ou PVP de maior peso molecular produzem grânulos maiores e mais
densos.
Glidentes
Os glidentes são adicionados às formulações de comprimidos para melhorar as
propriedades de fluxo das granulações durante as operações de transferência, como
do funil para o compactador de rolos ou prensa de comprimidos. Eles melhoram o
fluxo, reduzindo o atrito interparticulado. Os glidants comumente usados são sílica
pirogênica (coloidal), amido e talco. Esses glidantes são partículas de pó de tamanho
muito pequeno que ocupam sulcos superficiais e irregularidades em partículas de pó
grosso, aumentando assim a esfericidade e reduzindo a tendência de aderir às
superfícies.
Lubrificante
Os lubrificantes ajudam a evitar a aderência do material do comprimido às superfícies
do equipamento de processamento de aço inoxidável sob forças de compressão.
Assim, os lubrificantes reduzem ou impedem a adesão de partículas de pó a faces e
matrizes de punção de compressão de comprimidos ou aos rolos de um rolo
compactador. Eles promovem o fluxo, reduzem o atrito entre partículas e facilitam a
ejeção suave de comprimidos comprimidos da cavidade da matriz. Os lubrificantes
comumente usados são estearato de magnésio, ácido esteárico e fumarato de estearil
de sódio. Esses lubrificantes são pequenas partículas hidrofóbicas que tendem a
revestir a superfície de partículas de pó maiores, espalhando-se sob o cisalhamento
suave durante a mistura. O revestimento superficial hidrofóbico reduz as forças
hidrofílicas não covalentes, interpartículas e equipamentos de partículas, que
geralmente são responsáveis pela adesão e aderência. Dentre estes, o estearato de
magnésio é o lubrificante mais utilizado. A lubricidade do estearato de magnésio em
uma formulação pode ser aumentada com a concentração ou a duração da mistura. A
maioria dos lubrificantes é usada em concentração ≤ 1% p/p. A lubrificação excessiva,
devido ao uso de alta concentração ou mistura excessiva, pode resultar em
compactabilidade reduzida da mistura e/ou taxa de liberação do fármaco dos
comprimidos. O fumarato de estearil de sódio é o único lubrificante hidrofílico ou
solúvel em água e é usado em formulações altamente sensíveis a lubrificantes
hidrofóbicos.
Desintegrantes
Os desintegrantes são adicionados aos comprimidos para facilitar a ruptura ou
desintegração quando os comprimidos entram em contato com fluidos aquosos no
trato gastrointestinal ou meio de dissolução durante os testes in vitro . Os
desintegrantes ajudam a quebrar um comprimido comprimido em grânulos
constituintes e partículas primárias de pó. As partículas primárias de API dispersas
fornecem então uma alta área de superfície para a dissolução do API no fluido aquoso.
Assim, quebra dos comprimidos por
desintegrantes aumenta a área de superfície eficaz e promove rápida liberação e
dissolução da droga.
Os desintegrantes agem por um ou ambos (a) inchaço na presença de água e explosão
de comprimido e grânulo aberto e/ou (b) ação capilar para promover a rápida entrada
de água no centro do comprimido ou cápsula. Exemplos de desintegrantes comumente
usados são amido, PVP reticulado (xPVP), carboximetilcelulose sódica reticulada –
também conhecida como croscarmelose sódica (CCS) e glicolato de amido sódico
(SSG). Entre eles, xPVP,
CCS e SSG são chamados de superdesintegrantes porque essas partículas incham
significativamente em contato com a água. O amido incha moderadamente em
contato com a água. Desintegrantes leves, como a celulose microcristalina (MCC),
também podem atuar por ação capilar através de seus poros para promover a rápida
entrada de água no centro do comprimido.
Tanto os desintegrantes quanto os ligantes são polímeros hidrofílicos. Por exemplo,
PVP é um ligante e xPVP é um desintegrante. Longas cadeias abertas de polímeros
hidrofílicos podem servir como ligante, promovendo ligações de hidrogênio e forças de
ligação hidrofílicas na superfície de partículas de pó. Quando essas cadeias poliméricas
são reticuladas, elas podem absorver água e inchar devido à sua alta capacidade de
ligação de hidrogênio – agindo assim como um desintegrante. Assim, PVP e xPVP têm a
mesma espinha dorsal de polímero – enquanto o primeiro é um ligante, o segundo é
um superdesintegrante.
Variado
Ingredientes organolépticos, como corantes, adoçantes e sabores, são usados para
mascarar o sabor e melhorar a palatabilidade, especialmente em produtos como
comprimidos mastigáveis e dispersíveis. Os adoçantes artificiais, como o acessulfame
de potássio e a sacarina sódica, são preferidos porque quantidades menores produzem
doçura semelhante ou maior do que a sacarose.
Os estabilizantes químicos comumente usados em formulações de comprimidos
incluem antioxidantes, como ácido ascórbico e vitamina E, e quelantes de metais
pesados, como ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) e etilenoglicol-bis (β-aminoetil
éter)-N,N,N,N-ácido tetracético (EGTA).
Fabricação de Comprimidos
Requisitos para a compactação.
Tableting envolve a compressão de uma mistura de pó em uma cavidade de matriz
entre os punções superior e inferior. Vários puncionadores e matrizes são dispostos
em três torres rotativas em uma prensa de comprimidos rotativa de alta velocidade
que se movem simultaneamente em um movimento circular à medida que os
comprimidos são feitos. À medida que a torre se move, o pó é alimentado nas matrizes
em uma porta através de um funil e estrutura de alimentação, ajustado à dose,
comprimido, ejetado e os comprimidos são coletados em outra porta. Este processo
requer:
• Fluxo uniforme de mistura na cavidade da matriz através de um funil e
estrutura de alimentação.
• Não segregação de misturas de pó na moega e durante o carregamento na
cavidade da matriz.
• Compactabilidade (capacidade de reduzir em volume e comprimir na aplicação
de força pelos punções) do pó na cavidade da matriz durante a compressão.
• Antiaderência da mistura de pó a paredes de matrizes e superfícies de socos.
• Coesão adequada da mistura de pó para formar um comprimido forte.
Fluxo de pó e compressibilidade
O fluxo de pó é necessário para transportar os materiais através do funil de uma
máquina de pastilhar e compactador de rolos (para processos baseados em granulação
seca ou compactação de rolos). O fluxo inadequado de pó pode levar ao enchimento
variável, que produz comprimidos que variam em peso, conteúdo de drogas e
resistência (dureza). Portanto, medidas devem ser tomadas para garantir que o fluxo
de pó adequado seja mantido. A incorporação de um glidant e/ou lubrificante na
formulação aumenta o fluxo de pó. Aumentar a esfericidade das partículas também
melhora o fluxo. Processos como spray drying, granulação em leito fluidizado ou
esferonização por extrusão aumentam a esfericidade dos grânulos.
Além disso, o aumento da densidade dos grânulos, como por granulação, também
melhora o fluxo de pó. O método mais popular de aumentar as propriedades de fluxo
do pó é por granulação. Como discutido anteriormente, a granulação pode ser tanto a
granulação seca, que não usa um fluido de granulação, quanto a granulação úmida,
que envolve a umectação com um fluido seguido de secagem.
A compressibilidade é a propriedade de formar uma massa compacta estável e intacta
quando a pressão é aplicada. Alguns materiais comprimem melhor do que outros. A
compressibilidade é um resultado da extensão da deformação plástica que um
material pode sofrer combinada com forças coesivas entre a mistura de pó que
manterão o material no estado comprimido. A maioria dos materiais apresenta
diferentes graus de recuperação elástica, ou seja, expansão para maior volume original
na remoção das tensões. Baixas recuperações elásticas aliadas à alta deformabilidade
plástica e alta adesão interpartícula promovem a formação de compactos fortes com
baixas forças de compressão. A granulação geralmente melhora a compressibilidade.
Materiais que não comprimem bem produzem pastilhas macias.
Tipos de processos de fabricação
Com base nas características dos materiais de partida que influenciam as propriedades
da mistura de pós, três processos gerais são usados para preparar misturas de
granulação para compressão:
• Compressão direta
• Granulação seca ou compactação de rolos
• Granulação úmida
O objetivo da granulação úmida e seca é melhorar o fluxo da mistura e melhorar suas
propriedades de compressão, aumentando o tamanho das partículas, densidade e
esfericidade. A seleção entre esses processos é baseada nas propriedades físico-
mecânicas do IFA e da mistura de matéria-prima (API com excipientes). Por exemplo, a
estabilidade do IFA a outros ingredientes usados para preparar misturas de granulação
e condições de processamento (por exemplo, uso de água durante a granulação
úmida) é crítica. Por exemplo, a granulação seca pode ser preferida para IFAs sensíveis
à umidade e/ou ao calor.
1. Compressão direta: A compressão direta é o método preferido se a mistura de
pó tiver fluxo, compactabilidade e coesão adequados com baixo potencial de
segregação. Este é o processo mais simples que envolve a menor extensão de
manuseio de material. A compressão direta envolve simplesmente misturar os
ingredientes necessários e comprimi-los em comprimidos na prensa.
2. Granulação seca: A granulação seca é preferida em circunstâncias em que o
fluxo de pó, coesão e/ou potencial de segregação precisam ser melhorados,
mas a compactabilidade é adequada. Este processo envolve a compactação de
uma mistura de pó. Pode ser realizada por qualquer um dos dois processos: (a)
slugging, que envolve a compressão usando grandes perfurações e matrizes em
uma prensa de comprimidos; ou (b) compactação de rolos, que envolve forçar
a mistura de pó entre dois rolos contra-rotativos que são pressionados juntos
sob pressão hidráulica. Isso espreme a mistura em pó em um bolo sólido entre
os rolos. O material compactado é moído para formar grânulos, que são
geralmente maiores em tamanho de partícula do que a mistura inicial de pó.
Esses grânulos são então misturados com excipientes extragranulares e
comprimidos na prensa de comprimidos.
3. Granulação úmida: A granulação úmida é preferida quando a compactabilidade
do pó não é muito alta e há necessidade de melhorar o fluxo, coesão e/ou
potencial de segregação da mistura de pó. A mistura de pó é carregada em um
granulador (recipiente com uma lâmina giratória para misturar o pó) e
granulada com uma solução do aglutinante ou água (se um aglutinante seco for
adicionado à mistura de pó). A água é o veículo liquidificador mais utilizado. O
uso de líquidos de granulação não aquosos, como o etanol, não é mais
preferido por razões de segurança e ambientais. Os grânulos formados são
secos em uma bandeja ou secador de leito fluidizado a temperaturas
moderadamente elevadas. Os grânulos secos são então misturados com
excipientes extra granulares e comprimidos na prensa de comprimidos.
 a. Granulação úmida de baixo ou alto cisalhamento: Dependendo do
design do granulador, a granulação úmida pode conferir baixos ou altos
níveis de cisalhamento à mistura de pó e são denominados de acordo.
Por exemplo, um granulador de fundo plano com lâminas horizontais
que se movem em movimento circular no fundo do leito de pó leva a
alto cisalhamento, enquanto o uso de lâminas verticais em uma bacia
oval leva a baixo cisalhamento. A extensão do cisalhamento pode afetar
a porosidade, a compactabilidade e a densidade dos grânulos. A
granulação de baixo cisalhamento geralmente produz maior
porosidade, maior compactabilidade e menor densidade dos grânulos
formados. A escolha entre granulação de baixo e alto cisalhamento é
baseada na sensibilidade dos atributos de qualidade do produto
desejados às condições de processo.
b. Granulação em leito fluido: A granulação em leito fluidizado envolve a
pulverização do líquido granulado no leito de pó fluidizado. Este
processo combina a etapa de secagem com a etapa de granulação.
Nesse processo, a evaporação do líquido de granulação é concomitante
à granulação da mistura de pó. É um processo relativamente lento, mas
bem controlado, que leva à geração de grânulos, que são mais porosos,
menos densos e mais uniformes em forma e tamanho.
4. Granulação seca ativada por umidade: Outros processos comumente
empregados para preparar a mistura de pó para compressão envolvem uma
combinação dos três processos básicos. Por exemplo, MADG envolve a
pulverização de uma quantidade mínima de água na mistura de pó antes da
compressão para melhorar a adesão do pó.
5. Granulação contínua: O uso de um processo de granulação contínua minimiza
as transferências de material e permite a flexibilidade do tamanho do lote. Os
processos contínuos são baseados em um túnel ou canal de fluxo de pó com
posições sequenciais onde diferentes etapas de um processo – como adição de
água, secagem e moagem no caso de granulação úmida – são realizadas em
conjunto.
Considerações sobre embalagem e manuseio
Após a compressão e o revestimento, os comprimidos são armazenados em
recipientes apertados e protegidos de locais de alta temperatura e umidade. Produtos
que são propensos à decomposição por umidade geralmente são embalados com
dessecantes, como dióxido de silício. Os medicamentos que são afetados
negativamente pela luz são embalados em recipientes resistentes à luz.
Avaliação de Comprimidos
Os compêndios, como a United States Pharmacopeia (USP), e os órgãos reguladores,
como a United States Food and Drug Administration (FDA), além da experiência
histórica no desenvolvimento de produtos, informam os atributos de qualidade
desejados dos comprimidos. Os comprimidos são geralmente testados para as
seguintes características:
Aparência
Todos os comprimidos devem ter tamanho, forma, espessura, cor e marcas de
superfície idênticos. A aparência geral do tablet permite monitorar uma uniformidade
lotto-lote e tablet-to-tablet. É necessário um controle rigoroso da espessura do
comprimido para garantir operações automatizadas da máquina durante sua
embalagem e manuseio. A espessura comprimido-comprimido dentro de um lote e a
espessura média dos comprimidos em todos os lotes são definidas e controladas.
Uniformidade de conteúdo
Todos os comprimidos devem ser demonstrados para conter o ingrediente ativo
rotulado e deve haver uniformidade comprimido a comprimido no conteúdo do
medicamento. Isso geralmente é testado por um método analítico para a potência do
medicamento (como cromatografia líquida de alta eficiência) em vários comprimidos
individuais.
20.5.3 Dureza
A dureza do comprimido refere-se à quantidade de força necessária para esmagar
diametralmente um comprimido. É representativo da resistência à tração de um
comprimido e é determinado pelas características de coesão da mistura de pó. A
dureza do comprimido afeta a desintegração, dissolução e friabilidade do comprimido.
Se os comprimidos forem muito duros, eles podem não se desintegrar dentro de um
período de tempo razoável. Isso pode levar à redução da biodisponibilidade e ao não
cumprimento da especificação de dissolução. Se forem muito macios, podem não
suportar as operações de manuseio e envio, levando à quebra ou lascagem do tablet
(rompimento das bordas) e falha durante o teste de friabilidade. Friabilidade é a
tendência dos comprimidos de lascar ou quebrar por movimento de tombo.
Friabilidade
A friabilidade do comprimido representa a tendência de um comprimido derramar pó
ou quebrar em pedaços menores sob estresse mecânico, como cair de uma distância
fixa. É uma função da fragilidade da mistura de pó comprimido, forma do comprimido,
coesão e dureza. A baixa friabilidade do comprimido é desejada para garantir sua
integridade física durante a embalagem, o envio e o manuseio.
Uniformidade de peso
Os comprimidos são comprimidos a um peso predefinido. Sob o pressuposto da
normalidade da distribuição estatística do peso do comprimido, todos os comprimidos
devem estar dentro de um determinado intervalo do peso do comprimido predefinido.
Vários comprimidos são pesados individualmente, e tanto o peso médio quanto a
variação do peso individual do comprimido em relação à média são calculados e
controlados durante a fabricação para garantir que os comprimidos contenham as
quantidades desejadas de substâncias medicamentosas, com variação não mais do que
aceitável entre os comprimidos dentro de um lote.
Desintegração
A desintegração dos comprimidos é avaliada para garantir que o comprimido se
dissolva ou se quebre em partículas menores ou grânulos em contato com a água sob
agitação. Isso permite que o DS se dissolva de suas partículas primárias, estando
totalmente disponível para dissolução e absorção do trato gastrointestinal. A
desintegração do comprimido é avaliada em um aparelho padronizado que submete
seis comprimidos a um estresse mecânico definido em cilindros alternativos individuais
em um meio aquoso adequado a 37°C, para refletir as condições na ingestão oral. O
tempo que leva para o último dos seis comprimidos se desintegrar em partículas
menores e desaparecer dos cilindros alternativos é chamado de tempo de
desintegração. O meio de desintegração necessário varia dependendo do tipo de
comprimidos a serem testados. O tempo de desintegração geralmente não é superior
a 15 min para comprimidos IR. O teste de desintegração é utilizado como controlo para
os comprimidos destinados a ser administrados por via oral, mas não para os
comprimidos destinados a ser mastigáveis e SR.
Dissolução
Como a absorção e a disponibilidade fisiológica do fármaco dependem de ter o DS no
estado dissolvido no local de absorção, a dissolução, também denominada liberação
do fármaco, é uma importante propriedade dos comprimidos. A taxa e a extensão da
dissolução de um fármaco são testadas in vitro por um teste de dissolução adequado.
A dissolução é usada como uma ferramenta de controle de qualidade para garantir a
uniformidade lote a lote e comprimido a comprimido nas características de liberação
de medicamentos dos comprimidos e, às vezes, também como uma ferramenta para
correlação in vitro-in vivo (IVIVC) da liberação de medicamentos (in vitro) e absorção de
medicamentos (in vivo). O teste de dissolução fornece um meio de controle para
garantir que uma determinada formulação de comprimido seja semelhante em relação
à taxa e extensão da liberação do medicamento, já que o lote de comprimidos se
mostrou inicialmente clinicamente eficaz.
Relação entre desintegração, dissolução e absorção
A absorção oral do trato gastrointestinal ocorre a partir da droga em solução aquosa
no local de absorção. Portanto, um comprimido deve se desintegrar em partículas
primárias do fármaco e liberar o fármaco, ou seja, o fármaco deve se dissolver nos
fluidos no local da absorção, antes que a absorção possa ocorrer. No entanto, os
comprimidos que se destinam à mastigação ou SR não precisam sofrer desintegração.
Os excipientes para formulação de comprimidos afetam as taxas de desintegração,
dissolução e absorção. A absorção sistêmica da maioria dos produtos consiste em uma
sucessão de processos de taxa, tais como:
• Desintegração do PD em grânulos e partículas primárias do fármaco
• Dissolução do fármaco a partir dos grânulos e partículas primárias do fármaco
em ambiente aquoso
• Absorção da solução do fármaco através das membranas celulares para a
circulação sistêmica
A desintegração, dissolução e absorção do fármaco são influenciadas pelas
propriedades físico-químicas (por exemplo, solubilidade, compactabilidade, densidade
e fluxo) e estabilidade (por exemplo, ao calor, umidade e luz) do MD; sua
compatibilidade com os excipientes na forma farmacêutica; local e extensão da
absorção da droga no trato gastrointestinal; e dose. Nesses processos, a taxa em que a
droga chega ao sistema circulatório é determinada pelo passo mais lento no
seqüenciar. A desintegração de um comprimido é geralmente mais rápida do que a
dissolução e absorção da droga. Para a droga que tem baixa solubilidade aquosa, a
taxa em que a droga se dissolve (dissolução) é muitas vezes o passo mais lento e,
portanto, exerce um efeito limitante na biodisponibilidade da droga. Em contraste,
para o fármaco que tem alta solubilidade aquosa, a taxa de dissolução é rápida e a taxa
em que o fármaco atravessa ou permeia as membranas celulares é o passo mais lento
ou limitante da taxa.
A solubilidade aquosa e a permeabilidade através da mucosa intestinal formam a base
para identificar a relativa dificuldade na formulação de fármacos para administração
oral através do chamado sistema de classificação biofarmacêutica (BCS). A BCS
classifica tanto a taxa de permeação quanto a solubilidade do fármaco em relação à
dose mais alta em duas categorias: alta e baixa. Assim, todos os fármacos podem ser
divididos em quatro categorias distintas: I – alta solubilidade, alta permeabilidade; II -
baixa solubilidade, alta permeabilidade; III - alta solubilidade, baixa permeabilidade; e
IV – baixa solubilidade, baixa permeabilidade. Esse sistema de classificação tem sido
utilizado para entender e influenciar (por desenho de formulação) a farmacocinética
oral de fármacos.
Mini Teste
20.1 Qual condição geralmente aumenta a taxa de dissolução de um comprimido?
A. Aumento do tamanho da partícula da droga
B. Diminuição da área de superfície da droga
C. Uso da forma ionizada ou salina da droga
D. Uso de revestimento de açúcar ao redor do comprimido

Resposta: C. A forma ionizada, ou sal, de uma droga é geralmente mais solúvel em

água e, portanto, dissolve-se mais rapidamente do que a forma não ionizada (ácido
livre ou base livre) da droga. De acordo com a equação de Noyes-Whitney, a taxa de
dissolução é diretamente proporcional à área de superfície e inversamente
proporcional ao tamanho da partícula. Portanto, um aumento no tamanho da partícula
ou uma diminuição na área de superfície diminui a taxa de dissolução. O uso de
sugarcoating ao redor do comprimido também diminuirá a taxa de dissolução.

20.2 Qual das seguintes situações NÃO é verdadeira para formulações de

comprimidos?
Um. Um agente desintegrador promove o fluxo de grânulos
B. Os lubrificantes impedem a aderência dos grânulos às faces perfuradas da máquina
de pastilhar
C. Os glidentes promovem o fluxo dos grânulos
D. Os agentes ligantes são usados para a adesão do pó em grânulos
E. Todos os itens acima
F. Nenhuma das opções acima

Resposta: A. Agentes de desintegração são adicionados aos comprimidos para

promover a quebra dos comprimidos quando colocados no ambiente aquoso. Os
lubrificantes são necessários para evitar a aderência dos grânulos às faces e matrizes
do puncionado. Agentes ligantes são adicionados para unir os pós no processo de
granulação. Os glidentes são adicionados às formulações de comprimidos para
melhorar as propriedades de fluxo das granulações.

20.3 Os agentes que podem ser usados no revestimento entérico de comprimidos

incluem
A. Hidroxipropilmetilcelulose
B. Carboximetilcelulose
C. Ftalato de acetato de celulose
D. Todos os itens acima
E. Nenhuma das opções acima

Resposta: C. Os materiais de revestimento entérico incluem trimelitato de acetato de

celulose, ftalato de poli(acetato de vinila), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e
ftalato de acetato de celulose.
20.4 Pacientes que não conseguem engolir mesas com revestimento entérico devem.
A. Dissolva o comprimido antes de tomar
B. Esmagar antes de tomá-lo
C. Engolir comprimido sem água
D. Consulte um farmacêutico para obter uma alternativa

Resposta: D. Um comprimido com revestimento entérico tem um revestimento que

permanece intacto no estômago, mas se dissolve no intestino quando o pH excede 6.

20.5 O fluxo de pó adequado garante que após a compactação

A. São produzidos comprimidos de peso constante
B. Liberação rápida de fármacos
C. As moléculas do fármaco são esmagadas
D. Comprimidos lisos são produzidos
20.6 Para fornecer volume suficiente para compressão, qual dos seguintes excipientes
é frequentemente adicionado à formulação do comprimido?
A. Glidentes
B. Diluentes
C. Lubrificantes
D. Desintegrantes
20.7 A mistura de estearato de magnésio com grânulos de comprimidos
A. Diminuir a força de esmagamento dos comprimidos
B. Aumentar a dissolução do comprimido
C. Aumentar a dureza do comprimido
D. Aumentar a desintegração do tablet
20.8 Qual dos seguintes excipientes pode ser usado como aglutinante na granulação?
A. Estearato de magnésio
B. Mucilagem de amido
C. Sílica pirogênica
D. Isopropanol
20.9 Seu laboratório está projetando uma forma de dosagem de comprimido de um
composto altamente insolúvel, Lisinopril. Você enfrentou recentemente o problema de
tablet aderindo aos socos durante a operação de compressão do comprimido.
R. Explique qual modificação na formulação seria a maneira mais fácil de resolver o
problema.

Resposta: Aumento da concentração de lubrificantes.

B. Em que problema você prevê que essa etapa resulte e por quê? Como você
correlaciona isso com a lei de Fick?

Resposta: Diminuição da taxa de dissolução. O coeficiente de difusão através da

membrana aumenta porque os lubrificantes são hidrofóbicos.

20.10 Explicar como o papel de um glidant em uma formulação de comprimido é

diferente do papel de um lubrificante, durante o processo de compressão de
comprimidos.

Resposta: O glivente é usado para melhorar as propriedades de fluxo dos

sólidos/grânulos, enquanto o lubrificante serve para evitar a adesão do comprimido a
matrizes e perfurações.

A. Defina brevemente desintegração, dissolução e absorção.

Resposta: A desintegração é o processo de quebra de uma forma farmacêutica de

comprimido/cápsula nos grânulos constituintes. Dissolução é o processo pelo qual a
droga sólida em uma forma de dosagem se transforma em uma solução no meio
líquido circundante. A absorção é o processo do fármaco dissolvido que atravessa a
barreira da membrana celular para entrar na circulação sistêmica.

B. Você deseja formular um composto altamente insolúvel em uma formulação

farmacêutica oral. A formulação que você preparou tem excelentes características de
desintegração, mas o perfil de dissolução em água ou meio ácido é muito baixo (menos
de 10% dissolvido em 60 minutos). Você deseja redesenhar as condições de dissolução
de modo a alcançar taxas de dissolução mais altas. Sugira quais experimentos você
realizaria com esse propósito.

Resposta: (i) Aumentar o volume do meio, (ii) adicionar um tensoativo ao meio, (iii)
usar um cosolvente como álcool, (iv) usar solução bifásica como água e clorofórmio, (v)
aumentar a rpm da pá e (vi) mudar de cesto para aparelho de pá.