Reviso Fisiopatologia da hipertenso arterial: conceitos tericos teis para a prtica clnica Autores: Antonio Felipe Sanjuliani A hipertenso

arterial essencial ou primria (HA) uma das causas mais comuns de doenas cardiovasculares, afetando aproximadamente 20% da populao adulta em sociedades industrializadas A doena um fator de risco para o desenvolvimento da doena coronria, acelera o processo de aterosclerose e pode ser um fator determinante para o surgimento prematuro de morbidade e mortalidade cardiovascular associado a doena coronria, insuficincia cardaca congestiva, acidente vascular enceflico e doena renal terminal J. Assim, extremamente importante o conhecimento dos mecanismos fisiopatolgicos da doena para o desenvolvimento de novas terapias e para um tratamento farmacolgico mais racional. A regulao da presso arterial (PA) uma das funes fisiolgicas mais complexas do organismo, dependendo das aes integradas dos sistemas cardiovasculares, renal, neural e endcrino A HA parece ter causa multifatorial para a sua gnese e manuteno A investigao da sua fisiopatologia necessita de conhecimentos dos mecanismos normais de controle da PA para procurar ento, evidncias de anormalidades que precedem a elevao da PA para nveis considerados patolgicos. Alteraes hemodinmicas A presso arterial determinada pelo produto do dbito cardaco (DC) e da resistncia vascular perifrica (RVP) 2. Nos indivduos normais e nos portadores de hipertenso arterial essencial existe um espectro de variao do DC com respostas concomitantes da RVP para um determinado nvel de PA 3. Essa heterogeneidade existe em condies de repouso e mesmo em situaes de estmulo 2. A contratilidade e o relaxamento do miocrdio, o volume sanguneo circulante, o retorno venoso e a freqncia cardaca podem influenciar o DC. Assim como, a RVP determinada por vrios mecanismos vasoconstrictores e vasodilatadores como o sistema nervoso simptico, o sistema renina angiotensina e a modulao endotelial 3. A RVP depende tambm da espessura da parede das artrias, existindo uma potencializao ao estmulo vasoconstrictor nos vasos nos quais h espessamento de suas paredes 4. Em muitos pacientes portadores de HA a elevao da PA decorrente do aumento da RVP enquanto em alguns, a elevao do DC o responsvel pela HA 4. Perfil hemodinmico dos pacientes com hipertenso arterial Hipertenso e aumento do dbito cardaco Alguns hipertensos, geralmente jovens, apresentam uma sndrome com DC elevado e RVP reduzida, algumas vezes chamada de hipertenso hiperdinmica 4. Muitos desses indivduos tm taquicardia de repouso, enquanto outros tm aumento da PA sistlica e elevado stroke volume 4. No se conhece a exata prevalncia desse tipo de HA, mas alguns estudos mostram que esse subgrupo de hipertensos corresponde a menos de 5% dos pacientes com HA essencial 4. A causa dessa condio no totalmente compreendida mas acredita-se que seja decorrente de excessivo estmulo ao sistema nervoso simptico no miocrdio 5. Esses pacientes apresentam boa resposta ao tratamento com b-bloquedores e inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) 5.

Os pacientes portadores de diabetes mellitus em fase inicial so caracterizados pela elevao do DC e a RVP relativamente normal 6. Alguns autores acreditam que a hiperperfuso renal e a hiperfiltrao glomerular presentes em muitos pacientes com diabetes possam ser decorrncia de um aumento na perfuso sangunea sistmica 7. Muitos pacientes portadores de insuficincia renal crnica exibem expanso de volume e sobrecarga de sdio, particularmente em perodos interdialticos; aumento da freqncia cardaca e do stroke volume tambm so encontrados nessa situao 7. Alteraes hemodinmicas mistas A principal caracterstica dos pacientes com HA essencial a combinao do aumento do DC e da RVP. Geralmente, esse perfil hemodinmico tem associao com a idade, enquanto os jovens apresentam DC elevado, um grande nmero de pacientes idosos com HA apresenta DC reduzido, correspondendo a maior parte da populao hipertensa. Muitas interligaes existem entre esses dois grupos de pacientes 8. Nos pacientes com feocromocitoma, o excesso de catecolaminas circulante induz a aumento semelhante do DC e da RVP 7. Situao parecida ocorre nos pacientes com hipertenso renovascular onde o excesso de angiotensina II que ocorre em decorrncia da estenose da artria renal produz aumento proporcional do DC e da RVP 7. Hipertenso e aumento da resistncia vascular perifrica Os pacientes com HA maligna ou acelerada tm severa vasoconstrico arteriolar com aumento da RVP e DC normal ou reduzido 7. Nesses pacientes o volume sanguneo pode estar reduzido em 30-40% 7. A acentuada vasoconstrico que esses pacientes apresentam mediada pelo aumento da atividade do sistema nervoso simptico (SNS), do sistema renina angiotensina e pode depender, em parte, da falncia do endotlio em promover vasodilatao compensatria 7. Os pacientes idosos com HA estabelecida tm RVP aumentada e DC normal ou reduzido 8. Pelo fato de muitos pacientes idosos serem portadores de aterosclerose, a elevao da RVP manifestada predominantemente pelo aumento da PA sistlica; nesses pacientes, a diminuio da complacncia da aorta e o aumento reflexo da onda de pulso causam elevao da PA sistlica e contribui para hipertrofia ventricular esquerda 8. A despeito desses pacientes apresentarem RVP elevada eles tm a atividade plasmtica da renina (APR) reduzida, demonstrando que a APR no necessariamente associada com o excesso de volume de lquido circulante 8. Os hipertensos negros, em contraste com o modelo de hemodinmica misto encontrado nos hipertensos brancos, apresentam uma tendncia de elevao da RVP 9. Parece que as alteraes no transporte celular na musculatura lisa dos vasos so os responsveis por essas diferenas 9. Esses indivduos apresentam um perfil de hipertenso com renina baixa associado com vasoconstrico sistmica que independe do volume de lquido intravascular 9. Mecanismos neurais O sistema nervoso autnomo tem participao importante no controle normal da PA e pode estar alterado em pacientes com HA essencial 5. A posio da ativao do sistema nervoso simptico na regulao da PA mostrado na Figura 1. Neste modelo, o inadequado funcionamento do SNS induz aumento do DC e RVP inapropriadamente elevada. Existem

poucas controvrsias sobre a relao entre estimulao aguda do sistema nervoso simptico e o desenvolvimento de HA. Entretanto, h divergncias se o SNS pode estar envolvido na elevao sustentada da PA 5.

Em situaes normais, espera-se que a elevao da PA seja acompanhada de reduo da frequncia cardaca
10

. Entretanto, muitos pacientes com HA essencial apresentam frequncia

10

cardaca de repouso mais elevada que o normal. Isso pode sugerir alteraes na sensibilidade dos baroreceptores nos pacientes com HA . Alm disso, vrios estudos tm demonstrado aumento na liberao, sensibilidade e excreo de norepinefrina em hipertensos, notadamente naqueles com HA borderline e com menos severidade da doena 6. Outros estudos demonstraram aumento nas concentraes das catecolaminas plasmticas proporcional s alteraes hemodinmicas desses pacientes, e essas alteraes parecem ser mais evidentes nos pacientes com baixo grau de severidade da HA e naqueles com estado circulatrio hiperdinmico 9. Alguns estudos mostraram no existir alteraes na biossntese ou liberao das catecolaminas embora tenham relatado aumento na responsividade dos receptores badrenrgicos em hipertensos e em certos modelos experimentais de HA 7. Foi demonstrado que os pacientes com HA essencial e evidncias de circulao hiperdinmica apresentavam aumento da responsividade dos receptores b-adrenrgicos a infuso de isoproterenol, elevados nveis de norepinefrina plasmtica e reverso dessas alteraes com o uso de bbloqueadores
10

Alguns estudos registraram tambm, alteraes na liberao de norepinefrina das terminaes nervosas em decorrncia de modificaes da postura, manobra de Valsalva e estimulao com tiramina em pacientes com HA essencial 5. Portanto, pacientes com formas leves e moderadas de HA podem demonstrar HA ortosttica e uma maior elevao da PA diastlica durante a manobra de Valsalva, sugerindo um grande componente neural nos pacientes com HA ortosttica. Em contraste, os pacientes com histria da HA maligna ou associada insuficincia cardaca podem apresentar hipotenso ortosttica e um menor grau de elevao da PA seguida da manobra de Valsalva 5. Alm de evidncias do envolvimento do SNS na HA crnica, existem vrios estudos farmacolgicos mostrando que drogas anti-adrenrgicas reduzem de forma significativa a PA10. Em hipertensos jovens, a utilizao isolada de b-bloqueadores freqentemente efetiva para reduzir a PA. Outras drogas simpaticolticas como a clonidina podem suprimir os nveis de

catecolaminas, se elevados, e reduzir a PA. As drogas que proporcionam bloqueio a1 b tambm diminuem (nem sempre para nveis normais) a PA em todas as formas de HA essencial. Essas observaes apontam a contribuio funcional do SNS na HA crnica Sistema renina-angiotensina A renina uma enzima liberada pelas clulas justaglomerulares dos rins quando estimulada atravs da reduo do fluxo sanguneo renal, contrao de volume intravascular, reduo da ingesta de sdio na dieta, estmulo b-adrenrgico nas clulas justa glomerulares e reduo nos nveis plasmticos de aldosterona (Quadro 1)
11 10

renina

liberada

atua

sobre

angiotensinognio produzido pelo fgado, convertendo-o em um decapeptdeo a angiotensina I, que imediatamente transformada na circulao pulmonar, atravs da enzima conversora da angiotensina (ECA), em um octapeptdeo com potente ao vasoconstrictora, a angiotensina

II. A angiotensina II atua na musculatura lisa dos vasos produzindo constrico, no crtex adrenal liberando aldosterona, na medula adrenal liberando catecolaminas, em certas reas do sistema nervoso central iniciando a liberao de adrenalina no crebro e promovendo a ingesta de lquidos atravs de estmulo no centro da sede no crebro
11

. Essas aes, fisiologicamente

11

atuam como uma defesa da PA, aumentando a RVP e a reteno de sdio e gua excesso de angiotensina II, a liberao de renina inibida.

. O

feedback negativo dessa seqncia homeosttica fisiolgica ocorre quando, na presena de A secreo de angiotensina II no produzida somente atravs desse clssico mecanismo endcrino. Recentemente, outras vias alternativas de gerao de angiotensina II tm sido descritas e vrios estudos mostram a produo local do sistema renina-angiotensina no corao, parede dos vasos, crebro, ovrios, glndulas salivares, tero e fgado a angiotensina I em II sem o auxlio da enzima conversora da angiotensina
11 11

. No corao,

h tambm a produo de uma enzima chamada quimase que tem a propriedade de converter . O envolvimento preciso desse sistema local, ainda no totalmente esclarecido, entretanto sabe-se que a gerao de angiotensina II atua sobre a sntese proteica muscular e pode estar implicada no desenvolvimento ou regresso da hipertrofia vascular ou cardaca
11

. A gerao

local de angiotensina II pode ser tambm importante para a funo celular na qual o peptdeo produzido (funo intra-crine), sobre as clulas vizinhas (efeito autocrine) e efeitos associados a outros hormnios dentro de determinado rgo (Figura

2)

11

A mensurao da atividade plasmtica da renina tem importncia clnica no somente para classificar o paciente com HA essencial, mas tambm para avaliar outros tipos de hipertenso. Nos pacientes com hiperaldosteronismo primrio, h supresso da APR, expanso do volume plasmtico, alcalose hipocalmica e nveis de aldosterona plasmtica e urinria elevados contraste, nos pacientes com estenose de artria renal, nveis
12 12

. Em

elevados .

de

APR,

particularmente na veia renal no rim acometido pela estenose da artria

Alguns autores tm sugerido que os pacientes com HA essencial podem ser classificados de acordo com os nveis de APR, que devem ser expressos em relao a excreo urinria de sdio nas 24 horas
12

. Geralmente, os nveis da APR so diretamente relacionados com a

12

gerao de angiotensina II e a produo e excreo de aldosterona pelas adrenais cardiovasculares

13

. Tambm

tem sido sugerido que a APR pode ser um importante marcador de prognstico de doenas . Os pacientes com nveis elevados de APR tm maior possibilidade de
13

desenvolverem acidente vascular enceflico e infarto agudo do miocrdio

. Embora nenhum

mecanismo fisiolgico tenha explicado com exatido essa associao, especula-se que o aumento da resistncia vascular perifrica nos pacientes com HA leva a contrao do volume intravascular e conseqentemente maior produo de renina
13

. A contrao do volume

intravascular induz o aumento da viscosidade sangunea e plasmtica com conseqente aumento da concentrao de protenas como o fibrinognio e maior propenso ao desenvolvimento de trombose na microcirculao, nas coronrias e artrias cerebrais inibitrio tromboltico no sangue
11 13

Recentemente, outros estudos mostraram que a angiotensina II pode atuar tambm no fator . tambm de particular relevncia, considerar as aes dos hormnios e substncias vasoativas no apenas em relao as suas clssicas aes nos rgo alvo, mas tambm pela suas capacidades em modificarem as aes de outras substncias. A angiotensina II pode aumentar e potencializar as aes adrengicas, dos peptdeos atriais, das terminaes

nervosas, da endotelina, do neuropeptdeo Y e interagir com as cininas e prostaglandinas nos rins

11

. Outro possvel exemplo dessa ao cardiovascular modulatria ocorre no endotlio,

11

atravs de aes da angiotensina II sobre a L-argina, xido ntrico e bradicinina, alterando as funes hemodinmicas locais Sensibilidade ao sdio As alteraes no metabolismo do sdio e no volume de lquido extracelular tm respostas heterogneas nos indivduos normotensos e hipertensos. Vrios estudos epidemiolgicos demonstram uma correlao direta entre a quantidade de sdio ingerida e a prevalncia de HA14. Alm disso, outros estudos mostram que em determinadas comunidades que ingerem uma dieta com menos de 60 mmol de sdio, a prevalncia de HA muito reduzida e parece no haver elevao da PA relacionado idade
14

. Outros estudos epidemiolgicos apontam a

14

existncia de alteraes genticas no transporte de sdio atravs da membrana celular em determinados grupos de pacientes com HA essencial . Quando a resposta individual ao sdio
14

avaliada, muitos estudos demonstram que a PA, em alguns indivduos, responsiva, ou sensvel a manipulao do sdio, enquanto em outros ela resistente HA, os dados sobre a fisiopatologia dessa associao so escassos. Responsividade ao sdio Os principais grupos de pacientes com sensibilidade aumentada ao sdio so mostrados no Quadro 2. Tem sido sugerido que um defeito no manuseio do sdio pelos rins pode ser responsvel pela associao entre a sensibilidade ao sdio e a PA, entretanto, esta possibilidade no tem sido demonstrada de forma . A despeito do grande nmero de estudos epidemiolgicos mostrando a associao entre consumo de sdio e

convincente

15

Foi observado aumento na prevalncia de sensibilidade ao sdio nos indivduos idosos e um estudo recente mostrou que nos indivduos normotensos h elevao maior da PA relacionado com a idade nos indivduos sensveis ao sdio, quando comparados com os resistentes, sugerindo que o aumento da PA relacionado com a idade pode ser reflexo da sensibilidade ao sal
14

Alguns estudos sugerem que os indivduos sensveis ao sdio tm aumento na atividade do sistema nervoso simptico, outros estudos mostram que aqueles pacientes com supresso da renina, chamados de hipertenso renina-baixa podem apresentar como resposta pressrica depleo de sdio, reduo da resposta vasoconstrictora compensatria
15

A influncia do sdio sobre a resposta pressora s substncias vasoativas pode ser a provvel explicao para a elevao da PA durante a sobrecarga de sdio na dieta de pacientes com

nveis elevados de catecolaminas e renina e da resposta da PA sobrecarga do sal

16

16

. Tambm tem sido proposto que o sistema renal

dopaminrgico pode ter um envolvimento importante na modulao da excreo renal de sdio . Mais recentemente, foram encontrados diferentes graus de correlao entre a sensibilidade ao sal em indivduos com diferentes fentipos de haptoglobina, a-adducina ou b-adrenrgicos receptores, sugerindo que a sensibilidade ao sdio pode ter uma base gentica Hipertenso, obesidade e resistncia a insulina A obesidade e a HA aumentam de forma independente o risco cardiovascular
18 17

. . A HA e a

obesidade central fazem parte de uma sndrome que tem como principais manifestaes a resistncia insulina, dislipidemia caracterstica (baixos nveis de HDL e elevados nveis de LDL A pequeno e denso e de e triglicrides), HA no diabetes tipo II, sensibilidade
18

ao

sal,

microalbuminria e anormalidades protrombtica da coagulao sangunea relao entre

18

. por alteraes

obesidade

adequadamente

explicada

hemodinmicas

. Embora os obesos tenham aumento no volume sanguneo e no dbito

18

cardaco comparado com os indivduos magros, essas anormalidades so normalizadas quando corrigidas para o peso corpreo . A resistncia vascular perifrica elevada nos obesos
18

hipertensos quando comparada com os obesos normotensos

. A ingesta de sdio tambm

maior nos obesos, mas esse fato no suficiente para explicar a HA, pois a reduo de peso nos obesos com HA diminui a PA mesmo quando a ingesta de sdio no reduzida18. O desvio da curva presso-natriurese decorrente da sensibilidade ao sdio pode ser decorrente do efeito do aumento da insulina e da atividade do sistema simptico sobre a reabsoro renal de sdio
18

. Os obesos com HA tm elevao da atividade simptica a nvel renal e na

18

musculatura lisa dos vasos

. A origem do aumento da atividade simptica nos obesos pode

18

ser relacionada com a hiperinsulinemia

. A Figura 3 mostra a relao hipottica entre

obesidade e HA, onde se observa a resistncia insulina e a hiperinsulinemia como um mecanismo compensatrio para restaurar o balano energtico e estabilizar o peso corpreo18. A HA uma conseqncia inadvertida da hiperinsulinemia e da estimulao simptica
19

O mecanismo pelo qual a resistncia insulina e a hiperinsulinemia predispe HA no totalmente esclarecido. A nvel celular, a insulina atua em algumas bombas de canais que regulam a concentrao intracelular de sdio e clcio
20

. Como o clcio intracelular um

determinante da contrao da musculatura dos vasos, postulou-se que o aumento do influxo celular desse ction pela insulina pudesse estar relacionado com o desenvolvimento da HA na presena da resistncia insulina
20

. Entretanto, a insulina um peptdeo vasodilatador in vivo

e vrios estudos sugerem que a insulina reduz o fluxo de clcio para dentro da clula da musculatura lisa dos vasos. Mas, essa ao da insulina em reduzir o influxo de clcio parece estar comprometida em pacientes com resistncia insulina, podendo contribuir para o desenvolvimento da HA
20

Tambm tem sido descrito que nos indivduos obesos, h aumento no somente nas concentraes plasmticas de insulina, mas tambm de leptina, um hormnio produzido pelas clulas adiposas cuja funo, entre outras, reduzir o apetite e aumentar o gasto energtico21. Vrios estudos mostram que tanto a insulina quanto a leptina aumentam a atividade do sistema nervoso simptico, com conseqente aumento no dbito cardaco e na resistncia vascular perifrica e da PA
21

. Entretanto, recentes estudos sugerem que a elevao da insulina

22

parece no causar elevao da PA nveis

22

. A administrao de insulina, mesmo em altas doses

farmacolgicas, no causa elevao da PA e at pode produzir pequenas redues nos seus . A insulina parece tambm, atenuar o efeito vasopressor da norepinefrina e da
22

angiotensina II em indivduos normais sensveis insulina, mas no nos resistentes insulina, sugerindo que a insulina nos indivduos sensveis insulina um potente vasodilatador potente vasodilatador produzido pelas clulas do endotlio
22

. Essa

ao vasodilatadora mediada, pelo menos em parte, pela liberao do xido ntrico, um . O xido ntrico tem propriedades anti aterognicas, e a reduo de sua produo ou liberao pelo endotlio nos pacientes com resistncia insulina pode explicar a elevada prevalncia de HA e doena macrovascular nos pacientes com resistncia insulina
22

A resistncia insulina pode levar HA por reduzir a produo e liberao do xido ntrico e aumentar a responsividade a hormnios vasopressores. A hiperinsulinemia e hiperleptinemia aumentam a atividade simptica e conseqentemente a reabsoro de sdio e gua a resistncia insulina. Entretanto essas hipteses no esto totalmente confirmadas. Endotelina Em 1988, Yanagisawa e colaboradores descreveram a existncia de um novo peptdeo, que chamaram de endotelina
23 21 ,22

Tambm tem sido descrido que o aumento da atividade simptica nos hipertensos exacerbem

. Trs formas foram descritas: a ET-1, ET-2 e ET-3, sendo a ET-1 de . A ET-1 um peptdeo de 22 amionocidos que produto de um
23

maior relevncia biolgica

23

pr-hormnio (proET-1), o qual processado para um peptdeo intermedirio a Big ET-1 e posteriormente, atravs de pelo menos duas enzimas conversoras de ET-1 para a ET-1 . A importncia da ET-1 na biologia e nas doenas cardiovasculares foi sugerido pelo sua produo pelas clulas endoteliais e pela sua potente propriedade vasoconstrictora. A ET-1 um peptdeo de origem endotelial, possui muitas propriedades que resultam no somente na elevao da PA, mas tambm em complicaes nos rgos envolvidos com a HA
23

. As

principais aes da ET-1 so: efeito miocrdio inotrpico positivo, fibrose do msculo cardaco,

vasoconstrico coronariana, secreo de peptdeo natriurtico atrial, vasoconstrico renal, reduo do ritmo de filtrao glomerular e da excreo urinria de sdio, aumento da secreo de aldosterona, vasocontrico e broncoespasmo pulmonar e hipertrofia vascular somente com a coexistncia de leses aterosclerticas em rgos alvo
24 24

Nos pacientes portadores de HA essencial, os nveis circulantes de endotelina esto elevados . Entretanto, como este potente peptdeo vasoconstrictor primariamente um hormnio de ao local autcrine ou parcrine, a sua determinao plasmtica pode no refletir a secreo local ou a atividade da endotelina
24

. Em alguns modelos animais de HA (ratos espontaneamente hipertensos), a

administrao de antagonistas de receptores de endotelina causa reduo da PA. Essas observaes sugerem que a endotelina pode contribuir, pelo menos em parte e em certas condies, para o desenvolvimento e manuteno da HA xido ntrico O envolvimento do endotlio sobre a modulao do estado contrtil da musculatura lisa dos vasos no foi claramente estabelecido at a publicao de Furchgott e Zawadzki observaram que fragmentos de
26 25 24

. Eles

aorta

pr-contrados

com

norepinefrina

produziam

relaxamento como resposta a infuso de acetilcolina somente nos fragmentos que tinham a integridade endotelial preservada . Quando o endotlio era desnudo, havia perda do
25

relaxamento ou at mesmo vasoconstrico em resposta a acetilcolina capaz de se difundir e atuar em um vaso sem endotlio
26

. Esses achados

levaram esses autores a acreditar que uma substncia liberada pelas clulas do endotlio fosse . Esses fatores produzidos pelo
26

endotlio tm uma variedade de estruturas qumicas tais como o xido ntrico, radicais livres, molculas de adeso, endotelina e fatores de crescimento . Esses fatores derivados do endotlio tm efeitos opostos na atividade contrtil da musculatura dos vasos e interagem entre eles, em diferentes nveis produzindo uma regulao endotelial complexa do tnus vascular
26

Vrios estudos foram realizados para tentar determinar se um defeito especfico no sistema do xido ntrico poderia explicar a reduo da funo vasodilatadora endotelial observada em pacientes com HA endotelial
26 26

. Os achados do comprometimento da atividade do xido ntrico em

pacientes hipertensos podem ser a chave para o entendimento da origem da disfuno . A reduo da biodisponibilidade associado disfuno endotelial em hipertensos pode ser conseqncia da reduo da sntese, aumento da degradao ou integrao com outras substncias derivadas do endotlio que resultam em diminuio da atividade do xido ntrico
26

Cininas As cininas so autacides vasodepressores importantes na regulao da funo cardiovascular e renal

27

. As principais cininas so a bradicinina e a lisil-bradicina (calidin), que so liberadas

27

a partir de extratos conhecidos como cininogenases plasmtica e tissular (glandular)

27

. A principal cininogenase a calicrena

.
27

Os cininognios de alto e baixo peso molecular so sintetizados no fgado e encontrados em elevadas concentraes no plasma . A calicrena plasmtica atua sobre o cininognio de alto peso molecular induzindo formao das cininas. As cininas so destrudas por enzimas conhecidas como cininases, localizadas principalmente nas clulas endoteliais dos capilares

pulmonares e de outros tecidos

27

. As principais cininases so a cininase II, tambm conhecida

como ECA, endopeptidases 24.11 e 24.15, aminopeptidades e carboxipeptidadeses (Figura

4)27. A reduo da atividade do sistema calicrena-cinina pode ter papel importante no desenvolvimento da HA. Em crianas, a excreo urinria reduzida de calicrena um dos principais marcadores genticos associados histria familiar de HA enquanto crianas com elevadas concentraes urinrias de calicrena tm menor probabilidade de ter HA
27

. Em

ratos, nos quais o receptor de bradicinina excludo por recombinao homloga, h o desenvolvimento de HA quando submetidos a dieta com elevada concentrao de sdio. Portanto, a reduo da atividade das cininas pode estar envolvida na patognese da HA sdiosensvel
27

.
27

O aumento das concentraes teciduais das cininas e a potencializao de seus efeitos podem ser decorrentes dos efeitos teraputicos dos IECA . Essa hiptese sustentada pelo fato da ECA ser a principal peptidase que hidrolisa as cininas. H aumento das cininas tecidual e urinria aps IECA, induzindo vasodilatao e ao aumento da excreo de sdio e gua em ratos com HA renovascular experimental e nos deficientes de cininognio e cininas, os efeitos agudos dos IECA so significantemente reduzidos se comparados com ratos com nveis normais de cininas
27

Peptdeos natriurticos A noo de que o miocrdio atuaria no somente como uma estrutura mecnica mas tambm exercendo funes endcrinas e parcrinas tornou-se possvel aps a descoberta de Bold e colaboradores, mostrando que o extrato atrial de ratos tem potente atividade vasodepressora e natriurtica
28

. Isto levou ao descobrimento do peptdeo natriurtico atrial (PNA) e o

reconhecimento que esse hormnio importante na regulao do balano de sdio e da PA28. Posteriormente, trs outras estruturas relacionadas ao PNA, o peptdeo natriurtico cerebral, o peptdeo natriurtico tipo-C e o urodilatin foram identificados
28

. O termo peptdeo natriurtico

permaneceu, mesmo sabendo que essas molculas exercem outras importantes funes como vasodilatao, efeito anti proliferativo, remodelao vascular e modulao da transmisso noradrenrgica. O envolvimento do PNA na regulao da PA e patognese da HA controverso. Alguns estudos mostram que a reduo do PNA pode resultar em reteno de sdio e HA sdio-sensvel
29

Essa possibilidade suportada pelo fato de que a destruio do gene pr-PNA em ratos causa

HA sdio-sensvel

29

. Em contraste, ratos transgnicos com super expresso do gene para PNA

29

tm nveis de PA inferior aos ratos normais

A mensurao do PNA em pacientes com HA tem resultados conflitantes, enquanto alguns estudos mostram valores normais ou reduzidos, outros o apontam como elevados. Entretanto, Ferrari e colaboradores
30

e Weidmann e colaboradores

31

observaram acentuada reduo

plasmtica do PNA durante elevada sobrecarga de sdio em descendentes de hipertensos comparados aos descendentes de normotensos. Esses autores sugerem que uma deficincia relativa do PNA pode predispor os indivduos a desenvolverem HA sdo-sensveis mostraram reduo paradoxal da PNA
29 30

. Tambm foi descrito que

os hipertensos sdioresistentes no apresentaram um esperado aumento do PNA, enquanto os . Nesses pacientes, a reduo do PNA pode, pelo menos em parte, ser responsvel pela reduo da capacidade de excretar sdio e conseqentemente elevar a PA. Foi tambm descrito que alguns pacientes brancos com HA tinham tendncia a reduo do PNA durante a ingesto de sal, mas essa tendncia parece no ter significncia estatstica
32

. Essas discrepncias podem ser decorrentes de diferenas

metodolgicas na mensurao do PNA, da idade, da ingesto de sdio, da funo do ventrculo esquerdo e de diferenas genticas nas populaes estudadas.

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