MÓDULO FUNÇÕES BIOLÓGICAS – TUTORIAL 12

Tema central: Hipertensão arterial

1. Compreender a etiologia da hipertensão arterial primária e secundária

Referências: Guyton p. 727-732 (hipertensão primária), 7ª Diretriz Brasileira de Hipertensão Arterial p. 67-75 (hipertensão secundária), Silverthorn p. 504
(hipertensão essencial)

OBSERVAÇÕES INICIAIS
Função cardíaca
● “Hipertensão de alto débito”
● Provocada por
○ atividade simpática excessiva
○ sensibilidade aumentada do coração aos níveis reguladores neuro-hormonais
● Mais observada em pacientes jovens
Função vascular
● “Hipertensão baseada na resistência vascular”
● Provocada por
○ circulação anormalmente responsiva à estimulação simpática
○ fatores circulantes
○ reguladores locais do tônus vascular
○ falhas em canais iônicos do músculo liso vascular
○ disfunção endotelial

Função renal (estritamente)

● “Hipertensão baseada no volume”
● Provocada por
○ Retenção excessiva de sódio e água
■ doença renovascular que reduz fluxo sanguíneo renal
■ doença parenquimatosa renal que causa lesão glomerular
● ↑ renina →→→ ↑ANG II + ↑aldosterona →→→ ↑DC + ↑RVP

Função neuroendócrina
● Disfunção do sistema neuroendócrino por
○ regulação anormal do tônus simpático basal
○ respostas atípicas ao estresse
○ respostas anormais aos sinais dos barorreceptores
○ produção excessiva de hormônios reguladores e presença excessiva deles na circulação
● Doenças principais
○ feocromocitoma
○ aldosteronismo primário
○ hipertireoidismo

HIPERTENSÃO PRIMÁRIA (= hipertensão essencial)

Origem desconhecida
● Débito cardíaco normal
● Possível aumento da RVP
Fatores de risco
● Vida sedentária
● Excesso de peso
○ ↓ peso → ↓ PA; ↑ tecido adiposo → ↑ débito cardíaco
○ ↑ metabolismo, ↑ tamanho de órgãos → ↑ RVP
○ ↑ peso → ↑ estimulação simpática nos rins
■ tecido adiposo → leptina ➚ hipotálamo → centros vasomotores do bulbo → vasoconstrição
○ ↑ peso ➘ sensibilidade dos barorreceptores → manutenção da ▲ PA
○ ↑ peso ?→? ▲3x ANG II, ▲3x aldosterona ➚ reabsorção tubular → ↑ [Na+], ↑ H2O (via estimulação simpática)
 ● Alterações na função renal
○ Natriurese prejudicada → ↑ PA p/ melhorar função renal
■ Ineficácia da redução aguda da PA
○ ↑⌚ ↑PA → Lesões vasculares renais → ↓TFG → ↑↑PA → ↻⌚ → ☠ função renal

HIPERTENSÃO SECUNDÁRIA
Doença Renal Crônica
● É a deterioração lenta e progressiva da função renal)
● Quanto maior o grau de DRC, maior o grau de HA
● Para todo hipertenso, deve-se verificar a TFG, creatinina sérica e análise de urina
● Uma das causas, é a própria HA, que pode levar à progressão da doença
● Outras causas incluem a síndrome metabólica

Hipertensão Renovascular (HARV)

● Estenose da artéria renal ou um de seus ramos por aterosclerose, displasia fibromuscular

Síndrome da apneia e hipopneia obstrutiva do sono (SAHOS)

● Obstrução das vias aéreas superiores que leva a hipóxia, fragmentação do sono e redução na pressão intratorácica
● Associada ao desenvolvimento de HA, independente de obesidade
● Atinge até 56% dos hipertensos
● Contribui para LOA e aterosclerose em hipertensos
● Gera alterações no descenso fisiológico
● Tratamento da SAHOS está associado com redução da HA

Hiperaldosteronismo primário
● Produção excessiva, inadequada e autônoma de aldosterona por
○ hiperplasia bilateral das adrenais
○ adenoma unilateral
○ carcinoma adrenal
○ origem genética
● Está associada a hipocalemia, história familiar de HA, SM, HAR, incidentaloma de adrenal

Feocromocitomas
● São tumores de células cromafins do eixo simpático-adreno-medular produtores de catecolaminas (↓TFG)
● Remoção total e precoce da neoplasia proporciona, em geral, remissão total dos sintomas e cura da HA

Hipotireoidismo
● Hipoatividade da tireoide caracterizada por níveis elevados de TSH e reduzidos de T4
● No hipotireoidismo o rendimento cardíaco está reduzido, o que faz aumentar a resistência periférica
● Excesso de hormônios tireoidianos → aumento do número de receptores β adrenérgicos em alguns tecidos (ex.: coração)
○ inotropismo e cronotropismo positivo

Hipertireoidismo
● Caracterizado por hipermetabolismo e concentrações elevadas de hormônios tireoidianos livres
● Aumento da estimulação adrenérgica

Hiperparatireoidismo
● Hiperatividade das glândulas paratireoides levando à hipercalcemia
● Correção cirúrgica pode curar ou reduzir a HA

Síndrome de Cushing
● Excesso de cortisol associado à deficiência do mecanismo de controle do eixo adrenal-hipotálamo-hipofisário e do ritmo circadiano de secreção do
cortisol
● Cortisol → retenção de sódio e água → hipervolemia → HA

Acromegalia
● Excesso de secreção de GH (hipersomatotropismo) quase sempre decorrentes de adenoma hipofisário
● Aumento descompensado do tamanho de tecidos e órgãos aumenta RVP e PA

Coarctação da aorta
● É um estreitamento localizado no lúmen da aorta, geralmente congênito
● Provoca hipertensão dos membros superiores, hipertrofia do ventrículo esquerdo e má perfusão de órgãos abdominais e membros inferiores

Medicamentos relacionados com desenvolvimento ou agravamento da HA

● Imunossupressores
 ● Glicocorticoides
● Inibidores da COX
● Anorexígenos
● Eritropoetina humana
● Anticoncepcionais orais
● GH
● Antidepressivos (tricíclicos e inibidor da monoamino-oxidase)
● Anfetamina, cocaína e álcool

2. Compreender o papel do SNA no controle da função renal

Referências: Guyton p. 678 (reflexos atriais nos rins), Guyton 1015 (controle pelo SNA Simpático)

INERVAÇÃO NOS RINS

● Arteríolas aferentes e eferentes
○ alta inervação simpática
○ estimulação simpática → epinefrina, norepinefrina → ↓ TFG
● Em repouso, estimulação simpático tem pouca influência no fluxo sanguíneo
● ↑ Estimulação simpática ⇎ constrição das arteríolas
● ↑↑ Estimulação simpática ⇎ constrição das arteríolas
● ↑↑↑ Estimulação simpática → epinefrina, norepinefrina → constrição das arteríolas → ↓fluxo sanguíneo → ↓ TFG
● ↑ Estimulação simpática ➚ reabsorção tubular → ↑ [Na +], ↑ H2O

3. Conhecer os fármacos utilizados no controle da hipertensão arterial: classes, mecanismo de ação, indicações, contraindicações (diuréticos de alça
e tiazídicos; antagonistas da aldosterona; inibidores de ECA; antagonistas dos receptores de angiotensina; bloqueadores dos canais de cálcio)

Referências: 7ª Diretriz Brasileira de Hipertensão Arterial p. 35-40, Golan p. 920

RESUMO DAS ESTRATÉGIAS

Redução do volume intravascular com vasodilatação concomitante
Diuréticos
Infrarregulação do tônus simpático
Agonistas B, antagonistas A, simpaticolíticos centrais
Modulação do tônus do músculo liso vascular
Bloqueadores dos canais de cálcio, ativadores dos canais de potássio
Inibição dos reguladores neuro-hormonais da circulação
Inibidores da renina, inibidores da ECA, Antagonistas de AT1

PERCEPÇÃO DOS BARORRECEPTORES E CÉLULAS JUSTAGLOMERULARES RENAIS → RESPOSTA CONTRARREGULADORA

COMPENSATÓRIA

DIURÉTICOS DE ALÇA
Representantes
Bumetanida, ácido etacrínico, furosemida, torsemida
Mecanismo de ação
Atuam no ramo ascendente alça de Henle inibindo transportador de Na Cl K, aumentando excreção desses íons
Diminuem o volume intravascular ao aumentar a excreção renal de Na + e H2O
Ação curta de 4 a 6h
Indicações
Hipertensão grave (raramente leve), maligna, ou baseada em volume (doença renal primária, afrodescendentes), insuficiência cardíaca, edema pulmonar
agudo, edema periférico
Contraindicações
Gota

DIURÉTICOS TIAZÍDICOS
Representantes
Clorotiazida, clortalidona, hidroclorotiazida, indapamida, metolazona
Mecanismo de ação
Derivados da benzotiadiazina, moléculas bicíclicas contendo enxofre e nitrogênio
Inibem a reabsorção de Na+ nos túbulos proximais e aumentam reabsorção de Na+ excreção de K+ no túbulo contorcido distal
Diminuem o volume intravascular ao aumentar a excreção renal de Na + e H2O combinado com possível efeito vasodilatador
Indicações
Hipertensão crônica, hipertensão baseada em volume (doença renal primária, afrodescendentes), insuficiência cardíaca, hipercalciúria, diabetes insipidus
(urina concentrada)
Contraindicações
Gota

DIURÉTICOS POUPADORES DE K+
Atenuam ou corrigem a caliurese (excreção de K+) induzida por fármacos e sua consequente hipopotassemia
Insuficiência cardíaca, hipertensão sistólica

ANTAGONISTAS DA ALDOSTERONA (=antagonistas de receptores de mineralocorticoides)

Representantes
Espironolactona, eplerenona
Mecanismo de ação
Bloqueiam ação da aldosterona, antagonizando receptores de mineralocorticoides
Diminuem o número de Na+-K+-ATPases na membrana basolateral e canais de sódio na membrana apical
Inibindo a retenção de Na+ e H2O e excreção de K+
Diuréticos poupadores de potássio
Indicações
Hipertensão secundária ao hiperaldosteronismo, insuficiência cardíaca
Contraindicações

INIBIDORES DE ECA
Representantes
Benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril
Mecanismo de ação
Inibe a formação de ANG II e aldosterona, e inibem a degradação da bradicinina
Reduzem RVP (⊗ANG II), promovem natriurese (⊗ aldosterona), promovem vasodilatação (↑ bradicinina)
Indicações
Diabetes hipertensiva, nefropatias, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio anterior
Contraindicações
Provocam tosse (↑ bradicinina), Estenose bilateral da artéria renal, hiperpotassemia, gravidez

ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II

Representantes
Losartana, valsartana, irbesartana
Mecanismo de ação
Antagonizam ligação da ANG II nos receptores AT1
Indicações
Tosse associada aos inibidores da ECA, nefropatias, insuficiência cardíaca
Contraindicações
Estenose bilateral da artéria renal, hiperpotassemia, gravidez

BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO

Representantes
Verapamil, diltiazem, nifedipino, anlodipino
Mecanismo de ação
Bloqueiam canais de Ca2+ regulados por voltagem, diminuindo a contratilidade do músculo liso vascular, especialmente arteriolar
Vasodilatadores arteriais, agentes inotrópicos negativos, agentes cronotrópicos negativos
Reduzem PA pela redução da RVP e do DC
Indicações
Hipertensão sistólica
Contraindicações
Bloqueio cardíaco

4. Entender os agentes reguladores da pressão arterial (sistema renina-angiotensina-aldosterona, peptídio natriurético atrial)
Referências: Guyton p. 711 (sistema renina-angiotensina), Guyton p. 732 (resumo do controle da PA), Guyton p. 1079-1087, 1146-1147, 1153, 1162
(controle hormonal da reabsorção tubular - aldosterona, angiotensina II), Guyton 1198-1200 (papel do pep. natriurético atrial no controle da excreção
renal), Silverthorn p. 630-636 (aldosterona, sistema renina-angiotensina, peptídio atrial natriurético)

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA (SRA)

Mecanismo
● ↓ PA ➚ Células granulares justaglomerulares → renina
● Angiotensinogênio →RENINA→ Angiotensina I →ECA→ Angiotensina II ➚ aldosterona
● “pensava-se que essa conversão ocorria apenas nos pulmões, mas sabe-se agora que a ECA está presente no endotélio dos vasos sanguíneos em
todo o corpo”

Estímulos positivos ao SRA

● Todos ligados à baixa pressão arterial
○ 1. ↓ PA ➚ células granulares → renina
○ 2. ↓ PA ➚ centro cardiovascular → neurônios simpáticos ➚ células granulares → renina
○ 3. ↑ fluxo no túbulo distal → mácula densa → sinais parácrinos → ⊗ renina
● ↑ [Na+] ⇏ ↑ PA
● ↑ [Na+] → ↑ osmolaridade → ↑ sede → ↑ volemia

Efeitos da angiotensina II
● 1. ANG II ➚ hipotálamo → vasopressina (ADH) [neuro-hipófise] → reabsorção de H 2O [túbulo contorcido distal e ductos coletores]
● 2. ANG II ➚ hipotálamo → ↑sede
● 3. ANG II → ↑ vasoconstrição das arteríolas → ↑PA ⇎ volemia (potente vasoconstritor)
● 4. ANG II ➚ centro cardiovascular (bulbo) ➚ SNA Simpático ➚ coração e vasos → efeitos inotrópico e cronotrópico positivos
● 5. ANG II → ↑ [Na+] (reabsorção no tub. cont. proximal)
○ estimula trocador Na+-H+ (NHE) e H+-ATPases
○ reabsorção isosmótica = reabsorção de Na+ é seguida pela reabsorção de H2O
● 6. ANG II ➚ córtex da suprarrenal → aldosterona
● Todos esses efeitos são mediados pelos receptores AT

ALDOSTERONA
Ações da aldosterona
● Aldosterona ➚ Bomba de sódio-potássio
● Aldosterona → ↑ [Na+] (reabsorção), ↓ [K+] (secreção)

Estímulos positivos
● ↓ PA → → → angiotensina II ➚ aldosterona
● ↑ [K+] ➚ córtex da suprarrenal → aldosterona ➚ células P ➚ canais iônicos abert. ➚
➚ Na-K-ATPase → ↓ [K+] (excreção renal) ➘ hipercalemia
● ↓↓↓ [Na ] ➚ aldosterona
+

Estímulos negativos
● ↑ osmolaridade no LEC ➘ aldosterona

PEPTÍDIO NATRIURÉTICO ATRIAL (= atriopeptina)

Mecanismo
● Próto-hormônio → diversos hormônios → PNA
● PNA ➚ enzimas receptoras de membrana NPR ➚ domínio da guanilato-ciclase (GMPc) →
↑ dilatação (arteríolas aferentes) → ↑ TFG
→ ↓ [Na +] (↑excreção, ↓ reabsorção), ↓ H2O (volemia)
● PNA → ⊗ renina, ⊗ aldosterona, ⊗ vasopressina
● PNA ➚ centro cardiovascular → ↓ PA

Estímulos positivos ao PNA

● Hipervolemia → distensão do sincício atrial = estiramento dos átrios ➚ células atriais → PNA
○ Estiramento dos átrios ➚ reflexo de volume → dilatação das arteríolas aferentes + ➘ ADH/vasopressina
POTÁSSIO
Mecanismo fisiológico
● Concentração plasmática = 3,5 — 5 mEq/L
● ⇅ [K+] no LIC → ⇅ [Cℓ]
● ↓ [K+] no LEC → hipocalemia → saída de K+ da célula → potencial de repouso mais negativo (hiperpolarização)
● ↓ [K+] no LEC ➘ ☠ tecidos excitáveis (musculares e nervosos) →
○ → fraqueza muscular generalizada (esquelético, depois coração e pulmões)
● ↑ [K+] no LEC → hipercalemia → permanência de K+ da célula → potencial de repouso mais positivo (despolarização)
● ↑ [K+] no LEC ➘ ☠ tecidos excitáveis → dificuldade de repolarizar → menor ou inexistente excitabilidade → arritmias
● Equilíbrio acidobásico:
○ Acidose ➚ H+-K+-ATPase → excreção de H+ + reabsorção de K+
○ Alcalose ➚ H+-K+-ATPase → reabsorção de H+ + excreção de K+