Excipientes e Adjuvantes Farmacotécnicos Bom

__________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos
1

EXCIPIENTES e ADJUVANTES
FARMACOTCNICOS

AGRADECIMENTOS

Ao Dr. Anderson de Oliveira Ferreira responsvel pela elaborao dessa apostila e que com
sabedoria dedica seu tempo compartilhando seus conhecimentos e trabalhando para valorizar o
setor magistral

id1933730 pdfMachine by Broadgun Software - a great PDF writer! - a great PDF creator! - http://www.pdfmachine.com http://www.broadgun.com

2
EXCIPIENTES FARMACOTCNICOS

1. Evoluo do conceito

No sculo 21, as funes e a funcionalidade dos excipientes, devem ser interpre-
tadas de acordo com as novas tendncias do mercado farmacutico. O tradicional concei-
to de excipiente, como sendo simples adjuvante e veculo, qumica e farmacologicamente
inerte, vem sofrendo grande evoluo. Excipientes, anteriormente vistos como meras
substncias capazes de facilitar a administrao e proteger o frmaco, so considerados,
nos dias atuais, como constituintes essenciais, que garantem o desempenho do medica-
mento e otimizam a obteno do efeito teraputico. No passado, a ateno da indstria
farmacutica e dos rgos de regulamentao direcionava-se, principalmente, para o con-
trole da qualidade do frmaco, dando ateno menor aos excipientes. Todavia, a evolu-
o tecnolgica, econmica, cientfica e dos fatores de regulamentao, possibilitaram a
observao de consideraes especiais acerca do papel dos excipientes, de acordo com
suas caractersticas fsicas, inerentes ao emprego dos mesmos nos processos produtivos
e na liberao do frmaco a partir da forma farmacutica (FF).
Uma definio mais recente regulamentada pelo IPEC (International Pharmaceuti-
cal Excipients Councils) a seguinte: excipiente qualquer substncia, diferente do fr-
maco ou do pr-frmaco, que tem sua segurana avaliada e, a partir de ento, pode ser
includa na forma farmacutica, com as seguintes intenes:
possibilitar a preparao do medicamento;
proteger, fornecer ou melhorar a estabilidade e a disponibilidade biolgica do fr-
maco, alm da aceitabilidade do paciente;
propiciar a identificao do produto;
melhorar ou promover qualquer outro atributo relacionado, no somente segu-
rana mas, tambm, com a efetividade do produto durante a estocagem e/ou o uso.
De acordo com o IPEC, a caracterstica de inrcia deve ser desconsiderada, uma
vez que, de algum modo, qualquer substncia pode modificar a liberao, estabilidade e a
biodisponibilidade do frmaco.
O surgimento e incremento da rea biofarmacutica, os slidos conhecimentos
adquiridos nesta rea, a introduo dos biopolmeros no mercado e, a disponibilidade de
tecnologias de produo e mtodos analticos sofisticados, capacitaram o profissional
farmacutico desenvolver FF cada vez mais especficas (modified release), com maior
seletividade na liberao do ativo (targeting) e, consequentemente, com eficcia terapu-
tica aumentada. universalmente aceito que, excipientes so constituintes essenciais

3
preparao de FF devendo, portanto, ser objeto de importantes consideraes durante a
fase de pr-formulao.
Atualmente, mais de 1000 produtos so usados como excipientes. Tais produtos,
podem apresentar estruturas moleculares simples, com diferentes funcionalidades ou, at
mesmo, molculas polimricas complexas, de elevado peso molecular (PM). Tcnicas
analticas de elevada resoluo que, nem sempre so destrutivas, permitem que o com-
portamento dos excipientes, frente aos processos de manufatura, seja avaliado. Ainda,
possibilita a elucidao da estrutura das molculas, partculas e agregados, sendo capaz
de discernir entre diferentes lotes, aqueles que no so quimicamente equivalentes. Po-
rm, alguns testes so indispensveis para garantir a estabilidade, absoro adequada do
ativo e assegurar um processo produtivo apropriado. O profissional responsvel por de-
senvolver as formulaes dever levar em considerao, na escolha dos excipientes ade-
quados, aquele que garantir melhor desempenho da formulao (estabilidade e eficcia),
melhores caractersticas de manufatura e, ao mesmo tempo, que apresente custo ade-
quado.
Os principais fatores que contriburam para a evoluo no conceito e nas regula-
mentaes dos excipientes foram: criaes de conselhos internacionais na Europa e Es-
tados Unidos, criao de sees especficas para excipientes no NF, incluso de mono-
grafias no NF, diviso especial de monografias na USP/NF, edio do Handbook of
Pharmaceutical Excipients (1
a
em 1986 e 2
a
em 1994), dentre outras. Outros fatores so
econmicos e tecnolgicos:

Desenvolvimento de novas formas farmacuticas: produtos de biotecnologia (polme-
ros, biosensores), sistemas de direcionamento de frmacos (targeting), sistemas de libe-
rao modificada de frmacos (modified release).
Automao: equipamentos sofisticados para compresso, extruso e esferonizao
(tecnologia para produo de pellets), leito fluidizado, spray-dried.
Surgimento de ativos inovadores: biotecnologia e peptdeos sintticos.
Elaborao de excipientes com funes especficas: preparao de lipossomas,
nanocpsulas, microemulses, gis transdrmicos, patches, dentre outros.
Questes ambientais: encontrar substitutos aceitveis para os CFCs (clorofluorocar-
bonos), por exemplo, utilizada em sistemas aerossolizados e para outros solventes org-
nicos de uso farmacutico.

Diferentes tipos de produtos so administrados por diferentes vias. Em geral, pro-
dutos parenterais so, freqentemente, empregados para administrao de frmacos para
o tratamento de casos agudos (exceto, por exemplo, terapia com insulina). Formulaes

4
transdrmicas e tpicas so, usualmente, empregadas por um curto perodo de tempo
(exceto, por exemplo, terapia com reposio hormonal). Formas farmacuticas orais so
utilizadas tanto para o tratamento de casos agudos quanto crnicos. Portanto, trs fatores
principais e inter-relacionados, podero afetar o desenvolvimento de um novo excipiente:
segurana, sade do paciente aps aprovao do produto e fatores econmicos. Diferen-
tes vias de administrao e diferentes formulaes, requerem nveis de segurana e tes-
tes especficos variados.

2. Biofarmacotcnica X Biodisponibilidade

A biodisponibilidade de um frmaco relaciona-se com a quantidade de frmaco
que absorvido e a velocidade na qual este processo ocorre, uma vez que, uma resposta
biolgica adequada resultado da sua interao com receptores celulares ou sistemas
enzimticos. Por sua vez, a concentrao no local de ao vai depender da dose adminis-
trada, da capacidade da forma farmacutica em liberar o ativo na concentrao apropria-
da, da via escolhida, do volume de distribuio do frmaco, da extenso do metabolismo,
da velocidade de eliminao, de fatores intrnsecos da molcula do frmaco, dos tipos e
quantidade de excipientes empregados na formulao, dentre inmeros outros.
A biofarmacotcnica estuda os processos que ocorrem no organismo, a partir da
administrao da forma farmacutica, considerando as fases de liberao e dissoluo do
frmaco, que precedem sua absoro. Pode, tambm, ser definida como o estudo entre a
intensidade e o efeito biolgico dos ativos e, os vrios fatores relacionados ao prprio
frmaco, formulao do medicamento, incluindo o processo produtivo e, via de admi-
nistrao.
Para que qualquer ativo exera sua atividade farmacolgica e, o tratamento alcan-
ce a finalidade teraputica pretendida, o mesmo dever estar disponvel no stio de ao,
em quantidade apropriada, para se ligar aos receptores biolgicos e estimular as respos-
tas. A administrao pela via endovenosa, por exemplo, disponibiliza o frmaco direta-
mente na corrente sangnea, fazendo com que sua biodisponibilidade seja de 100%.
Alm de ser disponibilizado diretamente no compartimento central, o metabolismo de pri-
meira passagem evitado. Por outro lado, nem todos os frmacos podem ser administra-
dos por esta via, quer por motivos de impossibilidade de formulao, por motivos de ins-
tabilidade do frmaco ou por motivos do tipo de ao que se pretende (local ou sistmica).
Contudo, inmeras so as vias de administrao e variadas so as formas farmacuticas
s quais o frmaco pode ser incorporado, cada qual apresentando vantagens umas sobre
as outras: ps, comprimidos - de liberao convencional ou de liberao modificada (libe-

5
rao prolongada, liberao de doses mltiplas, liberao programada, liberao retarda-
da ou entrica), cpsulas, solues, suspenses, xaropoes, emulses, cremes, gis, li-
possomas, microemulses, nanocpsulas, nanosferas, sistemas adesivos (patches), den-
tre outras.

Fatores que modificam a biodisponibilidade:

Fatores relacionados ao paciente
idade;
peso corporal;
fatores fisiolgicos: pH do TGI, esvaziamento e motilidade gstri-
ca, tipo de dieta, dentre outros; presena de patologias associa-
das;
dependentes do frmaco e/ou excipientes:
tamanho das partculas; forma polimrfica; solubilidade; constan-
te de dissoluo; coeficiente de partio leo-gua; velocidade
de dissoluo; estabilidade nos fluidos do TGI; forma qumica do
frmaco (ex.base, sal); formao de complexos; capacidade de
adsoro; tipo e quantidade e qualidade de excipientes empre-
gados na formulao.
Fatores relacionados forma
farmacutica
dependentes do processo de fabricao:
tipo de granulao; fora de compresso;
alterao de parmetros do processo de produo (tempo de
mistura, agitao ou secagem).

Portanto, diversos so os parmetros a serem considerados em uma etapa anteri-
or formulao.

3. Influncia dos excipientes na liberao do frmaco

Durante a produo de Formas Farmacuticas slidas, as propriedades dos exci-
pientes, assim como a dos ativos, podem se refletir em diversos parmetros, nomeada-
mente: compressibilidade, fluidez, uniformidade de contedo, lubrificao (escoamento e
enchimento da matriz, ejeo dos comprimidos, preparao de cpsulas) e mistura. Ain-
da, podem ser influenciadas: dureza, friabilidade, uniformidade de contedo (UC), veloci-
dade de desagregao, estabilidade do ativo, revestimento, dissoluo e biodisponibilida-
de.


6
Resumidamente:

Propriedade Influncia
Tamanho e forma da partcula peso, UC, desintegrao, dissoluo
Densidade e granulometria peso, UC, desintegrao, dissoluo, dureza
rea superficial e porosidade desintegrao, dissoluo, formao de pelcula
de revestimento
Hidratao estabilidade fsico-qumica, desintegrao,
dissoluo
Forma polimrfica e grau de cristalini-
dade
peso, UC, desintegrao, dissoluo, dureza
Condies de armazenamento peso, UC, desintegrao, dissoluo, dureza

4. Caractersticas dos excipientes:

Nas formas farmacuticas, os excipientes representam a maior parte da forma
farmacutica (em relao ao volume da forma), quando comparados com a concentrao
do ativo. Do ponto de vista qumico, a inrcia atribuda aos excipientes deve ser encarada
com certas reservas. Sua reatividade, apesar de baixa, pode ser potencializada por fato-
res fsico-qumicos do meio, desencadeando reaes que podem levar desestabilizao
da forma e/ou degradao do frmaco: presena de grupos funcionais alcolicos, grupos
terpnicos em flavorizantes, corantes contendo iodo, espcies complexantes (EDTA) ou
substncias redutoras (lactose). Inmeros excipientes possuem centros quirais (amido e
celulose) que podem interagir com frmacos racmicos. Outra caracterstica dos excipien-
tes clssicos a inatividade farmacolgica e toxicolgica, o que no pode ser generaliza-
do.

Caractersticas de um excipiente ideal:

Toxicologicamente inativo.
Qumica e fisicamente inerte frente ao frmaco.
Compatvel com outros ingredientes da formulao.
Incolor e inspido.
Elevada fluidez e boa capacidade de escoamento (slido).
Alta capacidade de sofrer compresso (slido).
Disponvel a partir de diversas fontes, com custos adequados.

7
Fcil de ser armazenado.
Caractersticas reprodutveis lote-a-lote.
Desempenho consistente com a forma farmacutica ao qual se destina.

5. Funo dos excipientes

A maior parte das formas farmacuticas so slidas, semi-slidas ou lquidas, nas
quais o frmaco encontra-se diludo. Os excipientes capazes de fornecer forma farma-
cutica peso, consistncia e volumes adequados, so os diluentes. Nestes casos, assu-
mem a funo de veculo, permitindo administrao pela via desejada. Ainda, pode-se
esperar que excipientes assumam a funo de adjuvantes (verbo do Latim = "adjuvare"),
auxiliando o frmaco cumprir seu papel. Excipientes especficos so adicionados na
tentativa de controlar e regular a velocidade de desintegrao da forma e dissoluo do
frmaco, o que ir refletir no controle da quantidade de frmaco absorvido e na velocidade
na qual este processo ocorre, ou seja, na biodisponibilidade do frmaco.
De acordo com sua influncia na estabilidade da formulao, liberao e absoro
do ativo e caractersticas do processo de preparao, os excipientes podem ser agrupa-
dos em 3 categorias. Sendo que, de acordo com sua influncia no processo produtivo,
podem ser subdivididos segundo o tipo de formulao a ser preparada. As preparaes
podem ser otimizadas de acordo com o tipo de excipiente e a quantidade a ser incorpora-
da.

Categoria de excipiente de acordo com sua influncia na estabilidade, absoro do
frmaco e caractersticas do processo de preparao:

Estabilidade Absoro do Frmaco
Antioxidantes desintegrantes
Quelantes plastificantes
Conservantes modificadores da liberao
Estabilizantes promotores da penetrao
Tamponantes molhantes
Modificadores de pH formadores de filme/polmeros
agentes bioadesivos/agentes encapsulantes


8
Influncia na preparao
Para FF especficas:
emulses e suspenses agentes emulsificantes, suspensores
Gis agentes gelificantes
Slidas diluentes, lubrificantes

5.1 Principais excipientes farmacotcnicos

Avaliadas as propriedades fsico-qumicas do frmaco e estabelecida a melhor via
de administrao, a escolha dos adjuvantes mais adequados para determinada formula-
o dever basear-se nas caractersticas das substncias contidas na frmula, bem como
na possibilidade de interaes entre os excipientes e o(s) frmaco(s). Os principais adju-
vantes farmacotcnicos encontram-se descritos a seguir:

Diluentes produtos inertes adicionados aos ps para permitir a obteno de comprimi-
dos ou o enchimento de cpsulas, com volumes adequados. Ainda, para propiciar propri-
edades de fluxo e compresso necessrias produo. Diferentes naturezas (solvel,
insolvel ou mista).
Exemplos: lactose, fosfato de clcio tribsico, amido, manitol, sulfato de clcio, celulose
microcristalina (Microcel
, Avicel
), fosfato de clcio dibsico (Encompress
, Ditab
), xi-
do de magnsio, carbonato de magnsio, talco, caolim.

Veculos preparao inerte destinada incorporao do (s) ativo(s). Podem ser edul-
corados e conter agentes suspensores.
Exemplos: xarope simples, sorbitol 70%, glicerina, gua, etc.

Solventes usados para dissolver outra substncia na preparao de uma soluo; po-
de se aquoso ou no (ex. oleaginoso). Co-solventes, como a gua e lcool (hidroalcoli-
co) e gua e glicerina, podem ser usados quando necessrios.
Exemplos: lcool, leo de milho, leo de algodo, glicerina, lcool isoproplico, leo mine-
ral, cido olico, leo de amendoim, gua purificada, gua para injeo.

Absorventes substncias adicionadas para absorverem gua presente nos extratos ou
para fixar certos compostos volteis, como as essncias. Exemplos: fosfato de clcio,
caolim, carbonato de magnsio, bentonita, talco.


9
Aglutinantes agentes usados para promover adeso das partculas durante a granula-
o e compresso de formas farmacuticas slidas. Podem ser usados na forma de solu-
o, disperso ou ps. Exemplos: goma arbica, cido algnico, acar compressvel,
CMC-Na, etilcelulose, gelatina, metilcelulose, povidona (PVP), amido, amido pr-
gelatinizado, glicose lquida.

Desagregantes (desintegrantes) empregados para acelerar a desintegrao e/ou a
dissoluo da forma nos fluidos biolgicos. Exemplo: cido algnico, amido, alginato de
sdio, CMC-Na, celulose microcristalina, croscarmelose sdica (Ac-Di-Sol
), glicolato s-
dico de amido (Explotab
), crospovidona (Kollidon CL
).

Lubrificantes agentes capazes de prevenir a aderncia dos ps e granulados nas
punes e matrizes, facilitar o escoamento dos mesmos no alimentador e facilitar o en-
chimento de cpsulas. Otimizar o processo produtivo. Exemplo: estearato de magnsio,
estearato de clcio, cido esterico, talco, leo vegetal hidrogenado (ex. Lubritab
).

Deslizantes agentes usados nas formulaes de comprimidos e cpsulas para melho-
rar as propriedades de fluxo das misturas em p. Exemplo: slica coloidal (Aerosil 200
),
talco.

Agentes molhantes substncias adicionadas com a finalidade de diminuir a tenso
superficial na interface slido/lquido. Age diminuindo o ngulo de contato entre a gua e
as partculas slidas, aumentando a molhabilidade das partculas. Exemplos: lauril sulfato
de sdio (LSS), docusato sdico, polissorbatos 20, 60, 80 (Tweens
).

Agentes tamponantes usado para fornecer s formulaes, resistncia contra varia-
es de pH, em casos de adio de substncias cidas ou bsicas. Exemplos: tampo
citrato, tampo fosfato, tampo borato.

Corantes, aromatizantes e flavorizantes adjuvantes empregados para corrigir cor,
odor e sabor desagradveis, tornando a preparao mais atraente. Os corantes devem
ser escolhidos em uma tabela que fornece os nomes daqueles que so permitidos para
uso alimentcio. Alguns podem causar reaes alrgicas e/ou desencadear processos de
irritao gstrica. Exemplos de flavorizantes: baunilha, mentol, leo de canela, leo de
anis, cacau, dentre outros.


10
Edulcorantes usado para edulcorar (adoar) a preparao. Exemplos: aspartame,
dextrose (glicose), manitol, sorbitol, sacarina, ciclamato sdico, acar, acesulfame de
potssio, sucralose, esteviosdeo.

Agentes plastificantes substncias empregadas juntamente com polmeros, para mo-
dificar a temperatura de transio de fase dos mesmos e, facilitar a coalescncia do filme
formado sobre os grnulos, comprimidos ou pellets. Torna a camada de revestimento
mais uniformemente distribuda sobre o granulado, durante a preparao de cpsulas de
liberao entrica. Exemplos: glicerina, trietilcitrato, dibutilftalato, silicone, PPG.

Agentes de revestimento empregados para revestir comprimidos, grnulos, cpsulas
ou pellets com o propsito de proteger o frmaco contra decomposio pelo oxignio at-
mosfrico e umidade, para mascarar sabor ou odor desagradvel, para evitar a degrada-
o no suco gstrico e obter a liberao do frmaco em meio entrico, promovendo libe-
rao retardada do frmaco. A pelcula empregada no revestimento composta, basica-
mente, por um derivado polimrico insolvel que pode ser de origem natural (ceras, shel-
lacs, gelatina), derivados da celulose (metil ou etilcelulose, acetoftalato de celulose, hidro-
xipropilmetilcelulose, acetato de celulose), copolmeros de steres acrlico e metacrlico
(Eudragit
tipos L100, RS 30D, RS PM, S100, dentre outros); lcool polivinlico (PVA),
acetato de polivinil, dentre outros.

Agentes formadores de matrizes para liberao controlada substncias de nature-
za polimrica empregadas com a finalidade de se obter liberao prolongada e/ou contro-
lada do frmaco que se encontra disperso, uniformemente, na matriz. Podem apresentar
diferentes naturezas. Exemplos: HPMC, CMC-Na, goma xantana, Carbopol
, diversos
tipos de Eudragit
, gar-gar, derivados polixidoetilnicos (PEO's), dentre outros.

Agentes emulsificantes usados para estabilizar formulaes que possuem um lquido
disperso no seio de outro lquido com ele imiscvel. O emulsionante ou emulsificante man-
tm a estabilidade da disperso. O produto final pode ser uma emulso lquida ou semi-
slida (creme). Podem ser aninicos, catinicos ou anfotricos. Ainda, podem ser naturais
ou sintticos. Exemplos: monoestearato de glicerila, lcool cetlico e gelatina. Podem ser
empregados como agentes emulsivos auxiliares: CMC-Na, MC, alginato e pectina.

Agentes surfactantes (tensoativos) substncias que reduzem a tenso superficial.
Podem ser usados como agentes molhantes, detergentes ou emulsificantes. Exemplos:
cloreto de benzalcnio, nonoxinol 10, octoxinol 9, polissorbato 80, lauril sulfato de sdio.

11

Agentes suspensores agentes utilizados para aumentar a viscosidade da fase exter-
na de uma suspenso (disperso de slidos, finamente divididos, no seio de um lquido no
qual o frmaco insolvel). Reduzem a velocidade de sedimentao das partculas do
frmaco. Agente doador de viscosidade ao meio.

Agente suspensor Concentrao usual pH aplicvel
Goma adraganta 0,50 2,00% 1,90 8,50
Goma arbica (goma accia) 5,00 10,00 % ...........
Goma xantana 0,3 0,5 % 3,0 12,0
Celulose microcristalina/CMC-Na
(Avicel
RC 591)
0,50 2,00% 3,50 11,00
CMC-Na 0,50 2,00% 2,00 10,00
Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) 0,30 2,00% 3,00 11,00
Metilcelulose 0,50 5,00% 3,00 11,00
Hidroxietilcelulose (Natrosol
) 0,10 2,00% 2,00 12,00

Bentonita
0,50 5,00% 3,00 10,00
disperses melhores em
pH neutro
Alginato sdico 1,00 5,00% 4,00 10,00
Carbmero (Carbopol
) 0,50 1,00% 5,00 11,00

Povidona At 5,00% No afetado pelo pH,
exceto por pH extrema-
mente custico
Pectina 1,00 3,00% 2,00 9,00
Silicato de Alumno e Magnsio
(Veegun
)
0,50 2,50% 3,50 11,00
Dixido de silcio coloidal (Aerosil
) 2,00 10,00% At 10,70

Adaptado: Rowe et al., 2003.

Agente doador de consistncia usado para aumentar a consistncia de uma prepa-
rao, em geral, uma pomada. Exemplos: lcool cetlico, cera branca, cera amarela, lco-
ol estearlico, parafina, cera microcristalina, cera de steres cetlicos.

Agentes de tonicidade (Isotonizantes) usados para obteno de solues com ca-
ractersticas osmticas semelhantes s dos fluidos biolgicos, serem administradas pe-
las vias: ocular, nasal, parenteral. Exemplos: NaCl , manitol e dextrose.

Umectantes substncias empregadas para prevenir o ressecamento de preparaes,
principalmente, pomadas e cremes, por apresentarem a capacidade de reteno de gua.
Exemplos: glicerina, propilenoglicol, sorbitol.


12
Agentes levigantes lquido usado como agente facilitador no processo de reduo de
partculas do frmaco, durante o preparo de emulses, bases oleosas, dentre outras. Tri-
turado juntamente com o frmaco.
Exemplos:

Agente levigante Densidade Miscibilidade Usos
leo mineral
(vaselina
lquida)
0,88 miscvel em leos fixos
(exceto leo de rcino)
imiscvel com gua,
lcool, glicerina, propi-
lenoglicol, PEG 400, e
leo de rcino
bases oleosas
base de absoro
emulses gua/leo
Glicerina 1,26 miscvel com gua, l-
cool, propilenoglicol e
PEG 400
imiscvel com leo mine-
ral e leos fixos
emulses bases
leo /gua
bases solveis em
gua e ictiol
Propilenoglicol 1,04 miscvel com gua, l-
cool, glicerina e PEG
400
ral e leos fixos
emulses base
leo/gua
bases solveis
em gua
PEG 400 1,13 miscvel em gua, lco-
ol, glicerina e propileno-
glicol
ral e leos fixos
emulses base
leo/gua
bases
solveis
em gua
leo de algodo 0,92 miscvel com leo mine-
ral e outros leos fixos
incluindo o leo de rci-
no
imiscvel com gua,
lcool, glicerina , propi-
lenoglicol e PEG 400
o leo de algodo ou
algum outro leo ve-
getal pode ser usado
como substituto para
o leo mineral quan-
do um leo vegetal
preferido ou quando
o slido pode ser
incorporado mais
facilmente nestes
leos.
leo de rcino 0,96 miscvel com lcool e
outros leos fixos.
Imiscvel com gua,
glicerina, propilenoglicol,
PEG 400 e leo mineral
ictiol ou blsamo do
Peru, mesmos usos
descritos para o leo
de algodo.
Polissorbato 80
(Tween

80)
1,06-1,09 miscvel com gua, l-
cool, glicerina, propile-
noglicol, PEG 400, leo
mineral e leos fixos.
Coaltar
Circunstncias em
que um surfactante
desejado, pode ser
incompatvel com
algumas emulses
gua / leo


13
Agentes alcalinizantes ou acidificantes usados para alcalinizar ou acidificar o meio,
respectivamente, para fornecer estabilidade ao ativo ou promover sua dissoluo.
Exemplos:
Agentes acificantes (acidulantes) Agentes alcalinizantes
cido ctrico Soluo de amnia
cido actico Carbonato de amnio
cido fumrico Dietanolamina
cido clordrico (HCl) Monoetanolamina
cido tartrico Hidrxido de potssio (KOH)
cido brico Hidrxido de sdio (NaOH)
Bicarbonato de sdio
Borato de sdio
Trietanolamina

Conservantes usados em preparaes lquidas e semi-slidas para preveno do
crescimento e desenvolvimento de microrganismos (fungos e bactrias). Exemplos de
anti-fngicos: cido benzico, benzoato de sdio, butilparabeno, metilparabeno (Nipa-
gin
), propilparabeno (Nipasol
), etilparabeno, propionato de sdio. Anti-bacterianos: clo-

reto de benzalcnio, cloreto de benzetnio, lcool benzlico, cloreto de cetilpiridneo, clo-
robutanol, fenol.

Agentes antioxidantes empregados na tentativa de proteger a formulao de qual-
quer processo oxidativo e conseqente desenvolvimento de rano em substncias de
natureza oleosa e gordurosa e/ou inativao do frmaco. Podem atuar de diferentes mo-
dos: interrompendo a formao de radicais livres (BHA, BHT, o-tocoferol); promovendo
reduo das espcies oxidadas (cido ascrbico, palmitato de ascorbila, metabissulfito de
sdio); prevenindo a oxidao (EDTA, cido ctrico, cistena, glutationa). Em sistemas
aquosos, preferencialmente, so empregados: vitamina C, metabissulfito de sdio, ciste-
na e tiossulfato de sdio. Nos sitemas lipoflicos, preferencialmente, BHT, BHA e vitamina
E.

Agentes quelantes (seqestrantes) substncia que forma complexos estveis (quela-
tos) com metais. So usados em preparaes lquidas como estabilizantes para comple-
xar os metais pesados que podem promover instabilidade. Exemplos: EDTA-Na
2
, cido
edtico.

Agente para expulso de ar empregado para expulsar o ar de recipientes hermetica-
mente fechados ou de formulaes fluidas, para aumentar a estabilidade. Exemplos: ni-
trognio (N
2
), dixido de carbono (CO
2
).


14
Nota: dentre as inmeras classes de excipientes, os diluentes, os agentes molhantes, os
lubrificantes e desintegrantes so os que apresentam maior influncia na biodisponibilida-
de de formas farmacuticas slidas.
Nos estudos de pr-formulao, a solubilidade dos diluentes deve ser considerada,
pois, a simples troca de um diluente pode provocar alteraes na biodisponibilidade do
frmaco, podendo resultar em casos de intoxicao. Um exemplo clssico ocorreu na
Austrlia (1968), quando a substituio do sulfato de clcio (insolvel) por lactose (sol-
vel), como diluente para cpsulas de fenitona, resultou em um aumento da biodisponibili-
dade do frmaco, gerando diversos casos de intoxicao (Balla, 1968; Eadie et.al. 1968).
Houve uma completa remisso do problema quando os pacientes passaram novamente a
receber a fenitona preparada com o excipiente original (sufato de clcio). A presena de
diluentes muito hidroflicos, como a lactose, pode aumentar a captura de lquidos e, con-
sequentemente, aumentar a molhabilidade das partculas, acelerando a velocidade de
liberao dos frmacos.
A presena do agente desintegrante na formulao visa facilitar a desagregao
da forma farmacutica, aumentando a rea superficial e promovendo a dissoluo do fr-
maco.
Os agentes molhantes quando adicionados formulao para aumentam a mo-
lhabilidade do ativo e promovem o aumento da velocidade de dissoluo do frmaco.
A adio de lubrificantes (substncias hidrofbicas) preparao retarda a molha-
bilidade e, consequentemente, a absoro do frmaco. Portanto, a concentrao do agen-
te lubrificante na formulao fator determinante para a obteno de uma disponibilidade
biolgica apropriada do frmaco.

5.2 Consideraes gerais sobre alguns dos principais adjuvantes farmacotcnicos:

5.2.1 Flavorizantes
Flavorizar, edulcorar e colorir uma preparao farmacutica para administrao
oral fator preponderante adeso teraputica pelo paciente, especialmente o peditrico.
Portanto, o farmacutico tem como desafio desenvolver tcnicas e recursos para realizar
a combinao harmnica dos aditivos flavorizantes (aromas), edulcorantes e corantes.
Porm, antes importante a compreenso da psicofisiologia envolvida na percepo dos
sabores.
A percepo de um determinado sabor envolve os receptores dos paladares, pro-
tenas localizadas na superfcie das clulas das papilas gustativas, que reconhecem cer-
tas estruturas qumicas e iniciam a emisso de sinais para que o crebro os traduzam e

15
reconheam como doce, amargo, salgado ou azedo (cido). Possuimos cerca de 10.000
papilas gustativas, sendo que nas crianas elas esto em nmero maior. Isto explica em
parte o porqu das crianas serem mais sensveis a sabores desagradveis.
Os receptores para os paladares primrios doce, amargo, salgado e azedo (cido) es-
to distribudos e agrupados em regies diferentes da superfcie da lngua. O paladar
doce detectado principalmente na ponta da lngua, enquanto o amargo mais evidenci-
ado na regio posterior, o salgado nas laterais anteriores e o azedo nas laterais medianas
(veja a figura 1).

Figura 1: Percepo regional dos paladares primrios na lngua humana.
Fonte: Roy, 1997.

Algumas correlaes podem ser feitas entre sabor/odor e a estrutura qumica da subs-
tncia. Por exemplo: o sabor azedo pode ser associado presena de ons hidrognio; o
salgado, com alguns nions e ctions; o amargo, com o alto peso molecular dos sais; o
doce, com compostos polihidroxilados, compostos polihalogenados e alfa-aminocidos; o
sabor cortante pode ser associado presena de insaturao na molcula; o odor de cn-
fora, com o tomo de carbono tercirio da estrutura e, odores de frutas, com grupos ste-
res e lactonas. Dentre os fatores responsveis pelo sentido do paladar esto, tambm,
envolvidos os seguintes fenmenos: calor - QUENTE ou FRIO; a ADSTRINGNCIA - de-
vido presena de taninos e cidos; a ASPEREZA correspondente textura e, a SEN-
SAO DE FRESCOR, devido ausncia de calor.
Durante o desenvolvimento das formulaes, alguns requisitos so necessrios
para a identificao imediata do sabor e para que ele seja compatvel com sensibilidade
da mucosa oral. Algumas tcnicas usadas para flavorizao incluem: mtodos de combi-
nao, mascaramento, mtodos fsicos, mtodos qumicos e mtodos fisiolgicos. Um
guia com uma seleo de sabores pode ser encontrado abaixo.

Amargo
Azedo (cido)
Salgado
Doce

16
Flavorizantes utilizados para mascarar alguns sabores primrios:
- Doce: baunilha, vanilina, tutti-frutti, uva, morango, framboesa, amora, hortel-
pimenta.
- cido/azedo: ctrico, limo, laranja, cereja, framboesa.
- Salgado: amndoas, xarope de canela, xarope de cido ctrico, xarope de maple ,
xarope de laranja, xarope de alcauz, framboesa.
- Amargo: anis, caf, chocolate, chocolate-menta, menta, limo, laranja, xarope de
cacau, xarope de alcauz, cravo.
- Salino + amargo: xarope de canela, xarope de laranja, xarope de cido ctrico.
- Oleoso: menta, anis, hortel (ex. correo do sabor de preparaes com leo mi-
neral).
- Metlico: morango, framboesa, cereja, uva.
- Inspido: associar edulcorante + flavorizante, xarope de limo ou xarope simples
com tintura ou essncia de limo.

Sugestes de Flavorizantes por Classes de Frmacos
- Antibiticos: cereja, abacaxi, laranja, framboesa, banana + abacaxi, banana +
baunilha, cco + creme, morango, baunilha, limo-creme, cereja + creme, tutti-frutti,
canela.
- Antihistamnicos: cereja, canela, creme, uva, mel, pssego + laranja, framboesa,
baunilha, cacau.
- Barbituratos: banana + abacaxi, banana + baunilha, canela + menta, groselha +
morango, laranja.
- Descongestionantes e expectorantes: anis, cereja, cco + creme, creme + menta
+ morango, groselha + pssego, morango, limo, laranja, laranja + limo, abacaxi, la-
ranja + pssego, morango, framboesa, tangerina.
- Eletrlitos: cereja, uva, framboesa.

Nota: o corante a ser utilizado em uma formulao deve ser selecionado harmonicamente com o flavorizante (e-
xemplo: verde para menta, vermelho para cereja, etc.)

Sugestes de Flavorizantes para preparaes veterinrias
Pssaros: uva, laranja, tutti-frutti
Gatos: carne, galinha, fgado, amendoim, peixe, queijo.
Ces: carne, queijo, galinha, fgado, marshmallow, amendoim, framboesa.
Equinos: ma, cereja, cravo, caramelo, alfafa.
Bovinos: anis, maple, cravo, alfafa, anis-alcauz.
Caprinos: ma, caramelo.
Frangos: milho, melancia, leite.
Fures: peixe, frutal.
Iguanas: kiwi, melancia.
Coelhos: banana-creme, alface.
Porquinho-da-india: laranja, tutti-frutti.
Primatas: bana, chocolate, framboesa.
Rpteis (exceto cobras): banana-creme, limo-creme.
Adaptado: IJPC, 1997.
Mtodo de Combinao: a tcnica de combinao compreende o uso de caracte-
rsticas comuns entre o sabor e o frmaco. Por exemplo, o uso do sabor de frutas pode
ser combinado com o sabor azedo/cido (sabor de laranja associado ao cido ascrbico).

17
Os sabores salgado/doce/azedo podem ser combinados com um sabor amargo. Tambm,
o uso de um sabor levemente salgado pode minimizar o sabor azedo e, contribuir para
que o sabor doce sobressaia. Ainda, j foi estabelecido que o sabor azedo pode potencia-
lizar o sabor amargo.
Mtodo de Mascaramento: o salicilato de metila, por possuir um cheiro muito forte,
pode mascarar outros sabores ou sobressair-se em relao a muitos produtos.
Mtodos Fsicos: dentre os mtodos fsicos, esto includas a formao de com-
postos insolveis, a emulsificao de leos, a efervescncia, a elevao na viscosidade
dos fluidos e o revestimento de comprimidos. Compostos insolveis podem ser formados
resultando em sabores pouco perceptveis. O frmaco deve estar em soluo para que
seu sabor seja realado, portanto, ativos em suspenso, geralmente, no transmitem sa-
bor. Os leos podem ser incorporados na fase interna de emulses leo-gua, cuja fase
externa aquosa pode ser adoada ou flavorizada. Este o princpio que est por trs da
emulso de leo de fgado de bacalhau e da emulso de leo de rcino, nas quais o paci-
ente experimenta, inicialmente, a fase aquosa externa adocicada.
Mtodos Qumicos: os mtodos qumicos incluem absoro e complexao do
princpio ativo, resultando na perda das caractersticas de sabores indesejveis.
Mtodos Fisiolgicos: mtodos fsiolgicos incluem a utilizao dos efeitos anest-
sico do mentol e da menta, que pode, ainda, ser usada para contribuir com um sabor mais
agradvel.
Agentes flavorizantes podem apresentar-se como misturas complexas. A tabela
seguinte ilustra o nmero de diferentes substncias qumicas que podem estar contidas
em substncias flavorizantes naturais ou artificiais.

Exemplos dos nmeros de diferentes constituintes presentes em alguns flavorizantes na-
tutrais ou artificiais.
Natural Artificial
Cereja > 70 > 20
Banana > 150 > 17
Uva ~ 225 > 18
Morango > 130 > 36
Framboesa > 60 > 17

Muitos flavorizantes naturais possuem uma substncia cujo gosto seja proeminen-
te. Por exemplo, o constituinte ativo da cereja o benzaldedo, na banana, o iso-
amiloacetato e na laranja, o limoneno.
A presena de determinados conservantes pode influenciar no sabor de uma pre-
parao farmacutica de uso oral. Os parabenos, por exemplo, podem transferir para a

18
formulao um aroma floral indesejvel (metilparabeno) ou promoverem uma sensao
de dormncia na lngua (propilparabeno).
Agentes corretores e evidenciadores do paladar
Substncia Uso e aplicao
leo de anis (anetol) Amargo, preparaes oleosas.
leo essencial de canela (cinamaldedo) Preparaes oleosas, salgado, amargo, preparaes
odontolgicas.
leo essencial de cravo (eugenol) Preparaes odontolgicas.
leo essencial de menta (L-mentol, acetato de mentila) Amargo, dessensibilizante do paladar.
leo essencial de laranja Amargo, cidos, barbitricos.
leo essencial de limo (aldedo citral e limoneno) Amargo, cido.
Salicilato de metila
Mximo: 500mcg/kg/dia
Pastilha, leo (leo de fgado de bacalhau).
Mximo: 500mcg/kg/dia
Glicirrizinato de amneo (Magnasweet)
Conc. usual: 0,1 0,5%
Amargo (evidencia o paladar doce, sinergismo com edulco-
rantes, prolonga o tempo do paladar doce efeito lingering),
preparaes contendo antibiticos.
Glutamato monossdico
Mximo 120 mg/dia para indivduos maiores de 12 anos.

Sabor metlico.
Vanilina
Conc. usual: 0,01 0,02%
Flavorizante de fundo para sabores desagradveis, incluindo
o amargo.
Etilvanilina
Conc. usual: 0,01%
Flavorizante de fundo com sabor 3x mais intenso que a
vanilina.
Maltol
Conc. usual: 5 75 ppm (30 ppm)
Evidenciador do sabor doce com sabor similar ao morango
ou abacaxi.
Glicirrizinato de potssio
Conc. usual: 0,05%
Amargo, dentifrcios.
Mentol
Suspenses orais: 0,003%
Xaropes: 0,005 0,015%
Pastilhas: 0,2 0,4%
Pasta dental: 0,4%
Enxaguatrios bucais:0,1-2%
Amargo (dessensibilizante do paladar)
cido ctrico
Evidenciador do sabor, mascaramento do sabor amargo,
ao sialogoga.
cido tartrico
Evidenciador do sabor, correo do amargo, ao sialogoga.
cido mlico
(at 400ppm alimentos)
Evidenciador do sabor, correo do amargo, sialogogo.
cido fumrico
(at 3600 ppm)
Evidenciador do sabor, correo do amargo, sialogogo
Cloreto de sdio (NaCl)
Supresso do amargo.
cido fosfatdico-b-lactoglobulina
Conc. usual: 3%
(Inibidor especfico do amargo)
Hidrofbica e dispersvel em guaSupresso do amargo em
alimentos e medicamentos
No eficiente para mascarar o amargo de de substncias
amargas hidroflicas. No suprime o doce, azedo e salgado.

cido fosfatdico
Conc. usual: 1- 3%
Supresso do amargo.
Lipoprotenas (albumina, lactoalbumina) e fosfolipdeos da
soja
Supresso do amargo.

19
Adaptado:Rowe et al., 2003.

5.2.2. Corantes
Os corantes a serem adicionados em produtos farmacuticos de uso interno de-
vem ser atxicos e farmacologicamente inativos. Eles no devem ser empregados para
mascarar produtos de baixa qualidade. S devem ser utilizado corantes certificados para
administrao em alimentos, frmacos e cosmticos (FD&C Food, Drug and Cosmetics
Administration).

Diluio de corantes
Sugesto de soluo base para diluio de corantes
Corante....................................................... 0,10 10,00% (concentrao varivel)*
Propilenoglicol ............................................ 3,00%
Metilparabeno............................................. 0,15%
Propilparabeno ........................................... 0,05%
lcool etlico................................................ 10,00%
gua desmineralizada qsp.......................... 100,00 mL
- A quantidade de corante utilizada em uma formulao oral pode variar de 0,0005 a
0,005% de corante.

Estabilidade de corantes certificados pelo FD&C, mediante vrios fatores, os quais, po-
dem influenciar na colorao de preparaes farmacuticas

20
Corantes FD&C
(hidrossolveis)
cido lcali Luz
Agentes
redutores
Agentes
oxidantes
Valor pH*
FD&C azul #1
(azul brilhante)
Moderada Mode-
rada
Boa Boa Pobre 4,9-5,6
FD&C azul #3
(indigo carmim)
Boa Mode-
rada
Pobre Moderada Pobre 8,5
FD&C verde #3
Boa Pobre Boa Boa Pobre 4,2-5,8
FD&C vermelho #3
(eritrosina)
Pobre Boa Razo-
vel
Moderada Razovel 7,7
FD&C vermelho #4
(Ponceau SX)
Pobre boa Razo-
vel
Moderada Razovel 6,4
FD&C amarelo #5**
(tartrazina)
Boa Boa Boa Pobre Razovel 6,8
FD&C amarelo #6
Boa Boa Boa Pobre Razovel 6,6
FD&C vermelho #40
Boa Boa Boa Pobre Moderada 7,3
*valor de pH de uma soluo a 1% do corante.
** O amarelo de tartrazina est relacionado com manifestaes do tipo alrgicas em pes-
soas sensveis (incluindo pacientes com bronquite asmtica). Apresenta reao cruzada
em pacientes sensveis ao cido acetilsaliclico.

Alguns corantes naturais tambm podem ser utilizados, tais como:
- Amarelo: curcuma e vitamina B2.
- Vermelho: carmim, colchonilha.
- Verde: clorofila.
- Alaranjado: betacaroteno.

5.2.3 Edulcorantes

21
Um grande nmero de agentes so utilizados como edulcorantes, incluindo a saca-
rose, glicose, xarope de milho, sorbitol, manitol e outros acares. Normalmente estes
acares so empregados em grandes concentraes, influenciando na viscosidade do
veculo e podendo retardar a velocidade de dissoluo de algumas drogas. Edulcorantes
no-calricos (ex. sacarina, aspartame) tambm podem ser empregados, com a vanta-
gem de apresentarem poder adoante muito maior do que os acares.
Principais edulcorantes empregados em formulaes orais
Edulcorante Concentra-
o usual
( % )
Solubilidade *Poder
adoante
pH estabi-
lidade
Incompatibili-dade
/ Segurana
Sacarose At 85 gua, lcool 1,0X ......
Metais pesados
podem conduzir a
incompatibilidade
com ativos (vit.C)
Sorbitol 20 70 gua 0,5 0,7
X
.......
ons metlicos di e
trivalentes em con-
dies extrema-
mente cidas ou
alcalinas.
Manitol 7 gua (1:5,5)
lcool (1:83)
Glicerina
(1:18)
0,5 0,7
X
Promove
sensao
refrescan-
te.
.......
Forma complexos
com alguns metais
(Fe, Al, Cu). Solu-
es >20% podem
precipitar com Na-
Cl, KCl e em conta-
to com plstico.
Sacarina s-
dica
0,04 0,6 gua (1:1,2) 300 X > 2,0 Altas temperaturas
(>125C)
Esteviosdeo 0,1 0,5 Muito solvel
em gua.
300 X ........... ...............
Aspartame** 0,1 0,5 gua (1:100) 180 X 2,0-5,0 Altas temperaturas.
Ciclamato
sdio
0,17 gua (1: 5) 30 X Estvel em
ampla faixa
de pH.
........
Ciclamato de
clcio
0,17 Facilmente
solvel em
gua, pratica-
mente insol-
vel em etanol.
30 X Estvel em
ampla faixa
de pH.
........


22
o usual
( % )
Solubilidade *Poder
adoante
pH estabilidade Incompatibili-
dade / Segu-
rana
Dextrose ...... Solvel em
gua (1:1),
solvel em
glicerina, sol-
vel em etanol
(1:60)
0,65X ........ Incompatvel
com cianocoba-
lamina, sulfato
de kanamicina,
varfarina sdi-
ca, novobiocina
sdica. Decom-
posio de vit.
Do complexo B
pode ocorrer
com a dextrose
aquecida.Pode
reagir com ami-
nas (Reao de
Maillard), ami-
das, aminoci-
dos, pptides e
protenas. Pode
sofre decompo-
sio com lca-
lis fortes.
Xarope de
milho
(Glicose lqui-
da, Karo
)
20 60 Miscvel com
gua; parcial-
mente miscvel
com etanol.
...... ........ Utilizado como
veculo de for-
mulae farma-
cuticas (ex.
veculo de solu-
es orais e
xaropes). Pode
ser consumido
por diabticos.
Acesulfame
de K***
0,3 0,5 gua (1:3,7) 180-200
X
(pH cido) Boa estabilida-
de ao calor .
Sinergismo
edulcorante
com ciclamato
sdico e aspar-
tame.
Sucralose****
0,03 0,24
(alimentos)
Concentra-
es maiores
podem ser
eventual-
mente utili-
zadas na
edulcorao
de medica-
mentos.

Facilmente
solvel em
etanol (95%),
metanol e
gua.
300
1000X
Estvel em pH
neutro e cido
(entre 2,0 8,0.)
pH timo:
5,0 6,0
Temperatura:
estvel na faixa
de -18
o
a +210
o

C.


23
o usual
( % )
Solubilidade *Poder
adoante
pH estabilidade Incompatibili-
dade / Segu-
rana
Maltitol solu-
o
(derivado
hidrogenado e
hidrolisado de
amido, Lyca-
sin
80/55)
At 100
Utilizado
sozinho ou
em combina-
o com
outros exci-
pientes
gua, gliceri-
na, propileno-
glicol. Miscvel
com etanol.
0,75 X 3,0 a 9,0 Baixo ndice
glicmico. Con-
sumo por diab-
ticos com su-
perviso. >
50g/dia pode
causar flatuln-
cia e diarria.
Xilitol ........ gua (1:1,6)
lcool (1:80)
propilenoglicol
(1:15)
1,0X ......... Incompatvel
com agentes
oxidantes.
O xilitol tem o
ndice glicmico
muito baixo e
metabolizado
independente-
mente da insu-
lina. conside-
rado seguro
para diabticos.
Frutose 45 99,5 gua (1:0,3) 1,17X
...... cidos e bases
fortes. Na forma
aldedica, reage
com aminas,
aa, pptides e
protenas (colo-
rao marrom).
Estabilidade ao
calor at 70C.
Propriedade
evidenciadora
do sabor.
Limitao de
dose para dia-
bticos at o
mx. de
25g/dia.
Adaptado: Allen Jr., 2002; Rowe et al. , 2003; Thompson, 2004.
*Poder adoante comparado sacarose.
** O aspartame uma combinao de dois aminocidos, o cido L-asprtico e a L-fenilalanina em sua forma de
metil ster. Devido ao fato de conter a fenilalanina, o aspartame no deve ser utilizada por fenilcetonricos (inabili-
dade de metabolizar a fenilalanina).
*** O acesulfame de K sintetizado a partir do ster terci-butil do cido acetoactico e o isocianato fluorosulfonil.
Apresenta efeito edulcorante sinrgico com aspartame e ciclamato sdico.
**** A sucralose um edulcorante sinttico de baixa caloria, derivado clorado da sacarose. A sucralose obtida
pela substituio seletiva de trs grupos hidroxilas da sacarose pelo cloro.


24
5.2.4. Antioxidantes
A oxidao um processo que leva decomposio da matria-prima, com perda
de sua funo. A luz, o ar, o calor, a presena de contaminantes do meio (catalisadores
metais pesados) e o pH do meio, so os agentes desencadeadores deste processo. O
mecanismo de oxidao inicia-se com a formao do que chamamos de radicais livres.
Agentes antioxidantes so substncias capazes de preservar a formulao de qual-
quer processo oxidativo. So capazes de inibir a deteriorao oxidativa (destruio por
ao do oxignio) de produtos frmaco-cosmticos, interferindo no desenvolvimento de
rano oxidativo em leos e gorduras ou inativao de medicamentos.

Antioxidantes que atuam interrompendo a formao das cadeias de radicais livres (antio-
xidantes verdadeiros):
- BHA
- BHT
- o-tocoferol (vit.E)
- propilgalato

Atuam sofrendo oxidao (agentes redutores):
- metabissulfito de sdio
- bissulfito de sdio
- ditionito de sdio
- cido ascrbico (vit.C)
- palmitato de ascorbila

Antioxidantes que atuam por mecanismos preventivos (antioxidantes sinergistas):
- cido ctrico
- cido etilenodiaminotetractico
(EDTA)
- Cistena
- glutation
- metionina


25

5.2.4.1 Uso adequado de agentes antioxidantes

5.2.4.1.1 Antioxidantes para sistemas aquosos

- CIDO ASCRBICO: solubilidade de 1g/3mL de gua, 1g/30mL de lcool.
Concentrao usuais (formulaes aquosas): 0,01 0,1%. incompatvel com lcalis, -
ons de metais pesados, especialmente cobre e ferro, substncias oxidantes, metenamina,
cloridrato de fenilefrina, maleato de pirilamina, salicilamida, nitrito sdico, salicilato de sdio,
salicilato de teobromina e picotamida.

- BISSULFITO DE SDIO (NaHSO
3
): sabor desagradvel. Instvel ao ar, perdendo SO
2

e oxidando-se, gradualmente, para sulfato.
Solubilidade:1g/4mL de gua, 1g/70mL de lcool.
Concentraes usuais: 0,01- 1%. Inativa a adrenalina e a cisplatina.
Incompatvel com cloranfenicol e nitrato de fenilmercrio.

- METABISSULFITO DE SDIO (Na
2
S
2
O
5
): solubilidade de 1g/1,9mL de gua, facilmen-
te solvel em glicerina e pouco solvel em etanol. Concentraes usuais: 0,01 - 1,0%. Em-
pregado em preparaes farmacuticas orais, parentais e tpicas. Incompatvel com a epine-
frina (adrenalina) e seus derivados, com o cloranfenicol e fenilacetato de mercrio. Inativa
solues de cisplatina.
Nota: Os sulfitos so conhecidos por causar alergia.

- TIOSSULFATO DE SDIO (Na
2
S
2
O
3
.5H
2
O): solubilidade de1g/0,5mL de gua, insol-
vel em lcool. Concentrao usual: 0,05%.

- DITIONITO DE SDIO (Hidrossulfito de sdio) (Na
2
S
2
O
4
): muito solvel em gua e
pouco solvel em lcool. Concentrao usual: 0,1 0,6%. O ditionito de sdio tem sido usado
como antioxidante em preparaes tpicas e como agentes redutores na remoo de man-
chas em tecidos.


26
5.2.4.1.2 Antioxidantes para sistemas oleosos

- ASCORBIL PALMITATO: p branco ou branco-amarelado com odor caracterstico. So-
lubilidade: muito levemente solvel em gua e em leos vegetais; solvel em lcool. Concen-
trao efetiva: 0,01 - 0,2%. incompatvel com agentes oxidantes (ex. em soluo a oxida-
o catalizada pela presena de ons Cu
2+
e Fe
3+
.

- BUTILHIDROXIANISOL (BHA): insolvel em gua; facilmente solvel em lcool e pro-
pilenoglicol. Concentraes usuais:
Uso em: Concentrao (%)
|-caroteno 0,01
leos essenciais e agentes flavori-
zantes 0,02 - 0,5
Injetveis IM 0,03
Injetveis IV 0,0002 - 0,00052
leos e gorduras 0,02
Formulaes tpicas 0,005 - 0,02
Vitamina A 10mg / por 1 milho de unidades

incompatvel com agentes oxidantes e sais frricos. Uso permitido em injees IM e
IV, preparaes nasais, cpsulas, comprimidos e preparaes sublingual, retal, tpica e vagi-
nal.

- BUTILHIDROXITOLUENO (BHT): insolvel em gua e em propilenoglicol e facilmente
solvel em lcool. Concentraes usuais:
Uso em: Concentrao (%)
|-caroteno 0,01
leos essenciais e agentes flavorizantes
0,02 - 0,5
Injetveis IM 0,03
Injetveis IV 0,0009 - 0,002
leos e gorduras 0,02
Formulaes tpicas 0,0075 - 0,10
Vitamina A 10mg / por 1 milho de UI


27
Incompatvel com agentes oxidantes fortes como perxidos e permanganatos. Sais
frricos podem causar descolorao Uso permitido em injees IM e IV, preparaes nasais,
cpsulas e comprimidos, preparaes retais, vaginais e tpicas.

- PROPIL GALATO: p cristalino branco, com odor muito leve. Solubilidade: levemente
solvel em gua; levemente solvel em lcool. Concentrao efetiva: 0,005 - 0,15%.

- -TOCOFEROL (Vit.E): leo viscoso, claro, amarelo ou amarelo esverdeado. Pratica-
mente inodoro. Instvel luz e ao ar. Solubilidade: insolvel em gua, solvel em lcool, mis-
cvel com acetona e leos vegetais. Concentrao efetiva: 0,05 - 2%.

5.2.4.1.3. Sugestes de sistemas antioxidantes para algumas formulaes magistrais:

cido retinico BHT
Nitrato de miconazol BHA
Cetoconazol creme EDTA/metabissulfito de sdio
Sulfadiazina de prata BHT
Resorcina metabissulfito de sdio ou bissulfito de sdio
leos fixos BHT ou BHA

5.2.4.1.4.Sugestes de sistemas antioxidantes para formulaes com hidroquinona e
associaes mais comuns

Hidroquinona 1)Metabissulfito de sdio (10% em relao a quantidade de hidroquinona) +
EDTA-Na
2
0,1%
2)Bissulfito de sdio 0,2 0,3% + BHT 0,1% + vitamina C p 1,6%
3) Ditionito de sdio 0,6%
4)Metabissulfito de sdio (10% em relao a quantidade de hidroquinona) +
vit. C 1,6% + EDTA-Na
2
0,1%
Hidroquinona +
cido retinico
1)Bissulfito de sdio 0,2 0,3% + BHT 0,1% + vitamina C p 1,7%
2) Metabissulfito de sdio (10% em relao a quantidade de hidroquinona)
+ BHT 0,1% + EDTA-Na
2

3) Metabissulfito de sdio (10% em relao a quantidade de hidroquinona)
+ Vitamina E (oleosa) 0,05%
4) ditionito de sdio 0,6% + BHT 0,05 0,1%
Hidroquinona +
cido gliclico
1) vitamina C 1,7% + vitamina E 1% + EDTA-Na
2
0,1%
2)ditionito de sdio 0,6%

28
5.2.5 Conservantes

Conservantes empregados em preparaes de uso oral

Conservante Concentra
-o usual
(%)
Espectro
de ao
pH Solubilidade Incompatibili-
dade
lcool etlico (eta-
nol)

> 10,0 Bactrias e
fungos
cido
Miscvel com
gua, acetona,
glicerina.
Agentes oxidan-
tes, gomas, clore-
tos e permanga-
nato.
cido benzico e
seus sais (benzoa-
to de sdio)
0,1 - 0,2
Bactrias
Gram +,
bolores e
leveduras
2,0 -
5,0 gua, etanol.
Caolim, glicerina
protenas, tensoa-
tivos no inicos
(Tween 80), com-
postos quatern-
rios e gelatina
cido srbico 0,05 - 0,2 Bolores e
leveduras
2,5 -
6,0
gua, etanol,
propilenoglicol,
glicerina, leos.
Surfactantes no
inicos (Twe-
en80)
Sorbato de Pots-
sio
0,1 - 0,2 Fungos e
bactrias
2,5 -
6,0
gua, etanol,
propilenoglicol.
Surfactantes no
inicos
Metilparabeno
(Nipagin
)
0,015 - 0,2
Bactria
Gram +,
bolores,
leveduras
3,0 -
9,5
Etanol, glicerina,
propilenoglicol,
gua tpida.
Surfactantes no
inicos (Tween
80), metilcelulose,
gelatina, prote-
nas , sais de ferro
e lcalis.
P Propilparabeno
(Nipasol
)
0,01 - 0,2
idem metilparabeno.


29
Conservantes para preparaes de uso externo

Conservante Espectro anti-
microbiano
pH timo Concentrao
usual (%)
Incompatibilidades
cido benzico e
benzoato de sdio
Bolores e leve-
duras
Bactrias Gram
+
2,0 a 5,0
ativo somen-
te em meio
cido
0,1 0,5 Tensioativos no-
inicos (ex. Tween
80)
Compostos quater-
naries, gelatina,
glicerina, protenas
cido srbico Fungos e leve-
duras.
Pouca atividade
sobre bactrias
2,5 6,0 0,1 0,3 Levemente incom-
patvel com tensioa-
tivos no-inicos
Sorbato de potssio Fungos, levedu-
ras, pouca ativi-
dade microbiana
2,5 a 6,0 0,1 a 0,2 Surfactantes no-
inicos e alguns
materiais plsticos
lcool benzlico Bactrias Gram-
+ e Gram -
cido
5,0
1 3 Agentes oxidantes
Agentes tensioati-
vos no-inicos
(tween 80)
Bronopol

2-bromo-2-
nitroproprano-1,3 diol
mais ativo
contra bactrias
Gram - do que
contra Gram +.
Tem baixa ativi-
dade fungicida e
esporicida.
5,0 7,0 0,01 0,1 No afetado signi-
ficativamente pela
presena de prote-
nas e tensioativos
no-inicos. Os
compostos sulfidri-
los (cistena e tiogli-
colato), tiosulfato e
metabissulfito so
seus antagonistas.
Se inativa na pre-
sena de 0,1% de
cloridrato de ciste-
na.
Clorexidina Bactrias Gram
+ e Gram -
(pouco ativa
contra Pseudo-
monas spp)
Pouco ativa
contra fungos.
5,0 8,0 0,01 0,1 Tensioativos anini-
cos, gomas, alginato
de sdio.
Inativada parcial-
mente por lecitina e
Tween 80.
Cloreto de benzalc-
nio
Bactrias Gram
+ e algumas
Gram -
4,0 10 0,05 a 0,1 Agentes aninicos,
sabes, nitratos,
metais pesados,
citrato, protenas.
Pode ser adsorvido
por materiais plsti-
cos.
Inativado por lecitina
e Tween


30
microbiano
pH timo Concentrao
usual (%)
Incompatibilidades
Diazolidinil Uria
(Germall II)
Efetivo contra
Bactrias Gram
+ e Gram -.
Apesar de apre-
sentar uma
certa ao anti-
fngica, se re-
comenda utiliza-
lo em associa-
o com para-
benos ou outro
conservante
com atividade
antifngica.
3,0 9,0 0,1 a 0,5 compatvel com a
maioria dos ingredi-
entes cosmticos.
Se inativa por dilui-
o.
Dimetilodimetil
hidantona
(DMDM hidantona,
Glydant)
Amplo espectro
contra bactrias
4,0 9,0 0,15 0,6 Compatvel com
tensioativos anini-
cos , catinicos,
no-inicos e prote-
nas.
o e filtrao.
Etanol (lcool etlico) Bactrias e
fungos
cido >10 Pode ser inativado
por agentes no
inicos.
O lcool a 95%
incompatvel com
goma arbica, al-
bumina, cloretos,
cido crmico e
permanganato.
Fenoxietanol
(Phenoxetol
,
Chemynol
F)

Nota: comerciali-
zado tb. na forma de
misturas com para-
benos.
Bactrias Gram
negativas
Ativo contra
Pseudomonas
em altas con-
centraes
Ampla faixa de
pH
0,5 a 2 Se inativa por dilui-
o e uso de agen-
tes emulsificantes
no-inicos tal como
o Tween 80
Glutaraldedo
(Glutaral, Ucarci-
de 250)
Para produtos rinse
off ( so enxaguados
e que no permane-
cem em contato pro-
longado com a pele)
Bactericida
muito efetivo
frente bactrias
Gram + e Gram
-
Biocida de am-
pla eficcia
3,0 9,0 0,01 0,1 Estvel em
temperaturas abaixo
de 38
o
C. a
presena de
amnia, aminas
primrias ou prote-
nas na formulao
pode reduzir sua
eficcia. Imidazolidinil Uria
(Germall
115)
Bactrias Gram-
+ e Gram -,
incluindo Pseu-
domonas
3,0 9,0 0,1 0,5 Se decompe em
temperaturas acima
de 160
o
C.
compatvel com a
maioria dos ingredi-
entes cosmticos.
o.
Metil cloro isotiazoli-
nona e metil isotiazo-
linona
(Kathon CG)
Ativo contra
bactrias, fun-
gos e leveduras
4,0 8,0 0,035 0,15 Inativado em pH alto
(> 8,0) por aminas,
sulfitos e mercapta-
nos.


31
microbiano
pH timo Concentrao
usual (%)
Incompatibilidades
Parabenos
Metilparabeno (Ni-
pagin)
Propilparabeno (Ni-
pasol)
Etilparabeno (Nipa-
gin A)
Butilparabeno (Nipa-
butil, Chemynol B)
Ativo contra
bactrias Gram
+, fungos e le-
vedura.

No apresentam
boa atividade
contra bactrias
Gram - .
3,0 9,5 Metilparabeno:
0,02 0,3
Propilparabeno:
0,02 a 0,1
Etilparabeno:
0,05 0,1
Butilparabeno:
0,01 0,1
Normalmente
so utilizados
na forma de
associaes
Sua ativade se re-
duz na presena de
tensioativos anini-
cos, no inicos,
metilcelulose, gela-
tina e protenas.
So incompatveis
com lcalis e sais
de ferro. Se inati-
vam por diluio e
uso de tensioativos
no inicos tal como
o tween 80.
Quaternium 15
(Dowicill 200)
Efetivo contra
bactrias Gram
positivas e ne-
gativas, incluin-
do Pseudomo-
nas.
4,0 - 10 0,02 0,3 Se inativa por dilui-
o e filtrao.

Triclosan
(Irgasan DP-300)
Ativo contra
bactrias e fun-
gos
4,0 8,0 0,1 0,3 Neutralizado por
Tween e Lecitina
Formaldedo Fungos e bact-
rias Gram+ e
Gram-
3,0 a 10,0 0,02 a 0,2
Proibido o uso
em prepara-
es na forma
de aerossis.
Amonaco, lcalis,
gua oxigenada,
protenas, iodo,
permanganato de
potssio, taninos,
ferro e sais de me-
tais pesados.
Misturas (Blends) de conservantes
Conservante Espectro
antimicrobiano
pH timo Concentra-
o usual
(%)
Incompatibili-
dades
Butilparabeno + Etilpara-
beno + Metilparabeno +
Propilparabeno + Fenoxi-
etanol
(Chemynol
, Phenonip
,
Phenova
, Uniphen
)
Amplo espectro
Abrange fungos, leve-
duras, bactrias Gram
+ e Gram --, com boa
atividade contra Pseu-
domonas
3,0 8,0 0,2 0,8 Idem parabe-
nos e fenoxie-
tanol
Propileno glicol + diazoli-
dinil uria + metilparabe-
no + Propilparabeno
(Germaben
II
Efetivo contra bactrias
Gram +, Gram - e con-
tra bolores e leveduras.
........ 0,25 1,0 Compatvel
com a maioria
dos ingredien-
tes das formu-
laes cosmti-
cas tais como
protenas, ten-
sioativos.
DMDM hidantona + Io-
dopropinil butilcarbamato
(Glydant Plus
)
Ativo contra bactrias,
bolores e leveduras
Estvel
em ampla
faixa de
pH
0,05 0,15 ........................
Isopropilparabeno + Iso-
butilparabeno + Butilpa-
rabeno
(Liquapar Oil)
Amplo espectro contra
bactrias Gram+, Gram
-, bolores e leveduras
4,0 8,0 0,3 0,6 Ligeiramente
inativado por
agentes tensio-
ativos no ini-
cos.


32
Misturas (Blends) de conservantes
Conservante Espectro
antimicrobiano
pH timo Concentra-
o usual
(%)
Incompatibili-
dades
Metil cloro-isotiazolinona
e metil isotiazolinona
(Isocil PC 1,5%, Zonen
MI)
Amplo espectro micro-
bicida
3,0 - 9,0 0,05 0,1 Substncias
alcalinas, ami-
nas e sulfitos
2-fenoxietanol e p-cloro
metoxifenol
(Emercide
1199)
Amplo Ampla
faixa
0,3 0,5 Pode ser ligei-
ramente inati-
vado por tensi-
oativos catini-
cos e no-
inicos

Nota: Agentes antioxidantes tais como o metabissulfito de sdio, cido ascrbico (vitamina C), o BHT e o BHA promo-
vem o rebaixamento do potencial de oxi-reduo, diminuindo a velocidade de crescimento de microorganismos aer-
bios e de anaerbios facultativos. Dessa forma, atua sinergicamente ao sistema conservante. O EDTA devido sua pro-
priedade quelante tambm potencializa a ao preservante, removendo ons bivalentes necessrios estabilidade da
parede celular dos microorganismos. Portanto, a associao destas substncias com conservantes aumenta a eficcia
preservante.

importante considerar que a conservao de preparaes cosmticas e bases gal-
nicas depender da escolha adequada do sistema conservante. A eficcia do sistema con-
servante depender do espectro de atividade antimicrobiano do conservante escolhido, da
faixa de pH da formulao, compatibilidade com outros ingredientes da formulao e de fato-
res dependentes da tcnica de preparo (ex. temperatura).
A utilizao de um sistema conservante contemplando a associao de conservantes
eficazes contra fungos e bactrias gram positivas e gram negativas (ex. parabenos +
imidazolidiniluria; parabenos + fenoxietanol; parabenos + Bronopol
) corretamente
formulados seria mais eficaz do que a utilizao de um nico sistema conservante formado
por exemplo somente pelos tradicionais parabenos (metilparabeno e propilparabeno). Os
parabenos so bons conservantes porm so mais ativos contra bolores e leveduras e
tambm contra bactrias Gram positivas, no sendo eficazes contra bactrias Gram
negativas, incluindo contra a Pseudomonas.

6. CRITRIOS PARA ESCOLHA DE EXCIPIENTES PARA CPSULAS DURAS
6.1.. Introduo

A cpsula gelatinosa dura a forma farmacutica slida oral de eleio na farmcia
magistral. A opo pela cpsula devido principalmente sua versatilidade. As cpsulas
permitem a veiculao de misturas de ps, lquidos anidros, massas semi-slidas e at mes-
mo de outras formas farmacuticas de menor volume. Alm disso, possvel preparar cpsu-
las de liberao modificada tais como, de liberao entrica e liberao lenta (Allen Jr.,

33
2002). A mistura de ps pode ser veiculada diretamente na cpsula sem envolver um proces-
so de granulao ou compresso prvio. Essa facilidade no preparo aliada possibilidade de
se preparar um pequeno nmero de unidades por lote faz com que a cpsula seja a forma
farmacutica de escolha para o preparo de frmulas individualizadas na farmcia e em estu-
dos clnicos iniciais (Orelli & Leuenberger, 2004). Alguns estudos realizados por um fabrican-
te de cpsulas demonstraram a preferncia dos pacientes pela cpsula em relao s de-
mais formas orais slidas (Burke Study, 1982; Praxis Study, 1990). Segundo esses estudos,
as cpsulas gelatinosas foram fortemente associadas com percepes de efetividade e fa-
cilidade de deglutio, sendo tambm moderadamente correlacionada com a percepo de
convenincia. Um estudo independente realizado por Hussain em 1972 demonstrou uma
maior adeso de pacientes psiquitricos s cpsulas em relao as demais formas farmacu-
ticas. Este estudo relatou um impacto positivo da cpsula no efeito placebo. Outra caracters-
tica que aumenta a convenincia na utilizao das cpsulas a disponibilidade de prepar-
las em diferentes cores, permitindo ao paciente distinguir entre diferentes medicaes (Mal-
lory & Schaefer, 1977). As cpsulas tambm so formas farmacuticas convenientes para
mascarar sabores objetveis de determinados frmacos, uma vez que quando encapsulados
seus sabores desagradveis no so percebidos devido ao isolamento proporcionado pela
parede da cpsula (Orelli & Leuenberger, 2004).
Por um outro lado, as cpsulas apresentam algumas desvantagens em relao ao
comprimidos. Uma delas quando se necessita administrar uma grande quantidade de de-
terminada substncia, nesse caso o tamanho da cpsula para se veicular uma determinada
quantidade de uma mistura de ps ser comparativamente maior do que o comprimido, onde
a mistura de ps sofre compresso. Uma outra desvantagem da cpsula o fato que a pro-
duo de cpsulas economicamente mais cara comparada aos comprimidos (Orelli & Leu-
enberger, 2004). Portanto, h um nmero razes diferentes de ordem econmica, tecnolgica
e de marketing para se formular na forma de cpsulas ou comprimidos. Contudo, na prtica
magistral a cpsula parece ser a escolha mais adequada para o atendimento de formulaes
individualizadas.
Embora as cpsulas gelatinosas duras sejam relacionadas como uma forma farma-
cutica simples, o desenvolvimento de formulaes para cpsulas pode representar signifi-
cantes desafios ao formulador (Guo et al., 2002). Por exemplo, a seleo dos excipientes
(agentes molhantes, lubrificantes, desintegrantes, etc) necessrios para o preeenchimento da
cpsula; problemas tais como compatibilidade dos ingredientes e estabilidade; mistura dos
ps e homogeneidade; fluidez dos ps e lubrificao, so frequentemente observados e pre-
cisam ser levados em considerao durante o desenvolvimento das formulaes. A habilida-
de para medir com acurcia volumes precisos de um p ou granulado e a habilidade de
transferir tais slidos para os invlucros das cpsulas so fatores determinantes na variao

34
de peso e para o grau de uniformidade de contedo (Guo et al., 2002). A complexa relao
entre os parmetros de formulao (ex. tipos e quantidades de excipientes, tamanho de cp-
sulas, etc) e as medidas de desempenho (ex. uniformidade de contedo e taxa de dissolu-
o) determina a necessidade da avaliao laboratorial da formulao. Caso os testes
laboratoriais realizados no sejam satisfatrios, a formulao deve ento ser reformulada.
Um ponto chave em comum na formulao de cpsulas e comprimidos a taxa de dis-
soluo in vitro do frmaco veiculado. Antes de ser absorvido pela mucosa do trato gastrin-
testinal, o frmaco deve ser primeiro liberado e dissolvido nos fluidos gastrintestinais. O teste
de dissoluo o primeiro importante passo para se determinar a qualidade de certas prepa-
raes e para orientar o desenvolvimento de novas formulaes slidas de uso oral (Orelli &
Leuenberger, 2004). Embora a dissoluo in vitro possa ser relevante sob certas condies
para a predio da performance do medicamento in vivo (Munday & Fassihi, 1995), por um
outro lado existe um nmero de exemplos da ausncia de correlao entre as caractersticas
de dissoluo e a biodisponibilidade (Meyer et al., 1998). Esta diferena na correlao in vi-
vo/in vitro pode ser explicada na base do sistema de classificao biofarmacutica (SCB), o
qual classifica as substncias em relao sua solubilidade e permeabilidade. Estas proprie-
dades influenciam diretamente na absoro do frmaco.
Portanto, o desenvolvimento de uma formulao eficiente na forma de cpsulas neces-
sita levar em considerao aspectos farmacotcnicos e biofarmacuticos, contemplando as-
sim a escolha criteriosa dos excipientes utilizados.

35
6.2. Sistema de Classificao Biofarmacutica (SCB) no desenvolvimento de formas
farmacuticas orais

Em 1995 Amidon e colaboradores elaboraram um sistema de classificao biofarmacutica
(SCB) para classificar os frmacos baseados nas suas propriedades de solubilidade em meio
aquoso e permeabilidade intestinal. Baseado nestas caractersticas, as substncias farma-
cuticas foram divididas em quatro classes, conforme relacionado no quadro abaixo. A via
oral a via de escolha para administrao de medicamentos. Esta via no entanto, apresenta
limitaes de absoro e portanto de biodisponibilidade*. O frmaco presente na forma far-
macutica liberado no fluido gastrintestinal para formar uma soluo. Esse processo limi-
tado pela solubilidade. Uma vez que o frmaco se encontra na forma de soluo, ele atraves-
sa as membranas das clulas que revestem o trato gastrintestinal. Esse processo limitado
pela permeabilidade. Posteriormente, o frmaco absorvido atinge a circulao sistmica. Em
resumo, a absoro oral e portanto a biodisponibilidade so determinadas pela extenso da
solubilidade e permeabilidade do frmaco.

* Biodisponibilidade: a velocidade e a extenso na qual o frmaco ou o seu grupamento teraputico absorvido a
partir da forma farmacutica, ficando disponvel no seu stio de ao. Portanto a biodisponibilidade so determinadas
pela extenso da solubilidade e permeabilidade do frmaco.


36
Sistema de Classificao Biofarmacutica (SCB)
Classe Solubilidade Permeabilidade Correlao in vivo / in vitro
(IV/IV)
I
Anfiflico
Alta Alta Haver correlao IV/IV se a velocidade de
dissoluo for menor que a velocidade de esva-
ziamento gstrico, de outro modo no haver
correlao ou ela ser limitada.
II
Lipoflico
Baixa Alta Haver correlao IV/IV, se a velocidade de
dissoluo in vitro for similar a velocidade de
dissoluo in vivo, exceto se a dose for muito
alta.
III
Hidroflico
Alta Baixa Correlao IV/IV da absoro (permeabilidade)
com a velocidade de dissoluo limitada ou
ausente.
IV
Hidrofbico
Baixa Baixa Correlao IV/IV limitada ou ausente.
Fontes: Amidon et al., 1995; Lobenberg & Amidon, 2000.

O SCB relaciona a solubilidade e a permeabilidade atravs das membranas biolgicas
biodisponibilidade do frmaco. baseado na frao real absorvida do frmaco, no leva
em considerao aspectos relacionados estabilidade qumica ou metablica do mesmo. No
SCB, a solubilidade uma funo da dose e do volume do fluido gastrintestinal disponvel.
Um frmaco considerado de alta solubilidade quando a sua dose posolgica mais alta
solvel em 250 mL de meio aquoso na faixa de pH de 1,0 a 8,0. A permeabilidade no entan-
to, baseada na frao percentual absorvida conhecida das substncias. Uma substncia
considerada de alta permeabilidade quando a frao absorvida > 90%. A permeabilidade
pode ser determinada atravs da utilizao de modelos in vitro tais como as clulas Caco-2.
Nas Classes I e II, a disponibilidade da substncia ir controlar a taxa de absoro, a per-
meao no considerada fator limitante para estas classes. Na Classe I a dissoluo e a
velocidade de esvaziamento gstrico ir controlar a taxa de absoro da substncia. Para a
Classe II a solubilidade controlar a dissoluo, sendo a absoro limitada pela solubilidade.
A permeabilidade ir controlar a absoro de substncias pertencentes Classe III e IV (A-
midon et. al., 1995). reconhecido que a taxa de dissoluo tem um impacto insignificante
na biodisponibilidade de frmacos de alta solubilidade e alta permeabilidade (Classe I) quan-
do a dissoluo de suas formulaes suficientemente rpida (Kaus et al., 1999). Como re-
sultado desse conhecimento, vrias agncias regulatrias incluindo a Food and Drug Admi-
nistration (FDA) nos Estados Unidos permitem atualmente que a bioequivalncia de formula-

37
es contendo frmacos da Classe I seja demonstrada pela dissoluo in vitro, frequente-
mente chamados biowaivers (United States Food and Drug Administration, 2000; European
Agency for the Evaluation of Medicinal Products, 2001).
O SCB fornece ao formulador a capacidade para julgar a contribuio relacionada
taxa de dissoluo, solubilidade e permeabilidade intestinal na absoro oral de um frmaco
(Amidon et. al.,1995). Neste contexto, o SCB constitui atualmente em uma ferramenta impor-
tante no desenvolvimento de formas farmacuticas orais, uma vez que ele permite ajustar
padres de dissoluo para medicamentos, reduz a necessidade de testes de bioequivaln-
cia in vivo e permite o desenvolvimento mecanstico de formas farmacuticas (Lobenberg &
Amidon, 2000).
Na farmcia magistral, o SCB poderia ser empregado como um parmetro de orienta-
o importante na para escolha criteriosa de excipientes que contribuam para uma dissolu-
o e absoro adequadas do frmaco veiculado. Por exemplo, frmacos da Classe I (alta
solubilidade e alta permeabilidade) normalmente apresentam pouco problema de biodisponi-
bilidade e consequentemente apresentam poucos requerimentos para a escolha do excipien-
te. Porm frmacos Classe II (baixa solubilidade e alta permeabilidade) apresentam a disso-
luo como fator limitante da absoro e por isso em se tratando de um frmaco apresenta
baixa solubilidade, recomendvel optar por excipientes que auxiliem na dissoluo tal co-
mo, a lactose (ou outro excipiente solvel) e a utilizao de agentes molhantes e desintegran-
tes. Os frmacos Classe III (alta solubilidade e baixa permeabilidade) apresentam absoro
limitada pela permeabilidade. Os frmacos Classe IV (baixa solubilidade e baixa permeabili-
dade) podem apresentar srios obstculos biodisponibilidade oral, e alguns podem ser me-
lhor formulados na forma solubilizada tais como em lquidos anidros e massa semi-slida
para posterior encapsulao.


38
Classificao Biofarmacutica de alguns frmacos e doses posolgicas usuais

Frmaco Solubilidade
(mg/mL)
Classe
biofarmacutica
Dose posolgica
mxima usual (mg)
N
o
. dose
(Do)*
Acetazolamida 0,1 IV 250 10
cido acetilsaliclico 3,33 III 500 0,601
Aciclovir 10 III 200 0,08
Albendazol 0,01 II 400 160
Alendronato de sdio 10 III 70 0,028
Allopurinol 0,1 IV 100 4
Alprazolam 0,01 I 2 0,8
Amilorida, cloridrato 1 III 5 0,02
Amitriptilina, HCl 100 I 25 0,001
Amoxacilina 4 III 500 0,5
Anlodipino, besilato 1 I 10 0,04
Atenolol 26,5 III 100 0,015
Atorvastatina 0,01 II 10 32
Atropina, sulfato 2000 III 1 0,000002
Azatioprina 0,01 IV 50 20
Azitromicina 0,01 N/A** 600 240
Biperideno, HCl 1 I 2 0,008
Bupropiona 33 I 100 0,012121212
Captopril 100 III 25 0,001
Carbamazepina 0,01 II 200 80
Carvedilol 0,01 II 25 10
Cetirizina, cloridrato 33 I 10 0,0012121212
Cloranfenicol 2,5 III 250 0,4
Cloroquina, difosfato 100 I 150 0,006
Clorfeniramina, ma-
leato
160 I 4 0,0001
Clorpromazina, clori-
drato
1000 I 100 0,000
Cimetidina 1 III 200 0,80
Ciprofloxacina 10 III 250 0,1
Citalopram, HBr 10 I 40 0,016
Claritromicina 0,01 N/A 500 200
Clonidina, HCl 80 I 0,3 0,000015
Clofazimina 0,01 II 100 40
Clomifeno, citrato 1 I 50 0,20
Clomipramina, clori-
drato
100 I 25 0,001
Codena, fosfato 100 III 30 0,0012
Colchicina 33 III 0,5 0,0001
Ciclofosfamida 40 III 25 0,0025
Dapsona 0,1 IV 100 4
Dexametasona 0,1 III ou I 0,5 4
Diazepam 0,01 II 5 2,0
Diltiazem,HCl 100 I 120 0,0048
Digoxina 0,01 I e III 0,25 0,1
Doxiciclina 0,1 IV 100 4
Ergotamina, tartarato 0,3 I 1 0,0133
Etinil estradiol 0,01 I 0,05 0,02
Famotidina 0,1 IV 20 1,3333334
Fenofibrato 0,01 II 200 80
Finasterida 0,1 I 5 0,2
Fluconazol 1 III 50 0,2


39
Frmaco Solubilidade
(mg/mL)
Classe
biofarmacutica
Dose posolgica
mxima usual (mg)
N
o
. dose
(Do)*
Fluoxetina, HCl 33 I 40 0,005
cido flico 0,1 III 5 0,2
Furosemida 0,01 IV e II 40 16
Gabapentina 100 III 800 0,032
Genfibrozila 0,01 N/A 600 240
Glibenclamida 0,01 II 5 2
Griseofulvina 0,1 IV e II 250 10
Haloperidol 0,01 II 5 2
Hidralazina, cloridrato 40 III 50 0,005
Hidroclorotiazida 1 III 50 0,2
Hidroxizina, cloridrato 100 N/A 50 0,0002
Ibuprofeno 0,01 II 400 160
Isoniazida 125 III 300 0,01
Isossorbida, monitra-
to
100 N/A 20 0,0008
Lansoprazol 0,01 N/A 30 12
Levamizol, cloridrato 100 I 150 0,006
Levodopa 1 III 250 1,0
Levofloxacina 10 III 750 0,0666667
Levonorgestrel 0,01 I 0,75 0,3
Levotiroxina sdica 0,15 I 0,1 0,003
Lisinopril, 2H2O 33 III 20 0,0024242424
Loratadina 0,01 N/A 10 4
Lorazepam 0,08 I 5 0,25
Losartan potssico 100 III 100 0,004
Mebendazol 0,01 II 500 200
Medroxiprogesterona,
acetato
0,01 II 10 4
Metformina, cloridrato 100 III 500 0,02
Metotrexato 0,01 III 2,5 1,0
Metildopa 10 III 250 0,1
Metilprednisolona 0,01 N/A 32 12,8
Metoclopramida,
cloridrato
1000 III e I 10 0,00004
Metoprolol, tartarato 1000 I 100 0,0004
Metronidazol 10 III 500 0,2
Minociclina, HCl 33 N/A 100 0,01
Mirtazapina 1 I 45 0,18
cido nalidxico 0,1 IV 500 20
Niclosamida 0,01 II 500 200
Nicotinamida 100 III 50 0,002
Nifedipina 0,01 II 10 4
Nitrofurantona 0,19 IV 100 2,11
Noretindrona 0,01 I 1 0,4
Nortriptilina, HCl 33 N/A 75 0,009
Nistatina 4 III 100 0,1
Oxcarbazepina 0,01 IV 600 240
Oxibutinina, cloreto 100 I 5 0,0002
Paracetamol 0,1 IV 500 20
Paroxetina, HCl 1 I 40 0,16
Penicilamina 100 III 250 0,01
Espironolactona 0,01 II 25 10
Fenobarbital 1 III e I 100 0,4
Fenitona (base) 0,01 II 50 20
Fenitona sdica 100 I 100 0,004
Pravastatina sdica 33 I 80 0,00969697
Praziquantel 0,4 II 600 6

40
Frmaco Solubilidade
(mg/mL)
Classe
biofarmacutica
Dose posolgica
mxima usual (mg)
N
o
. dose
(Do)*
Prednisolona 0,1 I 5 0,2
Primaquina, fosfato 66,7 III e I 15 0,0009
Prometazina,
cloridrato
1000 I 25 0,0001
Propoxifeno, HCl 100 N/A 65 0,0026
Propranolol,
cloridrato
33 I 40 0,00
Propiltiouracil 1 III 50 0,2
Pseudoefedrina, HCl 2000 III 60 0,00012
Piridoxina, cloridrato 222,2 III 25 0,0005
Pirimetamina 0,01 IV e II 25 10
Quinino, sulfato 1,2 I 300 1
Ramipril 10 I 10 0,0040
Raloxifeno,HCl 0,1 II 60 2,39999999
Reserpina 0,01 I 0,25 0,1
Retinol, palmitato 0,01 II 110 44
Risedronato, sdico 33 III 35 0,004
Risperidona 0,01 II 4 1,6
Salbutamol, sulfato 33 III 4 0,0005
Sertralina, HCl 3,8 I 100 0,11
Sildenafil, citrato 1 I 100 0,11
Sinvastatina 0,01 II 80 32
Sulfadiazina 0,08 IV 500 25
Sulfametoxazol 0,01 IV 400 160
Sulfassalazina 0,01 II 500 200
Tacrolimus 0,01 N/A 5 2
Tamoxifeno,citrato 0,01 II 20 13,33
Teofilina 1 IV 300 1,2
Tetraciclina, HCl 33 N/A 500 0,06
Topiramato 9,8 III 200 0,08163265
Tramadol, HCl 33 I 50 0,0060
Trazodona, HCl 10 N/A 300 0,12
Triantereno 0,01 N/A 100 40
Trimetoprima 0,4 IV 200 2
Valsartan 0,01 II 320 128
Venlafaxina, HCl 572 I 100 0,001
Verapamil, cloridrato 83 I 80 0,004
Varfarina 1000 I 5 0,00002
Fonte: Kasim et al., 2004; Toshihide et al., 2004.

*O nmero dose (Do) calculado a partir da seguinte equao:
Do = (M
0
/V
0
)
Cs
M
0
= dose posolgica mais alta (para forma de liberao imediata).
Cs= solubilidade do frmaco em mg/mL.
V
0
= 250mL
Nota: Frmacos com o nmero dose (Do) menor ou igual a 1 so definidos como frmacos
de alta solubilidade.
**N/A: no determinada ou no aplicvel.

41

7. EXCIPIENTES E FORMULAO DE PS PARA ENCAPSULAO

A maioria dos produtos preparados na forma de cpsulas gelatinosas duras consiste
em uma mistura do frmaco (substncia ativa) em combinao com diversos tipos de excipi-
entes. A escolha dos excipientes depende de vrios fatores, entre os quais: a caractersticas
e propriedades do frmaco veiculado, a dose, a solubilidade, o tamanho e forma de partculas
do frmaco e o tamanho da cpsula a ser utilizada (Aulton, 2005).
O excipiente (do latin excipiere = excludo, exceto) embora seja considerado inerte em
termos de atividade biolgica, pode influenciar as propriedades de enchimento (fluxo, coesi-
vidade, adeso), estabilidade e liberao do frmaco (Jones, 1987; Aulton, 2005).
Em formulaes de ps para encapsulao, o frmaco e os componentes inertes pre-
cisam ser misturados de forma a assegurar uma mistura de p uniforme para o preenchimen-
to das cpsulas. Um cuidado especial no processo de mistura deve ser tomado para formula-
es com frmacos em baixa dosagem, onde a falta de homogeneidade pode resultar em
graves consequncias teraputicas (Allen et al., 2005).
Em formulaes em que o frmaco veiculado em baixa dosagem e desta forma o-
cupam uma pequena parcela do volume total da cpsula na formulao final (normalmente
inferior a 20% ), as propriedades da mistura so determinadas pelos diluentes e adjuvantes
escolhidos. De outra forma, quando os frmacos so veiculados em dose unitria elevada
(acima de 20% do total da formulao), como exemplo 500 mg de um determinado antibiti-
co, deixam pouco espao disponvel dentro da cpsula, obrigando a utilizao de adjuvantes
que exeram seus efeitos mesmo em baixas concentraes sobre as propriedades de en-
chimento e liberao do frmaco. Em formulaes com frmacos em alta dosagem, as pro-
priedades da mistura so determinadas pelas propriedades do frmaco (Aulton, 2005).

7.1. Fatores que influenciam nas propriedades de enchimento de cpsulas com mistura
de ps:
Os principais fatores que influenciam nas propriedades dos ps e consequente en-
chimento de cpsulas duras so: o bom fluxo, ausncia de adeso e coesividade (Aulton,
2005).
O bom fluxo do p o fator mais importante para o enchimento uniforme das cpsulas
e influencia diretamente na qualidade do produto, por exemplo, na uniformidade de peso e
uniformidade de contedo. Para se obter uma formulao de ps com bom fluxo so nor-
malmente utilizados um diluente com fluxo livre (ex. lactose anidra, celulose microcristalina) e
um deslizante (ex. dixido de silcio coloidal = Aerosil
200). A reduo da adeso dos ps ao


42
equipamento de encapsulao pode ser realizada por meio da utilizao de lubrificantes (ex.
estearato de magnsio, talco). Para aumentar a coesividade e melhorar a capacidade de
formar aglomerados de ps, os diluentes mais utilizados so a lactose, o amido de milho e a
celulose microcristalina. A celulose microcristalina aumenta a compactabilidade da formula-
o, portanto em formulaes com doses elevadas de frmacos recomendvel a sua adi-
o em maior quantidade a fim de aumentar a densidade aparente da mistura. Para formula-
es com dosagens baixas de frmacos, a lactose pode ser convenientemente empregada
em maior quantidade.
Para obteno de uma mistura homognea e uniforme, ideal que a densidade e o
tamanho de partculas do frmaco e dos excipientes sejam similares. Este fator particular-
mente importante, quando um frmaco veiculado em baixa dosagem misturado com uma
quantidade maior de excipientes (Yalkowsky & Bolton, 1990). Em termos gerais, relacionado
ao frmaco e excipiente geral, um nmero maior de partculas menores que 50m (ex. mais
que 20% das partculas de p) proporciona propriedades de fluxo deficiente e pode aumentar
a variabilidade no peso das cpsulas aps o enchimento. Em contrapartida, ps grosseiros
com a maioria das partculas maiores que 150 m apresentam normalmente excelente pro-
priedades de fluxo. No entanto, essa caracterstica pode resultar em aumento da variao do
peso entre as cpsulas preenchidas ( Podzeck & Jones, 2004). O ideal para o preenchimento
de cpsulas que o tamanho mdio das partculas do p esteja entre 50 e 100 m ( Podzeck
& Jones, 2004).
A forma das partculas de p pode influenciar todas as etapas na manipulao de ps,
principalmente a mistura, o empacotamento e o fluxo. No preparo de cpsulas, determinados
formatos de partculas podem ser crticos para manipulao. Substncias constitudas por
partculas em forma de agulha ou de bastes, incluindo todos os ps contendo materiais fi-
brosos ou partculas com formato alongado, podem dificultar o processo de mistura e enchi-
mento das cpsulas (Podzeck & Jones, 2004). A reduo do tamanho destas partculas, a
granulao e a adio de excipientes com partculas de formato arredondado, como a celu-
lose microcristalina e amido de milho dessecado pode ser algumas vezes til (Podzeck &
Jones, 2004). Ps com materiais fibrosos como os que podem ocorrer em fitoterpicos po-
dem bloquear o preenchimento das cpsulas durante a manipulao e produzirem uma gran-
de variao de peso entre as cpsulas. Nessa situao, os resduos fibrosos devem ser re-
movidos da mistura de ps atravs da tamisao (Podzeck & Jones, 2004).
A adeso dos ps no equipamento de encapsulao um problema srio e de difcil
soluo, podendo causar uma maior variabilidade de peso entre as cpsulas. As principais
razes para a adeso da formulao no equipamento so as grandes foras de adeso oca-
sionadas por partculas muito finas de ps, um baixo ponto de fuso do p (< 100
o
C) e a ten-

43
dncia de determinados ps em absorver umidade (ex. ps higroscpicos) (Podzeck & Jo-
nes, 2004). A utilizao de uma quantidade de excipiente tal como uma mistura de celulose
microfina e amido pr-gelatinizado em quantidade correspondente a pelo menos 50% da for-
mulao pode ser utilizada para previnir problemas com substncias de baixo ponto de fuso
(Gohil, 2002). Ps que apresentam a tendncia a absorver umidade no devem ser mistura-
dos com excipientes que contm grande quantidade de gua como, celuloses e amidos. Ex-
cipientes absorventes ou ento excipientes reguladores da umidade tal como, a lactose ani-
dra ou o manitol devem ser preferidos nessa situao (Podzeck & Jones, 2004).

7.1.1. Foras eletrostticas em ps e pellets
A manipulao de cpsulas gelatinosas duras e ps pode apresentar um certo grau
de dificuldade quando a mistura de ps ou os pellets produzem foras eletrostticas que fa-
zem com que ocorra flutuao ou que as partculas tendem a escapar tornando rdua a
manipulao. Para solucionar este problema atravs da neutralizao das foras eletrostti-
cas, podemos adicionar mistura de ps o lauril sulfato de sdio em concentraes at 1%
(Allen Jr., 2002). O lauril deve ser misturado geometricamente aos demais ps. Para soluo
desse problema na encapsulao de pellets, Chopra e colaboradores recomendam a adio
de 1% de talco farmacutico (Chopra et al., 2002). Uma dica para efetuar essa mistura, con-
siste em adicionar a quantidade correspondente de talco em um saco plstico contendo os
pellets e em seguida agitar bem.

7.1.2. Excipientes que influenciam na liberao dos frmacos veiculados em cpsulas
A literatura mostra que o fator determinante da velocidade de desintegrao de uma
cpsula e da liberao do seu contedo o tipo de formulao encapsulada, a qual, ideal-
mente, deveria ter carter hidroflico e dispersvel (Jones, 1987). Os fatores que podem ser
modificados objetivando facilitar a biodisponibilidade das substncias ativas dependem das
propriedades e caractersticas destas, assim como dos excipientes e adjuvantes empregados
na formulao.
Os excipientes so frequentemente utilizados em maior proporo em uma formula-
o e desempenham um papel importante na liberao do frmaco. Excipientes solveis, tal
como a lactose teoricamente pode favorecer a dissoluo a dissoluo de frmacos pouco
solveis. Em contrapartida, a presena no excipiente de substncias adjuvantes com caracte-
rsticas hidrofbicas tal como, lubrificantes em concentraes elevadas, podem eventualmen-
te exercer efeito negativo sobre a liberao do frmaco. Frmacos facilmente solveis so
mais adequadamente misturados a diluentes insolveis, como o amido e a celulose microcris-

44
talina, uma vez que esses diluentes auxiliam na desagregao sem interferir na solubilidade
do frmaco no meio dissolvente (Aulton, 2005).
Agentes desintegrantes tm sido recentemente includos em formulaes de cpsulas
para auxiliar na desintegrao e na distribuio do contedo das cpsulas no estmago. En-
tre os desintegrantes mais empregados em cpsulas esto o amido pr-gelatinizado, a cros-
carmelose, crospovidona e o glicolato sdico de amido (Loyd Jr., et al. 2005). O amido pr-
gelatinizado tem sido utilizado com sucesso no preenchimento de cpsulas duras, como ex-
cipiente presente em maior quantidade na formulao, podendo ser til na reduo do coefi-
ciente de variao do peso e do tempo de dissoluo des cpsulas, aumentando a dissolu-
o de frmacos pouco solveis (Gohil et al., 2004). O amido comum embora seja um desin-
tegrante clssico em comprimidos, no proporciona bom efeito desintegrante em cpsulas
(Aulton, 2005). Os superdesintegrantes como a croscarmelose e o glicolato sdico de amido
atuam atravs do intumescimento por absoro de gua, aumentando vrias vezes seus vo-
lumes originais. A crospovidona um outro superdesintegrante, atua de forma diferente, atra-
vs de pontos de atrao de gua para o interior do cilindro de p contido na cpsula. Em
ambos os casos, os efeitos proporcionados promovem a desagregao do cilindro de p con-
tido na cpsula (Aulton,2005).
Agentes molhantes com atividade tensioativa, como o lauril sulfato de sdio so adi-
cionados formulao para facilitar a molhagem pelos fluidos gastrintestinais e facilitar a
dissoluo e absoro de frmacos (Caldwell, 1974). Para otimizar a dissoluo de frmacos
pouco solveis, os melhores resultados so obtidos empregando-se um diluente solvel (ex.
lactose) junto com um agente molhante, como o lauril sulfato de sdio a 1% (Aulton, 2005). O
lauril sulfato de sdio tambm tem sido empregado para minimizar problemas relacionados
eletricidade esttica que ocorrem durante o trabalho com alguns ps (USP-Pharmacists,
2005).

7.1.3. Excipientes que podem ser utilizados para aumentar a compatibilidade de mistu-
ras eutticas, substncias deliquescentes e substncias higroscpicas
Substncias deliqescentes, higroscpicas ou que formem misturas eutticas podem
eventualmente ser encapsuladas caso sejam preparadas atravs da mistura prvia de cada
ingrediente problemtico em separado com excipientes com propriedades absorventes. Os
excipientes absorventes iro diminuir a tendncia dos ps em absorver a umidade de susb-
tncias higroscpicas e deliqescentes e minimizam o contato de partculas de ps, reduzin-
do desta forma a tendncia de liquefao de misturas eutticas (USP Pharmacists Pharma-
copeia, 2005). conveniente que a quantidade de excipiente empregada na manipulao de
cpsulas com misturas eutticas, substncias deliquescentes ou higroscpicas corresponda

45
a pelo menos 50% do total da formulao (Gohil, 2002). O quadro 3 relaciona os principais
excipientes com propriedades absorventes.

Relao de excipientes com propriedades absorventes que podem ser utilizados para
aumentar a compatibilidade de misturas eutticas, substncias deliquescentes e subs-
tncias higroscpicas
Carbonato de magnsio
Caolim
Efetivos
xido de magnsio leve
xido de magnsio pesado
Fosfato de clcio tribsico
Menos efetivo
Slica gel (dixido de silcio coloidal = Aerosil
200)
Talco
Lactose
Relativamente inefetivo
Amido
Fonte: USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005.
Nota: Normalmente, o absorvente mais eficaz na preveno de misturas eutticas aquele que possui
elevado ponto de fuso e grande superfcie especfica, como o xido de magnsio leve que apresenta
ponto de fuso de 2800
o
C e o carbonato de magnsio leve que decompes somente em 350
o
C.

importante ressaltar que a presena de umidade um dos principais fatores que
induzem a formao de ligao cruzada em preparaes contendo gelatina, como ocorre em
formulaes na forma de cpsulas de gelatina. A formao de ligao cruzada na gelatina
pode levar a uma reduo da extenso da dissoluo das cpsulas (Singh et al., 2002).

7.1.4. Composio bsica de um excipiente em p para cpsula
Produtos destinados a encapsulados na forma de p, consistem normalmente em
misturas da substncia ativa com diversos tipos de adjuvantes. Os tipos de adjuvantes nor-
malmente empregados na composio de excipientes para cpsulas esto descritos no qua-
dro a seguir:

Adjuvantes utilizados no excipiente para de cpsulas

46
Adjuvantes Definio / Propriedades Concentrao usual (%)
Diluentes So adjuvantesque participam em maior proporo
dentro de uma formulao, sendo classicamente defi-
nidos como materiais inertes adicionados mistura
com o objetivo de aumentar o volume at uma quanti-
dade manipulvel de maneira mais fcil (Aulton, 2005).
Conferem as propriedades necessrias para a formu-
lao do compacto ou cilindro de p (em cpsulas).
Exemplos: lactose, celulose microcristalina, amido,
amido pr-gelatinizado, manitol.
0 100,0
Agentes lubri-
ficantes
Reduzem a adeso entre os ps e as partes metlicas.
Exemplos: estearato de magnsio, talco.
0,1 2,0
Deslizantes Melhoram as propriedades de fluxo de ps.
Exemplo: dixido de silcio coloidal (Aerosil
200)
0,1 1,0
(como absorvente para
ps higroscpicos e-
ventualmente empregado
em concentraes maio-
res)
Agentes mo-
lhantes
Favorecem a penetrao de gua. Otimizam a dissolu-
o de substncias pouco solveis.
Exemplos: lauril sulfato de sdio, docusato sdico.
0,1 1,0
Desintegrantes Produzem a desagregao da massa de p.
Exemplos: glicolato sdico de amido (Explotab
, Ex-
plomido
); croscarmelose sdica (Ac-Di-Sol
).
Croscarmelose sdica:
10,0 25,0
Glicolato sdico de ami-
do: 2,0-12,0
Estabilizantes Melhoram a estabilidade fsica ou qumica do produto.
Exemplo: excipientes absorventes (xido de magnsio
leve, carbonato de magnsio leve, caulim), agentes
antioxidantes (BHA, BHT, metabissulfito de sdio, etc)
N/A
Adaptado: Kibbe, 2000; Guo et al., 2002; Aulton, 2005;.


47
7.1.5.Informaes bsicas sobre diluentes e outros adjuvantes empregados como ex-
cipientes

Diluentes:
a. Lactose
Descrio: dissacardeo obtido a partir do leite, formado por uma molcula de glicose e outra
de galactose, unidas por uma ligao glicosdica.
Frmula estrutural da o-lactose

A lactose est disponvel comercialmente em diversas formas, incluindo a o-lactose monoi-
dratada, a o-lactose anidra e em menor extenso a |-lactose. A forma disponvel mais co-
mum a monoidratada, e alguns fornecedores a vendem em duas formas: a regular e a
spray dried. A lactose spray-dried preparada a partir da o-lactose monoidratada contendo
uma pequena quantidade de lactose amorfa. A poro no cristalina da lactose responsvel
pelo aumento da compressibilidade da lactose spray-dried.
Descrio: P ou partculas cristalinas brancas ou quase brancas. inodora e apresenta gos-
to ligeiramente adocicado. Absorve odores. Graus de lactose para compresso direta so
mais fluidos e compressveis que a lactose cristalina ou em p.
Propriedades: Suas propriedades variam de acordo com a forma qumica e com o grau de
hidratao.
Higroscopia: a lactose monoidratada estvel ao ar e no afetada pela umidade em tempe-
ratura ambiente. Entretanto a forma amorfa (anidra), dependendo da extenso de quanto
dessecada, pode ser afetada pela umidade e pode ser convertida em lactose monoidratada.
Para manipulao com tendncia a absorver umidade a lactose anidra prefervel em rela-
o a forma hidratada ( Podzeck & Jones, 2004).
Fluxo: a lactose monoidratada no apresenta boa propriedade de fluxo, comparativamente
lactose anidra e lactose spray dried que apresentam esta propriedade otimizada (Thomp-
son, 2004).
Contedo de umidade: a lactose anidra contm at 1% (p/p) em gua; a lactose monoidrata-
da contm aproximadamente 5% (p/p) de gua de cristalizao e normalmente entre 4,5 e
5,5% (p/p) de contedo de gua.

48
Ponto de fuso:
o-lactose monoidratada: 201-202
o
C.
o-lactose anidra: 223
o
C.
|-lactose anidra: 252,2
o
C.
Empregos: usada, primariamente, como diluente (65 - 85%) para comprimidos e cpsulas
(at 100%). A lactose tambm utilizada na preparao de diluies de frmacos potentes
empregados em baixas doses, para facilitar os processos de mistura (Ansel & Stoklosa,
2001).
Solubilidade: solubilidade em gua a 25C: 1:4,63. Por ser solvel em gua, a lactose consti-
tui-se em uma opo adequada para diluente de cpsulas contendo frmacos de baixa solu-
bilidade.
Estabilidade e estocagem: na presena de umidade, pode ocorrer crescimento microbiano.
Deve ser guardada em recipiente fechado, em local fresco e seco.
Incompatibilidades: reage com compostos contendo grupamento amino primrio, como anfe-
taminas e aminocidos, desenvolvendo cor marrom, decorrente do fenmeno de condensa-
o de Maillard. Esta reao ocorre mais rapidamente com a lactose amorfa do que a crista-
lina. Reage, tambm, com compostos contendo arsnio e trinitrato de glicerila, escurecendo.
incompatvel com aminocidos, anfetaminas, aminofilina e lisinopril.
Segurana: includa no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como prpria para o uso em
injetveis, comprimidos e cpsulas. contra-indicada para pacientes que apresentam intole-
rncia lactose, podendo causar dores abdominais, diarria e flatulncia.

b. Celulose microcristalina (Avicel
, Microcel
, Emcocel
)
A celulose empregada como excipiente farmacutico desde os anos de 1950, quando o
Solka-flock
foi colocado no mercado. Apresenta-se como um p fino que pode ser usado
como diluente e desagregante. Contudo, possui caractersticas pobres de fluxo e compacta-
o, sendo pouco indicada para o processo de compresso direta. A celulose pulverizada
pode ser obtida por purificao e reduo da o-celulose, com grau de cristalinidade entre 15
e 45%.
Na tentativa de melhorar as caractersticas da celulose, vrias modificaes foram fei-
tas. Dentre elas, aquela que levou obteno da celulose microcristalina (MCC), na qual
parte da o-celulose sofre despolimerizao por hidrlise cida para remoo das fraes a-
morfas de celulose, produzindo partculas microcristalizadas. Para obter um p deformvel, a
celulose lavada, desintegrada em pequenos fragmentos e sofre o processo de spray-dryer.
A celulose microcristalina caracteriza-se por sua alta cristalinidade (60-80%) e baixo PM. O

49
grau de cristalinidade importante devido influncia em vrias propriedades incluindo com-
pactao e absoro de gua interferindo, diretamente, no fluxo e na estabilidade do produto
acabado. A composio qumica e a estrutura da MCC iro depender da MP empregada e
das condies de produo. Como conseqncia, vrios tipos de MCC encontram-se dispo-
nveis no mercado com diferentes granulometria, cristalinidade, morfologia e contedo de
gua e, consequentemente, com diferentes parmetros funcionais e aplicao.
O primeiro tipo comercializado foi o Avicel
,

nos anos de 1960. Hoje em dia, continua
sendo um dos excipientes mais empregados na preparao de FF slidas. Apresenta exce-
lentes caractersticas de fluxo e compactao, podendo ser usado para compresso direta,
eliminando a necessidade da adio de agente lubrificante na formulao. Sua excelente
ao como agregante decorrente da formao de ligaes de H entre as cadeias adjacen-
tes, originando estrutura cristalina peculiar que facilita um mecanismo natural de interao e
reticulao. Quando MCC utilizada, baixas foras de compresso so suficientes para pro-
duzir compactao adequada, resistente e com baixa friabilidade. Aps compactao, as
partculas podem sofrer deformao plstica (comportamento macio) e aglomeram-se for-
mando ligaes de H entre as molculas adjacentes, oferecendo ao sistema, uma compacta-
o resistente e particular. Contudo, esta capacidade de compactao menor que a do a-
mido, sofrendo desagregao rapidamente. Pode ser empregada como diluente, desagregan-
te e agente de esferonizao na produo de pellets. Quando comparada com outros excipi-
entes, a MCC apresenta alto custo. Portanto, pode ser usada em combinao com outros
excipientes mais baratos: lactose, amido, manitol, dentre outros.

Descrio: P cristalino branco composto por partculas porosas. inodoro e inspido. Exis-
tem diferentes especificaes de celulose microcristalina, as quais diferem entre si na densi-
dade aparente, tamanho de partcula e contedo de umidade. A celulose microcristalina com
partculas compreendidas entre 50 m (Avicel
PH 101) e 100 m (Avicel
PH 102) se mos-
tram mais adequadas como diluentes de cpsulas (Podzeck & Jones, 2004).

Frmula estrutural:

Frmula estrutural da celulose microcristalina.


50
Frmula molecular:
(C
6
H
10
O
5
)n , onde n = 200
PM ~ 36000
Propriedades:
Ponto de fuso: carboniza em torno de 260 - 270C.
Solubilidade: praticamente insolvel em gua, cidos diludos e na maioria dos solventes
orgnicos. levemente em soluo de NaOH 5% (p/v). A celulose micristalina apesar de ser
insolvel na gua auxilia na desagregao da forma forma farmacutica sem interferir na
solubilidade do frmaco no meio dissolvente (Aulton, 2005).
Densidade aparente: 0,45g/cm
3
(para o Avicel
PH-101).
Fluxo: a celulose microcristalina tem se demonstrado um bom diluente para cpsulas, apre-
sentando fluxo livre, facilitando o processo de preenchimento em placas e mquinas de en-
capsulao (Thompson, 2004).
Contedo de umidade: normalmente apresenta menos que 5% (p/p) de umidade. Entretanto,
pode haver variaes na quantidade de gua entre as diferentes especificaes de celulose
microcristalina. A celulose microcristalina estvel embora seja um material higroscpico.
Empregos: usada, primariamente, como diluente (20 - 90%) para comprimidos e cpsulas,
podendo ser usada nos processos de granulao a mido e na compresso direta. Em adi-
o, pode ser empregado como lubrificante (5 - 20%) e desintegrante (5 -15%). Adsorvente
(20 - 90%).
Solubilidade: praticamente insolvel em gua, cidos diludos e em solventes orgnicos.
Estabilidade e estocagem: p estvel e ligeiramente higroscpico. Deve ser acondicionada
em local seco e livre de umidade.
Incompatibilidades: incompatvel com agentes oxidantes fortes.
preparaes vaginais, tpicas, para inalao, comprimidos, cpsulas, ps, suspenses e xa-
ropes. No txico e no irritante. Pode ser irritante para os olhos.

c. Amido

Descrio: polissacardeo de origem vegetal, extrado de cereais, constitudo de amilose e
amilopectina. A porcentagem de cada constituinte pode variar de acordo com a fonte de ex-
trao: milho, batata, mandioca. P fino, branco, sem sabor.


51

Frmula estrutural:
Frmula estrutural do amido

Propriedades:
Densidade aparente: 0,658 g/cm
3
(amido de milho). Apresenta baixa densidade.
Fluxo: O amido de milho coesivo e apresenta pobre caracterstica de fluxo.
Contedo de umidade: os amidos so higroscpicos e rapidamente absorvem a umidade
atmosfrica. O amido de milho contm normalmente entre 10 a 14% de gua.
Tamanho de partcula: 2- 32 m, com dimetro mdio de 17 m (amido de milho).
Solubilidade: praticamente insolvel em gua fria e em etanol. Entretanto, o amido intumesce
instantaneamente em gua na concentrao de cerca de 5 10% a 37
o
C. O amido apesar
de insolvel em gua, no interfere na solubilizao do frmaco veiculado (Aulton, 2005).
Empregos: usado, primariamente, como diluente para formas farmacuticas slidas, incluindo
cpsulas e comprimidos ou como agente desintegrante e aglutinante de comprimidos (3-
15%). Embora apresente ao desintegrante em comprimidos, esta ao parece no ser sig-
nificativa em formulaes de cpsulas (Aulton, 2005). O amido tambm utilizado na prepa-
rao de diluies de frmacos potentes para facilitar os processos de mistura (Rowe et al.,
2003).
Solubilidade: praticamente insolvel em etanol (95GL) e gua fria. Contudo, em gua a
37C, intumesce instantaneamente.
Estabilidade e estocagem: O amido estvel se protegido da alta umidade e do aquecimen-
to. Deve ser acondicionado em recipientes fechados e em locais frescos e secos, para no
absorver umidade.
Incompatibilidades: no h descrio bibliogrfica de incompatibilidades entre frmacos e
amido. O amido de milho pode conter uma substncia estabilizante chamado hemetileno te-
tramina que pode com o tempo interagir com a gelatina da cpsula, formando ligaes cruza-
das e reduzindo a dissoluo da gelatina (Singh et al., 2002)
Segurana: O amido amplamente utilizado como excipiente em formulaes farmacuticas
e alimentcias, sendo considerado essencialmente no txico e no irritante.
O amido pode sofrer modificaes fsicas e/ou qumicas como a pr-gelatinizao e a
reticulao. Podem ser encontrados no mercado o Starch
1500 (amido parcialmente pr-

gelatinizado - 20%), Lycatab
PGS (completamente pr-gelatinizado) e Pregeflo-CH
(modifi-
caes fsicas e qumicas). O amido pr-gelatinizado um amido em que todas as partes de

52
seus grnulos sofreram ruptura por meio qumico ou mecnico, em presena de gua e pos-
terior dessecao. Geralmente contm cerca de 5% de amilose livre, 15% de amilopectina
livre e 80% de amido no modificado (Starch
1500). Apresenta-se como um p branco ou

cremoso plido, quase inodoro e com sabor discreto caracterstico. O amido pr-gelatinizado
empregado como diluente de cpsulas (5- 75%), aglutinante de comprimidos obtidos por
compresso direta (5 a 20%) ou por granulao mida (5 a 10%) e como desintegrante (5-
10%). utilizado como excipiente para formas farmacuticas peditricas (Aliaga et al., 1998).
O amido pr-gelatinizado apresenta propriedades de fluxo e compresso superiores ao ami-
do convencional. Apresenta o dimetro mdio de partcula de 52 m. Como diluente de cp-
sulas, o amido pr-gelatinizado apresenta as vantagens de favorecer um preenchimento com
menor variao de peso e otimizar a dissoluo de frmacos pouco solveis (Gohil et al.,
2004). No preparo de comprimidos, o amido pr-gelatinizado pode ser utilizado nos proces-
sos de compresso direta e granulao mida. O amido pr-gelatinizado estvel, mas
higroscpico devendo ser armazenado em recipiente bem fechado em local fresco e seco.
auto-lubrificante e de modo geral dispensa a adio de lubrificantes. Entretanto, quando utili-
zado em mistura com outros excipientes pode ser necessrio a adio de lubrificante na for-
mulao. Embora, o estearato de magnsio seja utilizado para este prposito, em misturas
com amido pr-gelatinizado sua concentrao no deve ser superior a 0,25% (p/p) para no
influenciar negativamente na dissoluo da forma farmacutica.

d. Fosfato de clcio dibsico ( Emcompress
, Di-tab
)
Descrio: P branco ou cristalino, inodoro e inspido. Ocorre como cristais triclnicos.
Frmula molecular: CaHPO4 PM: 136,06.
Propriedades:
Ponto de fuso: no se funde; decompes-se em cerca de ~ 425
o
C para formar o pirofosfato
de clcio.
Tamanho de partcula: dimetro de partculas na faixa de 136 m (Emcompress
).
Solubilidade: praticamente insolvel em gua, ter e etanol; solvel em cidos diludos.
Fluxo: apresenta boas propriedades de compactao e fluxo. Entretanto apresenta caracte-
rsticas abrasivas e requer a adio de agente lubrificante, como o estearato de magnsio a
1%.
Contedo de umidade: 0,1a 0,2% .
Empregos:
Diluente de comprimidos e cpsulas, agente tamponante e abrasivo. normalmente empre-
gado em formulaes para compresso direta de comprimidos.

53
Estabilidade e estocagem: O fosfato de clcio dibsico anidro uma substncia relativamen-
te estvel e no-higroscpica. Ele deve ser conservado em recipiente bem vedado e em local
seco.
Incompatibilidades: No deve ser utilizado em formulaes contendo derivados da tetracicli-
na, indometacina, cido acetilsaliclico, aspartame, ampicilina, cefalexina, eritromicina e fr-
macos sensveis ao pH alcalino promovido pelo fosfato de clcio dibsico.
Segurana: o fosfato de clcio dibsico amplamente utilizado em preparaes farmacuti-
cas orais, produtos alimentcios e pastas dentais, sendo reconhecido como uma substncia
no-txica e no-irritante.

e. Manitol (D-manitol)
Descrio: O manitol um lcool hexahdrico relacionado com a manose, sendo isomrico ao
sorbitol. Se apresenta como um p cristalino ou grnulos de cor branca, inodoro e de sabor
doce.
Frmula molecular:
C
6
H
14
O
6
PM:182,17
Frmula estrutural:
Frmula estrutural do manitol

Propriedades:
3
(p).
Ponto de fuso: 166 168
o
C.
Fluxo: o manitol p coesivo, porm na forma de grnulos apresenta fluxo livre.
Solubilidade: em cerca de 6 partes de gua; em 18 partes de glicerina; em 83 partes de eta-
nol a 95%; praticamente insolvel em ter e solvel em lcalis.
Empregos: Diluente de comprimidos e cpsulas, agente edulcorante, veculo, agente para
ajuste de tonicidade em preparaes inetveis, nasais e oftlmicas.
Como diluente de cpsulas e comprimidos o manitol apresenta um valor adicional, no sendo
higroscpico ele poderia ser utilizado com ingredientes sensveis umidade.
Estabilidade e estocagem: o manitol estvel na forma slida e em solues. No higros-
cpico. O manitol tambm no permite a ocorrncia de reaes de Maillard.
Incompatibilidades: O manitol incompatvel com uma infuso de xilitol e pode formar com-
plexos com alguns metais tais como alumnio, cobre e ferro. O manitol reduz a biodisponibili-
dade oral da cimetidina.

54

f. Sorbitol (p)
Descrio: p cristalino branco ou quase branco, higroscpico, sem odor caracterstico. So
conhecidas 4 formas cristalinas e como sorbitol amorfo. Apresenta capacidade edulcorante
equivalente a 50 - 60% da sacarose.
Propriedades:
pH de uma soluo aquosa a 10%p/v: varia de 4,5 a 7,0.
Ponto de fuso: encontra-se entre 110 e 112C para a forma amorfa; 97,7C para o monohi-
drato; e 93C para a forma monohidratada metaestvel.
Solubilidade a 25C: praticamente insolvel em clorofrmio e ter. Solvel em gua: 1 parte
em 0,5 de gua. Em etanol 95%: 1 parte em 25; Etanol 20%: 1 parte em 1,2.
Fluxo: caractersticas de fluxo dependem do tamanho de partculas. O sorbitol p fino apre-
senta pobres caractersticas de fluxo e o sorbitol granular possui boas propriedades de fluxo.
Empregos: empregado como excipiente de preparaes farmacuticas, cosmticos e alimen-
tos. Usado como diluente para produo de comprimidos (granulao mida e compresso
direta); em pastilhas mastigveis, devido ao sabor adocicado e refrescante; como veculo (20
- 35%) para formulaes isentas de acar; como estabilizante de frmacos, vitaminas e em
suspenses anticidas; umectante (3 - 15%); em suspenses orais (70%) ou como plastifi-
cante para gelatina e celulose (5 - 20%).
Estabilidade e estocagem: quimicamente inerte e compatvel com vrios excipientes. Com-
posto higroscpico, devendo se acondicionado em recipientes hermeticamente fechados, ao
abrigo do calor e sem umidade.
Incompatibilidades: pode aumentar a degradao de penicilinas em soluo aquosa. Pode
formar quelatos hidrossolveis com ons metlicos bi e trialentes.
Segurana: usado em cosmticos, frmulas tpicas e parenterais. Uso aprovado para injet-
veis, comprimidos, cpsulas e suspenses, solues, xaropes e preparaes tpicas e vagi-
nais.

g. Talco farmacutico (Talco purificado)
Descrio: o silicato de magnsio hidratado purificado. Caracteriza-se por ser um p crista-
lino muito fino, branco ou branco acinzentado. untuoso e adere facilmente pele, sendo
macio ao toque.
Frmula molecular: Mg
6
(Si
2
O
5
)
4
(OH)
4

Propriedades:
Contedo de umidade: o talco no higroscpico, absorvendo uma quantidade insignificante
de gua, mesmo em condies de umidade relativa alta.

55
Solubilidade: paraticamente insolvel em gua, cidos diludos, lcalis e solventes orgnicos.
Tamanho de prticulas: varia de acordo com a especificao. O talco 200 mesh apresenta
um dimetro mdio de partcula de 74m.
Empregos: usado, primariamente, como lubrificante para formas farmacuticas slidas (1
10%) ou como agente diluente (5 - 30%) para cpsulas e comprimidos, devido ao efeito se-
cante (absorvente) e lubrificante. O talco hidrofbico e um retardante da dissoluo, poden-
do reduzir a dissoluo de frmacos pouco solveis (Rowe et al., 2003). Devido as suas pro-
priedades absorventes pode eventualmente ser utilizado para aumentar a compatibilidade de
misturas eutticas, ps higroscpicos ou deliqescentes em excipientes para preparao de
cpsulas (USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005). O talco tem sido tambm empregado na
reduo de foras eletrostticas de pellets, facilitando a encapsulao destes (Chopra et al.,
2002).
Solubilidade: praticamente insolvel em gua, cido, base ou solventes orgnicos.
Estabilidade e estocagem: deve ser acondicionada em recipientes fechados e em locais fres-
cos e secos, apesar de ser estvel. Vulnervel contaminao microbiolgica. susceptvel
contaminao por bactrias, incluindo o Clostridium tetani, Clostridium welchi e o Bacillus
anthracis. Portanto, recomendado que o talco seja previamente esterilizado para o emprego
como p absorvente. importante e recomendado o controle microbiolgico do talco antes
da sua utilizao.
Incompatibilidades: incompatvel com compostos de amnio quaternrio.
comprimidos, cpsulas e preparaes retais e tpicas. considerado essencialmente um
material no-txico. Embora sua inalao pode ser irritante e causar srios problemas respi-
ratrios.

h. Caolim Farmacutico (bolus alba, argila, argila de porcelana, terra silcia purificada)

Descrio:
O caolim corresponde ao silicato de alumnio hidratado natural purificado de composio va-
rivel. Algumas farmacopias distiguem as especificaes pesada e leve. O caolim leve
obtido partir do pesado atravs da eliminao de muitas de suas impurezas. O caolim pe-
sado se apresenta como um p fino, untuoso ao tato, de cor branca ou branca acinzentada,
inodoro e quase inspido. Quando se umedece apresenta o odor caracterstico de argila.
Frmula qumica: Al
2
O
3
.2SiO
2
.2H
2
O PM: 258,16.
Propriedades:

56
Higroscopicidade: o caolim apresenta baixa higroscopia (absorve pequena quantidade de
gua.
Tamanho de partculas: o tamanho mdio de partculas varia de 0,6 0,8 m.
Fluxo:apresenta pobre propriedade de fluxo.
Solubilidade: praticamente insolvel em gua, dietil ter, etanol, outros solventes orgnicos,
cidos diludos e solues alcalinas de hidrxidos.
pH (suspenso a 20%): 4,0 7,5.
Empregos: Diluente de cpsulas, comprimidos e ps; adsorvente; agente suspensor. Devido
a suas propriedade absorvente efetivo para aumentar a compatibilidade de misturas eutti-
cas, ps higroscpicos ou deliquescentes em excipientes para preparao de cpsulas (USP
Pharmacists Pharmacopeia, 2005). Como diluente o caolim considerado arcaico, podendo
diminuir a absoro de diversos frmacos.O caolim tambm tem sido utilizado terapeutica-
mente em preparaes orais antidiarricas.
Estabilidade e estocagem:
O caolim uma substncia estvel. susceptvel contaminao microbiana por bactrias
como, o Bacillus anthracis, Clostridium tetani e Clostridium welchii. Entretanto, o caolim pode
ser esterilizado por aquecimento a 160
o
C por 1 hora. O caolim deve ser armazenado em
recipiente bem fechados e em local fresco e seco.
Incompatibilidades: A propriedade absorvente do caolim pode influenciar a absoro de ou-
tros frmacos orais, como, a amoxicilina, ampicilina, cimetidina, digoxina, lincomicina, fenito-
na e clindamicina.

i. xido de magnsio
Descrio: O xido de magnsio encontrado em duas formas: o xido de magnsio leve
(menos densa) eo xido de magnsio pesado (mais densa). Ambas as formas ocorrem como
um p fino, branco e inodoro.
Frmula molecular: MgO PM:40,30
Propriedades:
pH : 10,3 (soluo saturada)
ponto de fuso: 2800
o
C .
Tamanho de partcula: 99,98% das partculas menores que 45 m (xido de magnsio leve).

57
Solubilidade: Praticamente insolvel em gua; insolvel em etanol; solvel em cidos diludos
e em solues de amnia.
Emprego: Diluente de comprimidos e cpsulas. O xido de magnsio utilizado como diluen-
te alcalino de formas farmacuticas slidas. Devido a suas propriedade absorvente efetivo
para aumentar a compatibilidade de misturas eutticas, ps higroscpicos ou deliqescentes
em excipientes para preparao de cpsulas (USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005). O
xido de magnsio leve demonstra propriedade absorvente mais efetiva que a forma pesada.
O xido de magnsio pesado utilizado preferencialmente em formas farmacuticas slidas
por sua maior densidade, a forma leve utilizada preferencialmente no preparo de formas
farmacuticas lquidas devido ao fato de se seuspender mais facilmente. utilizado terapeu-
ticamente como anticido e no tratamento da hipomagnesemia. O xido de magnsio tam-
bm empregado em produtos alimentcios e na elaborao de dentifrcios.
Estabilidade e estocagem: O xido de magnsio estvel em condies normais de tempe-
ratura e presso. O xido de magnsio higroscpico e absorve gua e dixido de carbono
rapidamente quando exposto ao ar. A forma leve mais rapidamente que a forma pesada. En-
tretanto, por apresentar um alto ponto de fuso se demonstra um excelente absorvente para
aumentar a compatibilidade de misturas eutticas e de substncias deliqescentes. O xido
de magnsio deve ser acondicionado em recipiente bem vedado e armazenado em local
fresco e seco.
Incompatibilidades: O xido de magnsio um xido bsico e pode reagir com compostos de
natureza cida no estado slido formando sais como, o Mg(ibuprofeno)
2
(Tugrul et al., 1989)
ou degradar frmacos alcalino-lbeis. A adsoro de vrios frmacos em xido de magnsio
tem sido relatado como, anti-histamnicos, antibiticos (especialmente a tetraciclina), salicila-
tos, sulfato de atropina, bromidrato de hioscinamina e derivados antranilcos. O xido de
magnsio pode formar complexo com polmeros retardando a liberao de frmacos e pode
interagir com o fenobarbital sdico no estado slido. O xido de magnsio tem um efeito ne-
gativo na estabilidade do diazepam e pode afetar a biodisponibilidade da triclometiazida e de
antiarrtmicos.
Segurana: Includo no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como excipiente para cpsulas
e comprimidos sendo considerado um material no-txico, embora efeito adverso laxativo
pode ocorrer se ingerido em altas doses.

j. Carbonato de magnsio
Descrio: O carbonato de magnsio comercializado em duas formas, como carbonato de
magnsio leve e como carbonato de magnsio pesado. um carbonato magnsico bsico

58
hidratado que deve conter entre 40-45% de xido de magnsio. Apresenta-se como um p
branco, inodoro e inspido. Quinze gramas do carbonato de magnsio leve ocupam um volu-
me de cerca de 180mL, enquanto esta mesma quantidade do carbonato de magnsio pesado
ocupa cerca de 30mL.
Frmula molecular:
Carbonato de magnsio pesado: |(MgCO
3
)
3
.Mg(OH)
2
.4H2O| PM:383,32
Carbonato de magnsio leve |(MgCO
3
)
3
.Mg(OH)
2
.3H2O| PM:365,30.
Propriedades:
Ponto de fuso: cerca de 350
o
C (carbonato de magnsio anidro); as formas hidratadas apre-
sentam o ponto de fuso bem mais altos pois se converte em xido de magnsio.
Tamanho de partcula: 99,5% das partculas com cerca de 44,5m (carbonato de magnsio
leve 350 mesh).
Solubilidade: praticamente insolvel em gua, mas solvel em gua contendo dixido de
carbono. Insolvel em etanol. O Carbonato de magnsio se dissolve com efervescncia em
soluo de cidos diludos.
Emprego: utilizado como diluente de comprimidos (s 45%) e cpsulas. O carbonato de
magnsio tambm utilizado como absorvente de lquidos (ex. flavorizantes, dimetilpolisilo-
xane, etc).O carbonato de magnsio adicionalmente utilizado como aditivo alimentar e tera-
peuticamente como anticido. Devido a sua propriedade absorvente, o carbonato de magn-
sio leve, efetivo para aumentar a compatibilidade de misturas eutticas, ps higroscpicos
ou deliquescentes, sendo prefervel ao xido de magnsio por ser menos reativo que este
(Parrot, 1971; USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005).
Estabilidade e estocagem:
O carbonato de magnsio estvel ao ar seco e luz. Entretanto, deve ser conservado em
recipiente bem fechado e em local fresco e seco.
Incompatibilidades:
incompatvel com fenobarbital sdico, solues de diazepam em pH > 5,0 e lansoprazol. O
carbonato de magnsio aumenta a dissoluo da acetazolamida em pH1,12, retartando a
dissoluo em pH 7,4 (Hashim & El-Din, 1989).


59
Segurana:
O carbonato considerado um excipiente essencialmente no-txico e no-irritante em for-
mas farmacuticas slidas orais. Est includo no Guia de excipientes inativos do FDA para
uso em cpsulas e comprimidos.
k.Sulfato de clcio dihidratado
Descrio: P ou grnulos brancos ou quase brancos, inodoro e inspido.
Frmula qumica:
CaSO
4
.2H
2
O PM: 172,17.
Propriedades:
Ponto de fuso: 1450
o
C (forma anidra)
Densidade aparente: 1,12g/cm3 (forma dihidratada)
pH: 7,3 (10%- forma dihidratada).
Solubilidade: solvel em 375 partes de gua, praticamente insolvel em lcool.
Emprego: O sufato de clcio dihidratado utilizado como diluente de comprimidos e cpsu-
las. A forma granular possui boa propriedade de compactao e moderada propriedade de
desintegrao. A forma anidra no utilizada em formulaes de comprimidos, cpsulas ou
ps para administrao oral.
Estabilidade e estocagem: O sulfato de clcio quimicamente estvel. Entretanto a forma
anidra higroscpica e pode empedrar durante o armazenamento.
Deve ser armazenado em local seco e protegido do calor.
Incompatibilidades: Em presena de umidade sais de clcio podem ser incompatveis com
aminas, aminocidos, peptdeos e protenas, podendo formar complexos. Sais de clcio inter-
ferem na biodisponibilidade de antibiticos derivados da tetraciclina. previsto que o sulfato
de clcio seja incompatvel com indometacina, cido acetilsaliclico, aspartame, ampicilina,
cefalexina e eritromicina. O sulfato de clcio absorve umidade e por isso deve ser utilizado
com cautela em formulaes de produtos que contm substncias susceptveis decomposi-
o na presena de umidade.
Segurana: O sulfato de clcio dihidratado utilizado como excipiente para cpsulas e com-
primidos . Na concentrao usada em excipientes o sulfato de clcio considerado no txi-
co e est includo no guia de excipientes inativos do FDA para cpsulas e comprimidos de
uso oral.

Lubrificantes:

a. Estearato de magnsio (octadecanoato de magnsio)

60
Descrio: O estearato de magnsio um p fino, branco e de baixa densidade com odor
caracterstico de cido esterico.O p graxo ao toque e rapidamente adere pele.
Frmula: C
36
H
70
MgO
4
PM:591,34
Propriedades:
3
.
Fluxo: p coesivo e com fluxo pobre.
Ponto de fuso: 117-150
o
C (grau comercial); 126- 130
o
C ( alta pureza).
Solubilidade: praticamente insolvel em gua, etanol e ter; levemente solvel em etanol e
benzeno mornos.
Emprego: Lubrificante de cpsulas e comprimidos (0,25 5,0%). O estearato de magnsio
hidrofbico e pode retardar a dissoluo de frmacos em formas farmacuticas slidas e por-
tanto deve ser empregado na menor concentrao possvel. Na formulao de cpsulas este
lubrificante empregado em concentraes variando entre 0,25 a 1% para melhorar as pro-
priedades de fluxo da mistura de ps (Allen Jr. et al., 2005). A dissoluo de cpsulas sen-
svel quantidade de estearato de magnsio. Uma alta concentrao de estearato de mag-
nsio e um tempo longo de mistura, pode resultar na formao de um leito hidrofbico na
mistura de p que no se dispersa aps a dissoluo do invlucro da cpsula (Samyn &
Jung, 1970; Murthy & Samyn ,1977), podendo retardar a penetrao dos fluidos gastrintesti-
nais e reduzir a dissoluo e absoro do frmaco (Allen Jr. et al., 2005). Um agente tensioa-
tivo, como o lauril sulfato de sdio recomendado neste caso para superar este problema
atravs do favorecimento da molhagem da mistura de ps pelos fluidos gastrintestinais
(Caldwell, 1974). O estearato de magnsio amplamente utilizado em cosmticos, alimentos
e formulaes farmacuticas.
Estabilidade e estocagem: O estearato de magnsio estvel e deve ser acondicionado em
recipiente bem vedado e armazenado em local fresco e seco.
Incompatibilidades:
incompatvel com cidos fortes, lcalis e sais de ferro. Deve-se evitar sua mistura com
substncias fortemente oxidantes. O estearato de magnsio no pode ser usado em produtos
contendo cido acetilsaliclico, algumas vitaminas e sais alcalodicos.
Segurana: considerado no txico como excipiente de preparaes para administrao
oral. Est includo na lista de ingredientes inativos do FDA para uso em cpsulas, ps e com-
primidos para administrao oral; comprimidos bucal e vaginal e preparaes tpicas).

Agentes molhantes
a. Lauril sulfato de sdio (LSS, dodecil sulfato de sdio)

61
Descrio: P, cristais ou flocos de cor branca, creme ou amarelo plido de sabor amargo e
odor levemente caracterstico de substncias gordurosas.
Frmula molecular: C
12
H
25
NaO
4
S PM: 288,38
Propriedades:
o
C.
HLB = 40
pH (sol. 1%p/v): 7,0 9,5 .
Solubilidade: facilmente solvel em gua formando uma soluo opalescente; praticamente
insolvel em ter e clorofrmio.
Contedo de umidade: s 5%. O lauril sulfato de sdio no higroscpico.
Emprego: Agente molhante (1-2%) e lubrificante de cpsulas e comprimidos (1 2%). Tem
sido empregado como agente molhante para aumentar a dissoluo e biodisponibilidade de
frmacos veiculados em formas farmacuticas slidas (Allen Jr., 2002). O lauril sulfato de
sdio tem sido adicionado mistura de ps para neutralizar foras eletrostticas (Allen Jr.,
2002). Surfactante aninico, agente emulsificante (0,5 2,5%); favorecedor da permeabilida-
de cutnea. O lauril sulfato de sdio empregado em diversas formulaes cosmticas e
farmacuticas (no-parenterais).
Estabilidade e estocagem: estvel em condies normais de armazenamento. Deve ser
acondicionado em recipiente bem fechado e armazenado em local seco e fresco, protegido
de agentes oxidantes fortes.
Incompatibilidades: O lauril sulfato de sdio reagem com surfactantes catinicos, causando a
perda da atividade e precipitao. incompatvel com sais alcalodicos e forma precipitados
na presena de sais de chumbo e potssio.
Segurana: O lauril sulfato de sdio est includo no guia de ingredientes inativos do FDA
para uso em preparaes dentais, cpsulas, comprimidos, suspenses e preparaes tpi-
cas. No deve ser utilizado em preparaes intravenosas. Pode ser moderadamente txico e
irritante para pele, olhos, membranas mucosas, trato respiratrio superior e estmago.

b. Docusato sdico (dioctilsulfosuccinato de sdio)
Descrio: um surfactante aninico. O docusato sdico branco ou quase branco, possui
sabor amargo e odor caracterstico do octanol. higroscpico e encontrado na forma de pel-
lets ou flocos.
Emprego: Agente molhante de formas farmacuticas slidas (0,5 1,0%) favorecendo a dis-
soluo de frmacos pouco solveis. utilizado na teraputica como laxante amolecedor das
fezes.

62
Estabilidade e estocagem: No estado slido estvel em temperatura ambiente. Por ser hi-
groscpico deve ser acondicionado em recipiente bem vedado e armazenado em local seco e
fresco.
Incompatibilidade: incompatvel com cidos em pH<1,0 e com lcalis em pH > 10,0. Em
soluo aquosa pode ser incompatvel com alguns eletrlicos (ex. NaCl).
Segurana: Est includo no Guia de Ingredientes Inativos do FDA para uso em cpsulas,
comprimidos, suspenses orais e tambm em formulaes tpicas.

Desintegrantes (superdesintegrantes)

a. Glicolato sdico de amido (Explotab
, Explomido
, Primojel
)
Descrio: o sal sdico do carboximetil ter de amido. um p branco ou quase branco,
inodoro e inspido. O glicolato sdico de amido derivado do amido de batata substitudo e
com ligao cruzada. O amido carboximetilado por reao com cloroacetato de sdio em
um meio alcalino seguido por neutralizao com cido ctrico ou com outros cidos. A ligao
cruzada obtida por mtodos fsicos ou qumicos pelo uso de reagentes tais como oxitriclo-
reto de fsforo ou trimetafosfato. As propriedades fsicas do glicolato sdico de amido e a sua
efetividade como desintegrante so afetados pelo grau de ligao cruzada e a extenso da
carboximetilao.

Frmula estrutural:

Frmula estrutural do glicolato sdico de amido

Propriedades:
Tamanho de partculas: 100% das partculas menores que 104 m. O tamanho mdio de
partcula de 42 m para o Explotab
.

63
Fluxo: fluxo livre.
3
.
Ponto de fuso: no se funde, mas se carboniza em aproximadamente 200
o
C.
Solubilidade: praticamente insolvel em gua, entretanto se dispersa em gua fria e se hidra-
ta facilmente; levemente solvel em etanol.
Capacidade de intumescimento em gua: absorve at 300 vezes o seu volume em gua.
Emprego: Desintegrante de cpsulas e comprimidos (2 8%). Promove a desintegrao por
captao de de gua, seguida por rpido e grande intumescimento. Sua eficcia desintegran-
te no afetada pela presena de excipientes hidrofbicos. Tem sido utilizado para favorecer
a desintegrao formas farmacuticas slidas e dissoluo de frmacos pouco solveis.
Estabilidade e estocagem: O glicolato sdico de amido estvel, devendo ser acondicionado
em recipiente bem fechado e armazenado protegido de variaes de temperatura e umidade.
Incompatibilidades: incompatvel com cido ascrbico.
Segurana: considerada uma substncia no-txica e no-irritante. Est includo no Guia
de Ingredientes Inativos do FDA para uso em cpsulas e comprimidos.

b. Croscarmelose sdica (Ac-Di-Sol
, Explocel
, Pharmacel XL
)
Descrio: A croscarmelose sdica corresponde a um polmero com ligaes cruzadas da
carboximetilcelulose. Ocorre como um p branco ou acinzentado e inodoro. As ligaes cru-
zadas tornam a carboximetilcelulose insolvel, hidroflica, altamente absorvente de gua,
resultando em uma excelente propriedade de intumescimento e a sua natureza fibrosa pro-
porciona captao de gua.
Propriedades:
3
(Ac-Di-Sol
)
Solubilidade: insolvel em gua, entretanto a croscarmelose sdica hidroflica e se intu-
mesce rapidamente absorvendo cerca de 4 a 8 vezes o seu volume em gua.
Emprego: Desintegrante de cpsulas (10 25%), comprimidos (0,5 5,0%) e grnulos. A
eficincia da croscarmelose sdica na promoo da desintegrao causada pela rpida
penetrao da gua nas partculas fibrosas do desintegrante e o desenvolvimento subse-
quente de uma fora de desintegrao. A croscarmelose sdica melhora as caractersticas
de desintegrao e dissoluo do medicamento, aumentando a biodisponibilidade da formu-
lao.

64
Estabilidade e estocagem: A croscarmelose sdica uma substncia estvel, porm higros-
cpica. Deve ser acondicionado em recipiente bem fechado e armazenado em local fresco e
seco.
Incompatibilidades: A eficcia desintegrante da croscarmelose sdica pode ser levemente
reduzida em formulaes que contenham excipientes higroscpicos tais como o sorbitol. A
croscarmelose sdica incompatvel com cidos fortes, sais solveis de ferro e de alguns
outros metais como o alumnio, mercrio e zinco.
Segurana: A croscarmelose sdica, como desintegrante em formulaes farmacuticas.
considerada um material no-txico e no-irritante. Entretanto, se consumido em grande
quantidade pode apresentar um efeito laxativo. Ela est includa no Guia de Excipientes Ina-
tivos do FDA para uso em formulaes de cpsulas e comprimidos orais.

Deslizante:
a. Dixido de silcio coloidal (slica coloidal, slica coloidal anidra, anidrido silcio, Ae-
rosil
, Cab-O-Sil
)
Descrio: obtida por hidrlise da fase de vapor de um composto de slica. Se apresenta
como um p submicroscpico amorfo, fino, no arenoso, leve, branco, higroscpico, inodoro
e inspido com tamanho de partcula ao redor de 15 nm.
Frmula molecular: SiO
2
PM:60,08
Propriedades:
Solubilidade: praticamente insolvel em solventes orgnicos, gua e cidos, exceto no cido
fluordrico, solvel em solues aquecidas de hidrxidos alcalinos. Forma disperso coloidal
com a gua.
Fluxo: seu pequeno tamanho de partcula e grande rea de superfcie especfica proporciona
caractersticas desejveis de fluxo.
Emprego: Adsorvente, dessecante, deslizante (0,1 0,5%), agente suspensor (2,0 10%),
agente de viscosidade (2,0 a 10%), agente anti-caking. O dixido de silcio coloidal melhora
as propriedades de fluxo de ps. empregado para aumentar a compatibilidade de misturas
eutticas, substncias deliquescentes e higroscpicas (USP Pharmacists Pharmacopeia,
2005). tambm frequentemente adicionado em formulaes de supositrios contendo exci-
pientes lipoflicos para aumentar a viscosidade e previnir a sedimentao durante a molda-
gem. tambm utilizado como agente dispersante de lquidos em mistura de ps e como
estabilizante de emulses e espessante em gis e preparaes semi-slidas.

65
Estabilidade e estocagem: O dixido de silcio coloidal higroscpico, mas adsorve uma
grande quantidade de gua sem se liquefazer.Quando utilizado em sistemas aquosos em pH
de 0 a 7,5 efetivo no aumento da viscosidade. Entretanto, em pH maior que 7,5 as propri-
edade de aumento de viscosidade do dixido de silcio coloidal reduzidas e em pH maior
que 10,7 esta propriedade totalmente perdida devido a dissoluo do dixido de silcio,
formando silicatos. Deve ser acondicionado em recipiente bem fechado e armazenado em
local seco.
Incompatibilidades: incompatvel com preparaes contendo dietilestilbestrol.
Segurana: amplamente utilizado em preparaes farmacuticas de uso oral e tpico, sen-
do considerado uma substncia no-toxica e no irritante. Est includo no Guia de Ingredien-
tes Inativos do FDA para uso em cpsulas, comprimidos, suspenses, preparaes trans-
drmicas e vaginais.

8. Excipientes semi-slidos e lquidos para uso em cpsulas
O preenchimento de cpsulas duras com o frmaco previamente dissolvidos em mas-
sas semi-slidas ou em lquidos no-aquosos (ex. leos vegetais fixos) tem sido utilizado
para aumentar a biodisponibilidade de frmacos pouco solveis. O Quadro abaixo relaciona
alguns excipientes semi-slidos e lquidos para uso em cpsulas gelatinosas.

Relao de alguns excipientes semi-slidos e lquidos utilizados em cpsulas:

leos vegetais fixos leos vegetais hidrogenados Polietilenoglicis
leo de algodo leo hidrogenado de rcino
(Castorwax
, Croduret
, Cutina
HR
)
PEG* 6000
leo de milho leo hidrogenado de algodo
(Lubritab
)
PEG 1500 / PEG 4000 (1:1)
leo de oliva leo hidrogenado de soja (Lipo-
vol
HS-K, Hydrocote
)
PEG 1450 / PEG 3350 (1:1)
leo de soja leo hidrogenado de cco
Gorduras vegetais
leo de amndoas leo hidrogenado de Palma Manteiga de cacau
leo de amendoim
leos essenciais volteis
Cera de carnaba
leo de girassol leo de Mentha piperita .......................................
Adaptado: Allen Jr., 2002.
*PEG = polietilenoglicol (comercializado como Carbowax
ou Macrogol
)

66

Exemplos de cpsulas duras com preenchimento lquido:

Progesterona 100 mg em cpsulas com leo de amendoim
(IJPC Jan/Feb 1998 pg. 55).

Para se manipular 100 cpsulas contendo 100 mg de progesterona, faa a diluio a seguir:
Progesterona micronizada ..... 10 g
leo de amendoim qsp 30 mL

Procedimento:
Passo 1: Calcule a quantidade de cada ingrediente requerido pela prescrio.
Passo 2: Pese precisamente a progesterona.
Passo 3: Misture a progesterona em cerca de 20 mL de leo de amendoim, em pequenas
pores.
Passo 4: Adicione o leo de amendoim at completar 30 mL e misture bem.
Passo 5: Preencha o tabuleiro com 100 cpsulas gelatinosas duras N1 .
Passo 6: Utilizando uma micropipeta ou uma pipeta graduada, adicione 300 mcL (0,3mL) da
diluio oleosa de progesterona em cada uma das 100 cpsulas.
Passo 7: Selar e lacrar cada cpsula. Para selar os dois hemireceptculos das cpsulas, a-
plique um cotonete umedecido com lcool 50% no interior da tampa da cpsula antes de la-
cr-la ao corpo e em seguida aplique tambm o cotonete umedecido na juno da cpsula.
Passo 8: Remova as cpsulas preenchidas do tabuleiro.
Passo 9: Embale e rotule.

Testosterona base 25mg em cpsula com leo de amendoim
(IJPC Jul/Aug 2002 pg. 301)
Para se manipular 100 cpsulas contendo 25mg de Testosterona, faa a diluio a seguir:
Testosterona.......................................... 2,5g
leo de amendoim qsp.......................... 30mL
Procedimento:
Passo 1: Calcule a quantidade de cada ingrediente requerido pela prescrio.
Passo 2: Pese precisamente a testosterona base.
Passo 3: Misture a testosterona em cerca de 20 mL de leo de amendoim, em pequenas por-
es.
Passo 4: Adicione o leo de amendoim at completar 30 mL e misture bem.

67
Passo 5: Preencha o tabuleiro com 100 cpsulas gelatinosas duras N1 .
Passo 6: Utilizando uma micropipeta ou uma pipeta graduada, adicione 300 mcL (0,3mL) da
diluio oleosa de progesterona em cada uma das 100 cpsulas.
Passo 7: Selar e lacrar cada cpsula. Para selar os dois hemireceptculos das cpsulas, a-
plique um cotonete umedecido com lcool 50% no interior da tampa da cpsula antes de la-
cr-la ao corpo e em seguida aplique tambm o cotonete umedecido na juno da cpsula.
Passo 8: Remova as cpsulas preenchidas do tabuleiro.

Exemplos de cpsulas com preenchimento semi-slido:

Cpsulas com estrognios: (composio para 100 cpsulas)
(IJPC May/Jun 1997 pg. 187)
Estriol ..................... 200 mg
Estrona ..................... 25 mg
Estradiol .................... 25 mg
Polietilenoglicol 1500 .... 20 g
Polietilenoglicol 4000 .... 20 g
cada cpsula dever conter: 2mg de estriol / 0,25mg de estrona e
0,25mg de estradiol.

Procedimento:
Passo 1: Calcule a quantidade requerida na prescrio de cada ingrediente.
Passo 2: Pese precisamente cada componente.
Passo 3: Utilizando diluio geomtrica, misture os ps.
Passo 4: Utilizando baixo calor em torno de 65C, em uma placa de aquecimento, funda os
polietilenoglicis.
Passo 5: Aos poucos acrescente os ps, misturando-os completamente na massa fundida.
Preencha o tabuleiro de com 100 cpsula N1, removendo suas tampas.
Passo 6: O volume total obtido da massa fundida + os ps deve ser dividido por 100, este
ser o volume a ser preenchido individualmente em cada cpsula. Para preencher o as cp-
sulas aspire o volume da individual a ser encapsulado da mistura fundida com auxlio de uma
seringa ou micropipeta .
Passo 7: Acrescente o volume requerido em cada cpsula. Permita que a mistura endurea e
ento recoloque a tampa sobre as cpsulas.
Passo 8: Verifique o peso de cerca de 10 cpsulas para constatar a uniformidade e preciso.

68

Cpsulas com Nifedipina 20mg /cpsula: (composio para 100 cpsulas)
Nifedipina........................................2,0g
Polietilenoglicol 1500......................20g
Polietinoglicol 4000........................20g

Procedimento:
Passo 1: Calcule a quantidade requerida na prescrio de cada ingrediente.
Passo 2: Pese precisamente cada componente.
Passo 3: Utilizando baixo calor em torno de 65C, em uma placa de aquecimento, funda os
polietilenoglicis.
Passo 4: Aos poucos acrescente a nifedipina, misturando-a completamente na massa fundi-
da. Passo 5. Preencha o tabuleiro de com 100 cpsula N1, removendo suas tampas.
Passo 6: O volume total obtido da massa fundida + os ps deve ser dividido por 100, este
ser o volume a ser preenchido individualmente em cada cpsula. Para preencher o as cp-
sulas aspire o volume da individual a ser encapsulado da mistura fundida com auxlio de uma
seringa ou micropipeta .
Passo 7: Acrescente o volume requerido em cada cpsula. Permita que a mistura endurea e
ento recoloque a tampa sobre as cpsulas.
Passo 8: Verifique o peso de cerca de 10 cpsulas para constatar a uniformidade e preciso.

9. EXCIPIENTES PARA CPSULAS COM SISTEMAS DE MATRIZES HIDROFLICAS
(CPSULAS DE LIBERAO LENTA)

Caso seja desejado a liberao lenta do frmaco, este poder ser misturado com al-
guns excipientes formadores de matriz hidroflica como, a hidroxipropilmetilcelulose(HPMC)
ou o alginato de sdio no preparo de cpsulas (USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005).
Cpsulas e comprimidos com matriz hidroflica tm sido usados por mais de 20 anos e so
eficientes na reduo de inconsistncias devido a rpida liberao e em grande quantidade
de um determinado frmaco. A reduo da velocidade de liberao do frmaco promovida
pela matriz hidroflica minimiza os efeitos adversos associados aos altos picos de concentra-
o plasmtica promovidos por alguns frmacos, bem como estes passam a ser mais lenta-
mente liberados e absorvidos (IJPC, 1999). Cpsulas de liberao lenta so relativamente
fceis de se formular e produzem resultados clnicos consistentes (IJPC, 1999). De um modo
geral, a velocidade de liberao retardada conforme a proporo do polmero ou do algina-

69
to aumentada em relao aos ingredientes hidrossolveis que podem estar presentes, co-
mo a lactose (USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005). Contudo, difcil predizer o exato
perfil de liberao para um frmaco partir destas cpsula de liberao modificada. impor-
tante padronizar cada passo envolvido no preparo destas cpsulas e monitorar continuamen-
te o paciente (USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005).

a. Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC, Methocel
, Hipromelose)

Descrio: A hidroxipropilmetilcelulose um p fibroso ou granular de cor branca ou creme ,
inodoro e inspido.

Frmula estrutural:

Frmula estrutural do HPMC

Propriedades:
pH (suspenso a 1% p/v):5,5 a 8,0.
3

Ponto de fuso: carboniza a 225-230
o
C.
Solubilidade: solvel em gua fria, formando uma soluo viscosa coloidal, praticamente in-
solvel clorofrmio, etanol e ter; porm foi solvel em mistura de gua e etanol, etanol e
diclorometano.
Emprego: Polmero no-inico controlador da liberao do frmaco, agente suspensor, agen-
te estabilizante, agente espessante, agente de revestimento, aglutinante de comprimidos. O
HPMC nos graus de maior viscosidade so utilizados para retardar a liberao de frmacos
partir da formao de uma matriz hidroflica em concentraes de 10 a 80% p/p em compri-
midos e cpsulas.
Estabilidade e condies de estocagem: O HPMC uma susbtncia estvel, embora seja
higroscpica. As solues de HPMC so estveis na faixa de pH entre 3,0-11,0. Deve ser
acondicionado em recipiente bem fechado e armazenado em local fresco e seco.

70
Incompatibilidades: incompatvel com alguns agentes oxidantes.
Segurana: considerada uma substncia no-txica e no-irritante. Est includo no Guia
de Ingredientes Inativos do FDA para uso em preparaes oftlmicas, cpsulas, comprimi-
dos, suspenses, xaropes e preparaes tpicas e de uso vaginal.

Preparo de cpsulas de liberao lenta com o uso de HPMC
O HPMC um polmero derivado da celulose com alta capacidade de molhagem e al-
ta velocidade de hidratao, apresentando boa eficincia na formao de matrizes hidroflicas
retardantes da liberao de frmacos partir de formas farmacuticas slidas . O Quadro
abaixo relata a especificao do HPMC e as diferentes concentraes utilizadas no preparo
de cpsulas de liberao lenta.

Especificaes de HPMC e concentraes usuais para cpsulas de liberao lenta
HPMC
(Especificaes comerciais para
formaao de matrizes hidroflicas)
Concentrao usual do polmero
volume da cpsula
Methocel
E4M Premium
(4000 mPas)
~ 40% Correspondncia em peso ao volume de 40%
Cpsula n 1 = 100mg HPMC + Ativos + Lacto-
se ou Celulose micro cristalina
Cpsula n 0 = 140mg HPMC + Ativos + Lacto-
se ou Celulose micro cristalina
Cpsula n 00 = 200mg HPMC + Ativos + Lac-
tose ou Celulose micro cristalina
Cpsula n 000 = 280mg HPMC + Ativos + Lac-
tose ou Celulose micro cristalina
Methocel
K100
(100.000 mPas)
~ 30%
Methocel marca registrada da Dow Chemical Company

71

recomendado que no preparo de cpsulas de liberao lenta, a mistura do p con-
tendo o ativo, excipiente e polmero seja tamisada para obteno de um p muito fino (tamis
80 mesh).

Exemplos de cpsulas de liberao lenta

Cpsulas de liberao lenta com estrognios: (composio para 100 cpsulas)
Composio p/ cpsula: Estriol 2mg, Estrona 0,25mg e Estradiol 0,25mg
(IJPC Sept./Oct.,1999)
Estriol200mg
Estrona.25mg
Estradiol25mg
Hidroxipropilmetilcelulose*..10g
Lactose..23,75g
*Methocel
F4 Premium
A quantidade de lactose utilizada pode variar dependendo da especificao da lactose utili-
zada.
Preparo:
1.Calcular a quantidade requerida de cada ingrediente da formulao.
2.Pesar precisamente cada ingrediente.
3.Misturar o estriol, estrona e estradiol.
4.Adicionar a hidroxipropilmetilcelulose e misturar.
5.Acicionar a lactose e misturar.
6.Encapsular em cpsulas No 1.
7.Determinar o peso mdio das cpsulas, observando se as mesmas atendem ao critrio
farmacopico .
8.Envasar e rotular.

Excipientes utilizados na obteno de cpsulas de liberao entrica

As cpsulas de liberao entrica so obtidas revestindo-se as cpsulas duras com
um filme gastroresistente ou preenchendo as cpsulas com granulados ou partculas (ex.
pellets) j recobertas de um revestimento gastroresistente. Estas cpsulas devem resistir,
sem alterao, ao do suco gstrico. Entretanto, devem desagregar-se rapidamente no
suco intestinal, e por isso se diz que so gastroresistentes ou enterossolveis.

72

Relao de alguns excipientes empregados na obteno de formas de liberao entri-
ca:

a. Copolmero do cido metacrlico/metacrilato de metila (Eudragit
L-100):
Utilizado como formador de filme gastroresistente e enterossolvel.
Insolvel em cidos diludos e fluidos gstricos, solvel em solues tamponadas e fluidos
entricos acima do pH 6,0.
Concentrao usual para filmes gastroresistentes : 3 a 9% do peso do ncleo (peso da mas-
sa a ser revestida).
necessrio a adio de plastificante para melhorar a flexibilidade do filme.
Solubilidade em sistemas solventes (para soluo de revestimento): Acetona-Etanol (1:1),
lcool isoproplico, acetona e etanol e tambm, em misturas com at 40% de gua.
Plastificantes compatveis: polietilenoglicol (ex: PEG 400), triacetina e dibutilftalato.
Incompatibilidades: estearato de magnsio, podem ocorrer interaes em substncias com
grupos funcionais de natureza bsica.

b. Acetoftalato de celulose (CAP):
Agente de revestimento entrico.
Solvel em pH maior que 6,0.
Concentraes usuais para revestimento entrico: 3 a 9% do peso do ncleo (peso da massa
a ser revestida)
Para a formao de filme flexvel e hidroresistente necessrio a adio de plastificantes, em
concentraes varaveis de 1 a 20%.
Solubilidade em sistemas de solventes (para soluo de revestimento): Acetona, Acetona-
Etanol (1:1) e Acetona-gua (97:3).
Plastificantes compatveis: glicerina, propilenoglicol e dibutilftalato.
Incompatibilidades: sulfato ferroso, cloreto frrico, nitrato de prata, citrato de sdio, sulfato de
alumnio, cloreto de clcio, cloreto de mercrio, nitrato de brio, acetato bsico de chumbo e
agentes oxidantes fortes. Potencialmente incompatvel com frmacos ou excipientes que a-
presentam grupos funcionais ou natureza bsica.

Algoritimo para escolha de excipientes para cpsulas :
Ver Anexo 1.


73

10. Caracterizao dos excipientes

As matrias primas, assim como os ativos, devem ser submetidas ensaios preconi-
zados em compndios oficiais, devendo encontrar-se em conformidade com as especifica-
es para terem seu uso liberado. De modo geral, e de acordo com a matria prima a ser
analisada, os seguintes ensaios podem ser realizados: identificao, aparncia da soluo,
rotao especfica, acidez ou alcalinidade, perda por dessecao, resduo de ignio, deter-
minao do ponto de fuso, determinao do ponto de ebulio, pesquisa de ons (ensaios
limite de fosfato, sulfato, cloreto, metais pesados, ferro e arsnio), determinao da faixa de
pH, contedo de umidade, presena de impurezas volteis, presena de acares redutores,
viscosidade, teor, gravidade especfica, ndice de refrao, presena de pirognios e controle
microbiano.
Alm dos ensaios farmacopicos citados acima, os ps, por exemplo, podem ter de-
terminadas suas caractersticas de compresso, fluxo, densidade, densidade aparente, distri-
buio do tamanho das partculas, rea superficial das partculas e solubilidade.
As propriedades fsicas e fsico-qumicas das matrias primas podem ser estabeleci-
das atravs de ensaios fsicos simples, tais como, espectrofotometria no ultravioleta, espec-
trofotometria no infra-vermelho, anlises titrimtricas, ponto de fuso, dentre outras. Ainda,
podem ser feitos ensaios de funcionalidade e outros capazes de determinar propriedades
biofarmacuticas. Os mtodos de extrao e sntese de MP tm considervel influncia nas
propriedades do material final.
A partir das tcnicas analticas modernas, de alta resoluo, podem ser avaliadas:
Estrutura molecular e provveis interaes qumicas IR e RMN
Estabilidade, compatibilidade, grau de cristalinidade
e transio de fase DSC, TGA (calor)
Estrutura do cristal ou p difrao de raio-X
Higroscopia e formao de hidratos absoro isotrmica
- IR = espectro de absoro na regio do infravermelho;
- RMN = ressonncia magntica nuclear;
- DSC = calorimetria exploratria diferencial;
- TGA = anlise termogravimtrica.

Contudo, devido razes bvias de custo e tempo, durante a fase de pr-formulao,
so indispensveis informaes, de acordo com a FF a ser preparada,
sobre a estrutura, estado cristalino, composio, granulometria, rea superficial, densidade,
densidade aparente e pureza do excipiente. Ensaios mais criteriosos devem ser adotados

74
quando se necessita de informaes mais detalhadas sobre o comportamento reolgico e
mecnico das partculas, bem como a respeito das provveis interaes qumicas e incompa-
tibilidades.

11. Desenvolvimento de novos excipientes

Do ponto de vista econmico, novos excipientes podem ser produzidos a partir daque-
les j existentes, aps modificaes de algumas propriedades fsicas das mesmas, tais como
tamanho da partcula (micronizao), tipo e grau de cristalizao (anidro, mohidratado, bihi-
dratado, dentre outros).

Amido polissacardeo de origem vegetal, extrado de cereais, constitudo de amilose e
amilopectina. A porcentagem de cada constituinte pode variar de acordo com a fonte de ex-
trao: milho, batata, mandioca. O amido pode sofrer modificaes fsicas e/ou qumicas co-
mo a pr-gelatinizao e a reticulao. Podem ser encontrados no mercado o Starch
1500
(amido parcialmente pr-gelatinizado - 20%), Lycatab
PGS (completamente pr-

gelatinizado) e Pregeflo-CH
(modificaes fsicas e qumicas). Todos estes podem ser em-

pregados para preparo de comprimidos por compresso direta

Lactose amplamente utilizada como diluente, um dissacardeo (glicose - galactose) pre-
sente no leite, em concentrao de, aproximadamente, 5%. Na forma de o-lactose monohi-
dratada, apresenta contedo de umidade de cerca de 5%, sendo estvel atmosfera e, no
higroscpica. Pode ser desidratada atravs do uso de solventes ou de aquecimento. A o-
lactose anidra obtida, apresenta a tendncia de reconverter-se forma monohidratada quan-
do exposta umidade. A |-lactose anidra pode ser obtida a partir de uma soluo concentra-
da de o-lactose em temperaturas superiores a 93,5C sendo, essencialmente, no higrosc-
pica. Segundo definio encontrada na USP/NF, a lactose anidra a |-lactose anidra ou uma
mistura de o e |-lactose anidras, com umidade inferior a 1%. A |-lactose encontrada no mer-
cado contm uma mistura de 70% de |-lactose e 30 % de o-lactose.
A lactose natural pode ser facilmente modificada, qumica e fisicamente. Por muitos
anos, somente a o-lactose monohidratada esteve presente no mercado e, devido a sua baixa
capacidade em fluir livremente, suas caractersticas de compresso so melhores que a da
forma anidra. Na dcada de 70, foi desenvolvida a lactose spray-dried, sendo considerado o
primeiro excipiente desenvolvido, especificamente, para sofrer compresso direta, revolucio-
nando a preparao de comprimidos por este processo. A lactose amorfa obtida por spray-
dried, melhora a compactabilidade dos ps e a fora tnsil dos comprimidos, a medida que

75
seu contedo na mistura aumentado. Isto pode ser explicado como conseqncia do au-
mento na deformabilidade do material devido a ao plastificante da gua e ao aumento da
rea de contato entre as partculas, por causa da variao entre as foras ligantes entre elas.

Celulose empregada como excipiente farmacutico desde os anos de 1950, quando o
Solka-flock
foi colocado no mercado. Apresenta-se como um p fino que pode ser usado
como diluente e desagregante. Contudo, possui caractersticas pobres de fluxo e compacta-
o, sendo pouco indicada para o processo de compresso direta. A celulose pulverizada
pode ser obtida por purificao e reduo da o-celulose, com grau de cristalinidade entre 15
e 45%. Dentre os inmeros tipos de celulose disponveis no mercado, pode ser citada a El-
cema
, encontrada como p micronizado ou granulado de diversos tamanhos.

Na tentativa de melhorar as caractersticas da celulose, vrias modificaes foram
feitas. Dentre elas, aquela que levou obteno da celulose microcristalina (MCC), na qual
parte da o-celulose sofre despolimerizao por hidrlise cida para remoo das fraes a-
morfas de celulose, produzindo partculas microcristalizadas. Para obter um p deformvel, a
celulose lavada, desintegrada em pequenos fragmentos e sofre o processo de spray-dried.
A celulose microcristalina caracteriza-se por sua alta cristalinidade (60-80%) e baixo PM. O
grau de cristalinidade importante devido influncia em vrias propriedades incluindo com-
pactao e absoro de gua interferindo, diretamente, no fluxo e na estabilidade do produto
acabado. A composio qumica e a estrutura da MCC iro depender da MP empregada e
das condies de produo. Como conseqncia, vrios tipos de MCC encontram-se dispo-
nveis no mercado com diferentes granulometria, cristalinidade, morfologia e contedo de
gua e, consequentemente, com diferentes parmetros funcionais e aplicao.
O primeiro tipo comercializado foi o Avicel
,

nos anos de 1960. Hoje em dia, continua
sendo um dos excipientes mais empregados na preparao de FF slidas. Apresenta exce-
lentes caractersticas de fluxo e compactao, podendo ser usado para compresso direta,
eliminando a necessidade da adio de agente lubrificante na formulao. Sua excelente
ao como agregante decorrente da formao de ligaes de H entre as cadeias adjacen-
tes, originando estrutura cristalina peculiar que facilita um mecanismo natural de interao e
reticulao. Quando MCC utilizada, baixas foras de compresso so suficientes para pro-
duzir compactao adequada, resistente e com baixa friabilidade. Aps compactao, as
partculas podem sofrer deformao plstica (comportamento macio) e aglomeram-se for-
mando ligaes de H entre as molculas adjacentes, oferecendo ao sistema, uma compacta-
o resistente e particular. Contudo, esta capacidade de compactao menor que a do a-
mido, sofrendo desagregao rapidamente. Pode ser empregada como diluente, desagregan-
te e agente de esferonizao na produo de pellets. Quando comparada com outros excipi-

76
entes, a MCC apresenta alto custo. Pode, portanto, ser usada em combinao com outras
MP, mais baratas: lactose, amido, manitol, dentre outros.

Ciclodextrinas so exemplos de excipientes conhecidos desde 1890 que, contudo, tm
sido recolocadas, recentemente no mercado, como agentes complexantes de ativos, na ten-
tativa de melhorar aspectos de solubilidade, estabilidade, reatividade e absoro, dentre ou-
tros.

Combinao de excipientes a combinao de 2 ou mais excipientes para a obteno de
certa mistura de excipientes comum na prtica farmacutica para melhorar caractersticas
de excipientes isolados e eliminar possveis imperfeies. As propriedades finais dos excipi-
entes dependero, dentre outros fatores, da tecnologia de preparo: mistura ou aglomerao
pelo mtodo de spray-dryer.

11.1 Biopolmeros
Recentes avanos nas reas de tecnologia farmacutica e bioengenharia tm permiti-
do o desenvolvimento de sistemas de liberao de frmacos cada vez mais especficos e
seletivos, preparados a partir de materiais que podem ser mantidos em contato com stios
orgnicos sem causar qualquer dano tecidual e possibilitando liberao adequada do frma-
co no stio da ao e/ou por extensos perodos de tempo. Uma categoria de polmeros que
pode ser utilizada nas estratgias de liberao de frmacos a dos polmeros biodegrad-
veis, tambm conhecidos como biopolmeros. Estes so, primariamente, polmeros insolveis
em gua mas que so eliminados pelo organismo ou, so capazes de sofrer decomposio
qumica resultando na formao de unidades monomricas solveis que sero excretadas. A
degradao do polmero em oligmeros pequenos ou unidades monomricas menores pre-
fervel quelas substncias de alto peso molecular que, freqentemente, induzem a respos-
tas txicas. A biodegradao polimrica envolve, usualmente, hidrlises qumicas ou enzim-
ticas.
O controle da liberao do frmaco a partir de uma forma farmacutica associa-se,
cada vez mais, utilizao de um sistema polimrico apropriado. A concepo de medica-
mentos slidos orais de liberao prolongada baseia-se, especialmente, em dois princpios:
separao da substncia ativa do meio de dissoluo por um revestimento ou membrana ou,
mistura ntima entre o frmaco e excipientes, conferindo preparao farmacutica, resistn-
cia desagregao. Os polmeros so, pelas vantagens tecnolgicas que apresentam, adju-
vantes de destaque nesta rea da farmacotcnica.


77

11.1.1 Polmeros acrlicos e metacrlicos
O emprego de polmeros acrlicos e metacrlicos na rea farmacutica vem sendo di-
fundido, principalmente, devido grande quantidade de copolmeros que podem ser obtidos
atravs de diferentes combinaes de monmeros e co-monmeros, originando polmeros
com propriedades bem distintas. Devido sua natureza multifuncional, propriedades nicas e
biocompatibilidade, os polmeros acrlicos compem um importante grupo de excipientes far-
macuticos. As caractersticas variadas destes polmeros podem estar relacionadas, dentre
outros fatores, s diferentes propriedades qumicas dos grupos funcionais ligados cadeia
carbnica principal do polmero.
Os acrilatos e os metacrilatos diferenciam-se pela substituio do hidrognio do pri-
meiro, por um grupamento metila, no segundo. A ausncia de grupamentos metila, que cone-
rem caractersticas hidrofbicas, nos derivados acrlicos, resultam em sua maior reatividade e
hidrofilicidade quando comparados aos derivados metacrlicos. Devido presena do grupo
metil no cido metacrlico, este um cido fraco (pKa 4,66) sendo, portanto, insolvel em
gua, exceto aqueles carboxilados que so solveis em pH neutro ou alcalino. Os grupos
steres presentes nos steres polimetacrlicos so estveis ao ataque hidroltico por cido ou
bases diludas.
R
1

H
2
C C COR
2

Estrutura qumica bsica dos derivados acrlicos e metacrlicos.

Nome qumico R
1
R
2

cido Acrlico H OH
cido Metacrlico CH
3
OH
Metilacrilato H O - CH
3

Metilmetacrilato CH
3
O - CH
3

Butilcianoacrilato CN O - C
4
H
9

Butilmetacrilato CH
3
O - C
4
H
9

Etilacrilato H O - C
2
H
5

Hidroxietilmetacrilato CH
3
O - (CH
2
)
2
- OH
Acrilamida H NH
2

Polmeros so substncias constitudas por um ou mais tipos de monmeros ligados
em cadeia linear ou ramificada. Cadeias lineares comportam, somente, um tipo de unidade
monomrica enquanto que, polmeros constitudos por mais de um tipo de monmero, cha-
mados de copolmeros, apresentam estrutura reticulada, onde as unidades esto dispostas

78
de forma aleatria, alternada ou seqencial. A liberao de frmacos de polmeros lineares ,
relativamente rpida, uma vez que, ao intumescerem-se continuamente, podem sofrer solubi-
lizao. O estabelecimento de ligaes covalentes, inicas ou de pontes de hidrognio, entre
as cadeias polimricas, pode levar formao de polmeros com cadeias tridimensionais,
capazes de prolongar o efeito da liberao dos frmacos. Outro modo de diminuir o intumes-
cimento do polmero e, consequentemente, retardar a liberao, consiste na substituio dos
monmeros hidroflicos do polmeros por grupos de natureza hidrofbica mais acentuada. o
que ocorre com o polioxietileno (PEO), onde parte dos monmeros so substitudos pelo xi-
do de propileno.
Grupos especficos (alil sucrose ou alil pentaeritritol) ligados a homopolmeros do ci-
do acrlico do origem s resinas comercialmente conhecidas como Carbopol
. Copolmeros
do cido acrlico modificados por grupos acrilatos de alquila e ligados ao alil pentaeritritol ori-
ginam o Pemulen
.
Alguns tipos de resinas so insolveis em gua mas apresentam a capacidade de ab-
sorv-la at atingir um volume de 10 a 98% do seu volume original e, formarem um gel inso-
lvel. So chamados de hidrogeles e, geralmente, so usados para liberar o frmaco por di-
fuso quando a matriz entra em contato com a gua absorvendo-a. Frmacos macromolecu-
lares, incluindo novos produtos desenvolvidos a partir de biotecnologia como hormnios poli-
petdicos, antibiticos, antgenos e enzimas, apresentam dificuldades de incorporao em
preparaes de liberao lenta por terem liberao, freqentemente, diminuda devido ao
grande tamanho das molculas e baixa permeabilidade dos polmeros. Hidrogeles parecem
ser uma alternativa eficaz para a liberao destes frmacos .
Polmeros especficos, derivados do metacrilato, denominados de Eudragit
, tm sido
desenvolvidos para ser empregados em diferentes etapas da obteno de formas farmacu-
ticas destinadas administrao oral, trazendo inmeras vantagens, devendo ser destaca-
das: (1) o revestimento de todas as formulaes orais slidas convencionais como cpsulas,
comprimidos e grnulos para obteno de formas farmacuticas de liberao retardada; (2)
preparao de pellets e, (3) obteno de comprimidos de liberao sustentada controlada por
matrizes.
Uma enorme variedade de ltex e pseudoltex constitudos de partculas polimricas
coloidais dispersas em gua, vm sendo extensivamente empregadas na indstria farmacu-
tica em substituio s solues preparadas com solventes orgnicos. O uso destes solven-
tes apresenta alguns incovenientes, tais como, alto custo, presena de traos de solventes
no produto final, dificuldade de recuperao do solvente, danos ambientais e perigo durante a
manipulao por serem, na sua maioria, inflamveis. Outra vantagem apresentada pelas dis-
perses de partculas polimricas coloidais em gua que no h a necessidade de aqueci-

79
mento dos polmeros at elevadas temperaturas, o que pode causar degradao de certos
frmacos termosensveis.
Alguns tipos de Eudragit esto disponveis no mercado sob a forma de disperso a-
quosa. Dentre eles podem ser citados o Eudragit
NE 30D, Eudragit
L 30 D-55, Eudragit

RL 30D e o Eudragit
RS 30D. Outros tipos de Eudragit

encontram-se nas formas de solu-
es orgnicas ou substncias slidas.
Com base nas suas propriedades fsico-qumicas, no objetivo farmacotcnico a ser al-
canado e na tcnica a ser empregada no processo produtivo da preparao farmacutica,
diferentes tipos de Eudragit

podem ser escolhidos. O Eudragit
E pode ser empregado em

revestimentos que requerem desagregao rpida, para mascarar sabor e odor desagrad-
veis, na proteo do p contra abraso e para incorporar pigmentos coloridos ou no. O Eu-
dragit
L pode ser utilizado na preparao de revestimentos resistentes ao suco gstrico, na

obteno de comprimidos destinados a dissolverem-se na boca ou, ainda, para recobrir pre-
paraes que estaro sujeitas climas tropicais. O Eudragit
tipo S destinado preparao

de revestimentos resistentes ao suco gstrico sendo retardantes da liberao dependentes
do pH. O Eudragit
RL pode ser usado na preparao de formas que necessitem de libera-

o retardada (retard) do frmaco independente do pH do trato gastrointestinal (TGI) ou na
preparao de revestimentos de rpida desagregao. Os tipos RS e NE so tambm em-
pregados em formulaes retard pH independentes, sendo que o NE pode ser usado como
substncia formadora de matrizes estruturais para liberao prolongada do frmaco e, tam-
bm, como aditivo de outras disperses contendo Eudragit
.

Nome
comercial
Tipo Caractersticas de solubilidade
e permeabilidade
Plastificante re-
comendado
Eudragit
E Copolmero aminoalquil
metacrilato
Solvel em suco gstrico at pH
5,0. Em pH > 5,0 entumescem e
tornam-se permeveis.
No necessrio
Eudragit

L-100
Copolmeros do cido
metacrlico Tipo A
Solveis nos fluidos intestinais
em pH > 6,0.
Trietilcitrato e poli-
etilenoglicol
Eudragit

L 100-55
Eudragit
L 30 D
Copolmeros do cido
metacrlico Tipo C
Solveis nos fluidos intestinais
em valores de pH a partir de 5,5.
Trietilcitrato e poli-
etilenoglicol
Eudragit
S Copolmero do cido
metacrlico Tipo B
Solvel em pH acima de 7,0. Trietilcitrato e poli-
etilenoglicol
Eudragit
RL Copolmero metacrilato
de amnio
Tipo A
Filmes de alta permeabilidade. Trietilcitrato e poli-
etilenoglicol
Eudragit
RS Copolmero metacrilato
de amnio
Tipo B
Filmes de baixa permeabilidade. Trietilcitrato e poli-
etilenoglicol
Eudragit
NE Disperso polimrica Filmes de mdia permeabilidade. No necessrio


80

11.1.2 Polmeros derivados da celulose

A celulose um polmero natural linear, composta por unidades glicosdicas, as quais
se encontram unidas por ligao | (1 4). Os anis glicosdicos apresentam stios reativos:
uma hidroxila primria em C6 e duas hidroxilas secundrias em C2 e C3. Os derivados da
celulose so obtidos por substituies nestas posies. A introduo do grupamento metila
origina a metilcelulose (MC); a reao com o cloroacetato de sdio fornece a CMC-Na; a hi-
droxietilcelulose (HEC) obtida pela reao da celulose com o xido de etileno. Alm dos
teres derivados da celulose podem, tambm, ser obtidos, atravs de reaes adequadas,
steres de celulose.
As substituies feitas no polmero de origem fornecem derivados com caractersticas
mais adequadas ao que se pretende. Por exemplo, controlando-se o peso molecular do gru-
po substituinte, pode-se obter teres de celulose com diferentes graus de viscosidade. O con-
trole no grau de substituio, isto , no nmero de grupos hidroxlicos substitudos, pode for-
necer teres de celulose com diferentes caractersticas de solubilidade em gua ou outros
solventes de uso farmacutico.
Os derivados da celulose compreendem uma srie de polmeros solveis em gua
e/ou solventes orgnicos. Podem ser empregados nas formulaes como agentes espessan-
tes, suspensores, protetores, aglutinantes, formadores de filmes para revestimento ou como
formadores de matrizes. Como principais exemplos de polmeros derivados da celulose utili-
zados como formadores de matrizes hidroflicas temos a metilcelulose (MC), hidroxietilcelulo-
se (HEC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), acetoftalato de
celulose (CAP) e a carboximetilcelulose sdica (CMC-Na).

Frmula estrutural das unidades de repetio que do origem aos polmeros deriva-
dos da celulose.

CH
2
OR'
O
OH
O
O
O
CH
2
OR
OH
OH
O
OH

81

Principais polmeros derivados da celulose.

Polmero Substituinte R' Substituinte R
Metilcelulose H CH
3

Hidroxipropilmetilcelulose CH
3
CH
2
CH(OH)CH
3

Etilcelulose H CH
2
CH
3

Hidroxipropilcelulose CH
2
CH(OH)CH
3
CH
2
CH(OH)CH
3

Hidroxietilcelulose CH
2
CH
2
OH CH
2
CH
2
OH
Carboximetilcelulose sdica OCH
2
CH
2
OONa OCH
2
CH
2
OONa

12. Principais excipientes farmacotcnicos empregados na manipulao de formas
farmacuticas magistrais

Para fins didticos, os excipientes encontram-se agrupados de um modo racional. To-
davia, deve-se observar que um mesmo excipiente pode ser empregado em diferentes for-
mas farmacuticas, exercendo funes distintas, de acordo com a concentrao empregada
e o tipo de preparao.

12.1 Polmeros derivados da celulose empregados agentes espessantes e gelificantes:

12.1.1 Hidroxietilcelulose (Natrosol
, Cellosize
)
Descrio: um ter de celulose parcialmente substitudo, no-inico e hidrossolvel. So
sinnimos: Cellosize
, hidroxietilter de celulose, HEC. um p higroscpico, inodoro e ins-

pido, que apresenta cor branca ou ligeiramente amarelada. Devido a sua natureza no-
inica, o mecanismo de liberao de matrizes preparadas com HEC independente do pH.
Encontra-se disponvel no mercado com diferentes viscosidades.
Propriedades: soluo aquosa a 1%p/v possui pH entre 5,5 e 8,5. Possui PF compreendido
entre 135 e 140C.
Empregos: pode ser empregada como agente espessante para preparaes oftlmicas e
tpicas, como ligante ou agente de revestimento para FF slidas. Sua concentrao na pre-
parao vai depender do solvente empregado, do PM e do grau de viscosidade.

82
Solubilidade: solvel em gua (quente ou fria), forma soluo clara e homognea. Pratica-
mente insolvel em acetona, etanol, ter e outros solventes orgnicos. Em alguns solventes
polares, como os glicis, pode ser parcialmente solvel ou sofrer intumescimento.
Estabilidade e estocagem: embora seja higroscpico, caracteriza-se por ser um p estvel.
Deve ser estocado em ambiente isento de umidade e calor e em recipiente hermeticamente
fechado.
Incompatibilidades: insolvel em vrios solventes orgnicos. Alguns sais, de acordo com a
concentrao das solues, podem precipitar na presena de HEC: carbonato de Na, sulfato
de Al, sulfato de Na, etc. incompatvel, tambm, com alguns compostos hidrossolveis:
gelatina, MC, PVA e amido.
Segurana: material no txico e no irritante. Includa no Guia de Ingredientes Inativos do
FDA como prpria para o uso, primariamente, em formulaes oftlmicas e tpicas. Ainda,
pode ser empregada na preparao de xaropes e comprimidos. Devido ao elevado nvel resi-
dual de etilenoglicol empregado para sua preparao, seu uso em medicamentos parenterais
e em produtos alimentcios, no permitido.

Sugestes de formulaes
Gel de Natrosol
o gel de maior interesse para veiculao de ativos em dermatologia.

Apresenta carter no inico sendo solvel em gua quente ou fria. Indicado para a incorpo-
rao de frmacos que provoquem abaixamento do pH final da formulao como, por exem-
plo, cido gliclico. Forma filme no oclusivo e de fcil remoo com gua.

Gel aquoso de Hidroxietilcelulose (Gel no-inico)
Hidroxietilcelulose........................................... 1,0 2,2 3%
Metilparabeno................................................. 0,2%
Imidazolidinil uria (Germall 115)................. 0,1%
gua deionizada qsp 100%

Gel Hidroalcolico de Hidroxietilcelulose (Natrosol)
Hidroxietilcelulose (Natrosol)........................ 1,75%
lcool etlico absoluto ..................................... 30%
gua destilada qsp 100%
Procedimento de preparo:
1. Misturar o lcool e a gua destilada.

83
2. Agitar a mistura anterior com agitador mecnico com hlice cerreada para para prepa-
rao de gis.
3. No aquecer.
4. Polvilhe aos poucos a hidroxietilcelulose sobre o turbilho formado pela agitao e
deixar agitar at completa disperso e hidratao do polmero. Cubra o bquer com filme
plstico para evitar a evaporao do lcool.
Nota: A hidroxietilcelulose insolvel na maioria dos solvente orgnicos. O tempo de hidrata-
o varia de 4 a 25 minutos.
Nota: A presena de lcool em concentraes acima de 15% funciona como preservante, no
sendo necessrio a adio de outros conservantes.

12.1.2 Hidroxipropilmetilcelulose (Methocel
)

Descrio: um derivado polimrico - ter de celulose - no inico. isento de cor, odor e
sabor. Pode ser encontrada sob diversos nomes comerciais tais como, Culminal
, Methocel
,
Metolose
, Pharmacoat
e MPHC, disponveis em vrios pesos moleculares e, capazes de

formar disperses aquosas com diferentes graus de viscosidade. Apresenta-se sob a forma
de p granular branco ou ligeiramente amarelado. inspido e inodoro.
Propriedades: soluo aquosa a 1%p/p apresenta pH entre 5,5 e 8,0. Possui PF compreendi-
do entre 190 e 200C. A temperatura de transio de fase encontra-se entre 170 e 180C.

Empregos: pode ser usada em preparaes orais e tpicas. Nas FF orais, pode ser utilizada
como agente ligante, agente de revestimento ou como substncia formadora de matriz. Na
concentrao de 2 a 5%p/p pose ser usada como ligante nos processos de granulao a se-
co e a mido. Dependendo do grau de viscosidade, concentraes entre 2 e 10%p/p podem
ser usadas na preparao de solues para revestimento (film coated). Usada, tambm, co-
mo agente suspensor e de viscosidade em formulaes oftlmicas. Ainda, como emulsifican-
te, suspensor e estabilizante em gis tpicos e pomadas, inibindo a sedimentao e preve-
nindo coalescncia e aglomerao de partculas.

Solubilidade: solvel em gua fria, formando soluo viscosa coloidal. Praticamente insolvel
em clorofrmio, etanol (95%) e ter.

Estabilidade e estocagem: p estvel, embora higroscpico. Solues so estveis em pH
compreendido entre 3 e 11. Elevao da temperatura reduz a viscosidade. Solues aquosas
so suscetveis contaminao microbiana. Deve ser estocado em ambiente isento de umi-

84
dade e calor e em recipiente hermeticamente fechado. Pode ser empregada concomitante-
mente com cloreto de benzalcnio em solues oftlmicas.

Incompatibilidades: incompatveis com alguns agentes oxidantes. Devido sua natureza no
inica, pode precipitar na presena de ons orgnicos e metlicos.
FDA como prpria para o uso em formulaes oftlmicas, cpsulas orais, comprimidos, sus-
penses, xaropes e preparaes tpicas e vaginais.

Sugesto de formulao

Gel de Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC, Methocel F4 M Premium)
HPMC......................................................................4%
EDTA-Na2 ...............................................................0,1%
Propilenoglicol ou dipropilenoglicol ..........................5%
Propilparabeno ........................................................0,1%
Metilparabeno..........................................................0,15%
Imidazolidinil uria (Germall 115)..........................0,5%
Nota:O Germall 115 deve ser aditivado a frio ou em temperaturas menores que 60
o
C.

Gel hidroalcolico de Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC)
HPMC......................................................................2- 4%
lcool etlico ou isoproplico.....................................30 70%
Glicerina ou propileno glicol .....................................10%

12.1.3 Metilcelulose (Methocel
)
Descrio: derivado da celulose isento de cor, odor e sabor. Pode ser encontrada sob diver-
sos nomes comerciais tais como, Celacol
, Methocel
, Culminal MC
. Apresenta-se sob a
forma grnulos ou p amarelo-esbranquiado. inspido e inodoro. Disperses aquosas so
neutras. Pode ser empregada em formulaes cujo pH compreende-se entre 2 e 11, sem
sofrer variao significante na viscosidade. Intumesce em gua, produzindo soluo viscosa,
coloidal e clara ou opalescente.

85
Propriedades: soluo aquosa a 1%p/v apresenta pH entre 5,5 e 8,0. Possui PF entre 280 e
300C.
Empregos: pode ser usada em preparaes orais e tpicas. Diluente de preparaes laxati-
vas (5 - 30%); cremes, gis e pomadas (1 - 5%); agente emulsificante (1 - 5%); preparaes
oftlmicas (0,5 - 1,0%); agente formador de matriz para liberao sustentada (5 - 75%); ligan-
te (2 - 6%); agente de revestimento (0,5 - 5%); desintegrante (2 - 10%).
Solubilidade: solvel em gua fria, formando soluo viscosa coloidal. Praticamente insolvel
em clorofrmio, etanol (95%) e ter.
Estabilidade e estocagem: p estvel e ligeiramente higroscpico. Solues so estveis em
pH compreendido entre 3 e 11. Elevao da temperatura reduz a viscosidade. Solues a-
quosas so suscetveis contaminao microbiana. Deve ser estocado em ambiente isento
de umidade e calor e em recipiente hermeticamente fechado.
Incompatibilidades: incompatvel com nitrato de prata, metilparabenos, propilparabenos, bu-
tilparabenos, cloreto de cetilpiridneo, clorocresol, cloreto de mercrio, cido paraminobenzi-
co, cido tnico e resorcinol, dentre outros. Sais de cidos minerais, particularmente, polib-
sicos, fenis e taninos, podem coagular solues de MC. Pode precipitar na presena de
concentraes elevadas de eletrlitos. Ainda, pode complexar a tetracana.
Segurana: material no txico, no alergnico e no irritante. Aps administrao oral, no
digerida ou absorvida, sendo no calrica. Em grandes quantidades pode causar flatulncia e
distenso gastrintestinal. Pode agravar casos de doenas gastrintestinais. Obstruo esof-
gica pode ocorrer na presena de pouca quantidade de lquido. Includa no Guia de Ingredi-
entes Inativos do FDA como prpria para o uso em formulaes de comprimidos, pastilhas,
preparaes oftlmicas, cpsulas, injetveis IM, suspenses, preparaes tpicas e vaginais.

Sugesto de formulao
Formulaes a base de metilcelulose de 1 a 5% podem ser utilizadas na preparao de xaro-
pes, originando um veculo adequado para preparaes orais lquidas. Podem ser adiciona-
dos conservantes, tais como benzoato de sdio ou sorbato de potssio (200mg/100mL de
xarope). A incluso de soluo de MC em xaropes simples pode originar um excelente vecu-
lo para incorporao de frmacos destinados ao uso peditrico.

Soluo de metilcelulose 1 a 5%

1% 2% 3% 4% 5%

86
MC 1500cP
gua puruficada
1g

qs 100mL
2g

qs 100mL
3g

qs 100mL
4g

qs 100mL
5g

qs 100mL

Veculo oral lquido contendo metilcelulose 1%
Soluo MC 1%
Glicerina
Xarope flavorizado

Benzoato de sdio ou
sorbato de potssio
50mL
3mL
qs 100mL

200mg

Gel de Metilcelulose
Metilcelulose 1500cps..............................................5%
Imidazolidinil uria (Germall 115)................. 0,1%
Sorbato de potssio........................................ 0,1%

12.1.3 Carboximetilcelulose sdica (CMC-Na):
Descrio: apresenta-se sob a forma de p ou grnulo branco ou ligeiramente amarelado.
inodoro, com leve sabor de papel. Polmero aninico, quase nunca empregado na obteno
de gel para veiculao de ativos dermatolgicos. Mais utilizada para preparao de gel oral e
como agente suspensor. Pode ser usado como excipiente na manipulao de ps, aumen-
tando o tempo de desintegrao de cpsulas e comprimidos, retardando a liberao do fr-
maco.
Propriedades: possui PF em torno de 227C e pKa de 4,30. Soluo 1% p/v possui pH entre
6 e 8.
Empregos: agente emulsificante (0,25 - 1%); agente gelificante (4 - 6%); solues orais (0,1 -
1%); aglutinante (1 - 6%).
Solubilidade: praticamente insolvel em acetona, etanol ter e tolueno. Facilmente dispersvel
em gua quente, formando solues claras e coloidais.
Estabilidade e estocagem: p estvel e ligeiramente higroscpico. Na presena de umidade
podem absorver cerca de 50% de gua. Soluo aquosa estvel em pH entre 2 e 10, apre-
sentando estabilidade mxima, geralmente entre 7 e 9. Deve ser acondicionada em local se-
co e livre de umidade.

87
Incompatibilidades: incompatvel com goma xantana, cidos fortes, sais de clcio e outros
metais como alumnio, mercrio e zinco. Pode complexar alguns frmacos, retardando de-
masiadamente sua liberao a partir de FFS.
cremes dentais, injetveis IM, SC, intra-articular, intrasinovial, cpsulas orais, solues, sus-
penses, xaropes, comprimidos, preparaes vaginais e tpicas. Material no txico e no
irritante.

Sugesto de formulao

Xarope diettico (para diabticos)
CMC-Na
Nipagin
Sacarina
Ciclamato
gua destilada
2,00%
0,15%
0,10%
0,05%
qsp 100,00mL

Base para creme dental no abrasivo
CMC-Na
Sorbato de potssio
Sorbitol 70%
Dixido de titnio comum
Glicerina bidestilada
Slica pirognica
LSS p
Flavoriznte
gua desmineralizada
0,1500g
0,2000g
17,0000g
1,0000g
35,0000g
8,0000g
1,0000g
1,0000g
qsp 100,0000g

Gel de Carboximetilcelulose sdica
Carboximetilcelulose sdica .............. 5,0%
Metilparabeno .................................... 0,15%
Glicerina ............................................ 10%
gua destilada qsp 100g


88

12.1.4 Hidroxipropilcelulose (HPC, Klucel)
A hidroxipropilcelulose forma gis no inicos. Possui propriedades emulsificantes,
sendo solvel em gua fria, solvel em lcool, insolvel em gua quente. um polmero ideal
para o preparo de gis que empregam um alto teor alcolico para solubilizao de determi-
nados ativos (ex. cido azelico, ibuprofeno, etc).
Incompatibilidades: derivados fenlicos tais como metilparabeno, propilparabeno. Altas con-
centraes de sais inorgnicos.
Gis de HPC so estveis na faixa de pH compreendida entre 6 a 8.

Gel hidroalcolico de Hidroxipropilcelulose (HPC, Klucel HF)
Hidroxipropilcelulose (1500 cps) ..............................2%
Propileno glicol ........................................................5%
lcool etlico 70% qsp 100%

Gel aquoso com Hidroxipropilcelulose (HPC, Klucel HF)
Hidroxipropilcelulose (1500 cps) ..............................2%
Glicerina ..................................................................30%
Metilparabeno..........................................................0,15%
Propilparabeno ........................................................0,05%

12.2 Polmeros derivados dos cidos acrlico e metacrlico empregados como agentes
gelificantes

Carbmeros:
So polmeros sintticos do cido acrlico combinado, atravs de ligaes cruzadas, com
alilsacarose ou alil-teres de pentaeritrol. Apresentam alto peso molecular (de 500.000 a al-

89
guns bilhes de daltons). Consistem de cerca de 56 a 68% de grupos carboxilas.
As resinas de carbopol so os agentes gelificantes mais comumente utilizados na farmcia
magistral. Existem vrios tipos de resinas de carbopol, sendo importante a escolha correta
para alcanar o atributo desejado. Formam gis aninicos.
Incompatibilidades: Os carbopis so incompatveis com resorcinol, fenol, polmeros catini-
cos, cidos fortes e altas concentraes de eletrlitos. Traos de ferro e outros metais de
transio podem catalticamente degradar as disperses de carbopol.
Estabilidade dos gis de carbopol: varia de acordo como tipo de carbopol. A faixa de pH para
a mxima viscosidade situa-se entre 6 e 11.
Concentraes usuais: 0,5 2,0 % (a faixa de concentrao usual pode variar conforme o
tipo de carbmero).

Carbopol 934:
Fraca tolerncia inica, produz gis turvos, porm oferece boa estabilidade e viscosidade alta
em emulses e suspenses. Produz gis de alta viscosidade.

Carbopol 934P (grau farmacutico):
o carbopol de grau farmacutico, que apresenta um contedo de benzeno residual baixo
limitado a 0,1%. empregado como espessante, agente suspensor e emulsificante, tanto em
formulaes orais como nas de uso tpico.
empregado como formador de matriz coloidal em formas farmacuticas slidas de libera-
o controlada. Os carbmeros sem a designao "P" no devem ser utilizados em prepara-
es de uso interno.

Carbopol 940:
o preferido por produzir gis cristalinos, brilhantes aquosos ou hidroalcolicos. o de maior
efeito espessante, dentre as resinas de carbopol. Possui fraca tolerncia a eletrlitos. So-
mente pode ser empregado em preparaes tpicas.

Carbopol 941
Proporciona emulses permanentes e suspenses em baixas viscosidades. Os gis obtidos
apresentam excelente limpidez. Apresentam melhor desempenho em sistemas inicos do
que os outros carbopis. Proporcionam maior viscosidade que as resinas 934 e 940.

Carbopol Ultrez

90
Apresenta a flexibilidade na formulao e espessamento semelhante aos outros carbopis.
No entanto, apresenta propriedades de disperso superiores aos outros. O preparo do gel
com o Carbopol Ultrez mais fcil e rpido, pois a sua resina dispersa-se facilmente, econo-
mizando tempo. utilizado no preparo de gis e emulses. Concentrao usual: 0,5%.

Carbopol ETD 2020
Carbopol de fcil disperso em gua, menos susceptveis formao de grumos. Utilizado
para obteno de gis aquosos e estabilizantes de emulses o/a. Concentrao usual 0,5%.

Carbopol AQUA SF-1
Utilizado como espessante em produtos de higiene pessoal tais como: shampoos, gis para
banho, sabonetes lquidos, produtos de limpeza facial e esfoliantes. compatvel com surfac-
tantes e so estveis em pH baixo, podendo ser empregados at mesmo em formulaes
contendo c. saliclico. As preparaes contendo o Carbopol AQUA SF-1 devem ser prefe-
rencialmente neutralizadas na faixa de pH entre 6,2 a 6,6.
Concentraes usuais: 5 a 23%.

Carbopol 980 e Cabopol 974
Novos carbopis desenvolvidos para substituir o Carbopol 940 e o Carbopol 934, respectiva-
mente. Estes novos carbopis no so polimerizados em benzeno, substncia com potencial
cancergeno proibida em alguns pases.

Nota: A resina de carbopol, quando dispersa em gua, umecta e forma uma disperso aquo-
sa (resina/gua) com valor de pH na faixa de 2,8 - 3,2. Neste estado pr-dissolvido a molcu-
la de carbopol est extremamente enrolada e sua capacidade espessante limitada. Para
obter o espessamento necessrio a neutralizao com bases inorgnicas, como o hidrxido
de sdio ou aminas de baixo peso molecular (ex.: trietanolamina, aminometilpropanol).
Ao acrescentar trietanolamina ou hidrxido de sdio, o polmero (carbopol) estica, devido a
neutralizao dos grupos carboxilas presentes no polmero .
O mximo de viscosidade e transparncia no gel de carbopol conseguido com o pH 7, mais
aceitvel viscosidade e transparncia comea no pH 4,5 a 5 e se estende ao pH 11.
Quantidade de neutralizante a ser acrescentada em um gel de carbopol:
- Trietanolamina: a mesma quantidade do carbopol
- Aminometilpropanol (AMP
-95):de 70-80% da quantidade de carbopol.

- Hidrxido de sdio: cerca da tera parte da quantidade de carbopol adicionada


91
Pemulen

So polmeros cidos poliacrlicos de alto peso molecular. Apresentam propriedades emulsi-
ficantes o/a e gelificantes. Apresentam excelente estabilidade e compatibilidade com a pele e
baixa irritabilidade. Apresentam estabilidade na faixa de pH entre 4,0 e 8,0. Existem dois ti-
pos de Pemulen, o Pemulen TR-1 e o Pemulen TR-2. A seleo do tipo de Pemulen a ser
utilizado depende da viscosidade desejada ou da quantidade de leo a ser emulsificada. O
Pemulen TR-2 tem um maior poder emulsificante de leos que o Pemulem TR-1, porm suas
preparaes ficam menos viscosas. O Pemulen TR-1 apresenta viscosidade relativa mdia,
emulsificando at 20% de leo. O Pemulen TR-2 apresenta viscosidade relativa baixa, po-
dendo emulsificar at 50% de leo em concentraes usuais. Para o preparos de gis o Pe-
mulen TR-1 o mais apropriado. Para formar gis com o Pemulen necessrio neutraliz-lo
na faixa de 4,0 a 8,0 com trietanolamina, aminometil propanol (AMP-95) ou hidrxido de s-
dio. O Gel com Pemulen constitui em um veculo ideal para incorporao e disperso de fil-
tros solares facilando sua disperso uniforme e permanncia na superfcie da pele. Formam
gis aninicos.
Concentraes usuais: Pemulen TR-1(0,2 0,4%); Pemulen TR-2 (0,15 0,3%).
Incompatibilidades: altas concentraes de eletrlitos.

Sugesto de formulaes
Gel de Carbopol
940 - 2%
Carbopol
940
EDTA Na
2

NaOH (soluo a 10%)

Dipropilenoglicol
Metilparabeno
Propilparabeno
Imidazolidinil uria
gua desmineralizada q.s.p.
2,00%
0,10%
0,6% ou q.s.p. pH 7,0

3,00%
0,10%
0,05%
0,30%
100,0%

Gel de Pemulen 1%

Ingredientes Nome comercial Conc. (%)p/p
Diestearato de Metilglicose PEG 20 Glucam E 20 1,5
EDTA-Na2 ............. 0,05
Metilparabeno Nipagim 0,15

92
Propilparabeno Nipazol 0,1
gua deionizada qsp ..................... 100
Imidazolidiniluria Germall 115 0,1
Polmeros cruzados alquil acrilato C10-30 Pemulen TR1 1

1. Dissolver o metilparabeno e o propilparabeno no propilenoglicol.
2. Solubilizar o EDTA e o Glucam na gua.
3. Misturar 1 em 2.
4. Aquecer a 70 75C .
5. Adicionar o Pemulem aos poucos, com agitao em 4000 rpm (hlice serrilhada), at
completa homogeneizao (agitar cerca de 1 hora com a hlice no fundo do recipiente).
6. Resfriar a 40 C e adicionar o Germall previamente diludo em pequena quantidade de
gua. Misturar.
7. Deixar em repouso por 24 horas.para desincorporao do ar.
8. Ajustar o pH para 6,5 a 7,0 com trietanolamina.

Nota:Veculo ideal para produtos que contenham filtros solares.
Caractersticas: Gel transparente.

Base para emulso solar
Pemulen

TR-2
-

Dipropilenoglicol
Nipagin

Nipasol

gua desmineralizada
3,00%
30,00%
2,00%
1,00%
64,00%

Polmero emulsionante aninico. A base indicada para preparao de. cremes e loes O/A destinadas incorpora-
o de filtros protetores solares. Geralmente utilizada a 10%.


93
Emulso protetora solar FPS 25
Base Pemulen

TR-2
Cetiol
BHT
Escalol 557*
Escalol 587**
Escalol 597***
Benzofenona 3****
lcool cetoestearlico
Copolmero de PVP
EDTA-Na
2
NaOH (soluo a 10%)
Ciclometicona
Imidazolidinil uria (soluo 50%)
Fragrncia
gua desmineralizada q.s.p.
10,00%
5,00%
0,05%
7,50%
5,00%
4,00%
4,00%
0,20%
1,00%
0,10%
0,80%
2,00%
0,60%
0,10%
100,0%
* p-metoxicinamato de octila: UVB; = 289/311nm.
**salicilato de octila: UVB; = 307/310nm. ***octocrileno: UVA/UVB; = 303nm.
****benzofenona 3: UVA/UVB; = 288/325/329nm.

12.3. Principais excipientes para pomadas

12.3.1.Vaselina slida (Petrolato ou gel de petrolato)
A vaselina constituda por uma mistura de hidrocarbonetos da srie parafnica e oleofnica.
A vaselina untuosa e destituda de cheiro ou sabor. Funde-se entre 38 a 60C. Sua colora-
o varia de acordo com o grau de purificao variando de de uma colorao amarelada
(nesse caso chamada de vaselina amarela) a branca (vaselina branca). A vaselina branca
est associada a uma menor incidncia de reaes de hipersensibilidade, sendo a preferida
para o uso farmacutico ou cosmtico.
A vaselina a base emoliente de pomadas mais utilizada em formulaes farmacuticas,
sendo pouco absorvida pela pele.
Concentraes usuais: Pomadas : at 100%; Emoliente em cremes: 10-30% .
Incompatibilidades: A vaselina um excipiente inerte com poucas incompatibilidades, exce-
o se faz com o blsamo do peru que forma 2 camadas quando adicionado vaselina.
Estabilidade: a vaselina um material estvel e inerte. A maioria dos problemas de estabili-
dade est ligado presena de pequenas quantidades de impurezas. Com a exposio luz

94
estas impurezas podem ser oxidadas e produzir uma alterao indesejvel na cor e no odor
da vaselida. A oxidao pode ser evitada com adio de antioxidantes adequados tais como
o BHT, BHA ou o alfa-tocoferol. A vaselina no deve ser aquecida por perodos prolongados
em temperaturas acima de 70
o
C. Podendo, no entanto ser esterilizada por calor seco.
Armazenamento e conservao: recipiente bem vedado, protegido da luz, em local fresco e
seco.

12.3.2.Parafina slida (Parafina, Parafina dura)
A parafina uma mistura purificada de hidrocarbonetos saturados slidos obtido do petrleo.
A parafina utilizada principalmente em formulaes farmacuticas de uso tpico como um
componente de cremes e pomadas. Em pomadas, ela pode ser utilizada para elevar o ponto
de fuso da formulao e para aumentar sua dureza e consistncia. A parafina inodora e
sem sabor sendo incolor, translucente ou branca. Apresenta o ponto de fuso entre 50 -
72
o
C.
Concentrao usual: 2 - 5 % (agente de consistncia em pomadas).
Estabilidade: estvel, embora repetidas fuses possam alterar suas propriedades fsicas.
Armazenamento e conservao:em recipiente bem vedado e armazenado em temperaturas
no excedente a 40
o
C.

12.3.3. Gel de Petrolato-Polietileno - Plastibase (Unigel
- Chemyunion)
Trata-se de uma combinao de vaselina lquida e parafina aquecida com polietileno e resfri-
ada em condies especiais.
uma base para pomadas e gis oleosos translcidos, a qual destina-se para incorporar
princpios ativos lipossolveis e hidrossolveis.
No possui o odor e o aspecto indesejvel das pomadas tais como as pomadas base de
lanovaselina. Sofrem pouca influncia da temperatura mantendo sua consistncia mesmo em
altas temperaturas.
Possui facilidade de incorporao (viabiliza a adio de princpios ativos, tanto na forma sli-
da como na forma lquida).
Pode ser utilizada como nico excipiente da frmula ou como aditivo em pomadas oleosas
(ex.lanovaselina).
O gel de petrolato-polietileno proporciona pomada maior brilho e melhor espalhamento,
minimizando o odor original e a probabilidade de irritao cutnea.
Em testes realizados de irritao ocular e drmica, o gel de petrolato-polietileno provou no
ser irritante, sendo ideal para aplicao em produtos infantis, em produtos para peles sens-
veis e em pomadas oftlmicas.

95

A. Relao de alguns frmacos que podem ser incorporados no Gel de Petrolato-polietileno:

- Alantona
- Bacitracina
- Cetoconazol
- Cloranfenicol
- Econazol
- Heparina
- Nistatina
- Nitratos
- Nitrofurazona
- xido de zinco
- Sulfato de Gentamicina
- Sulfato de Neomicina
- Tetraciclina
- Triancinolona

O gel de petrolato-polietileno tambm utilizado no preparo de orabase (veculo para admi-
nistrao de medicamentos na mucosa oral).

Formulao:

Sugesto de Pomada orabase
Fase aquosa* ................................................. 60 %
Gel de Petrolato-Polietileno ............................ 40 %

Procedimento:
Adicionar os ativos de acordo com a prescrio mdica. Caso sejam hidrossolveis, incorpo-
r-los na fase aquosa, em seguida adicione o gel de petrolato-polietileno. Caso sejam lipos-
solveis ou miscveis em leo, incorpor-los no gel de petrolato-polietileno, adicionando em
seguida a fase aquosa.

*Fase aquosa
Pectina ........................................................... 10%
CMC(mdia viscosidade) ................................ 0,5%
Gelatina.......................................................... 0,5%

96
Metilparabeno................................................. 0,15%
gua destilada qsp 100%

Aquea a gua fervura, dissolva o metilparabeno, pulverize o CMC sobre a soluo, mistu-
rando e conservando o aquecimento, misture a gelatina e por ltimo adicione a pectina aos
poucos, deixe esfriar. Conserve em geladeira.

12.3.4.Lanolina (lanolina anidra, lanolina refinada, suarda, Adeps lana)
A lanolina extrada da l de carneiro, sendo em seguida purificada. A lanolina anidra a
mais utilizada em formulaes farmacuticas e cosmticas e deve conter no mximo 0,25%
de gua. A lanolina possui propriedades emulgentes A/O, incorporando aprecivel quantida-
de de gua (cerca de 2 vezes o seu peso). Apresenta o ponto de fuso de 38 - 44
o
C. Quando
adicionada em pomadas, otimiza a penetrao cutnea, facilitando a absoro de frmacos.
Os inconvenientes do uso de lanolina esto relacionados sua cor, ao cheiro desagradvel*,
persistente e difcil de mascarar, alm da possibilidade de provocar alergias e ser pouco ma-
nejvel, dada sua elevada viscosidade.
A alergia atribuda ao uso de lanolina, pode ser causada pela presena de lcoois graxos
livres. Entretanto, a hipersensibilidade relativa incomum, estimada em torno de 5 casos por
milho. Outra desvantagem da lanolina a sua tendncia a rancificar quando exposta a luz,
ar ou umidade por longos perodos.
A lanolina miscvel com vaselina, sendo sempre recomendada quando se deseja incorporar
produtos hidrfilos em vaselina ou na preparao de pomada no oclusiva. A lanolina pode
ser esterilizada por calor seco a 150
o
C durante 1 hora.
Concentrao usual: Na pomada simples, a lanolina empregada na concentrao de 30%.
Incompatibilidades: A lanolina pode conter alguns pr-oxidantes que podem afetar a estabili-
dade de determinados frmacos.
conveniente a adio do BHT (antioxidante) na concentrao de 0,02% na pomada de la-
novaselina.
Conservao e armazenamento: armazer em recipientes hermeticamente fechados, protegi-
do da luz, em local fresco, seco em uma temperatura inferior a 25
o
C.
* A lanolina quando utilizada em concentraes de 5 a 25% como constituinte de outras ba-
ses, tem o seu odor no objetvel.


97
A. Pomada de Lanovaselina (Pomada simples)
Lanolina....................... 30%
BHT............................ 0,02%
Vaselina slida qsp 100%

Passo 1: Pesar os componentes.
Passo 2: Solubilizar o BHT em qs de vaselina lquida.
Passo 3: Misturar os componentes, num gral com um pistilo ou em uma placa de vidro com
uma esptula.

12.3.5.Lanolina hidratada
A lanolina hidratada amplamente utilizada em preparaes tpicas farmacuticas e cosm-
ticas, com aplicaes similares lanolina (lanolina anidra). empregada como agente emul-
sificante em cremes tipo a/o e em pomadas. A lanolina hidratada uma mistura de lanolina e
25% (p/p) de gua. Comparativamente lanolina anidra, a lanolina hidratada incorpora mais
gua. A lanolina hidratada untuosa e apresenta colorao amarelada, odor caracterstico.
Apresenta o ponto de fuso de 38-44
o
C. Concentrao usual, estabilidade, conservao e
armazenamento so idnticos a da lanolina hidratada.

12.3.6.Polietilenoglicis (PEG 400, PEG 600, PEG 3350, PEG 4000)
Tambm so conhecidos com o nome comercial de Carbowax
ou Macrogol
, so formados
de uma srie de polmeros resultantes da condensao de xido de etileno e gua. Os polie-
tilenoglicis sem apresentam em consistncias diversificadas, variando de lquidos viscosos a
slidos tipo ceras. A consistncia aumenta com o aumento do peso molecular. Aqueles com
PM de 200 a 600 se apresentam como lquidos viscosos, enquanto aqueles com PM acima
de 1000 se apresentam na forma slida (ceras). So empregados como bases para poma-
das, plastificantes, solventes, base para supositrio e tambm como lubrificantes de cpsulas
e comprimidos. Os polietilenoglicis slidos so geralmente empregados no preparo de po-
madas cuja consistncia pode ser ajustada com a adio de polietilenoglicis lquidos.
Polietilenoglicis so substncias que apresentam caractersticas tipicamente hidrfilas. So
excelentes emulsivos de leo em gua, pois apresentam atividade sobre a tenso superficial.
A pomada PEG pode causar ardncia, principalmente quando aplicada em mucosas. Rea-
es de hipersensibilidade a polietilenoglicis j foram relatadas. contra-indicado o uso de
pomadas a base de polietilenoglicis em pacientes com queimaduras extensas, pois os

98
mesmos so hiperosmticos.

Faixa de fuso de alguns PEGs slidos:
PEG Faixa de fuso
PEG 1000 37-40
o
C
PEG 1500 44-48
o
C
PEG 4000 50-58
o
C
PEG 6000 55-63
o
C

Incompatibilidades: Mostram-se incompatveis com numerosas substncias que freqente-
mente reagem com eles pelas funes alcolicas primrias. Penicilinas, bacitracina e cloran-
fenicol tm suas atividades antimicrobianas reduzidas pelo PEG. O cido saliclico, o fenol, o
resorcinol, os barbitricos e os taninos so incompatveis com os PEG. Bases de PEG no
acomodam grandes quantidades de gua, amolecendo.

Sugesto de formulao

Pomada PEG
PEG 400 (carbowax 400).................................. 33,33%
PEG 4000 (carbowax 4000)............................... 33,33%
Propilenoglicol.................................................. 33,33%

Procedimento de preparo: Fundir os componentes em banho-maria, na temperatura em torno
de 65
o
C.

12.4. Agentes emulsificantes
Os agentes emulsificantes auxiliam na produo de uma disperso estvel, pela reduo da
tenso interfacial e consequente manuteno da separao das gotculas dispersas, atravs
da formao de uma barreira interfacial. Os agentes emulsificantes mais eficientes so tam-
bm agentes tensioativos.
Os agentes emulsificantes (tensioativos) tm grupamento polar (hidroflico) que orientado
em direo a gua e grupamento apolar (lipoflico) que est direcionado ao leo.
O tipo de emulso determinado pela solubilidade do agente emulsificante:
Se o agente emulsificante mais solvel em gua (hidroflico), ento a gua ser a fase con-
tnua, consequentemente se formar uma emulso do tipo o/a .

99
Se o agente emulsificante mais solvel em leo (lipoflico), ento o leo ser a fase cont-
nua, consequentemente se formar uma emulso do tipo a/o.
Se uma substncia adicionada na formulao de uma emulso e altera a solubilidade do
agente emulsificante, o equilbrio pode ser alterado e a emulso poder mudar de tipo. A esta
alterao denominamos inverso de fase.

Escolha do Agente Emulsificante:
A escolha do agente emulsificante determinada pelos ingredientes ativos e pela utilizao
do produto.

Agentes emulsificantes de ocorrncia natural:
A.Polissacardeos: goma arbica (melhor emulsificante para emulses orais o/a), goma a-
draganta (aumenta a viscosidade da emulso, prevenindo a cremagem) e outros como o a-
mido, a pectina e a carragena so utilizados para estabilizar a emulso.
B. Polissacardeos semi-sintticos: carboximetilcelulose e metilcelulose de baixo grau de
viscosidade formam emulses o/a.
C. Substncias contendo esteris: atuam como agentes emulsificantes a/o (ex.: cera de
abelha, lanolina e lcoois de lanolina).

12.5. Surfactantes: Contm regies hidroflicas e lipoflicas na molcula.

12.5.1. Surfactantes Aninicos: So sais orgnicos que em gua, possuem ao tensioati-
va aninica. So amplamente empregados em emulses para uso externo como emulsifican-
te o/a . So incompatveis com alguns ctions inorgnicos e com um amplo nmero de c-
tions orgnicos , como a cetrimida. Eles precisam estar na forma ionizada para serem efeti-
vos; as emulses preparadas com tensioativos aninicos so geralmente estveis em pH
alcalino.
Exemplos: Estearato de Sdio (o/a), Oleato de Clcio (a/o), Trietanolamina (o/a), Lauril Sulfa-
to de Sdio (o/a).

12.5.2. Surfactantes Catinicos:
So normalmente quaternrios de amnio, tm um ction tensioativo. So utilizados na
preparao de emulses o/a para uso externo e precisam estar ionizados para serem efeti-
vos. As emulses formadas por surfactantes catinicos so geralmente estveis em pH ci-
do. Os surfactantes catinicos apresentam tambm ao antimicrobiana.
Exemplos: Cetrimida, cloreto de benzalcnio.


100
12.5.3. Surfactantes no-inicos:
So substncias sintticas e representam o mais numeroso grupo entre os surfactan-
tes. So empregados para preparao tanto de emulses o/a como de emulses a/o para
uso externo e interno. Os surfactantes no-inicos so compatveis com substncias anini-
cas e catinicas so muito resistentes a mudanas de pH. O tipo de emulso formada de-
pende do equilbrio entre os grupos hidroflicos e lipoflicos, o HLB (hydrophilic-lipophilic ba-
lance).
Exemplos: Glicis, steres de Glicerol, Polissorbatos (Tweens), steres de Sorbitano, te-
res e steres de PEG, lcoois Graxos Superiores e lcoois Polivinilicos.
O equilbrio hidrfilo-lipfilo de um emulsificante ou E.H.L. um sistema de classifica-
o. Neste sistema so dados aos emulsificantes, designaes numricas normalmente entre
1 e 20, dependendo da fora das pores hidroflica e lipoflica da molcula. Caso o valor do
EHL seja baixo, o nmero de grupos hidroflicos no surfactante pequeno, significando que
ele mais lipoflico (lipossolvel) que hidroflico (hidrossolvel). Em contrapartida, caso o
valor do EHL seja alto, significar que h um grande nmero de grupos hidroflicos na mol-
cula e consequentemente o surfactante ser mais hidroflico (hidrossolvel) do que lipossol-
vel.

Nome qumico

Nome comercial

EHL
Goma arbica (accia) Goma arbica 8,0
Sesquioleato de sorbitano Arlacel 83, Liposorb SQO 3,7
Lauril ter de polioxietileno Bryj 30 9,7
Monoestearato de glicerila Monoestearato de glicerila 3,8
Metilcelulose Methocel 15 cps 10,5
Monoestearato de polioxietileno Myrj 45 11,1
Monoestearato de polioxietileno Myrj 49 15,0
Estearato polioxil 40 Myrj 52 16,9
Monoleato de polioxietileno PEG 400 monoleato 11,4
Monolaurato de polioxietileno PEG 400 monolaurato 13,1
Monoestearato de polioxietileno PEG 400 monoestearato 11,6
Gelatina Gelatina 9,8
Oleato de potssio Oleato de potssio 20,0
Lauril sulfato de sdio Lauril sulfato de sdio 40,0
Oleato de sdio Oleato de sdio 18,0

101
PEG-40 leo de ricino etoxilado Cremophor RH 40 14 -16
Monolaurato de sorbitano Span 20 8,6
Monopalmitato de sorbitano Span 40 6,7
Monoestearato de sorbitano Span 60 4,7
Triestearato de sorbitano Span 65 2,1
Monoleato de sorbitano Span 80 4,3
Trioleato de sorbitano Span 85 13,2
Goma adraganta Goma adraganta 13,2
Trietanolamina (oleato) Trietanolamina (oleato) 12,0
Monolaurato de sorbitano
polioxietileno (polisorbato 20)
Tween 20 16,7
Monolaurato de sorbitano
Tween 21 13,3
Monopalmitato de sorbitano
Tween 40 15,6

Nome qumico

Nome comercial

EHL
Monoestearato de sorbitano
Polioxietileno (polisorbato 60)
Tween 60 14,9
Monoestearato de sorbitano
Tween 61 9,6
Triestearato de sorbitano
Tween 65 10,5
Monoleato de sorbitano
Tween 80 15,0

Monoleato de sorbitano
Tween 81 10,0
Trioleato de sorbitano
Tween 85 11,0
Monolaurato de dietilenoglicol N/A 6,1
Diestearato de dietilenoglicol N/A 1,5
Polaxamer Pluronic F-68 17,0
Monoestearato de propilenoglicol Lauroglicol 3,4
Dioleato de sacarose N/A 7,1
Fonte: ALLEN, L. V. Jr., 1998.


102

Faixa de EHL versus atividade dos surfactantes

Faixa de EHL Surfactantes
1 3 Agentes anti-espumates
3 6 Agentes emulsificantes a/o
7 9 Agentes molhantes
8 18 Agentes emulsificantes o/a
Baixo
13 16 Detergentes
Alto 16 18 Agentes solubilizantes
Fonte: ALLEN Jr., 1998

Valores de EHL requeridos por algumas substncias lipdicas utilizadas em emulses

Substncia lipdica EHL requerido
para emulses a/o
EHL requerido
para emulses o/a
cido esterico 6 15
cido lurico 15 16
cido olico 17
lcool cetlico 15
lcool estearlico 14
lcool cetoestearlico 15,5.
lcool laurlico 14
Cera de abelha 4 9 12
Cera de carnaba 12
Lanolina anidra 8 10 12
Metilsilicone 11
Monoestearato de glice-
rila
3,8
Monoestearato de glice-
rila (auto-emulsionante)
5,5
leo de algodo 5 6 10
leo de oliva 6 14
leo de rcino 6 14

103
leo mineral 5 11 12
leos vegetais 7 -12
Parafina (cera) 4 10 11
Parafina (lquida) 4 10,5
Querosene 14
Tetracloreto de
carbono
16

Fonte: ALLEN Jr, 1998

12.6. Veculos lquidos, solventes e co-solventes

12.6.1. gua
A gua o solvente mais utilizado na farmacotcnica, fazendo parte da composio
de vrias preparaes. A gua potvel e purificada devem satisfazer as exigncias legais em
relao s suas caractersticas fsicas, qumicas e microbiolgicas.

A gua purificada obtida por diferentes processos, tais como, a destilao, a deioni-
zao (troca inica) ou a osmose reversa. Pode ser empregada na preparao de formas
farmacuticas no estreis, para preparaes estreis deve ser empregada a gua purificada
estril.

A. gua Destilada: a gua que passou por um processo de destilao, envolvendo mu-
danas do estado fsico da gua; do estado lquido para vapor e aps deste, a condensao
para o estado lquido novamente. O equipamento utilizado o destilador. O mtodo eficien-
te na remoo de contaminantes biolgicos (microorganismos), porm no h remoo de
ons slidos dissolvidos.

B. gua Deionizada: gua obtida atravs de resinas inicas, so retirados os ons, mas no
eliminada a matria orgnica. Quando comparada qualidade microbiolgica entre a gua
deionizada e a destilada, verifica-se que a gua destilada possui uma qualidade melhor. Sa-
be-se que a gua deionizada se contamina facilmente aps o seu preparo, no devendo ser
armazenada. O equipamento utilizado para obteno da gua deionizada o deionizador,
composto por resinas catinicas e aninicas. Os deionizadores que empregam as resinas
catinicas e aninicas em cartuchos separados podem ser regenerados. Neste caso, as resi-

104
nas catinicas podem ser regeneradas com cido clordrico ou sulfrico (2 a 4%). As resinas
aninicas so regeneradas com a soluo de hidrxido de sdio de 2 a 10%.
A eficincia do processo avaliada pela capacidade de retirar ons da gua, enviden-
ciada atravs da medida da condutividade.
Nota: A gua purificada (destilada, deionizada ou purificada por osmose-reversa) para fins
farmacuticos, deve apresentar contagem de microorganismos aerbicos totais s 100
UFC/mL. A condutividade recomendada para uma gua purificada que seja s 1,3 S/cm a
25C.

C. gua purificada por osmose reversa: gua de alta pureza qumica e microbiolgica. A
gua pressionada para passar por uma membrana semi-permevel. O processo remove
com eficincia, material particulado, microorganismos, materiais orgnicos, material inorgni-
co dissolvido e material insolvel.

D. gua purificada estril: a gua purificada esterilizada, conforme sua aplicao deve
atender a determinadas especificaes farmacopeicas: gua purificada estril, gua estril
para injeo, gua estril para inalao e gua estril para irrigao.

12.6.2. lcool etlico (Etanol)
Segundo solvente mais utilizado, sua adio em preparaes aquosas reduz a possi-
bilidade de hidrlise da substncia ativa veiculada, tem conservao indefinida. miscvel
com gua, sendo usado em solues hidroalcolicas extrativas de princpios ativos (de 45 a
90%), em solues anti-spticas (ex.: lcool iodado) e em solues desinfetantes (70%).
Constitui um bom solvente para essncias, alcalides e glicosdeos, sendo porm, fraco para
gomas e protenas. Solues tpicas de etanol so usadas como facilitadoras da penetrao
cutnea.

USO CONCENTRAO USUAL %
Preservativo antimicrobiano > 10
Desinfetante 60 a 90
Solvente extrativo em produtos galnicos At 85
Solvente em preparaes lquidas de uso oral varivel
Solvente em solues injetveis varivel
Solvente em produtos tpicos 60 a 90
Solvente em film coating varivel

Incompatibilidades:

105
Em condies cidas, solues etanlicas podem reagir violentamente com substn-
cias oxidantes.
Misturas com lcalis (bases) podem escurecer, devido a reaes com quantidades re-
siduais de aldedos.
Substncias orgnicas e gomas podem precipitar.

12.6.3. lcool isoproplico (isopropanol)
O lcool isoproplico usudo somente para preparaes de uso externo. Pode ser
usado como veculo ou solvente de frmacos incorporados em formulaes farmacuticas ou
cosmticas tpicas. efetivo como agente desinfetante na concentrao de 70% (v/v).
miscvel com etanol, gua, glicerina, ter, clorofrmio e acetona.
incompatvel com agentes oxidantes, como o perxido de hidrognio e o cido ntri-
co. Pode promover a precipitao em solues de cloreto de sdio, sulfato de sdio e de ou-
tros sais.

12.6.4. Glicerina
Descrio: lquido viscoso, higroscpico, lmpido, inspido, com gosto adocicado (geralmente
com 0,6 vezes o dulor da sacarose).
Propriedades: ponto de ebulio a 290C.
Empregos: propriedades emolientes e umectantes em preparaes tpicas e cosmticas. Em
injetveis, como solvente. Em preparaes orais, como edulcorante, conservante e doador de
viscosidade.

Uso Concentrao
Conservante > 20
Emoliente at 30
Umectante at 30
Oftlmicos 0,5 - 3,0
Plastificante varivel
Solvente (parenterais) at 50
Edulcorante at 20

Solubilidade: praticamente insolvel em benzeno, clorofrmio e leos. Miscvel com metanol
e gua.

106
Estabilidade e estocagem: higroscpica. Decompe-se sob aquecimento, podendo originar
acrolena (txica). Misturas de glicerina com etanol, propilenoglicol e gua so estveis. Deve
ser estocada em recipiente hermeticamente fechado, em local seco e fresco.
Incompatibilidades: pode explodir quando na presena de agentes oxidantes fortes. Pode
ocorrer escurecimento na presena de contaminantes contendo Fe, fenis e salicilatos. Com-
plexa-se com cido brico formando o cido glicerobrico, o qual mais forte que o cido
brico.
Segurana: ocorre naturalmente em leos e ceras vegetais e animais. Absorvida no intestino
e metabolizada at formar dixido de carbono e glicognio. Doses orais podem ser demul-
centes e laxativas. Doses altas podem causar dores de cabea, nuseas e hiperglicemia.
Includa no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como prpria para o uso em inalantes, inje-
tveis, preparaes nasais, oftlmicas, cpsulas orais, solues, suspenses, comprimidos,
preparaes tpicas, retais, ticas, transdrmicas e vaginais.

12.6.5. Propileno glicol (PPG)
Descrio: lquido lmpido, incolor, viscoso, praticamente sem odor, com gosto ligeiramente
adocicado e acre.
Propriedades: ponto de ebulio igual a 188C.
Empregos: usado como solvente, co-solvente, solvente extrator e conservante. Melhor sol-
vente que a glicerina: dissolve corticosterides, fenis, sulfas, barbitricos, vitaminas (A e D),
alcalides e anestsicos locais. Pode ser utilizado como conservante e veculo para flavori-
zantes e emulsificantes.

USO Forma farmacutica Concentrao usual (%)
Umectante tpica = 15
Conservante solues, semi-slidos 15 a 30
Solvente ou co-solvente aerosol
solues orais
parenterais
tpicos
10 a 30
10 a 25
10 a 60
5 a 80

Solubilidade: miscvel em acetona, clorofrmio, etanol e gua. Pode dissolver alguns leos
essenciais.
Estabilidade e estocagem: deve ser conservado em local fresco e em frascos bem fechados,
pois higroscpico. Pode oxidar em temperaturas elevadas.

107
Incompatibilidades: incompatvel com agentes oxidantes fortes como o permanganato de
potssio.
Segurana: material no txico. Includo no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como pr-
prio para o uso em preparaes percutneas, oftlmicas, tpicas e vaginais, inalantes, injet-
veis (IM e IV) e dentais.

12.6.6. Polietilenoglicol 400 (Carbowax
400):
Os polietilenoglicis so amplamente utilizados em uma variedade de formulaes
farmacuticas, incluindo: parenterais, tpicas, oftlmicas, orais e retais. Os polietilenoglicis
so estveis, de caracterstica hidroflica e essencialmente no irritantes pele. Embora eles
no penetrem rapidamente na pele, os polietilenoglicis so solveis em gua e, como tais,
so removidos facilmente da pele com lavagem.
Em solues aquosas pode ser usado como agente suspensor ou para ajustar a vis-
cosidade e a consistncia de suspenses. Quando utilizado em conjunto com outros emulsifi-
cantes, podem atuar como estabilizantes de emulses.
Os polietilenoglicis podem ser usados para aumentar a solubilidade ou a dissoluo
em gua de substncias pouco solveis.
Incompatibilidades:
Incompatvel com alguns corantes.
A atividade antibacteriana de certos antibiticos, particularmente a penicilina e a baci-
tracina reduzida em bases com polietilenoglicis.
A eficcia conservante dos parabenos pode ser reduzida atravs de ligaes com po-
lietilenoglicis.
Descoloraes de ditranol (antralina) e sulfonamidas podem ocorrer e o sorbitol pode
precipitar de misturas.

12.6.7. Dimetilsulfxido (DMSO):
O DMSO (C
2
H
6
OS) uma substncia altamente polar e aprtica, portanto sem propri-
edades cidas ou bsicas. Tem propriedades solventes excepcionais tanto para substncias
orgnicas como para inorgnicas, devido a sua capacidade de associar tanto com espcies
inicas e molculas neutras. O DMSO tem sido usado como solvente (s100%) e como facili-
tador da penetrao cutnea em preparaes tpicas (>80%).
O DMSO extremamente higroscpico e quando aplicado sobre a pele, aumenta o
contedo de gua do estrato crneo, facilitando a permeao cutnea de frmacos veicula-
dos em preparaes tpicas. O DMSO promove uma alterao da estrutura protica do estra-
to crneo, causando um intumescimento deste com subseqente abertura dos poros cut-
neos. Atua estabelecendo um reservatrio de substncias no-polares pouco absorvidas no

108
estrato crneo. O aumento da penetrao de frmacos tem sido relacionado mesmo com
concentraes baixas de DMSO na formulao, como a 15%. Entretanto, h um aumento
significativo da permeabilidade em concentraes maiores de DMSO na formulao, como a
60-80%.
O DMSO miscvel com gua (com evoluo de calor), miscvel com etanol, ter e a
maioria dos solventes orgnicos. O DMSO possui um odor caracterstico e interpretado por
alguns como no agradvel. O DMSO pode reagir com substncias oxidantes.
O DMSO apresenta baixa toxicidade sistmica, entretanto pode causar efeitos txicos
local (ex. irritao cutnea, vermelhido, queimao, urticria, etc). Tem sido utilizado tam-
bm em solues para irrigao no tratamento da cistite intersticial (soluo a 50%).

Sugestes de formulaesc/ DMSO:

Gel de Carbopol com DMSO 70% 100g
DMSO................................................70 mL
Carbopol 940.......................................0,5 g
TEA (trietanolamina)...........................0,67 g
gua destilada .................................28 mL

Gel de hidroxietilcelulose (Natrosol com DMSO 70% 100g
DMSO................................................70 mL
HEC....................................................3,0g
Agua destilada qsp 100g
Creme com DMSO 70% 100g
DMSO................................................70 g
lcool cetlico.....................................6 g
lcool estearlico...............................6 g
Polisorbato 80.....................................6 g
Imidazolidinil uria...........................0,1g
Parabenos......................................qs
Perfume..........................................1 2g

12.6.8. Acetona (2-propanona):
utilizada como veculo e solvente em formulaes farmacuticas de uso tpico. A
acetona voltil, miscvel com gua, lcool, clorofrmio, ter e com a maioria das substn-
cias volteis e leos fixos. Apresenta o ponto de ebulio prximo a 56
o
C. A acetona utili-
zada como adjuvante na farmacotcnica (exemplo: para triturao por interveno dos cris-

109
tais de perxido de benzola, solvente de polmeros utilizados em revestimentos de formas
farmacuticas, etc) e desengordurante em solues nas concentraes de 2 a 50%. A Aceto-
na inflamvel. A inalao excessiva pode causar cefalia, irritao brnquica e outros sin-
tomas, tais como, a narcose. O uso tpico pode produzir ressecamento da pele. O vapor de
acetona tambm irritante para os olhos e as mucosas do nariz.

12.6.9. ter etlico (ter sulfrico)
O ter sulfrico um lquido lmpido, incolor, de cheiro caracterstico, inflamvel, mui-
to voltil, produzindo na pele considervel resfriamento. solvel com o lcool, leos e es-
sncias; dissolve gorduras, resinas, enxofre, etc.
O ter um solvente amplamente empregado a nvel farmacutico e industrial.
Incompatibilidades:
cido sulfrico: formao lenta de cido sulfovnico ou sulfato de xido de etila, com novas
propriedades.
cido crmico, permanganatos solveis: forte oxidao podendo resultar em mistura explosi-
va.
Sais em geral: os sais em geral so insolveis no ter.
gua e lquidos aquosos: no se misturam com o ter seno em mnima proporo.
Oxidantes em geral: as substncias oxidantes em geral reagem com o ter sulfrico, trans-
formando-o em perxidos de etila e de hidrognio, embora o faam lentamente.
Glicerina: no miscvel (incompatibilidade fsica).
Albumina e gelatina: so insolveis no ter (incompatibilidade fsica).
lcalis e carbonatos alcalinos: insolveis neste veculo.

12.6.10. leo Mineral (petrolato lquido)
O leo mineral utilizado principalmente como excipiente em formulaes tpicas,
onde exerce ao emoliente. utilizado tambm como solvente, lubrificante em formulaes
de cpsulas e comprimidos e lubrificante para moldes de formas farmacuticas moldadas,
como supositrios e bastes. Terapeuticamente tem sido usado como como laxativo.

Uso Concentrao usual (%)
Pomadas oftlmicas 3,0 a 60,0
Preparaes ticas 0,5 a 3,0
Emulses tpicas 1,0 a 32,0
Loes tpicas 1,0 a 20,0
Pomadas tpicas 0,1 a 95,0

110

Incompatibilidades: Incompatvel com agentes oxidantes fortes.

12.6.11. leos vegetais fixos
So empregados como solventes e veculos farmacuticos oleosos oficiais em prepa-
raes injetveis, colrios, tpicas e preparaes lquidas anidras de uso oral. Relacionamos
a seguir os seguintes solventes-veculos oleosos de origem vegetal constantes na farmaco-
pia americana:
- leo de amndoas;
- leo de rcino;
- leo de milho;
- leo de semente de algodo;
- leo de oliva;
- leo de amendoim;
- leo de girassol;
- leo de gergelim;
- leo de soja.

12.7. Principais excipientes empregados no preparo de emulses tpicas

12.7.1. lcool cetlico (C
16
H
34
O, Hyfatol
16-95)
Trata-se de uma mistura de lcoois alifticos slidos, constituda principalmente cons-
tituda por hexadecanol. Apresenta-se como um p, massa, escamas ou grnulos brancos,
untuoso, de odor suave e inspido.
Apresenta propriedade emoliente, absorvente de gua, espessante (agente de consis-
tncia) e emulsificante. O lcool cetlico amplamente usado em formulaes cosmticas e
farmacuticas como supositrios (para aumentar o ponto de fuso), formas farmacuticas
slidas de liberao modificada, emulses, loes, cremes e pomadas.

Emoliente 2 5
Agente emulsificante 2 5
Agente de consistncia 2 10
Absoro de gua 5

Propriedades:

111
o
C.
Solubilidade: facilmente solvel em etanol e ter; praticamente insolvel em gua. Miscvel
quando fundido com gorduras, e parafinas slidas e lquidas e miristato isopropila.
EHL: 15,0 (o/a)
Estabilidade e incompatibilidades:
O lcool cetlico estvel na presena de cidos, lcalis, luz e ar. incompatvel com
agentes oxidantes fortes. O lcool cetlico responsvel pela reduo do ponto de fuso do
ibuprofeno.
Segurana:
Est includo no Guia de Ingredientes ativos aprovados pelo FDA para preparaes oftlmi-
cas, cpsulas, comprimidos, preparaes ticas e de uso retal, aerossis tpicos, cremes,
emulses, pomadas e solues e preparaes de uso vaginal.

12.7.2. lcool estearlico
O lcool estearlico (C
18
H
38
O) uma mistura de lcoois alifticos slidos que contm
no menos que 95% de 1-octadecanol. O lcool estearlico ocorre como grnulos, flocos ou
massas de cor branca , com odor suave caracterstico e sabor doce. empregado como a-
gente de consistncia em cosmticos e cremes e pomadas farmacuticas. O lcool estearli-
co tambm utilizado em comprimidos de liberao controlada, supositrios e microesferas.
Propriedades:
Solubilidade: solvel em clorofrmio, etanol, ter, hexano, propilenoglicol e leos vegetais;
praticamente insolvel em gua.
o
C.
EHL: 14.
O lcool estearlico estvel para cidos e lcalis. incompatvel com agentes oxi-
dantes fortes.
Segurana:
considerado geralmente como uma substncia incua e no-txica. O lcool estearlico
est includo no Guia de Ingredientes ativos do FDA para uso em comprimidos, preparaes
tpicas e vaginais.

12.7.3. lcool cetoestearlico (Lanette
O)

112
O lcool cetoestearlico formado por uma mistura de lcoois alifticos slidos consti-
tuda principalmente por lcool estearlico (C
18
H
38
O) e cetlico (C
16
H
34
O). O lcool cetoestear-
lico ocorre como uma massa untuosa, flocos brancos ou grnulos.
O lcool cetoestearlico usado em preparaes cosmticas e farmacuticas de uso
tpico. utilizado como emoliente, agente emulsificante e como agente que aumenta a vis-
cosidade.

Propriedades:
Solubilidade: solvel em etanol, ter e leo; praticamente insolvel em gua.
o
C.
EHL: 15,5.
O lcool cetoestearlico estvel nas condies normais de armazenamento. in-
compatvel com agentes oxidantes fortes e sais metlicos.
Segurana: O lcool cetoestearlico principalmente usados em formulaes cosmticas e
farmacuticas de uso tpico sendo includo no Guia de Ingredientes do FDA para uso em
comprimidos, emulses tpicas, loes e pomadas.

12.7.4. cido esterico (cido octodecanico, estearina)
O cido esterico descrito como uma mistura de cido esterico (C
18
H
36
O
2
) e cido
palmtico (C
16
H
32
O
2
). Apresenta-se como massas duras, p ou escamas cristalinas de cor
branca ou amarelada, untuoso, inodoro ou com ligeiro odor de sebo.
O cido esterico amplamente usado em formulaes farmacuticas tpicas ou de
uso oral. empregado como agente emulsificante; agente solubilizante; lubrificante de cam-
primidos e cpsulas. amplamente usado em cosmticos e produtos alimentcios. Em formu-
laes tpicas, o cido esterico usado como emulsificante ou agente solubilizante. Quan-
do parcialmente neutralizado com lcalis ou trietanolamina, o cido esterico usado na pre-
parao de cremes. O cido esterico usado como agente de consistncia em supositrios
de glicerina.

Pomadas e cremes 1 - 20
Lubrificante 1 - 3

Propriedades:
Ponto de fuso: > 54
o
C (60 65
o
C).

113
Solubilidade: facilmente solvel em benzeno, tetracloreto de carbono, clorofrmio e ter; so-
lvel em etanol, hexano e propilenoglicol; praticamente insolvel em gua.
EHL: 6,0 (a/o); 15 (o/a)
O cido esterico estvel. incompatvel com a maioria dos hidrxidos metlicos e pode
ser incompatvel com agentes oxidantes. Estearatos insolveis so formados com vrios me-
tais; base de pomados preparadas com cido esterico podem mostrar evidncia de grumos
atravs das reaes com sais de zinco ou clcio.
Segurana:
considerado no-txico e no-irritante. Est includo no Guia de Ingredientes Inativos do
FDA para uso em comprimidos sublinguais, cpsulas,comprimidos, solues, suspenses e
preparaes de uso tpico e vaginal.

12.7.5. Monoestearato de glicerila (cido octadecanico, MEG, Cutina
GMS, Cithrol

GMS)
O monoestearato de glicerila (C
21
H
42
O
4
) apresenta-se como uma substncia de cor
branca ou creme slida com caractersticas de cera na forma de flocos, p ou esferas. un-
tuoso e tem odor e sabor leve de gordura.
O monoestearato de glicerila usado como emulsificante no-inico, emoliente, agen-
te estabilizante, ingrediente para liberao sustentada, lubrificante de comprimidos e cpsu-
las. Pode formar emulses leo-gua ou gua-leo.
O monoestearato de glicerila auto-emulsionante (Cithrol
GMS AE; Cutina
KD 16) j
contm sabo, possuindo um EHL mais elevado.
Propriedades:
Ponto de fuso: 55- 60
o
C.
Solubilidade: solvel em etanol quente, ter, clorofrmio, acetona quente, leo mineral e -
leos fixos. Praticamente insolvel em gua, mas pode ser dispersado em gua com o auxlio
de uma pequena quantidade de surfactante.
EHL: 3,8 (no auto-emulsionante); 5,5 (autoemulsionante).
O monoestearato de glicerila deve ser acondicionado em recipiente bem vedado e armaze-
nado em local fresco, seco e protegido da luz. A adio de de antioxidantes como o BHT e o
propilgalato recomendada nas formulaes com monoestearato de glicerila. O monoestea-
rato de glicerila auto-emulsionante incompatvel com substncias cidas.
Segurana:

114
considerado um material no txico e no irritante.Est includo no Guia de Ingredientes
Inativos do FDA para uso em cpsulas, comprimidos, preparaes oftlmicas, ticas, retal,
tpica, transdrmica e vaginal.

Sugesto de formulao
Creme MEG (o/a aninico) Emoliente e hidratante
Fase 1 (oleosa)
lcool cetoestearlico............................................................. 0,7 % (p/p)
cido esterico tripla-presso................................................ 6 % (p/p)
lcool cetlico......................................................................... 0,8 % (p/p)
Monoestearato de glicerila (Cithrol GMS) .............................. 6 % (p/p)
Vaselina lquida ..................................................................... 10 % (p/p)
Lanolina anidra ...................................................................... 1 % (p/p)
Miristato de isopropila............................................................ 2 % (p/p)
Butilhidroxitolueno (BHT) ....................................................... 0,05 % (p/p)
Propilparabeno ...................................................................... 0,05 % (p/p)

Fase 2 (aquosa)
Propilenoglicol ....................................................................... 12 % (p/p)
EDTA-Na2 ............................................................................. 0,1 % (p/p)
Trietanolamina 50%............................................................... 1,2 %
gua deionizada qsp 100

Procedimento:
1) Aquecer separadamente a fase 1 a 80C e a fase 2 a 85C.
2) Verter lentamente a fase e com agitao vigorosa e constante, a fase 2 sobre a fase
1.
3) Diminuir a velocidade de agitao para lenta e agitar at a mistura alcanar a tempe-
ratura ambiente.
4) Embalar e rotular.

12.7.6. Cera de steres cetlicos (cetil esters, espermacete sinttico, Crodamol
SS,
Cutina
CP)

115
constituda essencialmente por uma mistura de steres de lcoois graxos saturados
(C
14
-C
18
) e cidos graxos saturados (C
14
-C
18
). Ocorre como flocos brancos ou quase brancos,
algumas vezes translcidos.
empregado como agente de consistncia e emoliente usado em cremes e pomadas
como substituto do espermacete natural.Tem sido usado como ingredientes de produtos of-
tlmicos e matrizes de formas farmacuticas de liberao controlada.

Cold cream 12,5
Pomada espermacete 20,0
Cremes e pomades 1,0 -15,0

Propriedades:
Solubilidade: praticamente insolvel em gua e etanol, solvel em leos fixos e volteis, so-
lvel em ter, solvel em clorofrmio1:2,5; acetona 1:500.
Faixa de fuso: 43-47
o
C.
EHL: 10,0.
incompatvel com cidos e bases fortes. Deve ser acondicionado em recipiente bem fecha-
do e armazenado em local fresco e seco. Deve se evitar a exposio ao calor excessivo (a-
cima de 40
o
C).
Segurana:
considerado uma substncia essencialmente no-txica e no-irritante. Est includo na no
Guia de Ingredientes Inativos do FDA para uso em preparaes tpicas.

Sugesto de formulao
Pomada base (para os lbios - absoro simples)
Lanolina anidra
Cera de ster cetlico
Cera branca
leo mineral
10,0%
22,0%
28,0%
40,0&

12.7.7. Cera auto emulsificante no-inica (cera emulsificante no-inica, nonionic e-
mulsifying wax, Polawax
, Polawax
GP 200, Uniox C
, Chembase
NF, Lipowax P
)

116
Nome qumico: lcool cetoestearlico/ Monoestearato de sorbitano etoxilado.
Formado por uma combinao otimizada de emulsificantes e estabilizantes de origem
vegetal, conforme o Formulrio nacional (USA). Trata-se de uma cera slida preparada a
partir do lcool cetoestearlico e contm um derivado um derivado polioxietilnico de um ster
de cido graxo de sorbitano. uma cera emulsificante branca ou quase branca que quando
fundidada forma um lquido transparente ou quase incolor. Apresenta um odor caracterstico
do lcool cetoestearlico.
empregado como agente emulsificante e de consistncia na produo de emulses
leo-gua, sendo estvel na presena de concentraes moderadas de eletrlitos e em uma
ampla faixa de pH. particularmente recomendada paraformulaes contendo sais metlicos
polivalentes e medicamentos contendo compostos nitrogenados.

Emulses fluidas 2 3
Emulses viscosas 5 10
Cremes 10 25

Propriedades:
Solubilidade: facilmente solvel em propelentes de aerossis, clorofrmio e em hidrocarbone-
tos; levemente solvel em etanol; insolvel em gua (forma emulso).
Faixa de fuso: 50 54
o
C.
EHL: 9,0 (o/a).
incompatvel com tanino, fenol e substncias fenlicas (ex. hidroquinona), resorcina e ben-
zocana. Pode reduzir a eficcia antibacteriana de compostos quaternrios de amnio.
Segurana:
considerado um material no-txico e no irritante. Est includo no Guia de Ingredientes
Inativos do FDA para uso em aerossis tpicos, emulses, loes e pomadas.

Sugesto de formulao
Creme base no-inico o/a - uso farmacutico (Creme Polawax)
Fase oleosa
Cera autoemulsionante no inica* ........................... 10 -15 % (p/p)

117
Vaselina lquida ......................................................... 2 % (p/p)
Propilparabeno .......................................................... 0,05 % (p/p)

Fase aquosa
Metilparabeno............................................................ 0,15 % (p/p)
Propilenoglicol ........................................................... 2 % (p/p)
Procedimento:
1) Aquecer separadamente a fase oleosa a 80C e a fase aquosa a 85C.
2) Verter a fase aquosa sobre a oleosa, com agitao at temperatura ambiente.

Loo cremosa base no-inica o/a - uso farmacutico (Loo Polawax)
Fase 1 (oleosa)
Cera autoemulsionante no inica...........................5-10%
Propilparabeno ........................................................0,05%
Vaselina lquida .......................................................2%
BHT .........................................................................0,05%

Fase 2 (aquosa)
Glicerina ou propileno glicol .....................................3%
Metilparabeno..........................................................0,15%
EDTA-Na2 ...............................................................0,1%

Fase 3 (complementar)
Imidazolidinil uria (Germall 115) soluo 50%.....0,6%

Procedimento:
1) Aquecer separadamente a fase oleosa a 80C e a fase aquosa a 85C.
2) Verter a fase aquosa sobre a oleosa, com agitao at temperatura ambiente. Quando a
temperatura atingir a 40
o
C adicionar a fase complementar.


118
12.7.8. Cera autoemulsificante aninica (Anionic emulsifying wax, cera emulsificante
aninica, Lanette
N, Lanette
SX, Lanette
WB)
constituda por uma mistura de 9 partes de lcool cetoestearlico e 1 parte de lauril-
sulfato de sdio ou de uma mistura de sulfatos sdicos de lcoois graxos. Apresenta-se como
uma massa slida cerosa ou escamas de cor branca, quase branca ou amarelada com odor
caracterstico e sabor suave.
empregado como agente emulsificante e de consistncia em cosmticos e formula-
es farmacuticas de uso tpico, formando emulses leo-gua. A cera emulsificante ani-
nica (10%) tem sido usada em adio manteiga de cacau para produzir uma base com um
ponto de fuso de 34
o
C.

Emulses fluidas ~ 2
Emulses viscosas 2 10
Cremes 10
Pomadas 3- 30

Propriedades:
Ponto de fuso: aproximadamente 52C.
Solubilidade: praticamente insolvel em gua (forma emulso), pouco solvel em lcool. So-
lvel em clorofrmio, ter e em leos fixos e minerais (com aquecimento).
Estabilidade e estocagem: quimicamente estvel. Guardado em frascos bem fechados, em
lugar fresco e seco.
Incompatibilidades: compostos catinicos (compostos quaternrios de amnio, acriflavina,
cloridrato de efedrina, anti-histamnicos e outros compostos contendo nitrognio), sais metli-
cos polivalentes (alumnio, zinco, estanho e chumbo) e tioglicolatos. compatvel com a mai-
oria dos cidos acima do pH 2,5. compatvel com lcalis e gua dura.
Segurana: includo nos itens licenciados para uso em formas farmacuticas de uso no pa-
renteral, sendo considerada um material no txico e no irritante.

Sugesto de Formulao

Creme aninico 0/A (Creme Lanette - Formulao Clssica)

119
Fase 1 (Fase oleosa)
lcool cetoestearlico (e) cetil estearil sulfato de sdio (Lanette N) .................... 24 %
lcool cetlico......................................................................................................... 2,5 %
Glicerina ................................................................................................................ 5 %
Propilparabeno ...................................................................................................... 0,15%
Oleato de decila (Cetiol V) ..................................................................................... 12 %

Fase 2 (Fase aquosa)
EDTA-Na2 ............................................................................................................. 0,15 %
Metilparabeno (Nipagin)......................................................................................... 0,2 %
gua deionizada qsp 100 g

Fase 3 (Fase complementar)
Soluo Imidazolidinil Uria 50% (Germall 115) ................................................. 0,2 %

Procedimento
1) Aquecer separadamente a fase 1 (fase oleosa) a 75C e a fase 2 a 80C (fase aquosa).
2) Verter lentamente, com agitao vigorosa e constante, a fase 2 sobre a fase 1.
3) Diminuir a velocidade de agitao para uma velocidade lenta e agitar at a mistura alcan-
ar a temperatura de 40
o
C. Adicionar a fase complementar e homogeneizar bem.

Caracterstica: emulso aninica branca de alta viscosidade e com pH entre 5,5 a 6,5.
Incompatibilidades: Devido a sua carga negativa incompatvel com cidos orgnicos fortes.
Porm, uma boa opo para incorporao de hidroquinona, resorcina e dihidroxiacetona.
Tem boa espalhabilidade e toque com sensorial levemente oleoso.

Loo aninica O/A (Loo Lanette - Formulao clssica)
Fase 1 (Fase oleosa)
lcool cetoestearlico (e) cetil estearil sulfato de sdio (9:1) (Lanette N) ................. 8 %
Vaselina lquida ..........................................................................................................3%
Oleato de decila (Cetiol V) .......................................................................................2,5 %
Propilparabeno (Nipasol) ....................................................................................... 0,05%

Fase 2 (Fase aquosa

120
Metilparabeno (Nipagin)........................................................................................... 0,15 %
Glicerina .................................................................................................................. 5 % p/p
gua deionizada qsp 100

Fase 3 (Fase complementar)
Soluo de Imidazolidinil uria 50% (Germall 115) ..................................................0,2 %

Procedimento:
1) Aquecer separadamente a fase 1 a 75C e a fase 2 a 80C.
2) Verter a fase 1 sobre a fase 2, lentamente e com agitao constante.
3) Agitar at a mistura alcanar a temperatura ambiente.
4) Adicionar a fase complementar e agitar com velocidade lenta at completa homoge-
neizao.

Caractersticas: Emulso aninica branca com mdia viscosidade e pH entre 5,5 e 6,5
Incompatibilidades: Devido sua carga negativa, incompatvel com cidos orgnicos fortes.
uma boa opo para aditivao de hidroquinona.

12.8. Bases para supositrios e vulos

12.8.1 Base graxa para supositrio (Novata
, Suppocire
, Witepsol
)
Consiste principalmente em uma mistura de steres de triglicerdeos de cidos graxos
saturados (C
8
H
17
COOH a C
18
H
37
COOH) com propores variadas de mono e diglicerdeos.
empregada como veculo para administrao retal e vaginal de uma variedade de
frmacos.
Propriedades:
Faixa de fuso: 33,5 - 35,5C (Novata
); 35 36.5C (Suppocire
).
Solubilidade: facilmente solvel em tetracloreto de carbono, clorofrmio, ter, tolueno e xile-
no. Praticamente insolvel em gua.
Estabilidade e estocagem: pode sofrer oxidao e hidrlise. Estocada em frascos bem fecha-
dos, ao abrigo da luz, deve ser armazenada em temperatura pelo menos 5,0C do ponto de
fuso especificado.
Incompatibilidades: incompatibilidades no so muito reportadas na literatura. Entretanto, h
evidncias que a aminofilina reage com glicerdeos de algumas bases graxas para formar
diamidas.
Segurana:

121
considerada no txica e no-irritante, sendo includa no Guia dos Ingredientes Inativos do
FDA para uso em preparaes retais e vaginais.

12.8.2. Manteiga de cacau
A manteiga de cacau composta por uma mistura de triglicrides de cido olico,
palmtico e esterico.
A manteiga de cacau bem tolerada pela mucosa retal e slida temperatura am-
biente. Funde-se entre 29 e 34C, fundindo-se portanto na temperatura do corpo humano. O
seu ponto de solidificao pode situar-se entre 22 e 26C. Em regra, o tempo necessrio para
solidificao so de 6 minutos.
Esta base no recomendada em regies de clima muito quente, pelo fato do ponto
de fuso da manteiga de cacau ser baixo.
Quando aquecida temperatura superior a seu ponto de fuso sofre transformao
alotrpica dos glicerdeos constituintes, com diminuio substancial do ponto de solidificao
e do ponto de fuso da massa que solidificou.
A presena de formas metastveis, resultante do superaquecimento altera profunda-
mente as suas caractersticas, no s os pontos de solidificao-fuso, como tambm no
tempo necessrio para que a massa solidifique.

12.8.3. Base com Polietilenoglicis ou PEGs (bases hidrfilas ou hidrossolveis):
Os polietilenoglicis so polmeros de xido de etileno, com cadeias alcolicas primrias
de diversos pesos moleculares. As frmulas de bases para supositrios ou vulos e que con-
tm estes excipientes, consistem em uma mistura de polietilenoglicis com diferentes PM em
propores adequadas para a obteno de um produto final com ponto de fuso prximo a
37C. No so txicos, porm podem causar alguma irritao por causar uma dehitratao
da mucosa por retirada de gua. Possuem a desvantagem de apresentar maior probabilidade
de incompatibilidades com frmacos, quando comparados aos outros excipientes. A base de
PEGs incompatvel com sais de prata, cido tnico, aminopirina, quinino, ictiol, cido acetil-
saliclico, benzocana, viofrmio, sulfonamidas, fenobarbital sdico, cido saliclico e cnfora.

Sugesto de formulao - Massa para Supositrios e vulos com PEG:
PEG 1500........... 70%
PEG 4000........... 10%
PEG 400............. 20%


122
12.8.4. Gelatina
Descrio: composta por uma mistura de fraes de protenas purificadas obtidas por hidrli-
se cida (tipo A) ou alcalina (tipo B) do colgeno animal. Ocorre na forma de p, grnulos ou
lminas amarelo-mbar ou amarelo claro. praticamente sem sabor e odor. Pode ser encon-
trada, comercialmente, como Pharmagel A
ou Pharmagel B
.
Propriedades: soluo aquosa a 1% p/v apresenta valor de pH de 3,8 a 6,0 (tipo A) e 5,0 a
7,4 (tipo B).
Empregos: usada amplamente em diversas formas farmacuticas, sendo mais freqente, seu
emprego na fabricao de cpsulas gelatinosas duras ou moles. Contudo, pode ser utilizada
na preparao de pastilhas, vulos e pastas. Tambm, como agente de revestimento, agente
ligante e agente doador de viscosidade para formas slidas e semi-slidas (agente geleifican-
te e agente suspensor).
Solubilidade: em gua, a gelatina intumesce por absorver entre 5 a 10 vezes seu peso, em
gua. Em gua quente solvel, formando um gel quando resfriada a 35 - 40C. Ainda,
solvel em glicerina, solues cidas e bsicas. Todavia, quando estas ltimas so fortes, a
gelatina precipita. Praticamente insolvel em ter, etanol, metanol e clorofrmio.
Estabilidade e estocagem: estvel quando exposta atmosfera. Em condies estreis e sob
resfriamento, pode ser estocada por longos perodos. Em temperaturas elevadas, pode sofrer
despolimerizao. Deve ser acondicionada em recipiente fechado, em local seco e fresco.
Incompatibilidades: composto anfotrico que pode reagir com cidos e bases. Pode ser hidro-
lisada por sistemas proteolticos, fornecendo os aminiocidos originais. Reage com aldedos
e acares derivados, polmeros catinicos e aninicos, eletrlitos, metais pesados, plastifi-
cantes, conservantes e surfactantes. Precipita na presena de lcoois e taninos. O gel for-
mado pode liquefazer-se por ao de bactrias, a menos que a formulao contenha conser-
vantes adequados.
Deve-se escolher o tipo de gelatina que seja compatvel com o frmaco veiculado. A
tabela abaixo relata algumas incompatibilidades especficas relacionadas aos dois tipos de
gelatina:

Frmaco Gelatina Tipo A Gelatina Tipo B
Ictiol Incompatvel Compatvel
cido brico Compatvel Incompatvel
Proteinato de Prata Incompatvel Compatvel

FDA como prpria para o uso em cpsulas, xaropes, comprimidos, preparaes tpicas e
vaginais, inalantes, injetveis e cremes e gis dentais.

123

Sugesto de formulao

Base para obteno de goma comestvel

Gelatina
Glicerina
gua purificada
43,40g
155,00mL
21,60mL

Goma comestvel
Base goma comestvel
Bentonite
Aspartame
Accia
cido ctrico monohidratado
Flavorizante
Frmaco
26,60g
0,50g
0,55g
0,50g
0,70g
10 a 12 gotas
conforme prescrio

Base para pastilhas orais
Hidroxipropilcelulose
Gelatina
Glicerina
Metilparabeno
Propilparabeno
gua desmineralizada
0,200g
30,000g
42,000g
0,100g
0,050g
qsp 100,000g

Sugesto de formulao para base de gelatina glicerinada: Base para vulos
Gelatina p................... 20g
gua destilada............. 10g
Glicerina bidestilada .... 69,9g
Metilparabeno.............. 0,1g
Propilparabeno ............ 0,030g

12.9. Miscelnea


124
12.9.1. Polietilenoglicis
Descrio: polmero polioxidoetilnico hidratado. Os derivados com grau compreendido entre
200 e 600 so lquidos e, aqueles com grau maior que 1000, so slidos a temperatura am-
biente. Os lquidos apresentam-se como solues lmpidas, transparentes ou ligeiramente
amareladas. Na forma slida, so brancos ou translcidos, de consistncia pastosa e cerosa.
Apresentam odor caracterstico. So sinnimos: Carbowax
, Macrogol
, Lutrol E
.
Propriedades: so substncias estveis e hidroflicas. Essencialmente no irritantes para a
pele, sendo facilmente removido aps lavagem. Os PEGs lquidos so solveis em acetona,
etanol, diclorometano e glicerina. Os valores de ponto de fuso so:

Grau do PEG Faixa de fuso (C)
1000 37 - 40
1500 44 - 48
1540 40 - 48
2000 45 - 50
3000 48 - 54
4000 50 - 58
6000 55 - 63
8000 60 - 63
20000 60 - 63

Empregos: PEGs slidos so, geralmente, utilizados na preparao de bases para pomadas,
cujas consistncias podem ser acertadas com o uso de PEGs lquidos. Misturas de PEGs
podem ser usadas para formar bases de supositrios. Solues aguosas de PEGs podem ser
usadas como agentes suspensores ou para ajuste de viscosidade e consistncia de outros
veculos. Podem ser empregados como agentes suspensores auxiliares. PEG 300 e 400 po-
dem ser usados, desde que em concentraes adequadas, como veculo para formas paren-
terais. Podem ser usados como co-solventes de diversos compostos com baixa hidrossolubi-
lidade. Ainda, podem ser utilizados na formao de filmes de revestimento ou como plastifi-
cantes.
Solubilidade: os polietilenoglicis de todos os graus so solveis em gua e miscveis, em
quiasquer propores, com outros PEGs, aps fuso (se necessrio). Solues aquosas da-
queles com elevado peso molecular podem formar gel.
Estabilidade e estocagem: so estveis, sendo aqueles com grau menor que 2000 higrosc-
picos. No suportam crescimento microbiano, caso contrrio, rancificam-se. Podem ser este-
rilizados por autoclavao, radiao gama ou filtrao. A esterilizao a quente dos slidos
pode desencadear o processo de oxidao, que pode ser inibida pelo uso de antioxidantes.

125
Devem ser estocados em recipientes bem fechados, em local seco e frio. Os PEGs lquidos
devem ser, preferencialmente, guardados em frascos de vidro.
Incompatibilidades: possuem dois grupos hidroxlicos terminais que podem ser esterificados
ou eterificados. A presena de perxidos ou impurezas podem desencadear oxidao. Os
PEGs lquidos podem ser incompatveis com alguns corantes. A atividade da bacitracina e da
penicilina, dentre outros antibiticos, pode ser reduzida. A eficcia conservante dos parabe-
nos pode ser prejudicada. Misturas contendo taninos, cido saliclico e fenis podem liquefa-
zer-se. O sorbitol pode precipitar na presena de PEG e sulfonamidas podem descolorir-se.
Podem reagir com outros componentes de solues formadoras de filmes de revestimento.
Segurana: so reportadas algumas reaes adversas relacionadas ao emprego de PEGs
com baixo peso molecular. Podem provocar reaes de sensibilidade quando administrados
pela via tpica, devendo ser usados cautelosamente. Administrao oral de grandes quanti-
dades pode causar efeito laxativo. Em formas injetveis, preconiza-se o uso de PEG 300 de,
no mximo, 30% v/v. Includa no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como prpria para o
uso em injetveis IM e IV, preparaes oftlmicas, cpsulas, comprimidos, xaropes, compri-
midos, pastilhas, preparaes retais, vaginais, tpicas e dentais.

Sugesto de formulao
Pomada PEG
PEG 400 (Carbowax

400)
PEG 4000 (Carbowax

400)
Propilenoglicol
33,33%
33,33%
33,33%
Massa para supositrios e vulos
PEG 1500
PEG 4000
PEG 400
70,00%
10,00%
20,00%
Solubilidade: praticamente insolvel em benzeno, clorofrmio e leos. Miscvel com metanol
e gua.
Estabilidade e estocagem: higroscpica. Decompe-se sob aquecimento, podendo originar
acrolena (txica). Misturas de glicerina com etanol, propilenoglicol e gua so estveis. Es-
tocada em recipiente hermeticamente fechado, em local seco e fresco.

12.9.2. Bentonita (Veegun
)
Descrio: silicato de alumnio coloidal hidratado. um mineral argiloso, cristalino e que a-
presenta-se disponvel na forma de p fino amarelado ou acinzentado. Inodoro.

126
Propriedades: suspenso aquosa a 2%p/p possui pH entre 9,5 e 10,5.
Empregos: usado, primariamente, para a obteno de FF de uso tpico, apesar de poder ser
empregada em preparaes orais, cosmticas e em alimentos. Em preparaes orais usa-
da como adsorvente (1,0 a 2,0%) com funo clarificante ou para retardar a liberao de ati-
vos catinicos. Como agente suspensor, a concentrao usual de 0,5 a 5,0%. Como estabi-
lizante de emulso, 1,0%.
Solubilidade: praticamente insolvel em etanol, leos fixos, glicerina e gua. Em gua, pode
intumescer-se aumentando seu volume em cerca de doze vezes. Sua disperso em gua
facilitada quando ela incialmente triturada com glicerina ou misturada com xido de zinco.
Estabilidade e estocagem: higroscpica. Deve ser estocada em frascos hermeticamente
fechados, em lugar fresco e seco.
Incompatibilidades: mantm viscosidade adequada em pH 6,0. Em valor de pH cido, precipi-
ta. A adio de substncia alcalina como o xido de magnsio, aumentando a formao de
gel. Adio de quantidades significantes de lcool preparaes aquosas, pode fazer preci-
pitar a bentonita. Como as partculas apresentam carga negativa, a presena de eletrlitos ou
suspenses carregadas positivamente, podem causar floculao. Apesar de ser incompatvel
com eletrlitos fortes, algumas vezes, pode-se tirar proveito desta caracterstica para reduzir
a turbidez de certos lquidos. Conservantes catinicos podem ter a atividade reduzida. In-
compatvel com cloridrato de acriflavina.
Segurana: material no txico e no irritante. Includo nos itens licenciados pelo FDA para
uso em cpsulas, comprimidos, emulses e suspenses.

12.9.3. Polaxamero 407 ( Pluronic F127)
um copolmero no inico polioxietilnico-polioxipropilnico. A poro molecular polioxieti-
lnica hidroflico e a poro molecular polioxipropilnica hidrofbica.
Frmula qumica: HO(C
2
H
4
O)
101
(C
3
H
6
O)
56
(C
2
H
4
O)
101
H
Peso molecular mdio: 9840 14600
Propriedades, aplicaes e concentraes usuais:
- Agente emulsificante: 0,3% (HLB = 18-23)
- Agente solubilizante: 0,3%
- Agente molhante: 0,01 5%
- Agente gelificante: 15 40%
Gis de polaxamero apresentam propriedades gelificantes termoreversa, ou seja, em baixas
temperatura se liquefazem e se espessam solidificando em temperatura ambiente.

127
O Polaxamero no txico e nem irritante. No metabolizado pelo organismo, podendo ser
empregado em formas farmacuticas de uso oral, parenteral e tpico. O Polaxamero 407
empregado no prepara de gis aquosos, hidroalcolicos e transdrmicos.
Estabilidade:
- So estveis.
- Solues ou disperses aquosas so estveis em presena de cidos, bases e ons
metlicos.
- Susceptvel contaminao por fungos.
Solubilidade: facilmente solvel em gua e em lcool.

Sugesto de formulao:
Gel aquoso de Polaxamero 407 (Pluronic F127)
Polaxamero 407.......................................................20 40%
Propilparabeno ........................................................0,05%
Metilparabeno..........................................................0,15%

O Polaxamer 407 mais facilmente disperso, polvilhando o polmero sob gua gelada. Em
seguida, o polmero deve ser misturado levemente e a mistura deve permanecer em repouso
durante cerca de 12 horas sob refrigerao. Aps este perodo o polmero normalmente se
encontrar completamente disperso, formando um gel lmpido, transparente e cristalino.

12.10. Agentes surfactantes


128
12.10.1 Lauril sulfato de sdio (LSS)
Descrio: p cristalino branco, creme ou amarelo plido. Sabor amargo e odor caracterstico
de substncias gordurosas. Tensoativo aninico.
Propriedades: EHL de, aproximadamente, 40. O ponto de fuso da substncia pura de 204
a 207C.
Solubilidade: solvel em gua em qualquer concentrao, originando soluo opaca. Soluo
aquosa 1%p/v possui valor de pH entre 7,0 e 9,5.
Empregos: usado como surfactante, lubrificante e molhante na preparao de cpsulas e
comprimidos (1 - 2%). Sua incorporao em FF contendo frmacos lipossolveis facilita a
dissoluo dos mesmos. Pode ser utilizado como agente clareador da pele em preparaes
tpicas (1,0%).
Estabilidade e estocagem: deve ser armazenado em local fresco, ao abrigo do calor e da
umidade.
Incompatibilidades: incompatvel com alguns sais bsicos como a atropina, beladona, hiosci-
amina, escopolamina, quina, quinina, ipeca, codena, iombina, vincamicina, reserpina, ergo-
tamina, ergonovina, efedrina, pilocarpina, colchicina, cafena, teofilina alm de sais de chum-
bo e potssio. Pode interagir com frmacos positivamente carregados.
Segurana: recomendado para uso em formulaes no parenterais. Cpsulas e tabletes
orais. Cosmticos e preparaes tpicas.

12.10.2 Polissorbatos (Tween
20, 60 ou 80)
Descrio: surfactantes no inicos.
Empregos: usados como tensoativo, agente emulsificante, agente solubilizante e agente mo-
lhante. Podem ser incorporados em diversas formulaes contendo substncias oleosas,
inclusive vitaminas lipossolveis. Como solubilizante, pode ser usado na concentrao de 1 a
10% e como molhante, de 0,1 a 3%.
Estabilidade e estocagem: recipientes bem fechados, ao abrigo da luz, em local fresco e se-
co.
Incompatibilidades: incompatvel com parabenos, fenis, taninos e derivados do alcatro,
ocorrendo descolorao ou precipitao. Reduz a eficcia de conservantes.
Segurana: usado amplamente em cosmticos, frmulas tpicas e parenterais. Uso aceito
para IV, IM, preparaes orais, retais, tpicas e vaginais.

12.10.3 Docusato sdico

129
Descrio: surfactantes aninico, tambm conhecido como dioctil sulfosuccinato de sdio.
Composto de aspecto ceroso, branco ou quase branco, com sabor amargo e odor caracters-
tico de octanol. higroscpico e, usualmente, disponvel na forma de pellets ou flocos.
Propriedades: soluo aquosa 1% p/v apresenta pH variando entre 5,8 e 6,9. PF varia entre
153 e 157C.
Empregos: surfactante utilizado principalmente em cpsulas e comprimidos, na tentativa de
melhorar a molhabilidade das partculas. Em injetveis via IM, a concentrao usual de
0,015%; como surfactante em FF slidas, de 0,010% a 1,000%; como agente de revestimen-
to de comprimidos, 20,000% e como desintegrante, 0,500%.
Solubilidade: solvel em acetona e leos vegetais. Livremente solvel em glicerina. Em gua,
a solubilidade aumenta com elevao da temperatura: 1:70 (25C); 1:44 (240C) e 1:25
(60C).
Estabilidade e estocagem: estvel a temperatura ambiente. Armazenado em recipientes
hertmticos, em local fresco e seco.
Incompatibilidades: instvel em valores de pH menores que 1 e maiores que 10. Em solues
aquosas eletrolticas (por exemplo, NaCl a 3%) pode causar turbidez.
Segurana: alm da funo farmacotcnica, pode ser empregado, terapeuticamente, como
laxante e amolecedor de fezes. Prprio para uso em cpsulas, suspenses, comprimidos,
injetveis IM e preparaes tpicas.


130
12.11. Excipiente empregado como agente seqestrante

12.11.1 EDTA Na
2

Descrio: p cristalino branco.
Propriedades: decope-se a 252C. Soluo aquosa, isenta de dixido de carbono, a 1% p/v
possui pH entre 4,3 e 4,7.
Solubilidade: 1 parte solubiliza-se em 11 de gua. Ligeiramente solvel em etanol.
Empregos: usado como agente quelante ou sequestrante. Remove ons livres (como Ca e
Mg) de solues. Ainda, seqestram traos de ons metlicos (Cu, Fe e Mg) que podem, po-
tencialmente, catalisar reaes de oxidao. Portanto, funcionam como agentes antioxidan-
tes auxiliares. A concentrao usual de 0,005 a 0,100% p/v. Utilizado para estabilizar: vita-
mina C, corticosterides, epinefrina, cido flico, gomas e resinas, hialuronidase, perxidos,
oxitetraciclina, penicilina, cido saliclico. Na concentrao de 2,00% p/v, soluo de EDTA
pode remover impurezas metlicas de leos essenciais.
Estabilidade e estocagem: quando aquecido a 120C, perde gua de cristalizao. Estocad-
sos em frascos bem fechados, em local seco e freasco.
Segurana: pode ser usado em preparaes oftlmicas, cpsulas, solues, xaropes, com-
primidos, preparaes retais, tpicas e vaginais.

131

Referncias:

Aliaga, J.L.V.; Garca, Ma.T.C.; Rubio, L.R. Monografias Farmacuticas. Colgio Oficial de
Farmacuticos de La Provncia de Alicante, 1998.p.58-59.

Allen Jr., L. V. The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding. 2
nd
ed.
Washington:AphA, 2002. p.133-159.

Allen Jr., L..V.; Popovich, N.G.; Ansel, H.C. Ansels Pharmaceutical Dosage Forms and Drug
Delivery Systems. 8
th
edition. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins, 2005. Chapter 7,
p.204- 226.

Amidon, G.L., H. Lennerns, V.P. Shah, and J. R. Crison, "A theoretical basis for a biophar-
maceutics Drug Classification: The correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo
bioavailability." Pharmaceutical Research 12 (3, March), 413-420, 1995.

Ansel, H.C. & Stoklosa, M.J. Pharmaceutical Calculation. 11
th
edition. Baltimore, 2001.p.133-
159.

Aulton, M.E. Delineamento de Formas Farmacuticas. 2
a
edio. Porto Alegre: Artmed Edito-
ra. P.453-465.

Balla J. Dilantin overdosage [letter]. Med J Aust 1968; 2: 480-1 .

Burkey Study; Chicago, IL; 1000 patients; 1982 (Capsugel).

Caldwell, H.C. Dissolution of lithium and magnesium from lithium carbonate capsules contain-
ing magnesium stearate. J. Pharm. Sci. 1974;63:770-773.

Chopra R, Podczeck F, Newton JM, Alderborn G. The influence of pellet shape and film coat-
ing on the filling of pellets into hard shell capsules. Eur J Pharm Biopharm. 2002
May;53(3):327-33.

Eadie MJ, Sutherland JM, Tyrer JH. Dilantin overdosage [letter]. Med J Aust 1968; 2: 515.

132
EUDRAGIT
. Rhm Pharma. Basic Info 1/E; 2/E; 3/E. (Catlogo).

FEATURED excipient: methylcellulose. Int. J. Pharmac. Compund., v.1, n.2, p.115, 1997.

FERREIRA, A.O. Guia prtico da farmcia magistral. 2000.

FLAVORS and flavoring A good taste may be all thats needed to get a child to take it. Int. J.
Pharmac. Compund., v.1, n.2, p.90-92, 1997.

FORMULRIO dermatolgico. 11.ed. Drogaderma farmcia de manipulao.

Gohil, U.C. Investigations into the Filling Properties of Powder Mixtures into Hard Shell Cap-
sules. PhD Thesis, University of London, 2002. 184:202-212.

Gohil, U.C.; Podzeck, F.; Turnbull, N. Investigations into the use of pregelatinised starch to
develop powder-filled hard capsules. International Journal of Pharmaceutics 285 (2004) 51
63.

Guo, M.; Kaira,G.; Wilson, W.; Peng, Y.; Augsburger, L.L. A Prototype Intelilligent Hybrid
System for Hard Gelatin Capsule Formulation Development. Pharmaceutical Technology,
2002. p.44-60.

Hashim, F.; El-Din, E.Z. Effect of some excipients on the dissolution of phenytoin and aceta-
zolamide from capsule formulations. Acta Pharma Fenn 1989; 98:197-204.

HELMAN, J. Farmacotecnia terica y pratica. Mexico: Continental. 1981.

Hussain MZ. Effect of shape of medication in treatment of anxiety states. British Journal of
Psychiatry. 120(558):507-9, 1972 May.

IJPC International Journal of Pharmaceutical Compounding, Jan/Feb. 1998 p.55.

IJPC International Journal of Pharmaceutical Compounding, May/Jun 1997 pg. 187.


133
IJPC International Journal of Pharmaceutical Compounding,Jul/Aug 2002 pg. 301.
IJPCInternational Journal of Pharmaceutical Compounding, September/October1999 pg
401.

Jones, R.T. Gelatin structure and manufacture and Gelatin physical and chemical properties.
In:Ridgway K. (ed.). Hard Capsules, Development and Technology. Pharmaceutical Press:
London. Cap.2 & 3., 1987.

Kasim, N.A., et al. Molecular Properties of WHO Essential Drugs and Provisional Biophar-
maceutical Classification. Molecular Pharmaceutical vol.1, 1, p.85-96, 2004.

Kaus, L.C., W.R. Gillespie, A.S. Hussain, and G.L. Amidon, "The effect of in vivo dissolution,
gastric emptying rate, and intestinal transit time on the peak concentration and area-under-
the-curve of drugs with different gastrointestinal permeabilities." Pharmaceutical Research 16
(2, February), 272-280, 1999.

Kibbe, A.H. Handbook of Pharmaceutical Excipients. 3
rd
edition. London: Pharmaceutical
Press, 2000.

KING, R.E. Dispensing of Medication. 9th edition. Easton, Pennsylvania:Mack Publishing
Company, 1984.
LACHMAN, L., LIEBERMAN, H.A., KANIG, J.L. eds. The theory and practice of industrial
pharmacy. 3.ed. Philadelphia: Lea & Febiger. 1986.

LINHARDT, R.J. Biodegradable polymers for controlled release of drugs. New York: VCH.
1989.

Lobenberg, R.L. & Amidon, G.L. Modern bioavailability, bioequivalence and biopharmaceutics
classification system. New scientific approaches to international regulatory stan-
dards.European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 50 (2000) 3-12.

Mallory, A. & Schaefer, J. Clinitest ingestion. Br. Med. J., 1977. V. 2, p.105-107.

Meyer, MC; Straughn, A.B.; Mhatre, R.M.; Shah, V.P.; Williams, RL.; Lesko, L.J. Lack of in-
vitro/in-vivo correlation of 50mg and 250mg primidone tablets. Pharm Res., 1998. 15, p.1085-
1089.

134

MORETON, R.C. Excipients to the year 2000. In: Excipients and delivery systems for phar-
maceutical formulations.

Munday, DL & Fassibi, AR. In-vitro/in-vivo correlation studies on a novel controlled release
theophylline delivery system and on Theo-Dur tablets. Int. J. Pharm., 1995. 118, p.251-255.

Murthy, K.S.; Samyn, J.C. Effect of shear mixing on in vitro drug release of capsule formula-
tions containing lubrificants. J. Pharm. Sci. 1977; 66:1215-1219.

Orelli, J.V. & Leuenberger, H. Search for Technological reasons to develop a capsule or a
tablet formulation with respect to wettability and dissolution. International Journal of Pharma-
ceutics 287 (2004) 135-145.

Parrot, E.L. Pharmaceutical Technology Fundamental Pharmaceutics. 3
rd
ed. Minneapolis,
Minn.: Burgess Publishing Company, 1971.p.107-136.

PFIIERI, G., SANTORO, P. PEDRANI, M. Quality and functionality of excipients. Il farmaco, v.
54, p.1-14,1999.

Podzeck, F.; Jones, B.E. Pharmaceutical Capsules. 2
nd
ed. London: Pharmaceutical Press,
2004. p.101-117.

Praxis Study; Five European Countries; 7000 patients; 1990 (Capsugel).

PRISTA, L.N., ALVES, A. C., MORGADO, R.M.R. Tcnica farmaceutica e farmcia galnica.
4.ed. Lisboa: Fundao Calouste Gulbenkian. 1995.

Rowe, R,C.; Sheskey, P.J.; Weller, P.J. Handbook of Pharmaceutical Excipients. 4
th
edition.
London: Pharmaceutical Press and Amercian Pharmaceutical Association, 2003.

Samyn, J.C.; Jung, W.Y. In vitro dissolution from several experimental capsule formulations.
J. Pharm. Sci 1970; 59:169-175.


135
Singh, S.; Rama Rao, K.V.; Venugopal, K.; Manikandan, R. Alteration in Dissolution Charac-
teristics of Gelatin-Containing Formulations. Pharmaceutical Technology April 2002, p36-58.

Sira, N.C.; Fernndez, M.L.C. Preservacin em cosmticos pieza clave de calidad. Venezue-
la: Universidad Central de Venezuela, 1997.

Souza, V.M. Ativos Dermatolgicos. Vol. 3. So Paulo: Tecnopress, 2005.

STORPIRTS, S., OLIVEIRA, P.G., RODRIGUES, D. MARANHO, D. Consideraes biofar-
macotcnicas relevantes na fabricao de medicamentos genricos: fatores que afetam a
dissoluo e a absoro de frmacos. Rev. Bras. Cinc. Farmac., v.35, n.1, 1999.

Thompson, J.E. A Practical Guide to Contemporary Pharmacy Practice. 2
nd
edition. Baltimore:
Lippincott Williams & Wilkins, 2004.p.25.1-25.37.

Toshihide Takagi, Chandrasekharan Ramachandran, Marival Bermejo, Shinji Yamashita,
John M. Hilfinger and Gordon L. Amidon, Provisional Biopharmaceutical Classification of Oral
Drugs in the United States, Europe and Japan, Molecular Pharmaceutics, (submitted):
http://www.tsrlinc.com/search3.cfm.

Tugrul, T.K.; Needham, T.E.; Seul, C.J.; Finnegan, P.M.. Solid-state interaction of magnesium
oxide and ibuprofen to form a salt. Pharm Res 1989;6(9):804-808.

Tyrer JH, Eadie, MJ, Sutherland JM, et al. Outbreak of anticonvulsant intoxication in an Aus-
tralian city. BMJ 1970; 4: 271-3.

United States Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms
Based on a Biopharmaceutics Classification System. August 2000.
http://www.fda.gov/cder/guidance/3618fnl.htm

European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. Note for guidance on the investi-
gation of bioavailability and bioequivalence, (CPMP/EWP/QWP/1401/98), Committee for pro-
prietary medicinal products, July 26 2001.
http://www.emea.eu.int/pdfs/human/ewp/140198en.pdf


136
UNITED States Pharmacopeia. 24 ed. Rockville: United States Pharmacopeial Convention.
2000.

URICH, K.E., CANNIZARO, S.M., LANGER, R.S., SHAKESEFF, K.M. Polymeric systems for
controlled drug release. Chem. Rev., v.99, n.11, p.3181-3198, 1999.

USP Pharmacists Pharmacopeia. 1
st
ed. Washington: The United States Pharmacopeial
Convention, 2005. p.775-782.

VILLANOVA, J.C.O. Desenvolvimento de comprimidos de liberao modificada contendo
cloridrato de propranolol: avaliao do perfil de dissoluo. (Tese de Mestrado Faculdade
de Cincias Farmacuticas Universidade de So Paulo). 2001.

VILLANOVA, J.C.O & FERREIRA, A . O. Apostila de Excipientes e Adjuvantes Farmacotcni-
cos PCCA, 2001.

Yalkowsky, S.H. & Bolton, S. Particle size and content uniformity. Pharm Res., 1990; 7:962-
966.


137

NENHUMA PARTE DESTA APOSTILA PODER SER REPRODUZIDA
SEM AUTORIZAO PRVIA, POR ESCRITO DA ANFARMAG, POR
MEIOS ELETRNICOS, MECNICOS, FOTOGRFICOS, GRAVAO
OU QUAISQUER OUTROS

Excipientes e Adjuvantes Farmacotécnicos Bom

Enviado por

Dados do documento

Título original

Direitos autorais

Formatos disponíveis

Compartilhar este documento

Compartilhar ou incorporar documento

Opções de compartilhamento

Você considera este documento útil?

Este conteúdo é inapropriado?

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

Excipientes e Adjuvantes Farmacotécnicos Bom

Enviado por

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

__________________________________________________ Excipientes Farmacotcnicos

), fosfato de clcio dibsico (Encompress

, gar-gar, derivados polixidoetilnicos (PEO's), dentre outros.

) 0,10 2,00% 2,00 12,00

) 0,50 1,00% 5,00 11,00

) 2,00 10,00% At 10,70

), etilparabeno, propionato de sdio. Anti-bacterianos: clo-

200). A reduo da adeso dos ps ao

); croscarmelose sdica (Ac-Di-Sol

PH 101) e 100 m (Avicel

1500 (amido parcialmente pr-

PGS (completamente pr-gelatinizado) e Pregeflo-CH

1500). Apresenta-se como um p branco ou

PGS (completamente pr-

(modificaes fsicas e qumicas). Todos estes podem ser em-

, encontrada como p micronizado ou granulado de diversos tamanhos.

RS 30D. Outros tipos de Eudragit

E pode ser empregado em

L pode ser utilizado na preparao de revestimentos resistentes ao suco gstrico, na

tipo S destinado preparao

RL pode ser usado na preparao de formas que necessitem de libera-

NE Disperso polimrica Filmes de mdia permeabilidade. No necessrio

, hidroxietilter de celulose, HEC. um p higroscpico, inodoro e ins-

o gel de maior interesse para veiculao de ativos em dermatologia.

e MPHC, disponveis em vrios pesos moleculares e, capazes de

-95):de 70-80% da quantidade de carbopol.

GMS AE; Cutina

. Rhm Pharma. Basic Info 1/E; 2/E; 3/E. (Catlogo).

Você também pode gostar