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fisiologia da prolactina

JOS MARIA SOARES JNIOR MNICA GADELHA

DIRETOR-GERAL: Idelcio D. Patricio DIRETOR-EXECUTIVO: Jorge Rangel C OORDENADORA E DITORIAL : Angela Helena Viel E DITOR DE A RTE : Maurcio Domingues ASSISTENTE EDITORIAL: Tatiana Dar ARTE/DIAGRAMAO: Roberto Gomes REVISO: Paulo Barroso e Maria Grazia Ficher PRODUO GRFICA: Francisco Eugnio Fuentes, Ivan Santana, Tiago Manga Misson GERENTES DE NEGCIOS: Aldo Vianna de Lima, Luciene Cervantes, Marcela Crespi de Branco, Mauricio Luciano, Renato Almeida, Valria Santos Silva

Os conceitos aqui emitidos so de responsabilidade dos autores e no refletem necessariamente a opinio dos Laboratrios Pfizer Ltda.

FISIOLOGIA DA PROLACTINA
JOS MARIA SOARES JNIOR
PS-DOUTOR EM GINECOLOGIA DA DISCIPLINA DE GINECOLOGIA ENDCRINA E CLIMATRIO DO DEPARTAMENTO DE GINECOLOGIA DA UNIVERSIDADE FEDERAL DE SO PAULO/ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA (UNIFESP/EPM)

MNICA GADELHA
PROFESSORA ADJUNTA DE ENDOCRINOLOGIA DA FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO (UFRJ); MDICA ENDOCRINOLOGISTA DO INSTITUTO ESTADUAL DE DIABETES E METABOLOGIA DO RIO DE JANEIRO (IEDE-RJ)

HIPERPROLACTINEMIA

FISIOLOGIA DA PROLACTINA
PROLACTINA (PRL)
A PRL um hormnio produzido principalmente na hipfise, tendo ao endcrina em diversos tecidos e rgos e naqueles tecidos onde tambm produzida e secretada (tecido linfide e endomtrio), pode ter importante ao autcrina e parcrina. A identificao da PRL no ser humano s foi elucidada aps 1970, uma vez que havia muita dificuldade de distinguir a prolactina do hormnio do crescimento (GH) em humanos. A purificao e o isolamento da PRL ocorreram devido aos estudos de Friesen e colaboradores1, que desenvolveram mtodo radioimunoensaio especfico para PRL humana. O gene que codifica a PRL est localizado no cromossoma 62. A sua expresso influenciada por dopamina, estrognio e TRH (thyrotropin - releasing hormone), como se ver adiante. A maior concentrao de prolactina detectada no lquido amnitico, sendo 10 a 100 vezes mais elevada do que a concentrao srica materna ou fetal. Provavelmente, a maior fonte de prolactina para o lquido amnitico a decdua. No perodo de lactao, os nveis de prolactina no devem ultrapassar 200 ng/ml. Caso isso ocorra, deve-se procurar outras causas de hiperprolactinemia. Esses nveis de prolactina podem manter-se elevados enquanto houver suco da criana3. Durante a vida fetal e em recm-nascidos com uma semana de vida, os nveis sricos de prolactina so superiores a 200 ng/ml. Algumas crianas podem apresentar secreo mamria aps o nascimento, o popularmente chamado leite de bruxa. Isso ocorre pois devido perda do efeito inibitrio do estrognio e da progesterona maternos, o efeito lactognico da prolactina exercido em toda a sua amplitude. Porm, aps algumas semanas, essa secreo desaparece, a secreo basal de prolactina diminui e atinge nveis de 5 a 20 ng/ml at a idade adulta5. A PRL no essencial para o desenvolvimento puberal das mamas, que depende principalmente da ao do GH mediada pelo IGF-I6-8. Na ps-menopausa, os valores de prolactina podem estar discretamente reduzidos devido diminuio do estrognio9.

VARIAES FISIOLGICAS DOS NVEIS SRICOS DE PROLACTINA NA MULHER


Os lactotrofos da adenohipfise so as clulas que sintetizam e secretam PRL. Em hipfises normais, constituem cerca de 15% a 25% das clulas funcionantes e esto localizados, em especial, nas asas laterais posteriores da adenohipfise3. Apesar de o nmero absoluto de lactotrofos no se modificar com a idade, h hiperplasia dessas clulas durante a gravidez e a lactao. Durante a gestao, o tamanho da hipfise pode dobrar ou at mais que dobrar4 nveis de PRL 10 a 20 vezes superiores ao basal (antes da gestao) so atingidos 3 .
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TIPOS DE PROLACTINA
Por muito tempo, observou-se que os nveis sricos de PRL no se correlacionavam sempre com os achados clnicos. A explicao para essa discre-

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pncia residiria na heterogeneidade da molcula de PRL circulante. Sendo assim, os principais tipos (formas) circulantes so3,10-12: 1) PRL monomrica - molcula pequena (little prolactin )- corresponde a um hormnio monomrico de 199 aminocidos com peso molecular de aproximadamente 23-kDa; 2) PRL dimrica - molcula grande ( big prolactin)- corresponde a um dmero com peso molecular de aproximadamente 48 a 56-kDa; 3) PRL de alto peso molecular - molcula muito grande (big big prolactin) - consiste em um complexo antgeno-anticorpo de PRL monomrica e IgG , usualmente conhecida como macroprolactina com peso molecular de 150 a 170-kDa; 4) PRL glicosilada - resulta da glicosilao da PRL monomrica e apresenta peso molecular de 25-kDa; 5) PRL 8-kDa e 16-kDa - resultam da clivagem da PRL monomrica. A forma monomrica representa cerca de 80% a 90% da PRL total no soro de indivduos normais e de pacientes com diagnstico clnico e anatmico de prolactinoma. Ela apresenta alta afinidade com o receptor e elevada bioatividade. Em contraste, a big prolactin e a big big prolactin, ainda que encontradas em praticamente todos os indivduos, esto presentes em concentraes pouco expressivas, geralmente inferiores a 10% da prolactina total circulante. Quando o soro do paciente apresenta um predomnio de big big PRL, essa condio chamada de macroprolactinemia10-12. A caracterizao dessas trs formas de PRL preferencialmente realizada por meio de estudos de cromatografia em colunas de gel filtrao, onde a eluio se d por causa do peso molecular (Figura 1). A PRL glicosilada menos imunorreativa e apresenta menor atividade biolgica do que a PRL monomrica3, e a glicosilao do hormnio pode modular essas duas caractersticas. Em condies basais, a PRL pode sofrer glicosilao parcial e varivel, tornando-se menos ativa em comparao forma no-glicosilada13. A forma 16-kDa tem atividade antiangiognica3.
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PRL g/L

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Figura 1 - Perfil de eluio de prolactina (PRL) obtido pela cromatografia de gel filtrao de soro de pacientes com prolactinoma. O pico I representa a macroprolactina, o pico II os dmeros de PRL e o pico III as formas monomricas, as quais predominam (> 90% das formas circulantes de PRL) em indivduos normais e naqueles com prolactinomas (modificado da referncia bibliogrfica 12)

REGULAO NEUROENDCRINA DA PROLACTINA (FIGURA 2)


O hipotlamo inibe de forma tnica a secreo de PRL pela adenohipfise. A dopamina, o principal PIF (prolactin-inhibiting factor), sintetizada nos axnios dos neurnios tuberoinfundibulares, sendo liberada na circulao porta-hipofisria, e atinge os lactotrofos acoplando-se a receptores especficos (D2) que existem em suas membranas14. Alm do papel no controle da secreo de PRL, a dopamina e os agonistas dopaminrgicos seletivos parecem ter importante funo na regulao da transcrio do gene da PRL15 e da proliferao das clulas lactotrficas16. Vrios mecanismos intracelulares de sinalizao esto envolvidos nesses processos, tais como: inibio da adenilato ciclase e da MAPK, ativao de fosfatases, aumento dos canais de K+ voltagem-dependente e diminuio dos canais de Ca++ voltagem-dependente14. Provavelmente, outros fatores hipotalmicos desempenham um papel de PIFs secundrios. Os principais candidatos so: GABA, somatostatina e calcitonina17.

HIPERPROLACTINEMIA

Apesar do predomnio do efeito inibitrio da dopamina sobre a secreo da PRL, existem vrios estmulos que causam aumento da PRL por meio da inibio dos PIFs ou da liberao de PRFs (prolactin-releasing factors). Os mais importantes PRFs so TRH, ocitocina e VIP (vasoactive intestinal polypeptide). Os neurnios que produzem os PRFs so ativados pela serotonina (5-HT). Alm disso, GHRH, GnRH, vasopressina, angiotensina II, NPY, galanina e substncia P tambm podem aumentar os nveis de PRL . A secreo da PRL tambm regulada por fatores autcrinos e parcrinos intrahipofisrios17. Dentre os mais potentes estimuladores locais da secreo de PRL esto: galanina, VIP, angiotensina II, EGF, bFGF, GnRH (gonadotropin-releasing

hormone) e IL-6. Por outro lado, a prpria PRL, acetilcolina, TGF, endotelina-1 e calcitonina representam inibidores locais17. Assim, a neurorregulao da PRL multifatorial, estando sob um complexo sistema regulador duplo, que envolve um controle tanto inibidor como estimulador pelo sistema hipotalmico-hipofisrio, por via neuroendcrina, autcrina ou parcrina. A PRL apresenta uma secreo basal com 4 a 14 pulsos a cada 24 horas superimpostos3. Ela exibe um ritmo circadiano com valores maiores nas primeiras horas da manh. Acredita-se que alteraes no tnus dopaminrgico deflagradas pela luz sejam o principal mecanismo neuroendcrino envolvido nesse ritmo18.

Figura 2 - Regulao do eixo hipotalmico-hipofisrio-ovariano.


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MECANISMO DE AO DA PROLACTINA
A PRL age por meio de um receptor do tipo citocina, que se localiza na superfcie da clula, composto por trs domnios (extracelular, transmembrana e intracitoplasmtico) [Figura 3]. O gene que codifica esse receptor localiza-se na regio cromossmica 5p13. Uma molcula de PRL liga-se a duas do seu receptor, causando a dimerizao do mesmo. Isso ativa a JAK2 (Janus family of tyrosine kinase tipo 2) que fosforila o receptor e se autofosforila em mltiplas tirosinas. As tirosinas fosforiladas no complexo receptor-JAK2 formam stios de ligao para diversas protenas sinalizadoras, destacandose entre essas as STATs 1 a 5 (signal transducers and activators of transcription tipos 1 a 5). As STATs so fatores de transcrio citoplasmticos latentes. Aps a ligao ao complexo receptor-JAK2, as STATs so

fosforiladas pela JAK2. Posteriormente, as STATs se separam do complexo receptor-JAK2, se homodimerizam ou heterodimerizam com outras STATs e movem-se para o ncleo, onde ativam a transcrio gnica19. A STAT5, por exemplo, ativa a transcrio do gene da -casena20. fundamental que a desativao do sistema JAK-STAT ocorra no momento preciso, pois a ativao constitutiva desse sistema est associada com a transformao celular. Isso ocorre por meio da degradao dos receptores, da defosforilao das tirosinas presentes nos receptores-JAK2s e da sntese dos SOCSs (suppressors of cytokine-signaling)19. Receptores da PRL so expressos nos seguintes locais: mamas, hipfise, fgado, crtex adrenal, rins, prstata, ovrios, testculos, intestino, epiderme, ilhotas pancreticas, pulmes, miocrdio, crebro e linfcitos3.

Figura 3 - Mecanismo de ao da prolactina


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FUNES DA PROLACTINA
Fisiologia endcrina da mama - Gravidez e amamentao Morfologicamente, cada glndula mamria composta de 15 a 20 lobos envolvidos por tecido adiposo. A quantidade desse tecido determina o tamanho e a forma da mama, mas independente da capacidade de amamentao. Cada lobo subdivide-se em lbulos, que contm os alvolos (glndulas) que secretam o leite para os tbulos secundrios. Esses convergem nos ductos mamrios, que, por sua vez, confluem no canal galactforo que se abre no mamilo21. Durante toda a gravidez, a enorme quantidade de estrognio produzido pela placenta estimula o crescimento e a ramificao do sistema ductal. A insulina, o cortisol, a tiroxina, hormnios estimuladores do metabolismo protico, so tambm importantes no crescimento do sistema de ductos21. Depois do desenvolvimento do sistema de ductos, a progesterona atua sinergicamente com o estrognio (e tambm com todos os outros hormnios) no estmulo do crescimento dos alvolos e no desenvolvimento das caractersticas secretoras21. Apesar de o estrognio e a progesterona promoverem o desenvolvimento fsico das mamas durante a gestao, inibem a secreo de leite. J a prolactina estimula a secreo das protenas do leite, a casena e a lactalbumina. O lquido secretado nos ltimos dias antes do parto o colostro, que contm concentraes de protenas e glicose semelhantes s do leite, mas muito pouca gordura21. A ejeo do leite devido a um reflexo neuroendcrino, desencadeado pelo estmulo da suco mamilar que, conduzido pelos nervos somticos e medula espinal, chega ao hipotlamo. Nessa regio, ocorre a inibio dos neurnios dopaminrgicos e maior liberao de prolactina, estimulando a secreo alveolar de leite. Alm disso, h tambm, por mecanismo reflexo, a liberao de ocitocina pela hipfise posterior. A ocitocina estimula a contrao das clulas mioepiteliais que circundam os alvolos mamrios e a contrao das paredes do canal galactforo, permitindo a chega6

da do leite ao mamilo. A ejeo do leite pode, ainda, ser estimulada por impulsos visuais, auditivos e tcteis (por exemplo: o choro do beb, o contato fsico). A estimulao adrenrgica (estresse ou ansiedade) pode inibir a secreo de ocitocina e impedir a ejeo do leite22.

SISTEMA REPRODUTOR
Eixo hipotalmico-hipofisrio-ovariano A hiperprolactinemia causa inibio do eixo hipotalmico-hipofisrio-ovariano, reduzindo a liberao de gonadotrofinas (FSH e LH), o que acarreta quadro clnico de anovulao crnica e diminuio da fertilidade3. Ovrio Nos ovrios, a prolactina parece ter ao sobre a manuteno do corpo lteo. Camundongos com knock-out do receptor da PRL exibem diminuio dos ciclos ovulatrios e do nmero de folculos primrios, evidenciando a ao luteotrfica da PRL23. tero O tero um dos primeiros locais extrapituitrios descritos como possvel fonte de sntese e secreo de PRL24. Em teros no-gravdicos, a sntese de PRL foi detectada no pico das fases secretora e menstrual, coincidindo com os primeiros sinais histolgicos de decidualizao. Se a gravidez ocorre, o nmero de clulas deciduais diferenciadas e sntese de PRL decidual aumentam aps a implantao, alcanando o acme entre 20 e 25 semanas, declinando prximo ao termo 25. Jabbour e Critchley26 (1998) confirmaram a expresso do receptor de PRL (PRL-R) no endomtrio e na decdua. Mtodos imuno-histoqumicos e de hibridizao in situ revelaram que o PRL-R fortemente expresso pelo epitlio glandular e pelas clulas estromais no endomtrio decidualizado e pseudo-decidualizado; minimamente expresso ou ausente nas fases proliferativa e secretora inicial. A expresso temporal dos PRL-R idntica da PRL endometrial.

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Stewart et al.27 (2000) estudaram PRL-R no endomtrio de ovinos durante o ciclo estral, e concluram que a secreo de PRL endometrial estimula o desenvolvimento e funo das glndulas endometriais durante a gravidez, para facilitar a implantao e placentao do concepto. Negami e Tominaga28 (1991) relataram os efeitos da PRL em cultura de clulas endometriais humanas (clulas epiteliais e estromais) e discutiram o seu papel na implantao. Em sntese, a PRL em baixas concentraes (3 a 30 ng/ml) aumentaria a ligao e o crescimento celular. Rossi et al.29 mostraram que camundongas submetidas a hiperprolactinemia experimental, desde que continuassem apresentando ciclos estrais, tiveram seu endomtrio mais proliferado e espessado, morfologicamente analisado, na fase de diestro. Contudo, Panzan et al.30 mostrou que a hiperprolactinemia determinou diminuio da produo de progesterona e do nmero de pinopdios no endomrio em ratas adultas. Alm disto, houve diminuio do nmero de implantaes embrionrias nas ratas com hiperprolactinemia. Possivelmente, em ambos os casos, a prolactina poderia determinar proliferao celular pela ativao gnica ou bloquear o sinal celular da diferenciao celular.

Portanto, sabemos que a PRL, o estrognio e a progesterona com seus respectivos receptores esto diretamente relacionados com a proliferao, diferenciao e preparao do endomtrio, com o objetivo final da implantao. Um dos mecanismos celulares relacionados com a proliferao celular a ativao da MAP quinase31. Esta enzima responsvel pelo aumento do processo mittico celular e est envolvida em processos de carcinognese31. A regulao desta enzima influenciada tanto pela progesterona quanto pelo estrognio, entretanto, a ao da prolactina no est bem estabelecida32.

SISTEMA IMUNE
Vrias evidncias indicam que a PRL um fator de crescimento de linfcitos e um estimulante da resposta imune. Em animais imunossuprimidos, a PRL estimula a funo das clulas imunes. Alm disso, os nveis de PRL se alteram em doenas imunes, como no lupus eritematoso sistmico, condio na qual os pacientes podem apresentar elevao desse hormnio. Entretanto, camundongos com knock-out do gene do receptor da PRL ou do gene da PRL no apresentam alterao inata da imunidade, indicando um papel limitado para a PRL como imunomoduladora33.

HIPERPROLACTINEMIA

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FISIOLOGIA

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PROLACTINA

DOSTINEX (cabergolina) Informaes Tcnicas Apresentaes: caixas com 1 frasco contendo 2 ou 8 comprimidos. Uso adulto. Composio: cada comprimido contm 0,5 mg de cabergolina. Indicaes: tratamento de distrbios hiperprolactinmicos, idiopticos ou devido a adenomas hipofisrios. Tratamento de disfunes associadas com a hiperprolactinemia como amenorria, oligomenorria, anovulao e galactorria. indicado em pacientes com adenomas pituitrios secretores de prolactina (micro e macroprolactinomas), hiperprolactinemia idioptica, ou sndrome da sela vazia com hiperprolactinemia associada, que representam as patologias bsicas que contribuem para as manifestaes clnicas acima. tambm indicado em situaes em que a inibio da lactao fisiolgica aps o parto e/ou supresso da lactao j estabelecida so clinicamente mandatrias. Contra-indicaes: hipersensibilidade a qualquer alcalide do ergot. Precaues: gerais: avaliao completa da hipfise antes do tratamento (hiperprolactinemia com amenorria/galactorria e infertilidade possivelmente associada com tumores hipofisrios). Insuficincia renal no modifica sua cintica. Insuficincia heptica de grau grave associou-se com um aumento da ASC (adequar doses). Cautela em pacientes com doena cardiovascular grave, sndrome de Raynaud, lcera pptica ou hemorragia gastrintestinal, ou com histrico de doena mental psictica particularmente grave. Hipotenso sintomtica possvel aps a administrao. Cuidado na administrao com drogas que diminuem a presso sangnea. Tratamento de distrbios hiperprolactinmicos: recomendado teste de gravidez a cada 4 semanas durante perodo amenorrico e aps reincio da menstruao, cada vez que perodo menstrual estiver atrasado em mais de 3 dias. Mulheres que no desejem engravidar devem usar um mtodo contraceptivo mecnico durante e aps o tratamento, at o retorno da anovulao. Monitorizar mulheres grvidas para detectar sinais de aumento hipofisrio. No se associa o uso do produto com um risco aumentado de aborto, partos prematuros, gravidez mltipla ou anormalidades congnitas. Decidir entre descontinuar a amamentao ou a droga, considerando a importncia da droga para a me. Excluir a possibilidade de gravidez antes do incio do tratamento e considerar a suspenso se a gravidez ocorrer durante o tratamento. Mulheres que desejam engravidar devem descontinuar o tratamento um ms antes da concepo. No h risco em especial na populao idosa. Inibio/supresso da lactao fisiolgica: no deve ser utilizado em mulheres com pr-eclmpsia ou hipertenso ps-parto. No exceder a dose nica de 0,25 mg em lactantes tratadas para supresso da lactao estabelecida para se evitar a hipertenso ortosttica. Interaes medicamentosas: ateno na administrao concomitante com outras drogas hipotensoras (risco de hipotenso sintomtica). Uso concomitante de outros medicamentos (maleato de metilergonovina) durante puerprio recente no afetou a eficcia e segurana do produto. No recomendado uso concomitante de outros alcalides do ergot em tratamentos prolongados. No administrar com antagonistas de dopamina nem com antibiticos macroldeos. Reaes adversas: nuseas, cefalia, tontura / vertigem, dor de cabea, palpitaes, dor epigstrica, sonolncia, epistaxe, hemianopia transitria, dor abdominal / dispepsia / gastrite, astenia / fadiga, constipao, vmitos, dor torcica, rubores, depresso e parestesia. Efeito hipotensivo (tratamento crnico). Hipotenso sintomtica/desmaios raramente relatados. Vasoespasmo digital e cibras nas pernas ocasionalmente relatados. Reaes adversas so geralmente dose-relacionadas. Doses reduzidas no incio da terapia (0,25mg 1x por semana), com subseqente aumento gradual, em pacientes com intolerncia a agentes dopaminrgicos diminuem a incidncia de reaes adversas. No caso de reaes adversas graves ou persistentes, a reduo temporria da dose com aumento mais gradual (etapas de 0,25mg por semana quinzenalmente) pode reverter as reaes adversas ocorridas. So incomuns alteraes nos testes laboratoriais na terapia a longo prazo; diminuio nos valores de hemoglobina em mulheres com amenorria nos primeiros meses aps o retorno da menstruao. Posologia e modo de administrao: Recomenda-se a administrao s refeies. Dose inicial de 0,5mg por semana, em uma ou duas tomadas por semana. Aumentar a dose semanal gradualmente, adicionando-se 0,5mg por semana em intervalos mensais, at a resposta teraputica tima. A dose teraputica normalmente 1mg por semana e varia de 0,25 a 2mg por semana. Doses de at 4,5mg podem ser utilizadas em pacientes hiperprolactinmicos. Admnistrar a dose semanal em dose nica ou dividida, de acordo com a tolerabilidade do paciente. Com doses maiores que 1mg, recomenda-se diviso da dose semanal em administraes mltiplas. Avaliar pacientes durante aumento da dose para determinar menor dose capaz de produzir resposta teraputica. Monitorizao dos nveis sricos de prolactina em intervalos mensais (quando se atinge regime teraputico efetivo, normalizao da prolactina srica observada em 2-4 semanas). Aps a suspenso, geralmente se observa a recorrncia de hiperprolactinemia. Persistncia da supresso dos nveis de prolactina por vrios meses em alguns pacientes. Na maioria dos casos, os ciclos ovulatrios persistem por no mnimo 6 meses aps a descontinuao. Inibio da lactao: dose inicial de 1 mg (dois comprimidos de 0,5 mg) administrado em dose nica no primeiro dia ps-parto. Supresso da lactao j estabelecida: dose inicial de 0,25 mg (metade de um comprimido de 0,5 mg) a cada 12 horas por 2 dias (dose total de 1 mg). Superdosagem acidental: sintomas de superestimulao de receptores dopaminrgicos (nusea, vmitos, queixas gstricas, hipotenso ou distrbios de percepo/pensamento). Medidas gerais de suporte devem ser adotadas para remover qualquer medicamento no absorvido e para manter a presso sangnea. Administrao de antagonistas da dopamina pode ser recomendvel. MAIORES INFORMAES DISPOSIO DA CLASSE MDICA. VENDA SOB PRESCRIO MDICA. Registro n MS - 1.2389.0061. B-03

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