Universidade Federal do Paran Setor de Cincias da Sade Curso de Farmcia Disciplina de Qumica Medicinal Farmacutica

AGENTES DIURTICOS, INIBIDORES DA ECA E OUTROS ANTI-HIPERTENSIVOS

Anti-Hipertensivos
Conceito: So frmacos usados no tratamento da hipertenso. Hipertenso: Condio na qual a presso sistlica excede 160 mmHg ou a presso diastlica excede 95 mmHg. Efeitos adversos: letargia, fraqueza e hipotenso ortosttica. Usado muitas vezes em associao.

Diurticos
Conceito: So substncias que aumentam a velocidade de formao da urina. Aumentam a excreo de eletrlitos (especialmente ons sdio e cloreto) e gua, a partir do corpo. Com isto, diminuem o volume dos fluidos corporais. Usados no tratamento de condies edematosas (ex: insuficincia cardaca congestiva, sndrome nefrtica, doenas do fgado crnicas) e controle da hipertenso. Tambm: hipercalcemia, diabetes insipidus, hiperaldosteronismo primrio e glaucoma. Alvo dos diurticos: rim (nfrons: ~ 1 milho em cada rim)

Figura 1: O nfron. ______________________________________________________________________________________ UFPR Qumica Medicinal Farmacutica 1 de 10

Glomrulo: filtrao do sangue (~1200 mL de sangue passa por minuto atravs dos dois rins e chega no nefron pelas arterolas aferentes. Cerca de 20% do sangue que chega ao glomrulo filtrado para a cpsula de Bowman. A velocidade de filtrao glomerular de 125 mL/minuto). Tbulo contorcido proximal: reabsoro de glicose, fosfato, sdio, bicarbonato, aminocidos, gua, etc. Formao de bicarbonato pela enzima anidrase carbnica (presente nas clulas tubulares proximais):
anidrase carbnica

H2O

CO2

H2CO3

HCO3

reabsorvido

Ala de Henle: reabsoro principalmente de gua (parte descendente), e no final (parte ascendente), sdio, potssio e cloreto (sistema co-transportador Na+/K+/2 Cl-). Tbulo contorcido distal: ao de hormnios (aldosterona), levando a reteno de sdio, cloreto e gua e aumenta a excreo de potssio e H+.
O HO OHC OH

O Aldosterona

No final, so excretados cerca de 2% do filtrado glomerular (urina).

Classes de diurticos: a) Diurticos osmticos

CH2OH HO HO H H H H OH OH CH2OH Manitol H HO H H CH2OH OH H OH OH CH2OH Sorbitol O H OH Isossorbida H OH O

Stio de ao: Tbulo proximal ala de Henle e tbulo coletor. Mecanismo de ao: Exerce efeito osmtico, diminuindo a reabsoro de sdio e gua (tbulo proximal); aumenta o fluxo sanguneo medular para diminuir a hipertonicidade e reduzir a reabsoro de sdio e gua (ala de Henle); diminui a reabsoro de sdio e gua devido a reduzida hipertonicidade medular e elevado fluxo urinrio (tbulo coletor). Usos: Profilaxia da insuficincia renal aguda por cirurgias ou hemorragia severa.
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b) Inibidores da anidrase carbnica

CH3COHN S N N Acetazolamida CH3 Metazolamida SO2NH2 CH3CON S N N SO2NH2 O S SO2NH2 N H2NO2S SO2NH2 Diclorfenamida Cl NH2 Etoxzolamida Cl Cl

H2NO2S

SO2NH2

Cloraminofenamida

Stio de ao: Tbulo contorcido proximal. Mecanismo de ao: Inibe a anidrase carbnica renal, diminuindo a reabsoro de bicarbonato de sdio.
R

C O

O H

S O

N H

enzima

enzima

Relao estrutura-atividade: 1. Derivados sulfonamdicos no substitudos: Ativos: RSO2NH2 Inativos: RSO2NHR, RSO2NRR 2. O anel R pode ser substitudo por um outro heterocclico (acetazolamida, metazolamida). 3. O anel R pode ser do tipo meta-dissulfamoilbenzeno, com substituintes nas seguintes posies:
atividade diurtica mxima observada quando esta posio contm Cl-, Br-, CF3- ou NO2um grupo amino (NH2) aumenta a atividade salurtica, mas diminui a atividade inibidora de anidrase carbnica

um grupo sulfonamido no substitudo (SO2NH2)

um grupo sulfonamido no substitudo (SO2NH2), podendo ser trocado por um grupo eletroflico similar (carboxila, carbamoila, etc), que pode aumentar a potncia diurtica enquanto diminui a atividade inibidora de anidrase carbnica

Ex: diclorfenamida, cloraminofenamida. Usos: glaucoma (acetazolamida pode provocar acidose sistmica).
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c) Tiazidas e derivados
H Cl H2NO2S N S NH O H2NO2S O S Cl N OH NH O O NH Clortalidona SO2NH2 Cl

Clortiazida

Hidroclortiazida

Stio de ao: Poro cortical do ramo ascendente da ala de Henle e tbulo distal. Mecanismo de ao: (?) Inibe a reabsoro de cloreto de sdio. Relao estrutura-atividade (tiazidas):
R
5 6 7

N
4 3 1 2 NH

R1

5 6 7

H N
4 3 1 2

R1 R2 O

H2NO2S

S O

H2NO2S

S O

1. 2. 3. 4. 5.

Substituintes na posio 2: H ou CH3. Posio 3: relacionada com a durao e potncia do frmaco. Hidrogenao da dupla C3=C4 e dixido em 1: aumento de 3 a 10 vezes a potncia. Substituintes em 4, 5 e 6: diminuem a diurese. Substituintes em 6 com grupo retirador de eltrons (Cl-, Br- CF3- NO2-): essencial para a atividade. 6. Grupo sulfonamido em 7: essencial para a atividade. Usos: edema, descompensao cardaca e doenas hepticas e renais, hipertenso.

d) Diurticos de ala
H Cl N H O C6H5 O N

2
H2NO2S

3 2 1 COOH

1 COOH
Furosemida

H2NO2S

Bumetanida

Stio de ao: Ramo ascendente da ala de Henle. Mecanismo de ao: Inibe o sistema co-transportador Na+/K+/2 Cl-. So os mais potentes diurticos. O grupo COOH (COO-) competem com o Cl- no sistema de transporte. Relao estrutura-atividade: 1. Substituintes na posio 1: deve ser cido (aumenta a diurese). 2. Posio 4: grupo retirador de eltrons. 3. Posio 5: grupo sulfonamido (grupo farmacofrico). Usos: furosemida edemas e hipertenso. Outros: piretanida, cido etacrnico (derivado do cido fenoxiactico).
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e) Poupadores de potssio
O O H2N N N CH3 Triamtereno N N NH2 H2N N NH2 Cl O O S Espironolactona N O NH NH2 Amilorida O NH2

Stio de ao: Tbulo distal e ducto coletor. Mecanismo de ao: Espironolactona Inibe a reabsoro de sdio e gua e a eliminao de potssio, devido ao antagonismo competitivo com a aldosterona (geralmente usada em associao a um diurtico de ala); Triantereno e amilorida Bloqueia a recaptao de sdio pela membrana luminal e a excreo de potssio (mecanismo diferente da espironolactona). Usos: hipertenso (efeitos colaterais: hipercalemia devido ao efeito poupador de potssio).

Inibidores da ECA (enzima conversora de angiotensina)

Conceito: So substncias que inibem a converso da angiotensina I em angiotensina II, pela inibio da enzima conversora de angiotensina (ECA). O sistema renina-angiotensina uma cascata proteoltica que encontrada no sistema circulatrio e exerce um papel importante na regulao da presso sangnea e no balano de eletrlitos. A enzima renina altamente especfica e converte o angiotensinognio em angiotensina I; esta posteriormente convertida em angiotensina II pela enzima conversora de angiotensina (ECA). A angiotensina II um vasopressor octapeptdico que se liga ao seu receptor para regular a presso sangnea. A ECA tambm impede a ao de um potente vasodilatador, a bradicinina (Figura 2).
Angiotensinognio Vasodilatao renina Angiotensina I ECA Angiotensina II Produtos inativos

Bradicinina

Vasoconstrio

Liberao de aldosterona

ELEVAO DA PRESSO ARTERIAL

Reteno de Na e H 2O

Figura 2: Sistema renina-angiotensina

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angiotensinognio .................................................................. NH2-1-2-3-4-5-6-7-8-9-10-R renina (1) (1)

angiotensina I ...................................................................... NH2-1-2-3-4-5-6-7-8-9-10-COOH (decapeptdeo) (3) (3) enzima conversora des-Asp-angiotensina I ......... NH2-2-3-4-5-6-7-8-9-10-COOH de angiotensina (2) (nonapeotdeo)

angiotensina II ........................................................................ NH2-1-2-3-4-5-6-7-8-COOH (octapeptdeo) (2) aminopeptidase (3) (3) angiotensina III ......................................................................... NH2-2-3-4-5-6-7-8-COOH (heptapeptdeo) angiotensinases (4) fragmentos peptdicos inativos

1 cido asprtico 2 arginina 3 valina 4 tirosina 5 isoleucina

6 histidina 7 prolina 8 fenilalanina 9 histidina 10 leucina

Figura 3: Formao e destruio da angiotensina. Frmacos inibidores da ECA:

C2H5O HS C O Captopril COOH Ph

O NH C COOH

O Enalapril

Mecanismo de ao ao nvel molecular:

Zn2+ O C RC(O)N Nu H Glu Tyr O NH C N C O O + Arg

Zn2+ HS O C H N C O O + Arg

Nu

Glu Tyr

Figura 4: Substrato tripeptdico no stio ativo da ECA (segundo pesquisadores do Squibb Institute for Medical Research).

Figura 5: Interao do captopril com o stio ativo da ECA.

Outros: lisinopril, benazepril, fosinopril, cilazapril, ramipril, quinapril, perindopril, trandolapril, delapril.
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Bloqueadores dos receptores AT1 da angiotensina II

Conceito: So substncias que bloqueiam de forma competitiva os receptores do peptdeo angiotensina II, inibindo a resposta deste receptor.
H N N N N CH3 N HO Losartan N Cl

Valsartan

Mecanismo de ao: Bloqueia os receptores AT1 da angiotensina II, inibindo a ao do eixo da renina. O mensageiro final do eixo renina-angiotensina a angiotensina II, que ligando-se ao receptor AT1 causa vasoconstrio e reteno hdrica, ambos levando ao aumento da presso arterial. O bloqueio do receptor AT1 resulta na reduo da presso arterial e nos efeitos benficos na ICC. Portanto os efeitos so similares aos inibidores da enzima conversora, com as vantagens de no atuar sobre a bradicinina e de atuar sobre o ponto final do eixo renina angiotensina e, portanto, sobre a angiotensina II resultante das vias no dependentes da enzima conversora.

Figura 6: Principais pontos de interao do losartan com o receptor de angiotensina II. Usos: Controle da hipertenso e na insuficincia cardaca, como substitutos dos inibidores da ECA, nos pacientes com indicao de uso dessa droga, mas com intolerncia devido efeitos colaterais. Frmacos: losartan, valsartan, irbesartana, candersartan.

Bloqueadores dos canais de clcio

Conceito: So substncias que inibem o influxo de clcio (Ca++) nas clulas miocrdicas e leito vascular arterial, levando a vasodilatao, e conseqente diminuio da presso arterial (efeito inotrpico negativo).
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Clulas miocrdicas (msculo estriado cardaco): o clcio entra na clula e se liga troponina, inibindo-a. A troponina um supressor natural do processo contrtil. Uma vez a troponina removida, actina e miosina podem interagir para produzir a resposta contrtil. Clulas vasculares (msculos lisos): o clcio liga-se calmodulina, uma protena intracelular especfica, para formar um complexo que inicia o processo de contrao vascular.
Estmulo Transduo Sistema de segundo mensageiro Efeito Contrao Secreo Metabolismo Crescimento Excitabilidade

[Ca ] + Receptor Despolarizao Transmissores Hormnios Fatores de crescimento Trans 2 [Ca ]

++

++

Trans 1

Complexo Ca-receptor

Figura 6: Resumo dos principais componentes da via do clcio. Existem dois mecanismos de transduo principais para traduzir os sinais externos tais como despolarizao da membrana (Trans 1) ou sinais qumicos (Trans 2) que levam ao aumento do clcio intracelular. O clcio usa receptores intracelulares tais como a calmodulina para gerar uma variedade de efeitos celulares.

Usos: Controle da hipertenso, no tratamento da angina e arritmias cardacas. Classes: Diidropiridinas: nifedipina, nitrendipina, isradipina, amlodipina, felodipina, nisoldipina, lacidipina, lercanidipina Fenilalquilamina: verapamil Benzotiazepina: diltiazem
NO2 H NO2 CO2CH3 N H Nifedipina CH3 H3CO2C H3C H CO2CH2CH2N(CH3)CH2 C6H5 N H Nicardipina CH3

H3CO2C H3C

H S H O CH3 CH3O CH3O Verapamil CH3 OCH3 OCH3 N CN CH3 CH3

O C CH3 O

CH3

Diltiazem

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Agentes anti-adrenrgicos
1. Agentes bloqueadores
H N N CH3O Tolazolina CH3O N N NH2 Prazosina N
1-adrenrgicos

O N O
NHNH2 N N Hidralazina

2. Agentes bloqueadores

1-adrenrgicos

O O
O CH2 CH CH2 NH CH(CH3)2 OH

N OH H

N OH H

HO HO

NH2 Nadolol O

Atenolol

Propranolol

3. Agentes bloqueadores de neurnios adrenrgicos

NH N CH2 CH2 NH Guanetidina C NH2

4. Inibidores da captao vesicular da NE

H3CO

N H

N H H H O O OCH3 OCH3 OCH3 OCH3

H3CO C O

Reserpina

Guanetidina

5. Inibidores da biossntese da NE
HO HO CH3 COOH NH2 -metildopa

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6. Agonista
Cl NH Cl

Cl NH N
2

NH N Cl NH2

Cl NH Cl O NH NH2 HO HO

CH3 COOH NH2 -metildopa

Clonidina (agonista

no SNC)

Guanabenzo

Guanfacina

Agentes vasodilatadores
2-

O
N N N+ Minoxidil NH2 NH2 O
-

O S N NH CH3

Cl

NC ON

CN Fe CN

CN CN

. 2 Na

Diazxido

Nitroprussiato de sdio

Minoxidil: Mais potente vasodilatador de uso oral no tratamento da hipertenso arterial grave e/ou malgna. Age diretamente na musculatura lisa vascular, com discreta inibio da funo dos nervos simpticos ( 1). Diazxido: Tiazida no-diurtica, com potente ao vasodilatadora direta nas arterolas. Ao semelhante hidralazina e do minoxidil. Nitroprussiato de sdio: (nitrosilpentacianoferrato dissdico) Vasodilatador potente, principalmente empregado em emergncias hipertensivas e induo de hipotenso controlada para determinados procedimentos cirrgicos. Tem incio de ao imediata. Diferente da hidralazina, minoxidil e diazxido, o nitroprussiato produz relaxamento tanto das vnulas quanto das arterolas. Mecanismo de ao ainda indeterminado. Bibliografia DELGADO, J. N.; REMERS, W. A (ed.) Wilson and Gisvolds textbook of organic medicinal and pharmaceutical chemistry. 10th ed. Philadelphia: Lippincott Willians & Wilkins, 1998. 974 p. FOYE, W. O. et al. Principles of medicinal chemistry. 4th ed. Media: Williams e Wilkins, 1995. 995 p. KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H. Qumica Farmacutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1988. 783 p.

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