Faculdade de Cincias da Universidade de Lisboa Bioqumica II 5 de Novembro de 2012

Efeito de Warburg
Professora: Ana Ponces Freire Patrcia Marques Raquel Agostinho

Otto Warburg
(1883 1970)
considerado o bioqumico preeminente da primeira metade do sc. XX
Respirao

Fotossntese

Efeito de Warburg
1928

Enzimologia do Metabolismo Intermedirio

1931 Prmio Nobel Fisiologia/Medicina "for his discovery of the nature and mode of action of the respiratory enzyme".

Efeito de Warburg
Clulas cancerosas apresentam um elevado fluxo glicoltico Abundante produo de lactato

LDHA

Resulta de mutaes em genes codificadores de enzimas do metabolismo mitocondrial.

Energia da Gliclise Aerbia

A energia das clulas cancerosas provm da gliclise seguida da fermentao de cido lctico no citosol. Processo pouco rentvel (2 ATP per glucose) em relao fosforilao oxidativa mitocondrial ( 30 ATP). A perda de ATP no ncleo de clulas cancerosas possui consequncias na sua proliferao.

De clula normal a cancerosa

No decorrer da transformao so necessrios ocorrem dois passos: Alterao do metabolismo passando a depender apenas da gliclise; Adaptao a pH baixo devido aos produtos resultantes do metabolismo. A alterao do metabolismo promove a sobrevivncia e proliferao celular.

Crescimento do tumor

Limites de difuso de O2 superados

Hipxia

Fatores de Hipxia
A hipxia leva estabilizao de fatores de transcrio indtiveis HIF. HIF estimula a formao de vasos sanguneos atravs da regulao do fator de crescimento vascular endotelial (VEGF). Devido diminuio da respirao aerbica por consequncia da hipoxia, o metabolismo alterado, passando a depender sobretudo da gliclise.

Diminuio de O2 disponvel

Aumento dos nveis de HIF e VEGF

Regulao do Metabolismo
Ras uma molcula de sinalizao que promove a gliclise. Akt cinase uma protena que inibe a apoptose e promove a sobrevivncia das clulas cancerosas.

Akt cinase ativada atravs do fator de crescimento PI3K.

Akt cinase quando ativada promove a ativao da protena mTOR, a qual regula o crescimento das clulas. Myc um fator de transcrio que aumenta a regulao da expresso de diversos genes metablicos.

Regulao do metabolismo pela protena p53

Produtos Txicos Resultantes do Metabolismo

Existe a produo de produtos txicos durante a converso de piruvato a lactato. Ocorre a acidificao do meio.

NADH

NAD+

Piruvato

LDHA

Lactato

Libertao de H+

Alteraes no Metabolismo Lipdico

Fosfolpidos das membranas celulares da sntese lipdica
formao de

Intermedirios de sinalizao celular (prostaglandinas e eicosanides)

Alteraes no Metabolismo Proteco

Utilizao dos aminocidos formados a partir da degradao de protenas musculares (Ala e Glt) substrato Glicognese
para fornecer

Gliclise

Pouca quantidade de compostos azotados.

da degradao proteca. da sntese proteca.

Clulas benignas

Fluxo

malignas

favorece a proliferao

Capacidade de Biossntese
O gene PKM sofre splicing alternativo obtendo PKM2.
PKM2 facilita a alterao do metabolismo. As clulas cancergenas apenas produzem a isoforma M2, sendo que a isoforma M1 se encontra presente apenas nas clulas benignas.

 Inibidores da hexocinase:

Terapia
Produo de ATP pela gliclise Morte

Glucose 6-fosfato desidrogenase Trancetolase

1
2

Tomografia por Emisso de Prosites

Permite a deteo de tumores devido ao elevado fluxo glicoltico. Injeta-se um radiofrmaco (18-FdG) que leva acumulao de FdG 6fosfato, sendo que a acumulao permite a deteo das clulas cancerosas devido ao decaimento de 18F atravs de detores.

Sites:

Bibliografia

http://www.webartigos.com/artigos/alteracoes-metabolicas-em-pacientes-oncologicos-autoras-nadia-costa-assuncao-efernanda-duarte-moreira/34593/ http://expresso.sapo.pt/fisica-das-altas-energias-no-combate-ao-cancro=f498289 http://www.jle.com/fr/revues/medecine/bdc/e-docs/00/04/1D/89/texte_alt_jlebdc00419_gr1.jpg http://www.nutritotal.com.br/perguntas/?acao=bu&id=686&categoria=16 http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1931/warburg-bio.html http://www.cellsignal.com/pathways/glucose-metabolism.jsp http://www.sciencemag.org/content/324/5930/1029/F2.large.jpg http://www.nature.com/nature/journal/v452/n7184/edsumm/e080313-10.html http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2849637/ http://www.ache.com.br/_img/infografico.jpg

Livros:
Nelson, David e Cox, Michael (2008). Lehninger: Principles Of Biochemistry. 5 Edio, W. H. Freeman and Company. New York. Guia PET-ct: tomografia por emisso de positres com tomografia computorizada. Departamento de medicina molecular.

Artigos:
Hugo A. Armelin (2009). Cadernos de Histria da Cincia. Instituto Butantan. So Paulo, Brasil. Warburg, Otto; Wind, Franz e Negelein, Erwin(7 de Maro de 1927). The metabolism of tumors in the body. The Journal of General Physiology. Warburg, Otto (24 de Fevereiro de 1956). On the Origin of Cancer Cells. American Association for the Advancement of Science. Kowata, C. H.; Benedetti, G. V.; Travaglia, T.; Arajo, e. J. A. (2009). Fisiopatologia da caquexia no cncer: uma reviso. Arq. Cinc. Sade UNIPAR, Umuarama, v. 13, n. 3, p. 267-272. Junior, F. Jos (2012). Metabolismo da Clula Tumoral ATP citoplasmtico motor da mitose. Silva, N. P. Manuela (2006). Sndrome da anorexia-caquexia em portadores de cncer. Revista Brasileira de Cancerologia . Peggy P. Hsu e David M. Sabatini (2008). Cancer Cell Metabolism: Warburg and Beyond. Whitehead Institute for Biomedical Research and Massachusetts Institute of Technology Department of Biology, Cambridge. Hans H. Kim1, Hyun Joo2,Taeho Kim, Euiyong Kim, Seok-Ju Park, Ji Kyoung Park and Han Jip Kim (2009). The Mitochondrial Warburg Effect: A Cancer Enigma. Interdisciplinary Bio Central. Christoph Ruckenstuhl, Sabrina Bu ttner, Didac Carmona-Gutierrez, Tobias Eisenberg, Guido Kroemer, Stephan J. Sigrist, Kai-Uwe Frohlich, Frank Madeo (Fevereiro de 2009). The Warburg Effect Suppresses Oxidative Stress Induced: Apoptosis in a Yeast Model for Cancer. PLoS ONE.