A RETROSSÍNTESE e a síntese de fármacos
De acordo com a IUPAC:
Medicinal chemistry is a chemistry-based discipline, also involving aspects of biological,
medical and pharmaceutical sciences. It is concerned with the invention, discovery,
design, identification and preparation of biologically active compounds, the study of
their metabolism, the interpretation of their mode of action at the molecular level and
the construction of structure-activity relationships.
Assim, a síntese (orgânica), purificação e análise de (potenciais) fármacos é da maior
importância, devendo-se utilizar processos reaccionais eficientes e bem documentados e
as técnicas adequadas.
Após avaliar a literatura associada ao objectivo pretendido, nomeadamente estudando
farmacóforos ou moléculas-protótipo para o alvo biológico em questão e ser efectuado o
design das estruturas químicas pretendidas (nomeadamente por Computer Assisted Drug
Design - CADD) tem de se pensar na forma de preparar as moléculas pretendidas.
a) Síntese total e síntese parcial
a1) A síntese total é a síntese de um composto a partir de produtos acessíveis
comercialmente relativamente simples. Actualmente, a maioria dos fármacos prepara-se
por síntese total.
a2) Alguns compostos podem ser obtidos a partir de precursores avançados
relativamente complexos que contêm parte da estrutura do produto final e que se obtêm
de fontes naturais (Ex: microorganismos, fontes vegetais e animais, processos de
fermentação, etc.). Neste caso, diz-se que a síntese é parcial, também designada de
semi-síntese ou hemi-síntese.
Geralmente, usa-se esta estratégia quando está disponível um precursor avançado para
um produto estruturalmente complexo que se pretende preparar e para o qual a síntese
total seria demasiadamente complexa, envolvendo um elevado número de passos
sintéticos e dificuldade de controlar aspectos de regio-, estereo- e químioselectividade.
Há algumas classes de compostos obtidas por síntese parcial, por exemplo… antibióticos
β-lactâmicos e esteroides (já leccionados).
b) Conceito de sintão e análise retrossintética
Há várias considerações importantes que devem ser seguidas na análise da forma de
preparação do potencial fármaco:
b1) estudo inicial da síntese – após analisar a estrutura final pretendida, tem de se
estabelecer que reacções devem ser efectuadas e a sua sequência – inicialmente deve-se
analisar o esqueleto carbonado básico (importância da formação das ligações C-C –
frequentemente designadas por reacções de construção) e de seguida a inclusão de
grupos funcionais (nomeadamente através de reacções designadas por reacções de
funcionalização).
b2) aproximação por sintões – um sintão pode ser definido como um fragmento obtido
como resultado da desconexão de ligações carbono-carbono ou carbono-heteroátomo
num passo retrossintético. Os sintões podem ser iões (clivagem heterolítica de uma
ligação), radicais (clivagem homolítica de uma ligação) ou até moléculas “neutras”.
Exemplos:
Assim, os sintões são ferramentas conceptuais que permitem a planificação da
síntese, não devem ser confundidos com os reagentes, que são espécies reais
(ver exemplo mais à frente para a retrossíntese do amelfolide).
b3) aproximação retrossintética – a concepção de uma síntese inicia-se
com uma dissecção lógica do esqueleto pretendido em sintões.
Basicamente, parte-se do produto final (molécula alvo), andando-se para
trás passo a passo até chegar a materiais de partida ou precursores
simples, com o objectivo de obter uma síntese da forma mais eficiente e
económica. Neste contexto, uma seta larga representa a reacção reversa da
pretendida.
Como já referido, os materiais de partida ou precursores simples reais terão
de ser os equivalentes sintéticos dos sintões.
Exemplo para a preparação do amelfolide (slide seguinte):
É preciso ter em conta que pode haver mais do que um equivalente sintético
dos sintões em causa – exemplo do paracetamol:
Além disso, o ponto em que se faz a clivagem deve ter em conta a reactividade
química, ou seja, deve-se pensar em reacções que sejam possíveis e que
previsivelmente sejam mais fáceis de fazer.
Neste contexto, atender às 2 análises por sintões do composto seguinte como
exemplo:
-análise 1:
Com esta primeira análise está-se a pensar na possível preparação do composto mediante
a síntese de Williamson para a preparação do éter, reagindo o fenol como nucleófilo e um
derivado do ácido acético com um bom grupo abandonante na posição alfa.
-análise 2:
Com esta segunda análise, teríamos de pensar numa substituição nucleofílica aromática
num benzeno, a qual é muito mais difícil de realizar do que a síntese a fazer na análise 1.
Assim, este composto deverá ser preparado mediante a síntese seguinte, seguindo a
análise 1 anteriormente efectuada:
É de referir que na análise retrossintética se deve fazer a desconexão e
ligações junto aos heteroátomos, nomeadamente em ésteres, amidas, éteres,
aminas, acetais, etc., uma vez que estas funções químicas, em geral, se
preparam mediante simples reacções de substituição nucleofílica.
A grande maioria dos compostos orgânicos, incluindo os fármacos orgânicos, tem
estrutura complexa, apresentando vários grupos funcionais. Por este motivo, a sua síntese
implica várias etapas e a análise retrossintética pode conduzir-nos a um número elevado
de alternativas sintéticas possíveis.
Ver como exemplo o composto seguinte, um agente anti-obesidade, em que se indicam as
4 desconexões mais razoáveis:
Qual a ordem em que se devem realizar as desconexões?
Assim, geralmente, para evitar problemas de quimiosselectividade, devem ser
introduzidos os grupos mais reactivos no final da síntese, o que implica desconectá-los
em primeiro lugar na análise retrossintética.
Neste caso concreto, como as aminas são mais reactivas que os ésteres, será mais
adequado iniciar com a desconexão “c”. E depois o intermediário seria sujeito a novas
desconexões:
A desconexão “e” implica a alquilação de um composto que em si mesmo é um agente
alquilante, pelo que podem surgir produtos secundários indesejáveis. Assim, a
desconexão “f” é mais satisfatória e gera 4-benziloxifenol como novo composto
intermédio, o qual se pode formar mediante a desconexão “e´”.
Síntese do composto??
Assim, da análise retrossintética, resultou a síntese seguinte para o composto:
b4) preço, disponibilidade e qualidade dos produtos necessários – nem todos os
produtos de partida que pretendemos estão comercialmente disponíveis e/ou às vezes
não existem com a pureza adequada. POOL?
Além disso, também tem de se ter em conta a facilidade do processo sintético (por
exemplo, pode ser necessário fazer uma redução com hidrogénio, o que implica o uso de
tecnologia que nem todos os laboratórios têm, pelo que pode ser necessário recorrer a
processos alternativos para a mesma transformação).
b5) selectividade/especificidade das reacções – é um facto universal que as moléculas
orgânicas podem ser sintetizadas por várias vias sintéticas (por exemplo, numa molécula
nova e complexa, é difícil avaliar qual é a “melhor” síntese).
Uma síntese ideal deve ter o mínimo número de passos possível e ser o mais eficiente
possível, quer em termos económicos, quer em termos ambientais (QUÍMICA
VERDE/SUSTENTÁVEL!?).
No entanto, há obstáculos, nomeadamente a selectividade das reacções, as quais fazem
baixar o rendimento (Ex: último passo da síntese do paracetamol a efectuar numa aula
laboratorial).
Muitas vezes, devido a reactividades competitivas, é necessário proteger determinados
grupos funcionais (Ex: acetilação de um álcool), ocorrendo, posteriormente (após realizar
a reacção em causa), a sua desprotecção (o grupo protector e o método de desprotecção
são condicionados, naturalmente, pela reactividade dos outros grupos funcionais da
molécula).
Neste contexto, e como já referido, é fundamental ter em conta aspectos de
regioselectividade, de quimiosselectividade e de estereosselectividade.
b6) pureza e rendimento – pretende-se que ambos sejam o mais elevado
possível (claro que é impossível obter rendimentos de 100%).
Neste contexto, as técnicas de purificação são de extrema importância
(Ex: técnicas cromatográficas, recristalizações ou destilações).
Na realidade farmacêutica, naturalmente que a pureza é do maior
interesse possível – basta considerar que muitos fármacos têm margem
terapêutica estreita, não permitindo grandes variações de quantidades
administradas; por outro lado, muitas impurezas podem ter elevada
toxicidade!
Assim, a Química Analítica também é da maior importância neste
contexto.
c) Síntese linear e síntese convergente
Depois de realizar a análise retrossintética, tem de se abordar a síntese tendo em conta a
ordem pela qual entrarão os distintos reagentes.
Para a síntese ser o mais eficaz possível, em geral, o número de etapas deve ser o mínimo
possível, e estas devem ter o máximo de rendimento e de regioselectividade, de
quimiosselectividade e de estereosselectividade.
Uma síntese linear é aquela em que o composto pretendido se obtém passo por passo a
partir de um único produto de partida.
Numa síntese convergente, o composto a preparar obtém-se a partir de uma série de
fragmentos moleculares, previamente sintetizados a partir de produtos comerciais, que
se juntam de forma sequencial.
Naturalmente que, em igualdade de etapas, é preferível uma síntese convergente a uma
linear. Por exemplo, nas sínteses seguintes, se em cada passo o rendimento for 90%:
-na síntese linear, o rendimento final será de 48% (0,97x100)
-na síntese convergente, o rendimento será de 70% (0,93x100)
LINEAR:
CONVERGENTE:
d) Quimiosselectividade, regioselectividade, e estereosselectividade
d1) Quimiosselectividade – a maioria dos fármacos tem mais que um grupo funcional que pode ser
igual ou similar em termos de reactividade, podendo ser fundamental que um reaja enquanto outro
se mantenha inalterado. Por exemplo, no caso da síntese do paracetamol a partir do 4-aminofenol,
podem reagir a amina e o hidroxilo, ambos nucleofílicos, com o anidrido acético:
Porém, em condições reaccionais mais suaves e usando um equivalente de anidrido acético, devido à
maior nucleofilia da amina, é possível obter de forma selectiva o paracetamol:
Por outro lado, se se pretendesse acilar selectivamente o hidroxilo do 4-aminofenol, poderia
transformar-se o fenol em fenóxido com uma base forte antes de efectuar a acetilação. Assim, como
o fenóxido é mais nucleofílico que a amina, a reacção seria selectiva.
Como segundo exemplo, na síntese do antiasmático salmefamol, utilizam-se três
agentes redutores diferentes na sequência sintética, ocorrendo a redução selectiva de
diferentes grupos funcionais:
d2) Regiosselectividade – uma reacção é regiosselectiva quando potencialmente pode
originar dois ou mais isómeros constitucionais mas dá preferencialmente um. Por
exemplo, no caso da síntese do cloranfenicol, um agente antibacteriano, o anião azida
ataca o carbono do epóxido mais desimpedido estericamente e mais electropositivo:
d3) Estereosselectividade – ocorre quando, podendo formar-se diferentes
estereoisómeros numa reacção, se forma preferencialmente um deles, seja através de
controlo termodinâmico, seja por controlo cinético.
Recordar que:
Na preparação de compostos enantiopuros, seguem-se as seguintes abordagens gerais
(as quais serão um pouco mais desenvolvidas na aula laboratorial de epoxidação do
colesterol):
Neste contexto, é de referir ainda que uma reacção é estereoespecífica quando o seu
curso estérico está perfeitamente definido, sendo que a estereoquímica do substrato
determina a estereoquímica do produto final.
Um exemplo desta situação são as reacções SN2, como é o caso da introdução do ião azida
na síntese seguinte de um derivado anfetamínico:
Um outro exemplo é o caso da reacção de Diels-Alder entre o ciclopentadieno e o
anidrido maleico, que permite evidenciar os 2 conceitos - estereoespecificidade e
estereosselectividade.
-como a reacção de Diels-Alder tem o seu curso estérico perfeitamente definido, em que as novas
ligações C-C se formam na mesma face do dieno e do dienófilo, ela tem estereospecificidade;
-na reacção formam-se 2 tipos de aductos, endo e exo, que são diastereómeros, sendo que se forma
maior quatidade do aducto endo. Apesar deste aducto ser o mais instável, ele forma-se
preferencialmente devido ao controlo cinético da reacção. Ou seja, a estereosselectividade advém
dos produtos que se formam, dependendo do controlo cinético ou termodinâmico.
Na tabela seguinte, vêm representadas as principais reacções estereoespecificas já
leccionadas em Química Orgânica, além da reacção de Diels-Alder já referida, e que têm
elevada importância na síntese orgânica de fármacos.
No entanto, além destas, há muitas outras!
e) Grupos protectores
Quando numa síntese não é possível realizar uma transformação quimiosselectiva, o
problema pode resolver-se protegendo o grupo funcional que não se pretenda que reaja,
para que fique inerte nas condições que serão usadas para modificar outros grupos.
Depois de se realizar a transformação pretendida, faz-se a desprotecção para regenerar a
função química original.
Um bom grupo protector deve reunir as seguintes características gerais:
-a etapa de protecção deve poder realizar-se de forma selectiva, em condições suaves e
com elevado rendimento;
-o grupo deve ser o mais simples possível e ter o mínimo de funcionalidade para que
sejam evitadas reacções secundárias;
-a desproteção deve poder realizar-se selectivamente e com bom rendimento.
O uso de grupos protectores (e consequente desprotecção) deve evitar-se sempre que
possível, já que se gastam recursos e tempo e que, inevitavelmente, aumentam os passos
numa síntese e levam a redução do rendimento final global. Porém, por vezes é
imprescindível o seu uso, nomeadamente na síntese de péptidos, de antibióticos β-
lactâmicos e de esteroides (ver slides de aulas teóricas já leccionadas).
Actualmente existem muitos grupos protectores descritos. Na tabela seguinte, vêm
indicados alguns exemplos dos grupos protectores mais usados na síntese de fármacos.
Segredo? Praticar muito!
