Revista Brasileira de Cincias Farmacuticas Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences vol. 41, n. 2, abr./jun.

, 2005

Formas farmacuticas de liberao modificada: polmeros hidriflicos

Carla Martins Lopes*, Jos Manuel Sousa Lobo, Paulo Costa
Servio de Tecnologia Farmacutica, Faculdade de Farmcia, Universidade do Porto, Portugal

* Correspondncia: C. M. Lopes Servio de Tecnologia Farmacutica da Faculdade de Farmcia da Universidade do Porto Rua Anbal Cunha, 164 4050-047 Porto Portugal E-mail: clopes@ff.up.pt

Os sistemas de liberao de frmacos so parte integrante da investigao farmacutica. A maioria dos sistemas de liberao oral de frmacos baseada em matrizes polimricas. Nas duas dcadas passadas, as matrizes hidroflicas tornaram-se muito populares na formulao de formas farmacuticas de liberao modificada. A escolha do polmero hidroflico na formulao da matriz pode fornecer uma combinao apropriada dos mecanismos de intumescimento, de dissoluo ou de eroso e determinam a cintica de liberao in vitro. As matrizes de intumescimento so sistemas monolticos preparados pela compresso de mistura de um polmero hidroflico e de um frmaco. Elas representam sistemas da liberao em que os vrios mecanismos podem ser adaptados ao programa de liberao. O sucesso desses sistemas est relacionado com a tecnologia de fabricao e com as caractersticas fsicas e fsico-qumicas do polmero, responsveis pelo mecanismo de liberao.

Unitermos Liberao modificada Polmeros matriciais Matrizes hidroflicas

INTRODUO
A tecnologia associada modificao da liberao de frmacos, ou outras substncias bioativas, a partir de preparaes farmacuticas sofreu um incremento notrio nas ltimas dcadas na tentativa de maximizar as vantagens inerentes s formas farmacuticas de liberao controlada (Das, Das, 2003). Ampla variedade de sistemas, visando condicionar a velocidade e o local de liberao dos frmacos, tem sido objeto de investigao na rea da indstria farmacutica. Entre estes sistemas esto includos os lipossomas, as bombas osmticas, os revestimentos entricos, os sistemas transdrmicos, os pr-frmacos, os sistemas matriciais polimricos, entre outros. De maneira particular, a utilizao de sistemas matriciais constitudos por diversos tipos de polmeros

opo interessante, sendo uma das estratgias mais empregadas quando do desenvolvimento de uma formulao oral de liberao modificada devido s vantagens inerentes a estes sistemas: versatilidade, eficcia, baixo custo e produo que recorre a equipamentos e tcnicas convencionais. Alm disso a utilizao de sistemas matriciais permite a incorporao de quantidades relativamente elevadas de frmacos. Do ponto de vista tecnolgico, um sistema matricial pode ser definido como sistema que controla a liberao da(s) substncia(s) ativa(s), molecularmente dispersa(s) ou dissolvida(s) num suporte resistente desintegrao (polmero ou agente formador da matriz). A classificao dos sistemas matriciais (Buri, 1987) leva em considerao diversos critrios, especificamente a estrutura da matriz, a cintica de liberao (idealmente de ordem zero), os mecanismos para controlar a liberao

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(eroso, difuso, intumescimento), a natureza qumica e as propriedades dos materiais utilizados. A eroso, a difuso e o intumescimento das matrizes so os vrios mecanismos pelos quais os sistemas matriciais podem controlar a liberao das substncias ativas. A predominncia de um destes mecanismos depende invariavelmente das propriedades do polmero empregado no sistema. De um modo geral, quando as estruturas matriciais entram em contacto com o meio de dissoluo (ou fludo biolgico) podem manter a sua estrutura mais ou menos constante ao longo de todo o processo de dissoluo ou podem sofrer um fenmeno de intumescimento (swelling) e, posteriormente, de eroso.

AGENTES POLIMRICOS
A melhoria no desenvolvimento de sistemas de liberao modificada depende estritamente da seleo de um agente apropriado capaz de controlar a liberao do frmaco, sustentar a ao teraputica ao longo do tempo e/ ou de liberar o fmaco ao nvel de um determinado tecido ou rgo alvo. Dentro das vrias opes, os polmeros so agentes versteis e promissores para exercer tal funo. Nos sistemas farmacuticos matriciais o frmaco est includo num sistema formado por cadeias de uma ou vrias substncias qumicas polimerizadas, que funcionam como agentes moduladores da liberao. Segundo Lordi, os materiais retardantes que podem ser utilizados para formular comprimidos matriciais (Lordi, 1970) dividem-se nos seguintes grupos: Matrizes insolveis e inertes (ex.: etilcelulose, polietileno, cloreto de polivinila, etc). Matrizes insolveis em gua e erodveis (ex.: triglice-

rdeos, cera de carnaba, leo de rcino hidrogenado, etc); Polmeros hidroflicos (ex.: metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, alginato de sdio, carboximetilcelulose sdica, carbmeros, etc); Neste contexto, a palavra inerte refere-se no inrcia farmacolgica, mas sim inrcia relativamente ao comportamento mecanstico do polmero quando na presena da gua, mantendo praticamente constante a sua estrutura. As matrizes inertes so constitudas por polmeros insolveis, que originam estruturas porosas nas quais o frmaco est disperso, mantendo a mesma superfcie aparente (interface slido/lquido de dissoluo) ao longo de toda a etapa de dissoluo. Os comprimidos preparados com polmeros inertes formam sistemas que no se alteram ao longo do trato gastrintestinal, sendo eliminados praticamente intactos. A dissoluo do frmaco nas matrizes inertes verifica-se aps penetrao do lquido de dissoluo nos poros do sistema matricial, seguindo-se etapa de difuso lenta do frmaco dissolvido nos canalculos (Salomon, Doelker,1980), como pode ser visto na Figura 1. O passo limitante da velocidade de liberao dos frmacos a partir deste tipo de sistemas a penetrao do lquido de dissoluo na matriz, sendo a permeao da gua promovida pela adio de agentes molhantes. Nas matrizes hidrofbicas ou lipdicas o controle da liberao da substncia ativa ocorre essencialmente por mecanismos de difuso atravs dos poros ou por eroso, prevalecendo um ou outro mecanismo de acordo com as propriedades do frmaco e do excipiente utilizado. As matrizes lipdicas so, muitas vezes, includas na classe das matrizes inertes, visto que ambas, quando em

FIGURA 1 - Etapas de liberao dos frmacos em sistemas matriciais inertes ou hidrofbicos: a) penetrao do lquido de dissoluo nos poros do sistema matricial; b) difuso lenta pelos canalculos do frmaco dissolvido at o exterior.

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contacto com a gua, no alteram a sua estrutura e apresentam mecanismos de liberao dos frmacos semelhantes. Os numerosos agentes gelificantes usados nas investigaes das matrizes hidroflicas podem dividir-se em trs classes (Buri, Doelker, 1980): - Derivados da celulose (ex.: metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose sdica); - Polmeros no-celulsicos naturais ou semi-sintticos (ex.: agar-agar, alginatos, gomas, quitosana) - Polmeros do cido acrlico (exemplo: carbmeros).

FIGURA 2 - Estrutura qumica da hidroxipropilmetilcelulose (HPMC). cidade de incorporar elevadas quantidades de substncias ativas, a simplicidade, a rapidez e a economia da tecnologia associada sua preparao e possibilidade de fabricao de comprimidos matriciais por compresso direta, apresentando boas caractersticas de compresso sem necessidade de etapa prvia de granulao (Feely, Davis, 1988a; Wan et al., 1991; Skoug et al., 1993; Pham, Lee, 1994; Tahara et al., 1995, Rodriguez et al., 2000). A hidratao da HPMC no afetada pela variao natural do pH ao longo do trato gastrintestinal. A HPMC parece exercer certo poder tampo, podendo tornar os sistemas independentes do pH (Feely, Davis, 1988b). Dos vrios tipos de HPMC, os mais utilizados, para preparar sistemas matriciais de intumescimento so os que apresentam um grau de viscosidade elevado HPMC 2208, HPMC 2906 e HPMC 2910, de acordo com as especificaes da USP XXV/NF XX. Existe na literatura vrias publicaes que citam a influncia da proporo da matriz hidroflica nas caractersticas fsicas e de liberao de comprimidos (Ford et al., 1985, 1987; Sheskey et al. 1992, 1994). O mecanismo pelo qual a HPMC atua e o seu desempenho no sistema matricial resultante tm sido objeto de diversas investigaes. Alguns dos parmetros investigados incluem a taxa de penetrao da gua no sistema (Wan et al., 1991), a velocidade de hidratao e a extenso do intumescimento do polmero (Wan et al., 1995; Colombo et al., 1999). Foram propostos outros polmeros, apresentando um comportamento comparvel HPMC, como agentes de intumescimento em matrizes hidroflicas. O xido de polietileno (PEO) foi introduzido como agente alternativo para matrizes de intumescimento. Outros polmeros, como o carbopol ou as gomas naturais, esto tambm disponveis, mas so sensveis s variaes de pH. Em geral, a liberao dos frmacos incorporados em sistemas constitudos por polmeros hidroflicos baseia-se na transio do estado vtreo (glassy) para o estado malevel (rubbery), resultante da penetrao da gua na

MATRIZES HIDROFLICAS DERIVADOS CELULSICOS

Apesar de muitos sistemas polimricos poderem ser utilizados na preparao de formas farmacuticas orais de liberao modificada, os polmeros hidrodispersveis, como os teres da celulose, so talvez o grupo mais freqentemente empregado neste tipo de formulaes. Alguns autores consideram que os polmeros que apresentam a capacidade de intumescimento e que so insolveis em gua devem ser designados hidrogis (Peppas et al., 2000), enquanto que os hidrossolveis devem ser designados polmeros hidroflicos ou hidrodispersveis. Os derivados da celulose apresentam ampla aplicao na indstria farmacutica, como aglutinantes, no revestimento de comprimidos e, mais recentemente, como agentes moduladores da liberao na preparao de comprimidos de liberao prolongada (Pham, Lee, 1994; Gao et al., 1996; Eyjolfsson, 1999). Um dos derivados da celulose mais usados (desde o incio dos anos de 1960) como retardante da liberao de frmacos, em formulaes orais, a hidroxipropilmetilcelulose (HPMC). Esta ampla utilizao de matrizes de HPMC deve-se existncia de grande variedade deste polmero, que se classifica de acordo com a sua viscosidade e a proporo entre os grupos substituintes (grupos metoxila e hidroxipropila). O grau de hidratao deste polmero hidrossolvel depende das caractersticas fsicoqumicas, como a massa molecular, o grau de substituio e a viscosidade. A frmula estrutural est representada na Figura 2. Uma das caractersticas mais importantes deste polmero hidroflico, no que se refere sua aplicao em sistemas de liberao modificada, a capacidade de intumescimento/relaxamento, a qual exerce efeito pronunciado na cintica de liberao do frmaco incorporado. A sua popularidade deve-se, tambm, a outras caractersticas, como a natureza no-txica e no-inica do polmero (no apresentando problemas de compatibilidade), a capa-

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matriz (Colombo et al., 1996; Juang, Storey, 2003). Um polmero, consoante a temperatura a que est submetido, apresenta-se no estado vtreo ou no estado malevel. A temperatura de transio vtrea (Tg) dos polmeros hidroflicos influenciada por vrios fatores, dos quais se destaca a presena de lquidos plastificantes. As molculas desses lquidos so, normalmente, de dimenses reduzidas e ficam retidas entre as cadeias polimricas, afastando-as uma das outras, o que reduz as foras de atrao intermoleculares polmero polmero, aumentando a mobilidade das cadeias. Assim, quando um sistema matricial contm um polmero de intumescimento e entra em contacto com a gua (a umidade considerada um plastificante) ocorre mudana do estado vtreo (estado configuracional altamente emaranhado) para um estado malevel, o que est associado com o processo de intumescimento/relaxamento (Figura 3). A temperatura de transio vtrea varia de polmero para polmero (Costa, Sousa Lobo, 1999) e depende da temperatura e das interaes termodinmicas do sistema polmero-gua (Colombo et al., 2000). Mecanismos de liberao dos frmacos a partir de matrizes hidroflicas A HPMC um polmero hidroflico linear e os trabalhos realizados demonstram que os seus efeitos se manifestam principalmente pela sua capacidade de, aps hidratao, intumescer e formar uma camada gelatinosa superfcie do comprimido. Esta funciona como barreira

rpida liberao do frmaco, controlando quer a penetrao de gua, quer a velocidade de liberao da substncia ativa (Colombo et al., 2000). A velocidade de penetrao da gua no sistema matricial condiciona o modo de liberao do frmaco. Em concentraes muito elevadas, as cadeias lineares de HPMC formam um emaranhado, originando uma camada gelatinosa bastante consistente. Em concentraes muito baixas, estes gis celulsicos apresentam viscosidade muito baixa, permitindo a liberao quase imediata dos frmacos. A velocidade de liberao do frmaco, no caso de comprimidos matriciais constitudos base de polmeros hidroflicos, condicionada por um ou mais dos seguintes mecanismos cinticos (Ranga Rao, Davi, 1988): Transporte do meio de dissoluo para a matriz polimrica; Intumescimento (swelling) do polmero com formao de uma camada de gel; Difuso do frmaco atravs da camada de polmero intumescido; Eroso do polmero intumescido. A etapa de liberao dos frmacos a partir de sistemas farmacuticos de matriz hidroflica envolve as vrias fases representadas na Figura 4. Numa primeira fase, as matrizes hidroflicas (1), quando em contato com o meio de dissoluo ou com o fluido aquoso gastrintestinal, absorvem gua, sobretudo atravs dos poros do sistema matricial. Aps a hidratao do sistema, com conseqente liberao imediata do frmaco existente superfcie do comprimido, ocorre o

FIGURA 3 - Temperatura de transio vtrea (Tg) do estado vtreo para o estado malevel.

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FIGURA 4 - Alteraes observadas nos sistemas matriciais hidroflicos que intumescem e sofrem eroso: 1) matriz no estado seco; 2) incio da hidratao e intumescimento da matriz; 3 e 4) aumento da hidratao e intumescimento da matriz, diminuio do ncleo seco e incio da eroso das cadeias polimricas; 5) aumento da eroso das cadeias polimricas; 6) separao das cadeias polimricas com libertao rpida do frmaco restante. intumescimento/relaxamento das cadeias polimricas, e forma-se uma camada gelatinosa de polmero (estado malevel) volta do ncleo seco do comprimido (2). A gua continua a penetrar na matriz, mas agora sobretudo atravs da camada gelificada, que, lentamente, se vai formando. medida que o ncleo seco fica hidratado, a camada exterior gelificada sofre eroso. Estes dois fenmenos ocorrem simultaneamente e o sistema matricial mantm um volume mais ou menos constante (3 e 4). Quando a penetrao da gua na matriz gelificada excede um valor crtico de concentrao (concentrao na qual as interaes entre a gua e o polmero aumentam com conseqente reduo das interaes polmero - polmero), as cadeias polimricas comeam a se separar, alargando os espaos onde a difuso do frmaco ocorre. Nesta fase, a taxa de hidratao diminui relativamente taxa de eroso(5). As cadeias polimricas dispersam-se na camada mais externa, resultando em aumento da taxa de eroso. Em conseqncia do aumento da distncia entre as cadeias polimricas, estas deixam de estar interligadas entre si, separando-se com subseqente desintegrao total do sistema (6). Frentes de movimentao nas matrizes hidroflicas O comportamento de intumescimento das matrizes hidroflicas, resultante de um processo de relaxamento das cadeias polimricas quando em contato com o meio aquoso, mecanicamente descrito pela formao de frentes. Neste contexto, a palavra frente indica o local da matriz no qual se verifica ntida mudana das condies fsicas (Bettini et al., 1994, 1997, 1998; Colombo et al., 1995, 1996). Numa observao macroscpica do processo de intumescimento progredindo do centro para a matriz, identifica-se trs frentes: a frente de intumescimento, a de difuso e a de eroso. Estas trs frentes esto representadas esquematicamente na Figura 5. A frente de intumescimento (swelling front) corresponde interface polmero no estado seco/camada gelificada (estado malevel), na realidade a frente de penetrao da gua. A HPMC presente na zona 1 encontra-se no estado seco, possuindo temperatura de transio vtrea que se localiza entre os 154 e os 184 C (Doelker, 1993), acima da temperatura experimental (37 C). Nesta frente verifica-se a ocorrncia dos fenmenos de hidratao da matriz, de intumescimento e a coalescncia das partculas individuais do polmero. O intumescimento das matrizes de HPMC pode ser atribudo ruptura das ligaes de hidrognio entre as cadeias do polmero (Fyfe, Blazek, 1997). Quando a gua penetra no HPMC slido, funciona como agente plastificante, inserindo-se nas ligaes de hidrognio existentes entre as cadeias polimricas adjacentes. medida que aumentam as interaes gua polmero, as foras de interao entre as cadeias polimricas diminuem. A gua que penetra no sistema preenche os espaos entre as cadeias polimricas e difunde-se para as regies mais densas do polmero, forando as restantes cadeias do polmero a se separar. Conseqentemente, as cadeias ganham liberdade rotacional e comeam a ocupar mais espao, ficando num novo estado solvatado. Este novo sistema (HPMC no estado hidratado) possui temperatura de transio vtrea inferior temperatura experimental, apre-

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FIGURA 5 - Esquema ilustrativo das frentes de movimento (intumescimento, difuso e eroso) durante a liberao de frmacos a partir de sistemas matriciais intumescveis: zona 1 polmero no estado seco, zona 2 e 3: polmero no estado de malevel (ou de gel). sentando-se no estado malevel. Na zona 1, a mobilidade macromolecular muito baixa, conduzindo a baixas taxas de difuso da gua (da ordem dos 10-16 m2/s temperatura de 37 C) (Wesselingh, 1993). A segunda frente, chamada frente de difuso, situase entre a frente de intumescimento e a frente de eroso na camada gelificada. Da camada de gel fazem parte duas zonas distintas, zonas 2 e 3 da Figura 5. A principal diferena entre estas zonas o estado de dissoluo do frmaco. Na zona 2, o frmaco est presente no estado no dissolvido podendo, alguma parte dele, existir simultaneamente na forma dissolvida. Na zona 3, o frmaco encontra-se dissolvido. Assim, a frente de difuso relaciona-se com a velocidade de dissoluo do frmaco. O frmaco dissolvido difunde-se em direo frente de eroso. Uma terceira frente, ou frente de eroso, estabelece simplesmente a ligao entre a superfcie da matriz e o meio de dissoluo e corresponde interface camada de gel/meio de dissoluo (gua ou soluo tampo). Nesta zona da estrutura matricial verifica-se o afastamento e a solubilizao das cadeias polimricas e a subseqente liberao do frmaco. Nas zonas 2 e 3 a mobilidade das cadeias polimricas sofre um incremento acentuado, quando comparada com a da zona 1, conduzindo a velocidades de difuso da gua muito mais elevadas, da mesma ordem de grandeza da gua pura (10-10 m2/s a 23 C) (Gao, Fagerness, 1995). A posio destas frentes na matriz polimrica pode ser medida, permitindo calcular trs importantes parmetros do processo de intumescimento/dissoluo: a velocidade de penetrao da gua, a velocidade de dissoluo do frmaco e a velocidade de eroso da matriz polimrica (Colombo et al., 1995). Espessura e estrutura da camada de gel Tal como foi referido anteriormente, os sistemas de matriciais de intumescimento so ativados pela absoro de gua, sendo a liberao do frmaco controlada pela interao entre a gua, o polmero e o frmaco. O elemento central do mecanismo de liberao a formao da camada de gel volta da matriz (Colombo et al., 2000). A movimentao das frentes, anteriormente descritas, condiciona toda a dinmica relacionada com a formao, a estrutura e a espessura da camada de gel. Durante a liberao do frmaco, a camada gelatinosa exposta a mudanas contnuas da sua estrutura e espessura. Relativamente ao crescimento da camada gelificada do polmero, como se pode verificar na Figura 6, ocorrem trs fases em todo este processo. A espessura da camada de gel definida pela frente de eroso e pela frente de intumescimento. A espessura da camada de gel funo da quantidade de gua que penetra no sistema, da taxa de desintegrao das cadeias polimricas e da transferncia, em termos de massa, do frmaco e do polmero do sistema para o meio de dissoluo. Numa fase inicial (a), verifica-se um aumento rpido da espessura da camada de gel, pois a taxa de absoro de gua superior desintegrao das cadeias de

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FIGURA 6 - Espessura da camada de gel (estado malevel) em funo do tempo: a) aumenta devido ao intumescimento, b) mantm-se constante motivado pela sincronizao da taxa de intumescimento e da taxa de eroso e c) diminui em virtude do aumento da taxa de eroso e diminuio da taxa de intumescimento. polmero, com seu conseqente intumescimento. A penetrao do solvente o mecanismo mais rpido. Numa segunda fase (b), medida que o ncleo seco se hidrata, verificam-se pequenas mudanas na densidade da camada de gel, existindo uma sincronizao entre os fenmenos de intumescimento e a taxa de desintegrao das cadeias polimricas. Numa fase final (c), quando todo o polmero est hidratado na forma gelatinosa, ocorre apenas a desintegrao das suas cadeias polimricas; neste caso, o fenmeno de disperso prevalece em relao aos outros fenmenos e a espessura diminui at desaparecer completamente a matriz gelificada. Com relao mudana na estrutura da camada de gel, as cadeias polimricas passam pelos trs tipos diferentes de rearranjos espaciais representados na Figura 7. A

difuso do frmaco obviamente afetada pelo tipo de configurao molecular (Narasimhan, Peppas, 1997). Antes de iniciar a dissoluo (quando o polmero est em quantidade superior ao frmaco), predominam as interaes polmero polmero e ocorre o primeiro tipo de configurao, em que as cadeias polimricas esto compactadas e completamente integradas umas nas outras, trata-se do tipo concentrado ou compactado, designado por swollen rubbery layer (Figura 7 A). Nesta fase o frmaco encontra-se tambm aprisionado entre estas cadeias polimricas, sendo mais lenta a sua liberao. O incio da etapa de dissoluo na camada limite de difuso conduz ao segundo tipo de rearranjo espacial, designado por semidiludo (Figura 7 B). Este tipo corresponde camada limite de difuso, situado na parte externa da interface camada de gel/solvente, representada na Figura 5. A concentrao do solvente na matriz aumenta progressivamente e verifica-se diluio das cadeias polimricas em virtude do aumento das interaes guapolmero. Nesta camada limite, ainda existem alguns pontos de interao entre as cadeias polimricas e as partculas de frmaco circulem entre elas. Finalmente, o polmero assume a terceira configurao macromolecular, designada por tipo diludo (Figura 7C). Nesta configurao, as cadeias polimricas esto completamente separadas umas das outras e dispersas no lquido de dissoluo, perfeitamente individualizadas e movendose livremente com movimentos Brownianos. Neste momento, completa-se a liberao do frmaco restante ainda contido no interior da matriz para o lquido de dissoluo, que ocorre na etapa 6 da Figura 4.

CINTICAS PARA ANLISE DA LIBERAO IN VITRO

A etapa de liberao da substncia ativa a partir de

FIGURA 7 - Configuraes macromoleculares dos polmeros hidroflicos durante o processo de dissoluo do frmaco nos sistemas matriciais (adaptado de Narasimhan e Peppas, 1997).

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sistemas de matrizes hidroflicas resulta da interao complexa entre a dissoluo, a difuso e os mecanismos de eroso. Esta complexidade deve-se, em parte, ao fato de as molculas de HPMC, quando em contato com a gua e em conseqncia do processo de transio do estado seco para o estado malevel, adquirirem micro e macro-estrutura, cujas configuraes, j referidas anteriormente, dependem do tempo de exposio gua. Conseqentemente, o tratamento matemtico, abrangendo todos estes mecanismos, torna-se muito complexo. Um nmero significativo de trabalhos experimentais e tericos foram publicados na literatura com o objetivo de elucidar o modelo de transporte do frmaco e revelar quais os mecanismos de liberao do frmaco destes sistemas matriciais (Lee, Kim, 1991; Hariharan et al., 1994; Colombo et al., 1995,1996, 2000; Ferrero et al., 2000; Kiil, Dam-Johansen, 2003). Recentemente, Siepmann e Peppas (2001) publicaram uma reviso detalhada dos vrios tipos de modelos matemticos desenvolvidos para os sistemas constitudos base do polmero HPMC. Esta compilao inclui desde correlaes empricas e semi-empricas simples e facilmente aplicveis at formulas mais sofisticadas, as quais se considera o tamanho e a forma geomtrica das matrizes polimricas. Algumas caractersticas fsicas do frmaco incorporado e da matriz de HPMC (como a solubilidade em gua, as densidades e a porosidade da matriz inicial) aparentemente no aparecem explcitas nos modelos desenvolvidos. Por exemplo, as caractersticas de dissoluo (solubilidade e velocidade de dissoluo) devem ser tomadas em ateno no caso de frmacos fracamente solveis em gua (Siepmann, Peppas, 2000). Se a concentrao de frmaco excede a solubilidade, as formas dissolvida e no dissolvida de frmaco co-existem na matriz. importante considerar que somente o frmaco dissolvido contribui para a difuso. Assim, os modelos podem ser aplicados apenas em situaes especficas e que obedeam a condies bem definidas. Conseqentemente, ainda necessrio realizar mais trabalhos de investigao antes de os mecanismos de liberao, a partir de sistemas matriciais de HPMC, estarem completamente elucidados. Apesar da complexidade dos fenmenos envolvidos na liberao de frmacos a partir de sistemas matriciais hidroflicos, alguns modelos bem conhecidos so usados extensivamente para analisar a liberao da substncia ativa a partir destes sistemas (Costa, Sousa Lobo, 2001). O primeiro modelo, designado por cintica de ordem zero baseia-se na liberao lenta da substncia ativa a partir de formas farmacuticas que no se desagregam. Este modelo pode ser expresso pela seguinte expresso:

Equao 1 na qual Mt representa a quantidade absoluta de frmaco liberada no tempo t e M a quantidade total de frmaco liberado num tempo infinito, a qual dever corresponder quantidade total de frmaco incorporado ao sistema polimrico no t = 0; K0 uma constante cintica e b a quantidade inicial de frmaco na soluo. Muitas vezes, esta quantidade inicial do frmaco resulta de uma liberao imediata (burst effect) motivada ou pela liberao do frmaco existente superfcie do sistema matricial ou por alteraes que se verificam na estrutura do sistema com conseqente liberao imediata do frmaco seguido de liberao mais lenta. Este modelo geralmente utilizado para descrever a liberao por vrios tipos de formas farmacuticas de liberao controlada, como o caso dos comprimidos matriciais, dos sistemas osmticos e das formas revestidas (Varelas et al., 1995). De maneira ideal, as preparaes destinadas a veicular substncias ativas segundo liberao prolongada apresentam um perfil de liberao de ordem zero, verificando-se que a velocidade de difuso do frmaco, do interior para o exterior da matriz, menor que a respectiva velocidade de dissoluo, formando uma soluo saturada, que permite a cedncia constante do frmaco. Esta situao de liberao ideal muito difcil de obter na prtica. A aplicao deste modelo apresenta muitas limitaes devido aos poucos fatores de ajuste ao modelo. Outro modelo proposto baseia-se na equao de Higuchi (1961), freqentemente utilizada para descrever a velocidade de liberao controlada do frmaco a partir de um sistema matricial. A Equao 2 representa a equao de Higuchi expressa como frao de massa liberada: Equao 2 onde KH corresponde constante de liberao de Higuchi, que reflete as caractersticas do desenho da formulao. Higuchi descreve o mecanismo de liberao dos frmacos como um processo de difuso baseado na lei de Fick, estando dependente da raiz quadrada do tempo. Porm, o uso desta relao em sistemas que intumescem pode tornar-se insuficiente, pois sistemas deste tipo podem ser erodveis, devendo-se atender ao atributo do relaxamento das cadeias polimricas para o transporte do frmaco. Assim, a equao de Higuchi apresenta fortes limitaes na interpretao dos mecanismos de liberao controlada. No entanto, mais realista dos vrios mecanismos que ocorrem

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nos sistemas matriciais que o modelo de ordem zero. Este modelo pode-se aplicar com maior exatido a matrizes unidimensionais pouco solveis, que no apresentem capacidade de intumescimento, como por exemplo o acetato de celulose, nos quais est incorporado um frmaco muito solvel (Tahara et al., 1996). Para outros sistemas, tais como matrizes constitudas por HPMC, tambm se utiliza esta equao. No entanto, quando se pretende ter idia mais exata dos mecanismos de liberao necessrio atender outros fatores fsico-qumicos. Outro modelo baseia-se na equao semi-emprica proposta por Korsmeyer et al. (Korsmeyer, Peppas, 1981; Korsmeyer et al., 1983). Esta equao utilizada para descrever a liberao do soluto quando o mecanismo que prevalece uma combinao da difuso do frmaco (transporte Fickiano) e do transporte Caso II (noFickiano, controlado pelo relaxamento das cadeias polimricas) (Ritger, Peppas, 1987). Neste modelo, a relao entre a velocidade de liberao e o tempo igual a: Equao 3 em que K uma constante cintica, que incorpora caractersticas estruturais e geomtricas do mecanismo e n o expoente de liberao que, de acordo com o valor numrico que assume, caracteriza o mecanismo de liberao do frmaco. Esta equao geralmente utilizada para interpretar e descrever a liberao do frmaco quando o mecanismo que prevalece no bem conhecido ou resulta da combinao de dois processos aparentemente independentes: um devido ao transporte do frmaco que obedece s leis de Fick ou transporte Fickiano, e outro conseqncia dos fenmenos de inchamento/relaxamento do gel (expanso dinmica) e que envolve a transio de um estado semirgido a outro mais flexvel, chamado transporte Caso-II. Nesta equao tem-se em conta no s a difuso do frmaco, mas tambm o relaxamento do gel como processos determinantes na liberao do frmaco. Consoante a forma geomtrica da preparao, assim variam os valores de n usados para interpretar e caracterizar o mecanismo de liberao. O cilindro a forma geomtrica mais comum dos comprimidos; neste caso, quando n igual a 0,45, o mecanismo principal, que controla a liberao do frmaco no sistema a difuso pura (difuso Fickiana clssica). Quando n assume o valor 0,89, a equao corresponde a cintica de liberao de ordem zero, sendo a liberao controlada por mecanismo de transporte de Caso II, ou seja, pelo fenmeno de intumescimento do polmero (relaxamento da matriz ou liberao mediante

eroso). Outros valores de n (0,45 < n <0,89) indicam cintica de transporte anmalo, ou seja, uma combinao dos dois mecanismos de difuso e de transporte de Caso II. Nos sistemas de liberao controlada, a extenso e a velocidade de liberao do frmaco resulta da combinao da difuso com o transporte de Caso II das molculas de frmaco atravs das cadeias polimricas (Ritger, Peppas, 1987). Nestes casos, a difuso obedece s leis de Fick, enquanto o transporte de Caso II (Enscore et al., 1977) reflete a influncia do relaxamento do polmero no movimento das molculas na matriz. Um outro modelo matemtico de referncia, no caso de sistemas matriciais de HPMC, o modelo de Peppas e Sahlin (1989). Numa tentativa de quantificar as contribuies relativas dos dois fenmenos responsveis pela liberao (difuso e relaxamento), Peppas et al. introduziram um segundo termo na equao de KorsmeyerPeppas, surgindo o modelo de Peppas e Sahlin: Equao 4 em que K1 e K2 representam constantes que refletem as contribuies relativas do mecanismo de difuso Fickiana e do mecanismo de eroso/relaxamento (transporte Caso II) e o coeficiente m o expoente de difuso Fickiana da preparao farmacutica que apresente uma liberao modificada, qualquer que seja a sua forma. Os modelos de ordem zero e o modelo de Higuchi so mutuamente exclusivos: quando se aplica um, o outro j no tem aplicao. O mesmo no sucede com o modelo de Korsmeyer Peppas e o modelo de Peppas e Sahlin, sendo a aplicao destes modelos bastantes teis para complementar as informaes relativamente aos mecanismos de liberao dos frmacos obtidas com a aplicao dos outros dois modelos.

CONCLUSO
So bem conhecidas as vantagens que as formas farmacuticas de liberao modificada apresentam relativamente s formas de liberao imediata do mesmo frmaco. Existem vrias estratgias para delinear uma forma farmacutica de liberao modificada. A estratgia mais comum, principalmente por apresentar uma tecnologia de fabricao pouco complicada e de baixo custo, a preparao de comprimidos matriciais. Entre estes sistemas, os compostos que constituem matrizes hidroflicas, como os teres da celulose so amplamente utilizados, principalmente a HPMC. As caractersticas dos polmeros hidroflicos e a sua capacidade de responder

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presena de gua e formar uma camada de gel so essenciais para controlar a liberao destas matrizes. A escolha do tipo de polmero hidroflico e da quantidade presente na formulao da matriz essencial para obter combinao adequada dos vrios mecanismos (intumescimento, dissoluo ou eroso) provavelmente envolvidos na cintica da liberao in vitro. A importncia da melhor compreenso destes mecanismos reside, entre outras vantagens, na possibilidade de modulao e de um controle mais eficaz da liberao de frmacos incorporados no sistema matricial.

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ABSTRACT
Modified release of drug delivery systems: hydrophilic polymers Drug delivery systems (DDS) became an integral part of pharmaceutical research. The majority of oral DDS are matrix-based systems. Hydrophilic matrices for the past two decades have been popular in the formulation of controlled release solid dosage forms. Swellable matrices are monolithic systems prepared by compression of a powdered mixture of a hydrophilic polymer and a drug. They represent a delivery system in which various mechanisms can be adapted to the delivery program. Their success is linked to the established tabletting technology of manufacture. The choice of the hydrophilic polymer in the matrix formulation can provide an appropriate combination of swelling, dissolution or erosion mechanisms to evaluate in vitro release kinetics. UNITERMS: Controlled release. Matrix polymers. Hydrophilic matrices.

AGRADECIMENTOS
Carla Lopes agradece o apoio financeiro FCT (Fundao para a Cincia e Tecnologia) pela bolsa de doutoramento (SFRH/BD/7002/2001).

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