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Caderno de Farmcia, v. 16, n. 1, p. 13-20, 2000.

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c c a a d d e e r r n n o o
d d e e
f f a a r r m m c c i i a a

G GR RA AN NU UL LA A O O

COUTO, A.G.; GONZLEZ ORTEGA, G; PETROVICK, P.R.

Programa de Ps-graduao em Cincias Farmacuticas, Faculdade de Farmcia, UFRGS

RESUMO: Granulados podem representar um produto intermedirio decisivo na elaborao de formas farmacuticas
slidas. O conhecimento das caractersticas ligadas s diversas metodologias de produo constitui, portanto, fator
necessrio no momento de escolha da tcnica a ser empregada. Este artigo descreve os principais mtodos de
granulao, abordando tambm os princpios de formao e as propriedades dos produtos formados.

UNITERMOS: granulao, granulados, tecnologia

ABSTRACT: GRANULATION. Granules represent a decisive intermediary product in the manufacture of solid dosage
forms. The knowledge of the methodological characteristics involved with any granulation technique constitutes
therefore an important factor in the management and as the element of choice for the most appropriated method. This
paper describes the main granulation technologies, reviewing also the granule formation principles and describing the
properties of the formed products.

KEYWORDS: Granulation, Granules, Technology


A granulao tem por objetivo transformar
partculas de ps cristalinos ou amorfos em
agregados slidos de resistncia e porosidade
variadas. Em comparao a uma simples mistura
de ps, o granulado apresenta algumas
vantagens:
melhor conservao da homogeneidade de
distribuio dos componentes e das fases
granulomtricas;
maior densidade;
facilidade superior de escoamento;
maior reprodutibilidade em medies
volumtricas;
maior compressibilidade; e
resistncia mecnica superior (LE HIR, 1997).
O granulado ideal deve
apresentar forma e cor as mais
regulares possveis, estreito grau de
distribuio granulomtrica, menos que
10 % de partculas primrias livres ou
aglomerados de baixa granulometria,
boa fluidez, suficiente resistncia
mecnica, determinado grau de
umidade, no inferior a 3 %, e
solubilidade em gua ou fluidos
biolgicos. Estas caractersticas, assim
como a forma e textura da superfcie e
a porosidade, so influenciadas pelos
constituintes da formulao e pelas
metodologias e equipamentos empregados
(VOIGT e FAHR, 2000).
As metodologias de granulao podem ser
classificadas quanto aos passos tecnolgicos ou
quanto ao agente de aglutinao (tab. 1) (BAUER
et al., 1999). No primeiro caso, considera-se a
formao ou no de um produto intermedirio
agregado. A granulao por desagregao conduz
a obteno de uma massa que ser dividida em
granulados, enquanto a granulao por agregao
leva a formao do granulado diretamente a partir
da mistura de ps (fig. 1).
Com relao ao agente efetor da
aglomerao, a granulao por via mida
pressupe a ao de um meio lquido,
ISSN 0102-6593
Figura 1. Esquema geral da granulao (PETROVICK, 2000)
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representado por um solvente, uma disperso de
um adjuvante aglutinante ou ainda de vapores de
solvente, para promover a adeso das partculas.
Na granulao por via seca a presso
responsvel pela coeso das partculas primrias.
A granulao por via seca tem aplicao frequente
na indstria farmacutica. Nesta metodologia, a
mistura do componente ativo e dos adjuvantes
submetida a uma compactao prvia, originando
grandes aglomerados, denominados compactos,
briquetes ou lingotes, que devem possuir elevada
resistncia mecnica, distribuda
homogeneamente, a fim de evitar quantidade
excessiva de partculas finas durante a operao
de cominuio.
Apesar dos inconvenientes deste
procedimento, como a demanda de tempo,
desgaste das mquinas e maior liberao de p
para o ambiente, elevando os custos frente a
outros procedimentos, a produo de granulados
por via seca consome menos tempo e energia,
sendo, portanto, mais econmica que a
granulao por via mida (LE HIR, 1997).
Este procedimento mais adequado para a
produo de comprimidos a partir de substncias
sensveis temperatura e umidade ou muito
solveis em gua (LE HIR, 1997; VOIGT e FAHR,
2000).
Granulao por via seca
Nesta metodologia o agente efetor a
presso, que origina uma densificao do leito
pulvreo. Na granulao, a rigidez ou coesividade
representada pela resistncia mecnica dos
grnulos e traduz a
intensidade e a efetividade
das foras coesivas no seu
interior. Estas foras podem
ser ativas, agindo durante a
compactao contribuindo
para o processamento, ou
residuais, que atuam na
manuteno da forma aps a
cesso da fora de
compactao.
A fora empregada na
compactao conduz
modificao do sistema de
empacotamento das
partculas e a deformaes
elsticas ou plsticas,
isotrpicas ou anisotrpicas,
assim como ruptura da
estrutura das partculas,
reduzindo o tamanho das
mesmas, com conseqente
aumento das reas de
contato (HERZOG, 1991).
Este fato faz com que
proliferem as zonas de
ligao, de tal modo, que as
interaes entre as partculas, favorecidas
tambm pela reduo da distncia entre elas,
tornam-se ativas atravs de foras de ligao
intermoleculares, dentre as quais destacam-se as
foras de Van der Waals. O entendimento deste
fenmeno pode ser expresso atravs da equao
abaixo:
3
b
d 6
k
Cf


= == =
onde, Cf a coesividade; k
b
, a constante material;
, contribuio da superfcie de contato entre as
partculas em relao sua superfcie total e d
representa a distncia entre as superfcies
(ZIMERMANN, 1998)
Alm disto, pontes lquidas, que podem se
estabelecer pela condensao da umidade contida
nos espaos vazios interparticulares, durante o
exerccio da presso, contribuem para o
fortalecimento da coesividade.
Outra possibilidade de ligao entre
partculas sob presso dada pela formao de
pontes slidas materiais, formadas por fuso a
frio. Como origem destas ligaes aceita-se a
hiptese da existncia de focos punctuais de alta
temperatura, oriundos da deformao plstica e do
atrito interparticular das protuberncias da
superfcie das partculas, que causam a
transformao desta energia em calor (DITTGEN
et al., 1980). Nestes pontos de contato, tambm
denominados de pontos de soldagem, acontecem,
prioritariamente, processos de difuso, que
Tabela 1. Diferenas tecnolgicas entre os mtodos convencionais de
granulao (PETROVICK, 2000)
Caracterstica Metodologia
VSD VUD VUA
Passo tecnolgico
Mistura seca

Molhagem

Formao de massa aglomerada

Diviso

Secagem

Calibrao

Forma irregular esferide esferide
Densidade + ++ ++ + + ++ + + +
Superfcie irregular rugosa lisa
VSD= via seca por desagregao; VUD= via mida por desagregao; VUA= via mida por
agregao. = existente; = no existente.
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conduzem formao de pontes materiais slidas.
Na compactao de partculas filiformes ou
volumosas, que apresentam zonas de tenso,
existe a possibilidade, devido ao entrelaamento
das fibras ou ruptura estrutural das partculas, da
formao de ligaes de encaixe (SUCKER et al.,
1991).
Para o entendimento da coesividade de ps
ou de aglomerados, sob a ao de foras de
compresso, devem ser analisados os fenmenos
moleculares envolvidos. Sob este aspecto, o
aumento da energia de ativao pode ser
considerado a fonte da intensificao das foras
de adeso (ZIMMERMANN, 1998). O nvel de
energia de cada formulao dependente da
reduo da cristalinidade e do correspondente
aumento das regies amorfas, causados pela
fora de compactao exercida (VOGEL, 1992).
O exerccio desta fora, aliado aos
fenmenos de atrito, causados pela movimentao
forada das partculas, assim como as
deformaes estruturais, traduzem-se em energia
que, por sua vez, transformada em calor. A
situao momentnea no ponto de presso
mxima estabelece um sistema fechado, com um
mnimo de troca de calor. Este calor pode, por sua
vez, agir sobre os constituintes da formulao
presentes de modo a responder a este fenmeno,
causando modificaes fsicas.
A sinterizao resultante de temperaturas
instantneas que atinjam cerca da metade a dois
teros da temperatura de fuso dos constituintes
ou de um dos constituintes da formulao. Isto
permite, nas condies daquele momento, uma
difuso entre os materiais, que, aps a retirada da
presso e restaurao das condies
termodinmicas iniciais, levam a formao de
pontes slidas.
Substncias com baixo ponto de fuso so
expostas, nos pontos de contato entre as
partculas, durante a presena da presso,
facilmente, temperatura de fuso, liqefazendo-
se e, pelo contato com outras camadas,
formao de unies lquidas. Quando a presso
cessa de agir no sistema, h modificao das
condies trmicas e, com isto, ocorre a
solidificao dos pontos de contato, havendo a
formao de pontes materiais slidas de alto
poder coesivo (STRICKER, 1987).
A compactao realizada com auxlio de
prensas, podendo ser utilizadas prensas
hidrulicas, mquinas de comprimir alternativas,
compactadores de cilindros ou rolos, lisos,
denteados ou perfurados.
A cominuio dos compactos, que conduz
formao dos grnulos, pode ser realizada atravs
de moinhos, granuladores rotatrios ou oscilantes
ou tamisadores-granuladores (VOIGT e FAHR,
2000).
As especificaes dos equipamentos
empregados nesta tcnica iro determinar as
caractersticas do granulado obtido. HERVIEU e
DEHONT (1994) desenvolveram um compactador-
granulador estudando de que modo as variveis
da operao, como presso e velocidade de
compactao, podem alterar as propriedades do
granulado.
Um dos problemas da granulao por via
seca consiste na perda de p para o meio
ambiente de produo. INGHELBRECHT e
REMON (1998) propuseram um mtodo de
umedecimento da mistura seca, controlado
atravs de um sistema contnuo de leito fluidizado,
antes da passagem pelos rolos compactadores,
que resultou na distribuio mais homognea do
agente aglutinante na mistura pulvrea, em
comparao utilizao dos agentes secos
micronizados, e conseqente melhoria das
propriedades tecnolgicas dos grnulos e
comprimidos.
Para garantir uma coeso adequada,
necessrio adicionar ao p a ser granulado
adjuvantes primrios tecnolgicos com capacidade
coesivas, denominados de aglutinantes, sob a
forma de ps secos. Para tanto, existem inmeros
adjuvantes. Dentre eles, destacam-se a celulose
microcristalina, lactose, dextrose, sacarose, sulfato
de clcio, poligol 4000 e trifosfato de clcio. Desde
sua introduo no mercado, como adjuvante
farmacutico, em 1963, a celulose microcristalina
(CMC) e suas propriedades, especialmente como
aglutinante seco para compresso direta, tm sido
extensivamente investigadas (DOELKER et al.,
1995, LIMA NETO e PETROVICK, 1997).
A CMC um polmero da celulose, mais
precisamente da celobiose, parcialmente
despolimerizada, obtida da -celulose. Apresenta-
se como p branco ou quase branco, fino ou
granuloso, ou como p cristalino composto por
partculas porosas, inodoro e inspido. De acordo
com a fonte originria da celulose e a tcnica de
transformao so encontrados diversos tipos de
CMC possuindo diferentes propriedades (LIMA
NETO e PETROVICK, 1997; FIEDLER, 1981). A
granulometria, um dos fatores que pode ser
modificado, escolhida em funo da utilizao
qual a substncia se destina (WADE e WELLER,
1994; MOREIRA, 1997).
Os derivados de CMC de maior utilizao
no mercado farmacutico so representados pelos
produtos Avicel

(FMC, 2000). Segundo


DOELKER e col. (1995), por mais de 20 anos,
somente quatro tipos de Avicel

eram disponveis
no mercado, obtidos por condies diferenciadas
de hidrlise, cisalhamento e secagem (tab. 2).
Com exceo da PH 102, os outros tipos (PH 101;
PH 103; PH 105) apresentavam propriedades de
fluxo deficientes, e, com exceo de PH 103, teor
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de umidade muito alto para produo de
comprimidos contendo frmacos sensveis.
Tabela 2. Tipos de celulose microcristalina (Avicel

)

e
suas principais especificaes (WADE e WELLER,
1994; MUOZ-RUIZ et al., 1994)
Tipos Tamanho mdio de
partcula ( m)
Mximo de
umidade (%)
PH 101 50 5,0
PH 102 100 5,0
PH 103 50 3,0
PH 105 20 5,0
PH 112 100 1,5
PH 200 200 5,0
Nos ltimos anos, outros tipos de Avicel


foram lanados no mercado: PH 112 e PH 200. De
acordo com os resultados de MUOZ-RUIZ e col.
(1994), as propriedades de fluxo e
empacotamento dos tipos granulados, como PH
112 e PH 200, mostraram-se superiores aos tipos
convencionais e exibiram maior deformao
plstica sob compresso. Estes autores
propuseram que a forma alongada das partculas
da CMC no determinante da compressibilidade.
Devido existncia de vrios produtos
similares e considerando as vrias etapas
envolvidas na tecnologia de obteno da celulose
microscristalina, possvel que haja variao
quanto qualidade deste adjuvante entre os
diferentes fabricantes, e, conseqentemente, um
impacto sobre as caractersticas dos produtos
obtidos a partir destas, sendo imperativo o
conhecimento de suas propriedades mecnicas,
para o desenvolvimento de qualquer formulao
(DOELKER et al., 1987).
SONAGLIO e col. (1995b) compararam
Avicel

PH 101 e Microcel

MC 101, com a
finalidade de avaliar a reprodutibilidade das
caractersticas fsicas ente produtos de fabricantes
diferentes. Apesar da rea superficial especfica e
forma das partculas, bem como as densidades
bruta e de compactao terem se mostrado
semelhantes, os autores observaram variao no
grau de cristalinidade, diferenas quanto ao
tamanho mdio de partcula, entre Avicel PH 101
(75,32 m) e Microcel MC 101 (101,47 m),
constatando, no entanto, histogramas da
freqncia de distribuio semelhantes. As
variaes da compactabilidade foram atribudas ao
rearranjo espacial diferenciado, devido dimenso
particular para cada tipo de celulose
microcristalina analisado.
WILLIAMS e col. (1997) avaliaram
comparativamente diferentes lotes de cinco
marcas de celulose microcristralina, disponveis no
mercado, com dimetro mdio de 50 e 100 m,
sob diversas condies controladas de umidade,
armazenamento e compresso. Os resultados
demonstraram que os produtos no so
diretamente substituveis, baseando-se nas
diferenas das propriedades fsicas e mecnicas
observadas pelos ndices de compressibilidade.
O elevado grau de cristalinidade da CMC
confere boas propriedades de deformao plstica
s partculas a comprimir e certo grau de
elasticidade, dependente do tempo de
armazenamento (DOELKER et al., 1987). A
natureza porosa, associada s boas propriedades
de escoamento e elevada rea superficial, fazem
da CMC o melhor aglutinante seco para
comprimidos, podendo, inclusive, ser utilizada na
granulao por via mida. tambm usada como
desagregante e lubrificante (WADE e WELLER,
1994; MOREIRA, 1997).
A prxima fase da granulao consiste no
desmonte da massa compactada e conseqente
formao dos grnulos. Esta desaglomerao
realizada, usualmente, em granuladores rotativos,
oscilantes ou em moinhos. As caractersticas de
dureza e friabilidade dos compactos, assim como
a homogeneidade da distribuio do grau de
densificao no compacto, alm das propriedades
materiais desta unidade monoltica, participam,
decisivamente, na qualidade da operao.
Dependendo se as deformaes, durante a
compactao, foram anisotrpicas ou isotrpicas,
os padres de fratura podero variar, resultando
em grnulos com caractersticas diferenciadas
(KOPP-KUBEL et al., 1990). A produo de
grnulos com uma faixa granulomtrica estreita
depender tanto destas caractersticas materiais,
como do princpio de funcionamento dos
equipamentos e do procedimento operacional
empregados (EHRHARDT e SCHINDLER, 1979a,
b; 1980a, b, c).
Defeitos observados na distribuio do
tamanho particular da massa dos granulados, em
especial, altas concentraes nas faixas extremas,
podem causar alteraes na ao de
transformao subseqente e desvios de
qualidade do produto resultante (VOIGT e FAHR,
2000).
A etapa de calibrao, que consiste na
seleo de grnulos com dimenses uniformes,
dentro de uma faixa granulomtrica determinada,
permite reduzir aquelas variaes (LE HIR, 1997;
ANSEL et al., 1999).
Granulao por via mida
Na granulao por via mida convencional,
o lquido de umedecimento, mais usualmente a
gua ou outros solventes orgnicos volteis,
isolados ou contendo substncias aglutinantes,
so adicionados mistura pulvrea em
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misturadores ou malaxadores, devendo promover
dissoluo apenas parcial de um ou mais
constituintes da mistura de ps. A substncia
aglutinante pode ser adicionada mistura de ps
seco, ou dispersa num solvente. Ao avaliarem
comparativamente os dois mtodos, DALONZO e
col. (1990) constataram uma forte correlao
linear positiva entre o tamanho do grnulo de
celulose microcristalina e a concentrao de
povidona, como aglutinante, quando o mesmo foi
previamente misturado celulose microcristalina,
antes do umedecimento, e associaram a maior
formao e crescimento dos grnulos resistncia
mecnica exercida pela p de agitao durante a
adio de gua, como lquido de granulao.
Baseando-se em resultados preliminares
(DALONZO et al., 1990), BECKER e col. (1997)
utilizaram diferentes tipos de aglutinantes, a
povidona, hidrxi-propilmetilcelulose, amido pr-
gelatinizado e maltodextrina, adicionados, seco,
em misturas contendo alto teor de paracetamol (75
%), antes da umidificao com gua. A obteno
de grnulos com maior resistncia mecnica foi
possvel na presena de 10 % de maltodextrina.
Observou-se uma diminuio das densidade bruta
e de compactao com o aumento da
concentrao dos aglutinantes, provavelmente
devido a maior quantidade de espaos vazios
entre os grnulos.
O emprego de umidade e calor na
granulao por via mida exige que o produto se
apresente suficientemente insolvel no lquido
utilizado para umedecimento, e estabilidade
qumica durante o tempo de exposio ao calor
nas faixas de temperatura adequadas para a
secagem dos grnulos obtidos por desagregao.
De acordo com o veculo de granulao
utilizado, os granulados podem ser classificados
em granulados de crosta, aglutinados e de
concreo. O primeiro caso ocorre quando o p
parcialmente dissolvido pelo lquido de
aglutinao, dando origem a uma soluo
saturada superficial que exerce fora aglutinante,
promovendo a unio das partculas e formando,
aps a eliminao do solvente, uma crosta slida.
Os granulados aglutinados so formados pela
adio de disperses fluidas que tenham
propriedades aglutinantes. Dentre os adjuvantes
utilizados em disperses aquosas aglutinantes,
destacam-se a celulose microcristalina (1 a 6 %),
amido (5 a 20 %), fosfato de clcio, povidona (0,5
a 3 %), gelatina (2 a 5 %), goma arbica (10 a 15
%), pectina (1 a 2 %), dextrina, alginatos, entre
outros. Os granulados de concreo so formados
a partir da presena de componentes com baixo
ponto de fuso, ao que participa do mecanismo
de aglutinao (VOIGT e FAHR, 2000).
A mistura demasiadamente mida
proporciona maior resistncia passagem da
massa pelo crivo do granulador e obteno de
grnulos mais duros aps a secagem. A secagem
excessiva, por sua vez, pode interferir na
eficincia de coeso entre as partculas, caso a
atividade do agente aglutinante seja dependente
de umidade residual, e, com isso, afetar a
friabilidade dos grnulos. Assim, os parmetros
envolvidos nesta tcnica, como o volume e a
formulao da disperso aglutinante, a velocidade
de rotao da p do granulador, o tempo de
granulao, a quantidade de p (MIYAMOTO et
al., 1995), consistncia da massa mida
(ACHANTA, et al., 1997; FAURE et al., 1998),
entre outros, devem ser precisamente controlados
para a produo uniforme de granulados., cujas
caractersticas devem ser favorveis s finalidades
de uso, como a compresso, encapsulao, entre
outras. Para cada formulao, em especfico,
devem ser efetuados estudos para determinar os
fatores crticos para a obteno de granulados
com propriedades desejadas (MIYAMOTO et al.,
1995).
O umedecimento pode ser realizada em
malaxadores tipo amassador, planetrios,
misturadores com parafuso helicoidal e movimento
planetrio, misturador de projeo e
tubilhonamento, granuladores centrfugos (LE HIR,
1997; ANSEL et al., 1999; RASHID et al., 1999).
LEUENBERGER (1982) demonstrou a
viabilidade de relacionar, qualitativamente, a
interpretao da curva de consumo de energia dos
equipamentos destinados a todos os tipos de
granulao por via mida, em funo do consumo
de lquido ou tempo de granulao, com as foras
coesivas desenvolvidas durante o processo de
mistura da massa mida, tornando possvel
estimar, teoricamente, a quantidade de lquido de
granulao requerida no processo de granulao,
atravs dos sinais eltricos emitidos pelo
equipamento dotado de unidade de controle. A
interpretao das curvas permite visualizar trs
fases tpicas do processo de granulao:
umedecimento dos ps sem aumento de consumo
de energia, incio da aglomerao das partculas,
com a adio de lquido, coincidente com um pico
de energia, seguido de um plat que demarca a
terceira fase, quando o granulado efetivamente
formado. Se o volume do lquido de granulao for
inferior ao correspondente na terceira fase, as
partculas aglomeradas tornam-se pouco coesas e
desintegram na secagem.
Outra tendncia o emprego de
misturadores-granuladores que executam as fases
de mistura seca, molhagem e formao do
granulado em um nico aparelho (ANSEL et al.,
1999).
Alm dos mtodos de granulao
convencionais, h tambm o procedimento
chamado de granulao a seco ativada pela
umidade. Segundo estudos realizados por CHEN
e col. (1990), possvel obter comprimidos com
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maior uniformidade de contedo, a partir da
mistura de ps submetida a esta tcnica de
granulao, em comparao com os mtodos
convencionais de granulao. Porm as outras
caractersticas, como variao de peso,
friabilidade e dissoluo foram similares para
todas as formulaes obtidas pelas diferentes
metodologias. Esta tcnica de granulao por
agregao, introduzida por ULLAH e col. (1987)
1
,
consiste de dois estgios: o de aglomerao,
quando da asperso de determinada concentrao
de gua sobre a mistura de slidos sob rotao, e
aps, a adio gradual dos outros adjuvantes
slidos da formulao seco. Esta tcnica
especialmente empregada para substncias
altamente solveis, para as quais a granulao por
via mida promoveria o endurecimento dos
grnulos obtidos, se as condies de secagem
no fossem rigorosamente controladas. RAILKAR
e SCHWARTZ (2000) obtiveram maior tamanho de
partcula dos granulados da mistura contendo
lactose, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona
e paracetamol, a partir da granulao a seco
ativada pela umidade, em relao compresso
direta, e semelhantes aos resultados obtidos com
a granulao convencional por via mida,
sugerindo, inclusive, sua aplicao no
desenvolvimento de formulaes de liberao
controlada.
H tambm outras tcnicas especiais que
utilizam os fundamentos gerais da granulao por
via mida. Dentre elas, a peletizao, que consiste
de um nmero sucessivos de etapas: mistura
mida; extruso; esferonizao ou marumerizao
e secagem; que convertem os ps ou grnulos de
frmacos e/ou adjuvantes, em unidades esfricas
ou esferides, tipicamente com tamanho na faixa
de 0,5 a 1,5 mm, podendo conter mais do que 90
% do frmaco, sendo conhecidas por pellets
(GHEBRE-SELASSIE, 1989). Durante o processo
de umedecimento, a mistura de materiais
particulados sofre aglomerao por ao das
foras de capilaridade. Durante a extruso,
obtido um produto de alta densidade, o extrusado,
que tambm aglomerado por capilaridade e
pontes interparticulares slidas, e finalmente, o
processo de esferonizao, onde foras
mecnicas contribuem para o aumento da
coesividade e da formao de partculas esfricas.
Nestas condies, a densidade das pellets, em
experimentos com celulose microscristalina
mostrou-se dependente da interao entre o
contedo de umidade e velocidade do
esferonizador (SONAGLIO et al., 1995a).
A celulose microcristalina, granulada com
gua, resulta em pellets com elevada resistncia
mecnica (GAZZANIGA et al., 1998). SONAGLIO

1
ULLAH, I.; CORRAO, R.G.; WILEY, G.J. e LIPPER, R.A. Pharm.
Tech., v. 11, n. 9, p. 48, 1987.apud CHEN e colaboradores
(1990).
e col. (1995b) produziram pellets com
propriedades biofarmacuticas adequadas,
utilizando, como polmero, a celulose
microcristalina e, gua, como lquido de
granulao, enquanto MILLILI e SCHWARTZ
(1990) utilizaram misturas de etanol e gua. Neste
trabalho, os diferentes lquidos de granulao e
suas misturas provocaram variaes no tamanho,
forma, porosidade, friabilidade, compressibilidade
e perfil de dissoluo dos pellets.
No disco ou prato de granulao, a
densificao dos aglomerados ocorre sob efeito do
peso das partculas, durante o rolamento na
superfcie lisa do equipamento. Segundo
LEUENBERGER (1982), esta tcnica seria mais
adequada para produtos de alta densidade. Pellets
tambm podem ser obtidos por esta tcnica, na
etapa de esferonizao dos extrusados. O controle
das variveis de produo, como o tempo e a
velocidade de rotao dos pratos na etapa de
esferonizao, bem como das velocidades de
alimentao e agitao durante a extruso, foi
efetuado por GAZZANIGA e col. (1998) para a
obteno de pellets contendo diferentes
propores de -ciclodextina e celulose
microcristalina, avaliando seus efeitos sobre a
friabilidade e tamanho dos pellets. Tanto a
presena de celulose microscristalina, em
quantidades suficientes para conferir plasticidade
massa mida, quanto a quantidade do fluido de
granulao, dependente da quantidade de -
ciclodextrina, foram determinantes na produo de
pellets com friabilidade e tamanho e esfericidade
aceitveis.
O sistema de leito fluidizado, conhecido h
cerca de 40 anos, de amplo emprego na
indstria farmacutica, no somente na secagem
de materiais particulados, como tambm na
produo e revestimento de grnulos
(NEUMERKEL et al., 1999). Atravs da
granulao em leito fluidizado, as partculas de um
frmaco ou adjuvante, suspensas sob corrente de
ar em ascenso, recebem um jato de disperso ou
solvente de granulao, resultando na formao
de granulados ou pellets bastante porosos, cuja
densificao acarretada, unicamente, por ao
de foras de capilaridade presentes nas pontes do
lquido. Nesse caso, faz-se necessria uma
quantidade maior de lquido, comparativamente ao
processo convencional de granulao por via
mida, a fim de superar a evaporao que ocorre
durante a asperso. A principal vantagem consiste
no fato de que a mistura, granulao e a secagem,
so realizadas em modo contnuo num nico
equipamento (LEUENBERGER, 1982; GHEBRE-
SELASSIE, 1989; RUDNIC e SCHWARTZ, 1995;
ANSEL et al., 1999).
Existe um nmero considervel de outras
tcnicas de granulao que utilizam a via mida,
associadas as diferentes tipos de equipamento,
Caderno de Farmcia, v. 16, n. 1, p. 13-20, 2000.
19
que se modificam pela incorporao de acessrios
particularmente diferenciados, como por exemplo,
hlices, dispositivos para injeo de ar, bem como
sistema rotatrio em granuladores de leito
fluidizado (NEUMERKEL et al., 1999), entre
outros, que, em geral, intensificam a densificao
ou a desagregao dos aglomerados.
As metodologias de secagem por asperso
(Spray-drying) e coagulao por asperso
diferenciam-se do mtodo convencional de
granulao por via mida, mas tambm podem ser
empregadas na produo de granulados ou pellets
(GHEBRE-SALASSIE, 1989).
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
ACHANTA, A.S.; ADUSUMILLI, P.S. e JAMES,
K.W. Endpoint Determination and its
Relevance to Physicochemical Characteristics
of Solid Dosage Forms. Drug Dev. Ind. Pharm.,
v. 23, n. 6, p. 539-546, 1997.
ANSEL, H.C.; POPOVICH, N. G. e LOYD, A. Jr.
Farmacotcnica, So Paulo: Premier, 1999.
Traduo da 6
a
ed. norte-americana.
BAUER, K.H.; FRMMING, K.-H. e FHRER, C.
Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie.
6., berarb. Aufl., Stuttgart; Jena; Lbeck; Ulm:
Fischer; Frankfurt: Govi, 1999.
BECKER, D.; RIGASSI, T. e BAUER-BRANDI, A.
Effectiveness of Binders in Wet Granulation: A
Comparison Using Model Formulations of
Different Tabletability. Drug Dev. Ind. Pharm.,
v. 23, n. 8, p. 791-808, 1997.
CHEN, Chih-Ming; ALII, D.; IGGA, M.R. e
CZEISLER, J.L. Comparison of Moisture-
Activated Dry Granulation Process with
Conventional Granulation Methods for
Sematilide Hydrochloride Tablets. Drug Dev.
Ind. Pharm., v. 16, n. 3, p. 379-394, 1990.
D ALONZO, G.D., OCONNOR, R.E. e
SCHWARTZ, J.B. Effect of Binder
Concentration and Method of Addition on
Granule Growth in a High Intensity Mixer. Drug
Dev.Ind. Pharm., v. 16, n. 12, p. 1931-1944,
1990.
DITTGEN, M.; KALA, H.; MOLDENHAUER, H.;
ZESSIN, G. e SCHNEIDER, J.S. Zur
pharmazeutischen Technologie der
Granulierung. Pharmazie, v. 35, n. 4, p. 237-
248, 1980.
DOELKER, E.; MASSUELLE, D.; VEUILLEZ, F. e
HUMBERT-DROZ, P. Morphological, Packing,
Flow and Tableting Properties of New Avicel
Types. Drug Dev. Ind. Pharm., v. 21, n. 6, p.
643-661, 1995.
DOELKER, E.; MORDIER, D.; ITEN, H. e
HUMBERT-CROZ, P. Comparative Tableting
Properties of Sixteen Microcrystalline
Celluloses. Drug Dev. Ind. Pharm., v. 13, p.
1847-1875, 1987.
EHRHARDT, L. e SCHINDLER, E.
Pharmazeutische Granulate. 1. Mitteilung.
Pharm. Ind., v. 41, n. 11, p. 1063-1069, 1979a.
EHRHARDT, L. e SCHINDLER, E.
Pharmazeutische Granulate. 2. Mitteilung.
Pharm. Ind., v. 41, n. 12, p. 1213-1217, 1979b.
EHRHARDT, L. e SCHINDLER, E.
Pharmazeutische Granulate. 3. Mitteilung.
Pharm. Ind., v. 41, n. 12, p. 96-103, 1980a.
EHRHARDT, L. e SCHINDLER, E.
Pharmazeutische Granulate. 4. Mitteilung.
Pharm. Ind., v. 42, n. 2, p. 206-209, 1980b.
EHRHARDT, L. e SCHINDLER, E.
Pharmazeutische Granulate. 5. Mitteilung.
Pharm. Ind., v. 42, n. 3, p. 305-310, 1980c.
FAURE, A.; GRIMSEY, I.M.; ROWE, R.C.; YORK,
P. e CLIFF, M.J. Importance of Wet Mass
Consistency in the Control of Wet Granulation
by Mechanical Agitation: a Demonstration. J.
Pharm. Pharmacol., v. 50, s.n., p. 1431-1432,
1998.
FIEDLER, H.P. Lexikon der Hilfstoffe. 2. Aufl.,
Aulendorf: Cantor, 1981. p. 160-161.
FMC, 2000. Disponvel na Internet no endereo
http://www.fmc.com, capturado em 07 de nov.
de 2000.
GAZZANIGA, A.; SANGALLI, M.E.; BRUNI, G.;
ZEMA, L.; VECCIO, C. e GIORDANO, F. The
use of -Cyclodextrin as a Pelletization Agent
in the Extrusion/Spheronization Process. Drug
Dev. Ind. Pharm., v. 24, n. 9, p. 869-873, 1998.
GHEBRE-SELASSIE, I. Pharmaceutical
Pelletization Technology. Marcel Deker, New
York, 1989.
HERVIEU, P. e DEHONT, F. Granulation of
Pharmaceutical Powders by Compaction: an
Experimental Study. Drug. Dev. Ind. Pharm., v.
20, n. 1, p. 65-74, 1994.
HERZOG, R. Calciumphosphate in der
Tablettierung. Tbingen: Fakultt fr Chemie
und Pharmazie, Eberhard-Karls-Universitt,
1991. Tese (Doutorado em Cincias Naturais).
INGHELBRECHT, S. e REMON, J.P. Reducing
Dust and Improving Granule and Tablet
Quality in the Roller Compaction Process. Int.
J. Pharm., v. 171, n. 2, p. 195-206, 1998.
KOPP-KUBEL, S.; BEYER, C.;GRAF, E. e
DOELKER, E. Studien des Bruchverhaltens
von Tabletten am Beispiel einer Isotropen und
einer Anisotropen Modellsubstanz. Acta
Pharm. Technol., v. 36, n. 1, p. 24-29, 1990.
Caderno de Farmcia, v. 16, n. 1, p. 13-20, 2000
20
LE HIR, A. Abrg de Pharmacie Galnique
Formes Pharmaceutiques. 5
eme
. ed. Paris:
Masson, 1997.
LEUENBERGER, H. Granulation, New
Techniques. Pharm. Acta Helv., v. 57, n. 3, p.
72-82, 1982.
LIMA NETO, S. A. e PETROVICK, P. R. Avaliao
dinmica do intumescimento de
desintegrantes: croscarmelose sdica. Rev.
Port. Farm., v. 47, n. 2, p. 49-54, 1997.
MILLILI, G.P. e SCHWARTZ, J.B. The Strength of
Microcrystalline Cellulose Pellets: The Effect of
Granulating with Water/Ethanol Mixtures. Drug
Dev Ind. Pharm., v. 16, n. 8, p. 1411-1426,
1990.
MIYAMOTO, Y.; OGAWA, S.; MIYAJIMA, M.;
SATO, H.; TAKAYAMA, K. e NAGAI, T. An
Evaluation of Process Variables in Wet
Granulation. Drug Dev. Ind. Pharm., v. 21, n.
19, p. 2213-2225, 1995.
MOREIRA, A. Os derivados da celulose na
tecnologia de fabrico de formas farmacuticas
slidas. Porto: Mestrado em Controle de
Qualidade, Faculdade de Farmcia,
Universidade do Porto, 1997. Monografia
(Seminrio).
MUOZ-RUIZ, A.; ANTEQUERA, M.V.V.;
PERALES, M.C.M. e BALLESTEROS,
M.R.J.C. Tabletting Properties of New Granular
Microcrystalline Celluloses. Eur. J. Biopharm.,
v. 40, n. 1, p. 36-40, 1994.
NEUMERKEL, O.; SAKR, A. e SS, W. Studies of
the Production and Testing of Fluidized-bed
Rotor Granules with Modified Release.
Pharmazie, v. 54, s.n., p. 837-839, 1999.
PETROVICK, P.R. Tecnologia Farmacutica I:
Polgrafo de acompanhamento. ed. 2000/II.
Porto Alegre: Faculdade de Farmcia da
UFRGS, 2000.
RAILKAR, A.M. e SCHWARTZ, J.B. Evaluation
and Comparison of a Moist Granulation
Technique to Conventional Methods. Drug Dev
Ind. Pharm., v.26, n. 8, p. 885-889, 2000.
RASHID, H.A.; HEINMKI, J.; ANTIKAINEN, O. e
YLIRUUSI, J. Effects of Process Variables on
the Size, Shape, and Surface Characteristics
of Microcrystalline Cellulose Beads Prepared in
a Centrifugal Granulator. Drug Dev Ind.
Pharm., v.25, n. 5, p. 605-611, 1999.
RUDNIC, E. e SCHWARTZ, J. Oral Solid Dosage
Forms, In: Remington: The Science & Pratice
of Pharmacy, 19
th
. ed., Philadelphia College of
Pharmacy, 1995. cap. 92.
SONAGLIO, D.; BARTAILLE, B.; ORTIGOSA, C. e
JACOB, M. Factorial Design in the Feasibility
of Producing Microcel MC 101 Pellets by
Extrusion/Spheronization. Int. J.
Pharmaceutics, v. 115, p. 53-60, 1995a.
SONAGLIO, D.; BATAILLE, B.; TEROL, A.;
JACOB, M.; PAUVERT, B. e CASSANAS, G.
Physical Characterization of Two Types of
Microspheres by Extrusion/Spheronization.
Drug Dev. Ind. Pharm., v. 21, n. 5, p. 537-547,
1995b.
STRICKER, H. (Hrsg.) Physikalische Pharmazie.
3., neu bearb. u. erw. Aufl., Stuttgart:
Wissenschaftliche, 1987. Cap. 16.
Agglomeratsysteme, p. 501-512.
SUCKER, H.; FUCHS, P. e SPEISER, P. (Hrsg.)
Pharmazeutische Technologie. 2., neubearb.
Aufl., Stuttgart; New York: Thieme, 1991.
VOGEL, P.J. Charakterisierung des
Verformungsverhalten von Tablettierhilfsstoffen
mit einer Hochleistungs-Rundlauf-
tablettenpresse unter praxisnahen
Bedingungen. Tbingen: Fakultt fr Chemie
und Pharmazie, Eberhard-Karls-Universitt,
1992. Tese (Doutorado em Cincias Naturais).
VOIGT, R. e FAHR, A. Pharmazeutische
Technologie. 9. berarb. Aufl., Stuttgart:
Deutscher Apotheker, 2000.
WADE, A. e WELLER, P.J. Handbook of
Pharmaceutical Excipients. 2 ed., London:
Pharmaceutical, 1994.
WILLIAMS III, R.O.; SRIWONGJANYA, M. e
BARRON, M.K. Compaction Properties of
Microcrystalline Cellulose Using Tableting
Indices. Drug Dev. Ind. Pharm., v. 23, n. 7, p.
695-704, 1997.
ZIMMERMANN, I. Pharmazeutische Technologie.
Berlin; Heidelberg; New York; Barcelona;
Budapest; Hongkong; London; Milano; Paris;
Santa Clara; Singapur, Tokio: Springer, 1998.

Endereo para correspondncia:
Prof.Tit.Dr.Pedro Ros Petrovick
Faculdade de Farmcia da UFRGS
Av. Ipiranga, 2752
90610-000 Porto Alegre RS/Brasil
e-mail: prpetrov@farmacia.ufrgs.br

AGRADECIMENTOS: CNPq, CAPES, FAPERGS