Gerncia Geral de Inspeo e Controle de Medicamentos e Produtos GGIMP

GUIAS RELACIONADOS GARANTIA DE QUALIDADE

Braslia, 31 de outubro de 2006

www.anvisa.gov.br

Diretor Presidente Dirceu Raposo de Mello

Diretores: Cludio Maierovitch P. Henriques Franklin Rubinstein Maria Ceclia Martins Brito Vitor Hugo Costa Travassos da Rosa

Gerncia Geral de Inspeo e Controle de Medicamentos e Produtos GGIMP Roberto Wagner Barbirato

Gerncia de Inspeo e Certificao de Insumos, Medicamentos e Produtos GIMEP Marcelo Vogler de Moraes (Substituto)

Elaboradores Cludia Alves Pereira Marcelo Vogler de Moraes Mrcia Oliveira Fernandes Neriton Ribeiro de Souza Renata Cristina Eto Ronaldo Lcio Ponciano Gomes Svetlana Costa de Carvalho

ndice:

Introduo.............................................................................................................................. 4 Validao de Processo Produtivo.......................................................................................... 5 Validao de Limpeza......................................................................................................... 26 Reviso Peridica de Produto.............................................................................................. 41 Controle de Mudana.......................................................................................................... 50 Documentao.................................................................................................................... 53 Ordem de Produo/Ordem de Embalagem Aprovao/Liberao de Lote Referncias Bibliogrficas ................................................................................................ 61

Introduo:
O avano tecnolgico e o constante surgimento de novos conceitos no campo da Tecnologia Farmacutica e na atividade de produo de medicamentos demandam, cada vez mais ao profissional da rea, uma constante busca por informaes tcnicas com o objetivo de manter-se sempre atualizado. Essa atualizao importante e possui impacto direto no cumprimento das Boas Prticas de Fabricao pelas empresas de medicamentos e, conseqentemente, na qualidade dos medicamentos produzidos no Brasil. Assim, a ANVISA toma a iniciativa de publicar Guias relacionados a Garantia de Qualidade com o objetivo de orientar o Setor Regulado sobre o cumprimento das Boas Prticas de Fabricao, bem como todos os inspetores do Setor Oficial quanto verificao do cumprimento das mesmas. O contedo dos Guias baseado em referncias internacionais, bem como na experincia desta Autoridade Sanitria obtida atravs de milhares de aes de fiscalizao realizadas durante anos. Os Guias procuram realar alguns pontos, ou mesmo temas, em que observamos que no h um entendimento claro por parte dos profissionais da rea. Os referidos Guias no devero ser vistos como Regulamentos, portanto, o seu cumprimento no de carter compulsrio pelo Setor Regulado. Cada empresa dever avaliar o contedo dos Guias e verificar sua aplicabilidade. A Vigilncia Sanitria, tampouco dever exigir o cumprimento por parte das empresas do contedo dos Guias, porm o cumprimento do Regulamento Tcnico das Boas Prticas de Fabricao (Resoluo-RDC n 210/03) dever ser sempre observado durante as aes de fiscalizao. A aplicao do contedo dos Guias pode, no necessariamente, significar que a empresa cumpra integralmente as Boas Prticas de Fabricao referentes aos temas dos Guias, uma vez que o contedo dos Guias pode no ser adequado em determinadas situaes, dependendo da empresa em questo. A interpretao do contedo deste documento e as possveis aes decorrentes dessa interpretao so de inteira responsabilidade das empresas que o utilizarem. Considerando que os Guia abordam somente alguns componentes do sistema de qualidade de uma empresa, a ANVISA pretende publicar outros Guias sobre outros componentes, bem como os manter atualizados.

VALIDAO DE PROCESSO PRODUTIVO

Validao de Processos Produtivos

1 Conceito: A Validao, segundo o 32th Report da OMS (WHO Technical Report Series 823, 1992), o ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material, operao ou sistema realmente conduza aos resultados esperados. 2 Relao entre Validao e Qualificao A validao e a qualificao possuem, essencialmente, o mesmo conceito. O termo qualificao normalmente usado para equipamentos, utilidades e sistemas, enquanto validao se aplicada a processos. Assim, a qualificao constitui-se uma parte da validao. No entanto, existem casos onde se utiliza o termo validao, inclusive em substituio ao termo qualificao. 3 Plano Mestre de Validao (PMV) O PMV deve conter os elementos chave do programa de validao. Deve ser conciso e claro, bem como conter, no mnimo: Uma Poltica de Validao; Estrutura Organizacional das atividades de validao; Sumrio/Relao das instalaes, sistemas, equipamentos e processos que se encontram validados e dos que ainda devero ser validados (status atual e programao); Modelos de documentos (ex: modelo de protocolo e de relatrio). Estes modelos podero constar no PMV ou estarem referenciados em outro documento. Planejamento e Cronograma. O planejamento deve levar em conta a matriz acima mencionada. O PMV requer atualizao contnua e deve prever treinamentos e outros requisitos especficos para a conduo da validao; Controle de Mudanas; Referncias cruzadas.

No caso de projetos de maior dimenso, como a construo de uma nova fbrica, muitas vezes melhor elaborar um PMV separado daquele dedicado s antigas instalaes. Em tais casos, o PMV deve ser parte do gerenciamento do projeto como um todo. 4 Qualificao A qualificao deve estar completa antes da validao ser conduzida. O processo de qualificao deve constituir-se em processo sistemtico e lgico, bem como ser iniciado pelas fases de desenho das instalaes, equipamentos e utilidades. 6

Dependendo da funo e operao do equipamento, utilidade ou sistema, em determinadas situaes, somente se fazem necessrias a qualificao de instalao (IQ) e a qualificao de operao (OQ). Os equipamentos, utilidades e sistemas devem ser periodicamente monitorados e calibrados, alm de ser submetidos a manuteno preventiva. Os principais equipamentos, bem como as utilidades e sistemas crticos, necessitam da IQ, OQ e PQ, uma vez que seu mau funcionamento pode afetar a qualidade do medicamento. 4.1 Qualificao de Desenho A qualificao de desenho fornece evidncias documentadas de que as especificaes do desenho foram atendidas. 4.2 Qualificao de Instalao e Qualificao de Operao 4.2.1 Qualificao de Instalao - Generalidades Uma qualificao de instalao satisfatria requer, como documentao mnima, a identificao e documentao dos requerimentos de manuteno de cada item instalado e a relao de instrues de operao e trabalho dadas pelo fornecedor, bem como requerimentos de limpeza e manuteno. 4.2.2 Qualificao de Instalao - Elementos Essenciais Instalao de Equipamentos A instalao de um equipamento isoladamente ou como um grupo (planta produtiva) deve seguir planos bem definidos. Os planos devem ser desenvolvidos e finalizados seguindo-se uma progresso por determinados estgios de design. Os planos, normalmente, estaro disponveis e documentados como Especificaes de Equipamento, Especificaes Funcionais da Planta e Diagramas de Instrumentos e Tubulaes. Durante o estgio de desenho, deve ser estabelecido um procedimento efetivo de controle de mudanas. Todas as alteraes dos critrios de desenho originais devem ser documentadas e, aps isso, devem ser feitas modificaes apropriadas s Especificaes de Equipamento, s Especificaes Funcionais de Planta e aos Diagramas de Instrumentos e Tubulaes. Durante as fases finais do estgio de desenho, precisam ser identificados os equipamentos e instalaes que possuam necessidade de calibrao e seus requisitos para tal. Calibrao (a) confirmao de calibrao dos equipamentos de calibrao, com referncia aos padres nacionais apropriados; (b) calibrao de instrumentos de medio utilizados no estgio de Qualificao Operacional, em que a confirmao da calibrao no estiver disponvel; 7

(c) calibrao de instrumentos de medio relacionados a equipamentos instalados; (d) identificao dos requisitos de calibrao para instrumentos de medio para uso futuro do equipamento. Verificao de Fornecedores Para equipamentos complexos ou grandes, o fabricante de produtos farmacuticos pode escolher fazer uma verificao antes da entrega do equipamento, nas instalaes de montagem do fornecedor. Tal verificao no pode substituir a Qualificao de Instalao. Entretanto, de conhecimento geral que essas verificaes conduzidas e documentadas nesse estgio podem duplicar o nmero de checks conduzidos no estgio de Qualificao de Instalao. Portanto, pode ser feita uma reduo no escopo dos testes da Qualificao de Instalao. Verificao no Usurio A Qualificao de Instalao requer a verificao formal e sistemtica de todos o equipamentos instalados contra as especificaes de equipamento do fornecedor e critrios adicionais identificados pelo usurio como parte das especificaes de compra. Na Qualificao de Instalao, todos os equipamentos, medidores e servios devem receber um nmero de srie (ou outra referncia) e uma verificao de que todos os equipamentos instalados (ou plantas) tenham sido instalados de acordo com a verso atual (aprovada) do Diagrama de Instrumentos e Tubulaes. Deve ser documentada a confirmao do cumprimento dos critrios de operao do equipamento como instalado com relao s Especificaes Funcionais de Planta e aos Diagramas de Fluxo de Processo. Qualificao de Instalao No estgio de Qualificao de Instalao, a companhia deve documentar os requerimentos de manuteno preventiva para os equipamentos instalados. Nesse estgio, novos equipamentos e os requerimentos de manuteno preventiva devem ser adicionados ao cronograma de manuteno preventiva da empresa. Os requerimentos de limpeza do equipamento, incluindo sanitizao e/ou esterilizao, devem ser desenvolvidos em formulrio rascunho, a partir de especificaes do fornecedor e procedimentos operacionais. O rascunho da documentao de limpeza deve ser finalizado de acordo com a experincia e observao no estgio de Qualificao Operacional e, ento, verificada no estgio de Qualificao de Desempenho. 4.2.3 Qualificao Operacional (OQ) - Generalidades Qualificao Operacional um exerccio orientado para as funes de engenharia geralmente referidas como comissionamento. Estudos das variveis crticas (parmetros) da operao de equipamentos ou sistemas definiro as caractersticas crticas para operao de 8

um sistema ou subsistema. Todos os equipamentos de teste devem ser identificados e calibrados antes do uso. Os mtodos de teste devem ser aprovados e implementados e os dados resultantes, coletados e avaliados. importante nesse estgio garantir que todos os dados de testes operacionais estejam em conformidade com os critrios de aceitao pr-determinados para os estudos realizados. esperado que, durante a Qualificao Operacional, o fabricante desenvolva os procedimentos operacionais padro, em formato de rascunho, para os equipamentos, servios de operao, atividades de limpeza, requerimentos de manuteno e cronogramas de calibrao. Um procedimento efetivo de controle de mudanas deve ser operacional e deve cercar todo o projeto desde o estgio pr-planejamento at a aprovao final do exerccio de Validao de Processo. 4.2.4 Qualificao Operacional - Elementos Essenciais A conduo de uma Qualificao Operacional deve seguir um protocolo autorizado. Os parmetros crticos de operao para o equipamento ou planta devem ser identificados no estgio de Qualificao Operacional. Os planos para a Qualificao Operacional devem identificar os estudos a serem conduzidos nas variveis crticas, a seqncia desses estudos e o equipamento de medio a ser usado, assim como, os critrios de aceitao a serem cumpridos. Os estudos das variveis crticas devem incorporar os detalhes especficos e testes que tenham sido desenvolvidos a partir de conhecimento de um especialista sobre o processo e sobre como o equipamento funcionar (definido nas especificaes e nos critrios de desenho). Quando aplicvel, deve ser usado um produto simulao para conduzir a Qualificao Operacional. Os estudos das variveis crticas devem incluir uma condio ou conjunto de condies englobando as circunstncias e limites superiores e inferiores de operao ou processamento, comumente referidas como condies de pior caso. Tais condies no necessariamente induzem a falhas no processo ou produto. O trmino de uma Qualificao Operacional de sucesso deve permitir a finalizao dos procedimentos operacionais e instrues para os operadores do equipamento. Essas informaes devem ser usadas como base para o treinamento dos operadores nos requerimentos para uma operao satisfatria do equipamento. Os rascunhos de procedimentos de limpeza, desenvolvidos no estgio de Qualificao de Instalao, devem ser finalizados aps um exerccio de Qualificao Operacional satisfatrio e editados como procedimentos operacionais padro (POP). Quando aplicveis, esses procedimentos devem ser validados como parte da fase de Qualificao de Desempenho. 9

A concluso satisfatria de exerccios de Qualificao de Instalao e de Operao deve permitir uma liberao formal do equipamento/planta para o prximo estgio no exerccio de validao (Validao de Processo). A liberao no deve seguir, a menos que os requerimentos de calibrao, limpeza, manuteno preventiva e treinamento de operadores tenham sido finalizados e documentados. A liberao deve ter a forma de autorizaes escritas para ambas, Qualificao de Instalao e de Operao. 4.3 Qualificao de Desempenho 4.3.1 A Qualificao de Desempenho deve fornecer evidncia documentada de que as utilidades, sistemas ou equipamentos e todos os seus componentes possam funcionar de forma consistente dentro das suas especificaes em sua rotina de trabalho. 4.3.2 Os resultados de teste devem ser coletados por um perodo de tempo, de forma a comprovar consistncia. 5 Validao 5.1 Tipos de Validao As validaes podem ser prospectivas, concorrentes ou retrospectivas, dependendo de quando a validao foi conduzida. A validao retrospectiva no aplicvel fabricao de produtos estreis e sua execuo no mais incentivada para os demais produtos. As modalidades de testes que se podem aplicar tanto na validao prospectiva quanto na concorrente, podem compreender: Testes abrangentes relacionados ao produto, os quais envolvem ampliao da amostragem, com aplicao de limite de confiana para resultados individuais e para homogeneidade do lote; Simulao de processo produtivo; Testes desafio/pior caso para determinao da robustez do processo; Parmetros de controle em processo que so monitorados durante a produo, a fim de obter informaes adicionais sobre a confiabilidade do processo.

A validao deve ser conduzida de acordo com protocolos escritos. Os resultados da validao devem estar contemplados nos relatrios de validao. A Validao deve ser conduzida durante um espao de tempo, ou seja, no mnimo trs lotes consecutivos (escala industrial) devem ser validados para demonstrar a consistncia do processo. O pior caso deve ser considerado.

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Deve haver uma clara distino entre controle em processo e validao. Controle em processo so testes realizados durante a produo de cada lote usando especificaes e mtodos estabelecidos na fase de desenvolvimento. O objetivo monitorar o processo continuamente. impossvel definir categoricamente em que e quando a qualificao e validao so necessrias, uma vez que as operaes relacionadas fabricao e as instalaes variam consideravelmente de tamanho e complexidade. Assim, os fabricantes devem identificar o que necessrio validar para provar que os aspectos crticos de suas operaes esto sob controle. Mudanas significativas nas instalaes, equipamentos e processos podem afetar a qualidade do produto, fazendo-se necessria a validao. A avaliao de risco pode/deve ser usada para determinar o escopo e a extenso da validao. 5.2 Validao de Produtos No-Estreis 5.2.1 - Validao Prospectiva Os fatores/parmetros crticos que podem afetar a qualidade do produto acabado devem ser determinados durante a fase de desenvolvimento do produto. Para isso, o processo produtivo deve ser quebrado em fases, a fim de que cada fase seja avaliada individualmente. A criticidade desses fatores deve ser determinada atravs do desafio do pior caso, quando possvel. A Validao Prospectiva deve ser realizada de acordo com o Protocolo de Validao, que deve incluir: (a) descrio do processo; (b) descrio do experimento; (c) detalhes do equipamento/instalao a ser usado, juntamente com seu status de qualificao/calibrao; (d) variveis a serem monitoradas; (e) amostras a serem tiradas onde, quando, como e quanto; (f) caractersticas/atributos de desempenho do produto a serem monitorados, juntamente com os mtodos de teste; (g) limites aceitveis; (h) cronogramas; (i) responsabilidades do pessoal; e (j) detalhes sobre os mtodos para registro e avaliao dos resultados, incluindo anlises estatsticas.

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Todos os equipamentos, ambientes de produo e metodologias analticas a serem empregados devem estar completamente validados. O pessoal envolvido nas atividades de validao deve estar treinado para a participao no estudo. A documentao de fabricao de lote a ser utilizada deve, ento, ser preparada aps a identificao desses parmetros crticos do processo, bem como determinao e especificao dos ajustes de mquinas, especificaes dos componentes e condies ambientais. Um nmero de lotes do produto final deve, ento, ser produzido. O nmero de lotes produzidos nesse exerccio de validao deve ser suficiente para permitir a determinao da extenso normal da validao e as tendncias, alm de fornecer dados suficientes para avaliao. A validao de processo pode ser considerada apropriada quando os dados acerca dos parmetros finais selecionados, de ao menos trs lotes consecutivos, indicarem que o produto final tem a qualidade desejada. Os lotes de validao devem ser, necessariamente, do mesmo tamanho entre si, bem como ser do mesmo tamanho dos lotes industriais a serem produzidos na rotina e posteriormente comercializados. Quando isso no for aplicvel, deve ser considerada a substituio por lotes de tamanho reduzido no desenho do protocolo (lotes-piloto) e, quando for iniciada a produo em escala comercial, deve ser demonstrada a validade de quaisquer suposies feitas anteriormente. Um nmero maior de testes deve ser conduzido nas vrias etapas do processo produtivo dos lotes de validao, inclusive no produto final e em sua embalagem. Os resultados devem ser documentados no relatrio de validao. Devem conter, no mnimo: (a) uma descrio do processo Ordem de Produo/Embalagem, incluindo detalhes das etapas crticas; (b) um sumrio detalhado dos resultados obtidos no controle em processo e no produto final, incluindo dados fora das especificaes. Quando os dados brutos no fizerem parte do documento, referenciar suas fontes e mencionar onde podem ser encontrados; (c) qualquer trabalho adicional necessrio durante a atividade de validao que no conste no protocolo ou qualquer desvio observado deve ser formalmente contemplado no relatrio com sua respectiva explicao; (d) uma reviso e comparao com os resultados esperados; (e) uma aceitao/rejeio do trabalho por parte da equipe/pessoa designada como responsvel pela validao depois de qualquer ao corretiva ou re-trabalho. Uma concluso e recomendaes devem ser feitas sobre o monitoramento e controles em processo necessrios para a produo de rotina com base nos resultados obtidos. 12

Isso deve ser incorporado na Ordem de Produo/Ordem de Embalagem e/ou nos Procedimentos Operacionais Padro para seu uso na rotina. Limites e freqncias devem ser especificados, assim como as aes a serem tomadas em limites excedidos. Lotes produzidos como parte da atividade de validao, e com inteno de comercializao, devem ser produzidos sob condies tais que cumpram integralmente as Boas Prticas de Fabricao. 5.2.2 Validao Concorrente Em certos casos, adequado validar um processo durante sua produo de rotina, por exemplo, no caso de diferentes concentraes do mesmo produto, tendo sido uma delas validada anteriormente, e ainda nos casos de diferentes formas de comprimidos ou processos bem conhecidos. essencial que os sistemas e equipamentos a serem utilizados durante a validao tenham sido corretamente qualificados anteriormente. A documentao necessria a mesma daquela especificada na validao prospectiva e os controles em processo a serem conduzidos, bem como as especificaes e testes a serem realizados no produto final, devem estar especificados nos protocolos aprovados. Os protocolos completos e os relatrios devem ser revisados e aprovados antes do produto ser liberado para a venda. 5.2.3 Validao Retrospectiva A validao retrospectiva baseada na reviso histrica de dados a fim de fornecer evidncias documentadas de que o desempenho do processo objeto do estudo seja aquele esperado. Esse tipo de validao ainda requer a preparao de protocolos, relatrios contemplando resultados dos dados revisados, concluso e recomendaes. A validao retrospectiva no o mtodo de escolha para estudos de validao de processo, e dever ser utilizada apenas em casos excepcionais. A escolha desse tipo de estudo somente ser aceitvel para processos bem conhecidos, no entanto, inadequada quando houver ocorrido mudanas recentes na composio do produto, nos procedimentos de produo ou em equipamentos utilizados. As fontes de dados para esse tipo de validao podem incluir Ordens de Produo, registros de Controles em Processo, registros de manuteno, registros de mudana de pessoal, estudos de capabilidade (refletidos em CpK), dados do produto acabado e resultados de estabilidade. Talvez seja preciso utilizar ensaios adicionais em amostras de referncia futura para obter a quantidade ou o tipo de dados necessrios.

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Para efeito desse procedimento, geralmente analisam-se dados de 10 a 30 lotes consecutivos para avaliar a regularidade do processo, no esquecendo das exigncias quanto obrigatoriedade de ausncia de mudanas nos lotes selecionados. Quando os resultados da validao retrospectiva forem satisfatrios, isso servir somente como uma indicao de que o processo no necessitar ser objeto de uma validao (concorrente) imediata. 5.3 Validao de Processos Asspticos Vide anexo 6 Protocolos de Qualificao e Validao Devem existir protocolos de qualificao e validao que descrevam os estudos a serem conduzidos. Em termos gerais, os protocolos devem contemplar informaes bsicas, como o objetivo do estudo, local/planta onde ser conduzido o estudo, pessoas responsveis, relao dos POPs a serem seguidos, equipamentos a serem usados, critrios e padres para produtos e processos, o tipo de validao, processos e/ou parmetros, critrios de aceitao, amostragem e testes em amostras, bem como requisitos de monitoramento. Deve haver uma descrio de como os resultados sero analisados. O protocolo deve estar aprovado antes do incio da validao propriamente dita. Qualquer mudana no protocolo deve ser aprovada antes de ser adotada. 7 Relatrios de Qualificao e Validao Os Relatrios devem refletir os protocolos seguidos e contemplar, no mnimo, o ttulo, objetivo do estudo, bem como fazer referncia ao protocolo, detalhar materiais, equipamentos, programas e ciclos utilizados, e ainda descrever os procedimentos e mtodos que foram utilizados. Os resultados devem ser avaliados, analisados e comparados com os critrios de aceitao previamente estabelecidos, e devem estar presentes no protocolo de validao. Os resultados devem atender os critrios de aceitao. Desvios e resultados fora dos limites devem ser investigados pela empresa. Caso a empresa aceite os resultados ou os descarte, a mesma dever justificar-se. Quando necessrio, estudos adicionais devem ser conduzidos. Os limites e critrios a serem adotados na produo de rotina devem ser estabelecidos na qualificao e validao. 14

Os Departamentos/Pessoas responsveis pelos trabalhos de qualificao e validao devem aprovar o relatrio uma vez concludo. A concluso do relatrio deve expressar de forma clara se a qualificao e/ou validao foi considerada bem sucedida. A Garantia de Qualidade deve aprovar o relatrio depois da reviso final. A aprovao deve ser feita de acordo com o sistema de garantia de qualidade da empresa. 8 Requalificao A Requalificao deve ser realizada de acordo com um cronograma definido. A freqncia de requalificao deve ser determinada com base em fatores como a anlise de resultados relacionados com a calibrao, verificao e manuteno. Deve haver requalificao peridica, bem como requalificao aps mudanas (tais como mudanas em utilidades, sistemas, equipamentos, trabalhos de manuteno e deslocamentos). A requalificao deve ser considerada como parte do procedimento de controle de mudanas. 9 Revalidao Processos e procedimentos devem sofrer revalidao para garantir que se mantenham capazes de atingir os resultados esperados. Deve haver revalidao peridica, bem como aps mudanas. A revalidao deve ser feita de acordo com um cronograma definido. A freqncia e a extenso da revalidao devem ser determinadas em uma avaliao de risco e na reviso de dados histricos. No caso de produtos no-estreis, a revalidao peridica considerada de menor prioridade do que no caso de produtos estreis. 9.1 Revalidao Peridica Devem ser realizadas Revalidaes peridicas, pois mudanas no processo podem ocorrer gradualmente ao longo de um perodo de tempo, ou devido ao desgaste do equipamento. 15

Quando uma revalidao peridica realizada, os seguintes documentos devem ser considerados: Frmula Mestra e especificaes; POPs; Registros (ex., registros de calibrao, manuteno e limpeza); Mtodos analticos.

9.2 Revalidao aps mudanas A revalidao aps mudana deve ser realizada quando a mudana puder afetar o processo, procedimento, qualidade do produto e/ou as caractersticas do produto. A revalidao deve ser considerada como parte do procedimento de controle de mudana. A extenso da revalidao depende da natureza e da significncia da mudana. As mudanas no devem afetar adversamente a qualidade do produto ou as caractersticas do processo. As mudanas que requeiram revalidao devem ser definidas e podem incluir: Alterao de materiais de partida (incluindo propriedades fsicas como densidade, viscosidade ou tamanho de partcula, distribuio de tamanho de partculas, que afetem o processo ou produto); Alterao do fabricante de matrias primas; Transferncia de processo para outra planta (incluindo mudana de instalaes e que influenciem o processo); Alteraes do material de embalagem primria (ex: substituio de plstico por vidro); Alteraes no processo de fabricao (ex: tempos de mistura, temperaturas de secagem); Alteraes no equipamento (ex: adio de sistemas de deteco automtica, instalao de novo equipamento, revises maiores do maquinrio ou dos aparatos e quebras); Alteraes na rea de produo e sistemas de suporte (ex: rearranjo de reas, novo mtodo de tratamento de gua); Aparecimento de tendncias de qualidade negativas; Aparecimento de novas descobertas baseadas no conhecimento corrente (ex: novas tecnologias); As alteraes em sistemas de suporte. Alteraes de equipamentos que envolvam a substituio do equipamento por um equivalente normalmente no requerem revalidao. Por exemplo, uma bomba centrfuga nova que esteja substituindo um modelo mais antigo no necessariamente implica revalidao; 11. Controle de Mudanas

(consultar Guia especfico para esse tema) 16

12.

Pessoal

12.1 Qualificao de pessoal no sempre considerada essencial. O pessoal pode ser objeto de qualificao quando relevante. 12.2 Exemplos de qualificao de pessoal incluem: desempenho de analistas de laboratrio; pessoal que desempenha procedimentos crticos; pessoal que realiza alimentao de dados em sistemas computadorizados.

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ANEXO
Validao de Processos Asspticos
Traduo do documento Recommendations on Validation of Aseptic Process. PI 007-2, de 01/07/2004 PIC/S; 1. Procedimento de Simulao de Processo Comentrios Gerais 1.1.1 O teste de simulao de processos deve imitar as situaes normais de enchimento de produto em termos de equipamentos, processos, pessoal envolvido e tempo decorrido durante o enchimento, bem como os tempos de espera. 1.1.2 Nos casos em que o enchimento acontece durante perodos extensos, ex. mais de 24 horas, o teste de simulao do processo deve se estender por todo o perodo padro de enchimento. Para se prevenir um nmero excessivo de unidades sendo envasadas, usualmente aceitvel que a mquina seja acionada por um tempo razovel, desde que a validade da simulao no seja diminuda por esse procedimento. 1.1.3 Deve ser considerado que gases inertes previnem o crescimento de microrganismos aerbicos. Portanto, para simulaes de processos estreis, ar filtrado deve ser usado em vez de gases inertes, tambm para quebrar o vcuo. Nos casos em que anaerbios so detectados no monitoramento ambiental ou teste de esterilidade, o uso de gs inerte deve ser considerado para uma simulao de processo, j que o gs inerte possibilita o crescimento de anaerbios. 1.1.4 Antes de se enumerarem os diferentes procedimentos de teste de simulao de processo, algumas explicaes preliminares so necessrias para a preparao de meio lquido, o qual usado para a grande maioria dos testes. Nos casos em que um meio nutriente lquido usado, deve ser preparado de maneira similar ao produto. O meio deve ser dissolvido em gua para injetveis em um tanque de fabricao padro. Se necessrio calor para dissolv-lo, ento, apenas o mnimo necessrio deve ser utilizado. O pH do meio deve ser medido e, se necessrio, ajustado de forma a entrar na faixa requerida. O meio deve ser filtrado assepticamente em um tanque de estocagem assptico usando o filtro de produo e os procedimentos normais. Em casos justificados, pode tambm ser aceitvel esterilizar o meio. Todos os tanques de estocagem asspticos devem ser envolvidos em um teste de simulao regularmente, a menos que um teste validado de presso ou vcuo seja rotineiramente realizado.

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1.1.5 Os itens seguintes ilustram os procedimentos de teste para os vrios testes de simulao para solues produzidas assepticamente, lifilos, suspenses, pomadas e ps, e resume as consideraes a serem feitas. 1.2 Produtos Lquidos 1.2.1 Produtos em Frasco Ampola 1.2.1.1 O meio de crescimento lquido para o teste de simulao preparado como descrito acima e mantido em tanque de estocagem estril pelo mximo de tempo permitido antes do incio do teste de simulao. Se a soluo a granel for estocada sob condies refrigeradas durante o tempo de estocagem, ento, isso tambm deve ser feito com o meio de cultura. Os frascos e tampas devem ser preparados como para a produo regular. 1.2.2 Produtos Estreis em Recipientes Plsticos 1.2.2.1 Gotas oftlmicas e nasais so tipicamente comercializadas em recipientes plsticos. Os recipientes, tampas e, quando aplicvel, selos, so lavados e esterilizados como na produo normal. Ao invs de esterilizao por calor, so usados irradiao ou xido de etileno. 1.2.2.2 Apesar de serem freqentemente utilizados para os ensaios de simulao, os recipientes plsticos transparentes geralmente so levemente opacos e conseqentemente impedem a identificao das unidades contaminadas que apresentem apenas uma leve nvoa. Nesses casos, o exame sob luz natural ou do ambiente pode no bastar. Nos casos em que recipientes opacos so usados para testes de simulao, todo o contedo deve ser removido para exame. 1.2.3 Produtos em Ampolas 1.2.3.1 Podem ser usadas ampolas do tipo aberta ou fechada. Elas devem ser esterilizadas por calor seco e, posteriormente, usadas no processo de simulao como realizado em produo normal. 1.3 Produtos injetveis em p 1.3.1 Existem duas possibilidades para a simulao desse processo. Ou por enchimento de meio de cultura lquido em um recipiente ou adio de um p (inerte ou meio de crescimento) antes ou aps a esterilizao de um diluente (gua para injetveis ou meio de crescimento). Materiais inertes normalmente usados incluem: polietilenoglicol 8000 e carboximetilcelulose. Esses materiais so normalmente esterilizados por irradiao. 1.4 Produtos em suspenso 1.4.1 Tal procedimento comparvel ao enchimento de produtos lquidos, exceto para a etapa de manuteno da suspenso dos ingredientes. A agitao ou recirculao deve ser 19

parte da simulao. Se adies asspticas so realizadas soluo granel, estas devem ser simuladas por meio do uso de lquidos/ps inertes e estreis. 1.5 Produtos liofilizados 1.5.1 A cristalizao do meio deve ser evitada, pois pode reduzir a probabilidade de recuperao dos organismos. 1.5.2 Dois mtodos de simulao so normalmente utilizados. No primeiro, um meio diludo submetido a um ciclo que remove a gua at que uma determinada concentrao seja obtida, mas sem congelamento. O segundo mtodo utiliza a concentrao mxima do meio e requer apenas vcuo parcial, enquanto a cmara deve ser mantida temperatura ambiente. Existe o risco de que o meio de cultura ferva e contamine a cmara, caso as condies no sejam controladas firmemente. A ausncia de fervura sob as condies definidas no ciclo deve ser confirmada. 1.6 Produtos semi-slidos (ex: pomadas estreis) 1.6.1 Para esse teste de simulao, o meio de cultura lquido espessado at a viscosidade adequada, usada no procedimento de produo rotineiro. Agar e carboximetilcelulose so agentes espessantes adequados. Outros agentes devem ser validados em relao s suas propriedades bacteriostticas e fungistticas. Tubos plsticos ou metlicos impedem o exame do meio in-situ. Normalmente, todo o contedo do tubo deve ser examinado e isso conseguido espremendo-se todo o contedo do tubo em uma placa de petri. Aps mistura, o meio examinado quanto turbidez e presena de colnias de fungos sob condies definidas de luminosidade ou por meio de realizao de teste de esterilidade. Se propriamente validado, um mtodo alternativo para a deteco de contaminao de produtos semi-slidos poderia ser o uso de meio que sofra alterao de cor na presena de contaminao. 1.7 Materiais para o Teste e Produtos de Pequeno Tamanho de Lote 1.7.1 Os processos em que o n de unidades muito pequeno (menos que 3.000 unidades) no permitem uma interpretao como a descrita no prximo item (item 2: Condies do Teste de Simulao). Assim, qualquer contaminao microbiana deve ser considerada como limite de alerta. As condies de teste e monitoramento, como incubao ou seleo de meio de cultura, permanecem as mesmas das corridas de lotes comerciais. 1.7.2 O tamanho dos lotes de simulao de processo para produtos de tamanho de lote pequeno deve ser, no mnimo, igual ao nmero de frascos envasados no produto comercial. 2. Condies do Teste de Simulao 2.1 Desempenho do Teste 20

2.1.1 O teste de simulao de processo deve seguir o mximo possvel os processos de fabricao assptica e incluir todas as etapas subseqentes de fabricao. Todos os equipamentos devem permanecer os mesmos da rotina, sempre que possvel. Devem ser usadas as combinaes apropriadas de tamanho do recipiente e abertura, bem como a velocidade da linha de processamento (preferencialmente devem ser usados os extremos). 2.1.2 O teste de simulao deve representar a situao de pior caso e incluir todas as manipulaes e intervenes de forma a representar a realidade durante um turno de trabalho. 2.1.3 Condies de pior caso so geralmente supostas quando se usa o maior recipiente com a boca de abertura mais larga, pois est mais tempo exposto ao ambiente. Entretanto, existem excees e entre elas esto as corridas com ampolas pequenas na velocidade mxima da linha, o que pode causar instabilidade das ampolas com quedas freqentes e, conseqentemente, maior nmero de intervenes do operador. 2.1.4 O volume de enchimento dos recipientes deve ser suficiente para permitir o contato de toda a superfcie recipiente/tampa quando este invertido e tambm deve ser suficiente para permitir a deteco de crescimento microbiano. 2.1.5 Se forem produzidos lotes menores que 3.000 unidades, o nmero mnimo de recipientes usados no processo de simulao deve ser igual ao do tamanho de lote comercial. 2.1.6 Testes de simulao devem ser realizados em dias e horrios diferentes durante uma semana e no apenas no incio de um dia de trabalho. 2.1.7 Se o mesmo processo conduzido em uma sala limpa separada, esta tambm deve ser validada. 2.2 Seleo de Meio de Cultura 2.2.2 Habilidade de permitir o crescimento de amplo nmero de microrganismos: o meio deve ser de baixa seletividade, por exemplo, ser capaz de permitir o crescimento de amplo nmero de microrganismos como Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Candida albicans, Aspergillus niger e Clostridium sporogenes. 2.2.3 A seleo do meio deve ser baseada na flora do local (por exemplo, que tenha sido isolada de monitoramentos). 2.2.4 Testes de promoo de crescimento devem demonstrar que o meio suporta recuperao e crescimento de um pequeno nmero de microrganismos, por exemplo, 10100 UFC/unidade ou menos.

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2.2.5 O teste de promoo de crescimento do meio utilizado para os estudos de simulao deve ser realizado aps o perodo de incubao, para demonstrar a habilidade do meio de sustentar o crescimento caso exista contaminao. O crescimento deve ser demonstrado dentro de 5 dias, na mesma temperatura de incubao usada durante o teste de simulao. 2.2.6 Transparncia: O meio deve ser claro para permitir fcil observao de turbidez. 2.2.7 Concentrao do Meio: As recomendaes do fabricante devem ser seguidas, a menos que concentraes alternativas tenham sido validadas quanto obteno dos mesmos resultados. 2.2.8 Filtrabilidade: Se um filtro usado em um processo de fabricao assptico, o meio deve ser capaz de ser filtrado atravs do mesmo grau de filtro usado na produo. 2.3 Condies de Incubao 2.3.1 geralmente aceitvel a incubao a 20-25C por um mnimo de 14 dias sem que tenham sido coletados dados para fundamentar este esquema de incubao. Da mesma maneira, aceitvel um esquema de incubao de duas temperaturas, 20-25C por um mnimo de 7 dias seguido imediatamente por incubao a temperatura maior (no excedendo 35C) por um tempo mnimo total de incubao de 14 dias. Outros esquemas devem ser baseados em dados que os apiem. 2.3.2 Antes da incubao, os recipientes com o meio de crescimento devem ser invertidos ou manipulados de forma que toda a superfcie interna, incluindo a superfcie da tampa, seja perfeitamente molhada pelo meio. Os recipientes no devem ser cheios completamente, de forma que exista oxignio suficiente para o crescimento de aerbios estritos. Da mesma forma, os recipientes no devem ser cheios com gases inertes ainda que o produto seja (ver comentrios gerais do captulo 3.1). 2.3.3 Os microrganismos presentes nos recipientes do teste de simulao devem ser identificados at o gnero e, preferencialmente, espcie, para ajudar na determinao das possveis fontes de contaminao. 2.4 Leitura do Teste 2.4.1 Durante a inspeo, os recipientes devem ser comparados com um recipiente sabidamente estril, j que alguns crescimentos microbianos aparecem como uma nvoa plida que dificulta a deteco, a menos que haja um recipiente de controle negativo. O pessoal deve ser treinado para essa tarefa. 2.5 Freqncia do Teste 2.5.1 O fabricante deve se basear em suas circunstncias individuais para finalmente decidir se testes mais freqentes que os requeridos neste captulo devem ser realizados. 22

2.5.2 Deve haver distino entre os testes de simulao de liberao e de rotina. 2.5.3 Um teste de liberao consiste em trs simulaes consecutivas satisfatrias por turno e deve ser realizado antes que a fabricao de rotina seja iniciada. 2.5.4 Testes de simulao de liberao devem ser realizados, por exemplo, para novos processos, novos equipamentos ou aps mudanas crticas no processo, equipamento ou ambiente, como por exemplo, mudanas significativas de pessoal (novo turno), modificaes nos equipamentos diretamente em contato com o produto ou modificaes no sistema de ar. 2.5.5 Um teste de simulao de rotina consiste em um teste de simulao satisfatrio por turno e principalmente realizado para o monitoramento peridico das condies asspticas durante a fabricao de rotina, mas tambm aps mudanas menos crticas do processo, equipamento ou ambiente ou se as linhas de processo permanecerem ociosas por mais de seis meses. 2.5.6 Testes de simulao de rotina devem ser realizados com cada turno de cada linha de processo ao menos duas vezes por ano sob a condio de que no tenha havido nenhuma mudana nos procedimentos normais de produo e que nenhum limite de ao tenha sido excedido. 2.5.7 Exceder um limite de ao requer revalidao. Dependendo do resultado da investigao, essa revalidao pode requerer a incluso de um a trs testes de simulao de processo satisfatrios. 3. Interpretao de Resultados 3.1 Aps o perodo de incubao dos recipientes cheios com meio de cultura, estes devem ser visualmente examinados quanto ao crescimento microbiano. Recipientes contaminados devem ser examinados quanto evidncia de defeitos no recipiente/tampa, os quais poderiam comprometer a integridade do sistema de embalagem. Recipientes danificados no devem ser includos como falhas (resultados positivos) durante a avaliao dos resultados. 3.2 Outras abordagens podem ser usadas para a determinao de limites e critrios de aceitao. 3.3 Um mtodo (Mtodo 1) determinar uma taxa de contaminao como um valor absoluto (ex.: 0,1%) com base no nmero mnimo de unidades envasadas e o outro mtodo (Mtodo 2) usar um mtodo estatstico baseado na distribuio de Poisson de unidades cheias contaminadas. Entretanto, a aplicao do Mtodo 2 garante um nvel de segurana maior. 3.4 Idealmente, a taxa de contaminao deve ser zero. Entretanto, a taxa de contaminao atualmente aceita deve ser menos que 0,1% com um limite superior de confiana de 95%, 23

de acordo com o Anexo I do Guia de BPF EU/PIC/S. Para se calcular o pior caso da taxa de contaminao para uma freqncia de falhas observadas, pode-se utilizar a tabela abaixo. O nmero indicado como limite superior de confiana 95% descreve o nmero mximo de falhas que pode ser esperado, em uma populao real, para um nmero de falhas observado, com uma certeza de 95%. Tabela: Relao entre o nmero observado de falhas e o limite superior de confiana 95% n de 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 falhas observadas LSC 95% 3 4,74 6,3 7,75 9,151 10,51 111,84 13,15 14,43 15,71 16,96 [Ref.: The Use of Simulation Tests in the Evaluation of Processes for the Manufacture of Sterile Products, Parenteral Society UK, 1993] 3.5 A taxa mxima de contaminao que pode ser esperada com uma certeza de 95% para uma freqncia de falhas observada pode ser calculada pela seguinte frmula: Taxa de contaminao = Limite superior de confiana 95% Nmero de unidades cheias x 100% 3.6 Exemplo 1: Se 3.000 unidades foram cheias e foram observadas duas unidades contaminadas, o limite de confiana superior de 95% para a taxa de contaminao seria no mais que 6,3/3.000 x 100% = 0,21%. Essa taxa seria maior que o valor requerido (menor que 0,1%) e, portanto, seria inaceitvel. 3.7 Exemplo 2: Se 3.000 unidades foram cheias e nenhuma unidade contaminada foi observada, o limite de confiana superior de 95% para a taxa de contaminao seria no mais que 3/3.000 x 100% = 0,1%. Sendo 3 um nmero inteiro e considerando-se que o valor real levemente menor que 3, essa taxa seria menor que o valor requerido (menos que 0,1%) e, portanto, seria aceitvel. 3.8 Isso significa, por um lado, que o nmero mnimo de recipientes a serem envasados durante um teste de simulao realizado segundo o Mtodo 2 de 3.000 unidades e, por outro lado, que no deve haver recipiente contaminado no caso de encher-se o nmero mnimo de 3.000 unidades. 3.9 responsabilidade de cada fabricante assegurar que um nmero estatisticamente vlido de recipientes seja envasado durante um teste de simulao de processo. 3.10 O fabricante deve estabelecer limites de alerta e ao para cada tamanho de lote de simulao de processo. 3.11 Para se atingir o limite de confiana adequado de condies de processamento confiveis, so necessrios repetidos testes de simulao satisfatrios. 24

Aes Corretivas: 3.12 O fabricante deve agir conforme os limites de alerta e ao pr-determinados para os diferentes tamanhos de lotes dos testes de simulao. 3.13 Taxas de contaminao de testes de simulao acima de 0,1% devem ser investigadas e so necessrios testes repetidos. Exceder um limite de alerta duas vezes deve ser considerado como excedendo o limite de ao. O fabricante deve indicar em um POP o que deve ser feito nesses casos. 3.14 Todos os microrganismos contaminantes devem ser identificados at o gnero e, preferencialmente, espcie, ainda que os limites de alerta e ao no tenham sido atingidos, de forma a tornar-se praticvel a determinao da possvel fonte de contaminao. 3.15 Se um teste de simulao de processo falha, devem-se levar em considerao os produtos envasados entre o ltimo teste satisfatrio e o teste que falhou. O registro de qualquer desvio durante o teste de simulao importante para se permitir futura rastreabilidade da causa e avaliao das conseqncias. A investigao deve identificar os lotes que poderiam ter sido afetados durante esse perodo e a disposio destes deve ser reavaliada.

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VALIDAO DE LIMPEZA

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Validao de Limpeza 1 - Consideraes Iniciais importante estabelecer que no existe um nico caminho para executar um processo de validao de limpeza e que o ponto comum a ser buscado a existncia de critrios, parmetros e metodologias que sejam cientificamente justificveis e que demonstrem claramente que o procedimento de limpeza produz resultados que esto de acordo com as especificaes pr-estabelecidas. 2 - Procedimento de Limpeza. O primeiro passo em um estudo de validao de limpeza proceder avaliao do prprio procedimento de limpeza. No incomum que as empresas percam muito tempo elaborando metodologias de deteco de resduos e complexos planos de amostragem sem antes rever o procedimento de limpeza para assegurar que o mesmo lgico e deve, portanto, ser eficaz. Abaixo listamos alguns passos que devem ser verificados no procedimento de limpeza adotado: I. Existncia de procedimentos de limpeza escritos, aprovados e com seus respectivos registros de treinamento anexados. Somente os funcionrios treinados podem executar o processo de limpeza. II. O procedimento deve detalhar os pontos crticos do equipamento e a maneira como cada ponto deste deve ser limpo. Cdigos de identificao devem ser adotados na existncia de vrios pontos crticos como registros ou vlvulas em longas linhas de envase para minimizar o risco de confuses ou esquecimentos por parte dos operadores que executam a limpeza. III. No caso de limpeza manual, ideal que o procedimento detalhe os tempos, quantidade de solvente utilizado, tipo de solventes, tipo de detergente e os mtodos empregados na limpeza, ou seja, quantas vezes uma determinada rea deve ser esfregada, por quanto tempo e em que sentido. Isso vital para que seja evitada a ocorrncia de subjetivismos entre os operadores. IV. O material utilizado na limpeza deve ser padronizado, o procedimento deve detalhar ou fazer referncia metodologia de preparao do detergente, estabelecendo sua concentrao de uso. A concentrao de uso do detergente e sua marca so imutveis aps a 27

validao do procedimento de limpeza, qualquer alterao nesses itens deve ser precedida de novo estudo de validao ou justificativa plausvel antes que o procedimento seja aplicado na rotina. V. O procedimento deve definir por quanto tempo o equipamento pode permanecer sujo, antes que a limpeza seja executada, pois a efetividade de um procedimento de limpeza inversamente proporcional ao tempo que o mesmo permanece sujo, sobretudo para produtos tpicos, suspenses, formulaes com gelatina, onde a secagem do resduo aumenta consideravelmente sua dificuldade de limpeza. Caso seja definido que o equipamento pode permanecer sujo por 24 horas antes da execuo da limpeza, a execuo da limpeza no estudo de validao dever sempre ser conduzida nesse prazo limite para assegurar que o procedimento eficaz em seu pior caso. VI. O procedimento deve definir, sobretudo para equipamentos utilizados na manipulao de produtos susceptveis contaminao microbiolgica, por quanto tempo o equipamento pode permanecer limpo sem que uma nova limpeza tenha que ser executada, o que visa evitar que uma possvel proliferao microbiana no interior do recipiente contamine o produto. Jamais um equipamento, aps ser limpo, deve permanecer com gua estagnada, seja no seu interior ou no interior de suas vlvulas. O estudo de validao deve assegurar que as operaes de limpeza e armazenagem no permitam proliferao microbiana. VII. Equipamentos ou materiais dedicados podem ser exigidos em alguns casos: filtros de leitos fluidizados, produtos com alta atividade biolgica ou toxicidade. Em casos de campanhas, onde so realizadas limpezas parciais entre diferentes lotes de produo, a validao de limpeza deve definir o tempo mximo de campanha. No estudo, deve ser considerada tambm a pesquisa das impurezas. Na etiqueta de identificao do status de limpeza deve constar nome, concentrao, lote do ltimo produto utilizado no equipamento ou utenslio, prazo de validade da limpeza, nome dos funcionrios que executaram e supervisionaram a limpeza.

3 - Protocolo de Validao de Limpeza Abaixo est listado o contedo chave de um protocolo de validao de limpeza: I. Objetivo do processo de validao. II. Definio das responsabilidades. III. Descrio do equipamento a ser usado com identificao do modelo e srie, cdigo de identificao e localizao do equipamento. IV. Procedimentos de limpeza escritos e aprovados, para todos os equipamentos ou partes destes, se necessrio (citao ou cpia do procedimento em questo). 28

V. Definio dos critrios utilizados para a escolha do agente de limpeza. VI. Relao de produtos que so utilizados em cada equipamento objeto do estudo, especificando forma farmacutica, concentrao do(s) princpio(s) ativo(s), tamanho de lote, solubilidade em solventes, toxicidade etc... O ideal que esses dados estejam tabelados para melhor visualizao. VII. Definio do intervalo entre o final da produo e o incio dos procedimentos de limpeza. VIII. Definio do intervalo entre a limpeza do equipamento e utilizao. IX. Procedimento detalhado da preparao da soluo de detergente. X. Nmero de ciclos de limpeza avaliados consecutivamente com os respectivos nmeros de lotes dos produtos. XI. Quando a empresa optar pela realizao de monitoramentos aps a validao de limpeza, devero ser estabelecidos em que casos tal monitoramento poder vir a ser aplicado. XII. Relatrios de qualificao dos instrumentos/equipamentos utilizados XIII. Procedimento de amostragem escolhido, incluindo a justificativa tcnica de sua escolha e os procedimentos necessrios sua realizao. XIV. Identificao clara e inequvoca dos pontos de amostragem, incluindo a justificativa tcnica de sua escolha. XV. Identificao dos funcionrios que sero responsveis pela limpeza e pela amostragem. XVI. Estudos de recuperao para a amostragem adotada, quando aplicvel. No caso de swab o estudo de recuperao dever conter a razo tcnica da escolha do solvente utilizado no swab, os testes que foram feitos para definio do fator de recuperao (contaminao de placas, nmero de analistas testados) e o clculo utilizado para a definio do fator de recuperao. No clculo final do fator de recuperao, sugere-se levar em considerao o menor resultado de recuperao encontrado e no a mdia dessas recuperaes. Resultados com alta discrepncia, para os fatores de recuperao, obtidos por um mesmo analista ou analistas diferentes devem ser investigados com o objetivo de eliminar a causa da disperso. Fatores de recuperao acima de 75,0% so desejveis. Os procedimentos e clculos detalhados para execuo de um estudo de recuperao encontram-se no Anexo I. XVII. Metodologia analtica validada para o propsito pretendido.

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XVIII. O critrio de aceitao e sua explicao cientfica abrangendo resduos de produtos anteriores, detergente, contaminao microbiana e outros que sejam cabveis. XIX. A extenso do estudo aplicado (outros produtos, processos e equipamentos para os quais o procedimento extensvel e pode ser considerado validado). XX. Quando a revalidao deve ser aplicada. Observaes:
Para equipamentos dedicados ou entre campanhas, a adoo somente do critrio visualmente limpo aceitvel, mesmo em um estudo de validao de limpeza, desde que haja conjuntamente avaliao e comprovao de que a contaminao microbiolgica est sob controle e que no esto sendo geradas impurezas a partir dos resduos do produto anterior. Durante a execuo do estudo, caso os resultados determinados para os resduos entre diferentes limpezas estejam muito dispersos, pode ser necessria uma investigao para assegurar que a execuo por parte dos operadores vem ocorrendo de maneira uniforme. Caso o problema seja considerado como proveniente do desempenho dos operadores, um novo programa de treinamento dever ser executado. A validao do procedimento de limpeza estende-se somente s reas onde o produto ou ativo farmacutico elaborado entra diretamente em contato (superfcie interna de reatores, tanques, envasadoras, equipamentos de embalagem primria e utenslios de pesagem) ou superfcies que eventualmente possam ter contato com o produto (selos, flanges, eixos de mistura, ventiladores de estufas e elementos de aquecimento). O procedimento de limpeza das reas onde o produto ou ativo farmacutico no entra em contato direto no faz parte do estudo de validao de limpeza. No mnimo trs aplicaes consecutivas do procedimento de limpeza devem ser executadas demonstrando sucesso para que o procedimento possa ser considerado validado. O critrio de testar at limpo no considerado aceitvel. Tal conceito envolve limpeza, amostragem e teste, com a repetio dessa seqncia at que um limite de resduo aceitvel encontrado. Para um sistema ou equipamento com o processo de limpeza validado, essa prtica de testar at limpo no deve ser utilizada. A prtica de testar at limpo no deve substituir a necessidade de validao dos procedimentos de limpeza. A prpria freqncia de monitorao deve ser omitida ou diminuda aps a validao, sendo seu uso justificvel somente em situaes especiais, como a execuo do procedimento de limpeza por operador recm treinado ou sua execuo fora das condies estabelecidas no protocolo. Os mtodos analticos devem ser desafiados em combinao com os mtodos de amostragem usados para demonstrar que os contaminantes podem ser recuperados da superfcie do equipamento e para demonstrar a que nvel os mesmos so recuperados. Essa etapa necessria antes da avaliao dos resultados provenientes das amostras, pois estes devem ser corrigidos pelos fatores de recuperao. Testes negativos podem ser resultantes de tcnicas de amostragem incorretas. Devem ser utilizados agentes de limpeza com composio conhecida e definida.

4. Amostragem. Abaixo, listamos os dois mtodos de amostragem mais comuns, com suas vantagens e desvantagens. O mtodo de extrao por placebo ou produto tambm posto, no entanto, este pouco recomendvel:

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MTODO AMOSTRAGEM DIRETA DA SUPERFCIE (SWAB)

VANTAGENS
Resduos secos e insolveis podem ser retirados. Permite o estabelecimento do nvel de contaminao por rea, estabelecendo onde o procedimento precisa ser melhorado e se realmente os pontos crticos correspondem s expectativas. Permite a recuperao do contaminante a partir de reas onde a gua de rinsagem teve contato deficiente.

DESVANTAGENS
A rea a ser amostrada deve permitir livre acesso ao operador, o que impraticvel em muitos equipamentos. O solvente e o material do Swab no deve ser fonte de contaminao adicional ou interferir na metodologia analtica. A porcentagem de recuperao do ativo por parte do Swab deve ser estabelecida utilizando um estudo de recuperao que mimetiza exatamente o procedimento utilizado na prtica. (mesmo Swab, placa com o mesmo tipo de ao do equipamento, definio da rea). Possvel interferncia do material de construo do Swab deve ser avaliada durante o estudo de validao da metodologia analtica. Causa a diluio do contaminante, o que s vezes compromete ou impossibilita o desempenho da metodologia analtica. O contaminante pode no ser solvel no solvente utilizado. O contaminante pode estar ocludo ou aderido em alguma superfcie, de modo que a simples rinsagem no capaz de retir-lo. A metodologia analtica utilizada deve ser especfica para o contaminante, mtodos no especficos como a adoo do critrio farmacopico para a gua utilizada na rinsagem no so aceitveis. Em alguns casos, como por exemplo, com bicos de envase, as primeiras pores extradas sempre sero as mais contaminadas. Portanto a uniformizao com todo o contedo deve ser feita. Dilui muito o contaminante e aumenta consideravelmente o nmero de possveis interferentes, dificultando o trabalho da metodologia analtica utilizada. A contaminao do placebo ou do produto no uniforme, podendo estar concentrada nos pontos que passaro primeiro pelas regies de maior contaminao.

AMOSTRAGEM INDIRETA DA SUPERFCIE (AMOSTRAS DE RINSAGEM)

Permite a amostragem de grandes reas. Permite a amostragem de reas de difcil acesso como bicos de envase, tubulaes e pequenas peas.

EXTRAO POR PLACEBO OU PRODUTO

No existem vantagens, tal metodologia no recomendvel.

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Observaes:
Recomenda-se que os solventes utilizados para umedecer o swab sejam de grau analtico, de adequada estabilidade e solubilidade para as substncias ativas a serem amostradas. O swab deve ser de tamanho especfico e feito de material adequado que no interfira com a metodologia analtica. As amostras devem ser manuseadas de acordo com a sua estabilidade antes da execuo da sua anlise. Por exemplo: protegidas da luz, gaseificadas com nitrognio, congelar ou analisar imediatamente.

5. Determinao dos Limites de Aceitao. Vrias metodologias tm sido propostas para a determinao dos limites de aceitao. Aqui especificaremos trs delas com suas possveis variaes individuais: I. Presena de no mais que 0,1%; 1/1000 ou a milsima parte da dose diria mnima do contaminante na dose diria mxima do produto subseqente. II. No mais que 10ppm do contaminante no produto subseqente. III. Nenhuma quantidade de resduo deve ser visvel aps a execuo do procedimento de limpeza. Recomenda-se a aplicao do mais severo dentre os trs critrios, sendo que o critrio VISUALMENTE LIMPO deve ser includo em todos os procedimentos de limpeza executados, exceto naqueles em que a limpeza no pode ser verificada visualmente. Tais mtodos so aplicveis aos resduos de produtos e de detergentes. No so aplicveis aos testes microbiolgicos. Exemplos de clculos utilizados para determinao dos limites de aceitao encontram-se no ANEXO II. 6. Definio do Pior Caso (Worst Case) O nmero de combinaes possveis entre produtos contaminantes e subseqentes pode assumir propores to grandes que inviabilizariam a execuo de um estudo abrangendo todas as possibilidades, portanto, a escolha do pior caso para o qual um determinado procedimento deve ser exposto vital para que o processo de validao se torne praticvel. O pior caso uma situao, s vezes hipottica, onde se estabelece a pior situao que poderia acontecer em uma linha de produo no que se refere criticidade da limpeza. O pior caso formado pelo contaminante (produto manipulado previamente na respectiva linha de produo e que poderia vir a contaminar o subseqente) e subseqente (produto que ao ser contaminado levaria ao paciente a maior dose do contaminante em questo). O melhor candidato a contaminante aquele que apresenta a melhor combinao das seguintes propriedades: Menor Solubilidade no Solvente Utilizado no Procedimento de Limpeza. Mais Difcil de ser Removido Segundo a Experincia dos Operadores. 32

Maior Toxicidade. Menor Dose Teraputica. A principal caracterstica a ser observada no contaminante a solubilidade: a escolha do menos solvel basta como critrio. Os outros critrios tambm podem ser avaliados, mas dentro de um sistema de pontuao onde a solubilidade tem a ponderao maior dentre todos os outros critrios. O candidato a melhor produto subseqente aquele que apresentar o menor valor para a razo: Menor Tamanho de Lote Maior Dose Teraputica A adoo de planilhas eletrnicas facilita a determinao do pior caso. A empresa tambm pode adotar a escolha de um pior caso imaginrio, no levando em conta um subseqente real e sim um imaginrio que agregue as piores qualidades possveis, ou seja, tal subseqente imaginrio ter o menor tamanho de lote e a maior dose teraputica, fato que nem sempre est associado em um mesmo produto. Tal critrio, embora parea demasiadamente cuidadoso, serve para construir um estudo de validao de limpeza robusto, que no futuro suporte a incluso de novos produtos ou tamanhos de lote na rota de fabricao, sem que haja a necessidade da realizao de nova validao. 7. Metodologia Analtica Empregada A metodologia analtica utilizada deve prover uma medida que seja correlacionvel a uma concentrao do contaminante. No so aceitveis mtodos que fazem, por exemplo, a simples anlise da gua de rinsagem atestando que a mesma atende os critrios farmacopicos equivalentes ao seu grau de pureza: tais mtodos no so especficos para o resduo pesquisado. Deve existir um trabalho de validao para a metodologia empregada na validao de limpeza. Os mtodos analticos utilizados devem ser desafiados em combinao com os mtodos de amostragem utilizados, para demonstrar que os contaminantes podem ser recuperados a partir da superfcie do equipamento com certa consistncia. Isso necessrio antes que qualquer concluso seja feita a respeito dos resultados encontrados. Resultados negativos pode ser uma conseqncia de uma pobre metodologia de amostragem. Observaes relativas ao uso do TOC:
O uso do equipamento de TOC para a determinao de resduos em validao de limpeza tem crescido. Seu uso possvel, no entanto, a metodologia criada deve ser validada como qualquer outra, nos mesmos parmetros, e o limite de aceitao estabelecido deve ser correlacionado a um valor determinado de TOC, no

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sendo aceitveis, portanto, valores empricos como 500 ppb, pois tais valores no podem por si s estabelecer uma correlao com a concentrao do contaminante. Alm disso, para anlises em equipamentos de TOC necessrio que os compostos sejam solveis em gua. Compostos solveis em gua so raros em validao de limpeza, pois o critrio de escolha para o pior caso geralmente a insolubilidade em gua, portanto, esse equipamento geralmente mais utilizado para resduos de detergentes, que so plenamente solveis em gua. Os resultados obtidos pelas leituras de TOC devem ser corrigidos por brancos analticos, representados pela gua utilizada no processo de limpeza mais os instrumentos utilizados na amostragem.

Observaes relativas ao uso de HPLC:

Deve ser dada ateno especial validao dos limites de deteco e quantificao. Validao de limpeza geralmente significa baixos limites de aceitao, o que s vezes dificulta o desempenho do mtodo. Os mtodos cromatogrficos tm uma grande vantagem em relao ao TOC, pois so especficos, ou seja, o resultado encontrado gerado pelo contaminante pesquisado. J no TOC, o resultado encontrado pode sofrer interferncia de qualquer composto orgnico que venha a contaminar a amostra. O limite de aceitao adotado para o contaminante deve estar dentro do limite de quantificao da metodologia empregada e tal limite de quantificao deve ter sido testado quanto sua preciso e exatido.

Observaes relativas ao uso da Espectrofotometria no Ultravioleta-Visvel:

Deve ser dada ateno especial validao dos limites de deteco e quantificao. Essa instrumentao tem sido muito utilizada para anlise de resduos de detergentes, empregando s vezes mtodos colorimtricos para tal finalidade. Deve-se avaliar a especificidade do comprimento de onda escolhido para a deteco da substncia alvo, atestando que o mesmo no sofre interferncia de outros resduos ou do material utilizado na amostragem (solvente, swab, etc...), sendo que tal verificao faz parte do estudo de validao da metodologia.

Observaes relativas ao uso de outros mtodos:

Mtodos no especficos, tais como condutividade, podem ser empregados para resduos de detergentes e outros compostos inicos, desde que corretamente validados para esse fim.

8. Controle de Mudana Pontos da validao de limpeza sujeitos ao controle por parte do procedimento de controle de mudanas: I. Procedimentos de limpeza; II. Mtodos analticos; III. Equipamentos; IV. Detergentes; V. Formulaes dos produtos; VI. Processos de fabricao; 9. Relatrio de Validao O Relatrio de validao deve incluir entre outros: I. Resultados dos testes ordenados pelo protocolo. Os dados brutos devem estar acessveis. II. Comparao/avaliao dos resultados contra os critrios de aceitao pr-definidos. 34

III. Descrio e avaliao dos desvios em relao ao planejado. IV. Concluses e recomendaes, particularmente em relao ao monitoramento necessrio ou atividades de validao posteriores, se necessrio. V. Aprovao formal do respectivo mtodo.

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Anexo I
Determinao dos Fatores de Recuperao para Amostragens Diretas (Swab) e Indiretas (Amostras de Rinsagem) por meio de Estudos de Recuperao. Introduo. O mtodo analtico deve ser desafiado em combinao com o mtodo de amostragem utilizado, a fim de demonstrar que os contaminantes podem ser recuperados da superfcie do equipamento e demonstrar o nvel de recuperao e sua consistncia. Por nvel entende-se a porcentagem do resduo que pode ser recuperada no meio em que est aderido, e por consistncia, a disperso dos valores encontrados para amostragens repetidas feitas sob a mesma condio. Esse procedimento antecede qualquer discusso a respeito dos resultados encontrados no estudo de validao de limpeza. Procedimento para Amostragem Direta (Swab). Os itens abaixo so pr-requisitos para que o estudo de recuperao possa ser executado: Limite Mximo de Contaminante por rea da Rota de Sntese (Passo B do anexo II). Limite de Aceitao na Amostra Analisada (Passo C do anexo II). Metodologia Analtica validada, capaz de analisar o item 2. Swabs de mesmo tipo e material que sero utilizados. Placas de mesmo material dos pontos de amostragem eleitos, com rea igual que ser amostrada pelo Swab, geralmente so utilizadas placas de 25cm2. Por mesmo material entende-se, por exemplo, mesmo tipo de ao e grau de polimento. Exemplo de carter orientativo: 0,7g/ cm2. 3,5g/ mL. OK OK Placas de Ao Inox 316L com 25cm2 O procedimento consiste em preparar uma soluo do contaminante em um solvente de elevada pureza, sendo desejvel tambm que este seja acentuadamente voltil. A concentrao dessa soluo deve ser tal, que permita a adio de 17,5g* do contaminante na placa Se usarmos uma soluo de baixa concentrao, o volume a ser inoculado na placa para se obter 17,5g ser muito grande, dificultando a secagem e facilitando perdas. No entanto, solues muito concentradas inocularam pequenas quantidades na placa para se chegar aos 17,5g, o que pode causar a concentrao da contaminao em certos pontos da mesma, prejudicando a homogeneidade. Um meio termo deve ser escolhido e utilizado. No exemplo acima, utilizaremos uma soluo com uma concentrao de 17,5g/ mL, que utiliza como solvente o isopropanol, de modo que 1mL dessa soluo fornecer 17,5g placa. Posteriormente, um nmero x de placas, geralmente 5, 6 ou 10, deve ser contaminado com 1mL da soluo. Tais placas devem ser secas. 36

Aps a secagem, cada uma delas deve ser amostrada de acordo com os passos abaixo: Pr-tratar o swab no volume do solvente de extrao** determinado (5mL) contido em um tubo de ensaio; Pressionar o swab contra a parede do tubo para retirar o excesso; Passar o swab na superfcie da placa contaminada, uniformemente com um dos lados na direo horizontal e com o outro lado na direo vertical para cobrir toda a rea; Cortar o cabo do swab e coloc-lo na soluo de extrao contida no tubo; Extrair o contaminante do swab, introduzindo o tubo no ultra-som. As solues formadas aps a extrao devem ser analisadas*** contra um padro. A resposta de cada amostra, dividida pela resposta do padro e multiplicada por 100 fornecer o fator de recuperao de cada uma. desejvel que tais valores estejam acima de 75%****, e que a disperso entre eles no seja acentuadamente elevada. O procedimento deve ser repetido com as diferentes pessoas que o executaro na prtica para evidenciar possveis falhas ou individualidades. Caso os resultados no sejam satisfatrios, a tcnica de uso do swab deve ser revista, assim como o tipo de solvente utilizado na extrao. A causa da no conformidade deve ser investigada, valores dispersos geralmente so oriundos do uso inadequado do swab e resultados baixos para a recuperao geralmente so devidos a solventes com baixo poder de extrao. Sugere-se que todos os resultados encontrados para as amostras no estudo de validao de limpeza sejam corrigidos pelo menor valor encontrado para o fator de recuperao antes de serem analisados. *17,5g = Corresponde quantidade de contaminante permitida em 25cm2 de rea (1 placa), obtido pelo produto do Passo B (0,7g/ cm2) pela rea da placa (25cm2). **Como soluo de extrao, deve ser utilizado um solvente que, reconhecidamente, seja capaz de solubilizar o contaminate. ***Caso as amostras sejam analisadas por HPLC, a etapa de filtrao das mesmas, dependendo do tipo de filtro utilizado, pode prejudicar o fator de recuperao. ****Pode ser necessrio empregar mais que um swab para obter valores de recuperao satisfatrios. Procedimento p/ Amostragem Indireta (Amostras de Rinsagem). O procedimento segue a mesma linha at a etapa de amostragem da placa contaminada. Neste caso, h duas maneiras indicadas: Um mtodo envolve o posicionamento vertical da placa contaminada no interior de um bquer, em seguida um volume definido da soluo de extrao lanada sobre a placa com o auxlio de uma pipeta, a placa ento retirada e a soluo contida no bquer analisada pelo mtodo. 37

O segundo procedimento requer o posicionamento da placa em uma apropriada quantidade de solvente de extrao contido no interior de um bquer e agitao cuidadosa do conjunto por cerca de 30 segundos. A placa e a soluo de extrao so separados a fim de interromper o processo de extrao e em seguida a ltima analisada.

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Anexo II
Determinao dos Limites de Aceitao. Critrio 1 0,1% da dose limite Passo A: Determinao do limite de aceitao no produto subseqente.
Fator de Segurana: 0,001, milsima parte, 0,1%. Obs: Em alguns casos, podem ser usados fatores diferentes. Exemplo: Produtos Tpicos (0,01 ou 1%); Parenterais ou de elevada atividade (0,0001 ou 0,01%) Mnima Dose Diria do Contaminante * em mg Tamanho Mnimo do Lote do Subseqente em g ou mL Fator de Converso: mg para g

Limite Mximo Contaminante Subseqente em g

do no

A = 0,001 x MTDcont x MBSsubs x 1000 MaxTDsubs Mxima dose Diria

do Subseqente na mesma unidade do MBS

Passo B: Determinao do limite de aceitao por rea.

Limite de Aceitao do Contaminante 2 por cm de rea compartilhada em 2 g/ cm

B=A SRSA

rea Compartilhada pelos Produtos 2 em cm .

Passo C: Determinao do limite de aceitao na amostra analisada. Toda a rea Limite de Aceitao do C = B x REA compartilhada no caso de Contaminante por mL Volume gua de rinsagem ou a da soluo a ser
analisada. Em g/mL. Volume Utilizado na Rinsagem ou Volume Utilizado na Recuperao do Swab em mL rea amostrada no caso 2 de Swab em cm .

Consideraes: A rea utilizada nos clculos no pode ser a rea de um nico equipamento, pois, nesse caso, no estaramos levando em conta a contaminao que o produto pode sofrer ao longo de toda linha de produo. Deve ser utilizada a rea compartilhada por esses produtos em sua rota de fabricao. Os termos e as unidades utilizadas podem variar. Quanto s unidades, somente aquelas que so idnticas podem ser cortadas. A posio dos termos e a construo das frmulas podem variar, por exemplo, o termo MBSsubs freqentemente aparece somente no Passo B. Tal ordem no influencia o resultado final. Caso a MTDcont, dose teraputica mnima do contaminante, no seja conhecida, como no caso dos detergentes, poder ser utilizado o NOEL (nvel de efeito no observado), sendo o mesmo calculado pela frmula abaixo:
LD50 expressa em mg/ kg NOEL expresso em mg.

NOEL: LD50 x 70 2000

Constante Emprica.

O NOEL, caso utilizado, substitui os termos 0,001 x MTDcont no clculo do Passo A. 39

Critrio 2 10 ppm Nesse caso, o limite de aceitao do contaminante no produto subseqente 10ppm, ou seja, aceita-se que o produto a ser removido esteja presente na forma farmacutica do prximo produto em uma concentrao de 10ppm. Nos clculos, somente o Passo A se altera, passando a figurar como: A = 10 x MBSsubs Em g ou
Em ppm (g/ mL ou g/ g) mL

Os passos B e C so calculados da mesma maneira. A adoo do limite de 10ppm justificada somente como teto, ou seja, no caso em que os outros limites baseados em toxicidade ou em dose teraputica se apresentem mais altos, pois mesmo que os limites altos sejam justificveis, sua adoo foge a lgica da BPF. Em outros casos no deve ser adotado, pois no cientificamente justificvel, caso ainda assim o mesmo seja aplicado, a empresa dever apresentar bibliografia que comprove que esse nvel do contaminante especfico no acarreta riscos sade.

Critrio 3 Visualmente Limpo o critrio bsico e mnimo que deve estar presente, como critrio de aceitao, em todo protocolo para validao de limpeza. Para a adoo nica do critrio visualmente limpo, a empresa dever primeiramente definir o limite de aceitao do contaminante no produto subseqente (A) e em seguida o limite de aceitao do contaminante por unidade de rea da rota de fabricao (B). Posteriormente, placas do mesmo material de construo das diversas partes da rota de fabricao devero ser contaminadas com valores prximos a B (idealmente 5 pontos, 1 central e 2 distribudos em cada extremidade) e dever ser provado que, em mesmas condies de luminosidade e perspectiva de viso, o operador capaz de notar que as placas contaminadas encontram-se sujas, assegurando, portanto, que quando ateste que um equipamento encontra-se visualmente limpo, a quantidade de contaminante presente em sua superfcie menor que o B estabelecido. Placas sem o contaminante (brancos) devero ser includas neste estudo para avaliar a incidncia de falsos positivos pelo operador. Para que tal processo seja vlido, o operador deve sempre diferenciar as placas contaminadas das no contaminadas.

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REVISO PERIDICA DE PRODUTO (RPP)

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Reviso Peridica de Produto Consideraes Iniciais: A Reviso Peridica de Produtos (RPP) tem o objetivo de contribuir para verificao da consistncia dos processos existentes, bem como da adequao das especificaes em uso, tanto para matrias primas como para produto acabado, de maneira a fornecer uma reviso do desempenho de produtos e processos, evidenciando o aparecimento de tendncias no usuais, que requeiram ajustes ou alteraes. O processo, normalmente, inclui uma reviso do desempenho em relao s expectativas, com o desenvolvimento de planos de ao para a conduo das alteraes necessrias. Determinao da necessidade de alteraes nas especificaes de produto: Durante a reviso dos dados do produto por um perodo extenso de tempo, pode tornar-se evidente a necessidade de alterao de suas especificaes. Por exemplo, se a reviso demonstrar que muitos lotes de um determinado comprimido no atendem s especificaes de umidade, isso poderia indicar que a alterao plausvel. Certamente, qualquer alterao de especificao deve ser revisada em relao aos requerimentos de qualidade do produto e requerimentos regulatrios. Entretanto, se tal aumento de umidade no comprometer a qualidade do produto (cientificamente comprovado por meio de dados), a proposta de alterao pode ser justificada. Determinao da necessidade de alteraes nos processos de fabricao ou controle: Similarmente, a reviso de dados de um lote por um perodo extenso de tempo pode indicar se h necessidade de alguma alterao no processo de fabricao ou controle. Por exemplo, se alguns desvios de processo ocorreram durante o ano porque o operador determinou incorretamente a temperatura de resfriamento da formulao, pode ser necessria uma alterao no procedimento, incluindo-se dupla verificao ou uma alterao nos instrumentos de controle. Idealmente, essas aes devem ser identificadas e implementadas durante a investigao dos desvios de temperatura. Entretanto, a reviso pode indicar uma tendncia nos resultados, levando a uma ao preventiva, mesmo quando desvios ainda no tenham sido observados. Determinao da necessidade de revalidao: Um dos maiores benefcios das revises a indicao da necessidade de revalidao antes do prazo j estabelecido para essa ao. Se os dados indicarem que o processo ou produto no mais capaz de atingir os resultados requeridos consistentemente, ou se tendncias no esperadas estiverem evidentes nos dados, a necessidade de revalidao imediata deve ser apontada. Por exemplo, se a reviso revelar que sete entre trinta e quatro lotes de um 42

produto em forma de p solvel em gua tenham sido rejeitados devido baixa potncia, a revalidao imediata pode ser necessria, sem que, necessariamente, se espere a data prevista inicialmente para tal revalidao. Novamente, um sistema eficiente de investigao de falhas deveria ter resultado na mesma recomendao, anteriormente stima falha. Entretanto, analisando-se os dados com ateno maior no momento da reviso peridica desse produto, pode-se chegar a uma concluso mais slida em relao necessidade de revalidao do que se investigando falhas que ocorrem vez ou outra. Confirmao do sistema de controle de mudanas: Durante um ano, possvel que vrias pequenas alteraes ocorram, cada uma tendo sido considerada, isoladamente, como sem impacto para o produto ou processo. Porm, o efeito cumulativo dessas vrias alteraes pode ser equivalente a uma mudana maior. O uso da ferramenta de reviso de produto pode fornecer uma oportunidade de avaliao do efeito negativo cumulativo. Notificao do status dos processos e produtos gerncia da empresa: A esfera gerencial de uma empresa possui a responsabilidade de assegurar que os produtos possuem qualidade, segurana e eficcia. A reviso peridica de produtos funciona como ferramenta de comunicao, que resume o estado atual de cada produto e evidencia qualquer ponto que necessite correo, fornecendo para a gerncia da empresa uma viso dos dados relevantes de forma condensada. Aspectos Gerais: Os requerimentos das revises peridicas de produto incluem no mnimo: - reviso de cada lote (ou nmero representativo) para se determinar a necessidade de alteraes nas especificaes ou processos de fabricao ou controle; - reviso de resultados de controle em processo e produto acabado; - reviso de todas as mudanas nos processos ou mtodos analticos; - reviso dos resultados do programa de estabilidade; - reviso de reclamaes; - reviso de recolhimentos; - reviso de produtos retornados; - reviso das investigaes e desvios de qualidade; - reviso da situao da qualificao de equipamentos e utilidades relevantes, como HVAC, gua etc; - quaisquer outros dados necessrios para se determinar a necessidade das alteraes descritas acima. 43

Os relatrios de reviso peridica de produtos devem ser revisados e aprovados por membros da gerncia, com o objetivo de fornecer uma oportunidade de se avaliar se o produto ou processo est sob controle. Contedo Tpico de uma Reviso Peridica de Produto: As revises podem se apresentar de diferentes maneiras, porm, devem incluir um mnimo de informao. O contedo tpico de uma RPP est listado abaixo, com uma descrio sucinta dos aspectos importantes de cada item. Perodo de Tempo Avaliado importante especificar o perodo de tempo a ser avaliado na reviso. Tipicamente, a RPP incluir todos os lotes fabricados ou dispostos (aprovados ou reprovados) durante um perodo especfico, geralmente, um ano. Algumas empresas podem escalonar as anlises dos produtos ao longo do ano, de forma a prevenir um excesso de trabalho durante algum perodo especfico do ano. Tambm pode ser til a determinao de perodos menores (seis meses, por exemplo) para a avaliao de produtos que possuam grande nmero de lotes fabricados por ano. II. Descrio do Produto importante incluir uma descrio detalhada do produto sob reviso. Por exemplo, deve-se apontar o produto, as apresentaes e embalagens, cdigos para identificao das frmulas mestras em uso etc. Qualquer referncia indicativa das linhas de produo ou equipamentos deve ser includa, se necessrio, para se diferenciar os produtos. III. Resumo da Reviso Um resumo inicial servir para dar uma viso geral acerca das observaes chave que tenham sido feitas. Por exemplo, esta seo pode ser usada para indicar que um grande nmero de desvios foi observado, indicando uma tendncia no processo. O resumo tambm pode ser usado para notificar um resultado inesperado. IV. Recomendaes e/ou Aes Corretivas prudente mencionar uma lista das recomendaes ou aes corretivas resultantes da reviso, o que ajudar o leitor a focalizar nesses aspectos da reviso. V. Resultados de Produto Acabado

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Os resultados de produto acabado devem ser apresentados, o que pode ser feito de diversas formas. Entretanto, todos os resultados analticos chave e os parmetros fsicos devem ser includos nos sumrios apresentados. VI. Resultados de Controle em Processo Podem ser considerados ainda mais importantes que os resultados do produto acabado. Uma reviso cuidadosa desses dados pode fornecer pistas em relao integridade e consistncia dos processos. A RPP deve incluir resultados de controle em processo analticos e fsicos, bem como parmetros crticos de processo. Por exemplo, pode ser mais importante rastrear o tempo mdio de secagem para atingir a unidade requerida do que o valor de umidade final obtido. VII. Desvios/Investigaes/Retrabalho A RPP deve incluir todos os desvios de processo ou produto, investigaes conduzidas para as situaes de no conformidade ou desvio e quaisquer retrabalhos realizados. A chave desta seo evidenciar questionamentos que surgiram desses eventos e fornecer evidncias de que aes esto sendo tomadas para corrigir os problemas. VIII. Resultados de Estabilidade Um indicador chave do controle e consistncia de qualquer processo so os dados de estabilidade coletados. Uma boa RPP deve listar quaisquer tendncias na estabilidade, desvios ou alteraes aparentes desde a ltima reviso. IX. Reclamaes Um resumo de todas as reclamaes um componente necessrio da RPP. Quaisquer tendncias ou lotes problemticos devem receber reviso adicional. X. Devolues Um resumo dos produtos devolvidos por problemas de qualidade deve ser includo na RPP. XI. Recolhimentos Qualquer recolhimento de produto deve ser listado na RPP, sendo as razes para o recolhimento e as aes tomadas resumidas nesta seo. XII. Concluses Todas as concluses acerca do produto devem ser listadas neste tpico. Alguns exemplos de concluses tpicas so: necessria revalidao, no foram encontrados problemas ou questionamentos acerca dos processos, etc. Qualquer recomendao de mudana deve 45

ser includa na seo de recomendaes, bem como as responsabilidades e os prazos para as aes corretivas. XIII. Aprovaes As RPP devem ser aprovadas pelos setores apropriados. Geralmente, representantes da Produo, Controle de Qualidade e Garantia da Qualidade aprovaro a RPP. Entretanto, pode ser desejvel que outros setores, como Validao ou Assuntos Regulatrios, tenham autoridade para aprovar a RPP, dependendo do seu contedo ou recomendaes. A organizao da companhia pode tambm ditar o processo de aprovao. Porm, sempre um membro da garantia da qualidade deve revisar e aprovar o documento. XIV. Interpretao dos Resultados da RPP Os dados podem ser essencialmente apresentados em tabelas ou grficos, sendo uma combinao de ambos recomendvel. Nos grficos, qualquer tendncia ou resultados com desvios pode ser facilmente apontado. Entretanto, no fcil comparar resultados individuais especficos e fazer comparaes matemticas posteriores. Alguns dados, por exemplo, resultados do tipo passa/no passa, no podem ser visualizados graficamente. Alm de grficos e tabelas, tambm de grande importncia o resumo dos dados. Por exemplo, clculos de mdia, desvio padro e desvio padro relativo so teis para a maioria dos dados analticos. Esses resultados geralmente ilustram problemas evidentes com o processo. O uso de anlises estatsticas mais refinadas tambm pode ser til para comparar vrias populaes de resultados ou lotes de um perodo de produo com outro. O uso de muitos programas estatsticos pode ajudar na preparao dos dados. Em geral, a concluso da reviso de dados para uma RPP deve resultar em um dos itens abaixo: Processo sob controle essa concluso indica que no h anormalidades no conjunto de dados e confirma que o processo funciona conforme validado; Aes recomendadas essa concluso indica que algumas aes devem ser consideradas, mas o processo est funcionando essencialmente como desenhado e validado - o processo continua a operar em um estado controlado; Aes corretivas necessrias esta concluso indica a necessidade de aes corretivas imediatas - o processo no opera em um estado controlado. Algumas consideraes devem ser feitas, dependendo das circunstncias, para suspender a produo e avaliar o impacto do problema no produto comercializado. Metodologia para realizao de RPP Para se realizar uma RPP de forma eficiente, no prazo determinado e com efetividade, deve-se utilizar uma metodologia apropriada. Esta deve envolver os seguintes aspectos: Responsvel pelo RPP 46

Nenhum sistema de RPP pode ser verdadeiramente eficiente se uma nica pessoa no assumir o processo. Obviamente, uma equipe de pessoas deve participar e dividir as responsabilidades do RPP. Entretanto, um responsvel necessrio para assegurar que os membros da equipe participem, contribuam e completem suas tarefas no prazo determinado. Essa pessoa designada no precisa desempenhar esse papel o tempo todo, mas quando necessrio para garantir que o processo se conclua de forma satisfatria. II. Administrador do RPP O administrador do RPP o indivduo que ir manter o cronograma e preencher as sees do RPP no documento final. Esse indivduo pode ou no ser o Responsvel pelo RPP. Ainda, um desses dois indivduos pode escrever o resumo final e assegurar que a aprovao final ocorra. III. Equipe do RPP A Equipe do RPP deve incluir representantes de todos os departamentos que contribuam com dados ou revises at o RPP final. Geralmente, ir incluir membros do Controle de Qualidade, Garantia da Qualidade, Produo, Estabilidade, Distribuio, Engenharia e outros grupos. O Responsvel pelo RPP coordenar as atividades da equipe e garantir que cada membro esteja ciente de suas tarefas e que possui os recursos necessrios ao cumprimento das mesmas. IV. POP no processo de RPP Um Procedimento Operacional Padro (POP) detalhado deve guiar todo o processo de RPP. Esse POP deve especificar: as responsabilidades durante o processo (coleta, anlise de dados e aprovao); a periodicidade de avaliao; os objetivos; a lista de produtos; os documentos que sero avaliados (frmulas mestras, instrues de fabricao/ordem de produo e embalagem, especificaes etc.); a formatao do documento final e sua construo; o processo de reviso e aprovao; arquivamento; aes a serem tomadas quando dvidas surgirem e fechamento da RPP. V. Cronograma do RPP imperativo estabelecer um cronograma ou plano de trabalho para a RPP. Esse cronograma deve listar quais RPP devem ser concludas, suas linhas do tempo, e quando cada seo principal do RPP deve ser submetida para o Administrador. O cronograma deve estar disponvel para todos os membros da equipe de forma que possam priorizar a concluso de suas tarefas em tempo real. VI. Reunies de RPP

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O processo de RPP pode ser mais bem desenvolvido se a equipe se reunir regularmente. Essas reunies auxiliam na garantia do cumprimento dos objetivos e evitam que ocorram desvios. VII. Comprometimento da Gerncia Talvez o elemento mais importante em um processo satisfatrio de RPP seja o comprometimento gerencial. A Gerncia tem a responsabilidade de garantir o completo entendimento dos benefcios das revises e os recursos necessrios ao processo. Expectativas para os programas de Revises Peridicas de Produtos As atuais expectativas dos programas de RPP: Desenvolver um POP detalhado - o POP deve ser detalhado e especfico; Seguir o POP falha em seguir o POP quase sempre resultar em questionamentos dos investigadores; Incluir todos os elementos requeridos e esperados na RPP, de acordo com o exposto anteriormente; Identificar e implementar aes corretivas e de melhoria - as aes corretivas e de melhoria sinalizam que voc lida com o processo de forma sria, como foi originalmente pretendido pelos autores das legislaes de BPF; Acompanhar as aes um sistema em que as aes ocorreram e foram efetivas essencial; Assegurar que o setor de Garantia de Qualidade revise e aprove as RPP - a maioria das empresas exige a aprovao da GQ nas RPP; Envolver a gerncia no processo - quanto maior o nvel de envolvimento e interesse no processo, mais provvel que as RPP sejam utilizadas como uma ferramenta para controle de processos e aprimoramento de produtos. Concluso Quando utilizadas como complemento de outros componentes do Sistema de Qualidade, as revises podem auxiliar na garantia de que os produtos farmacuticos sejam seguros, eficazes e de qualidade - e que os processos operam com o controle exigido pelas regulamentaes de BPF. O fabricante e o detentor de registro, quando diferentes, devem elaborar um acordo tcnico que defina suas respectivas responsabilidades nesse processo de reviso. As revises podem auxiliar no cumprimento dos regulamentos de Boas Prticas de Fabricao e tambm fornecer meios efetivos para a avaliao e a implementao de melhorias nos processos e produtos.

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CONTROLE DE MUDANAS

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Controle de Mudanas A empresa deve estabelecer um sistema de gerenciamento de mudanas com o objetivo de manter sob controle as alteraes que venham a ter impacto sobre sistemas e equipamentos qualificados, bem como sobre processos e procedimentos j validados, podendo ou no ter influncia na qualidade dos produtos fabricados. Dentro do gerenciamento de mudanas, deve estar prevista a adoo de um procedimento que defina de que maneira as mudanas sero realizadas, bem como estabelea as aes a serem tomadas, prevendo a necessidade e extenso da qualificao e validao a ser realizada, uma vez avaliada a necessidade das mesmas. Para a implementao de qualquer mudana, necessrio que sejam definidas e estabelecidas algumas etapas. Essas etapas incluem: Elaborao; Avaliao; Aprovao/ reprovao; Execuo; e Monitoramento. Respeitar as etapas importante para garantir que todo o processo de mudana esteja sob controle. No entanto, o contedo deste Guia no imperativo, podendo ser adaptado ou alterado de acordo com o tipo de mudana envolvida e as peculiaridades do processo produtivo em questo. Na etapa de elaborao das mudanas, deve estar descrita a mudana propriamente dita e a sua respectiva justificativa. Qualquer rea da empresa pode solicitar uma mudana, desde que esta seja formalmente solicitada. A avaliao deve ser realizada pela Garantia da Qualidade, ou setor correspondente, prevendo-se todas as aes necessrias para a mudana, observando-se sua interface com as demais reas. Deve ser definido um responsvel por cada ao e data prevista de concluso; A mudana deve ser avaliada quanto aos seguintes aspectos: Seu impacto na qualidade do produto; Alterao do registro do medicamento; Realizao de novos processos de validao; Alterao de especificaes e documentos; Realizao de novos estudos de estabilidade; Realizao de novos treinamentos de pessoal. A etapa de aprovao/reprovao deve ser realizada por pessoa devidamente qualificada e autorizada, observando o resultado da avaliao conduzida, bem como demais aspectos operacionais. Deve ser dada ateno especial nos casos de reprovao, uma vez que esses 50

registros (solicitao e respectiva avaliao) no devem ser descartados, mas mantidos durante perodo de tempo determinado pela empresa. Durante a etapa de execuo da mudana, os responsveis tm o papel de observar o cumprimento das aes previstas at ento, juntamente com os prazos pr-estabelecidos. Uma vez concluda a mudana, faz-se necessrio o monitoramento de todos os componentes que possuam interface com a mudana proposta. Tal monitoramento deve ser devidamente documentado. As mudanas podem ser necessrias para o cumprimento das BPF, para atender solicitaes de clientes, para garantir a qualidade dos produtos ou minimizar custos (implementao de melhorias). As mudanas podem ser definitivas ou temporrias. Porm, independentemente da naturezas das mudanas, as mesmas devem ser avaliadas, documentadas e aprovadas. Mudana temporria aquela que pode perdurar por um tempo definido, ou por um nmero de lotes.

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DOCUMENTAO

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Documentao
Consideraes Gerais: Ordem de produo Documento de referncia para a produo de um lote de medicamento que contemple as informaes da frmula mestre/frmula padro. Pode-se utilizar qualquer outra denominao para o mesmo documento, no sendo necessariamente obrigatrio o termo Ordem de Produo. Frmula-mestra/Frmula-padro Documento ou grupo de documentos que especificam as matrias-primas e os materiais de embalagem com as suas quantidades, juntamente com a descrio dos procedimentos e precaues necessrias para a produo de determinada quantidade de produto terminado. Alm disso, fornece instrues sobre o processamento, inclusive sobre os controles em processo. Pessoa Autorizada Profissional habilitado na rea de medicamentos, designado pela empresa, responsvel pela liberao dos lotes de produtos terminados para sua distribuio e venda. A pessoa autorizada deve possuir formao tcnica que possibilite avaliar a documentao gerada durante a fabricao do medicamento; Ordem de Embalagem Documento de referncia para a embalagem de um lote de medicamento, que contemple as informaes quanto ao material de embalagem a ser utilizado, local de execuo das operaes de embalagem, registro, controles e monitoramentos realizados. A Ordem de Embalagem pode ser parte da Ordem de Produo, ou configurar documento distinto, porm deve estar vinculada Ordem de Produo do lote para manter a rastreabilidade das informaes.

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Ordem de Produo/Ordem de Embalagem:

Ordem de Produo: Deve existir uma ordem de produo para cada tamanho de lote, que seja cpia fiel da frmula padro/mestre. A variao do tamanho do lote apenas permitida se os tamanhos estiverem presentes no registro do produto e se a validao do processo contemplar os diferentes tamanhos de lote; Deve haver registro da data de ocorrncia de cada etapa e dos tempos de execuo, quando este puder influenciar a qualidade do produto; Cada etapa deve ser registrada na Ordem de Produo de maneira imediata ou concomitante obteno dos dados ou execuo das atividades; os registros no devem ser executados em momento posterior execuo das atividades. As operaes desempenhadas no processo de produo devem seguir com exatido o determinado na Ordem de Produo; As Ordens de Produo devem ser preenchidas a tinta e no devem conter rasuras. Caso sejam necessrias correes, no devem ser utilizadas tintas corretivas, mas a informao errada deve ser anulada com um nico risco e em seguida retificada. A pessoa que alterou as informaes deve rubricar ao lado da alterao efetuada. As Ordens de Produo devem ser preparadas de forma a que evitem erros de transcrio; Deve haver registro de verificaes realizadas. Estas devero ser efetuadas por pessoa ou sistema diferente da que realizou as atividades. As operaes descritas devem estar de acordo com procedimentos operacionais estabelecidos; A Ordem de Produo especfica para cada lote produzido e deve conter no mnimo as seguintes informaes: I - O nome do produto com o cdigo de referncia relativo sua especificao; II - Descrio da forma farmacutica, concentrao do produto e tamanho do lote; III - Lista de todas as matrias-primas a serem utilizadas (com suas respectivas DCB ou DCI); com a quantidade utilizada de cada uma, usando o nome genrico e referncia que 54

so exclusivos para cada material e o(s) nmero(s) de lote de cada matria-prima, registro dos clculos de correo, quando necessrios, explicao das correes efetuadas e justificativa. Deve ser feita meno a qualquer substncia que possa desaparecer no decorrer do processo; IV - Declarao do rendimento final esperado, com os limites aceitveis, e dos rendimentos intermedirios, quando for o caso; V - Rendimentos reais obtidos; VI - Indicao do local de execuo das atividades e dos equipamentos a serem utilizados; VII - Os mtodos (ou referncia aos mesmos) a serem utilizados no preparo dos principais equipamentos, como limpeza (principalmente aps mudana de produto), montagem, calibrao, esterilizao e manuteno; VIII - Instrues detalhadas das etapas a serem seguidas na produo (verificao dos materiais, pesagem, pr-tratamentos, a seqncia da adio de materiais, tempos de mistura, temperaturas); IX - Instrues relativas a quaisquer controles em processo com seus limites de aceitao; X - Exigncias relativas ao acondicionamento dos produtos, inclusive sobre o recipiente, rotulagem e a quaisquer condies especiais de armazenamento; XI - Quaisquer precaues especiais a serem observadas; XII - Anotaes quanto a problemas especficos, com assinatura do supervisor para qualquer desvio; XIII - Referncias cruzadas a procedimentos operacionais relacionados. Todos os registros obtidos durante a produo, como por exemplo, tempo de misturas, pesos reais, ciclos de esterilizao, rendimentos e condies ambientais devem ser registrados e assinados (rubricados) pelo operador, e as operaes crticas verificadas e rubricadas pelo supervisor. Quando forem emitidos registros grficos pelos equipamentos, estes devem ser anexados Ordem de Produo; Todas as atividades de pesagem e/ou medidas, produo e embalagem devem ser desempenhadas de acordo com o estabelecido na Ordem de Produo. Os rtulos devem ser inspecionados para verificar se correspondem ao produto a ser rotulado e se esto em conformidade com a Ordem de Produo, antes de serem entregues linha de embalagem; 55

Os resultados de controle de Qualidade, tanto das etapas intermedirias quanto do produto acabado, devem ser mantidos na Ordem de Produo; Os registros de produo e controle de qualidade devem ser revistos como parte do processo de aprovao para liberao dos lotes. Deve haver registro da reviso dos registros na Ordem de Produo; Ordem de embalagem: As operaes de embalagem devem ser executadas de acordo com uma Ordem de embalagem; Deve haver registro quanto pessoa responsvel pelo controle dos rtulos e embalagens na rea de produo; Deve haver registro da verificao realizada nas reas de embalagem e equipamentos antes do incio da embalagem de novo lote, para assegurar que no haja resduos de lotes e / ou produtos anteriores; Antes do incio do processo de embalagem, deve haver registro de verificao das condies de limpeza das linhas de embalagem, mquinas de impresso e demais equipamentos. A quantidade de material impresso recebida, utilizada, danificada e destruda deve ser registrada; O material impresso, mas sem nmero de lote, datas de fabricao e validade, deve ser devolvido para o almoxarifado por meio de pessoa expressamente designada para tal atividade. Devem ser registradas as quantidades devolvidas e quem efetuou a devoluo, bem como o recebimento do material no almoxarifado; A Ordem de Embalagem especfica para cada lote produzido e deve conter no mnimo as seguintes informaes: I - O nome do produto e o nmero do lote; II - Descrio da forma farmacutica, concentrao do produto e tamanho do lote; III - Lista de todos os materiais de embalagem a serem utilizadas; IV - Quantidade utilizada de cada material de embalagem; o(s) nmero(s) de lote de cada material; V - Registro dos controles realizados durante o processo de embalagem; 56

VI - Instrues e registro de liberao de linha antes do incio do processo; VII - Indicao do local de execuo das atividades e dos equipamentos a serem utilizados; VIII - Condies especiais a serem observadas; IX - Anotaes quanto a problemas especficos, com assinatura do supervisor para qualquer desvio; X - Referncias cruzadas a procedimentos operacionais relacionados;

Aprovao de lote / Liberao de lote

Devem estar disponveis procedimentos escritos quanto liberao para venda do produto terminado por meio de pessoa autorizada. Esse procedimento deve contemplar orientao quanto disposio de lotes reprovados, ou fazer referncia a procedimento especfico que trate desse tema. Cada lote de produto terminado deve ser avaliado pela pessoa autorizada antes de sua liberao para venda. No caso de produtos fabricados por agentes terceirizados, o contratante deve avaliar a documentao do lote para a liberao do produto terminado. Antes de liberar um lote de produto acabado, a pessoa responsvel deve se assegurar de que os seguintes requerimentos foram alcanados: I - A produo ocorreu em consonncia com as BPF; II - Qualquer desvio ou mudana planejada na produo ou controle de qualidade foi autorizado pelas pessoas competentes e conforme procedimentos definidos; III - Todas as verificaes e testes foram executados, incluindo amostragens adicionais e investigaes decorrentes de desvios ou alteraes planejadas; IV - Toda documentao de produo e controle de qualidade est corretamente preenchida e verificada pela pessoa competente; Antes da liberao de um lote, a seguinte documentao deve ser avaliada:

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A) Ordem de produo / Ordem de Embalagem: Na avaliao da documentao de produo, a pessoa responsvel dever verificar: I - A codificao da Ordem de Produo (nome do produto, nmero de lote ou nmero da Ordem de Fabricao. Nesse caso, deve haver correspondncia estabelecida entre as Ordens de produo e embalagem e o lote do produto a ser liberado), assegurando que a documentao em anlise corresponde ao lote de produto a ser liberado; II - Registro do local de realizao de cada etapa de produo; III - Registro de quem realizou cada etapa de produo; IV - Data e hora de incio e trmino da produo e, quando necessrio, a durao de etapas intermedirias; V - Registro de paradas no processo produtivo com as respectivas justificativas; VI - A concordncia da formulao produzida com o definido na frmula padro, com relao aos critrios qualitativos e quantitativos; VII - Se a relao de matrias-primas e materiais de embalagem empregados est corretamente preenchida, mantendo a rastreabilidade; VIII - A verificao adicional das operaes de pesagem; IX - Se os parmetros ambientais requeridos para a produo foram verificados e registrados no local determinado e se as condies ambientais (temperatura, umidade, iluminao e diferenciais de presso) estavam de acordo com o determinado durante a produo; X - A assinatura, ou comprovao por sistema adequado, de que operaes de produo/embalagem foram verificadas pela pessoa competente; XI - Se houve algum desvio de qualidade ou alterao intencional de procedimentos registrados. No caso de desvios, deve ser avaliada a documentao de investigao para avaliao do impacto deste na qualidade do produto. A pessoa responsvel pela liberao do lote dever avaliar se as alteraes intencionais foram executadas em conformidade com procedimentos previamente definidos e se as alteraes foram executadas com base em justificativas tcnicas. A documentao referente s alteraes intencionais deve ser avaliada com relao ao impacto na qualidade do produto; XII - O registro de liberao das linhas de produo e de embalagem, contemplando limpeza, adequao e disponibilidade de equipamentos e materiais;

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XIII - A reconciliao dos materiais de embalagem e pessoa responsvel pelo envio do material impresso para o almoxarifado; XIV - O clculo do rendimento do lote e, caso seja verificado desvio dos valores tericos, a investigao para avaliao das possveis causas. Uma vez identificadas as causas, devese avaliar o impacto das no-conformidades na qualidade do produto. B) Documentao de controle de qualidade: Deve-se verificar a presena de laudos analticos de controle de qualidade e de anlises de controle em processo; Deve-se conferir se os certificados de anlise emitidos correspondem ao produto e lote de produto a ser liberado; O certificado de anlise deve estar assinado pelo analista e pela pessoa responsvel pelo controle de qualidade; A pessoa responsvel pela liberao do lote dever avaliar os certificados de anlise, verificando se os resultados encontrados esto em conformidade com as especificaes; Deve ser verificado se os certificados de anlise foram liberados apenas aps avaliao de pessoa responsvel no controle de qualidade; Apenas lotes que atendam aos parmetros de qualidade estabelecidos devero ser liberados;

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REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

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1. FDA, Guide to inspections of Validation of Cleaning Processes, Division of Investigations, Office of Regional Operations, Office of Regulatory Affairs, July 1993; 2. D.A. LeBlanc, Rinse Sampling for Cleaning Validation Studies, Pharmaceutical Technology.22(5), 66-74 (1998); 3. D.A Leblanc, Establishing Scientifically Justified Acceptance Criteria for cleaning Validation of Finished Drug Products, Pharmaceutical Technology.22 (10), 136-148 (1998); 4. Yang P.; Burson K.; Feder D.; Macdonald F.,Method Development of Swab Sampling for Cleaning Validation of a Residual active Pharmaceutical Ingredient, Pharmaceutical Technology. January 2005; 5. EMEA, Good Manufacturing Practice for Active Pharmaceutical Ingredients. www.emea.eu.int <http://www.emea.eu.int/> pg. 31-32; 6. PIC/S, Recommendations on Validation Master Plan installation and Operational Qualification Non-Esterile Process Validation Cleaning Validation. www.picscheme.org <http://www.picscheme.org/> , pg. 17-23; 7. APIC, Guidance on aspects of cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants. <http://apic.cefic.org/> 8. Wallace B.; Stevens R.; Purcell M., Implementing total organic carbon analysis for cleaning validation: total organic carbon analysis is a fast and effective analytical technique for cleaning validation. Understanding the various types of TOC technologies is essential for choosing the best solution. Pharmaceutical Technology. May, 2004; 9. Brasil. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo RDC 210/2003. Disponvel em: http://www.anvisa.gov.br/legis/resol/2003/rdc/210_03rdc.pdf ; 10. Pharmaceutical Inspection Convention. Guide to GMP for Medicinal Products. August/2006. Disponvel em: http://www.picscheme.org/publis/guides/PE%200095%20GMP%20Guide.pdf ; 11. Organizao Mundial da Sade. WHO Technical Reports Series, n 908,annex 4, 2003. Disponvel em: http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_908.pdf#page=36 ; 12. Organizao Mundial da Sade. WHO Technical Reports Series, n 937, 2006, annex 4, Supllementary Guidelines on Good Manufacture Practices (GMP): VALIDATION; 13. Pharmaceutical Inspection Convention/ Pharmaceutical Inspection Co-Operation Scheme - PIC/S. Recommendations on Validation Master Plan - Installation and Operational Qualification - Non-Sterile Process - Validation Cleaning Validation. PI 0062, 01/07/2004; 14. Pharmaceutical Inspection Convention/ Pharmaceutical Inspection Co-Operation Scheme - PIC/S. Recommendations on Validation of Aseptic Process. PI 007-2, 01/07/2004; 15. FDA 21CFR211; 16. EU Guidelines to GMP, Part 1, Chapter 1, January 2006; 17. Pharmaceutical Inspection Convention/ Pharmaceutical Inspection Co-Operation Scheme - PIC/S, Guide to GMP for Medicinal Products, PE 009-5, August 2006.

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