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SISTEMAS AUTOEMULSIFICANTES:
UMA ALTERNATIVA VIVEL PARA A VEICULAO DE FRMACOS POUCO
SOLVEIS EM GUA
Rio de Janeiro
2013
SISTEMAS AUTOEMULSIFICANTES:
UMA ALTERNATIVA VIVEL PARA A VEICULAO DE FRMACOS
POUCO SOLVEIS EM GUA
Lato
Sensu
como
Rio de Janeiro
2013
S231s
Santos, Raquel Goelzer Machado dos
Sistemas autoemulsificantes: uma alternativa vivel para a
veiculao de frmacos pouco solveis em gua. / Raquel Goelzer
Machado dos Santos. Rio de Janeiro, 2013.
XII, 85f. : il. 30 cm.
Orientador: Prof. Dr. Helvcio V.A. Rocha
Monografia (especializao) Instituto de Tecnologia em Frmacos
Farmanguinhos, Ps-graduao em Tecnologias Industriais
Farmacuticas, 2013.
Bibliografia: f. 78-85
1. Formulaes de base lipdica. 2. Sistemas de base lipdica.
3 Sistemas autoemulsificantes. 4. Sistemas autonanoemulsificantes. I.
Ttulo.
CDD 615.1
ii
AGRADECIMENTOS
iii
A mente que se abre a uma nova idia jamais voltar ao seu tamanho original.
Albert Einstein
iv
RESUMO
absoro
inadequada
baixa
biodisponibilidade.
Os
sistemas
ABSTRACT
vi
Lista de Figuras
Figura 01: Sistema de Classificao Biofarmacutica. O eixo das abscissas (x)
mostra o volume (ml) necessrio para dissolver a maior dose do frmaco em
uma faixa de pH 1-7,5. O eixo das ordenadas (y) mostra a permeabilidade
definida atravs de ensaios in vitro ou in vivo.....................................................2
Figura
02:
Possveis
estratgias
de
formulao
para
modificar
as
03:
Diagrama
ternrio
de
fases
hipottico
de
um
sistema
06:
Representao
esquemtica
das
microestruturas
mais
encontradas.......................................................................................................46
Figura 07: Efeito do frmaco fenoprofeno no comportamento de fases...........48
Figura 08: Fluxograma da metodologia usual de preparao de sistemas
autoemulsificantes e a possvel formao de micro e nanoemulses aps
diluio em gua................................................................................................50
Figura 09: Frmulas estruturais do pr-frmaco cefpodoxima proxetil e do
metablito ativo cefpodoxima............................................................................73
vii
Lista de Tabelas
Tabela 01: Lipdios Comumente Utilizados em Formulaes de SEDDS e suas
Propriedades......................................................................................................17
Tabela 02: Emulsificantes Comumente Empregados na Formulao de SEDDS
e seus Valores de HLB......................................................................................22
Tabela 03: Coemulsificantes Comumente Utilizados em Formulaes de
SEDDS e seus Valores de HLB.........................................................................23
Tabela 04: Formulaes de SEDDS Positivamente Carregados Descritas na
Literatura............................................................................................................25
Tabela
05:
Sistema
de
Classificao
das
Formulaes
Lipdicas:
06:
Composio
Tpica
dos
Vrios
Tipos
de
Formulaes
Lipdicas.............................................................................................................26
Tabela 07: Fatores que Afetam a Escolha dos Excipientes em Formulaes de
Base Lipdica.....................................................................................................30
Tabela 08: Formulaes de SEDDS Disponibilizadas no Mercado, suas
Composies,
Solubilidade
do
Frmaco,
Forma
Farmacutica
Recomendaes de Estocagem........................................................................44
Tabela 9: Formulaes de SEDDS Disponibilizadas no Mercado, Frmaco,
Forma Farmacutica e Indicaes.....................................................................45
viii
Lista de Abreviaturas
ix
PEG Polietilenoglicol
SCB Sistema de Classificao Biofarmacutica
SEDDS Self-Emulsifying Drug Delivery Systems
SMEDDS Self Microemulsifying Drug Delivery Systems
SNEDDS Self Nanoemulsifying Drug Delivery Systems
TIF Tecnologias Industriais Farmacuticas
TPGS D-alfa-tocoferil polietilenoglicol 1000 succinato
UK United Kingdom
USFA United States Food Administration
USP-NF United States Pharmacopeia National Formulary
SUMRIO
1. Introduo......................................................................................................1
2. Justificativa....................................................................................................7
3. Objetivos.........................................................................................................9
3.1. Objetivos Gerais.........................................................................................9
3.2. Objetivos Especficos.................................................................................9
4. Metodologia....................................................................................................9
5. Sistemas autoemulsificantes......................................................................11
5.1. Definies..................................................................................................11
5.2. Composio..............................................................................................12
5.2.1. Lipdios...................................................................................................13
5.2.2. Emulsificantes........................................................................................25
5.2.3. Cossolventes..........................................................................................29
5.2.4. Excipientes usados em tipos especiais de SEDDS............................30
5.2.4.1. SEDDS supersaturados......................................................................30
5.2.4.2. SEDDS carregados positivamente....................................................31
xi
xii
1. Introduo
De
acordo
com
Farmacopeia
Brasileira
(2010,
p.
388),
relacionada
caractersticas
do
frmaco
ou
da
formulao
40%
dos
candidatos
frmaco
apresentam
baixa
100
Classe I:
Alta solubilidade
Alta permeabilidade
Classe II:
Baixa solubilidade
Alta permeabilidade
Classe III:
Alta solubilidade
Baixa permeabilidade
Classe IV:
Baixa solubilidade
Baixa permeabilidade
10
0,1
1
10
100
250
1.000
10.000
100.000
emulses,
micro
nanoemulses,
lipossomas,
sistemas
intestinal,
principalmente
para
os
frmacos
muito
lipoflicos
linfa
intestinal
geralmente
so
transportadas
no
ncleo
lipdico
das
frmaco
por
enzimas
presentes
no
trato
gastrointestinal
(DATE,
NAGARSENKER, 2007).
Os sistemas autoemulsificantes (SEDDS), um tipo de sistema de base
lipdica, so o objeto de estudo deste trabalho. Estes sistemas so misturas
homogneas (isotrpicas) de leos naturais ou sintticos, surfactantes ou
solventes hidroflicos e cossurfactantes ou cossolventes. Ao sofrerem diluio e
leve agitao, estas misturas formam finas emulses leo em gua (O/A).
Quando administrados por via oral, estes sistemas espalham-se facilmente no
trato gastrointestinal, e a motilidade do estmago e do intestino proporciona a
agitao necessria para o processo de autoemulsificao (GURSOY, BENITA,
2004; MAHMOUD; BENDAS, MOHAMED, 2009). Portanto, SEDDS so
diferentes dos sistemas emulsionantes comuns que precisam de foras
intensas de agitao para a formao de uma emulso (POUTON, 1985; SHAH
et al., 1994).
Frmacos que apresentam solubilidade adequada na combinao de
lipdios/surfactantes/cossurfactantes podem ser veiculados neste tipo de
sistema. Estes podem proporcionar um aumento da taxa e da extenso da
absoro de frmacos pouco solveis em gua, resultando em perfis
plasmticos mais reprodutveis. Dos sistemas de liberao de base lipdica, os
autoemulsificantes so uma das opes mais atraentes para a veiculao de
frmacos hidrofbicos para administrao por via oral (GURSOY, BENITA,
2004; MAHMOUD; BENDAS, MOHAMED, 2009; WANG et al., 2009).
De acordo com Pouton (1985), esses sistemas foram utilizados por
muitos anos na indstria de herbicidas e pesticidas, pois muitas dessas
substncias apresentam baixa solubilidade em gua, o que dificultava a
formulao em solues aquosas concentradas. A obteno de solues
assuntos
abordados
nesta
monografia
sobre
os
sistemas
2. Justificativa
Para a escolha do tema, levou-se em considerao a relevncia
tecnolgica, comercial e teraputica dos sistemas autoemulsificantes. Nos
ltimos anos tem aumentado o nmero de novas entidades qumicas em que a
baixa solubilidade em gua a principal barreira para a biodisponibilidade.
Alm disso, estima-se que 40% das novas entidades qumicas em
desenvolvimento possuam solubilidade em gua muito baixa. Assim, os
sistemas capazes de melhorar a absoro e a biodisponibilidade dessas
substncias tendem a se tornar cada vez mais importantes nos prximos anos
(BANSAL et al., 2008; ODRISCOLL, GRIFFIN, 2008; PORTER et al., 2008).
A via oral a preferida e mais popular via de administrao de frmacos,
por ser mais conveniente para o paciente (MAHMOUD; BENDAS, MOHAMED,
2009; WANG et al., 2009). Assim, formas farmacuticas para administrao
oral continuam a dominar o mercado, correspondendo a 50% do total deste.
Estima-se que o mercado farmacutico cresa ao ano cerca de 9%, sendo
7,8% atribudos aos sistemas de liberao para administrao oral, o que
corresponde a um mercado de 36,5 bilhes de dlares (BANSAL et al., 2008).
Esses valores demonstram a importncia econmica que os sistemas
muitas
vezes
so
suficientes
para
interromper-se
3. Objetivos
3.1. Objetivo Geral
Apresentar os sistemas de liberao autoemulsificantes, incluindo o
processo de formulao, e mostr-los como uma alternativa vantajosa e vivel
para a formulao de frmacos muito pouco solveis em gua.
3.2. Objetivos Especficos
Identificar
as
vantagens
desvantagens
dos
sistemas
4. Metodologia
O desenvolvimento do tema foi feito atravs de pesquisa e reviso
bibliogrfica, principalmente de artigos cientficos. A pesquisa foi feita atravs
do portal de peridicos da Capes (Coordenao de Aperfeioamento de
Pessoal de Nvel Superior) e tambm atravs das bases cientficas de dados
ScienceDirect (Elsevier), SpringerLink (Metapress), SciELO e Web of
Science (Thomson Scientific).
A busca de artigos cientficos sobre o tema nessas bases foi feita
utilizando termos ou expresses-chave em Ingls, como self-emulsifying
system, lipid based formulations e self-nanoemulsifying system. Os
10
resultados das buscas foram, algumas vezes, filtrados para mostrarem apenas
artigos publicados de 2000 at o ano atual, visando evitar artigos
desatualizados. O filtro no foi aplicado quando foi necessrio procurar
referncias importantes mencionadas nos artigos mais atuais.
Quando necessrio pesquisar por um tpico mais especfico pertinente
ao tema, utilizou-se a busca avanada usando termos considerados mais
adequados para a pesquisa do tpico. As pesquisas foram feitas selecionandose conjuntos de bases cientficas divididas por reas do conhecimento. Os
conjuntos de bases selecionados nesse trabalho foram: Cincias da Sade,
Multidisciplinares e Cincias Agrrias.
Os resultados das buscas foram analisados inicialmente atravs da
correlao entre os ttulos e os resumos dos artigos com o tema do trabalho.
Quando no houve correlao, o artigo no foi separado para leitura. Os
artigos em que havia correlao foram lidos, fichados e organizados de acordo
com o tpico do trabalho em que eram mais relevantes. Os trechos ou tpicos
mais importantes de cada artigo foram marcados para facilitar a consulta em
momentos posteriores. No caso de artigos de revises extensas, estes tambm
foram fichados e tiveram seu contedo marcado e dividido de acordo com os
assuntos abordados no trabalho, tambm para facilitar a consulta em
momentos posteriores. Os contedos selecionados dos artigos serviram na
construo do texto.
Alm de artigos cientficos, tambm foram utilizados na construo do
texto informaes oriundas de livros, de sites de rgos oficiais nacionais
(ANVISA) e internacionais (FDA, EMA e MHRA) e tambm de sites de
empresas fabricantes de medicamentos com sistemas autoemulsificantes, de
bulas de medicamentos, de patentes e tambm de informaes oriundas da
base de dados de substncias qumicas ChemSpider, disponibilizada pela
Royal Society of Chemistry.
11
5. Sistemas autoemulsificantes
Sistemas autoemulsificantes podem tambm ser chamados de prconcentrados de emulso (LI et al., 2005). O termo sistemas autoemulsificantes
amplo e define sistemas capazes de formar espontaneamente emulses de
poucos nanmetros a vrios micrmetros (SINGH et al., 2009; MAHMOUD;
BENDAS; MOHAMED, 2009). Formulaes autoemulsificantes convencionais
formam uma disperso lmpida no trato gastrointestinal. As disperses
formadas apresentam tamanho de gotcula inferior a 5 m e, dependendo do
tamanho das gotculas formadas, pode ocorrer a formao de uma micro ou de
uma
nanoemulso
(KOMMURU
et
al.,
2001;
SINGH
et
al.,
2009;
12
sintticos),
emulsificantes
tambm
cossolventes/coemulsificantes
hidroflicos que aps fraca agitao, formam finas emulses leo em gua
(CONSTANTINIDES, 1995; SINGH et al., 2009; GURSOY; BENITA, 2004;
POUTON, 1985; SHAH et al. 1994).
Sistemas automicroemulsificantes: so um tipo de sistema autoemulsicante
cuja formulao composta por uma mistura de frmaco, surfactante, leo e
cossurfactante / cossolvente capaz de formar gotculas o/a de mesmo tamanho
que aquelas observadas em microemulses. microemulses transparentes com
tamanho de gotcula menor que 100 ou 50 nm (LAWRENCE; REES, 2012;
SPRUNK; STRACHAN; GRAF, 2012; SINGH et al., 2009; MAHMOUD;
BENDAS; MOHAMED, 2009).
Sistemas autonanoemulsificantes: so um tipo de sistema autoemulsificante
cuja formulao composta por uma mistura de frmaco, surfactante, leo,
cossurfactante / cossolvente capaz de formar gotculas de o/a de mesmo
tamanho que aquelas observadas em nanoemulses (SINGH et al., 2009;
RAO; SHAO, 2008; DATE; NAGARSENKER, 2007; WANG et al., 2009;
SOLANS; SOL, 2012; GUPTA; CHAVHAN; SAWANT, 2011; ELNAGGAR;
MASSIK, ABDALLAH, 2009).
Sistemas autoemulsificantes supersaturados: so uma classe de sistemas
autoemulsificantes
cuja
formulao
apresenta
quantidade
reduzida
de
13
autoemulsificantes
slidos:
so
formas
farmacuticas
14
5.2.1. Lipdios
Os lipdios so componentes essenciais para a formulao de SEDDS,
pois auxiliam na solubilizao dos frmacos lipoflicos, facilitam o processo de
autoemulsificao e tambm aumentam a frao de frmaco transportado para
a circulao sistmica atravs do sistema linftico. Essas propriedades podem
levar ao aumento da absoro do frmaco no trato gastrointestinal e dependem
da natureza molecular do lipdio escolhido (GURSOY; BENITA, 2004; SINGH et
al., 2009; WADHWA; NAIR; KUMRIA, 2011).
Os triglicerdeos, tristeres de glicerol com cidos graxos, so tipos de
lipdios utilizados na formulao de SEDDS. Podem ser classificados como
triglicerdeos de cadeia curta, de cadeia mdia e de cadeia longa. Os
triglicerdeos de cadeia curta contm cadeias de cidos graxos com menos de
cinco carbonos, j os de cadeia longa contm cidos graxos com mais de doze
carbonos (HAUSS, 2007) e, por fim, os de cadeia mdia contm cidos graxos
com seis a doze carbonos. Exemplos de triglicerdeos de cadeia longa so:
cido caprico (C6:0), cido caprlico (C8:0), cido cprico (C10:0) e cido
lurico
(C12:0)
(MARTEN;
PFEUFFER;
SCHREZENMEIR,
2006).
Na
naturais
(no
modificados)
da
dieta,
como
os
leos
15
16
glicerdeos
mistos
so
considerados
materiais
parcialmente
aprovados
para
administrao
oral
apresentam
maior
17
Mono e di
caprilato/caprato de
glicerila
Tricaprilato de glicerila
(tricaprilina)
Mono e dicaprilato de
glicerila
Tricaprato de glicerila
(tricaprina)
Mono e dicaprato de
glicerila
Tributirato de glicerila
Triacetato de glicerila
(triacetina)
Excipiente
Solubilizante, veculo,
emulsificante,
coemulsificante
3-4
steres mono e
dissubstitudos dos cidos Capmul MCM (Abitec Co)
caprlico (8:0) e cprico Imwitor 742 (Sasol)
(10:0) com glicerol
25-30
Solubilizante, veculo
Solubilizante,
emulsificante e
coemulsificante
9-10
6
3-4
Solubilizante, veculo
Solubilizante,
emulsificante,
coemulsificante
Solubilizante, veculo
Solubilizante, veculo
31-32
40-41
-75
HLB
30-34
20-25
Tributyrin (Sigma-Aldrich)
Ponto de
fuso (C)
Mono-, Di- e Triglicerdeos
ster trissubstitudo do
cido actico (2:0) com
glicerol
ster trissubstitudo do
cido butrico (4:0) com
glicerol
steres mono e
dissubstitudos do cido
cprico (10:0) com
glicerol
ster trissubstitudo do
cido cprico (10:0) com
glicerol
steres mono e
dissubstitudos do cido
caprlico (8:0) com
glicerol
ster trissubstitudo do
cido caprlico (8:0) com
glicerol
Composio qumica
Status Regulatrio
18
cadeia mdia oriundos de leos vegetais naturais (no modificados) com uma
com surfactantes aprovados para administrao oral (SINGH et al., 2009). Eles
2010; SINGH et al., 2009; ASH; ASH, 2004; ROWE; SHESKEY; QUINN, 2009.
Lquido
Lquido
steres trissubstitudos
dos cidos caprlico (8:0),
Captex 350 (Abitec Co)
cprico (10:0) e lurico
(12:0) com glicerol
steres trissubstitudos
dos cidos caprlico (8:0), Captex 810D (Abitec Co)
cprico (10:0) e linolico Miglyol 818 (Sasol)
(18:2) com glicerol
-5
Solubilizante
Solubilizante, veculo
Solubilizante, veculo
para formulaes de
cpsulas
19
Monoleato de glicerila
ster monossubstitudo
do cido olico (18:1)
com glicerol
Lquido
56-57
24
30
45-47
56-60
Lquido
39-42
steres trissubstitudos
dos cidos caprlico (8:0),
Softisan 378 (Sasol)
cprico (10:0) e esterico
(18:0) com glicerol
steres trissubstitudos
dos cidos caprlico (8:0),
cprico (10:0) e succnico
com glicerol
ster monossubstitdo de
Monolaurato de glicerila
cido lurico (12:0) com
glicerol
ster dissubstitudo de
Dilaurato de glicerila
cido lurico (12:0) com
glicerol
ster trisubstitudo de
Trilaurato de glicerila
cido lurico (12:0) com
(trilaurina)
glicerol
ster monossubstitudo
do cido
Monolinoleato de glicerila
octadecadienico (18:2)
com glicerol
ster trissubstitudo do
Trimiristato de glicerila
cido mirstico (14:0) com
(trimiristina)
glicerol
3-4
Solubilizante, veculo
para formulaes de
cpsulas
Solubilizante, veculo,
lubrificante, agente de
liberao modificada
Solubilizante,
emulsificante
Solubilizante,
emulsificante para
emulses A/O
Solubilizante
Solubilizante
20
Propilenoglicol
dicaprilocaprato
Excipiente
Glicerdeos caprlico/
cprico
Mono e Dioleato de
glicerila
14-19
3,8
3-4
Agente emulsificante,
solubilizante
Emulsificante,
solubilizante
Solubilizante,
emulsificante
Composio qumica
Ponto de
HLB
Possvel (is) uso(s)
fuso (C)
Misturas de Mono-, Di- e Triglicerdeos com steres Graxos de Polietilenoglicis
Disteres dos cidos
caprlico (C8:0) e cprico
Labrafac PG (Gattefoss)
Lquido
2
Veculo, solubilizante
(C10:0) com glicerol e
propilenoglicol
steres dos cidos
caprlico (C8:0) e cprico Labrafac HydroWL 1219
Veculo, surfactante e
Lquido
5
(C10:0) com glicerol e
(Gattefoss)
solubilizante
PEG 200
Veculo, surfactante
steres dos cidos
solvel em gua,
caprlico (C8:0) e cprico Softigen 767 (Sasol)
Lquido
18
solubilizante,
Acconon CC-6 (Abitec Co)
(C10:0) com glicerol e
coemulsificante
PEG 300
Triglicerdeos de cidos
graxos C8
Mono e Diglicerdeos de
C8 e C10 com traos de
triglicerdeos
steres mono e
Capmul GMO-50 (Abitec Co)
dissubstitudos dos cido
Capmul GMO-K (Abitec Co)
olico (18:1) com glicerol
USFA, JSFA, EP
Status Regulatrio
21
Lquido
42-48
Lquido
Cremophor EL (BASF)
Etocas 35 NF (Croda)
Lquido
Labrasol (Gattefoss)
Acconon MC-8 (Abitec Co)
12-14
14
14
3-4
Surfactante no inico
solvel em gua, veculo,
USP-NF, FDA IIG
solubilizante,
emulsificante
Solubilizante, veculo
semisslido de matriz de
cpsula, emulsificante
para SMEDDS
semisslidos
Veculo, solubilizante e
surfactante para
microemulses
Veculo, solubilizante,
veculo para cpsulas de
gelatina mole,
EP, FDA IIG, USP-NF
coemulsificante, fase
oleosa ou cossurfactante
em microemulses
22
Lquido
Slido
Lquido
Lquido
Plurol'oleique'CC'497'
(Gattefosse)
Dister'de'triglicerol'e'
cido'olico'[18:1(9)]
ster'de'triglicerol'e'cido'
Caprol'3GS'(Abitec'Co)
esterico'(18:0)
Dister'de'triglicerol'e'
Plurol'oleique'CC'497'
cido'isoesterico'(18:0) (Gattefosse)
Dister'de'hexaglicerol'e' Caprol'MPGO'(Abitec'Co)
cido'olico'[18:1(9)]
Plurol'Oleique'(Gattefosse)
Dioleato'de'poliglicerila$3
Estearato'de'poliglicerila$3
Di$isoestearato'de'
poliglicerila$3
Dioleato'de'poliglicerila$6
10
6$7
6,5
HLB
14$16
13
Surfactante,'
solubilizante,'veculo,'
emulsificante
Surfactante,'
solubilizante,'veculo,'
emulsificante,'veculo'
para'cpsulas
Surfactante,'
solubilizante,'
emulsificante
Surfactante,'
solubilizante,'veculo,'
emulsificante
Surfactante,'
solubilizante,'veculo,'
emulsificante,'
lubrificante,'inibidor'de'
cristalizao
Possvel/(is)/uso(s)
Status/Regulatrio
Solubilizante,'surfactante'
no'inico'solvel'em'
EP,'USP$NF,'FDA'IIG
gua,'emulsificante,'
agente'molhante
Veculo,'solubilizante'e'
emulsificante
E471'$'European'Food'Additive;'EP'$'European'Pharmacopoeia;'FDA'IIG'$'FDA'Inactive'Ingredient'Guide;'GRAS'$'Generally'Recognized'as'Safe;'USP$NF'$'United'
States'Pharmacopeia'$'National'Formulary;'UK'$'United'Kingdom;'USFA'$'United'States'Food'Administration;'FCC'$'Food'Chemicals'Codex;'JSFA'$'Japanese'Standards'
for'Food'Aditives
Lquido
ster'de'triglicerol'e'cido'
Caprol'3GO'(Abitec'Co)
olico'[18:1(9)]
Oleato'de'poliglicerol$3
Excipiente
PEG$40'leo'de'rcino'
hidrogenado
PEG$40'leo'de'rcino'
PEG'ricinoleato'de'
glicerila'com'40'mols'de'
Marlower'R$40'(Sasol)
Lquido
xido'de'etileno'por'mol'
de'leo'de'rcino
PEG'ricinoleato'
hidrogenado'de'glicerila'
com'40'mols'de'xido'de' Cremophor'RH$40'(BASF)
16$26
etileno'por'mol'de'leo'
de'rcino
Nome/comercial/
Ponto/de/
Composio/qumica
(Fornecedor)
fuso/(C)
steres/Graxos/de/Poligliceris
23
24
5.2.2. Emulsificantes
Os emulsificantes so componentes necessrios para as formulaes de
SEDDS. As molculas de emulsificantes contm um grupo polar em uma
extremidade, muitas vezes referenciado como cabea polar da molcula, e
tambm uma regio apolar, chamada de cauda apolar, que possui um volume
molecular maior do que a outra regio, principalmente quando esta inica
(LAWRENCE; REES, 2000). So surfactantes e, por terem natureza anfiflica,
podem dissolver quantidades relativamente grandes de frmacos hidrofbicos
(SINGH et al., 2009). Diversos compostos com propriedade surfactante podem
ser utilizados na formulao de SEDDS (GURSOY; BENITA, 2004). Os dois
principais fatores determinantes na escolha dos mesmos so o HLB e a
segurana ou toxicidade (SINGH et al., 2009).
Emulsificantes de origem natural so os compostos de primeira escolha
no desenvolvimento de SEDDS por serem considerados mais seguros do que
os sintticos. No entanto, os surfactantes de origem natural so raramente
utilizados devido capacidade limitada de autoemulsificao (SINGH et al.,
2009, GURSOY; BENITA, 2004, TANG; SUN; HE, 2007). Os galactolipdios
so um exemplo de emulsificante de origem natural e j foram utilizados em
formulaes autoemulsificantes de ciclosporina (TANG; SUN; HE, 2007). Os
galactolipdios so lipdios polares no inicos similares aos fosfolipdios e,
assim
como
estes,
possuem
boas
propriedades
emulsificantes.
Este
membranas
biolgicas
tornando-as
mais
fluidas,
enquanto
que
25
dispensam
uso
de
cossolventes,
tornando
estudo
do
26
27
HLB
Nome/comercial
Fabricante///Fornecedor Status/Regulatrio
PEG$4&lauril&ter
PEG$6&leo&de&milho
PEG$6&leo&de&semente&de&
damasco
PEG$8&glicerdeos&caprlico/&
cprico
PEG$8&glicerdeos&caprlico/&
cprico
9,7
4
Brij$30
Labrafil&M&2125&CS
Atlas&/&ICI
Gattefosse
EP,&USP$NF,&FDA&IIG
Labrafil&M&1944&CS
Gattefosse
EP,&USP$NF,&FDA&IIG
14
Labrasol
Gattefosse
EP,&USP$NF,&FDA&IIG
>10
Labrafac&CM&10
Gattefosse
Pluronic&F&127
BASF
Labrafil&WL&2609&BS
Gattefosse
Lecithin
Alfa&Aesar
15
Tween&80
Atlas&/&ICI
11
Tween&85
Atlas&/&ICI
17
Tween&20
Atlas&/&ICI
11
Tween&65
Atlas&/&ICI
Simulsol&1292
Cerex
Tagat&TO
Cremophor$EL
Cremophor$ELP
Seppic
Auschem&SpA
Goldschmidt
13
Cremophor&RH40
BASF
13
Cremophor&RH40
BASF
4,3
3$4
Span&80
Atlas&/&ICI
Peceol
Gattefosse
Emulphor&EI$620
Rhodia
Pluronic&L$64
BASF
Copolmeros&polioxietileno$
polioxipropileno
PEG$8&leo&de&milho
L$a$fosfatidilcolina
PEG$20&monoleato&de&
sorbitana
PEG$20&trioleato&de&
sorbitana
PEG$20&monolaurato&de&
sorbitana
PEG$20&triestearato&de&
sorbitana
PEG$25&leo&de&rcino&
hidrogenado
PEG$25&trioleato
PEG$35&leo&de&rcino
PEG$35&leo&de&rcino&
hidrogenado
PEG$40&leo&de&rcino&
hidrogenado
Monoleato&de&sorbitana
Monoleato&de&glicerila
leo&de&rcino&etoxilado
Polmero&de&metiloxirano&
com&oxirano
18$23
6$7
4$9
11
11
12$14
12$15
12$18
BASF
GRAS,&EP,&USP$NF,&
FDA&IIG
GRAS,&EP,&USP$NF,&
FDA&IIG
USP$NF,&FDA&IIG
EP,&USP$NF,&FDA&IIG
E471&$&European)Food)Additive;)EP)2)European)Pharmacopoeia;)FDA)IIG)2)FDA)Inactive)Ingredient)Guide;)GRAS)2)Generally)
Recognized)as)Safe;)USP2NF)2)United)Stated)Pharmacopeia)2)National)Formulary
28
5.2.3. Cossolventes
Os cossolventes utilizados nas formulaes de SEDDS devem ser
adequados para administrao oral e devem auxiliar na dissoluo tanto do
surfactante hidroflico quanto do frmaco na base lipdica (TANG et al., 2008).
Esses compostos costumam ser utilizados pois, segundo alguns autores
(HUMERSTONE; CHARMAN, 1997; POUTON, 1997; LAWRENCE; REES,
2000; LI et al., 2005), eles auxiliariam na reduo da tenso superficial ao
estabilizar o filme formado entre as duas fases. Os cossolventes comumente
utilizados so etanol, polietilenoglicol (PEG) e propilenoglicol (PG) (SINGH et
al., 2009). Esses solventes orgnicos apresentam uma limitao ao uso, que
o risco de evaporarem da formulao e causarem a precipitao do frmaco
dentro das cpsulas de gelatina mole ou dura. Assim, procura-se no utilizar
cossolventes volteis, como o lcool, para evitar esse tipo de problema. Porm,
nem sempre estas formulaes possuem boa capacidade de dissolver o
frmaco lipoflico (TANG et al., 2008). O uso nas formulaes de cossolventes
mais recentemente lanados, como o Transcutol e o Glycofurol, apresenta
vantagens frente aos cossolventes tradicionais, como maior estabilidade e
menor volatilidade (SINGH et al., 2009). Na Tabela 3 esto listados os
cossolventes (coemulsificantes) comumente utilizados nas formulaes de
SEDDS.
29
Excipiente
Dioleato(de(poliglicerila.6
Monoleato(de(sorbitana
Monolaurato(de(
propilenoglicol
Monolaurato(de(
propilenoglicol
PEG.60(leo(de(rcino(
hidrogenado
Lauril(sulfato(de(sdio
Copolmero(em(bloco(de(
xido(de(etileno(e(xido(de(
propileno
Dietilenoglicol(monoetil(
ter
Caprilato(de(glicerila
PEG.6(leo(de(semente(de(
damasco
Dimetil(isossorbida
Polmero(de(metiloxirano(
com(oxirano
Glicerdeos(caprlico/(
cprico
Poloxamer(188
HLB
Nome/comercial
Fabricante///Fornecedor Status/Regulatrio
Plurol(oleique(CC(497
Caprol(6G20
Hodag(PGO.62
Span(80
Gattefoss
Abitec(Co
Calgene
Atlas(/(ICI
Lauroglycol(90
Gattefoss
Lauroglycol(FCC
Gattefoss
14
HCO.60
Nikko
40
SLS
Canadian(Alcolac
Pluronic(L44
BASF
Transcutol(P
Carbitol
Gattefoss
Dow(Chemicals
Capmul(MCM.C8
Abitec
Labrafil(1944
Gattefoss
.
12.18
Arlasolve(DMI
Atlas(/(ICI
Pluronic(L64
BASF
Akoline(MCM
Aarhuskarishamn
Lutrol(F68
BASF
6
4,3
12.18
.
5.6
5.6
29
USFA,(FCC,(EFA,(JSFA,(
UFA,(USP.NF
USFA,(FCC,(EFA,(JSFA,(
UFA,(USP.NF
EP,(USP.NF,(FDA(IIG
E471(.(European)Food)Additive;(EP(.)European)Pharmacopoeia;(FDA(IIG(.(FDA)Inactive)Ingredient)Guide;(GRAS(.(Generally)
Recognized)as)Safe;(USP.NF(.(United)Stated)Pharmacopeia)@)National)Formulary;(USFA(.(United)States)Food)
Administration;(FCC(.(Food)Chemicals)Codex;(JSFA(.)Japanese)Standards)for)Food)Aditives
30
31
Carvedilol
leos/Lipdios2
utilizados
Lauroglicol
Surfactantes/2Cosurfactantes2
utilizados
Gelucire/44/14/e/Tween/20
Ciclosporina/A
Etil/oleato
Tween/80,/Dithiotreitol/e/Etanol Oleilamina
Etil/oleato
Polissorbato/80
Oleilamina
Gelucire/50/13
Etil/oleato
Labrafac/e/cido/
olico
Cremophor/EL
Tween/80/e/PEG/300
Oleilamina
Oleilamina
Cremophor/EL/e/Transcutol/P
Oleilamina
Frmaco
Corante/fluorescente/
DilC18
Lovastatina
Progesterona
Vinpocetina/
(SMEDDS)
Indutor2de2carga2positiva
Oleilamina
32
33
Tipo*II
Tipo*IIIA
Tipo*IIIB
Tipo*IV
40%480%
40%480%
<20%
20%460%
0%420%
20%440%
20%450%
30%480%
Cossolventes,hidroflicos 4
0%440%
20%450%
0%450%
Tamanho,da,partcula,da,
Grosseira.
disperso,(nm)
100%4250%
100%4250%
50%4100%
Mudanas,significantes,
Capacidade,solvente,no, Alguma,perda,da,
de,fase,e,perda,
,afetada.
capacidade,solvente.
potencial,da,capacidade,
solvente.
No,,crucial,,mas,,
No,,crucial,,mas,pode, No,,requerida,e,,
provvel,ocorrer.
ser,inibida.
improvvel,de,ocorrer.
SMEDDS,com,
SEDDS,sem,
SEDDS/,SMEDDS,com,
componentes,solveis,
componentes,solveis, componentes,solveis,
em,gua,e,baixo,
em,gua.
em,gua.
contedo,de,leo.
Significncia,da,
disperso,em,meio,
aquoso
Importncia,limitada.
Significncia,da,
digestibilidade
Requisito,crucial.
Caractersticas
Formulao,no,
dispersvel,,requer,
digesto.
Vantagens
Formulao,com,
excipientes,geralmente,
reconhecidos,como,
seguros,(GRAS);
Formulao,simples;
Excelente,
compatibilidade,com,
cpsulas.
Potenciais,problemas
Possvel,perda,da,
Formulao,possui,baixa,
capacidade,solvente,
capacidade,solvente,,
Disperso,turva,de,leo,
durante,a,disperso;
exceto,se,o,frmaco,for, em,gua,(O/A).
Formulao,menos,
altamente,lipoflico.
facilmente,digerida.
Baixa,probabilidade,de,
perda,da,capacidade,
solvente,durante,a,
disperso.
Disperso,lmpida,ou,
praticamente,lmpida;
Absoro,do,frmaco,
sem,digesto.
4
Formulao,livre,de,leo,
composta,por,
surfactantes,e,
cossolventes.
Disperso,lmpida;
Absoro,do,frmaco,
sem,digesto.
Boa,capacidade,solvente,
para,muitos,frmacos;
Formulao,dispersa,
para,soluo,micelar.
Provvel,perda,da,
capacidade,solvente,
durante,a,disperso.
Perda,da,capacidade,
solvente,durante,a,
disperso;
Pode,no,ser,digervel.
lipoflicos
(HLB
<
12)
formando
sistemas
capazes
de
34
componentes.
Nos
sistemas
desse
tipo,
quando
so
utilizadas
35
determinaram
as
concentraes
das
formulaes
36
Fatores
Questes
regulatrias
-
irritabilidade,
toxicidade,
conhecimento
e
experincia
Capacidade
solvente
Miscibilidade
Estado
fsico
na
temperatura
ambiente
(ex.:
ponto
de
fuso)
Capacidade
de
autodisperso
e
papel
na
promoo
da
autodisperso
da
formulao
Digestibilidade
e
destino
dos
produtos
de
digesto
Compatibilidade
com
a
cpsula
Pureza,
estabilidade
qumica
Custo
dos
materiais
A toxicidade no apenas uma preocupao relativa ao princpio ativo.
Atualmente, j reconhecido que excipientes no so substncias inertes e
que, inclusive, podem ser txicas em potencial. Interaes podem ocorrer entre
os excipientes e o ativo ou entre os excipientes e a embalagem, ou ainda entre
os excipientes e o meio biolgico circundante (CHEN, 2008). Os excipientes
utilizados na formulao no devem ser irritantes e no devem apresentar
problemas de toxicidade aguda ou crnica (POUTON, 1985).
O FDA publicou a lista de sustncias que so geralmente reconhecidas
como seguras (GRAS) e ao longo dos anos mantm outra lista chamada de
Inactive Ingredient Guide (IIG) para os excipientes que foram aprovados e
37
apresenta
elevados
valores
de
solubilidade
so
escolhidos
38
dissolver-se e formar micelas no meio aquoso; se no, ficar como uma fase
dispersa junta ou separada dos componentes oleosos (POUTON, 2000).
Por outro lado, Kommuru e colaboradores (2001) afirmam que
surfactantes lipoflicos com HLB menor que 10 so capazes de promover
alguma emulsificao dos componentes lipdicos de uma formulao, mas as
emulses resultantes so normalmente bem grosseiras (em termos de
tamanho das gotculas formadas) e pouco teis. J surfactantes hidroflicos
com valor de HLB maior que 10 so melhores em proporcionar emulses com
gotculas menores (mais finas) e mais uniformes, que so mais propensas a
sarem rapidamente do estmago. Porm, Kommuru e colaboradores (2001)
ressaltam que, na maioria dos casos, a mistura correta de surfactantes de
HLB alto e baixo que leva formao de emulses (microemulses) estveis
aps a exposio gua.
Pouton (2000) tambm afirma que o uso de surfactantes hidroflicos com
HLB elevado (HLB > 12) em formulaes lipdicas pode gerar sistemas
autoemulsificantes que formam disperses bem finas em condies de leve
agitao (POUTON, 2000). Ainda segundo este mesmo autor e tambm Li e
colaboradores (2005), essas disperses finas podem ser formadas apenas com
o uso de grandes quantidades de surfactante (40% m/m, por exemplo) ou
podem tambm ser obtidas atravs do uso de surfactantes e cossolventes
solveis em gua.
Os
cossolventes
adequados
aumentam
espontaneidade
da
39
40
41
quando
os
sistemas
contm
surfactantes
no
inicos
42
43
em
diferentes
estruturas,
como
micelas,
monocamadas,
estruturas
em
escala
macro
ou
microscpica
que
esto
hexagonais,
fases
hexagonais
invertidas,
fases
lamelares,
44
45
et al., 2009), permitindo a escolha da mistura que forma uma maior regio
autoemulsificante ou microemulsificante (PATEL; VAVIA, 2007; DATE;
NAGARSENKER, 2007).
No desenvolvimento de formulaes autoemulsificantes de um frmaco,
importante avaliar como este pode afetar o processo de autoemulsificao.
Na maioria dos casos, o frmaco interfere no processo, provocando alterao
das propores timas de leo/surfactante (GURSOY; BENITA, 2004;
LAWRENCE; REES, 2000). A eficincia do sistema autoemulsificante pode ser
alterada, pois o frmaco pode formar complexos com alguns dos componentes
da mistura, causando o travamento do movimento de cargas atravs do
sistema, ou pode penetrar na monocamada interfacial de surfactante
(GURSOY; BENITA, 2004).
Alm
de
afetarem
comportamento
de
fase
de
sistemas
presena
do
frmaco
de
interesse
(PATEL;
VAVIA,
2007;
CONSTANTINIDES, 1995).
De acordo com Lawrence e Rees (2000), apesar de uma grande
quantidade de frmacos terem propriedades surfactantes, muitos estudos no
levaram em considerao este efeito no estudo de comportamento de fases.
Na Figura 7, a seguir, h a representao de como o frmaco poderia afetar o
comportamento de fases em um esquema representando agregados de
fosfolipdios revertidos (LAWRENCE; REES, 2000).
Na primeira parte da Figura 7, as molculas de fosfolipdio miristato de
isopropila formam micelas elipsoides reversas na ausncia de frmaco e de
gua. A adio de gua provoca a transformao desses agregados em
micelas tipo bastonetes e posteriormente em bicamadas lamelares de
fosfolipdios, tambm chamadas de cristais lquidos. J na segunda parte da
Figura 7, adiciona-se o frmaco fenoprofeno como cido livre e tambm como
46
47
48
Figura
8:
Fluxograma
da
metodologia
usual
de
preparao
de
sistemas
BANSAL
et
al.,
2008;
GURSOY;
BENITA,
2004;
JANNIN;
49
de
incorporao
de
frmaco,
menos
opes
de
formas
(TANG
et
al.,
2008;
JANNIN;
MUSAKHANIAN;
MARCHAUD, 2008);
atravs
das
cpsulas, como
alguns
cossolventes. A
50
(GURSOY;
BENITA,
2004,
CONSTANTINIDES,
1995;
esses
aspectos
devem
ser
investigados
durante
51
medicamentos
se
encaixariam
(sistema
autoemulsificante
ou
52
Ciclosporina A
(Imunossupressor)
Ciclosporina A
(Imunossupressor)
Ciclosporina A
(Imunossupressor)
Sandimmune
(Novartis)
Gengraf
(Abbott)
Panimun bioral
(Panacea Biotec)
Kaletra
(Abbott)
No classificvel
Classificao no disponvel
(SMEDDS)
2-8C ou temperatura
ambiente por < 2
meses
Temperatura
Ambiente
Temperatura
Ambiente
Mercado
Temperatura
Ambiente
no
IV
(SMEDDS)
No classificvel
FDA - 02 Mar 1990 (Cpsula)
(SEDDS - Sistema emulsionante
14 Nov 1983 (Soluo)
grosseiro)
EMA - Sem registro
Armazenagem
Temperatura
Ambiente
Disponibilizados
Cpsula de Gelatina Mole (100 Triglicerdeos caprlico/ cprico (Labrafac), dl-tocoferol, caprilato de glicerila, PEG-8
mg)
glicerdeos caprlico/ cprico (Labrasol), PEG35 leo de rcino (Cremophore EL)
Data de Registro
FDA - 14 Jul 1995
Medicamentos
8:
0,00953mg/ml
Ciclosporina A
(Imunossupressor)
Tabela
Nome Comercial
(Empresa)
Neoral
(Novartis)
53
cuja
Formulao
EISAI; .
2011; KOHLI et al., 2010; CHAKRABORTY et al., 2009; GURSOY; BENITA 2004;
KAWABATA et al., 2011; STRICKLEY, 2007; KATZUNG, 2013; KUMAKURA et al., 1990;
0,000207 mg/ml
0,0491 mg/ml
Tipranavir
(Anti-HIV)
Amprenavir
(Anti-HIV)
Fenofibrato
0,000707 mg/ml
(Anti-hiperlipoproteinemia)
Fenofibrato
(Anti-hiperlipoproteinemia)
Ibuprofeno
(Anti-inflamatrio)
Agenerase
(GSK)
Fenogal
(Genus)
Lipirex
(Sanofi-Aventis)
Solufen
(Sanofi-Aventis)
0,0684 mg/ml
Aptivus / Elodius
(Boehringer
Ingelheim)
0,00247 mg/ml
Saquinavir
(Anti-HIV)
Fortovase
(Roche)
0,00126 mg/ml
Ritonavir (Anti-HIV)
Norvir
(Abbott)
Classificao no disponvel
Classificao no disponvel
IV
IV
III
I
(SMEDDS)
No classificvel
(SMEDDS)
Temperatura
Ambiente
Temperatura
Ambiente
Temperatura
Ambiente
Temperatura
Ambiente
2C-8C antes de
abrir o frasco,
temperatura
ambiente por < 60
dias
2C-8C ou
temperatura
ambiente por < 2
meses
2C-8C ou
temperatura
ambiente por < 2
meses
54
Isotretinoina
(Acne severa)
Accutane
(Roche)
Tretinona
0,0001263 mg/ml
(Leucemia
promieloctica aguda)
Vesanoid
(Roche)
0,00477 mg/ml
Bexaroteno
(Antineoplsico)
Targretin
(Ligand)
0,00240 mg/ml
Indometacina
(Anti-inflamatrio)
Infree
(Eisai Co.)
No classificvel
No classificvel
IV
IV
Temperatura
Ambiente
Temperatura
Ambiente
Temperatura
Ambiente
Temperatura
Ambiente
55
56
autoemulsificantes
(aumento
da
solubilidade
da
posteriormente
em
outras
formas
farmacuticas
slidas
SEDDS
slidos
podem
apresentar
propriedades
57
Emulses
secas
so
ps
em
que
emulsificao
ocorre
58
tcnica,
prepara-se
uma
formulao
misturando
lipdios,
59
carreadores
slidos
podem
ser
substncias
inorgnicas
60
61
massas
midas
contendo
sistemas
autoemulsificantes,
62
63
64
satisfatria
(KLANG;
VALENTA;
MATSKO,
2013).
Sistemas
65
66
Nefelmetro
equipamento
utilizado
para
anlise
em
suspenso
(BEVAN;
LLOYD,
2000;
HARRIS,
2005;
pelo
mtodo
relatado
por
Bachynsky
et
al.
(1997)
67
68
incorporados
em
grande
extenso
aos
quilomcrons.
Porm,
69
70
71
Nagarsenker
(2007),
desenvolvimento
de
um
sistema
do
frmaco
ainda
apresentaria
vantagem
da
72
e,
de
acordo
com
os
autores,
foi
possvel
aumentar
73
6. Discusso
Um dos desafios deste trabalho foi conseguir uma definio adequada
para cada tipo de sistema autoemulsificante, principalmente em relao aos
sistemas automicroemulsificantes e autonanoemulsificantes, pois a definio
do que so micro e nanoemulses ainda bastante discutida. De acordo com
Solans e Sol (2012), diversos trabalhos j foram publicados tentando
esclarecer as diferenas e semelhanas entre esses sistemas coloidais, porm
ainda h confuso sobre o tema, pois o termo microemulso inapropriado,
74
homogneos,
transparentes/translcidos,
termodinamicamente
tamanho
de
gotcula
comportam
como
microemulses
75
acordo
com
KOHLI
colaboradores
(2010),
formulaes
76
naturais da dieta que geralmente tem o uso considerado como seguro. Ainda
possvel afirmar que, como esse tipo de sistema pode aumentar a
biodisponibilidade dos frmacos, a concentrao dos mesmos a ser utilizada na
formulao menor, o que provavelmente reduz a incidncia de eventos
adversos relacionados ao frmaco.
Em relao produo em escala industrial, os sistemas convencionais
(lquidos) de SEDDS no demandam equipamentos sofisticados. importante
ressaltar que os sistemas autoemulsificantes so solues lipdicas, ou seja,
um equipamento provido de misturador (e encamisado) que permita o
aquecimento do contedo, seja para fundir, seja para facilitar a mistura,
suficiente para preparar a formulao. Somente no caso da produo de
sistemas autoemulsificantes slidos so necessrios equipamentos mais
especficos, como um leito fluidizado, uma peletizadora e uma compressora.
No entanto, muitos desses equipamentos j costumam fazer parte do inventrio
das fbricas.
Os sistemas autoemulsificantes so bastante versteis, pois permitem o
desenvolvimento de diversos tipos de formas farmacuticas. Podem ser
apresentados diretamente na forma lquida, ou em formas slidas, como
cpsulas de gelatina mole ou dura, ps e comprimidos de liberao imediata ou
modificada. Alm dessas apresentaes mais destinadas administrao por
via oral, tambm possvel o desenvolvimento de supositrios e vulos
destinados administrao por via retal e vaginal, respectivamente (TANG et
al., 2008). De acordo com Tang e colaboradores (2008), a tecnologia de
sistemas autoemulsificantes j foi utilizada at no desenvolvimento de
implantes, inveno que inclusive est sob proteo patentria nos Estados
Unidos da Amrica. No exemplo citado por estes autores, o implante
desenvolvido utilizando esta tcnica continha o frmaco antitumoral carmustina
e foi capaz de prolongar o tempo de meia vida do frmaco para 130 minutos
em relao aos 45 minutos obtidos com implantes convencionais (TANG et al.,
2008).
As aplicaes dos sistemas autoemulsificantes so diversas. Alm de
poderem veicular molculas ativas de estrutura definida, muitos estudos esto
77
autoemulsificantes
foram
capazes
de
aumentar
7. Concluses
Os sistemas autoemulsificantes, assim como qualquer outra tecnologia
farmacutica, apresentam algumas desvantagens que podem dificultar seu
amplo uso como um sistema de liberao de frmacos. Contudo, o grande
nmero de artigos cientficos publicados acerca deste tema e a grande
quantidade de medicamentos disponibilizados no mercado que utilizam esta
tecnologia, embora ela seja relativamente recente, mostram que se tratam de
sistemas bastante relevante e viveis economicamente. Adicionalmente,
possvel que com o avano dos estudos nesta rea, algumas destas
dificuldades venham a ser superadas. Outras questes que tambm precisam
ser mais estudadas so relativas estabilidade, melhores metodologias de
produo de SEDDS slidos em escala industrial e ao refinamento dos
modelos in vitro e in vivo para melhor predio do comportamento desses
sistemas em humanos.
Considerando tudo que j foi explicado sobre os tipos de sistemas
autoemulsificantes, os tipos de frmacos que podem ser veiculados, os
mecanismos utilizados por estes sistemas para aumentar de forma significativa
a biodisponibilidade dos frmacos, a simplicidade do processo de produo de
SEDDS convencionais e a ampla variedade de formas farmacuticas que
podem ser obtidas e os exemplos citados da literatura e do mercado, possvel
78
8. Referncias
ABDALLA, A.; MDER, K.. Preparation and characterization of a self-emulsifying pellet
formulation. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics,
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(SEDDS) for poorly soluble drugs: Characterization, dissolution, in vitro digestion and
incorporation into solid pellets. European Journal of Pharmaceutical Sciences, v.
35, p.457-464, 2008.
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AGENCIA NACIONAL DE VIGILNCIA SANITRIA (Brasil). Consulta de Produtos
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