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Ministrio da Sade
Todos os direitos reservados. permitida a reproduo parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte e que no seja para venda
ou qualquer fim comercial. A responsabilidade pelos direitos autorais de textos e imagens desta obra da rea tcnica.
Pode ser acessada na ntegra na Biblioteca Virtual em Sade do Ministrio da Sade: http://www.saude.gov/bvs.

Tiragem: 1a Edio - 2012 - 5.000 exemplares

Elaborao, distribuio, informaes:


MINISTRIO DA SADE
Secretaria de Gesto do Trabalho e da Educao na Sade
Departamento de Gesto da Educao na Sade
Esplanada dos Ministrios, bloco G, sala 725
CEP: 70058-900, Braslia - DF
Telefones: (61) 3315 2858 / 3315 3848 - Fax: (061) 3315 2862
E-mails: sgtes@saude.gov.br / deges@saude.gov.br
Homepage: www.saude.gov.br/sgtes.

Coordenao: Projeto grfico, diagramao, capa e arte-final:


Maria Auxiliadora Crdova Christfaro Breno Santos Pessoa de Luna
Mnica Sampaio de Carvalho Dino Vincius Ferreira de Araujo
Mozart Julio Tabosa Sales
Apoio tcnico:
Autores: Maria Aparecida Timo Brito
Daisy Nunes de Oliveira Lima Maria Ivanildes Resende de Oliveira
Andr Luiz de Souza Barros
Micheline de Lucena Oliveira Ilustrao:
Michelle Dantas Azevedo Antonio Carlos Acioli da Silva Junior
Reviso tcnica: Normalizao e reviso editorial:
Micheline de Lucena Oliveira Centro de Estudos e Pesquisa em Sade Coletiva (CEPESC)
Coordenao editorial: Endereo: Rua So Francisco Xavier, 524 7 andar Bl. D
La Simone Carvalho Maracan Rio de Janeiro RJ
Mario Correia da Silva www.cepesc.org.br
cepesc@ims.uerj.br/ cepesc@cepesc.org.br
(21) 2569-1143/ 2234-7457
Impresso no Brasil / Printed in Brazil

Dados internacionais de catalogao na publicao (CIP)


(Ficha catalogrfica elaborada pela bibliotecria Sandra Infurna, CRB n 7 4607)
C 122

Caderno de referncia 1: Citopatologia Ginecolgica/ Andr Luiz de Souza Barros, Daisy Nunes de Oliveira Lima,
Michelle Dantas Azevedo, Micheline de Lucena Oliveira Braslia: Ministrio da Sade; Rio de Janeiro: CEPESC, 2012.

194p. (Coleo Cadernos de referncias; 1)

ISBN 978-85-324-0033-8

1. Citopatologia. 2. Educao em Sade. 3. Ensino profissional . 4. Ensino tcnico. 5. Aparelho genital feminino. I. Barros, Andr
Luiz de Souza. II- Lima, Daisy Nunes de Oliveira. III- Azevedo, Michelle Dantas. IV. Oliveira, Micheline de Lucena. V. Programa
de Formao de Profissionais de Nvel Mdio para a Sade.

CDU 576.385:37

Ttulos para Indexao:


Em ingls: Notebook Reference book 1: gynecological cytopathology
Em espanhol: Cuaderno de referencia 1: citopatologa ginecolgica
Lista de abreviaturas e siglas

m Micrmetro
AGC Clulas glandulares atpicas
Anvisa Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria
ASC Atipia de clulas escamosas
ASC-H Clulas escamosas atpicas que no permitem excluir uma leso de
alto grau
ASCUS Clulas escamosas atpicas de significncia indeterminada
Carbowax Etanol e polietileno glicol
CC Citologia convencional
CDC Centro de controle de doenas (EUA)
Citosprays lcool isoproplico e glicol
CK 17 Citoqueratina 17
DEGES Departamento de Gesto da Sade
DIU Dispositivo intrauterino
DNA cido desoxiribonucleico
E1 Gene de codificao da protena viral precoce 1
E2 Gene de codificao da protena viral precoce 2
E2F Fator ativador da transcrio em eucariontes
E4 Gene de codificao da protena viral precoce 4
E5 Gene de codificao da protena viral precoce 5
E6 Gene de codificao da protena viral precoce 6
E7 Gene de codificao da protena viral precoce 7
EA Eosina, verde luz ou verde brilhante e pardo de Bismarck
FSH Hormnio folculo estimulante
HE Hematoxilina-Eosina
HPV Papiloma vrus humano
HSV-1 Herpes simplex tipo 1
HVC-2 Herpes simplex tipo 2
IM ndice de maturao
Inca Instituto Nacional do Cncer
IP ndice picntico
JEC Juno escamocolunar
L1 Gene de codificao da protena estrutural 1
L2 Gene de codificao da protena estrutural 2
LBC Citologia em meio liquido
LCR Regio de controle de locus
LH Hormnio luteinizante
Liqui-Prep Mtodo de processamento de citologia em base lquida
MS Ministrio da Sade
NIC 1 Neoplasia intraepitelial cervical grau 1 (displasia leve/Leso de baixo grau)
NIC 2 Neoplasia intraepitelial cervical grau 2 (displasia moderada)
NIC 3 Neoplasia intraepitelial cervical grau 3 (leses intraepiteliais escamosas
de alto grau)
NIC Neoplasia intraepitelial cervical
NTpase Nucleotdeo trifosfatase
OMS Organizao Mundial de Sade
ORFs Fases abertas de leitura
P16 Protena de 16kDa inibidora de CDK (CDKI) da famlia Ink
P53 Protena de 53kDa ou protena tumoral 53, conhecida como supressora
tumoral
PCR Reao em cadeia da polimerase
PDGF Fator de crescimento derivado das plaquetas
pH Potencial hidrogeninico
pRB Protena do retinoblastoma
Profaps Programa de Formao de Profissionais de Nvel Mdio Para a Sade
RNA cido ribonucleico
SGTES Secretaria de Gesto da Educao na Sade
SIDA Sndrome da imunodeficincia adquirida
sp Espcie
SurePath Mtodo automatizado de preparao das amostras citopatolgicas em
monocamada
SUS Sistema nico de Sade
ThinPrep Mtodo automatizado que permite a deposio do material coletado em
nica camada
Unicamp Universidade Estadual de Campinas
URR Upstream regulatory region
ZT Zona de transformao
SUMRIO

Apresentao................................................................................................................................. 7
1 Introduo a citopatologia.......................................................................................................... 9
2 Procedimentos tcnicos e laboratoriais...................................................................................... 19
3 Caractersticas citolgicas nos processos patolgicos gerais..................................................... 35
4 Caractersticas citolgicas nos esfregaos cervicovaginais normais.......................................... 55
5 Citologia inflamatria................................................................................................................. 79
6 Alteraes reativas...................................................................................................................... 93
7 Clulas escamosas atpicas......................................................................................................... 105
8 Leses pr-cancerosas e carcinoma escamoso do colo uterino.................................................. 119
9 Anormalidades epiteliais glandulares endocervicais e endometriais /
neoplasias malignas metastticas no colo uterino......................................................................... 149
10 Novas tecnologias em citopatologia......................................................................................... 175
Referncias.................................................................................................................................... 187
Apndices...................................................................................................................................... 191

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Apresentao

A Secretaria de Gesto do Trabalho e da Educao na Sade (SGTES) do Ministrio da Sade


(MS), por meio da Coordenao-Geral de Aes Tcnicas em Educao na Sade do Departamento de
Gesto da Educao na Sade (DEGES), desenvolve polticas e programas com o propsito finalstico
de ordenar recursos humanos para a sade, como determina o Art. 200 da Constituio Federal, e, nesta
perspectiva:
Atender ao que dispe a Lei N 8080/90, especificamente no seu Art. 6;
Contribuir para a adequada formao, alocao, qualificao dos profissionais e valorizao e
democratizao das relaes do trabalho;
Ampliar as oportunidades de formao profissional e de qualificao tcnica para trabalhadores
do nvel mdio, tendo como propsito a qualidade das Redes de Ateno Sade do SUS;
Consolidar, nos planos poltico, pedaggico e administrativo, as Escolas Tcnicas do SUS (ET-
SUS).
A efetividade, o atendimento oportuno e a qualidade dos servios de sade guardam intrnseca
relao com a formao e a qualificao profissional. Portanto, imprescindvel que os acordos e respec-
tivos contratos de colaborao entre os entes federativos, objetivando a organizao da rede de ateno
sade, assegurem recursos para o cumprimento e efetivao dos processos de formao e de qualificao
tcnica para o grupo de trabalhadores. Profissionais estes que formam o maior segmento da fora de tra-
balho da rea da sade, os tcnicos de nvel mdio.
A efetivao dos objetivos do Programa de Formao de Profissionais de Nvel Mdio para a Sa-
de (PROFAPS) implica a definio de diretrizes e prioridades para a rea de formao profissional e de
qualificao tcnica com foco nos trabalhadores de nvel mdio do SUS.
Entre essas prioridades est a formao do Tcnico em Citopatologia. Para tanto, foi definido pla-
no de trabalho cuja execuo resultou no estabelecimento das Diretrizes e Orientaes para a Formao,
fundamentadas nas diretrizes e princpios das polticas nacionais da educao e da sade, publicadas em
2011.
Nessa linha, a SGTES/DEGES investiu na aquisio e produo de recursos e material didtico
especfico para os cursos de formao profissional tcnica, prioritrios no PROFAPS e que esto sendo
desenvolvidos pelas ETSUS.
Para o curso tcnico em citopatologia, a Coordenao-Geral de Aes Tcnicas em Educao na
Sade, junto com as ETSUS e especialistas da rea, definiu e coordenou o processo de elaborao e pro-
duo de material didtico especfico, o que traduz a relevncia da formao profissional tcnica de nvel
mdio na poltica nacional de sade. Este atlas (impresso e digital) um desses recursos.
Organizado tendo como referncia as diretrizes para a formao do tcnico em citopatologia,
seguramente, base tanto para a elaborao e definio do projeto poltico-pedaggico como para o de-
senvolvimento do curso.
A produo de material bibliogrfico para o Curso Tcnico em Citopatologia inclui:
Atlas de Citopatologia Ginecolgica (verso impressa e digital)
Caderno de Referncia 1: Citopatologia Ginecolgica
Caderno de Referncia 2: Citopatologia no Ginecolgica
Caderno de Referncia 3: Tcnicas de Histopatologia

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Caderno de Referncia 1

Apoiar o desenvolvimento do curso o objetivo especfico, contudo tem-se como propsito con-
solidar e ampliar a articulao das Escolas Tcnicas com as Redes de Ateno Sade do SUS e, a partir
dessa base, consolidar as Escolas como rede de excelncia na formao profissional e na qualificao
tcnica do nvel mdio na rea da sade.
Nessa perspectiva, fundamentada nos princpios das polticas de sade, de educao e da regula-
o do trabalho, o SUS desenvolve a ordenao dos recursos humanos para a sade.

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1 Introduo a citopatologia

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Introduo a Citopatologia

1.1 Conceitos gerais


A citopatologia a cincia que estuda as doenas atravs das modificaes celulares, considerando
as suas caractersticas citoplasmticas e nucleares. Essa cincia desenvolveu-se atravs da aquisio de
inmeros conhecimentos cientficos e introduo de novas tecnologias, desde a inveno do microscpio
ptico convencional s tcnicas de processamento e colorao dos espcimes, propiciando melhor
detalhamento e estudo das estruturas celulares. Atualmente outras tcnicas complementares, tais como
mtodos de anlise celular automatizada, tcnicas de biologia molecular e sistemas computacionais, so
aplicadas ao exame citolgico tradicional, ampliando as suas indicaes e confiabilidade diagnstica.

1.2 Histrico
creditado a Sir Julius Vogel (1843) o primeiro relato quanto aplicao da citologia como
meio diagnstico. Ele identificou clulas malignas em lquido de uma fstula drenando um grande tumor
mandibular.
Em 1845, Henri Lebert registrou o aspecto morfolgico de clulas aspiradas de tumores. Donaldson
em 1853, num reporte sobre a aplicao prtica do microscpio para o diagnstico de cncer, descreveu as
caractersticas citolgicas de amostras obtidas da superfcie de corte de tumores. O prof. Lionel S. Beale
(1850) e o Dr. Lambl de Praga descreveram clulas malignas em escarro e urina, respectivamente.
Apesar desses relatos iniciais promissores, a citopatologia no progrediu como cincia. Provavelmente os
avanos tcnicos superiores no processamento e na colorao das seces histolgicas dissipou a ateno
pela citologia, superdimensionando as suas limitaes, sendo encarada durante muito tempo como mera
curiosidade pela maioria dos patologistas.
Foi somente na segunda metade do sculo XX que a citopatologia se firmou como cincia,
graas especialmente ao trabalho do Dr. George Papanicolaou (1883-1962). Este nasceu em Kyme, na
Grcia, estudou em Atenas, diplomando-se em medicina. Decidiu devotar a sua vida pesquisa em vez
de atuar profissionalmente como mdico de famlia. Assim, foi para a Alemanha, obtendo um ph.D.
na Universidade de Munique, em 1910. A sua carreira profissional foi interrompida quando em 1912 foi
convocado para prestar servio no exrcito grego na guerra dos Balcs contra a Turquia. Neste perodo,
conviveu com soldados greco-americanos que descreviam a Amrica como uma terra de oportunidades.
Entusiasmado com esses relatos, imigrou juntamente com a sua esposa para os Estados Unidos em 1913,
sem qualquer plano definitivo de como concretizar as suas ambies de pesquisa em biologia e medicina.
Em 1914 obteve o cargo de assistente do departamento de anatomia na Cornell Medical School,
em Nova Iorque, onde desenvolveu a maior parte do seu trabalho at 1949. A partir da atuou como
diretor do Instituto de Cncer de Miami, renomeado posteriormente Instituto de Pesquisa de Cncer
Papanicolaou. Os estudos iniciais de Papanicolaou tinham como alvo esfregaos vaginais de animais de
laboratrio e posteriormente de mulheres, objetivando conhecer os efeitos hormonais sobre a mucosa
vaginal. No decorrer das suas pesquisas, o encontro acidental de clulas malignas despertou-lhe a ateno,
antevendo a possibilidade de a mesma tcnica ser empregada na rotina do diagnstico precoce do cncer
cervical. Em 1928, Papanicolaou publicou um artigo sobre os resultados do seu trabalho, intitulado Novo
diagnstico de cncer. No final desse artigo, ele previu: Uma compreenso melhor e uma anlise mais
precisa do problema do cncer com certeza resultaro da aplicao deste mtodo. possvel que sejam
desenvolvidas tcnicas anlogas para o reconhecimento de cncer em outros rgos. Na ocasio o seu
trabalho no sensibilizou o meio acadmico, em parte devido a falta de dados estatsticos na pesquisa.
Interessante observar que, neste mesmo ano de 1928, Aurel Babes, um patologista romeno,
de modo independente e desconhecendo as pesquisas de Papanicolaou, publicou um trabalho similar,
Diagnstico do cncer do colo uterino por esfregaos, na revista especializada francesa La Presse

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Caderno de Referncia 1

Mdicale. O mesmo estudo havia sido apresentado anteriormente em 23 de janeiro de 1927, durante uma
conferncia da Sociedade de Ginecologia de Bucareste. Babes estabeleceu claramente que o mtodo era
aplicvel no diagnstico de cnceres precoces, que ainda no tinham invadido o estroma. Ele descreveu
as alteraes citolgicas no cncer cervical de modo to detalhado que as suas informaes so vlidas
ainda hoje, mais de 80 anos depois.

Figura 1 - George Papanicolaou (1883-1962).


Papanicolaou introduziu e desenvolveu o mtodo
conhecido pelo seu nome (teste de Papanicolaou)
para a deteco de leses pr-malignas e cncer
de colo uterino atravs do exame citolgico.

Esses estudos iniciais mereceram pouca divulgao e destaque na comunidade cientfica. O


sentimento da poca expresso pelo proeminente oncologista James Ewing, que considerava o exame
citolgico suprfluo, j que o colo era acessvel com a bipsia. Assim, os trabalhos pioneiros de Babes e
Papanicolaou permaneceram no limbo por mais de uma dcada. Apesar das opinies pouco encorajadoras,
Papanicolaou foi estimulado por Joseph Himsey, diretor do departamento em que trabalhava, a continuar
a sua pesquisa, inclusive colocando um laboratrio sua disposio.
Em 1943, foi publicada a monografia agora clssica, intitulada Diagnstico de cncer uterino
pelo esfregao vaginal, escrita com a colaborao de Herbert Traut, um ginecologista treinado em
Patologia. Esse volume (48 pginas de texto e 11 ilustraes coloridas com descries) introduziu a
tcnica de diagnosticar cncer uterino e leses precursoras pela citologia (mtodo chamado Pap test em
homenagem ao prprio Papanicolaou) com nfase na possibilidade de sua aplicao em grande escala. Dr.
Papanicolaou expandiu as fronteiras do seu trabalho em 1954 com a publicao do Atlas de Citologia
Esfoliativa, com observaes minuciosas acerca das caractersticas celulares em espcimes ginecolgicos
e no ginecolgicos (escarro, urina, entre outros), em condies normais e patolgicas.
conhecida a dedicao de Papanicolaou ao trabalho ao longo da sua vida, chegando a trabalhar
14 horas por dia, 6,5 dias por semana, gozando frias somente uma vez em 41 anos. Quando questionado
sobre esse tema ele justificava: O trabalho interessante demais e h tanto para ser feito....
O proeminente pesquisador, detentor de inmeras premiaes e honrarias, morreu subitamente em
1962 de infarto miocrdico, deixando um importante legado para o conhecimento mdico. Outro marco
importante para o desenvolvimento da citopatologia foi a modificao da tcnica de colheita das amostras
citolgicas, que passou a utilizar uma esptula (esptula de Ayre) para raspar diretamente as clulas do
colo. A esptula foi especialmente projetada para esse fim e foi desenvolvida pelo mdico canadense
Ernest Ayre, na dcada de 1940. Ainda hoje utilizamos o modelo proposto por Ayre, em substituio
colheita das secrees vaginais espontneas, preconizada pioneiramente por Papanicolaou.
O sucesso do teste de Papanicolaou se deve fundamentalmente a seu baixo custo, sua simplicidade
tcnica e eficcia diagnstica, sendo introduzido numa poca em que o cncer de colo uterino representava
a principal causa de morte relacionada ao cncer em mulheres nos Estados Unidos. A prtica da citologia

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Introduo a Citopatologia

gerou um grande impacto, modificando o perfil dessa situao. J na dcada de 1970, a incidncia e a
mortalidade por cncer de colo no Estados Unidos diminuiu para quase metade dos casos em relao
s taxas de 1930. Apesar do grande sucesso do teste de Papanicolaou nesse e em outros pases ricos,
infelizmente o procedimento ainda no aplicado rotineiramente, de forma sistemtica, em muitos pases
em desenvolvimento. Prova disso que 500 mil mulheres so diagnosticadas com cncer de colo no
mundo, com aproximadamente 200 mil mortes pela doena a cada ano. Anlises estatsticas mostram que
85% desses casos ocorrem nos pases em desenvolvimento. No Brasil, no ano de 2010, a incidncia de
cncer de colo foi de 49.240, e a mortalidade chegou a 18.430 casos. J nos Estados Unidos, em 2010 a
incidncia de cncer de colo foi de 12.200, e a mortalidade de 4.210 casos. Esses dados comprovam que o
exame de Papanicolaou ainda a estratgia mais eficaz na deteco de cncer e dos seus precursores, no
existindo na atualidade nenhum teste superior na erradicao do cncer cervical.
A citopatologia foi incorporada prtica mdica da contemporaneidade no diagnstico de doenas
em vrios rgos e sistemas, sendo uma disciplina bem estabelecida.

1.3 Tipos de descamao celular


A descamao celular pode ser de dois tipos: espontnea ou natural e artificial. Como exemplos
de descamao natural, temos a urina e o escarro. Na descamao artificial, as clulas so removidas
com a utilizao de algum instrumento. o que acontece no teste de Papanicolaou, em que as amostras
citolgicas so obtidas atravs do raspado da ectocrvice e do escovado da endocrvice, utilizando-se a
esptula de Ayre e a escovinha, respectivamente. As clulas viveis que so traumaticamente esfoliadas,
so menores e com menor grau de maturao que as clulas descamadas naturalmente.

a b c d

Figura 2 - Material para colheita de amostras.


a; b - Esptula e escovinha, respectivamente, utilizadas na colheita das amostras citolgicas do colo uterino.
c - Lminas de vidro onde as amostras so espalhadas (esfregaos).
d - Recipiente de plstico contendo etanol a 95% para a fixao. Posteriormente o esfregao corado e encaminhado
para o exame microscpico.

1.4 Objetivos e limitaes do exame citpatolgico

Os objetivos do exame citopatolgico incluem:

Identificao de doenas no suspeitadas clinicamente.


Confirmao de doenas clinicamente suspeitas.
Acompanhamento da evoluo ou resposta ao tratamento de determinada doena.

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Caderno de Referncia 1

Por se tratar de um procedimento diagnstico no invasivo sem complicaes para a paciente,


alm do seu baixo custo e eficcia diagnstica, a citopatologia considerada o mtodo de eleio no
rastreamento do cncer cervical.
Contudo, limitaes so comuns a todos os mtodos diagnsticos. Com relao citopatologia,
os seus aspectos negativos compreendem o tempo excessivamente longo na interpretao das amostras, a
natureza algo subjetiva da interpretao e a impossibilidade de assegurar a invaso ou extenso da invaso
no caso de leso maligna. Deve ser realado que a avaliao histopatolgica essencial no diagnstico
definitivo das leses pr-cancerosas e malignas do colo uterino, detectadas pelo exame citolgico.

1.2 Princpios bsicos da anatomia do trato genital feminino


O sistema genital feminino constitudo por um conjunto de rgos que apresenta como funo
principal a reproduo feminina. anatomicamente composto por:

rgos genitais externos, ou vulva.


Gnadas, ou ovrios.
Tubas uterinas.
tero.
Vagina.
Clitris e bulbo do vestbulo.
Glndulas anexas: vestibulares maiores e menores.

A genitlia externa contm um conjunto de formaes que protegem o orifcio externo da vagina e
o meato uretral ou urinrio. Pode ser dividido nas seguintes partes: clitris, vestbulo, pequenos e grandes
lbios.

Figura 3 - Estrutura da genitlia externa feminina.

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Os ovrios so as gnadas femininas, que apresentam variaes de tamanho de acordo com cada
indivduo ou com a fase do ciclo menstrual em que se encontram. Esto situados na cavidade plvica, um
a cada lado do tero, e interligados pelas trompas uterinas. So responsveis pela produo dos hormnios
sexuais femininos (progesterona e estrgeno), assim como pela produo do gameta feminino.
Os ovrios so revestidos por um epitlio simples cbico intercalado com reas de epitlio
pavimentoso. A tnica albugnea fica logo abaixo deste epitlio e se caracteriza pela presena de tecido
conjuntivo denso sem vasos, pois so nessas estruturas medulares e corticais que encontramos as clulas
intersticiais, ou de Leydig, responsveis pela produo dos hormnios sexuais atravs dos estmulos das
gonadotrofinas.
A regio medular do ovrio formada por tecido conjuntivo frouxo, vasos sanguneos e clulas
hilares (intersticiais); e a regio cortical rica em folculos ovarianos (ovcitos), corpo-lteo e clulas
intersticiais.
As alteraes ovarianas durante o ciclo sexual dependem dos hormnios gonadotrpicos, FSH e
LH. Os ovrios que no so estimulados por esses hormnios permanecem inativos, assim como acontece
na infncia, quando quase nenhum hormnio secretado.

Tuba uterina

Baixo estoque
(2) de folculos

(1)

diminuio do FSH

Figura 4 - Diferenas entre o ovrio jovem(1) e o maduro(2).

As mulheres j nascem com seu total de folculos definidos, j na fase embrionria. Ao chegar
menarca apresentam cerca de 400 mil folculos nos dois ovrios, porm com o decorrer do tempo eles vo
entrando em um processo de morte celular programada (apoptose), denominada de atresia folicular.
A cada ciclo menstrual, cerca de 1.000 folculos so recrutados para amadurecimento, porm, em
geral, apenas um ovcito liberado a cada ciclo, e os outros demais se degeneram. Com o decorrer da
idade ocorre um esgotamento progressivo dos folculos ovarianos.
Na mulher com ciclo menstrual normal de 28 dias, a ovulao acontece no 14 dia aps o incio da
menstruao, caracterizando o perodo frtil. Depois da ovulao o folculo se transforma em corpo-lteo,
o que impede que ocorra uma nova ovulao.

15
Caderno de Referncia 1

a b

Figura 5 - Aspectos histolgicos do ovrio.

As tubas uterinas so as estruturas que ligam o tero aos ovrios, atravs das fmbrias. Podem ser
divididas em quatro partes: a intramural, o istmo, a ampola e o infundbulo. Suas paredes so constitudas
por trs camadas a mucosa, a muscular e a serosa , que iro promover sua funo de captar o ovcito
liberado pelo ovrio e conduzi-lo na direo do tero.

Figura 6 - Anatomia das tubas uterinas.


O tero o rgo responsvel por receber o vulo fecundado, nutri-lo e proteg-lo para que o feto
se desenvolva adequadamente.
Estruturalmente o tero formado por trs camadas: a mais interna, ou endomtrio, que revestida
por uma mucosa responsvel pela produo do muco; a mdia, ou miomtrio, que formada por uma
espessa parede, rica em fibras musculares lisas e em fibras colgenas; e a mais externa, ou perimtrio, que
uma camada serosa.
De acordo com o estmulo hormonal proporcionado pelos hormnios ovarianos, o endomtrio
varia de forma, isto , na ausncia ou diminuio da atividade hormonal, essa camada vai se encontrar
fina e atrofiada, e em grande atividade hormonal, passa a ficar desenvolvida com modificaes cclicas de
acordo com a fase do ciclo menstrual em que se encontra. Temos trs fases endometriais: a proliferativa,
a secretora e a menstrual. Este enfoque ser melhor avaliado e detalhado no Captulo 4.

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Internamente, o tero um rgo oco, fibromuscular, e suas dimenses variam de acordo com a
idade, estimulao hormonal e o nmero de gestaes. dividido em:

Corpo do tero, regio que demonstra maior volume e apresenta forma triangular.
Colo do tero, regio mais estreita, em forma de canal, conhecida como canal cervical, ou crvice.
Istmo do tero, que a regio que se encontra na parte inferior do corpo do tero.
Fundo do tero, regio que fica acima do eixo que liga as duas implantaes das tubas uterinas.

Tuba uterina

Figura 7 - Estrutura do tero.


O colo uterino delimitado por dois orifcios conhecidos como: stio interno, que fica em contato
com o istmo do tero; e o stio externo, que se liga com o canal vaginal.

Colo do tero

viso do examinador(interior) do colo do tero

Figura 8 - Anatomia do colo do tero.

17
Caderno de Referncia 1

a b

Figura 9 - Citologia (a) e anatomia normal (b) do colo uterino.

A parede do colo do tero formada por duas camadas, sendo elas: a endocrvice e a ectocrvice.
A endocrvice uma camada mucosa, constituda por um epitlio colunar simples mucossecretor, que
responsvel pela produo do muco cervical; e a ectocrvice constituda por um epitlio escamoso
estratificado no queratinizado, que se assemelha ao da vagina. A ligao da ectocrvice e da endocrvice
recebe o nome de juno escamocolunar (JEC), podendo ter sua localizao modificada de acordo com o
estado hormonal, gestacional, parto vaginal e/ou trauma.
a b

Figura 10 a e b - Histologia do colo uterino: epitlio colunar simples mucossecretor ( seta


verde) e juno escamocolunar (JEC).

A vagina um rgo tubular musculomembranoso, que se estende do stio externo do tero at


o vestbulo da genitlia externa, com comprimento que varia de 7 a 9 cm. Tem como funes permitir a
passagem do feto durante o parto, a descamao do sangue do fluxo menstrual mensal e a penetrao do
pnis na relao sexual.
Estruturalmente constituda por uma parede formada por trs camadas: a mucosa, a muscular e
a adventcia.
O clitris, bulbo do vestbulo e as glndulas anexas so estruturas acessrias que compem o
sistema genital feminino e so de fundamental importncia na sexualidade feminina e na produo das
secrees mucocervicais.

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2 Procedimentos tcnicos e
laboratoriais

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2 Procedimentos Tcnicos e Laboratoriais

2.1 Indicaes e periodicidade do exame de Papanicolaou


A realizao peridica do exame citopatolgico continua sendo a estratgia mais adotada e mais
eficiente no rastreamento do cncer do colo do tero. aconselhvel a realizao do exame de Papanicolaou
a partir do incio da atividade sexual. Contudo, no mbito da sade pblica, considerando principalmente
a questo do custo-benefcio, h regulamentaes especficas. De acordo com as Diretrizes Brasileiras
para o Rastreamento do Cncer do Colo do tero pelo MS/Inca, de 2011, o exame deve ser priorizado
para mulheres com atividade sexual e idade entre 25 e 60 anos.
Quanto periodicidade, indicada a sua realizao anual, e aps dois exames anuais com resultados
negativos, a cada trs anos. Essa recomendao baseada na histria natural do cncer de colo do tero,
que apresenta uma evoluo lenta, o que permite a deteco precoce das leses pr-cancerosas e o seu
tratamento efetivo, com margem ampla de segurana para a paciente.
A partir dos 64 anos de idade, a realizao do exame de Papanicolaou pode ser interrompida,
desde que a mulher tenha dois resultados citolgicos negativos consecutivos nos ltimos cinco anos. Para
mulheres com mais de 64 anos de idade e que nunca foram avaliadas atravs do exame citopatolgico,
necessrio realizar dois exames com intervalo de um a trs anos. Se ambos forem negativos, essas
mulheres podem ser dispensadas de exames adicionais.
Em pacientes que apresentam leses pr-cancerosas, o seguimento citolgico ser semestral. Aps
o tratamento da leso e depois de dois exames citolgicos com resultados negativos, a paciente passa a
realizar o teste de Papanicolaou a intervalos anuais, a cada trs anos.

2.2 Procedimentos tcnicos e laboratoriais


Normas de colheita das amostras cervicovaginais
As seguintes orientaes devem ser fornecidas s pacientes antes da colheita das amostras citolgicas:

No estar menstruada.
No realizar duchas vaginais e no usar drogas intravaginais (creme, vulo) nas 48 horas que
antecedem o exame.
Abstinncia sexual nas 48 horas que antecedem o exame.
a b

Figura 11 - Contaminao dos esfregaos cervicovaginais.


a - Creme vaginal. Papanicolaou, 100x. Observar as condensaes de substncia basoflica (setas)
correspondendo a creme vaginal antimictico utlizado pela paciente no mesmo dia da colheita
da amostra citolgica. Esse material pode obscurecer todo o esfregao impossibilitando o estudo
citolgico, sendo classificado ento como insatisfatrio para a avaliao.
b - Numerosos espermatozoides. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. O encontro de nu-
merosos espermatozoides bem preservados indica que no houve abstinncia sexual nas 48 horas
que antecederam o exame. Quando os espermatozoides esto degenerados podem perder a cau-
da, tornando mais difcil a sua diferenciao com esporos de fungos (Candida sp.).

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Caderno de Referncia 1

Deve ser assinalado que os esfregaos citolgicos encaminhados por outros servios devem ser
acompanhados pela ficha de solicitao do exame. No laboratrio, ainda na recepo, as amostras devem
ser rejeitadas e devidamente notificadas em casos de: ausncia ou erro na identificao da lmina e/ou do
frasco, identificao da lmina e/ou do frasco no coincidente com a do formulrio, lmina danificada ou
ausente.

2.3 Preenchimento de ficha da paciente


Antes da colheita das amostras citolgicas fundamental o preenchimento de ficha com os dados
da paciente, que incluem:

Dados pessoais: nome completo, idade, endereo, telefone e nmero do documento de


identificao se corresponder a exame do SUS.
Dados do mdico que solicitou o exame: nome completo e telefone. No caso de exame do SUS,
s vezes s h a identificao do profissional que colheu a amostra citolgica, devendo constar na
requisio do exame.
Dados clnicos da paciente.
- Data da ltima menstruao
- Paridade
- Queixas clnicas, especialmente sangramento vaginal anormal
- Uso de contraceptivos
- Referncia a terapia de reposio hormonal
- Data do ltimo exame preventivo
- Resultados de exames citopatolgicos e histopatolgicos do colo/vagina prvios
- Procedimentos teraputicos anteriores (cauterizao, cirurgia, quimio e/ou radioterapia)
Dados macroscpicos da vagina/colo e colposcpicos se forem disponveis.

2.4 Colheita das amostras citolgicas


Antes da colheita, devem ser disponibilizadas lminas de vidro identificadas com as iniciais e/
ou nmero de registro da paciente (extremidade fosca da lmina), previamente limpas e desengorduradas
com gaze umedecida com lcool. Ainda so necessrias esptula de Ayre para a colheita das amostras
da ectocrvice e da vagina atravs de raspados e escovinha para a colheita da endocrvice. Devem ser
acessveis ainda tubos de plstico contendo etanol a 95% para acondicionar os esfregaos e obter a sua
fixao imediata.
A chamada colheita trplice foi preconizada h longos anos e ainda utilizada em muitos servios.
Nesta modalidade de colheita, as amostras obtidas do fundo de saco posterior da vagina, da ectocrvice
e da endocrvice so distribudas na mesma lmina. As vantagens da tcnica compreendem o seu baixo
custo, a rapidez da avaliao microscpica e a sua efetividade diagnstica. Contudo, necessrio um
treinamento adequado para garantir a boa qualidade dos espcimes, evitando artefatos de esmagamento e
dessecao do material.
A colheita do fundo de saco posterior da vagina particularmente importante nas mulheres peri
e ps-menopausadas, uma vez que o fundo de saco vaginal pode ser um reservatrio de clulas malignas
originadas especialmente de tumores do endomtrio, do ovrio e das trompas. Por outro lado, a colheita
vaginal tambm de interesse para a identificao de micro-organismos patognicos.
Apesar das vantagens atribudas colheita trplice, o Instituto Nacional do Cncer (Inca) recomenda
apenas a colheita dupla (ectocrvice e endocrvice), uma vez que o objetivo do exame o rastreio das
leses pr-cancerosas do colo.

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2 Procedimentos Tcnicos e Laboratoriais

O espculo vaginal sem lubrificante (para evitar contaminao da amostra) introduzido para a
visualizao do colo. Depois de remover com algodo o excesso de muco, secreo ou sangue, a esptula
de Ayre apoiada no canal endocervical, sendo executado um raspado na juno escamocolunar (JEC)
atravs de movimento de rotao de 360. A amostra do fundo de saco posterior da vagina tambm
obtida atravs de raspado, com a extremidade romba da esptula de Ayre. A esptula deixada em repouso
sobre o espculo e imediatamente realizada a colheita do material endocervical. A escovinha designada
especialmente para essa finalidade inserida atravs do orifcio cervical externo, sendo executada uma
rotao completa no canal que pode ser finalizada com um movimento de vai e vem, com cuidado para
no traumatizar a mucosa, evitando sangramento.
a b c

Figura 12 - Etapas da colheita trplice de amostras cervicovaginais.


a - Colheita do fundo de saco posterior da vagina.
b - Colheita da ectocrvice.
c - Colheita da endocrvice.

a b

Figura 13- Colheita das amostras citolgicas da ectocrvice e da endocrvice.


a - Rotao da esptula de Ayre para a colheita de material da ectocrvice.
b - Escovinha introduzida no orifcio cervical externo para a colheita do espcime da mucosa endocervical.
Fotos gentilmente cedidas por Dra. Audiclere de Sousa Silva, especialista em colposcopia.

H maior dificuldade na colheita das amostras em mulheres ps-menopausadas devido ao desse-


camento das mucosas pela diminuio fisiolgica das secrees glandulares. Neste caso, o esfregao pode
conter escassa celularidade e alteraes degenerativas concomitantes, devendo ser categorizada como in-
satisfatria para a avaliao. O uso vaginal de estrgenos conjugados ou estriol, com repetio do exame
citolgico sete dias depois da interrupo do tratamento aconselhvel, fornecendo geralmente amostra
de boa qualidade, com celularidade representativa.

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Caderno de Referncia 1

Em mulheres histerectomizadas (remoo do tero), a colheita das amostras realizada atravs do


raspado da cpula e das paredes vaginais.

2.5 Confeco dos esfregaos citolgicos


Os espcimes obtidos so espalhados na mesma lmina de vidro de modo delicado e rpido, con-
feccionando-se esfregaos finos e uniformes. A presso excessiva na confeco do esfregao pode resultar
no esmagamento e na distoro das clulas. Por outro lado, a demora na fixao da amostra em etanol a
95% pode levar dessecao com alteraes celulares degenerativas. Especial cuidado deve ser tomado
com o espcime endocervical, j que as clulas glandulares dessa mucosa so mais frgeis e suscetveis a
artefatos tcnicos.

Figura 14 - Modelo recomendado para a distribuio das


amostras citolgicas na lmina de vidro.
c a - Distribuio da amostra da endocrvice.
b - Distribuio do material obtido do raspado ectocer-
vical.
c - Distribuio da amostra do fundo de saco posterior
da vagina.

a b

Figura 15 - Confeco do esfregao.


a - Confeco do esfregao da amostra endocervical.
b - Confeco do esfregao da amostra da ectocrvice.

muito importante no momento da colheita e da confeco dos esfregaos ter precauo para no
contaminar as lminas com fios de algodo da gaze ou talco contido nas luvas utilizadas durante o proce-
dimento.

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2 Procedimentos Tcnicos e Laboratoriais

a b

c d

Figura 16 - Contaminao da lmina por material estranho e artefatos, por falhas na colheita das amostras
e confeco dos esfregaos.
a; b - Contaminao por talco. Esfregaos cervicovaginais, Papanicolaou, 100x e 400x. O talco contido nas
luvas utilizadas pelo mdico no momento da colheita ou durante a confeco dos esfregaos pode conta-
minar a amostra. Representam cristais birrefringentes, com aparncia de cruz de malta (setas).
c - Fundo hemorrgico. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 100x. Hemcias bem conservadas na
amostra, como observado nesta figura, geralmente ocorrem por trauma na colheita.
d - Esmagamento das clulas. Esfregao cervicovaginal, 100x. A compresso excessiva do material sobre a
lmina no momento da confeco do esfregao resulta em distoro e lise das clulas com o aparecimento
de filamentos basoflicos correspondendo a restos dos ncleos.

2.6 Fixao dos esfregaos citolgicos


O etanol a 95% o fixador de rotina devido a sua eficincia, seu baixo custo e ausncia de
toxicidade.O esfregao ainda mido deve ser imediatamente imerso em etanol, onde permanece at o
momento da colorao. O tempo de permanncia da amostra no fixador deve ser no mnimo 15 minutos,
recomendando-se no ultrapassar duas semanas.

Figura 17 - Fixao do esfregao. Fixao do es-


fregao em etanol a 95%, imediatamente aps a
confeco do esfregao.

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Caderno de Referncia 1

A demora na fixao ou a utilizao de etanol em concentrao inferior preconizada pode levar


a alteraes celulares importantes, dificultando ou mesmo impossibilitando a avaliao oncolgica. Os
seguintes efeitos podem ser encontrados nas amostras dessecadas (exposio prolongada no ar):

Aspecto opacificado, turvo, dando a impresso de que a amostra est fora do campo de viso.
Aumento da eosinofilia citoplasmtica.
Aumento nuclear (de quatro a seis vezes maior ao verificado nas amostras fixadas imediatamente)
e perda dos detalhes da estrutura cromatnica.

Outros fixadores utilizados menos comumente so o Carbowax (etanol e polietileno glicol) e


sprays (lcool isoproplico e glicol). A vantagem desses fixadores de cobertura em relao ao etanol
a facilidade de transporte das amostras quando so obtidas distncia do laboratrio. Com a aplicao
desses fixadores, os esfregaos podem ser acondicionados em caixas de papelo, evitando os possveis
transtornos pelo vazamento do etanol durante o transporte e consequente dano s preparaes citolgicas.
a b

c d

Figura 18 - Fixao inadequada das amostras e contaminao por fungos.


a; b - Fixao inadequada das amostras. Esfregaos cervicovaginais. Papanicolaou, 400x. Demora na fixao
com etanol pode resultar em eosinofilia difusa (colorao rosa), aumento nuclear e perda dos detalhes da
estrutura cromatnica, como mostram essas figuras. Quando essas alteraes incidem em mais de 75% do
esfregao, o mesmo deve ser considerado insatisfatrio para fins de diagnstico.
c;d - Fungo contaminante (Aspergillus). Esfregaos cervicovaginais, Papanicolaou, 100x e 400x. Quando
os esfregaos so fixados com Carbowax ou cito-sprays, devem ser acondicionados em caixas de papelo
assim que o material secar. A exposio prolongada no ar ambiente aumenta o risco de contaminao por
fungos que esto presente no ar, como Aspergillus. Estes se apresentam sob a forma de numerosas hifas
que se ramificam e que geralmente esto num plano diferente das clulas (c). Tambm podem se mostrar
sob a forma de conidiforo com vescula e cadeias de condias (d).

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2 Procedimentos Tcnicos e Laboratoriais

2.7 Colorao das amostras citolgicas


O mtodo de colorao foi elaborado pelo prprio Papanicolaou, com vrias modificaes
ao decorrer dos anos. Consiste na aplicao de um corante nuclear, a hematoxilina, e dois corantes
citoplasmticos, o Orange G6 e o EA (eosina, verde-luz ou verde-brilhante e pardo de Bismarck).
A hematoxilina cora o ncleo em azul. O verde-brilhante cora o citoplasma em verde-azul das
clulas escamosas parabasais e intermedirias, clulas colunares e histicitos. A eosina cora em rosa
o citoplasma das clulas superficiais, nuclolos, mucina endocervical e clios. O Orange G6 cora as
hemcias e as clulas queratinizadas em laranja-brilhante. Aps a colorao do esfregao segue-se a
etapa conhecida como clareamento, que promove a transparncia celular. O xilol, um solvente orgnico,
utilizado para esse fim.
A seguir, o protocolo de colorao pela tcnica de Papanicolaou modificada, aplicado no Servio
de Patologia e Citopatologia do Hospital das Clnicas da Universidade Federal de Pernambuco:
Protocolo de colorao pela tcnica de Papanicolaou modificada
gua destilada lavar
Hematoxilina 1 40
gua corrente lavar
Carbonato de ltio 15
gua corrente lavar
Etanol absoluto 1 banho
Etanol absoluto 1 banho
Orange 1 mergulho rpido
Etanol absoluto 1 banho
Etanol absoluto 1 banho
EA 3
Etanol absoluto 1 banho
Etanol absoluto 1 banho
Xilol 15-30
Para a padronizao da colorao necessrio checar diariamente os esfregaos sob o microscpio,
fazendo as correes, se necessrias. Assim, ajustado o tempo que os esfregaos devem permanecer em
cada corante. Nunca deve ser esquecida a manuteno da bateria de colorao, filtrando diariamente
e trocando os corantes e solues (lcool, xilol) quando necessrio, para atingir um padro ideal de
colorao dos esfregaos.

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Caderno de Referncia 1

a b

c d

e f

Figura 19 - Colorao pela tcnica de Papanicolaou e falhas no procedimento de colorao.


a - Efeito do EA sobre o citoplasma das clulas, na colorao padro. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou,
400x. Clulas escamosas superficiais com citoplasma corado em rosa (eosinoflicas) e clulas intermedirias
com citoplasma corado em azul (cianoflicas). A colorao citoplasmtica bem diferenciada nessas clulas.
b - Efeito do Orange na colorao citoplasmtica. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Clulas
malignas queratinizadas e hemcias coradas em laranja devido ao do Orange.
c; d - Contaminao celular cruzada. Esfregaos cervicovaginais, Papanicolaou, 100x. Observar os conjun-
tos de clulas em outro campo de viso (setas) devido transferncia de clulas de outro esfregao. Isso
pode acontecer quando os corantes e solues utilizados no processamento tcnico das amostras no so
filtrados rotineiramente.
e - Excesso de hematoxilina. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 100x. No h colorao diferencial do
citoplasma das clulas devido ao tempo de exposio prolongada do esfregao na hematoxilina ou pela
extrao insuficiente desse corante na gua corrente (etapa que antecede a colorao pelo EA).
f - Colorao insuficiente pela hematoxilina. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 100x. Observar que
os ncleos das clulas quase no so identificados. O corante nuclear, a hematoxilina, no est atuando.
Vrias causas devem ser investigadas: corante fora do prazo de validade, exausto do corante pelo nmero
excessivo de lminas previamente coradas, tempo reduzido de exposio ao corante ou tempo prolongado
na gua corrente utilizada para extrair o excesso do corante ligado ao citoplasma.

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2 Procedimentos Tcnicos e Laboratoriais

2.8 Clareamento dos esfregaos


O xilol, um solvente, tem a finalidade de tornar as clulas translcidas, participando no processo
do seu clareamento, ou diafanizao.
a b

Figura 20 - Falhas na etapa de clareamento dos esfregaos.


a;b - Esfregaos hidratados. Esfregaos cervicovaginais, Papanicolaou, 100x e 400x. Preparaes citolgicas
turvas sem detalhamento das caractersticas celulares. Na figura b se observam gotculas de gua, em outro
plano de viso. Esse artefato tcnico se deve contaminao do xilol (soluo clareadora) com gua.

2.9 Montagem dos esfregaos citolgicos


o processo em que aplicada uma resina sinttica dissolvida em um solvente, geralmente o xilol,
permitindo a adeso entre a lamnula e a lmina. A ligao entre as duas protege o esfregao da dessecao
e diminui as chances de descolorao ao decorrer do tempo. Os meios de montagem mais utilizados no
nosso meio so o blsamo do Canad e o Entellan (Merck).

Figura 21 - Procedimento de montagem.


Uma lamnula (24x50) fixada lmina
por meio de uma resina sinttica. A lam-
nula deve cobrir todo o esfregao, para
a sua leitura completa, minimizando os
riscos de diagnsticos falso-negativos.

fundamental que o procedimento de montagem seja rpido, imediatamente aps a remoo do


esfregao do xilol, impedindo a penetrao de ar entre a lmina e a lamnula. Quando isso ocorre, podero
surgir artefatos, como a presena de pigmento acastanhado recobrindo a amostra (artefato corn flakes) ou
a formao de bolhas.

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Caderno de Referncia 1

a b

c d

Figura 22 - Artefatos decorrentes da falha na montagem das lminas.


a; b - Artefato corn flakes. Esfregaos cervicovaginais. Papanicolaou, 100x e 400x. Pigmento acastanhado
(setas) se sobrepondo s clulas epiteliais por falha na montagem (evaporao do xilol antes da montagem
e aprisionamento de ar entre a lmina e a lamnula).
c; d - Bolhas. Esfregao cervicovaginal. Papanicolaou, 100x e 400x. Observar o aparecimento de bolhas
(setas) devido demora no processo de montagem com aprisionamento do ar entre a lmina e a lamnula.

2.10 Avaliao microscpica das amostras citolgicas


Antes de se proceder a leitura dos esfregaos, fundamental a checagem das iniciais do nome
e sobrenome da paciente e do nmero de registro na lmina, confrontando-os com os dados que constam
na ficha de cada paciente. importante ainda observar as informaes clnicas.
Inicialmente utiliza-se a objetiva de 4x para verificar a qualidade da fixao e colorao do esp-
cime, o fundo (rea ocupada entre as clulas), assim como a celularidade (quantidade de clulas), a com-
posio celular (tipos de clulas) e a sua distribuio. Esses aspectos so considerados no item adequabili-
dade da amostra, da Nomenclatura Brasileira para Laudos Cervicais e Condutas Preconizadas (Ministrio
da Sade - Inca, 2006) adaptado do Sistema Bethesda de classificao citolgica dos esfregaos cervicais
(2001). Inclui as seguintes categorias:

Satisfatria
A amostra que apresenta clulas em quantidade representativa (estimativa mnima de aproxima-
damente 8.000-12.000 clulas escamosas) bem distribudas, fixadas e coradas, de tal modo que a
sua visualizao permita uma concluso diagnstica.

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2 Procedimentos Tcnicos e Laboratoriais

Satisfatria, mas limitada para a avaliao


Falta de informaes clnicas. Esfregao obscurecido entre 50% a 75% de sua totalidade por
vrios fatores, entre eles: esfregao acentuadamente hemorrgico devido ao trauma na colheita
da amostra, esfregao espesso com acentuada sobreposio celular por falha na distribuio do
material na lmina, esmagamento das clulas por compresso excessiva durante a confeco do
esfregao, dessecao celular devido demora na fixao ou utilizao de fixador com menor teor
alcolico, falhas na tcnica de colorao. Outras causas de exames citolgicos satisfatrios, mas
limitados para a avaliao incluem a escassez de clulas epiteliais no esfregao ou a sobreposio
acentuada das clulas epiteliais por exsudato leucocitrio. A escassez celular pode decorrer da
atrofia do epitlio, comum na menopausa. O acentuado exsudato purulento (leucocitrio) deter-
minado por condies inflamatrias.

Insatisfatria
Esfregao acelular ou obscurecido em mais de 75% da sua totalidade pelos mesmos fatores dis-
cutidos acima. Quando um exame citolgico categorizado como satisfatrio, mas limitado ou
insatisfatrio para a avaliao, deve ser repetido o mais breve possvel, uma vez que o estudo
oncolgico foi comprometido ou no foi possvel, respectivamente.

a b

c d

Figura 23 - Amostras insatisfatrias para a avaliao.


a; b - Exsudato purulento intenso. Esfregaos cervicovaginais, Papanicolaou, 100x. Os incontveis neutrfilos e picitos
recobrem amplamente as clulas epiteliais, impossibilitando a sua avaliao. A insistncia no diagnstico de amostras
como essas pode levar a resultados falso-negativos, pois alteraes celulares significativas podem passar despercebidas.
c - Esfregao espesso. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. A preparao no uniforme do esfregao pode resul-
tar em reas espessas com vrias camadas de clulas se sobrepondo umas s outras. Quando esse artefato difuso, com-
promete a avaliao, uma vez que as clulas nas camadas mais profundas no so acessveis ao estudo.
d - Esfregao dessecado. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. O aumento nuclear significativo, a sua colorao
acinzentada e a perda dos detalhes da cromatina refletem a dessecao da amostra. Quando essa alterao difusa, no
possvel a sua avaliao. Esse tipo de artefato pode determinar resultados falso-negativos ou falso-positivos.

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Caderno de Referncia 1

importante observar que a ausncia dos componentes da zona de transformao (clulas glan-
dulares endocervicais e/ou metaplsicas escamosas) no interfere na classificao do esfregao quanto a
sua adequacidade. Contudo, deve ser registrada como uma observao parte, para que o ginecologista
interprete esse dado no contexto clnico da paciente.
A avaliao inicial com a objetiva de 4x seguida pela utilizao da objetiva de 10x, realizando-se
a leitura sistemtica de todos os campos microscpicos. A objetiva de 40x usada quando necessrio um
maior detalhamento das estruturas celulares.
Para evitar a fadiga visual, recomendado que a leitura dos esfregaos citolgicos seja iniciada
pela parte mais alta da preparao esquerda, correndo a lmina no sentido vertical, sobrepondo uma
parte de cada rea previamente examinada.

Figura 24 - Modelo recomendado para o rastreamento citolgico. A avaliao microscpica se faz atravs de
movimento em zigue-zague, com sobreposio de campos microscpicos.

2.10 Marcao dos campos suspeitos


Quando anormalidades celulares so identificadas, o citotcnico deve assinal-las para posterior
reavaliao do citopatologista.
A marcao dos campos suspeitos realizada com caneta de ponta fina e tinta permanente ( prova
de gua). Com a objetiva de 10x, fazer um ponto acima ou abaixo da estrutura que deseja se destacar ou
alternativamente circul-la. A seguir, retirar a lmina do microscpio, gir-la para a superfcie contrria e
circular o mesmo campo j marcado previamente. Com um cotonete umedecido em lcool apagar a marca
inicial.

Figura 25 - Esfregao cervico-


vaginal, Papanicoloau, 100x.
Tipos de marcao de campos
microscpicos. Demonstrado
nesta figura, pontos marcados
acima ou abaixo das estruturas
celulares de interesse. O crcu-
lo envolvendo o(s) elemento(s)
de interesse torna mais fcil a
sua identificao.

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2 Procedimentos Tcnicos e Laboratoriais

2.11 Laudos diagnsticos


Todos os diagnsticos citolgicos so de responsabilidade do mdico citopatologista. Cabe ao
citotcnico a avaliao inicial de todos os esfregaos, registrando as possveis anormalidades observadas.
Na rotina de um servio de citopatologia, o mdico tem a responsabilidade de revisar todos os
esfregaos de mulheres consideradas de risco para cncer de colo, compreendendo aquelas com histria
prvia de leso pr-cancerosa ou maligna, exame macroscpico do colo ou colposcopia com achados
anormais e histria de sangramento principalmente na ps-menopausa. Todos os esfregaos anormais en-
caminhados pelo citotcnico tambm devem ser reanalisados. Dos esfregaos tidos como negativos pelo
citotcnico, um percentual entre 10% e 20% selecionados aleatoriamente deve ser tambm revisado pelo
mdico citopatologista. H muitas discusses sobre a efetividade desse sistema de seleo aleatria para
reviso dos esfregaos negativos. Alguns autores recomendam a reviso pelo mdico citopatologista de
todos os esfregaos, positivos e negativos. Tem sido mostrado que a reviso por apenas 30 segundos de
cada esfregao classificado previamente como negativo pelo citotcnico oferece melhores resultados, com
maior chance de deteco de casos falso-negativos.
O diagnstico citopatolgico dos esfregaos cervicovaginais segue a classificao do Sistema Be-
thesda 2001 (adaptao brasileira: Nomenclatura Brasileira para Laudos Cervicais e Condutas Preconiza-
das Ministrio da Sade/Inca, Anexo 2, 2006).
Em todos os resultados do exame citopatolgico devem constar os seguintes dados: identificao
da paciente, nmero de registro do laboratrio, mtodo de colheita das amostras, tipo de fixador e tcnica
de colorao, descrio microscpica, concluso diagnstica e comentrios adicionais se necessrio.

2.12 Arquivo
De acordo com a resoluo do Conselho Federal de Medicina nmero 1472/97, as lminas de exa-
mes citopatolgicos (negativas ou positivas para malignidade) devem ser mantidas em arquivo por cinco
anos no prprio laboratrio ou entregues paciente ou a seu responsvel legal devidamente orientados
quanto a sua conservao e mediante comprovante que dever ser arquivado durante o perodo acima
mencionado. Quanto aos laudos diagnsticos, estes podero ser arquivados indefinidamente em arquivo
informatizado.
As lminas devem ser arquivadas em ordem numrica, sendo aconselhvel um arquivo indepen-
dente para lminas positivas e negativas respectivamente, para facilitar a sua pesquisa e resgate quando
solicitada pela paciente.
Para a segurana do arquivo necessrio o acesso restrito a esse setor, com protocolo de entrada e
sada das lminas.
A solicitao das lminas pela paciente deve ser atendida e registrada em documento especfico,
onde deve constar de modo claro a transferncia e a responsabilidade pela guarda da lmina.

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3 Caractersticas citolgicas
nos processos patolgicos
gerais

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3 Caractersticas Citolgicas nos Processos Patolgicos Gerais

Vrios fatores interferem na aparncia geral dos esfregaos ginecolgicos, entre eles a funo
celular, a atividade geral da clula, o estado hormonal da paciente e aqueles relativos s tcnicas de
colheita, confeco, fixao e colorao dos esfregaos.

3.1 Atividade geral da clula



classificada em quatro categorias:
Euplasia
Retroplasia
Proplasia
Neoplasia maligna

Dependendo do tipo e da intensidade da atividade celular, h caractersticas citoplasmticas


e nucleares prprias. Assim, as estruturas celulares devem ser analisadas na sua intimidade, para o
entendimento e diagnstico dos diferentes processos patolgicos. Posteriormente, neste mesmo captulo, as
diferentes caractersticas relativas a cada categoria sero recapituladas, com ilustraes complementares.

3.1.1 Euplasia
Representa o estado normal ou saudvel de determinado tipo de clula.

Estrutura nuclear
Baseada principalmente no material cromatnico, nas caractersticas da membrana nuclear e na
intensidade da colorao nuclear.

Cromatina Grnulos arredondados, finamente dispersos atravs da paracromatina.


Nuclolo Quando presente indica atividade de sntese proteica pela clula. O seu nmero por
ncleo varia de acordo com o tipo de clula, mas geralmente permanece constante para um mesmo
tipo de clula. Habitualmente cora em rosa (eosinoflico).
Membrana nuclear No visualizada no microscpio ptico, identificando-se a chamada
membrana cromatnica. Esta representada por depsitos de cromatina aderida ao folheto interno
da membrana nuclear verdadeira. A quantidade de cromatina determina portanto a sua espessura;
na euplasia (interfase) a membrana cromatnica moderadamente espessada e uniforme.
Multinucleao No frequente na euplasia; ocorre em certos tipos de clula e sob condies
especficas. Quando h multinucleao, os ncleos so similares entre si (imagens em espelho).

Citoplasma
Nas clulas euplsicas o citoplasma geralmente abundante, mas varia de acordo com a
diferenciao funcional da clula. uniformemente disperso em torno do ncleo que ocupa habitualmente
a posio central. As organelas citoplasmticas no so vistas nas coloraes de rotina. O grau de basofilia
citoplasmtica relacionado quantidade de cido ribonucleico (RNA) e protenas. Com a maturao,
geralmente a basofilia diminui. Quando as clulas amadurecem, o seu citoplasma reflete a sua diferenciao
funcional para cada tipo de tecido, ou seja, a presena de clios, produo de muco, produo de queratina
etc.

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Caderno de Referncia 1

3.1.2 Retroplasia
Caracteriza-se pela atividade celular diminuda. Compreende as alteraes celulares regressivas
cuja aparncia morfolgica depende de vrios fatores, como o tipo de estmulo, a sua intensidade e
durao.

Estrutura Nuclear
Cromatina Os grnulos so redondos com limites mal definidos, borrados.
Cariopicnose O ncleo pode se retrair, tornando-se escuro, no podendo se distinguir os grnu-
los de cromatina. Um exemplo caracterstico o que acontece nas clulas escamosas superficiais
da ectocrvice que exibem picnose nuclear devido degenerao associada ao envelhecimento
fisiolgico da clula. Na degenerao aguda o contorno nuclear borrado, enquanto se apresenta
bem definido na degenerao crnica.
Edema Nuclear Na tumefao turva (acmulo de gua), o ncleo se torna maior, e o seu
contedo diludo, dando a impresso de hipocromasia.
Cariorrexe O ncleo se condensa e depois se fragmenta em massas redondas ou ovais, de
tamanhos variados, espalhadas no citoplasma ainda ntegro. Essa alterao geralmente associada
degenerao rpida, como aquela que se segue morte celular na radioterapia.
Carilise Com o resultado da tumefao turva ou hiperqueratose o ncleo pode desaparecer,
s vezes persistindo como uma sombra (ncleo fantasma).
Vacuolizao Nuclear Geralmente relacionada degenerao rpida, como a que ocorre na
radioterapia. Apresenta-se sob a forma de vacolos redondos, pequenos, isolados ou mltiplos.
Ncleos Desnudos Clulas que apresentam citoplasma delicado podem ser muito sensveis
a traumas, mesmo pequenos, como acontece durante a confeco dos esfregaos. Ocorre ruptura
do citoplasma das clulas, com o aparecimento de numerosos ncleos desnudos que preservam
a estrutura finamente granular da cromatina e a membrana nuclear bem definida e regular. Na
atrofia ps-menopausa, esse padro citolgico bastante comum.

Citoplasma
H desnaturao das protenas e outros constituintes com consequente modificao das
caractersticas citoplasmticas. Os lipdeos se acumulam tornando o citoplasma granular, floculento, turvo,
espumoso ou vacuolizado. O citoplasma degenerado tambm pode aparecer condensado difusamente ou
focalmente sob a forma de um anel perifrico que apresenta colorao diferente da rea mais interna
perinuclear.
Quando ocorre acmulo de gua intracelular devido falha no seu transporte atravs da membrana
citoplasmtica, as clulas aumentam de tamanho, e o citoplasma se torna plido. s vezes, a membrana
se rompe com extravasamento do contedo citoplasmtico, e o ncleo pode assumir uma aparncia
alarmante, podendo lembrar aquele das clulas malignas.

3.1.3 Proplasia
Representa o estado da clula ou tecido com aumento da atividade biolgica e inclui a preparao
para a diviso celular, aumento da atividade secretria, resposta a estmulos externos e reparao.

Estrutura Nuclear
Hipercromasia e Estrutura da Cromatina A cromatina se torna hipercromtica (mais escura)
com o aumento da atividade celular. Diferindo da cromatina de aspecto borrado encontrada na

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3 Caractersticas Citolgicas nos Processos Patolgicos Gerais

euplasia, a cromatina pode ser proeminente, com limites bem marcados. Os seus grnulos aumentam
de tamanho proporcionalmente ao aumento da atividade biolgica, mas a sua distribuio
uniforme, similar ao aspecto visto na euplasia. Enquanto a cromatina se torna hipercromtica, a
paracromatina tende a apresentar menor afinidade pela hematoxilina, conferindo-lhe um aspecto
claro.
Membrana Nuclear O ncleo geralmente arredondado e vesicular. A membrana nuclear tem
espessura uniforme e pode ser ondulada.
Cariomegalia O aumento nuclear (cariomegalia) comum na proplasia.
Multinucleao Pode ocorrer na proplasia, com ncleos similares entre si.
Nuclolo indicativo de produo de protenas para o uso da prpria clula ou com fins de
secreo pela clula. Assim, o nuclolo caracterstico da proplasia e se apresenta redondo.

3.1.4 Neoplasia Maligna


Devido complexidade das alteraes celulares, ser discutida em outro captulo.

3.1.5 Outros Fatores


Deve ser lembrado o papel dos hormnios ovarianos no padro citolgico, com predomnio de
clulas escamosas maduras em pacientes jovens na fase reprodutiva e a sua substituio progressiva por
clulas escamosas imaturas (parabasais) nas mulheres ps-menopausadas.
Os fatores tcnicos tambm podem interferir no aspecto geral dos esfregaos cervicovaginais.
Exemplificando: a colheita muito vigorosa do canal endocervical pode traumatizar a mucosa e resultar em
sangramento com numerosas hemcias que podem recobrir as clulas epiteliais no esfregao, prejudicando
o seu estudo. J na confeco dos esfregaos, a compresso excessiva do material sobre a lmina pode
determinar esmagamento das clulas, que se tornam distorcidas, dificultando a sua anlise confivel. A
demora na fixao com etanol dos esfregaos pode comprometer a sua avaliao, devido tumefao
dos ncleos e perda dos detalhes nucleares. A colorao dos esfregaos com exposio prolongada ou
reduzida a determinado corante ou reagente tambm compromete a qualidade das amostras.

a b

Figura 26 - Efeitos da fixao com etanol.


a - Clulas escamosas fixadas adequadamente. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. A
colorao citoplasmtica bem definida, assim como a estrutura nuclear.
b - Clulas escamosas dessecadas. Esfregao cervicovaginal, colorao de Papanicolaou, 400x.
A exposio do esfregao prolongada no ar (dessecao) resulta em eosinofilia citoplasmtica
difusa (colorao rosa das clulas), com perda dos detalhes nucleares.

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3.2 Roteiro na avaliao dos esfregaos cervicovaginais


Esta seo aborda de forma abrangente as diferentes caractersticas citolgicas, em condies
normais e nos processos patolgicos gerais. Essas alteraes sero detalhadas nos captulos subsequentes
deste livro.
Na avaliao dos esfregaos citolgicos, os seguintes aspectos so considerados:

3.2.1 Fundo
O fundo pode ser entendido como a rea do esfregao entre as clulas. Caracteristicamente no
espcime ginecolgico, apresenta-se preenchido por substncia mucoide, purulenta, hemorrgica ou
fibrinoide (necrtica). O esfregao autoltico corresponde quele onde se identificam restos citoplasmticos
e ncleos desnudos, encontrados na atrofia. A substncia de fundo pode fornecer informaes teis para
a interpretao da doena. Assim, a evidncia de necrose sob a forma de fibrina e detritos celulares
associada ao encontro de clulas anormais confirma o diagnstico de cncer invasivo.

a b

c d

Figura 27 - Caractersticas do material de fundo.


a - Substncia mucoide de fundo. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 100x. A
substncia azulada, homognea (seta) corresponde a muco derivado do canal
endocervical.
b - Muco em samambaia. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 100x. A cristalizao
do muco tomando a forma de folha de samambaia caracterstica do perodo ovulat-
rio do ciclo menstrual.
c - Fundo purulento. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 100x. Numerosos neutr-
filos e picitos so associados a processos inflamatrios agudos.
d - Fundo hemorrgico. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 100x. As hemcias
bem conservadas, como observadas nesta imagem, so geralmente associadas a trau-
matismo na colheita da amostra citolgica.

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3 Caractersticas Citolgicas nos Processos Patolgicos Gerais

a b

Figura 28 - Fundo fibrinoide. Esfregaos cervicovaginais, Papanicolaou, 400x.


Observar que a fibrina se deposita sob a forma de substncia granular (a) ou
filamentosa alaranjada (b). Este tipo de material geralmente se associa a cncer
invasivo.
a b

Figura 29 - Fundo autoltico. Esfregaos cervicovaginais, Papanicolaou, 100x (a)


e 400x (b). Observar o fundo preenchido por numerosos ncleos desnudos que
preservam a estrutura cromatnica. Trata-se de alterao degenerativa, onde ocorreu
ruptura do citoplasma das clulas durante a confeco dos esfregaos. Este padro
citolgico comum na atrofia associada ps-menopausa.

3.2.2 Arquitetura dos agrupamentos celulares


Quanto a sua distribuio, as clulas podem se encontrar dissociadas ou agrupadas. Quando
agrupadas, podem ser reconhecidos diferentes tipos de arranjos:

Em monocamada
Conjunto organizado de clulas que mostram espaamento regular entre si e apresentam limites
citoplasmticos bem definidos. Diz-se neste caso que a polaridade celular conservada, sendo tal aspecto
geralmente associado s condies benignas.

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Caderno de Referncia 1

a b

Figura 30 - Agrupamentos celulares - em monocamada. Papanicolaou, 400x, esfrega-


os cervicovaginais. Observar os limites citoplasmticos bem definidos nas clulas me-
taplsicas escamosas (a) e clulas glandulares endocervicais (b).
Em paliada
Clulas glandulares cilndricas (colunares) em condies normais ou leses benignas quando
vistas lateralmente so tipicamente distribudas em fila (arranjo em tira ou paliada). Os ncleos so
localizados na base das clulas, sendo a poro apical representada pelo citoplasma.
a b

Figura 31 - Arquitetura dos agrupamentos celulares - em paliada. Esfregaos cervi-


covaginais, Papanicolaou, 100x (a) e 400x (b). As clulas endocervicais so vistas late-
ralmente evidenciando-se a sua forma colunar e os seus ncleos de localizao basal.
Sincicial ou tridimensional
Conjunto desorganizado de clulas com espaamento irregular entre si, resultando na sobreposio
dos ncleos. Neste caso, os limites citoplasmticos so indistintos. Essa perda da polaridade celular
geralmente tem origem em tecidos anormais com crescimento excessivo, como acontece nas neoplasias
malignas.
a b

Figura 32 - Arquitetura dos agrupamentos celulares arranjos sinciciais. Esfregaos


cervicovaginais, Papanicolaou, 100x (a) e 400x (b). Estes conjuntos sinciciais so repre-
sentados por clulas amontoadas, com limites indistintos. comum nas leses intrae-
piteliais escamosas de alto grau e em cncer invasivo.

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3 Caractersticas Citolgicas nos Processos Patolgicos Gerais

Em roseta, acinar ou glandular


Conjunto onde as clulas se dispem em torno de um espao central. encontrado mais
frequentemente nos adenocarcinomas (neoplasias malignas de origem glandular).
a b

Figura 33 - Arranjo glandular. Esfregaos cervicovaginais, Papanicolaou, 400x. Ade-


nocarcinoma endocervical.
Em bola ou esfrico
Agrupamento tridimensional de clulas. O limite do conjunto celular bem demarcado, liso.
Apesar de ser comum nos adenocarcinomas, pode ser encontrado em condies normais (arranjos de
clulas endometriais descamadas fisiologicamente nos primeiros dias do ciclo menstrual).
a b

Figura 34 - Arranjos esfricos de clulas glandulares endometriais. Esfregaos cervicovagi-


nais, Papanicolaou, 100x (a) e 400x (b). Descamao fisiolgica no incio do ciclo menstrual.
Papilar
Arranjo celular tridimensional com projees, conferindo um aspecto arborescente ao conjunto.
Na poro central do agregado as clulas se amontoam, enquanto na periferia as clulas assumem uma
disposio perpendicular, em paliada, conferindo uma borda bem demarcada ao conjunto. caracterstico
de alguns tipos de adenocarcinoma (neoplasia maligna de origem glandular).

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a b

Figura 35 - Arranjos celulares papilares. Esfregaos cervicovaginais, Papanicolaou,


100x. Observar o caracterstico aspecto arborescente dos agrupamentos epiteliais.
Adenocarcinoma endocervical.

3.3 Estudo do citoplasma celular


O citoplasma fornece as pistas da origem, funo, estado metablico e diferenciao celular.

3.3.1 Tamanho da clula


O tamanho de uma clula dependente de sua origem e funo e permanece relativamente
constante. As clulas podem ser pequenas, de tamanho mdio ou grande. O tamanho sempre comparado
quele de uma clula normal ou do seu ncleo como uma hemcia, um neutrfilo ou um linfcito. Uma
clula pequena tem 2 a 2 vezes o tamanho de um linfcito. J uma clula de tamanho mdio e de
grande tamanho exibe trs a seis vezes e seis a dez vezes, respectivamente, o tamanho de um linfcito.
Quando originadas de tecidos doentes, podem se apresentar maiores ou menores em relao aos seus
correspondentes normais. Assim, na deficincia de cido flico ou aps radioterapia, as clulas escamosas
podem apresentar grandes dimenses. Em processos malignos, as clulas podem ser pequenas ou maiores
que as normais. As clulas tambm podem variar de tamanho dentro de um mesmo agrupamento, o que se
chama anisocitose. Este aspecto se associa a processos reativos ou malignos.
a b

Figura 36 - Tamanho celular e as suas variaes.


a - Citomegalia. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 100x. Clula escamosa de grande
tamanho (seta) em relao s demais. Este padro pode ser associado deficincia de
cido flico.
b - Clulas pequenas, malignas. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Observar o
pequeno tamanho das clulas em relao s hemcias.

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3 Caractersticas Citolgicas nos Processos Patolgicos Gerais

3.3.2 Forma das clulas


A forma das clulas depende de sua funo e ultraestruturalmente se deve ao dos microtbulos,
rigidez da membrana celular, viscosidade citoplasmtica, tenso superficial e presso exercida pelas
clulas contguas no tecido de origem. Assim, clulas de forma poligonal do epitlio escamoso do colo
(ectocrvice) exercem funo protetora por sua maior resistncia ao atrito. J as clulas epiteliais com
funo secretria so cuboidais (altura e largura similares) ou colunares (altura maior que a largura).
O citoplasma dessas clulas transparente devido ao acmulo de produtos de secreo, especialmente
muco, e coram assim em azul-plido.
Quando se fala em clulas monomrficas, entende-se que apresentam formas idnticas. J o
pleomorfismo celular implica em clulas com variao de tamanho e forma, muitas vezes associadas
a processos malignos. o que acontece por exemplo no carcinoma escamoso do colo uterino, onde as
clulas escamosas originais que so poligonais podem se mostrar caudadas ou fusiformes.
a b


c d

Figura 37 - Forma das clulas.



a - Papanicolaou, 400x. Clulas escamosas superfi ciais e intermedirias com a sua forma
poligonal caracterstica.
b - Papanicolaou, 400x. Clulas colunares tpicas do epitlio glandular endocervical.
c - Papanicolaou, 400x. Clulas malignas pleomrficas (fusiformes) de origem escamosa. As
clulas normais da ectocrvice so poligonais. Assim, essas clulas fusiformes representam
uma alterao significativa da forma nuclear, geralmente associada a neoplasia maligna.
d - Papanicolaou, 400x. Clulas malignas pleomrficas. Clulas variando de forma, com uma
delas com prolongamento citoplasmtico (seta). Carcinoma escamoso.

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Caderno de Referncia 1

A funo celular pode ser traduzida por especializaes da membrana citoplasmtica, como
os clios, comuns nas clulas da endocrvice. Os clios so ancorados sobre uma superfcie densa do
citoplasma, a placa terminal, representada pelos corpsculos basais no microscpio eletrnico. s vezes
os clios so perdidos por ocasio da colheita da amostra, mas devido persistncia da placa terminal, tais
clulas so reconhecidas. O citoplasma das clulas cora em azul, enquanto a placa terminal e os clios so
habitualmente corados em rosa. Quando os processos citoplasmticos so longos e em menor nmero, so
conhecidos como flagelos. Os espermatozoides e Trichomonas vaginalis, este um protozorio que pode
parasitar o trato genital feminino, possuem flagelos.
a b


Figura 38 - Especializaes da membrana citoplasmtica.
a - Papanicolaou, 400x. Clulas endocervicais ciliadas. Observar a placa terminal
(rea mais densa) onde so inseridos os clios (setas).
b - Papanicolaou, 400x. Espermatozoides. Correspondem a clulas com flagelos.

Quanto aos limites citoplasmticos, esto na dependncia do grau de diferenciao celular,


presena ou no de alteraes degenerativas, assim como dos mtodos de fixao e colorao da amostra.
As clulas bem diferenciadas tendem a mostrar bordas bem definidas, ao contrrio das clulas pouco
diferenciadas encontradas nas neoplasias malignas.

a b


Figura 39 - Limites celulares.
a - Papanicolaou, 100x. Clulas escamosas maduras. Estas clulas so bem diferenciadas,
com bordas citoplasmticas bem definidas.
b - Papanicolaou, 400x. Clulas escamosas indiferenciadas, malignas. Observar os limites
citoplasmticos mal definidos.

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3 Caractersticas Citolgicas nos Processos Patolgicos Gerais

A colorao e a textura citoplasmtica resultam do estado metablico da clula, assim como dos
mtodos de fixao e colorao da amostra. Com a fixao em etanol e a colorao pelo Papanicolaou,
habitualmente o citoplasma das clulas epiteliais escamosas apresenta cor rosa (eosinoflico) ou azul-
-esverdeado (cianoflico). Nas clulas metabolicamente ativas com grande sntese de RNA, o citoplasma
cianoflico, como nas clulas intermedirias e parabasais do epitlio da ectocrvice. interessante
observar que as clulas parabasais, que so as mais ativas, mostram tonalidade mais intensa que as inter-
medirias. Como foi referido anteriormente, devido a processos degenerativos (retroplasia) pode ocorrer
acmulo de gua no interior da clula, resultando em distenso, vacuolizao e palidez citoplasmtica,
neste ltimo caso decorrente da menor concentrao de protenas. As alteraes da estrutura proteica que
tambm podem ocorrer na retroplasia modificam por sua vez a cor do citoplasma, que s vezes se apresen-
ta anfoflico (cor indeterminada ou corado simultaneamente em azul e rosa) ou avermelhado (pseudoeo-
sinofilia). As clulas com citoplasma laranja-brilhante (orangeofilia) so queratinizadas ou com tendncia
queratinizao, muitas vezes associadas s leses pr-cancerosas ou malignas do colo uterino.

a b

Figura 40 - Esfregao cervico-


vaginal.
a - Papanicolaou, aumento
400x. Clulas escamosas eo-
sinoflicas e cianoflicas. As
clulas com citoplasma eosi-
noflico so aquelas coradas
em rosa e correspondem ge-
ralmente s clulas maduras,
enquanto as cianoflicas apre-
c d sentam citoplasma corado
em azul e so mais ativas me-
tabolicamente.
b - Papanicolaou, 400x. Clu-
las escamosas com citoplas-
ma anfoflico. As clulas com
citoplasma anfoflico exibem
citoplasma corado simultane-
amente em azul e rosa (setas),
representando degenerao
(retroplasia), muitas vezes as-
sociada a processos inflama-
trios.
c - Papanicolaou, 400x. Clulas escamosas superficiais e metaplsicas. O citoplasma das clulas superficiais eosinoflico
(corado em rosa), e as clulas metaplsicas escamosas exibem citoplasma cianoflico (corado em verde-azulado), numa
tonalidade mais intensa que nas clulas intermedirias.
d - Papanicolaou, 400x. Clulas escamosas queratinizadas. Clulas escamosas com citoplasma denso, orangeoflico, devido
produo anormal de queratina. Trata-se de uma diferenciao atpica do epitlio escamoso do colo, j que em condies
normais no h queratinizao.

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Caderno de Referncia 1

Quanto textura do citoplasma, ele se mostra homogneo, granular ou vacuolizado. O citoplasma


granular pode refletir produtos de secreo ou mesmo excesso de organelas. A vacuolizao citoplasmtica
pode decorrer do acmulo anormal de gua, como acontece nos processos degenerativos, e devido
sntese ou fagocitose de substncias, como muco e lipdeos identificados de forma precisa atravs de
coloraes especiais. Outro produto de secreo so os pigmentos como hemossiderina (resultante da
degradao das hemcias), contida em macrfagos em casos de hemorragia.
a b

Figura 41 - Esfregao cervicovaginal.


a - Papanicolaou, 400x. Clula escamosa parabasal com vacuolizao citoplasmtica.
H mltiplos pequenos vacolos citoplasmticos refletindo alteraes degenerativas.
b - Papanicolaou, 400x. Clula escamosa parabasal com vacolos citoplasmticos. Nes-
ta figura, os vacolos citoplasmticos apresentam limites bem definidos. Alterao de-
generativa associada radioterapia.

3.4 Estudo do ncleo


Com exceo das hemcias e das escamas da superfcie queratinizada do epitlio escamoso
estratificado da ectocrvice quando sofre hiperqueratose, todas as clulas apresentam ncleo.
O tamanho do ncleo pode ser avaliado individualmente (rea nuclear absoluta) ou em funo do
tamanho da clula (relao nucleocitoplasmtica, ou rea nuclear relativa). Geralmente as clulas epiteliais
maduras, diferenciadas, apresentam ncleo pequeno, enquanto as clulas imaturas, pouco diferenciadas,
mostram ncleo aumentado. As clulas malignas exibem mais frequentemente ncleos volumosos, com
acentuado aumento da relao nucleocitoplasmtica, sendo comum a variao do tamanho entre os ncleos
das clulas em um mesmo agrupamento, devido a alteraes no contedo de DNA.

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3 Caractersticas Citolgicas nos Processos Patolgicos Gerais

a b

c d Figura 42 - Esfregao cervicova-


ginal.
a - Papanicolaou, 400x. Clulas
escamosas maduras revelando
ncleos pequenos com baixa re-
lao nucleocitoplasmtica.
b - Papanicolaou, 400x. Clulas
escamosas imaturas (parabasais)
mostrando discreto aumento da
relao nucleocitoplasmtica,
mas ainda dentro dos limites de
normalidade.
c - Papanicolaou, 400x. Clulas escamosas imaturas anormais. As clulas so pequenas, com citoplasma escasso e ncleos
volumosos com elevada relao nucleocitoplasmtica (rea nuclear relativa). Este tipo de clula comum na leso intrae-
pitelial escamosa de alto grau.
d - Papanicolaou, 100x. Clulas escamosas malignas com ncleos volumosos. Apesar do grande tamanho dos ncleos (rea
nuclear absoluta), a relao nucleocitoplasmtica (rea nuclear relativa) menor que a encontrada nas clulas da figura c.

A posio do ncleo pode ser central, retratando geralmente uma clula em equilbrio, ou excn-
trico, desviado para a periferia, pelo acmulo de substncias contidas no citoplasma.

a b

Figura 43 - Esfregao cervicovaginal.


a - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Clulas epiteliais escamosas parabasais nor-
mais com ncleos centrais.
b - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Clulas glandulares endometriais malignas
com ncleos excntricos. As clulas so arredondadas, com vacolos citoplasmticos prova-
velmente contendo muco, rechaando o ncleo para a periferia.

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Caderno de Referncia 1

Geralmente as clulas apresentam um nico ncleo, mas podem ser observadas clulas binuclea-
das ou multinucleadas. Histicitos multinucleados so comuns em esfregaos atrficos de mulheres ps-
-menopausadas sem causa aparente. Clulas epiteliais tambm podem ser multinucleadas, como acontece
na infeco pelo herpes-vrus ou em condies malignas onde os ncleos assumem forma, tamanho e
estrutura cromatnica diferentes, variando de ncleo a ncleo.
a b


Figura 44 - Multinucleao.
a - Esfregao cervicovaginal Papanicolaou, 400x. Histicito multinucleado.
b - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Clulas epiteliais multinucleadas.
Estas clulas epiteliais multinucleadas com amoldamento nuclear so caractersticas
da infeco pelo herpes-vrus.

A forma do ncleo geralmente acompanha a forma da clula, ou seja, clulas arredondadas apre-
sentam ncleo arredondado; clulas cilndricas ou colunares exibem ncleo oval; clulas fusiformes reve-
lam ncleo alongado. Em clulas malignas, o ncleo nem sempre acompanha a forma da clula.

a b


Figura 45 - Forma dos ncleos.
a - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou 400x. Fibroblasto (seta) exibindo ncleo alongado,
acompanhando a forma da clula.
b - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Pleomorfismo nuclear. Estas clulas malignas exi-
bem ncleos com variao de tamanho e forma, nem sempre acompanhando a forma da clula
(seta).

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3 Caractersticas Citolgicas nos Processos Patolgicos Gerais

O ncleo limitado pela membrana nuclear no visvel microscopia ptica. Porm, quando ocor-
re depsito de cromatina (DNA e protenas associadas ao DNA) no folheto interno da membrana nuclear,
tem-se a falsa impresso de membrana nuclear espessada, conhecida como membrana cromatnica. Por
outro lado, o acmulo de cromatina pode ser irregular, conferindo reas mais espessas e mais finas borda
nuclear, um padro muitas vezes associado s clulas malignas.

a b


Figura 46 - Caractersti-
c d cas das bordas nucleares.
a - Esfregao cervicovagi-
nal, Papanicolaou, 400x.
Clulas de reparao com
membrana cromatnica
lisa, delicada.
b - Esfregao cervicovagi-
nal, Papanicolaou, 400x.
Clulas escamosas com
membrana cromatnica
espessa, lisa. Alteraes
reativas.
Com a sada de gua do
c - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Clula com leve irregularidade da borda nuclear.
ncleo, este pode apresentar leve ondulao (seta). Representa alterao degenerativa.
d - Esfregaos cervicovaginais, Papanicolaou, 400x. Clulas malignas de origem escamosa com membrana cromatnica
irregularmente espessa (setas). Carcinoma escamoso.

O estudo da cromatina de grande importncia, especialmente na diferenciao entre processos


benignos (retroplasia, proplasia) e neoplasias malignas. A maioria dos ncleos das clulas normais exibe
cromatina finamente granular uniformemente distribuda, no apresentando grande afinidade pelo corante
nuclear (hematoxilina). As condensaes regionais da cromatina constituem os cromocentros, que variam
de tamanho e nmero, podendo ser confundidos com nuclolos. Quando ocorre degenerao celular, a
cromatina pode se tornar condensada, opaca, caracterizando o chamado ncleo picntico. Nas clulas
malignas, geralmente os grumos de cromatina so separados por espaos claros irregulares.

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Caderno de Referncia 1

a b

c d

Figura 47 - Padres de cromatina.



a - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Padro de cromatina finamente granular
regularmente distribuda. Clulas escamosas intermedirias da camada mais profunda sem
anormalidades.
b - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Cromatina condensada (ncleos picnti-
cos). Clulas escamosas superficiais. A picnose nessas clulas o resultado de degenerao
pelo prprio envelhecimento fisiolgico.
c - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Padro de cromatina finamente granular
irregularmente distribuda. Clulas escamosas malignas com cromatina fina irregularmente
distribuda resultando em espaos claros (setas pretas). H tambm clulas com ncleos pic-
nticos (setas verdes).
d - Cromatina grosseiramente granular regularmente distribuda. Esfregao cervicovaginal,
Papanicolaou, 400x. Clulas com citoplasma escasso, mal delimitado, ncleos volumosos,
com cromatina grosseiramente granular, melhor evidenciada na clula assinalada (seta). Este
padro de cromatina pode ser encontrado em leses intraepiteliais escamosas de alto grau
(NIC 3).
O nuclolo reflete o grau de sntese proteica pela clula. Essa produo estimulada de acordo
com as necessidades da prpria clula, como no reparo, ou com o objetivo de secretar material extracelu-
lar, como o muco. A sua ausncia frequentemente reflete sntese diminuda de protenas, como nas clulas
malignas escamosas queratinizadas. Um nuclolo pequeno, esfrico e central s vezes mltiplo pode
ocorrer em clulas normais. Nuclolo proeminente encontrado tanto em clulas benignas (processo de
reparao) como em clulas malignas. O nuclolo pode ser ainda de forma irregular, geralmente associado
s clulas malignas. Apesar da sua colorao padro em vermelho ou laranja, se o espcime celular sofrer
uma exposio demasiada hematoxilina ou uma subcolorao com contracorantes fracos, o nuclolo
pode corar com a hematoxilina em azul e no captar o contracorante cido. Nessa situao o nuclolo no
pode ser diferenciado dos cromocentros.

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3 Caractersticas Citolgicas nos Processos Patolgicos Gerais

a b


c d

Figura 48 - Caractersticas dos nuclolos.


a - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Clulas de reparao com nuclolos
proeminentes, redondos.
b - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Clulas de reparao atpicas com
nuclolos proeminentes de configurao anormal.
c - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Clulas malignas com frequentes
nuclolos, s vezes mltiplos.
d - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Clulas malignas glandulares com
nuclolos proeminentes redondos. Adenocarcinoma endocervical.
Em esfregaos citolgicos, mitoses no so comuns em clulas epiteliais normais, com exceo
das clulas de reparao, onde geralmente assumem um padro tpico. Nas neoplasias malignas, especial-
mente naquelas mais agressivas, mitoses anormais, principalmente multipolares, so vistas.
a b

Figura 49 - Mitoses.
a - Clulas exibindo mitose tpica (seta). Esfregao cervicovaginal. Papanicolaou, 400x.
b - Clula maligna glandular revelando mitose atpica (seta). Esfregao cervicovaginal. Papani-
colaou, 400x.

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4 Caractersticas citolgicas
nos esfregaos
cervicovaginais
normais

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4 Caractersticas Citolgicas nos Esfregaos Cervicovaginais Normais

O colo uterino representado pela ectocrvice e pela endocrvice. A ectocrvice revestida por
epitlio escamoso estratificado no queratinizado e a endocrvice, pelo epitlio colunar simples mucosse-
cretor. O ponto de ligao entre os dois tipos de epitlio chamado juno escamocolunar (JEC). A vagina
revestida por epitlio escamoso estratificado no queratinizado, similar quele da ectocrvice.

Juno escamocolunar
(JEC) Ectocrvice

Corpo
uterino
Endocrvice

[
Colo
uterino

Vagina

Epitlio colunar simples Epitlio escamoso estratificado


no queratinizado

b
Epitlio colunar simples

Endocrvice

Epitlio escamoso estratificado


no queratinizado

Ectocrvice

Figura 50 - Pores do colo uterino (a) e seus respectivos epitlios (b).

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Caderno de Referncia 1

4.1 Histologia e citologia da mucosa vaginal e ectocrvice


A vagina e o colo do tero (ectocrvice) so revestidos pelo epitlio escamoso estratificado no
queratinizado. Este epitlio, quando maduro (durante a fase reprodutiva da mulher), representado por
quatro diferentes camadas. A mais profunda, situada logo acima da membrana basal, constituda por
clulas cuboidais pequenas, arredondadas, com elevada relao nucleocitoplasmtica (camada basal).
Esta recoberta por vrias camadas de clulas arredondadas maiores, basoflicas (camada parabasal). A
seguir, encontramos clulas poligonais bem maiores, com ncleos redondos vesiculares, citoplasma rico
em glicognio, contendo pontes intercelulares (camada intermediria). Finalmente, prximo superfcie,
o epitlio representado por camadas de clulas aplanadas com citoplasma abundante e ncleos picnti-
cos (camada superficial). A camada basal, ou germinativa, responsvel em condies fisiolgicas pela
regenerao (replicao celular). As outras camadas representam apenas diferentes estgios na maturao
das clulas basais. A seguir, as caractersticas das clulas do epitlio escamoso quando observadas nos
esfregaos cervicovaginais:

4.1.1 Clulas basais


Essas clulas so excepcionalmente vistas nos esfregaos cervicovaginais de mulheres com atro-
fia acentuada na ps-menopausa ou quando h ulcerao da mucosa. As clulas basais correspondem s
menores clulas epiteliais, aproximadamente o tamanho de um leuccito. A sua forma redonda ou oval,
com citoplasma escasso, corado intensamente em azul ou verde. O ncleo redondo, central, com croma-
tina grosseiramente granular uniformemente distribuda, s vezes revelando um pequeno nuclolo. Essas
clulas geralmente descamam em pequenos agrupamentos.

4.1.2 Clulas parabasais


Essas clulas so raras nos esfregaos de mulheres na fase reprodutiva, podendo ocorrer em dis-
trbios hormonais e em casos de eroso ou ulcerao da mucosa. Por outro lado, predominam em situ-
aes de deficincia estrognica (epitlio atrfico), como na infncia, lactao e menopausa. As clulas
parabasais com 15-20 micrmetros so bem maiores que as clulas basais, arredondadas ou ovaladas,
com citoplasma denso, cianoflico (corado em azul ou verde), relativamente escasso. O ncleo redondo
ou ovalado mede entre 8 e 13 micrmetros, ocupando aproximadamente a metade do volume da clula. A
cromatina granular, sem evidncia de nuclolo.

4.1.2 Clulas intermedirias


So as clulas mais comuns nos esfregaos cervicovaginais no perodo ps-ovulatrio do ciclo
menstrual, durante a gravidez e no incio da menopausa. O seu predomnio relacionado ao da pro-
gesterona ou aos hormnios adenocorticais. O tamanho das clulas intermedirias varia de 30 a 60 mi-
crmetros, e o citoplasma abundante, transparente, poligonal e cianoflico, com uma colorao menos
intensa do que aquela observada nas clulas parabasais. As clulas intermedirias mostram tendncia a
pregueamento das bordas citoplasmticas. Os ncleos dessas clulas so vesiculares, medindo cerca de 10
a 12 micrmetros, redondos ou ovais, com membrana cromatnica ou borda nuclear claramente visvel e
cromatina finamente granular regularmente distribuda com cromocentros. O corpsculo de Barr (croma-
tina sexual) ocasionalmente identificado.
As clulas naviculares representam uma variante das clulas intermedirias. Elas so elipsoides,
com bordas citoplasmticas espessadas e ricas em glicognio, que se cora habitualmente em castanho.
Os ncleos so excntricos. As clulas naviculares so comuns na gravidez e podem aparecer em outras
condies onde h acentuado estmulo progestacional.

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4 Caractersticas Citolgicas nos Esfregaos Cervicovaginais Normais

A abundncia do citoplasma e o ncleo de tamanho menor diferenciam as clulas intermedirias


das parabasais.

4.1.3 Clulas Superficiais


Correspondem s clulas mais comuns em esfregaos cervicovaginais no perodo ovulatrio do
ciclo menstrual, aps teraputica estrognica e nas pacientes com tumor ovariano funcionante (produtor
de estrgeno). O tamanho dessas clulas varia de 40 a 60 micrmetros, so poligonais, o citoplasma
transparente, eosinoflico, e apresentam ncleo picntico. O ncleo picntico caracterizado pela con-
densao da cromatina que se torna escura. O dimetro nuclear raramente excede 5 micrmetros. Desde
que a completa maturao do epitlio ocorre como resultado da atuao dos estrgenos, a picnose nuclear
em clulas maduras superficiais representa a evidncia morfolgica da atividade estrognica.
A propriedade do citoplasma corar em rosa relacionada a sua afinidade qumica com a eosina,
um corante cido utilizado na tcnica de Papanicolaou. Contudo, a colorao eosinoflica no especfi-
ca, e o citoplasma pode assumir as cores azul ou verde. No citoplasma das clulas superficiais podem ser
vistos grnulos pequenos (grnulos querato-hialinos) escuros, considerados precursores de queratina, que
contudo no produzida em condies normais.
Para diferenciar uma clula intermediria de uma superficial fundamental a anlise da estrutura
nuclear. Enquanto o ncleo da clula intermediria vesicular com cromatina delicada uniformemente
distribuda e cromocentros (condensaes de cromatina), o ncleo da clula superficial picntico, ou
seja, com cromatina condensada, sem evidncia de granulao.

superficial

intermediria

parabasal

basal

Figura 51 - Epitlio escamoso estratificado da ectocrvice. Histologia, HE, 100x.

59

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Caderno de Referncia 1

parabasal intermediria superficial escamas

Figura 52 - Epitlio escamoso estratificado da ectocrvice.


a - Desenho representando as diferentes camadas do epitlio.
b - Clulas das diferentes camadas do epitlio. Esfregaos cervicovaginais. Papanicolaou, 400x.

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4 Caractersticas Citolgicas nos Esfregaos Cervicovaginais Normais

a b c

d e f

Figura 53 - Clulas escamosas das diferentes camadas do epitlio da ectocervical.


a; b - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Clulas escamosas parabasais. Observar o formato arredondado das
clulas na figura a. Na figura b as clulas parabasais so agrupadas em arranjo pseudossincial.
c - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Clulas escamosas intermedirias. So clulas poligonais, maiores que as
clulas parabasais, e os ncleos so centrais, vesiculares.
d - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Clulas escamosas intermedirias, do tipo navicular. Observar o citoplas-
ma corado em castanho devido ao acmulo de glicognio, as bordas citoplasmticas espessas e os ncleos rechaados
para a periferia.
e - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Clulas superficiais. Observar a sua forma poligonal, o citoplasma eosi-
noflico e os ncleos picnticos.
f - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Clulas escamosas superficiais s vezes com grnulos querato-hialinos
(setas).

4.2 Histologia e citologia da mucosa endocervical o epitlio colunar simples mucossecretor


A endocrvice e as glndulas endocervicais so revestidas por epitlio colunar simples, mucosse-
cretante, com ncleos localizados na regio basal. Podem ser encontradas raras clulas colunares ciliadas.
As glndulas endocervicais no se constituem de cinos ou ductos, portanto no so glndulas verdadei-
ras. Representam criptas formadas por invaginao e pregueamentos profundos do epitlio superficial.
Abaixo das clulas endocervicais e repousando sobre a membrana basal, identificamos algumas
clulas de reserva que apresentam duplo potencial de diferenciao: em direo s clulas endocervicais
colunares ou alternativamente conduzindo a epitlio escamoso atravs de um processo de metaplasia.

4.2.1 Caractersticas citolgicas das clulas endocervicais


Nos esfregaos, as clulas glandulares endocervicais podem ser observadas em agrupamentos
monoestratificados (quando vistas de frente) ou representando arranjos em paliada ou tira quando vis-
tas lateralmente. O citoplasma delicado, semitransparente, cianoflico corando fracamente, finamente
vacuolizado ou mais raramente apresentando vacolo nico, evidenciando-se s vezes finos grnulos aci-
dfilos. Na segunda fase do ciclo menstrual (fase progestacional), o citoplasma pode se tornar distendido,
globoso, pelo acmulo de muco. Quando as clulas so ciliadas, o que acontece raramente, elas exibem ci-
toplasma corado mais intensamente. O ncleo localizado na regio basal, redondo ou oval, com discreta

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Caderno de Referncia 1

variao do tamanho, cromatina finamente granular com cromocentros ou nuclolo. Devido fragilidade
do citoplasma das clulas endocervicais, s vezes ocorre a sua ruptura no momento da confeco dos es-
fregaos com o aparecimento de ncleos desnudos com alteraes degenerativas, imersos em muco.

a b c

d e f

Figura 54 - Epitlio glandular endocervical.


a - Mucosa endocervical. Histologia, HE, 100x. Epitlio colunar simples. As clulas so mucossecretoras, exibindo citoplas-
ma claro e ncleos localizados na regio basal.
b - Mucosa endocervical. Histologia, HE, 100x. Criptas endocervicais que se originam de invaginao e pregueamento do
epitlio superficial. Exibem as mesmas caractersticas citolgicas j descritas na figura anterior.
c - Clulas endocervicais, viso frontal. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. As clulas endocervicais so arranja-
das em monocamada, com o aspecto em favo de mel.
d - Clulas endocervicais, viso lateral. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. As clulas endocervicais so arran-
jadas em paliada. Nesta perspectiva, as clulas exibem a sua forma colunar caracterstica com ncleos na regio basal.
e - Clulas endocervicais ciliadas. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. As clulas endocervicais mostram na re-
gio apical do citoplasma uma linha escura (placa terminal) onde se inserem os clios.
f - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 100x. Clulas endocervicais degeneradas aparecendo sob a forma de ncleos
desnudos em meio a substncia mucoide.

As clulas endocervicais devem ser diferenciadas dos histicitos, j que estes tambm exibem
citoplasma vacuolizado. A forma cilndrica e a ausncia de partculas fagocitadas apontam a origem endo-
cervical. As clulas endocervicais tambm devem ser distinguidas das clulas glandulares endometriais.
As primeiras apresentam maior tamanho, e o citoplasma mais abundante.

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4 Caractersticas Citolgicas nos Esfregaos Cervicovaginais Normais

4.3 Metaplasia escamosa


O ponto de ligao entre o epitlio glandular endocervical e o epitlio escamoso da ectocrvice
chamado juno escamocolunar (JEC).
a

Endocrvice: epitlio
colunar simples

Orifcio cervical
externo (JEC)

Ectocrvice: epitlio escamoso


estratificado no queratinizado

b c c1
b1
c2

b2

Figura 55 - Pores do colo uterino e seus respectivos epitlios.


a - Desenho representando o colo uterino macroscopicamente. Na fase reprodutiva da mulher, na altura do
orifcio cervical externo localiza-se habitualmente a juno escamocolunar (JEC).
b - Desenho representando do ponto de vista histolgico o epitlio escamoso da ectocrvice (b1), o epit-
lio colunar simples da endocrvice (b2) e a juno escamocolunar (JEC), indicada pela seta preta. J a seta
verde aponta as clulas de reserva.
c - Colo uterino, Histopatolgico, HE, 100x. Epitlio escamoso da ectocrvice (c1), epitlio colunar simples
mucossecretor da endocrvice (c2) e juno escamocolunar (JEC) (seta). Foto gentilmente cedida pela Dra.
Liliane Andrade, Unicamp.

4.3.1 Mecanismo de desenvolvimento


Durante a puberdade e na primeira gravidez, o colo aumenta de volume em resposta a alteraes
hormonais. Nessa ocasio h everso (ectopia) do epitlio endocervical, que fica ento exposto ao pH
cido da vagina. Essa alterao do pH representa o estmulo para o processo de metaplasia escamosa, um
fenmeno adaptativo do epitlio colunar. Na metaplasia do colo, h a transformao do epitlio colunar
endocervical em epitlio escamoso estratificado no queratinizado.

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Caderno de Referncia 1

Histologicamente so reconhecidos trs estgios do processo de metaplasia escamosa. A primeira


manifestao morfolgica o aparecimento de uma e depois vrias camadas de clulas muito imaturas, as
clulas de reserva (hiperplasia das clulas de reserva), que se situam abaixo das clulas glandulares endo-
cervicais. As clulas de reserva exibem progressivamente evidncia de diferenciao escamosa sob a apa-
rncia de clulas com maior quantidade de citoplasma e limites mais bem definidos (metaplasia escamosa
imatura). O epitlio colunar ainda pode persistir por algum tempo. Depois desse estgio h uma perda das
clulas colunares e o epitlio se torna mais diferenciado (metaplasia escamosa madura). Posteriormente o
epitlio torna-se praticamente indistinguvel do epitlio escamoso original.

a b c

Figura 56 - Desenho representando a fase inicial do processo de metaplasia escamosa


a - Clulas colunares endocervicais.
b - Hiperplasia de clulas de reserva.
c - Metaplasia escamosa imatura.

clulas
endocervicais

metaplasia escamosa metaplasia escamosa hiperplasia de clulas


madura imatura de reserva

Figura 57 - Desenho representando o processo de metaplasia escamosa.

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4 Caractersticas Citolgicas nos Esfregaos Cervicovaginais Normais

a b

Figura 58 - Metaplasia escamosa do colo uterino.


a; b - Metaplasia escamosa madura. Epitlio escamoso estratificado no queratinizado idntico ao original.
As criptas endocervicais abaixo (seta) comprovam a ocorrncia do processo de metaplasia escamosa. His-
topatolgico, HE, 100x .A foto a foi cedida por Dra. Liliana Andrade, Unicamp.

4.3.2 Significado clnico da metaplasia escamosa


A rea do colo (previamente representada pelo epitlio colunar) onde ocorreu a alterao
metaplsica chamada zona de transformao (ZT). Numerosos estudos mostram que as clulas
metaplsicas imaturas dessa regio so mais suscetveis ao de agentes carcinognicos, especialmente
o papiloma vrus humano (HPV). exatamente nessa regio onde se desenvolvem a grande maioria das
leses pr-cancerosas e o carcinoma escamoso do colo.

a b c d
Figura 59 - As diversas localizaes da JEC nas diferentes fases da vida e o desenvolvimento da zona de transformao
(ZT).
a - Localizao da JEC na endocrvice antes da puberdade. 1. Epitlio escamoso original; 2. Epitlio colunar endocervical;
3. Juno escamocolunar (JEC).
b - Everso do epitlio endocervical na puberdade e na primeira gravidez. 2. Epitlio colunar endocervical; 4. Everso do
epitlio endocervical.
c - Alterao metaplsica do epitlio endocervical na zona de transformao. 5. Metaplasia escamosa na zona de
transformao.
d - Mudana da localizao da JEC para o nvel do orifcio cervical esterno. 1. Epitlio escamoso; 2. Epitlio colunar
endocervical; 3. Juno escamocolunar (JEC).

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Caderno de Referncia 1

4.3.3 Caractersticas citolgicas

Clulas de reserva endocervicais


Essas clulas so raramente vistas nos esfregaos. Elas so de pequeno tamanho (menores que as
clulas parabasais), com citoplasma escasso, cianoflico e finamente vacuolizado. O ncleo redondo ou
oval, centralmente localizado, com elevada relao nucleocitoplasmtica, e a cromatina fina uniforme-
mente distribuda. As clulas de reserva podem se mostrar isoladas ou dispostas em pequenos conjuntos,
s vezes nas proximidades das clulas endocervicais. As clulas de reserva quando esto isoladas podem
ser confundidas com histicitos e clulas estromais endometriais.

Clulas metaplsicas
As clulas metaplsicas escamosas imaturas so do tamanho aproximado das clulas parabasais
e so redondas a ovais, com discreto aumento da relao nucleocitoplasmtica devido relativa imaturi-
dade celular. Elas apresentam citoplasma delicado ou denso, s vezes com vacolos. Os ncleos so um
pouco maiores que aqueles das clulas intermedirias, redondos ou ovais, paracentrais ou centrais, com
cromatina finamente granular regularmente distribuda e s vezes nuclolo. Essas clulas se dispem fre-
quentemente em agrupamentos frouxos, lembrando um calamento de pedras.
As clulas metaplsicas maduras so do tamanho aproximado das clulas intermedirias, porm as pri-
meiras apresentam citoplasma levemente mais denso e bordas citoplasmticas mais arredondadas. As
clulas metaplsicas maduras tambm podem se distribuir em conjuntos frouxos.
s vezes as clulas metaplsicas tanto imaturas como maduras revelam prolongamentos citoplasmticos
assumindo um aspecto estrelado. Outra caracterstica a presena de uma colorao dupla citoplasmtica
sob a aparncia de um citoplasma dividido em duas zonas, uma mais externa densa (ectoplasma) e uma
mais interna perinuclear, relativamente plida.
a b

Figura 60 - Desenhos representando clulas glandulares endocervicais e metaplsia escamosa.


a - Clulas endocervicais vistas lateralmente com a sua forma colunar tpica e agrupadas em monocamada. H clulas
metaplsicas escamosas exibindo prolongamentos citoplasmticos (seta).
b - Agrupamento frouxo lembrando uma calada de pedras de clulas metaplsicas escamosas. H frequentes prolon-
gamentos citoplasmticos e discreto aumento nuclear. Alguns ncleos exibem alteraes degenerativas sob a forma de
cariorrexe (setas).

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4 Caractersticas Citolgicas nos Esfregaos Cervicovaginais Normais

a b

c d

Figura 61 - Caractersticas das clu-


las de reserva e metaplsicas esca-
mosas.
e f a - Esfregao cervicovaginal, Papa-
nicolaou, 400x. Clulas de reserva.
Correspondem a clulas pequenas,
com relao nucleocitoplasmtica
aumentada.
b - Esfregao cervicovaginal, Papa-
nicolaou, 400x. Clulas metaplsicas
escamosas imaturas. Elas exibem
citoplasma mais abundante que as
clulas de reserva, com citoplasma
anfoflico nesta figura devido a fen-
g h menos degenerativos.
c - Esfregao cervicovaginal, Papani-
colaou, 400x. Clulas metaplsicas
escamosas imaturas. Apresentam ci-
toplasma delicado, com bordas mal
delimitadas.
d - Esfregao cervicovaginal, Papa-
nicolaou, 400x. Clulas metaplsicas
escamosas imaturas com citoplasma
exibindo prolongamentos, conferin-
do-lhes um aspecto estrelado.
e - Clulas metaplsicas escamosas imaturas agrupadas. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 100x. O agrupamento
frouxo das clulas metaplsicas lembra um calamento de pedras.
f - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Clulas metaplsicas escamosas maduras. Elas exibem colorao citoplas-
mtica dupla (anfofilia) e vacuolizao citoplasmtica.
g - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x.Clulas metaplsicas escamosas em maturao. As clulas mostram cito-
plasma com duas reas distintas, o ectoplasma mais denso e o endoplasma mais plido.
h - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Clulas metaplsicas escamosas maduras. Elas apresentam tamanho
aproximado ao das clulas intermedirias, mas com maior densidade citoplasmtica e limites mais arredondados.

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Caderno de Referncia 1

4.4 Endomtrio
O endomtrio corresponde camada mais interna do copo do tero e constitudo por epitlio
cilndrico simples e lmina prpria (estroma) que contm inmeras glndulas tubulares simples (glndulas
endometriais). Sob a ao dos hormnios ovarianos (estrgeno e progesterona), o endomtrio sofre
modificaes cclicas, representando o ciclo menstrual.O primeiro dia do ciclo corresponde ao primeiro
dia do sangramento menstrual.
Nos esfregaos cervicovaginais em condies normais, as clulas endometriais so observadas
at o 12 dia do ciclo menstrual, no incio da gravidez quando ocorre implantao do ovo, durante aborto
e no perodo de ps-parto imediato. Em mulheres usurias de DIU pode ocorrer descamao de clulas
endometriais s vezes atpicas, em qualquer fase do ciclo menstrual. Em mulheres ps-menopausadas
que fazem reposio hormonal, clulas endometriais tambm podem ser encontradas. Em qualquer outra
ocasio, a presena destas clulas pode indicar leso endometrial, como plipo, endometrite, endometriose,
hiperplasia endometrial ou mesmo neoplasia maligna (adenocarcinoma).

4.4.1 Caractersticas citolgicas


As clulas glandulares so redondas, com citoplasma escasso, delicado, transparente, com
bordas indistintas. Os ncleos so redondos, hipercromticos, com cromatina grosseiramente granular
uniformemente distribuda. Em condies normais, no se identifica nuclolo.
Entre o 6 e o 10 dia do ciclo menstrual, h frequente descamao de clulas endometriais sob a
forma de conjuntos esfricos com uma rea central representada por clulas estromais profundas, pequenas,
alongadas, amontoadas e um anel perifrico de clulas glandulares. O fundo contm clulas do estroma
superficial do endomtrio que so similares a histicitos, com variao do tamanho, exibindo citoplasma
vacuolizado, cianoflico, com bordas indistintas e um ncleo excntrico com cromatina granular. Esse
quadro citolgico referido como xodo menstrual.
As clulas estromais profundas mostram citoplasma escasso, pobremente preservado, so
fusiformes ou estreladas e tm ncleos ovalados.
As clulas glandulares endometriais se diferenciam das clulas endocervicais pelo seu menor
tamanho, citoplasma mais escasso com bordas menos definidas, ncleos menores com cromatina mais
grosseira. As clulas endometriais tambm diferem das endocervicais pela descamao em conjuntos
muito pequenos, onde h frequente sobreposio nuclear.

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4 Caractersticas Citolgicas nos Esfregaos Cervicovaginais Normais

a b Figura 62 - Caractersticas das clu-


las endometriais.
a; b - Esfregao cervicovaginal, Pa-
panicolaou, 100x e 400x. Conjuntos
esfricos de clulas endometriais.
Observar a rea central do conjun-
to representado por clulas estro-
mais pequenas, amontoadas. H
um anel mais perifrico de clulas
com ncleos maiores que corres-
pondem s clulas glandulares.
c d c - Pequeno conjunto de clulas
glandulares endometriais. Esfrega-
o cervicovaginal, Papanicolaou,
400x. Na periferia do conjunto de
clulas glandulares, h numerosas
clulas que se assemelham a histi-
citos que representam clulas do
estroma endometrial superficial.
Esse quadro citolgico referido
como xodo menstrual e ocorre
nos primeiros dias do ciclo.
d - Esfregao cervicovaginal, Papa-
e f nicolaou, 400x. Clulas glandulares
endometriais em arranjos tubulares
ramificados. Esse tipo de agrupa-
mento raramente visto.
e - Esfregao cervicovaginal, Papa-
nicolaou, 400x. Clulas do estroma
endometrial superficial. Elas apre-
sentam citoplasma delicado, s ve-
zes microvacuolizado.
f - Esfregao cervicovaginal, Papa-
nicolaou, 400x. Clulas do estroma
g h endometrial profundo. Observar o
citoplasma indistinto e os ncleos
alongados das clulas.
g; h - Esfregaos cervicovaginais,
400x. Clulas glandulares endome-
triais e endocervicais. Observar que
as clulas endometriais esquerda
so menores, apresentam-se sobre-
postas e descamam em conjuntos
pequenos quando comparadas s
clulas endocervicais.

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Caderno de Referncia 1

4.5 Clulas do segmento uterino inferior


Correspondem s clulas do tero superior do colo que histologicamente so idnticas s clulas
endometriais. Contudo, nos esfregaos as clulas do segmento uterino inferior apresentam uma aparncia
diferente das clulas endometriais descritas no tpico anterior. Essa modificao do seu aspecto mor-
folgico se d em funo do desalojamento forado com a escovinha das clulas do segmento inferior,
enquanto as clulas endometriais vistas habitualmente nos esfregaos descamam espontaneamente. As
clulas do segmento uterino inferior so encontradas nas amostras cervicovaginais numa frequncia em
torno de 7% sob a forma de elementos glandulares e/ou estromais. Essas clulas so mais comuns nos
esfregaos de mulheres submetidas previamente conizao por leses pr-cancerosas de alto grau. Tal
procedimento torna o colo mais curto que o normal. Como consequncia, h uma maior chance de a es-
covinha, durante a colheita da amostra cervical, atingir as pores mais altas do canal com obteno de
clulas do segmento inferior.

4.5.1 Caractersticas citolgicas


As clulas do tipo glandular so pequenas, tm citoplasma escasso, ncleos hipercromticos com
bordas regulares e cromatina granular. Elas so distribudas em arranjos tubulares com ou sem ramifi-
cao e podem conter aberturas glandulares na sua intimidade. Na margem desses arranjos, as clulas
assumem muitas vezes uma disposio em paliada.
As clulas estromais descamam em agregados frouxos, similares a sinccios. Elas exibem citoplas-
ma escasso, mal delimitado, ncleos arredondados ou ovalados. muito comum o encontro de capilares
entre as clulas estromais, o que auxilia na sua identificao. As clulas estromais se distribuem na peri-
feria das clulas glandulares quando estas ltimas so presentes.

a b c


Figura 63 - Clulas do segmento uterino inferior.
a - Clulas glandulares. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou 100x. Agrupamento celular contendo abertura glandular
(seta). Na periferia, h clulas do estroma (seta vermelha).
b - Abertura glandular. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. As clulas so uniformes, com ncleos redondos,
exibindo cromatina granular. No h estratificao nuclear no revestimento da abertura glandular (seta).
c - Clulas glandulares e estromais. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 100x. As clulas glandulares representam ar-
ranjo tubular. As clulas estromais so vistas na periferia (setas).

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4 Caractersticas Citolgicas nos Esfregaos Cervicovaginais Normais

a b c

Figura 64 - Clulas do segmento uterino inferior.


a - Clulas glandulares. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Clulas glandulares com ncleos redondos, sobre-
postos. H disposio dos ncleos em paliada na margem do agrupamento tubular.
b - Clulas estromais. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 100x. As clulas se distribuem frouxamente. Presena de
capilar seccionando as clulas (seta).
c - Clulas estromais. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. O citoplasma dessas clulas escasso e mal definido,
com ncleos redondos ou ovais exibindo cromatina finamente granular. Presena de caracterstico capilar no centro (seta).

4.6 Clulas no epiteliais

4.6.1 Hemcias
So clulas redondas, medindo de 6 a 7 micrmetros, anucleadas, alaranjadas pela ao do orange
usado no mtodo de colorao de Papanicolaou. Tm pouco significado clnico, podendo indicar trauma
na colheita da amostra cervicovaginal. Por outro lado, o encontro de hemcias degeneradas, lisadas, deve
alertar o examinador, uma vez que podem se associar a carcinomas invasivos.

4.6.2 Leuccitos polimorfonucleares neutrfilos


O tamanho dessas clulas muito constante, em torno de 10 micrmetros, 1,5 vez maior que o
tamanho das hemcias. Apresentam citoplasma mal definido. Os seus ncleos so lobulados, conectados
uns aos outros.
Quando se apresentam em pequeno nmero so comuns nos esfregaos, originando-se
principalmente da endocrvice. Essa relao bem estabelecida quando se examina os esfregaos de
mulheres ps-histerectomizadas, onde os neutrfilos so ausentes ou escassos. Nos processos inflamatrios
agudos, os neutrfilos so numerosos. Quando se sobrepem s clulas epiteliais em mais de 75% do
esfregao, comprometem a pesquisa das leses pr-cancerosas e malignas. esta a razo de considerar
essas amostras como insatisfatrias para a avaliao, sendo indicada a repetio do exame aps tratamento.

71

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Caderno de Referncia 1

a b

Figura 65 - Neutrfilos.
a - Fundo purulento. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 100x. H incontveis neutrfilos e picitos reco-
brindo amplamente as clulas epiteliais. Em tal situao, a amostra considerada insatisfatria para a avaliao,
j que o principal objetivo do exame a investigao das leses pr-cancerosas que comprometem as clulas
epiteliais.
b - Neutrfilos e picitos. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Observar os limites citoplasmticos indis-
tintos e os ncleos multilobulados.

4.6.3 Linfcitos
O linfcito maduro levemente maior que uma hemcia. O seu ncleo circundado por escasso
citoplasma basoflico. A presena de linfcitos em diferentes estgios de maturao traduz o diagnstico
de cervicite crnica folicular.

a b

Figura 66 - Cervicite crnica folicular.


a; b - Esfregaos cervicovaginais, Papanicolaou, 400x. Linfcitos pequenos e grandes. Esta populao celular he-
terognea caracteriza a cervicite crnica folicular. Precauo deve ser tomada para no confundir os linfcitos
grandes (ativados) com clulas malignas.

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4 Caractersticas Citolgicas nos Esfregaos Cervicovaginais Normais

4.6.4 Plasmcitos
So incomuns nos esfregaos cervicovaginais e exibem ncleo excntrico, redondo ou oval, com
cromatina arranjada em grumos no padro de roda de leme. Quando presentes so geralmente associados
a linfcitos, caracterizando processo inflamatrio crnico.

4.6.5 Histicitos
Os histicitos so geralmente redondos ou ovais, mas podem ser alongados, poligonais, fusifor-
mes ou triangulares. Exibem citoplasma escasso ou abundante, semitransparente, espumoso, podendo
conter mltiplos vacolos pequenos ou grandes, com ou sem partculas estranhas fagocitadas. As bordas
citoplasmticas so geralmente indistintas e delicadas. O ncleo excntrico e pode ser reniforme, redon-
do, triangular ou irregular; mitoses podem ser evidenciadas. A cromatina finamente granular, dispersa
uniformemente, mas em alguns casos pode se apresentar irregularmente distribuda, confundindo-se com
a cromatina anormal das clulas malignas. Devido as suas caractersticas incomuns, os histicitos podem
representar uma fonte importante de diagnsticos falso-positivos.
Os histicitos mononucleados e multinucleados podem se associar a menopausa, radioterapia,
corpos estranhos, processos inflamatrios e s vezes no so relacionados a nenhuma causa aparente.
a b


c d


Figura 67 - Caractersticas dos histicitos
a - Histicitos pequenos. Esfregao cervicovaginal. 400x. Observar o citoplasma escasso, deli-
cado, s vezes espumoso.
b - Histicitos, um deles apresentando mitose. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x.
Vrios histicitos, um deles exibindo mitose (seta).
c - Histicitos. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. O citoplasma dessas clulas de-
licado, de aspecto espumoso, e os ncleos exibem formas variadas, podendo ser excntricos.
d - Histicito multinucleado. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. O citoplasma
espumoso, e os ncleos so uniformes com padro de cromatina similar entre eles.

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Caderno de Referncia 1

4.7 Alteraes fisiolgicas de natureza hormonal sobre o epitlio


Vrios estmulos, especialmente os hormnios, influenciam os epitlios do colo uterino e da vagi-
na. Os hormnios ovarianos, o estrgeno e a progesterona, tm uma participao ativa nas caractersticas
do epitlio. A variao das suas taxas no transcorrer do ciclo menstrual resulta em diferentes padres
morfolgicos refletidos nas amostras citolgicas cervicovaginais.

Fases do ciclo menstrual


A primeira metade do ciclo menstrual chamada fase proliferativa, ou estrognica. Como o nome
indica, esse perodo caracterizado pela elevao dos nveis de estrgeno que produzido pelos folculos
ovarianos em crescimento atingindo o clmax por ocasio da ovulao. O estrgeno por sua vez determina
o amadurecimento do epitlio escamoso cervicovaginal, culminando na diferenciao em clulas superfi-
ciais. Depois da ovulao, o folculo ovariano roto se transforma em corpo-lteo, que produz progestero-
na. Esse perodo dominado pela ao da progesterona corresponde fase secretria do ciclo menstrual. Se
ocorrer fertilizao e gravidez, a progesterona aps a involuo do corpo-lteo continuar a ser produzida
pela placenta. A progesterona atua no epitlio escamoso cervicovaginal com o amadurecimento at as
clulas intermedirias, inibindo contudo a diferenciao em clulas superficiais.

a b

c Ovulao Figura 68 - Representao do ciclo mens-


trual e dos efeitos hormonais sobre o epit-
lio escamoso do colo e da vagina.
Ciclo ovariano. Observar as alteraes c-
Fase proliferativa Fase luteal clicas sob a influncia do estrgeno (fase
proliferativa) e da progesterona (fase se-
Pico de LH cretria, ou lutenica). O pico mximo das
taxas de estrgeno ocorre na ovulao.
FSH Com o desenvolvimento do corpo-lteo
Estradiol h a produo crescente de progestero-
na. O esfregao cervicovaginal apresenta
um predomnio de clulas superficiais na
fase proliferativa (a), com substituio por
Ovulao clulas intermedirias na fase lutenica
(b).

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4 Caractersticas Citolgicas nos Esfregaos Cervicovaginais Normais

4.7.1 Padres citolgicos associados ao ciclo menstrual


Toda a dinmica refletida na variao dos padres citolgicos. Para um melhor entendimento
do processo, o ciclo menstrual padro de 28 dias subdivido em fases correlacionando-as com o quadro
citolgico respectivo.

1 ao 6 dia
Deve ser lembrado que o 1 dia do ciclo menstrual corresponde ao 1 dia do sangramento menstru-
al. Nesse perodo o esfregao dominado pelas clulas escamosas intermedirias. comum o encontro de
clulas endometriais, tanto glandulares como estromais. O fundo contm hemcias, bactrias e leuccitos.

6 ao 14 dia
H a substituio progressiva das clulas intermedirias por clulas superficiais sob a ao do
estrgeno em ascenso. Essas clulas superficiais se apresentam isoladas ou agrupadas frouxamente. O
esfregao limpo, com poucos leuccitos e bactrias.

14 ao 24 dia
Nesta fase, com a produo da progesterona em nveis crescentes, o esfregao mostra um predo-
mnio de clulas escamosas intermedirias, que tendem a apresentar pregueamento citoplasmtico e se
agrupam em conjuntos compactos. Podem aparecer clulas naviculares, que representam uma variante
das clulas intermedirias. H geralmente numerosas bactrias (lactobacilos). A ao dos lactobacilos
sobre as clulas intermedirias resulta na sua degradao (citlise), com o aparecimento de numerosos
ncleos desnudos e restos citoplasmticos.

24 ao 28 dia
H ainda o predomnio de clulas intermedirias, e as clulas naviculares so mais comuns. Nesta
fase, h caractersticas similares quelas descritas no item anterior. Porm o pregueamento das bordas
citoplasmticas mais acentuado, e os agrupamentos celulares so mais compactos e frequentes.

a b
Figura 69 - Padres citolgicos as-
sociados s diferentes fases do ciclo
menstrual.
a; b - Fase proliferativa do ciclo
menstrual. Citologia de meio lqui-
do, Papanicolaou, 100x e 400x. Es-
fregao limpo, com predomnio de
clulas superficiais distribudas em
agrupamentos frouxos.
c - Fase secretria do ciclo mens-
trual. Esfregao cervicovaginal, Pa-
c d
panicolaou, 100x. Clulas interme-
dirias com bordas citoplasmticas
pregueadas distribudas em agru-
pamento compacto.
d - Fase secretria, citologia de
meio lquido, Papanicolaou, 400x.
Agrupamento de clulas interme-
dirias, algumas delas contendo
depsitos de glicognio e bordas
citoplasmticas espessas.

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Caderno de Referncia 1

4.7.2 Citologia hormonal - ndices


Considerando os diferentes quadros citolgicos e a sua relao com os nveis dos hormnios
ovarianos, fundamentou-se o procedimento conhecido como citologia hormonal. A colheita das amostras
com esse objetivo realizada na poro proximal das paredes laterais da vagina, considerada a rea mais
sensvel aos efeitos hormonais. A avaliao cito-hormonal realizada mediante ndices, dentre os quais os
mais comuns so o ndice picntico (IP) e o ndice de maturao (IM). Para a obteno desses indicadores,
conta-se aproximadamente 300 clulas isoladas. A partir da calcula-se o percentual relativo a cada tipo de
clula, registrando-se os resultados sob a forma da seguinte relao: clulas parabasais % / intermedirias
% / superficiais %.
O ndice picntico corresponde ao percentual de clulas escamosas superficiais j determinado
na avaliao do IM. Exemplificando, o IM por ocasio da ovulao seria aproximadamente 0/40/60, e
o IP= 60; na gravidez 0/100/0, o IP= 0; na menopausa 80/20/0, e o IP= 0. A citologia hormonal um
mtodo em desuso, especialmente devido vulnerabilidade dos ndices em relao a fatores externos e
tambm inflamao. Tambm pouco prtico e incmodo para a paciente, uma vez que necessria,
para uma maior confiabilidade dos resultados, a colheita seriada das amostras durante o ciclo menstrual.
Sem dvida, a aferio direta dos nveis hormonais no sangue muito mais sensvel e especfica, o que
contribuiu definitivamente para o declnio da citologia hormonal.

4.7.3 Atrofia
Em determinadas fases da vida da mulher no h produo de estrgenos, e consequentemente
o esfregao representado pelo predomnio de clulas escamosas parabasais. Esses esfregaos so
chamados atrficos e ocorrem na infncia, no ps-parto imediato, na lactao e na ps-menopausa. Outras
condies associadas a esfregaos atrficos so a castrao cirrgica (remoo dos ovrios), radio e/ou
quimioterapia.
Habitualmente os esfregaos atrficos da menopausa exibem predomnio de clulas parabasais, que
podem ser isoladas ou se agrupar em arranjos que lembram sinccios (limites citoplasmticos indistintos
e sobreposio nuclear). So comuns as alteraes inflamatrias, uma vez que o epitlio fino se torna
mais suscetvel s agresses externas. Outra caracterstica dos esfregaos atrficos o frequente encontro
de ncleos desnudos devido fragilidade do citoplasma das clulas parabasais. Por causa da falta de
lubrificao da vagina e do colo pela menor produo de secrees glandulares, comum o aparecimento
de artefatos celulares de dessecao. Os ncleos podem se apresentar aumentados de volume, com aspecto
borrado. Essas alteraes podem dificultar o estudo oncolgico.
Em caso de incerteza quanto origem das modificaes celulares, indicada a administrao local
de estrgeno por curto perodo de tempo. Aps o trmino da aplicao do hormnio, um novo esfregao
obtido mostrar de forma inequvoca a natureza das alteraes, com o desaparecimento das mesmas
quando representarem artefato de dessecao. Outra dificuldade na interpretao dos esfregaos atrficos
a eventual escassez de clulas epiteliais, resultando em amostras insatisfatrias para avaliao. Tambm
nesse caso, a aplicao do estrgeno local trar benefcios, e um novo esfregao habitualmente contm
maior celularidade. Em algumas mulheres ps-menopausadas, mesmo h longo tempo, no se estabelece
o padro atrfico tpico dessa fase e os esfregaos mantm o predomnio de clulas intermedirias,
provavelmente devido produo hormonal pelas suprarrenais. No entanto, quando as clulas superficiais
so dominantes no esfregao de mulheres ps-menopausadas sem reposio hormonal, pode ter relao
com outras causas, entre elas tumor de ovrio produtor de estrgeno, o uso de digitlicos por mais de dois
anos ou o tratamento com tamoxifeno para cncer de mama.

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4 Caractersticas Citolgicas nos Esfregaos Cervicovaginais Normais

a b c


d e f


Figura 70 - Atrofia. Caractersticas citolgicas.
a - Agrupamento pseudossincial de clulas parabasais. Amostra cervical, citologia de meio lquido, Papanicolaou, 400x.
b - Agrupamentos pseudossinciais de clulas parabasais. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 100x.
c - Clulas escamosas parabasais exibindo modificaes inflamatrias. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x.
d - Predomnio de clulas parabasais com modificaes inflamatrias. Amostra cervical, citologia de meio lquido, Papani-
colaou, 400x.
e - Glbulos azuis. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Observar os detritos no fundo do esfregao, comuns na
atrofia. H uma condensao azul-escura (seta) conhecida como glbulo azul de natureza indeterminada. Os glbulos
azuis podem ocorrer na atrofia acentuada e no devem ser confundidos com ncleos desnudos de clulas malignas. Nos
primeiros, no h estrutura cromatnica.
f - Dessecao do esfregao. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Devido dessecao, o citoplasma assume
uma colorao rsea intensa, e os ncleos se mostram aumentados de volume, claros, com cromatina mal definida (setas).
Raramente, no esfregao atrfico ps-menopausa as clulas parabasais evidenciam abundante
glicognio, o que pode ser causado pela produo de andrgeno pelas suprarrenais. Essa condio
referida como atrofia andrognica.
a b

Figura 71 - Atrofia.
a; b - Amostras cervicais,
citologia de meio lquido,
Papanicolaou, 400x. Predo-
mnio de clulas parabasais
com abundante depsito de
glicognio, mais evidente na
figura b. Esse padro co-
nhecido como atrofia andro-
gnica.

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Caderno de Referncia 1

No ps-parto e na lactao, o esfregao atrfico e permanece assim por algumas semanas, ape-
sar de no ser incomum a permanncia desse padro citolgico durante vrios meses. Nos esfregaos as
clulas parabasais geralmente contm abundante glicognio.
a b


Figura 72 - Atrofia na lactao.
a; b - Esfregaos cervicovaginais, Papanicolaou, 100x e 400x. Padro citolgico na lactao com pre-
domnio de clulas parabasais ricas em glicognio. O glicognio assume uma colorao acastanhada,
e as bordas celulares so espessas.

Na gravidez h o predomnio absoluto de clulas intermedirias. A partir do final do 2 ms de ges-


tao, as clulas intermedirias so frequentemente do tipo navicular. Essas clulas so consideradas uma
variante das clulas intermedirias. O citoplasma contm abundante glicognio, que se cora em castanho.
As bordas citoplasmticas so espessas, dobradas, e os ncleos so excntricos. As clulas naviculares
so muito frequentes, mas no exclusivas da gravidez. So associadas a nveis elevados de progesterona
e assim podem ser vistas na fase secretria do ciclo menstrual.

a b

Figura 73 - Clulas escamosas intermedirias do tipo navicular.


a - Clulas naviculares. Amostra cervical, citologia de meio lquido, Papanicolaou, 100x.
b - Clulas naviculares. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Clulas naviculares em agrupa-
mento compacto.

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5 Citologia inflamatria

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5 Citologia Inflamatria

5.1 Introduo
O trato genital feminino est em contato direto atravs da vagina com o ambiente externo,
propiciando a instalao de infeces. Os seguintes sintomas podem ser associados s infeces: secreo
vaginal anormal, prurido, dor e sangramento.
O objetivo primordial da citologia cervicovaginal a deteco de leses pr-cancerosas do colo
uterino, embora o mtodo possibilite o reconhecimento e a avaliao da intensidade dos processos
inflamatrios. Em muitas dessas condies possvel ainda estabelecer o agente causal.
Para o estudo da microflora vaginal, recomendada a colheita de amostras do fundo de saco
posterior da vagina. Essa uma das razes da opo pela colheita trplice, que representa material da
ectocrvice, endocrvice e tambm da vagina.
A princpio, deve-se considerar que a simples presena de micro-organismos no esfregao
no sinaliza para infeco. Na vagina, so comuns bactrias tanto aerbicas como anaerbicas, como
lactobacilos, Staphilococcus epidermidis, Streptococcus viridans, sem provocar necessariamente doena.
At mesmo a Gardnerella vaginalis, que habitualmente provoca sintomatologia, pode eventualmente no
despertar nenhuma reao.
Vrios fatores influenciam a microflora vaginal, entre eles: fisiolgicos (parto, gravidez,
menopausa), patolgicos (insuficincia heptica, distrbios hormonais, distrbios metablicos como
diabete) e locais (DIU, diafragma, exposio sexual).

5.2 Caractersticas citolgicas gerais

5.2.1 Exsudato leucocitrio


representado por leuccitos polimorfonucleares neutrfilos e picitos, alm de histicitos e
bactrias que podem recobrir reas extensas da amostra, impossibilitando ou dificultando a avaliao
oncolgica (amostras insatisfatrias ou satisfatrias mas limitadas para a avaliao). Nesses casos,
imperativo repetir o exame aps tratamento da infeco. Um exsudato linfocitrio caracterstico
da condio conhecida como cervicite crnica folicular. Muito raramente pode se desenvolver uma
reao inflamatria crnica granulomatosa, caracterizada por histicitos epitelioides e clulas gigantes
multinucleadas em resposta tuberculose e a corpos estranhos como fios de sutura.
necessrio enfatizar que nem sempre os processos inflamatrios so associados a um exsudato.
Por outro lado, o encontro de neutrfilos e picitos, mesmo que numerosos, no indicam necessariamente
inflamao. o que acontece na fase progestacional do ciclo menstrual, onde, mesmo em condies
normais, o esfregao contm inmeros neutrfilos.

5.2.2 Hemcias
As hemcias bem e mal conservadas s vezes so encontradas nos esfregaos, particularmente nas
infeces por Trichomonas vaginalis. As pacientes idosas so mais suscetveis a sangramento devido
atrofia do epitlio.

5.2.3 Alterao do padro citolgico


Corresponde mudana no predomnio do tipo celular esperado para a idade da paciente. Assim,
o encontro de numerosas clulas parabasais em mulheres na idade reprodutiva anormal e pode ser
resultante de eroso ou ulcerao do epitlio devido a processos inflamatrios. A presena inesperada de
numerosas clulas escamosas superficiais em mulheres ps-menopausadas sem reposio hormonal pode
ocorrer devido a um aumento da vascularizao, geralmente nas infeces por Trichomonas.

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Caderno de Referncia 1

5.2.4 Resposta celular s agresses: alteraes degenerativas e alteraes reativas


Os processos regressivos (retroplasia) so caracterizados pela reduo das atividades metablica
e funcional das clulas. Podem se associar ao prprio envelhecimento fisiolgico das clulas ou surgirem
como resposta s agresses, como trauma, substncias txicas, diminuio ou interrupo do fluxo
sanguneo, agentes fsicos como o calor e irradiao, alm de micro-organismos patgenos, estes estudados
no presente captulo.
Devido ao comprometimento nas trocas de gua entre os meios intra e extracelular, h acmulo de
gua no interior da clula, resultando em distenso e vacuolizao citoplasmtica. A menor concentrao
de protenas pela maior diluio com gua pode determinar palidez citoplasmtica. Devido a alteraes
da estrutura proteica, o citoplasma pode perder a sua basofilia habitual, aparecendo cinza ou avermelhado
(pseudoeosinofilia). Outras alteraes citoplasmticas incluem halos perinucleares e bordas citoplasmticas
mal definidas. Em alguns casos quando a membrana celular se rompe, a perda de contedo citoplasmtico
pode determinar o aumento da relao nucleocitoplasmtica. A lise citoplasmtica completa resulta no
aparecimento de ncleos desnudos.
A perda de gua pelo ncleo pode provocar diminuio do seu volume e enrugamento da
membrana nuclear, esta observada pela microscopia ptica como um pregueamento da borda nuclear. As
protenas associadas ao DNA, mais que propriamente o DNA, coram pela hematoxilina. Na degenerao,
a desnaturao dessas protenas nucleares compromete a sua ligao com a hematoxilina, resultando em
aumento ou diminuio da sua afinidade pelo corante. Nesse caso, a hipercromasia ou hipocromasia no
so relacionadas a uma maior ou menor quantidade de DNA, representando apenas uma consequncia da
degenerao.
Ainda no ncleo, alteraes na solubilidade e ligao das protenas podem levar ao borramento
da interface cromatina-paracromatina, que se mostra bem definida em condies normais. Quando a
cromatina degenera, torna-se viscosa, aderente, agrupando-se em massas maiores. Esse processo determina
reas anormalmente claras de paracromatina, virtualmente destituda dos filamentos cromatnicos. Esse
clareamento degenerativo pode dificultar a diferenciao com clulas malignas, uma vez que estas ltimas
podem tambm mostrar irregularidades na distribuio da cromatina. Contudo, a evidncia do aspecto
borrado da interface cromatina-paracromatina prprio dos fenmenos degenerativos atua como uma
advertncia, evitando diagnsticos falso-positivos.
Figura 74 - Alteraes celulares
a b c degenerativas.
a - Leve pregueamento da borda
nuclear devido ao enrugamento
da membrana nuclear.
b - Grumos de cromatina de for-
ma arredondada.
c - Aumento da relao nucleo-
citoplasmtica, cromatina mal
definida com aspecto borrado
e borda nuclear lisa.

As manifestaes celulares que indicam necrose ou morte celular compreendem picnose, cariorre-
xe e carilise.
Os processos inflamatrios tambm podem ser associados a alteraes reativas, que incluem hi-
percromasia, espessamento uniforme da borda nuclear, cromatina com granulao mais grosseira, nucl-
olo s vezes proeminente especialmente nas clulas endocervicais e bi ou multinucleao, tambm mais
comuns nas clulas endocervicais.

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5 Citologia Inflamatria

a b c


d e f


g h i



Figura 75 - Alteraes inflamatrias nos esfregaos citolgicos cervicovaginais.
a - Fundo purulento. Papanicolaou, 400x. Numerosos neutrfilos so comuns nos processos inflamatrios agudos. Quando
se sobrepem s clulas epiteliais em mais de 75% do esfregao, a amostra considerada insatisfatria para a avaliao.
b - Cervicite crnica folicular. Papanicolaou, 400x. Numerosos linfcitos em diferentes estgios de maturao.
c - Vacuolizao citoplasmtica. Papanicolaou, 400x. Clula parabasal com vacolos citoplasmticos, provavelmente pelo
acmulo anormal de gua. Trata-se de alterao degenerativa que pode se associar a processos inflamatrios.
d - Anfofilia e pseudoeosinofilia citoplasmtica. Papanicolaou, 400x. O citoplasma das clulas se apresenta corado em duas
cores (anfofilia) ou assumindo cor rsea intensa (pseudoeosinofilia) devido a alteraes na estrutura proteica nos proces-
sos inflamatrios.
e - Halos perinucleares e carilise. Papanicolaou, 400x. Na carilise (seta), h a dissoluo nuclear, restando uma rea clara
em substituio do ncleo.
f - Ncleos tumefeitos com pregueamento das bordas nucleares (setas). Papanicolaou, 400x. A tumefao nuclear se deve
ao acmulo de gua nos ncleos. Nesta figura tambm se observa hipocromasia nuclear devido desnaturao das pro-
tenas nucleares, alterando a sua afinidade pela hematoxilina.
g - Cariorrexe. Papanicolaou, 400x. Na cariorrexe h a fragmentao dos ncleos (setas), indicando morte celular.
h - Alteraes reativas e degenerativas. Papanicolaou, 400x. A clula assinalada exibe ncleo volumoso com cromocentros
e borda nuclear espessada, representando alteraes reativas. As outras clulas na vizinhana mostram alteraes dege-
nerativas (carilise, halos perinucleares).
i - Clulas endocervicais com aumento nuclear e binucleao. Papanicolaou, 400x. Essas alteraes reativas so associadas
s vezes a processos inflamatrios.

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Caderno de Referncia 1

5.3 Infeces bacterianas

5.3.1 Lactobacillus vaginalis (bacilos de Dderlein)


Correspondem a bacilos gram-positivos que fazem parte da flora vaginal normal. As enzimas
desses micro-organismos induzem destruio proteoltica (citlise) das clulas epiteliais escamosas
intermedirias que contm glicognio. O glicognio citoplasmtico ento metabolizado em cido ltico,
que mantm o pH vaginal entre 3 a 4.2, o qual atua como um mecanismo de defesa contra a proliferao
de micro-organismos patgenos. A citlise reconhecida nos esfregaos pela presena de restos
citoplasmticos e ncleos desnudos de clulas intermedirias tendo na vizinhana numerosos bacilos.
Quando a citlise intensa, pode dificultar ou mesmo impedir a graduao das leses pr-cancerosas, uma
vez que necessria a manuteno do citoplasma ntegro para calcular a relao nucleocitoplasmtica,
um critrio importante para a classificao dessas leses. O predomnio de lactobacilos acontece na fase
lutenica do ciclo menstrual, na gravidez, na menopausa precoce e durante a administrao de hormnios,
especialmente progestgenos.
a b

Figura 76 - Lactobacilos e citlise.


a; b - Esfregaos cervicovaginais, Papanicolaou, 400x. Numerosos bacilos, restos citoplasmticos e n-
cleos desnudos (setas), representando citlise. Atravs desse processo, h a metabolizao do glicog-
nio contido nas clulas intermedirias em cido ltico.

5.3.2 Bactrias mistas


Compreendem uma mistura de bacilos e cocos, que s podem ser identificados pela cultura micro-
biolgica. Em mulheres adultas assintomticas, essas bactrias so consideradas um achado normal.

a b

Figura 77 - Bacilos e cocos.


a; b - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. A mistura de bacilos e cocos conhecida
como flora mista e pode ser ou no associada inflamao.

84

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5 Citologia Inflamatria

5.3.3 Gardnerella vaginalis


Correspondem a cocobacilos gram-negativos ou gram-variveis. Cerca de 40 a 50% das mulheres
que apresentam esse micro-organismo so assintomticas. Quando o pH vaginal maior que 4.5, a
Gardnerella pode se associar a vrias outras bactrias aerbicas e anaerbicas, especialmente Mobiluncus,
bacteroides e Mycoplasma hominis. Essa infeco por mltiplas bactrias definida como vaginose
bacteriana. A Gardnerella vaginalis isolada em mais de 90% desses casos, confirmando-se a sua relao
etiolgica com a doena. Clinicamente a condio associada a corrimento vaginal branco-acinzentado
ou amarelado, fluido, homogneo, com odor de peixe estragado, s vezes com aspecto bolhoso. O odor
caracterstico da secreo se intensifica por ocasio da menstruao e aps relaes sexuais, devido ao
aumento do pH e consequente liberao pelos micro-organismos de aminas responsveis pelo cheiro.
No esfregao citolgico, a Gardnerella vaginalis tem a propriedade de aderir ao citoplasma
das clulas escamosas superficiais e intermedirias conferindo-lhes uma aparncia granular (clulas-
guia). tambm caracterstico o aspecto nublado, turvo, do fundo, especialmente na proximidade das
clulas, devido a uma maior concentrao de bactrias. Habitualmente h discretas alteraes celulares
degenerativas, e os neutrfilos so raros. Em raras ocasies, bacilos ou cocos se sobrepem s clulas
escamosas, dando a falsa impresso de clulas-guia. Porm nesse caso, o fundo no tem a aparncia turva
associada infeco por Gardnerella.
a b Figura 78 - Infeco por Gardnerella va-
ginalis.
a - Esfregao cervicovaginal, Papani-
colaou, 100x. Observar o fundo de as-
pecto turvo, devido aos depsitos de
micro-organismos. H raros leuccitos.
b - Clulas-guias. Esfregao cervico-
vaginal, Papanicolaou, 400x. Corres-
pondem a clulas superficiais ou inter-
medirias com cocobacilos aderidos
ao citoplasma, dando-lhes um aspecto
granular.

c - Clulas-guias. Amostra cervical, ci-
c d
tologia de meio lquido, Papanicolaou,
400x. O aspecto grumoso do citoplas-
ma devido ao depsito dos cocobacilos
caracteriza as clulas-guia.
d - Falsa clula-guia. Amostra cervical,
citologia de meio lquido, Papanicolaou,
400x. Presena de bacilos recobrindo o
citoplasma das clulas escamosas simu-
lando as clulas-guia associadas Gard-
nerella vaginalis.

5.3.4 Cocos
As bactrias cocoides presentes nos esfregaos podem ser gram-positivas ou diplococos gram-
-negativos. Os estreptococos representam mais de 30% das bactrias cocoides encontradas, desenvolvem-
-se em pH alcalino e frequentemente se associam a Trichomonas vaginalis. Em esfregaos atrficos, como
na infncia e na menopausa, as bactrias cocoides so mais comuns. Nos esfregaos citolgicos no
possvel a sua classificao, sendo necessria a cultura microbiolgica para esse fim.

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Caderno de Referncia 1

a b


Figura 79 - Bactrias cocoides.
a - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Nesta figura, os cocos se dispem em cadeias
(seta).
b - Amostra cervical, citologia de meio lquido, Papanicolaou, 400x. Cocos se sobrepem s clulas
escamosas. No h alteraes inflamatrias.
5.3.5 Actinomyces
habitante comum da cavidade oral e do trato gastrointestinal. uma bactria gram-positiva,
anaerbica, que ocorre sob a forma filamentosa. No trato genital feminino, o Actinomyces relacionado
frequentemente ao uso de dispositivo intrauterino (DIU), especialmente por tempo prolongado. Em raros
casos a bactria pode ascender e se disseminar, ocasionando abscesso tubo-ovariano e at mesmo doena
inflamatria plvica.
Nos esfregaos citolgicos, Actinomyces aparecem como estruturas filamentosas no septadas, em
forma de aranha ou ourio-do-mar. Os filamentos se irradiam a partir de um centro denso e escuro. Esses
micro-organismos so s vezes envolvidos por clulas inflamatrias. Em algumas ocasies as bactrias
cocoides podem se apresentar em acmulos simulando Actinomyces, mas falta o aspecto filamentoso
prprio deste ltimo.
to rara a ocorrncia de complicaes associadas ao Actinomyces que a sua identificao no
esfregao citolgico no indicao de remoo do DIU ou de tratamento da paciente se a mesma for
assintomtica.
a b


Figura 80 - Actinomyces sp.
a - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. As bactrias se irradiam a partir de um centro
escuro.
b - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Nesta figura, uma coroa de neutrfilos circunda
a colnia de bactrias (Actinomyces).

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5 Citologia Inflamatria

5.3.6 Chlamydia trachomatis


uma bactria gram-negativa, intracelular obrigatria que depende para o seu metabolismo dos
nutrientes e da energia da clula hospedeira.
Ainda que em muitos casos a infeco pelo micro-organismo seja assintomtica, pode determinar
processos inflamatrios na vulva, vagina, no colo, endomtrio e nas trompas. A infeco por Chlamydia
aumenta o risco de aborto espontneo e morte fetal e pode se disseminar ao neonato durante o parto,
provocando conjuntivite de incluso e pneumonia. Em homens, o micro-organismo causa comum de
uretrite no gonoccica e epididimite.
Alguns autores acreditam que Chlamydia trachomatis se apresenta nos esfregaos cervicovaginais
sob a forma de incluses citoplasmticas de diferentes tipos, dependendo do seu estgio de desenvolvimento.
Classicamente so descritos trs tipos de incluses: corpos elementares, corpos reticulares e corpos
agregados. Os corpos elementares aparecem como grnulos cocoides finos, eosinoflicos ou basoflicos. Eles
so difusamente distribudos no citoplasma finamente poroso ou so localizados na zona perinuclear. Este
estgio seguido pela condensao e transformao dessas partculas em incluses maiores circundadas
por vacolos de paredes finas (incluses em alvo), que tendem a ser cianoflicas e maiores que os corpos
elementares. Essas incluses clamdicas geralmente revelam tamanho uniforme e distribuio perinuclear.
O terceiro tipo, os corpos agregados, aparecem como grandes conjuntos de partculas finamente granulares
eosinoflicas ou cianoflicas, dentro de grandes vacolos citoplasmticos. Esses vacolos, que podem
ocupar a maior parte do citoplasma, tm bordas distintas e se amoldam contra o ncleo.
Atualmente se considera a citologia um mtodo pouco preciso, com taxas baixas de sensibilidade e
especificidade na deteco de infeco por Chlamydia. A maioria das incluses citoplasmticas atribudas
ao micro-organismo no foi posteriormente comprovada atravs de estudos complementares, tais como
a citoqumica e a imunocitoqumica. Na verdade, as incluses correspondem geralmente a depsitos
de muco, restos celulares e outras bactrias. Prova do ceticismo quanto importncia da citologia no
diagnstico da infeco por Chlamydia dada pelo Sistema Bethesda verso 2001, onde essa bactria
no mais citada no item destinado aos micro-organismos detectados no exame citolgico. A adaptao
nacional do Sistema Bethesda (Nomenclatura Brasileira para Laudos Cervicais e Condutas Preconizadas,
2006) ainda mantm a expresso sugestivo de Chlamydia no setor de Microbiologia. Dada a impreciso
no reconhecimento desse micro-organismo no esfregao citolgico, questiona-se a sua incluso no laudo
diagnstico.
Por outro lado, a cervicite crnica folicular atribuda formalmente infeco por Chlamydia
em quase 50% dos casos. Nos esfregaos cervicais, a condio representada por numerosos linfcitos
em diferentes estgios de maturao, predominantemente inativados (de pequeno tamanho). Podem ser
vistos mitoses e raros capilares. A chave para o diagnstico a presena de macrfagos de corpos tingveis
(macrfagos fagocitando linfcitos degenerados). A frequente associao desse tipo de cervicite com
Chlamydia autoriza o citopatologista a sugerir a realizao dos exames de imunofluorescncia e cultura
para a investigao desse micro-organismo.

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Caderno de Referncia 1

a b

c d

Figura 81 - Alteraes citolgicas atribudas infeco por Chlamydia trachomatis.


a - Clulas metaplsicas escamosas com incluses citoplasmticas. Esfregao cervicovagi-
nal, Papanicolaou, 400x. O encontro de clulas metaplsicas com vacolos bem definidos
contendo incluses em alvo (seta) atribudo infeco por Chlamydia. Contudo, esse acha-
do apresenta especificidade muito baixa, correspondendo geralmente a depsitos de muco
ou restos celulares. Assim sendo, no diagnstico de infeco por Chlamydia.
b - Cervicite crnica folicular. Histopatolgico, HE, 100x. Observar no estroma folculos lin-
foides com centros germinativos (seta). Microfotografia cedida por Dra. Liliana Andrade,
Unicamp.
c - Cervicite crnica folicular. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Linfcitos em
diferentes estgios de maturao. Macrfago de corpos tingveis (seta).
d - Cervicite crnica folicular. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Os linfcitos ati-
vados so grandes, exibem nuclolo, e pode ocorrer figuras de mitose (seta).
5.3.7 Leptothrix vaginalis
Correspondem a bactrias anaerbicas. Elas so comuns na cavidade oral, no intestino e ocasio-
nalmente na vagina. Aparecem como estruturas filamentosas, em forma de S, U ou enoveladas. H
associao desse micro-organismo com Trichomonas vaginalis em 75 a 80% dos casos.

a b

Figura 82 - Leptothrix vaginalis.


a - Esfregao cervicovaginal, Papani-
colaou, 400x. Bactrias filamentosas
encurvadas representam Leptothrix
vaginalis. H associao com Tricho-
monas vaginalis.
b - Esfregao cervicovaginal, Papani-
colaou, 400x. Bactrias cocoides as-
sociadas a Leptothrix vaginalis.

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5 Citologia Inflamatria

5.4 Infeces micticas - Candida sp.


As infeces micticas representam a causa mais comum de vaginite nas regies tropicais, sendo
que em 85% a 90% dos casos a cultura microbiolgica demonstra Candida albicans. mais comum em
mulheres imunossuprimidas, como aquelas sob tratamento com corticoides, quimioterapia ou com diabe-
tes. Ocorre tambm mais frequentemente na gravidez. A infeco geralmente envolve a vulva, a vagina
e algumas vezes o colo uterino. As portadoras de Candida sp. so assintomticas ou referem secreo
vaginal espessa, branca, associada a prurido e ardor.
No esfregao vaginal se identificam hifas, pseudo-hifas e esporos redondos ou ovais com 3 a 7
micrmetros de dimetro. Essas estruturas coram habitualmente em vermelho ou marrom. Nas hifas ver-
dadeiras o protoplasma contnuo entre o eixo principal e as ramificaes. A Candida se reproduz por
brotamento. Os brotos se alongam formando as pseudo-hifas. Alguns esporos podem invadir o citoplasma
das clulas epiteliais escamosas aparentemente intactas. Em um grande nmero de amostras citolgicas,
evidenciam-se halos perinucleares, vacuolizao citoplasmtica e cromatina agrupada. frequente o en-
contro de neutrfilos degenerados. Em algumas ocasies o aumento nuclear significativo e, quando
associado pseudoeosinofilia e halos perinucleares, pode ser difcil a diferenciao com alteraes ci-
topticas pelo HPV. Contudo, na infeco mictica as alteraes so difusas. s vezes necessria uma
busca minuciosa pelo agente etiolgico, nem sempre fcil de identificar. O exame das extremidades do
esfregao pode ser til, pois a leve dessecao comum nessas reas facilita o reconhecimento especial-
mente dos esporos que se mostram maiores que aqueles presentes nos setores bem fixados da amostra.
A Candida glabrata se segue em frequncia Candida albicans, e no dimorfa, apresentando-se
apenas sob a forma de macrocondias (esporos). a nica espcie de Candida que no forma pseudo-
-hifas. Esse fungo se manifesta em pacientes com imunossupresso severa, como aqueles com AIDS, e o
tratamento para erradic-lo difcil. No possvel a diferenciao citolgica confivel entre as espcies
de Candida albicans e Candida glabrata. Esta ltima se apresenta exclusivamente sob a forma de esporos
pequenos, menores que aqueles da Candida albicans, com tendncia a se agrupar.

a b
Figura 83 - Candida sp.
a; b - Esfregaos cervicovagi-
nais, Papanicoloau, 400x. Em a as
pseudohifas. apresentam aspecto
segmentado lembrando bambu,
s vezes com brotamento (seta).
Em b, so vistos esporos ovalados
(seta).
b - Esporos. Os esporos (setas) so
ovalados nesta figura.
c
d c - Esporos. Amostra cervical, cito-
logia de meio lquido, Papanico-
laou, 400x. Os esporos so muito
pequenos e agrupados (setas).
Segundo algumas referncias, tal
aspecto associado a Candida gla-
brata.
d - Pseudo-hifas de Candida sp.
Amostra cervical, citologia de meio
lquido, Papanicolaou. H numero-
sas pseudo-hifas.

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Caderno de Referncia 1

5.5 Protozorios - Trichomonas vaginalis


Corresponde a um protozorio flagelado, transmitido sexualmente. Quase 50% das mulheres com
Trichomonas so assintomticas. Contudo, podem se associar a corrimento vaginal abundante de cor
verde-amarelada e odor desagradvel.
Nos esfregaos citolgicos, devido degenerao, raramente se identificam os flagelos do
parasita. Trichomonas variam de tamanho, entre 5 e 20 micrmetros, e so piriformes, com limites mal
definidos, s vezes contendo grnulos intracitoplasmticos castanho-avermelhados indicando uma leve
capacidade fagocitria. O seu ncleo pequeno, excntrico, redondo ou oval, levemente basoflico, de
difcil identificao. Para a diferenciao com restos citoplasmticos, a visualizao do ncleo do parasita
essencial.
flagelos anteriores

corpo parabasal
membrana ondulante

ncleo

axostilo

flagelo posterior

Figura 84 - Morfologia do Trichomonas vaginalis.

Apenas o ncleo e, raramente, o axostilo so vistos no esfregao cervicovaginal corado pela tc-
nica de Papanicolaou.
a b

Figura 85 - Trichomonas vaginalis.


a - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Uma das clulas escamosas exibe halo
perinuclear (seta). Observar numerosos Trichomonas vaginalis, distinguindo-se o seu
pequeno ncleo excntrico.
b - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. A figura exibe Leptothrix, uma bactria
filamentosa associada frequentemente a Trichomonas. Estes ltimos apresentam ncleos
pequenos, excntricos.

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5 Citologia Inflamatria

Na infeco por Trichomonas vaginalis, o fundo dos esfregaos geralmente purulento, s vezes
sob a forma de acmulos focais de neutrfilos, que so conhecidos como balas de canho. H pseudo-
eosinofilia citoplasmtica pronunciada, e so comuns os halos perinucleares. Os ncleos podem ser vo-
lumosos, e pode haver carilise e cariorrexe. frequente a associao de Trichomonas com Leptothrix
vaginalis.

5.6 Infeces virais herpes-vrus


O herpes genital uma doena sexualmente transmissvel causada pelos vrus Herpes simplex
tipo 1 (HSV-1) e tipo 2 (HSC-2), este mais comum. Corresponde a um DNA-vrus de transmisso sexual.
A infeco se manifesta clinicamente por febre, indisposio, mialgia e vesculas na pele ou mucosas da
regio genital. Essas leses se rompem na sua evoluo com o aparecimento de lceras rasas que curam
espontaneamente dentro de duas a quatro semanas. comum a recorrncia da infeco depois de um
perodo de latncia onde o vrus permanece inativo nas razes dos nervos dorsais da medula espinhal. Os
fatores responsveis pela reativao do vrus so pouco conhecidos, atribuindo-se o estresse e a conse-
quente queda do estado imunitrio, um papel importante.
Caractersticas citolgicas: as alteraes desencadeadas pelo vrus afetam as clulas escamosas
parabasais, metaplsicas imaturas e endocervicais. Inicialmente se evidenciam citomegalia e cariomega-
lia. A seguir, devido degenerao, a cromatina se torna rarefeita e os ncleos assumem um aspecto fosco,
homogneo. Simultaneamente, restos persistentes de cromatina se depositam contra o folheto interno da
membrana nuclear, resultando na aparncia de borda nuclear espessada. frequente a multinucleao
onde os ncleos se amoldam uns aos outros. Em alguns casos, incluses intranucleares grandes podem ser
observadas, no devendo ser confundidas com nuclolos, estes ltimos geralmente menores e esfricos.
O citoplasma das clulas acometidas denso, opaco, devido a alteraes da estrutura do citoesqueleto e
necrose por coagulao das protenas.

a b

revestimento com
glicoprotena

nucleocapsdeo

tegumento

Figura 86 - Herpes-vrus.
a - Desenho representando a ultraestrutura do herpes-vrus.
b - Desenho mostrando as alteraes citopticas do herpes-vrus. A clula maior exibe citomegalia e
cariomegalia. H multinucleao, rarefao da cromatina e incluses (setas).

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Caderno de Referncia 1

a b


Figura 87 - Alteraes citopticas pelo herpes vrus.
a; b - Esfregaos cervicovaginais, Papanicolaou, 400x. Na figura a, clula multinucleada, com
amoldamento nuclear, rarefao da cromatina e marginao perifrica da cromatina, conferindo
espessamento s bordas nucleares. Em b, clulas multinucleadas, com amoldamento nuclear,
rarefao da cromatina e algumas incluses (setas).

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6 Alteraes reativas

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6 Alteraes Reativas

6. 1 Processo de reparao

6.1.1 Mecanismos e fases


Vrios tipos de agresso podem resultar na morte celular e perda de tecido (eroso ou ulcerao).
Os agentes agressores compreendem infeces, irradiao, traumas mecnicos ou trmicos. A reparao
o processo de reconstituio do tecido lesado, em que as clulas mortas so substitudas por clulas vi-
veis.
A reparao se d atravs de dois mecanismos:

Regenerao - h substituio de clulas por outras do mesmo tipo, restabelecendo-se a integri-


dade anatmica e funcional do tecido.
Fibrose - quando h maior perda de tecido, ultrapassando a capacidade de regenerao. Neste
caso, h um aumento do tecido conjuntivo (fibroblastos e colgeno).

Aps a perda de tecido, as clulas inflamatrias, inicialmente os neutrfilos e depois os macrfa-


gos, migram para a rea da leso com a finalidade de digerir e eliminar as clulas mortas e outros detritos.
A regenerao epitelial se inicia com as clulas basais (leso do epitlio escamoso da ectocrvice) ou as
clulas de reserva (leso do epitlio endocervical) adjacentes leso, que proliferam e migram para cobrir
o local do defeito. Primeiramente, se desenvolve uma nica camada de clulas com sinais de atividade
biolgica aumentada. Segue-se a multiplicao celular e, finalmente, a sua diferenciao. As clulas epite-
liais envolvidas so geralmente glandulares ou metaplsicas, sendo menos comuns as clulas escamosas.
Concomitantemente proliferao epitelial, se h perda de tecido conjuntivo, ocorre migrao de
fibroblastos para essa rea, onde proliferam ao lado da formao de novos vasos sanguneos. Inicialmente
os fibroblastos so jovens, com ncleos volumosos e nuclolos. Esse tecido que se desenvolve tambm
contm clulas inflamatrias (macrfagos, linfcitos e plasmcitos) e chamado tecido de granulao.
medida que os fibroblastos proliferam, sintetizam fibras colgenas que se tornam progressivamente mais
abundantes; o tecido de granulao finalmente liga as margens da leso. No estgio final, h acmulo de
colgeno e regresso dos canais vasculares. Dessa maneira, o tecido de granulao que iniciou o processo
de reparo evolui atravs de uma fibrose progressiva para um tecido fibroso adulto, restituindo as condi-
es normais do estroma que existia antes da leso.

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Caderno de Referncia 1

a b c d

Epitlio escamoso estratificado

Leso tecidual

Tecido fibroconjuntivo

Clulas inflamatrias e fibroblastos


Capitares Histologia - Clulas de Histologia - Clulas de
reparao epiteliais reparao mesenquimais

Figura 88 - Principais fases do processo de reparao.


a - H perda de tecido epitelial e fibroconjuntivo, resultante de trauma, infeco, entre outros. H a migrao de clulas
inflamatrias, inicialmente neutrfilos, depois macrfagos, com o objetivo de eliminar clulas mortas e outros detritos,
realizando a limpeza da rea da leso.
b - H neoformao de capilares na rea onde ocorreu a perda de tecido (rea da leso).
c - As clulas epiteliais das margens da leso comeam a proliferar e a migrar para a rea do defeito, constituindo ini-
cialmente uma nica camada de clulas que apresentam intensa atividade metablica. Concomitantemente, fibroblastos
tambm da vizinhana proliferam e migram para a rea da leso. Essas clulas mesenquimais so jovens, reativas (clulas
de reparao). Ao lado dos novos capilares e algumas clulas inflamatrias, representam o tecido de granulao.

[
d - As clulas epiteliais se multiplicam e se diferenciam, reconstituindo o epitlio que idntico ao original. Os fibroblastos
tambm proliferam e produzem fibras colgenas progressivamente em maior nmero, ao mesmo tempo em que ocorre a
regresso dos capilares. Finalmente, h a formao de cicatriz (fibrose).

Clulas Inflamatrias

Neutrfilos

Macrfagos

Linfcitos

[ Capilares

Fibroblastos
Tecido de
Granulao
Figura 89 - Elementos inflama-
trios que preenchem inicial-
mente a rea de perda de tecido
e o desenvolvimento posterior
do tecido de granulao.

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6 Alteraes Reativas

6.1.2 Caractersticas citolgicas


Nos esfregaos cervicais, o fundo, especialmente nas fases iniciais do processo de reparao,
pode conter exsudato inflamatrio. Contudo, habitualmente no so vistas hemcias lisadas, associadas a
cncer invasivo.
As clulas de reparao epiteliais representam clulas em regenerao (em multiplicao) e tm
boa coeso, aparecendo predominantemente em agrupamentos monoestratificados, algumas vezes am-
plos, com orientao nuclear na mesma direo (polaridade nuclear conservada). Clulas de reparao
isoladas so raras. Na maioria dos casos, o citoplasma plido a basoflico, refletindo a produo de RNA
e protenas. As bordas citoplasmticas so geralmente indistintas.
Os ncleos so arredondados, sem irregularidades das suas bordas. Apresentam-se aumentados
de volume (1 a 2,5 vezes o tamanho do ncleo de uma clula intermediria) e mostram, s vezes, leve
variao do tamanho. O aumento nuclear pode sugerir uma relao nucleocitoplasmtica anormal. A rima
cromatnica (borda nuclear) pode ser moderadamente espessada, mas esse espessamento uniforme em
cada ncleo. A cromatina finamente granular, mas os grnulos podem coalescer, ficando maiores quando
a atividade celular se intensifica. importante ressaltar que a distribuio da cromatina uniforme,
regular, ao contrrio do que acontece nas clulas malignas. A caracterstica nuclear mais marcante das
clulas de reparao o macronuclolo eosinoflico, relacionado ao aumento da sntese proteica. Ainda
que os nuclolos possam ser irregulares, as suas bordas e projees so arredondadas. Esse aspecto difere
dos nuclolos com ngulos e projees pontiagudas das clulas malignas. Como as clulas de reparao
esto se multiplicando rapidamente, so comuns as mitoses e h frequente multinucleao. As mitoses
so tpicas e a multinucleao representada por ncleos com caractersticas morfolgicas similares entre
eles.
As clulas de reparao tambm podem ser de origem mesenquimal (fibroblastos jovens na fase
de multiplicao), que aparecem na fase inicial do tecido de granulao.

a b c


Figura 90 - Clulas de reparao.
a - Clulas de reparao de origem epitelial. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 100x. Agrupamentos monoestratifi-
cados de clulas com citoplasma abundante (seta).
b - Clulas de reparao de origem epitelial. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. As clulas so coesas, com cito-
plasma abundante, mal delimitado, ncleos volumosos, s vezes mltiplos, e frequentes nuclolos proeminentes.
c - Clulas de reparao de origem epitelial. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. H uma figura de mitose (seta)
e infiltrao neutroflica (seta vermelha).

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Caderno de Referncia 1

a b c


Figura 91 - Clulas de reparao.
a - Clulas de reparao de origem epitelial provavelmente de origem endocervical. Esfregao cervicovaginal, Papanico-
laou, 400x. As clulas exibem ncleos volumosos, com bordas nucleares lisas, cromatina finamente granular e nuclelos
proeminentes.
b - Clulas de reparao de provvel origem mesenquimal. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Essas clulas so
alongadas, com ncleos volumosos exibindo frequente nuclolo.
c - Clulas de reparao de origem mesenquimal. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Correspondem a fibroblas-
tos reativos comuns no tecido de granulao.

Em algumas situaes, as clulas de reparao podem exibir anisocariose mais marcada, croma-
tina mais grosseira, hipercromasia, nuclolo atpico (em tamanho, nmero e/ou forma), alm de se apre-
sentarem mais frequentemente isoladas ou em conjuntos mais desorganizados. o que se conhece como
reparao atpica e que includa na categoria ASC (atipia de clulas escamosas) no Sistema Bethesda,
verso 2001. O diagnstico diferencial, nesse caso, compreende carcinoma escamoso no queratinizante
e adenocarcinoma endocervical. Os seguintes dados favorecem reparao:

Idade e histria da paciente, incluindo traumatismo recente como bipsia ou cauterizao e


infeces.
Ausncia de material necrtico (restos celulares, fibrina).
Maior coeso celular. Clulas isoladas so numerosas no carcinoma.
Orientao unidirecional dos ncleos, quando as clulas esto agrupadas. A sobreposio nuclear
mais comum nas clulas malignas.
a b


Figura 92 - Clulas de reparao atpicas.
a;b - Esfregaos cervicovaginais, Papanicolaou, 400x. Agrupamentos de clulas com citoplasma
abundante, ncleos volumosos com variao significativa do tamanho, cromatina granular e
nuclolos s vezes mltiplos e de forma anormal.

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6 Alteraes Reativas

6.2 Radioterapia
A irradiao frequentemente utilizada no tratamento do cncer, sendo particularmente eficaz na
destruio do carcinoma escamoso do colo uterino. As alteraes celulares submicroscpicas induzidas
pela radioterapia incluem: destruio ou leso do DNA nuclear, inibio da sntese de protenas e desnatu-
rao/coagulao das protenas. As clulas normais tambm so comprometidas, resultando na sua morte
ou em alteraes nucleares e citoplasmticas que podem permanecer durante longos anos.
O exame do esfregao cervical considerado um excelente mtodo no seguimento das pacientes
submetidas radioterapia por cncer de colo. O encontro de clulas malignas que persistem aps o tra-
tamento ou que reaparecem tempos depois possibilita a imediata interveno clinica e/ou cirrgica antes
mesmo da manifestao de qualquer sintoma.
importante ressaltar que aps o incio da radioterapia, durante um perodo entre quatro e oito
semanas, o esfregao cervical mostra abundante material necrtico, com muitas clulas inflamatrias e
ainda podem ser vistas clulas malignas. O exame citolgico, portanto, no indicado nessa fase para a
avaliao quanto persistncia da neoplasia.
Aps esse perodo, h o desaparecimento das clulas malignas, estabelecendo-se um padro cito-
lgico atrfico. As alteraes celulares so relacionadas fase aguda e fase crnica que se segue radio-
terapia. Nem sempre fcil a sua diferenciao com as clulas malignas. Por outro lado, o citopatologista
com pouca experincia nessa rea pode subestimar as alteraes, perdendo a oportunidade de detectar
precocemente cncer persistente ou recidivante.

6.2.1 Caractersticas citolgicas

Fase aguda
Aps dois ou seis meses do incio da radioterapia, o esfregao citolgico se apresenta mais lim-
po, mas ainda contm restos celulares e inflamao, sendo comum o aparecimento de vrios histicitos,
muitos deles multinucleados.
Uma das caractersticas mais comuns induzidas pela irradiao a citomegalia (macrcitos).
Essas clulas exibem aumento concomitante do citoplasma e do ncleo, de modo que no h alterao
ou a alterao da relao nucleocitoplasmtica mnima. As clulas podem assumir uma forma anormal
e o citoplasma geralmente mostra uma colorao bifsica (rosa e azul). Os vacolos citoplasmticos
so frequentes e podem conter neutrfilos degenerados ou outras clulas. H frequentes alteraes
degenerativas nucleares sob a forma de cromatina de aspecto borrado, cromatlise ou vacuolizao.
Clulas de reparao tambm so comuns e apresentam alteraes radigenas concomitantes, como
colorao citoplasmtica bifsica e multinucleao.
As clulas glandulares endocervicais e endometriais tambm so sensveis radioterapia,
evidenciando-se clulas de forma anormal, com aumento do citoplasma e do ncleo, alm de frequente
nuclolo.
A falta de alteraes celulares associadas irradiao indica, geralmente, resposta insatisfatria ao
tratamento, podendo representar um sinal de mau prognstico para a paciente.

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Caderno de Referncia 1

Alteraes celulares associadas radioterapia


Alteraes Alteraes Caractersticas
Nucleares Citoplasmticas Adicionais
Aumento nuclear com Aumento citoplasmtico Numerosos histicitos, s
manuteno da relao N/C vezes multinucleados

Cromatina finamente Colorao bifsica Clulas de reparao


granular (anfofilia/policromasia)

Formas bizarras com


Hipercromasia/ prolongamentos
normocromasia
Canibalismo (fagocitose)

Bi/multinucleao Halos, vacolos,


hialinizao
Vacolos intranucleares

Cariorrexe, picnose
Fase Crnica
So as alteraes que persistem seis meses depois da exposio irradiao. Essas alteraes
podem permanecer durante anos e s vezes por toda a vida. comum o encontro de macrcitos, clulas
pleomrficas e clulas com citoplasma anfoflico ou policromtico. A multinucleao e a vacuolizao
citoplasmtica so menos proeminentes. O esfregao apresenta um padro atrfico, desaparecendo geral-
mente a inflamao e as clulas de reparao.

6.2.2 Carcinoma persistente e carcinoma recorrente


O carcinoma persistente diagnosticado no esfregao cervicovaginal, quando clulas malignas
so identificadas no curso do tratamento radioterpico ou imediatamente aps o seu trmino. Indica ra-
diorresistncia das clulas neoplsicas, sendo assim relacionado a um pior prognstico para a paciente.
As clulas malignas persistentes exibem, alm das alteraes relacionadas irradiao, outras que
so associadas malignidade. Assim, aliados ao pleomorfismo e hipercromasia comuns nas clulas afe-
tadas pela irradiao, h espessamento das bordas nucleares e uma cromatina bem preservada grosseira e
irregularmente distribuda. Identifica-se tambm aumento da relao nucleocitoplasmtica. A presena de
clulas queratinizadas, pleomrficas, pode indicar malignidade. O critrio mais confivel para estabelecer
a viabilidade das clulas neoplsicas o encontro de mitoses.

Diferenciao entre clulas irradiadas benignas e malignas persistentes


Clulas benignas Clulas malignas
Relao nucleocitoplasmtica Alterao da relao
conservada nucleocitoplasmtica

Cromatina finamente granular ou de Membrana nuclear espessada


aspecto borrado

Hipercromasia quando ocorre Cromatina preservada, grosseira,


picnose distribuda irregularmente

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6 Alteraes Reativas

O carcinoma recorrente representado no esfregao cervical pela identificao de clulas malig-


nas, seis meses aps o trmino da radioterapia. Essas clulas no exibem os efeitos da radioterapia.

a b

Figura 93 - Alteraes asso-


ciadas radioterapia.
c
d a;
b; c; d - Esfregaos cervico-
vaginais, Papanicolaou, 400x.
Na figura a, vacuolizao ci-
toplasmtica e em b, pseudo-
canibalismo. A figura c exibe
citomegalia, policromasia
e binucleao, enquando c
revela citomegalia, ncleos
pleomrficos, com cromatina
borrada.
6.3 Deficincia de cido flico/vitamina B12

O folato (cido flico) e a vitamina B12 so coenzimas envolvidas na sntese de DNA e conse-

quentemente na diviso celular. As alteraes citolgicas nos esfregaos cervicais podem anteceder por
vrias semanas as alteraes megaloblsticas na medula ssea. A deficincia de cido flico mais co-
mum nas usurias de contraceptivos orais, na ps-menopausa, na gravidez e na lactao. As alteraes
citolgicas so similares quelas encontradas na leso do DNA pela radioterapia.
6.3.1 Caractersticas citolgicas
A deficincia de cido flico/vitamina B12 pode levar a alteraes nas clulas cervicais, incluindo:
Macrocitose, que corresponde a clulas superficiais e principalmente intermedirias, com
aumento citoplasmtico e nuclear. Estas clulas no so especficas dessa condio e podem ser
encontradas tambm na radioterapia e infeco pelo HPV.
Aumento nuclear (cerca de duas vezes o tamanho do ncleo de uma clula normal do mesmo
tipo), com manuteno da relao nucleocitoplasmtica.
Palidez nuclear, prega longitudinal e dobramento nuclear.
Bi ou multinucleao.
Citoplasma plido, s vezes com anfofilia.
Vacuolizao citoplasmtica que pode ser pronunciada e s vezes contm neutrfilos ou outras clulas.
Formas celulares bizarras, s vezes com projees citoplasmticas.
Neutrfilos com ncleos hipersegmentados (seis ou mais lobos).
6.3.2 Diagnstico citolgico diferencial
As alteraes citolgicas referidas acima podem conduzir falsa interpretao de ASC-US ou
mesmo leso intraepitelial escamosa de baixo grau. Quando h frequente citomegalia e os ncleos so
hipocromticos, aconselhvel um comentrio no relatrio do resultado do exame sobre a possibilidade

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Caderno de Referncia 1

das alteraes celulares decorrerem da deficincia de cido flico, com a recomendao de suplementao
vitamnica e reavaliao citolgica dentro de seis meses. Geralmente h o desaparecimento das alteraes
citolgicas, comprovando-se a sua relao com a deficincia de cido flico.

Figura 94 - Alteraes celulares


e c associadas deficincia de
a cido flico.
b a - Citomegalia.
b - Binucleao.
c - Multinucleao.
d d - Aumento nuclear.
c
e - Ncleo dobrado.
f
f - Prega nuclear.

a b

d
c

Figura 95 - Alteraes citolgicas associadas deficincia de cido flico/vitamina B12.



a - Citomegalia. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 100x.
b - Citomegalia, anfofilia (policromasia) e binucleao. Esfregao cervicovaginal, Papanico-
laou, 400x.
c - Citomegalia, policromasia e ncleo dobrado. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou,
400x.
d - Citomegalia, cariomegalia e fendas nucleares. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou,
400x.

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6 Alteraes Reativas

6.4 Alteraes celulares associadas ao dispositivo contraceptivo intrauterino (DIU)


O uso do DIU por tempo prolongado causa irritao mecnica crnica e determina, s vezes, alte-
raes reativas das clulas glandulares endometriais, endocervicais e metaplsicas escamosas.

6.4.1 Caractersticas citolgicas


As clulas glandulares endometriais podem descamar em qualquer fase do ciclo menstrual. Elas
se apresentam agrupadas, mostram proeminente vacuolizao citoplasmtica e s vezes infiltrao neu-
troflica. Os ncleos so volumosos, ocasionalmente com alteraes degenerativas, frequentemente ex-
cntricos e so comuns os nuclolos de grande tamanho. Outro padro que pode se associar ao uso do
DIU representado por clulas isoladas, pequenas, com ncleos hipercromticos e aumento da relao
nucleocitoplasmtica, simulando clulas de leso intraepitelial escamosa de alto grau.
Nos esfregaos das usurias de DIU, podem ser encontradas microcalcificaes. registrada uma
taxa elevada de Actinomyces sp. nessas mulheres, proporcional ao tempo de uso do DIU.
a b

Figura 96 - Alteraes celulares associadas ao uso do DIU.


a; b - Esfregaos cervicovaginais, Papanicolaou, 400x. Observar os conjuntos de clulas arredondadas, com
vacuolizao citoplasmtica proeminente, ncleos excntricos, aumentados de volume, com o aspecto de
clulas em anel de sinete. Essas clulas podem ser confundidas com aquelas associadas ao adenocarcinoma
especialmente endometrial.
6.4.2 Diagnstico citolgico diferencial
As alteraes celulares acentuadas relacionadas ao DIU podem ser difceis de interpretar e
diferenciar daquelas associadas ao adenocarcinoma. Ateno s informaes clnicas, considerando a
idade jovem da paciente e a referncia ao uso de DIU, o que pode auxiliar no reconhecimento da natureza
benigna das alteraes.

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7 Clulas escamosas
atpicas

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7 Clulas Escamosas Atpicas

7.1 Introduo
Em 1991 foi introduzida pelo Sistema Bethesda a categoria Atipia de clulas escamosas de signifi-
cado indeterminado (ASCUS), devido necessidade de padronizar nomenclaturas antigas e pouco escla-
recedoras e de se aplicar uma terminologia uniforme queles casos onde se encontravam clulas anormais,
porm com caractersticas insuficientes para um diagnstico definitivo de leso intraepitelial escamosa.
O uso dessa categoria resultou na diminuio das taxas de resultados citolgicos falso-positivos e falso-
-negativos registrados anteriormente e que refletiam a falta de uma nomenclatura especfica que traduzisse
a incerteza, a dvida na interpretao diagnstica de alguns casos. A categoria ASCUS foi dirigida na
ocasio s clulas que mostravam alteraes mais significativas que aquelas encontradas nos processos
reativos, porm menos acentuadas com relao s leses intraepiteliais escamosas (NIC/displasias). Re-
comendava-se ainda qualificar ASCUS em dois subgrupos: favorecendo processo reativo ou favorecendo
processo pr-neoplsico. Mas sempre pareceu duvidosa essa dicotomizao, pois no havia sentido em
subclassificar uma categoria que foi introduzida para designar a incerteza no diagnstico citolgico.
7.2 Frequncia
O Sistema Bethesda estipulou a taxa mxima de 5% para ASCUS do total de espcimes citolgi-
cos avaliados, representando no mximo duas a trs vezes o nmero de leses intraepiteliais escamosas de
baixo grau de um determinado laboratrio. Em 1993, uma pesquisa do Colgio Americano de Patologis-
tas registrou 3,5 milhes de casos por ano diagnosticados citologicamente como ASCUS, com uma taxa
variando entre 0,2% a 9% e uma mdia de 2,8% entre os laboratrios nos EUA. Essa ampla variao dos
percentuais traduz a falta de reprodutibilidade na adoo dos critrios diagnsticos, com citopatologistas
mais flexveis ou mais rgidos na aplicao da terminologia, o que tambm relacionado ao grau de ex-
perincia desses profissionais.
Quanto associao entre ASCUS e leses pr-cancerosas diagnosticadas no exame histopatol-
gico, foi posteriormente comprovado que o risco era significativamente maior quando as anormalidades
citolgicas comprometiam clulas metaplsicas imaturas, 32% representando leses pr-cancerosas, 60%
delas correspondendo a leses de alto grau.
Com a introduo da categoria ASCUS, triplicou o nmero de esfregaos anormais nos EUA, com
grande impacto econmico, considerando que mulheres com esse diagnstico so consideradas de risco
para leses pr-cancerosas e assim submetidas a condutas clnicas diferenciadas e mais onerosas em rela-
o ao restante da populao. Diante da baixa reprodutibilidade diagnstica de ASCUS, questionou-se a
sua validade como categoria e a consequente relao custo-benefcio. No final, optou-se pela permanncia
da categoria com modificaes nos critrios citolgicos para o seu diagnstico, tendo em vista que a sua
remoo poderia levar reduo da sensibilidade e do valor preditivo do teste de Papanicolaou.
7.3 Classificao
Como uma resposta a essas questes, em 2001 na nova verso do Sistema Bethesda foi introduzi-
da a nomenclatura Atipia de clulas escamosas (ASC), em substituio Atipia de clulas escamosas de
significado indeterminado (ASCUS). Os critrios para a categoria ASC foram refinados, e atualmente se
referem s alteraes citolgicas sugestivas de leso intraepitelial escamosa, que so quantitativamente ou
qualitativamente insuficientes para o seu diagnstico definitivo. Foi eliminado da verso atual do Sistema
Bethesda a qualificao favorecendo reativa ou sem outra especificao. Atualmente ASC subdividido
em dois grupos: ASC-US atipia de clulas escamosas de significado indeterminado e ASC-H atipia
de clulas escamosas no se pode excluir leso de alto grau. Essa subclassificao baseada no tipo de
clulas comprometidas (clulas escamosas maduras versus clulas escamosas imaturas), j que se mos-
trou um bom indicador de previso das leses pr-cancerosas. Na deteco e gradao das anormalidades

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Caderno de Referncia 1

nucleares, fundamental a correlao com as clulas normais da mesma origem.


A subcategoria ASC-US compreende cerca de 90% das atipias de clulas escamosas (ASC) e se
refere a alteraes sugestivas de leso intraepitelial escamosa de baixo grau. J a subcategoria ASC-H
representa menos de 10% das atipias de clulas escamosas (ASC) e tem um maior valor preditivo para
leses intraepiteliais de alto grau (NIC 2 e NIC 3) subjacentes que a subcategoria ASC-US.

7.4 Atipia de clulas escamosas de significado indeterminado ASC-US


Como foi comentado anteriormente, representam alteraes sugestivas de leso intraepitelial esca-
mosa de baixo grau, mas que so qualitativamente ou quantitativamente insuficientes para a interpretao
definitiva.

7.4.1 Critrios citolgicos

Ncleos com aproximadamente 2,5 a 3 vezes a rea do ncleo de uma clula intermediria
normal.
Relao nucleocitoplasmtica discretamente aumentada.
Mnima hipercromasia nuclear, leves irregularidades da distribuio da cromatina ou da forma
nuclear.
Anormalidades nucleares associadas a clulas com citoplasma denso, orangeoflico (paraqueratose
atpica).

Clulas da categoria ASC-US tm o tamanho das clulas escamosas superficiais e intermedi-


rias. Tambm so includas nessa subcategoria, clulas redondas ou ovais com aproximadamente 1/3 do
tamanho das clulas superficiais, lembrando clulas metaplsicas grandes ou clulas intermedirias das
camadas mais profundas. As clulas escamosas exibindo alteraes sugestivas porm no definitivas de
infeco pelo HPV pertencem condio ASC-US.
a b c

Figura 97 - Comparao entre clulas escamosas maduras normais, ASC-US e leso intraepitelial escamosa de baixo grau
(NIC 1 / displasia Leve) em esfregao cervical.
a - Clulas escamoss normais. A seta aponta uma clula intermediria. Papanicolaou, 400x.
b - ASC-US. Uma das clulas intermedirias (seta) apresenta ncleo hipercromtico, aproximadamente 2,5 vezes maior que
o ncleo da clula intermediria normal vizinha. Papanicolaou, 400x.
c - Leso intraepitelial escamosa de baixo grau (NIC 1/ displasia leve). Nessa figura, uma das clulas intermedirias (seta)
exibe ncleo significativamente aumentado de tamanho (trs vezes o tamanho do ncleo da clula normal ao lado), hiper-
cromasia e irregularidades da borda nuclear.

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7 Clulas Escamosas Atpicas

a b

c d


Figura 98 - ASC-US: caractersticas citomorfolgicas.
a - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 100x. Clula escamosai ntermediria exibindo dis-
creto aumento nuclear e hipercromasia (seta). Comparar com as demais clulas normais.
b - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Clula escamosa madura (intermediria) com
ncleo discretamente aumentado de tamanho. O ncleo da clula assinalada levemente hi-
percromtico e exibe aproximadamente 2,5 vezes o tamanho dos ncleos de clulas intermedi-
rias normais.
c - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Clula escamosa intermediria com discreto
aumento nuclear, hipercromasia e leve irregularidade da borda nuclear (seta).
d - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 100x. Clulas metaplsicas escamosas em fase final
de maturao, exibindo discreto aumento nuclear e hipercromasia (seta).
As clulas paraqueratticas atpicas representam clulas escamosas queratinizadas em miniatura,
com citoplasma denso, habitualmente orangioflico, com pleomorfismo (formas caudadas ou alongadas)
e/ou exibindo aumento ou hipercromasia nuclear. As clulas paraqueratticas atpicas so consideradas
por alguns autores como pequenos disqueratcitos. s vezes clulas escamosas anormalmente queratini-
zadas so do tamanho padro e revelam aumento nuclear, hipercromasia, cromatina condensada e leves ir-
regularidades da borda nuclear. No ltimo caso, essas clulas (disqueratcitos), dependendo da intensida-
de das alteraes nucleares, podem representar ASC-US ou leso intraepitelial escamosa. Especialmente
nos esfregaos atrficos, as clulas parabasais com alteraes degenerativas podem apresentar citoplasma
alaranjado e ncleos parecendo anormais, s vezes sendo difcil a sua diferenciao com clulas paraque-
ratticas atpicas (ASC-US). Contudo, na atrofia h outras caractersticas citolgicas que possibilitam o
seu reconhecimento.

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Caderno de Referncia 1

a b

Figura 99 - ASC-US: paraqueratose atpica.


a - Agrupamento de clulas queratinizadas. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. A
queratinizao anormal demonstrada pelo citoplasma orangeoflico, denso. Os ncleos so
hipercromticos, com leves alteraes da forma.
b - Clula paraquerattica atpica (seta). Amostra cervical, citologia de meio lquido, Papani-
colaou, 400x. Ao lado de clulas escamosas intermedirias normais, clula em miniatura com
citoplasma orangeoflico, binucleada. Os ncleos so aumentados de volume, hipercromticos
e levemente irregulares.

Em algumas ocasies, so vistas clulas escamosas com atipias nucleares maiores que aquelas
atribudas a ASC-US, porm associadas a alteraes degenerativas significativas devido dessecao
da amostra, esmagamento das clulas durante a confeco do esfregao ou falhas no processamento
laboratorial dos espcimes especialmente na colorao. recomendada a incluso desses casos na
categoria ASC-US. Porm essa no uma matria de consenso, alguns autores preferindo adotar a
terminologia displasia no graduada.
a b

Figura 100 - ASC-US versus displasia no graduada.


a;b - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Clulas escamosas com ncleos aumentados
de volume, hipercromticos, com a cromatina de aspecto borrado. H alteraes celulares
degenerativas resultantes de artefatos de esmagamento e dessecao das clulas. difcil
estabelecer a intensidade real das alteraes nucleares, as quais podem ser subestimadas ou
supervalorizadas devido s alteraes degenerativas concomitantes. A terminologia ASC-US
aconselhvel nessa situao, embora alguns autores considerem melhor classificar esse tipo
de situao como displasia no graduada, j que o tamanho dos ncleos excedem queles
associados a ASC-US.
b - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Agrupamento de clulas escamosas com
ncleos volumosos, variando de tamanho, hipercromticos, com cromatina borrada. H
alteraes degenerativas importantes, no permitindo a avaliao da estrutura cromatnica e
a aferio das bordas nucleares.

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7 Clulas Escamosas Atpicas

7.4.2 Condies que podem simular ASC-US

Alteraes reativas ou degenerativas - Nesses casos, as alteraes nucleares so geralmente difusas.


Compreendem: tumefao/retrao nuclear; hipercromasia ou hipocromasia nuclear; cromatina
com grumos arredondados e com limites borrados; alteraes citoplasmticas (pseudoeosinofilia,
vacuolizao citoplasmtica, halos perinucleares entre outras).
Deficincia de cido flico/vitamina B12 (citomegalia, discreto aumento do volume nuclear,
ncleos dobrados).
Leso intraepitelial escamosa de baixo grau (NIC1/displasia leve). Caracterizado por clulas
escamosas superficiais e intermedirias com ncleos maiores que trs vezes o tamanho dos
ncleos das clulas intermedirias normais, exibindo ainda irregularidades das bordas nucleares e
hipercromasia mais intensa.
a b

c d


Figura 101 - Condies que podem simular ASC-US.
a - Alteraes reativas associadas a processo inflamatrio. Esfregao cervicovaginal,
Papanicolaou, 100x. Clulas com ncleos aumentados de tamanho, de aspecto borrado.
O citoplasma de uma das clulas exibe anfofilia e clareamento perinuclear, lembrando
coilocitose. Nesse caso em particular, o aumento difuso nuclear e a presena de Candida sp.
favorece alterao reativa, assim, no deve ser categorizado como ASC-US. aconselhvel
uma nova citologia aps tratamento da infeco, para avaliao oncolgica confivel.
b - Alteraes citolgicas sugestivas de deficincia de cido flico/vitamina B12. Esfregao
cervicovaginal, Papanicolaou, 100x. Apesar do aumento nuclear em algumas clulas
escamosas intermedirias, h citomegalia concomitante (setas), no se incluindo na categoria
ASC-US. Nessa situao, sugere-se suplementao vitamnica e reavaliao citolgica dentro
de seis meses.
c; d - Leso intraepitelial escamosa de baixo grau (NIC 1/displasia leve). Esfregaos
cervicovaginais, Papanicolaou, 400x. Comparar o tamanho dos ncleos das clulas assinaladas,
com o tamanho de outros ncleos (circulados) de clulas normais tambm intermedirias. Os
ncleos das clulas assinaladas tm mais de trs vezes o tamanho dos ncleos das clulas
normais. Alm do aumento nuclear h hipercromasia. A clula assinalada na figura b mostra
binucleao.

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Caderno de Referncia 1

7.5 Atipia de clulas escamosas no podendo excluir leso de alto grau - ASC-H
Compreende as alteraes citolgicas sugestivas mas no definitivas para o diagnstico de leso
intraepitelial escamosa de alto grau. Anteriormente, a maioria desses casos era conhecida como metaplasia
escamosa imatura atpica. Compreendem aproximadamente 5% a 10% dos casos includos na categoria
geral ASC. Mulheres com esfregaos classificados como ASC-H apresentam taxas bem mais elevadas de
leses pr-cancerosas, especialmente leses de alto grau no exame histopatolgico, em relao quelas
com esfregaos citolgicos subtipados como ASC-US. Foi registrado para o ASC-H uma associao de
77% com leses intraepiteliais escamosas, 88% delas correspondendo a leses de alto grau.
Considerando ainda a categoria ASC-H, devem ser abordadas duas condies pouco conhecidas,
especialmente pelos citopatologistas: a metaplasia papilar imatura e a metaplasia imatura atpica. As
duas leses so diagnosticadas apenas pelo exame histopatolgico e a citologia tem papel limitado
na sua caracterizao. A metaplasia papilar imatura atpica, ou condiloma imaturo, uma leso rara,
representada histologicamente pela proliferao de clulas escamosas imaturas com atipia citolgica, que
assume arquitetura papilar. associada infeco pelo HPV, habitualmente os tipos de baixo risco, 6 e
11. considerada uma leso intraepitelial escamosa de baixo grau que envolve a zona de transformao.
Contudo, devido imaturidade celular e ausncia de coilocitose, muito difcil a sua diferenciao com
as leses intraepiteliais escamosas de alto grau (NIC 3).
Com relao metaplasia imatura atpica, corresponde histologicamente a uma proliferao
escamosa da zona de transformao e glndulas endocervicais associada a esfregaos citolgicos e
exame colposcpico anormais. uma leso de significado clnico e biolgico incertos, mas de um modo
geral considerada uma infeco de clulas metaplsicas escamosas imaturas pelo HPV, com um perfil
semelhante leso de baixo grau. O seu diagnstico histolgico difcil devido a sua semelhana com
NIC 3. Essas leses devem ser lembradas pelo citopatologista e reforam a necessidade de ser cauteloso
quanto deteco de clulas metaplsicas atpicas nos esfregaos cervicovaginais. Assim, quando os
critrios citomorfolgicos so sutis, mal definidos, a aplicao da terminologia ASC-H prefervel leso
intraepitelial escamosa de alto grau. A definio diagnstica da metaplasia papilar imatura atpica dada
pelo estudo histopatolgico, muitas vezes sendo necessria a complementao com a imunohistoqumica
para o p16 e CK 17.

7.5.1 Critrios citolgicos

Clulas isoladas ou distribudas em pequenos conjuntos.


Clulas do tamanho de uma clula metaplsica com ncleos 1,5 a 2 vezes maiores que aqueles
das clulas metaplsicas normais.
Aumento da relao nucleocitoplasmtica (maior que na clula metaplsica normal).
Leve hipercromasia nuclear.
Leve irregularidade nuclear.
Cromatina finamente granular uniformemente distribuda ou condensada.

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7 Clulas Escamosas Atpicas

a b c

d e f

Figura 102 - ASC-H: caractersticas citolgicas


a - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou,400x. Clulas do tipo metaplsico exibindo ncleos aumentados de volume
com aumento da relao nucleocitoplasmtica. H leve alterao da forma dos ncleos e leve hipercromasia nuclear. H
alteraes degenerativas nucleares sobrepostas (seta).
b - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Clulas de origem metaplsica com aumento nuclear e aumento da
relao nucleocitoplasmtica, leve hipercromasia nuclear e raramente discreta irregularidade da borda nuclear (seta).
c - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Clulas imaturas (seta) com aumento da relao nucleocitoplasmtica,
leves irregularidades das bordas nucleares, hipercromasia nuclear e cromatina de aspecto borrado refletindo alteraes
degenerativas.
d - Amostra cervical, citologia de meio lquido, Papanicolaou, 400x. Conjunto frouxo de clulas metaplsicas imaturas,
revelando aumento nuclear, aumento da relao nucleocitoplasmtica, hipercromasia e binucleao.
e - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Clulas imaturas em agrupamento com perda da polaridade nuclear. As
clulas exibem ncleos levemente hipercromticos, com discreta variao do tamanho, com leve alterao da forma, mas
sem irregularidades das bordas nucleares e sem alteraes da estrutura cromatnica.
f - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Clulas muito pequenas, imaturas, do tamanho aproximado das clulas
de reserva, com leves alteraes da forma nuclear e hipercromasia.
7.5.2 Condies que podem simular ASC-H
Clulas de reserva e metaplsicas imaturas
A diferenciao s vezes difcil porque essas clulas tambm so imaturas, exibindo citoplasma
escasso e uma relao nucleocitoplasmtica aumentada. Contudo, nas clulas de reserva e metaplsicas
imaturas, a cromatina distribuda uniformemente e no h irregularidades das bordas nucleares.
Leso intraepitelial escamosa de alto grau (NIC 2 e NIC 3)
Nessa condio, as clulas de origem metaplsica exibem ncleos com hipercromasia mais
acentuada, frequentes irregularidades das bordas nucleares e maior contedo cromatnico, que pode se
apresentar grosseiramente granular. De modo geral, h tambm maior nmero de clulas anormais. Na
atipia de clulas escamosas no se pode excluir leso de alto grau (ASC-H), apesar da imaturidade celular,
as alteraes nucleares so sutis e a cromatina pode se mostrar mal definida, s vezes de aspecto borrado.

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Caderno de Referncia 1

a b



Figura 103 - Condies que podem simular ASC-H.
a - Clulas de reserva. Esfregao citolgico cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. No
h anormalidades nucleares. Contudo a raridade dessas clulas nos esfregaos e a sua
imaturidade confirmada pelo aumento da relao nucleocitoplasmtica podem induzir a
falsa interpretao de ASC-H ou at mesmo de leso de alto grau.
b - Clulas metaplsicas reativas. Esfregao citolgico cervicovaginal, Papanicolaou, 400x.
A imaturidade celular sempre preocupa o citopatologista, e quando se associa a alteraes
reativas, como mostrado nessa figura, pode levar a sua incluso na categoria ASC-H.
importante observar que, diferentemente do ASC-H, no h hipercromasia nuclear.
7.6 Outras condies includas na categoria de clulas escamosas atpicas - ASC
H outras condies includas na categoria clulas escamosas atpicas ASC, com enquadramento
difcil em um dos subgrupos.
7.6.1 Reparo atpico
As clulas envolvidas so de origem mal definida (metaplsicas escamosas ou glandulares) e
apresentam alteraes que excedem quelas relacionadas ao processo de reparao padro.
Caractersticas citolgicas
Variao significativa do tamanho nuclear.
Cromatina de distribuio irregular ou grosseiramente granular.
Nuclolo s vezes mltiplo, variando de tamanho e forma.
Tendncia dissociao celular.
Discreta perda da polaridade nuclear, com sobreposio celular.
De acordo com o Sistema Bethesda (2001), a reparao atpica pode ser subclassificada como ASC-
US ou ASC-H, dependendo da intensidade das alteraes nucleares. Na verdade, difcil o enquadramento
dessa condio at mesmo como atipia de clulas escamosas - ASC, j que nem sempre possvel
determinar a origem, escamosa ou glandular, das clulas envolvidas. Por outro lado, na reparao atpica
a dificuldade de diferenciao no com leso intraepitelial escamosa de baixo grau ou leso intraepitelial
escamosa de alto grau como acontece em relao ao ASC-US e ASC-H, respectivamente. Na reparao
atpica a diferenciao citolgica deve ser feita especialmente com carcinoma escamoso de grandes
clulas no queratinizante e adenocarcinoma. Diante dessas consideraes parece pouco esclarecedor
aplicar a terminologia ASC-US ou ASC-H considerando o reparo atpico. Talvez a melhor alternativa
seja designar esses casos apenas como reparao atpica. aconselhvel um comentrio adicional no
laudo, assinalando a dificuldade no diagnstico diferencial com neoplasias malignas e uma orientao no
sentido de se realizar exame colposcpico e bipsia se for identificada leso significativa. Caso no se
encontrem anormalidades colposcpicas, indicada repetio do exame citolgico dentro de trs meses
para acompanhar a evoluo do processo.

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7 Clulas Escamosas Atpicas

a b

Figura 104 - Clulas de reparao atpicas.


a; b - Atipia de clulas escamosas (ASC). Clulas de reparao atpicas. Na figura a, clulas com
tendncia dissociao, incomum na reparao tpica. Os ncleos exibem aumento nuclear,
anisocariose significativa e s vezes h nuclolos mltiplos de configurao anormal (seta).
Na figura b, h um conjunto de clulas com citoplasma abundante, mal delimitado, ncleos
volumosos, com discreta alterao da polaridade nuclear. As bordas nucleares so lisas, mas
os nuclolos mltiplos e proeminentes de configurao anormal causam apreenso.

7.6.2 Condies que podem simular reparao atpica

Carcinoma escamoso no queratinizante de grandes clulas.


Adenocarcinoma endocervical.
Reparao padro.

7.7 Atipia de clulas escamosas associadas atrofia



Critrios citomorfolgicos

Aumento nuclear no mnimo duas vezes o tamanho de um ncleo de uma clula parabasal normal.
Hipercromasia nuclear, irregularidades do contorno ou na distribuio da cromatina.
Pleomorfismo celular (clulas em raquete ou fusiformes).

Parece que a hipercromasia e a irregularidade da borda nuclear representam as alteraes de maior
risco para o diagnstico de leso subsequente.
Essa condio diagnosticada como ASC-US pela maioria dos autores, provavelmente devido a
sua baixa frequncia de associao com leso significativa no exame histopatolgico. Contudo, aqui h
uma aparente discrepncia na terminologia, uma vez que as clulas com alteraes nucleares so imaturas
devido atrofia e portanto seria mais apropriado incluir esse quadro citolgico no sub-grupo ASC-H. Para
evitar discusses nesse sentido, esse quadro citolgico pode ser chamado Atipia de clulas escamosas
associada atrofia - ASC, no subclassificando-a, ou seja, no incluindo-a na categoria ASC-US ou ASC-
-H. Em caso de dvida recomendado o teste estrognico de proliferao celular. A repetio do exame
citolgico poucos dias depois da aplicao do estrgeno local possibilita a confirmao ou excluso das
anomalidades citolgicas prvias, uma vez que tais alteraes persistem nas leses pr-cancerososas ou
malignas.

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Caderno de Referncia 1

a b

Figura 105 - Atipia de clulas escamosas associada


atrofia.
a - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 100x. Conjunto de clulas imaturas com ncleos
hipercromticos, levemente irregulares.
b - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Agrupamento frouxo de clulas imaturas
exibindo ncleos volumosos, hipercromticos, discretamente irregulares.

Condies que podem simular atipia de clulas escamosas associada atroa

Alteraes reativas e/ou degenerativas relacionadas atrofia: a ausncia de irregularidade nucle-


ar e a cromatina mal definida auxiliam na diferenciao com atipia associada atrofia.
a b

c d

Figura 106 - Caractersticas citolgicas associadas atrofia.


a; b - Pleomorfismo celular associado atrofia. Esfregaos cervicovaginais, Papanicolaou, 400x. Em a, as clulas so
pleomrficas (seta) com ncleos frequentemente fragmentados (cariorrexe). O fundo granular, caracterstico da atrofia
avanada associada a processo inflamatrio. Em b, h pleomorfismo celular, mas os ncleos so bem preservados, sem
atipias nucleares.
c - Pseudossinccio associado atrofia. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. O arranjo de clulas com acentuada
sobreposio causa apreenso devido semelhana com os conjuntos celulares sinciciais encontrados nas leses pr-
-cancerosas de alto grau. Contudo, o aspecto uniforme dos ncleos e as bordas nucleares lisas mostrados caracterizam
apenas atrofia.
d - Glbulos azuis. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Correspondem a estruturas basoflicas mal definidas,
que podem ser confundidas com ncleos atpicos degenerados. Porm no h estrutura cromatnica evidente. Os glbulos
azuis so de origem indeterminada, talvez representando condensaes de muco ou clulas parabasais degeneradas.

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7 Clulas Escamosas Atpicas

7.8 Conduta clnica diante dos esfregaos citolgicos includos na categoria atipia de clulas
escamosas ASC
A Nomenclatura Brasileira para laudos cervicais e condutas preconizadas recomenda que as
pacientes com esfregaos includos nessa categoria sejam abordadas de acordo com o subtipo da atipia de
clulas escamosas ASC.
Abaixo, o esquema proposto pelo Ministrio da Sade do Brasil Inca (2006) quanto conduta
clnica dirigida s mulheres com esfregaos includos na subcategoria ASC-US.

Repetir citologia em
seis meses

Positiva
Negativa sugestiva de leso
igual ou mais grave

Repetir citologia em Colposcopia


seis meses

Positiva
Negativa sugestiva de leso Sem leso Com leso
igual ou mais grave

Repetir citologia em
Rotina Bipsia
seis meses

Rotina aps duas


Recomendao
citologias consecutivas
negativas especfica

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Caderno de Referncia 1

A seguir, o esquema proposto pelo Ministrio da Sade do Brasil INCA (2006), quanto conduta
clnica dirigida s mulheres com esfregaos includos na subcategoria ASC-H.

Colposcopia

Com leso Sem leso

Bipsia Possibilidade de
reviso da lmina

Possvel mas no
Recomendao Possvel e altera o altera o laudo, ou
especfica laudo impossvel

Conduta de acordo Repetir citologia e


com o novo laudo colposcopia em
citolgico seis meses

Aps duas citologias Citologia sugestiva de Citologia sugestiva


consecutivas leso de baixo grau de leso de igual
negativas ou menos grave ou mais grave

Rotina Conduta especfica *Mtodos


Excisionais

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8 Leses pr-cancerosas e
carcinoma escamoso
do colo uterino

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8 Leses Pr-Cancerosas e Carcinoma Escamoso do Colo Uterino

8.1 Aspectos epidemiolgicos


O carcinoma do colo uterino um dos tumores malignos mais frequentes em mulheres, ocupando
o segundo lugar no mundo em relao incidncia e mortalidade, sobrepujado apenas pelo cncer
de mama. Em nvel global so atribudos mais de 473 mil novos casos de cncer cervical e 253 mil
mortes relacionadas a essa neoplasia a cada ano, predominantemente nos pases em desenvolvimento. A
inexistncia ou a baixa eficincia dos programas de preveno (rastreamento citolgico) apontada como
a provvel causa da elevada incidncia do cncer de colo nesses pases. No Brasil, considerando o ano
de 2012, a expectativa de 17.540 casos novos de cncer do colo do tero, com um risco estimado de 17
casos para cada cem mil mulheres.
O teste de Papanicolaou a principal estratgia utilizada nos programas de controle do cncer
do colo do tero. No Brasil, o Ministrio da Sade determina que o exame citolgico seja realizado
prioritariamente em mulheres com idade entre 25 a 64 anos.

8.2 Morfognese do carcinoma escamoso infeco pelo HPV


As evidncias epidemiolgicas e laboratoriais apontam a estreita relao entre o HPV e o cncer
anogenital. Os tumores mais frequentes compreendem o carcinoma cervical, vulvar, vaginal, de pnis e
nus. No cncer de colo, a prevalncia de infeco pelo HPV varia entre 75% e 100%.
A maioria dos carcinomas escamosos do colo uterino se origina do epitlio metaplsico escamoso
na zona de transformao, que mais suscetvel ao do papiloma vrus humano (HPV). Dados clnicos
e obtidos atravs de estudos anatomopatolgicos comprovam o conceito do desenvolvimento dessa
neoplasia atravs de estgios precursores, as leses intraepiteliais escamosas e o carcinoma escamoso
microinvasivo.
O risco na aquisio de infeco pelo HPV em mulheres no decorrer da vida calculado em torno
de 79%. O CDC (Centro de Controle de Doenas dos EUA) estima que mais de 20 milhes de mulheres
norte-americanas so portadoras do vrus, com cerca de um milho de novos casos diagnosticados a cada
ano. O HPV transmitido nas relaes sexuais, com um pico de prevalncia da infeco em mulheres
no grupo etrio entre 22 e 25 anos. A sua prevalncia diminui com a idade, sugerindo que a maioria das
infeces suprimida pela resposta imunitria do hospedeiro.

8.2.2 Tipos de HPV


H mais de 150 tipos de HPV, embora somente cerca de 30 tipos sejam relacionados com o aumento
do risco para cncer cervical. Comumente o HPV classificado nos tipos de baixo e de alto risco, de acordo
com a sua menor ou maior associao com o cncer de colo. Os primeiros compreendem especialmente
o HPV 6 e 11, e os de alto risco so representados mais frequentemente pelos tipos 16, 18 31 e 45 que
contribuem para mais de 80% dos cnceres cervicais. Praticamente nenhuma das mulheres infectadas
com HPV de baixo risco apresenta leso progressiva. Por outro lado, entre aquelas infectadas com o
HPV de alto risco, pelo menos 75% nunca desenvolvero leses. H fatores imunolgicos e moleculares
que interferem na evoluo de uma leso. Aproximadamente um tero de todas as leses intraepiteliais
escamosas regridem, 41% persistem, e 25% progridem. Das leses progressivas, 10% evoluem para
carcinoma in situ e 1% para cncer invasivo. Dessa forma, trs quartos das leses intraepiteliais escamosas
de todos os graus no progridem. Estudos mostram que muitas das infeces pelo HPV so transitrias,
a maioria desaparecendo dentro de um a dois anos. H uma tendncia de persistncia das infeces por
HPVs de alto risco.
Os raros casos de cncer cervical em que o HPV no encontrado poderiam ser explicados pelo

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Caderno de Referncia 1

desaparecimento do vrus aps a leso celular ou pela participao de outro tipo de HPV no identificado
pelos testes moleculares de rotina.

8.2.3 Genoma do HPV


O HPV apresenta uma dupla hlice de DNA como arcabouo gentico, e a sua replicao
intranuclear na clula hospedeira. As partculas virais completas (vrions) do HPV consistem de um
genoma fechado, circular, representado por duas espirais de DNA, unidas por ligao covalente que
corresponde aproximadamente a 8.000 pares de bases (pb). Esse genoma contido por um capsdeo mais
externo de protena viral.
O genoma do HPV organizado em trs regies bsicas: long control ou upstream regulatory
region (URR), a chamada zona larga de controle, alm das regies late (tardia) e early (precoce). A zona
larga de controle representa 15% do total do genoma e est situada entre as outras duas. No codifica
protenas; envolvida na regulao da transcrio dos genes early e late e atua na origem da replicao
do DNA viral. Open reading frames (ORFs) (janelas de leitura aberta) so sequncias de DNA envolvidas
na codificao das protenas, isto , correspondem a regies capazes de produzir protenas. Os ORFs so
sempre transcritos, sendo considerado o verdadeiro genoma viral. A regio early constitui 45% do genoma
total do vrus e contm seis ORFs (E1, E2, E4, E5, E6 e E7), que so necessrios replicao viral com
alguns apresentando propriedades de transformao oncognica. A regio late compreende 40% do total
do genoma do HPV e contm duas longas ORFs, denominadas de L1 e L2. Os genes late codificam as
protenas estruturais que constituem o envoltrio viral (protenas do capsdeo do vrus).

Figura 107 - Desenho esquemtico do genoma do HPV.


E1 - DNA hlicase/ NTpase.
E2 - Transmodulador transcricional, controle de replicao.
E4 - Rompimento da citoqueratina.
E5 - Fator de proliferao celular (ligado ao PDGF).
E6 - Protena de transformao (ligada ao p53).
E7 - Protena de transformao (ligada ao pRb).
L1 - Protena maior do capsdeo.
L2 - Protena menor do capsdeo.

LCR - Regio de controle do locus.


NTpase - Nucleotdeo trifosfatase.
PDGF - Fator de crescimento derivado das plaquetas.

O genoma viral dividido em trs regies: early, late e LCR


(no codificante). Os genes early e late so discriminados
esquerda.

8.2.4 Patognese da infeco pelo HPV


Os genes early se expressam logo aps o incio da infeco e codificam protenas no estruturais,
funcionais, que intervm na replicao, transcrio e transformao. Dessa forma, interagem com o
prprio genoma do HPV atuando tambm sobre as protenas celulares. As protenas codificadas por E1
so envolvidas na manuteno do genoma e replicao. O E2 codifica as protenas transregulatrias que
apresentam tanto um efeito positivo como negativo sobre a transcrio. Simplificando, o E2 codifica
protenas que controlam a sntese daquelas produzidas por E6 e E7. Dessa forma, a inativao do E2

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8 Leses Pr-Cancerosas e Carcinoma Escamoso do Colo Uterino

implica no aumento da produo de E6/E7, que por sua vez tem a capacidade de produzir a transformao
celular. A expresso do ORF E4 mais comum nas clulas diferenciadas, codificando uma protena que se
liga e interrompe a rede de queratina, com a formao da clula coilocittica tpica da infeco pelo HPV.
O E5 parece estar envolvido na transformao celular. Codifica uma pequena protena que se liga a uma
variedade de protenas de membrana do hospedeiro, incluindo receptores do fator de crescimento. Como
a expresso do E5 frequentemente perdida durante a integrao viral, o seu papel na carcinognese
humana controverso. O E6 e E7 codificam protenas que so capazes de induzir a proliferao celular e
transformao.
O HPV assim como outros vrus incapaz de replicar independentemente o seu prprio DNA.
Assim, para completar o seu ciclo de vida, o HPV depende do metabolismo das clulas hospedeiras
infectadas. Durante o contato sexual e atravs de microeroses da mucosa, o vrus penetra na zona de
transformao do colo, infectando inicialmente as clulas basais ou as clulas de reserva (que podem se
diferenciar em epitlio escamoso ou glandular). O vrus, ao penetrar na clula, perde o seu capsdeo e
transportado para o ncleo onde permanece inicialmente no estado epissomal (na forma circular, no
integrado ao genoma da clula hospedeira). A replicao do DNA epissomal restrita nessa fase a uma
replicao por ciclo celular. As clulas imaturas infectadas so conhecidas como no permissivas, e, como
nenhuma alterao histolgica especfica ocorre nesse estgio, a infeco chamada latente.

Figura 108 - Esquema


representando a penetrao do
vrus durante a atividade sexual
atravs de microeroses da vulva
ou da vagina. As clulas basais do
epitlio escamoso so infectadas
e nessa etapa o DNA do HPV
permanece no estado epissomal
(no integrado ao genoma da
clula hospedeira).
O aumento dramtico da replicao viral (replicao do DNA viral), assim como a expresso dos
genes tardios que codificam as protenas do capsdeo com a formao dos vrions, se manifesta simultane-
amente diferenciao das clulas escamosas hospedeiras. S depois que as clulas basais se diferenciam
em clulas intermedirias e superficiais que o vrus pode se desenvolver completamente. Dessa forma,
nessas clulas escamosas diferenciadas a multiplicao do vrus completo possvel, sendo conhecidas
como clulas permissivas. Finalmente, ocorre a lise e a ruptura celular, com liberao dos vrions capazes
de infectar novas clulas. A produo das protenas do capsdeo viral com a formao dos vrions resul-
tante da infeco produtiva e mais comum nas verrugas genitais e nas leses pr-cancerosas de baixo
grau. nessa fase que se observam os coilcitos que selam o diagnstico citolgico da infeco pelo HPV.

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Caderno de Referncia 1

Figura 109 - Desenho represen-


tando a replicao do HPV no epi-
tlio escamoso. Inicialmente como
mostrado na figura anterior o vrus
permanece em estado epissomal
nas clulas basais da camada ger-
minativa do epitlio escamoso
(infeco latente) com baixo nvel
de replicao viral. Com o amadu-
recimento das clulas escamosas
h uma intensa replicao viral. H
finalmente a expresso dos genes
late com a produo das protenas
do capsdeo viral e a liberao das
partculas virais completas (vrions),
que a partir da infectam outras c-
lulas.
A infeco das clulas no permissivas pode seguir um caminho diferente e resultar na transformao
celular. Essa transformao ocorre como um evento raro, e parece ser uma consequncia da integrao do
DNA viral ao genoma da clula hospedeira. A partir desse momento, a clula, alm da aquisio do novo
carter, passa a transmiti-lo para toda a sua descendncia. Corroborando essa tese, observada a integrao
do DNA viral ao genoma da clula do hospedeiro na maioria dos cnceres invasivos, contrastando com
o estado fsico epissomal do vrus nas leses pr-cancerosas de baixo grau. No mecanismo de integrao
viral, o DNA do HPV que circular tem que se abrir, tornando-se retilneo. Essa abertura sempre se faz na
posio de E1/E2. O gene E2 codifica um fator de transcrio que suprime a transcrio das oncoprotenas
E6 e E7. Quando o E2 perdido no processo de linearizao e integrao, h a interrupo do circuito
regulatrio viral transcricional E2, com o aumento da sntese de E6 e E7. Estes por sua vez inativam
as protenas celulares supressoras de tumores, a protena do retinoblastoma (pRB) e o p53. A protena
pRB o principal regulador do ciclo celular e a protena p53 chamada guardio do genoma, pois tem a
finalidade de supervisionar a integridade de todos os genes. A oncoprotena E6 liga-se e inativa a p53, que
deixa de desempenhar as suas funes de reparo de DNA lesionado ou o envio da clula defeituosa para
a morte celular programada ou apoptose. Por outro lado, a oncoprotena E7 liga-se e inativa a pRB, de
forma que as clulas com DNA lesionado so capazes de diviso celular. Como consequncia do processo,
h a proliferao celular irrestrita de clulas com DNA defeituoso e alterao da diferenciao celular. A
integrao do DNA viral resulta na perda de funes virais e celulares e subsequentemente na alterao
do fentipo das clulas. H, portanto, progresso morfolgica para leses pr-cancerosas de alto grau. As
protenas codificadas pelos E6 e E7 dos HPVs de baixo risco 6 e 11 parecem se ligar menos ativamente
ou no se ligar p53 e pRB.

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8 Leses Pr-Cancerosas e Carcinoma Escamoso do Colo Uterino

Figura 110 - Desenho representando a


funo normal das protenas p53 e pRb.
O papel do p53 responder s leses do
DNA atuando como fator de transcrio
nuclear que ativa a transcrio de genes
envolvidos na interrupo do ciclo celular
e induo dos sistemas de reparo do DNA
ou induo da apoptose. A funo do pRb
inativar o fator de transcrio E2F-DP que
requerido para iniciar a transcrio dos
genes envolvidos na replicao do DNA.
Essas duas protenas so conhecidas como
supressoras de tumores porque so essen-
ciais para impedir a diviso de clulas com
DNA lesionado. Na ausncia do E6 e E7 do
HPV, as protenas p53 e pRb funcionam
normalmente evitando a transformao
maligna.

Figura 111 - Desenho representando re-


plicao do DNA epissomal e transcrio.
O material gentico do HPV replicado
no ncleo das clulas infectadas na for-
ma de um epissomo circular fechado que
amplificado para um elevado nmero
de cpias com a diferenciao das clu-
las basais a queratincitos. O gene E2 do
HPV codifica um fator tanscricional E2
que suprime a transcrio dos oncopro-
tenas E6 e E7 do HPV. As protenas E6 e
E7 participam da destruio das prote-
nas celulares supressoras de tumores p53
e pRb que podem levar ao desenvolvi-
mento de carcinoma. A transcrio dos
genes E6 e E7 s aumentam quando o
gene E2 interrompido.

Figura 112 - Desenho representando


a integrao do DNA do HPV. Em certas
ocasies durante o ciclo de replicao do
DNA, o DNA epissomal pode se lineari-
zar e se integrar ao DNA cromossmico.
No processo de linearizao ocorre uma
quebra que interrompe o gene E2 do
HPV impedindo a sntese das protenas
E2 que normalmente regula a transcrio
das oncoprotenas E6 e E7. Um aumento
da produo de E6 e E7 associado com
o risco de desenvolvimento de carcinoma
devido a inativao das protenas celu-
lares supressoras de tumores p53 e pRb
cuja funo impedir a proliferao de
clulas com DNA lesionado.

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Caderno de Referncia 1

Figura 113 - Integrao do genoma do


HPV e o desenvolvimento de cncer. O
desenvolvimento de cncer associado
aos tipos de HPV de alto risco como o 16
e o 18 dependente da inativao pelo
vrus das protenas celulares supresso-
ras de tumores p53 e pRb seguido pelo
acmulo de leses do DNA. A inativa-
o do p53 e do pRb mediada pelas
oncoprotenas virais E6 e E7. A sntese
aumentada de E6 e E7 ocorre aps inte-
grao cromossmica dos genomas do
HPV que resulta na interrupo do gene
E2 requerido para regulao da transcri-
o do E6 e E7. Na ausncia de p53 ce-
lular, leses do DNA podem se acumular
sem reparo e a falta do pRb leva divi-
so dessas clulas com DNA lesionado.
A juno desses fatores pode promover
a gerao de um clone de clulas com
um fentipo maligno. O processo evolui
geralmente no decorrer de anos.

Figura 114 - A evoluo da infeco pelo HPV no colo uterino. As clulas basais do epitlio cervical repousam sobre a
membrana basal. O HPV penetra nas clulas basais atravs de microeroses do epitlio cervical. Com a evoluo da infec-
o, os genes precoces do HPV, E1, E2, E4, E5, E6 e E7 so expressados e o DNA viral epissomal replicado (ncleos roxos).
Nas camadas superiores do epitlio (a zona intermediria e superficial) o genoma viral replicado e a seguir os genes
tardios L1 e L2 se expressam com o desenvolvimento do capsdeo e a formao dos vrions progenitores no ncleo. Os
vrions liberados podem da iniciar uma nova infeco. Leses intraepiteliais escamosas de baixo grau so relacionadas
replicao viral produtiva. Um nmero desconhecido de infeces por HPVs de alto risco progridem para leses intraepite-
liais escamosas de alto grau. As leses no tratadas podem progredir para carcinoma microinvasivo e carcinoma invasivo
e so associadas com a integrao do genoma viral aos cromossomos das clulas hospedeiras (ncleos vermelhos) com
perda ou interrupo do E2 e subsequente expresso desregulada dos oncogenes E6 e E7.

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8 Leses Pr-Cancerosas e Carcinoma Escamoso do Colo Uterino

Alm de aspectos relacionados ao prprio HPV (tipo e carga viral, infeco nica ou mltipla),
os estudos epidemiolgicos enfatizam a importncia dos cofatores na histria natural das infeces pelo
HPV e das leses associadas. Entre os cofatores so includos a multiparidade, o uso prolongado de
contraceptivos orais, o tabagismo e outras doenas de transmisso sexual particularmente a sndrome da
imunodeficincia adquirida (SIDA). Dependendo da inter-relao entre esses vrios fatores, a infeco
pelo HPV pode ser transitria com regresso em aproximadamente 90% dos casos dentro de 1 a 2 anos ou
persistente, nesse ltimo caso associada a um maior risco de desenvolvimento de leso pr-cancerosa de
alto grau e cncer invasivo.
8.2.5 Manifestaes clnicas da infeco pelo HPV
As manifestaes clnicas da infeco pelo HPV so documentadas em 30% dos casos, sob a for-
ma de condiloma acuminado (verrugas) visveis macroscopicamente, geralmente observadas na vulva e
no perneo. A infeco latente no detectada pelas tcnicas convencionais de diagnstico como colpos-
copia, citologia e histopatologia, sendo demonstrada pelo encontro de DNA do HPV atravs de mtodos
de biologia molecular, em epitlios aparentemente normais. A infeco subclnica, ou condiloma plano,
corresponde a aproximadamente 70% das infeces pelo HPV, com a aplicao de diferentes critrios
para o seu diagnstico. De um modo geral, aceito que as leses so evidenciadas apenas ao exame col-
poscpico aps a aplicao do cido actico, sendo tambm detectadas atravs das alteraes celulares
nos esfregaos citolgicos e na histologia.
8.2.6 Caractersticas citolgicas da infeco pelo HPV
A infeco pelo HPV includa no Sistema Bethesda como leso intraepitelial escamosa de baixo
grau. A prevalncia da infeco pelo HPV diagnosticada citologicamente varia entre 0,5 a 3% em mulhe-
res da populao geral, com ascenso desses percentuais para 8 a 13% das pacientes atendidas em clnicas
de doenas sexualmente transmissveis.
As alteraes citopticas associadas infeco pelo vrus incluem:
Coilocitose
Apesar de especfica da infeco produtiva do HPV, observada nos esfregaos citolgicos em
apenas 20% a 33% dos casos. Ocorre em clulas escamosas superficiais e intermedirias que exibem
cavitao perinuclear bem demarcada com condensao perifrica do citoplasma, acompanhada de
aumento do tamanho e hipercromasia nuclear, s vezes bi e multinucleao, alm de cromatina de
aspecto borrado ou granular. importante distinguir o coilcito de clulas naviculares, clulas com
halos inflamatrios e clulas metaplsicas com citoplasma diferenciado em endo e ectoplasma. Apesar
de grosseiramente apresentarem semelhanas com o coilcito, neste ltimo o clareamento perinuclear
maior, bem demarcado e associado a ncleo anormal.
Disqueratose
Na infeco pelo HPV, disqueratcitos podem ocorre na superfcie do epitlio. Contudo, tais c-
lulas no so especficas da infeco. Disqueratcitos correspondem a clulas escamosas em miniatura
ou do tamanho padro com queratinizao anormal revelando aumento nuclear, hipercromasia, cromatina
condensada e leves irregularidades da borda nuclear. O termo disqueratose alvo de discusso; para al-
guns autores pode representar clulas anormalmente queratinizadas sem atipia nuclear.

Macrcitos
Correspondem a clulas muito grandes, com citoplasma eosinoflico, cianoflico ou policromti-
co, contendo s vezes neutrfilos ou outras clulas escamosas. Os ncleos so geralmente mltiplos, au-

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Caderno de Referncia 1

mentados de volume, hipercromticos. No h alterao da relao nucleocitoplasmtica. Tais clulas no


so especficas da infeco pelo HPV, podendo ser encontradas tambm na deficincia de cido flico/
vitamina B12, e como efeito da radio e quimioterapia.

a b c

d e

Figura 115 - Alteraes histolgicas/citolgicas associadas infeco pelo HPV.


a - Alteraes associadas infeco pelo HPV. Colo uterino, Histologia, HE. 100x. Coilocitose nas camadas mais superficiais
do epitlio. Algumas clulas so binucleadas. Microfotografia cedida gentilmente por Dra. Liliana Andrade, Unicamp.
b - Coilocitose. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Observar a cavitao bem demarcada perinuclear com bor-
das espessadas circundando o ncleo volumoso, hipercromtico. direita h uma clula com anfofilia, binucleao e
aumento nuclear.
c - Clulas paraqueratticas. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Essas clulas so queratinizadas, corresponden-
do a clulas escamosas em miniatura. No h atipia nuclear neste caso.
d - Disqueratcitos. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Clula com queratinizao anormal, ncleos aumenta-
dos de volume, hipercromticos.
e - Macrcito. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 100x. Clula com aumento citoplasmtico (macrcito) com anfofilia,
multinucleao e ncleos volumosos (seta).

8.2.7 Outros mtodos diagnsticos na deteco pelo HPV


Os exames mais sensveis e especficos na deteco das infeces pelo HPV so os testes
moleculares, incluindo vrias tcnicas que detectam o DNA ou RNA do vrus. Entre eles, temos: southern
blot, dot blot, hibridizao in situ, PCR e captura hbrida. O PCR considerada a tcnica mais
sensvel na identificao do HPV, porm no to especfica, devido a maior possibilidade de diagnsticos
falso-positivos gerados especialmente pela manipulao inadequada das amostras no laboratrio.
O teste de captura hbrida o mais difundido no nosso meio devido a sua praticidade e
efetividade. Alm de detectar o DNA do vrus, identifica o grupo ao qual ele pertence (baixo risco ou alto
risco) e estabelece a carga viral. importante ressaltar que esses testes moleculares no so diagnsticos
das leses associadas ao HPV. Ou seja, a deteco do DNA viral no indica necessariamente que a
paciente seja portadora de leso intraepitelial escamosa.

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8 Leses Pr-Cancerosas e Carcinoma Escamoso do Colo Uterino

8.2.8 HPV e vacinas


A aplicao em larga escala no Brasil da vacina contra o HPV alvo de discusso, devido ao
seu alto custo e por no conferir proteo contra todos os tipos do vrus. Esto registradas pela Agncia
Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa) as vacinas quadrivalente (HPV 6,11,16 e 18) e bivalente (HPV
16 e 18), indicadas para mulheres com idade de 9 a 26 anos.

8.3 Leses intraepiteliais escamosas do colo uterino

8.3.1 Conceito e sistemas de classificao


As leses intraepiteliais (neoplasias intraepiteliais cervicais - NICs) correspondem a leses
proliferativas com maturao anormal e atipias celulares de grau varivel, substituindo parte ou toda
a espessura do epitlio escamoso cervical. As caractersticas histolgicas dessas leses compreendem:
proliferao celular, perda da diferenciao, perda da polaridade celular e atipias citolgicas. Como foi
discutido anteriormente, a infeco pelo HPV o principal fator causal das leses pr-cancerosas do colo
uterino que podem evoluir para cncer.
As leses precursoras do cncer cervical receberam inmeras modificaes na sua nomenclatura
no decorrer dos anos. Inicialmente em 1943 Papanicolaou introduziu o sistema de classes para
o diagnstico citolgico, enumeradas de I a V, onde a classe III sugestiva de malignidade mas no
conclusiva, a classe IV altamente sugestiva de malignidade e a classe V conclusiva de malignidade. Em
1973 a Organizao Mundial de Sade (OMS) lanou a classificao proposta anteriormente por Reagan,
aplicando o termo displasia para designar as leses pr-cancerosas e subdividindo-as em: displasia leve,
displasia moderada, displasia acentuada/carcinoma in situ. Richart em 1967, estudando a histria natural
do cncer do colo uterino, estabeleceu o conceito de neoplasia intraepitelial cervical (NIC) para as leses
precursoras do carcinoma escamoso invasor do colo uterino, considerando-as como um fenmeno nico,
contnuo e progressivo. Assim, as neoplasias intraepiteliais cervicais foram divididas, histologicamente,
em trs graus, NIC 1, NIC 2 e NIC 3, que correspondem respectivamente displasia leve, displasia
moderada e displasia acentuada/carcinoma in situ. Em 1988, foi introduzido o Sistema Bethesda de
terminologia e classificao diagnstica para amostras citolgicas cervicovaginais. Esse sistema contou
com duas atualizaes posteriores, em 1991 e 2001. No Sistema Bethesda, as leses pr-cancerosas do
colo uterino so classificadas como leses intraepiteliais escamosas de baixo grau (compreendendo as
alteraes citopticas pelo HPV e a displasia leve / NIC 1) e leses intraepiteliais escamosas de alto grau
(correspondendo displasia moderada/ NIC 2 e carcinoma in situ/NIC 3).
Sistemas de classificao das leses pr-cancerosas do colo uterino
OMS (1974) Richart Bethesda
Displasia Neoplasia intraepitelial Leso intraepitelial
cervical (NIC) escamosa
Displasia leve NIC 1 Baixo grau

Displasia moderada NIC 2 Alto Grau

Displasia acentuada/ NIC 3 Alto Grau


carcinoma in situ

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Caderno de Referncia 1

8.3.2 Diagnstico e classificao histolgica


O diagnstico e a classificao histolgica das NIC so dependentes da diferenciao, maturao
e estratificao das clulas, assim como das suas anormalidades nucleares. A proporo da espessura do
epitlio representada por clulas indiferenciadas utilizada para a gradao das leses. As atipias nucleares
so caracterizadas por ncleos aumentados, maior relao nucleocitoplasmtica, maior intensidade de
colorao nuclear (hipercromasia), polimorfismo nuclear e variao do tamanho nuclear (anisocariose).
Habitualmente h uma forte correlao entre a proporo do epitlio que apresenta imaturidade e a
intensidade das anormalidades nucleares. Figuras de mitose so vistas nas clulas em diviso; elas so
pouco frequentes no epitlio normal e, quando presentes, se encontram somente na camada parabasal.
medida que aumenta a gravidade da NIC, o nmero de figuras de mitose tambm aumenta e elas so vistas
nas camadas superficiais do epitlio. Quanto menor a diferenciao do epitlio, mais alto o nvel em que
as figuras de mitose so identificadas. Configuraes anormais das figuras de mitose tambm so levadas
em considerao para se chegar ao diagnstico. Resumindo, o grau de displasia no exame histopatolgico
depende da espessura do epitlio, que composto por clulas anormais indiferenciadas.

Leso intraepitelial escamosa Leso intraepitelial escamosa


de baixo grau de alto grau
Normal Infeco pelo HPV NIC 1 NIC 2 NIC 3

Displasia leve Displasia Carcinoma


moderada in situ

invaso

Figura 116 - Desenho esquemtico representando a evoluo das leses pr-cancerosas. Observar
que o epitlio substitudo por clulas indiferenciadas que ocupam diferentes nveis, dependendo da
gravidade da leso.

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8 Leses Pr-Cancerosas e Carcinoma Escamoso do Colo Uterino

8.3.3 Diagnstico e classificao citolgica


O diagnstico citolgico das leses pr-cancerosas baseado na avaliao das clulas que so
removidas das camadas mais superficiais do epitlio, que apresentam anormalidades nucleares mais ou
menos intensas, mas s so indiferenciadas no carcinoma in situ. Deve ser lembrado que nos cortes
histolgicos a imaturidade celular ocorre em todas as leses pr-cancerosas, mas que a sua proporo no
epitlio varia de acordo com a gravidade da leso. Na NIC 1 e na NIC 2 a imaturidade celular compromete
um tero a dois teros do epitlio, respectivamente. interessante observar que essas clulas quando
ascendem superfcie permanecem com as atipias nucleares, porm exibem certo grau de maturao, com
maior quantidade de citoplasma. So essas clulas que so avaliadas nos esfregaos, e essa a razo do
encontro de clulas com graus variados de maturao, com citoplasma abundante nas leses de baixo grau
e citoplasma escasso, imaturo nas leses de alto grau.
Para a classificao citolgica das leses intraepiteliais escamosas (NIC, displasias), os seguintes
aspectos devem ser considerados:

Maturidade citoplasmtica
Avaliada pela relao nucleocitoplasmtica. A quantidade de citoplasma com relao ao tamanho
do ncleo (relao ncleo/citoplasma) uma das caractersticas mais importantes para estabelecer o grau
da NIC. Habitualmente, quanto maior a relao nucleocitoplasmtica (comparada com as clulas normais
do mesmo tipo), mais avanada a displasia.

Intensidade das alteraes nucleares


Compreendem o aumento do tamanho nuclear, alteraes da forma e da borda nuclear alm de
modificaes da estrutura cromatnica e hipercromasia. Figuras de mitose e nuclolos so incomuns.

Clula escamosa intermediria

Clula escamosa parabasal

Carcinoma in situ de pequenas clulas

ASC-US

Displasia moderada (NIC 2)

Carcinoma in situ de clulas intermedirias

Displasia leve (NIC 1)


Figura 117 - Desenho esque-
mtico representando as reas
Carcinoma in situ de clulas grandes nucleares em diferentes leses
do colo.

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Caderno de Referncia 1

Durante muitas dcadas se acreditou que as leses cervicais progrediam na sequncia obrigatria
de NIC 1 para NIC 2 e finalmente para NIC 3 e cncer invasivo. Hoje, h evidncias de que essa evoluo
no a regra, o que demonstrado em muitos casos de NIC 3 que no foram precedidos por leso de baixo
grau (NIC 1). Por outro lado, a maioria das leses de baixo grau transitria e regride espontaneamente,
enquanto que as leses de alto grau (NIC 2 / NIC 3) apresentam taxas significativamente mais elevadas de
persistncia e progresso para cncer.

8.3.4 Leso intraepitelial escamosa de baixo grau (alteraes citopticas pelo HPV, displasia leve/
NIC 1)
Com o melhor conhecimento da histria natural do cncer de colo, entendeu-se que as alteraes
citopticas pelo HPV so parte das leses precursoras, justificando-se a sua incluso pelo Sistema
Bethesda no grupo das leses de baixo grau. Essa viso corroborada pela sobreposio de caractersticas
citomorfolgicas entre a displasia leve e as alteraes citopticas pelo HPV, o encontro de um perfil
gentico do HPV idntico nas duas leses, assim como a evoluo clnica de ambas, caracterizada pela
baixa taxa de progresso.

Caractersticas histolgicas
A neoplasia intraepitelial cervical grau 1 (NIC 1)/ displasia leve ou leso intraepitelial escamosa
de baixo grau definida histologicamente pelo encontro de clulas indiferenciadas limitadas s camadas
mais profundas do epitlio (tero inferior), sendo comum a associao com as alteraes citopticas pelo
HPV. Nessa leso h boa maturao celular, as anormalidades nucleares so discretas e h poucas figuras
de mitose.

Figura 118 - Desenho esquemtico


representando leso intraepitelial
escamosa de baixo grau. Observar
que ainda h boa maturao celular
apesar das anormalidades nucleares.
As clulas indiferenciadas esto
restritas ao tero inferior do epitlio.

Caractersticas citolgicas
Como foi comentado anteriormente, nos esfregaos cervicais as clulas encontradas correspondem
quelas das camadas mais superficiais do epitlio. Dessa forma, como na leso intraepitelial escamosa
de baixo grau ainda h boa maturao celular, as clulas vistas nos esfregaos apresentam citoplasma
abundante apesar das atipias nucleares. De forma objetiva, a leso intraepitelial escamosa de baixo grau
caracterizada nos esfregaos pelo encontro de:
Clulas do tipo superficial e intermedirio, com citoplasma abundante, bem definido, isoladas ou
dispostas em pequenos agrupamentos monoestratificados.
Ncleos com mais de trs vezes o tamanho do ncleo de clulas intermedirias normais.
Relao nucleocitoplasmtica conservada ou levemente alterada.

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8 Leses Pr-Cancerosas e Carcinoma Escamoso do Colo Uterino

Hipercromasia e leve irregularidade da borda nuclear.


Cromatina finamente granular, finamente granular com cromocentros, grosseiramente granular ou
condensada.
Binucleao e multinucleao so comuns.
Nuclolo ausente.
Coilocitose frequente.
Clulas orangeoflicas com anormalidades nucleares.
Alteraes nucleares focais.

Figura 119 - Desenho comparativo de


uma clula normal com outra origina-
da de uma leso de baixo grau.
Observar que a clula displsica (
direita) apresenta boa maturao (ci-
toplasma abundante, similar quele
da clula normal). As alteraes so
restritas ao ncleo que exibe aumen-
to significativo, irregularidades da sua
borda e cromatina representada por
grumos maiores.

a b

Figura 120 - Leso intraepitelial es-


camosa de baixo grau.
a; b - Esfregaos cervicovaginais, Pa-
panicolaou, 100 x e 400x. Em a, clu-
las do tipo intermedirio revelando
clareamento perinuclear (esboo de
coilocitose), aumento e hipercroma-
sia nuclear. Em b, clula intermedi-
c d ria com ncleo volumoso, hipercro-
mtico.
c; d - Esfregaos cervicovaginais,
Papanicolaou, 400x. Em c, clula in-
termediria com multinucleao,
aumento nuclear, leve irregularida-
des das bordas nucleares, cromatina
representada por grumos maiores.
Em d, clulas queratinizadas com
ncleos volumosos, hipercromti-
cos (disqueratose).
Dificuldades na deteco das leses intraepiteliais escamosas de baixo grau

Citlise
Uma das maiores dificuldades na identificao das clulas displsicas acontece nos esfregaos
citolticos. Isso se deve fragmentao extensa do citoplasma pelos lactobacilos, comprometendo a
avaliao da quantidade real de citoplasma e da relao nucleocitoplasmtica das clulas. Por outro lado,
a deteco confivel de ncleos desnudos anormais difcil devido s frequentes alteraes degenerativas

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Caderno de Referncia 1

concomitantes. Dessa forma, o diagnstico e a gradao de uma leso baseada apenas no encontro
espordico de ncleos anormais um exerccio frustrante. Nessa situao recomendada a repetio da
colheita citolgica nas proximidades ou no perodo ovulatrio, resultando em esfregaos habitualmente
livres de citlise.

Alteraes celulares na inflamao


Processos inflamatrios acentuados, especialmente quando associados infeco por Candida sp.
e Trichomonas vaginalis, podem levar a alteraes nucleares degenerativas ou reativas, especialmente
aumento e hipercromasia nuclear, que podem simular o quadro citolgico das leses pr-cancerosas. O
encontro simultneo de alteraes citoplasmticas como pseudoeosinofilia, vacuolizao citoplasmtica
e halos perinucleares so comuns nos processos inflamatrios, auxiliando no seu reconhecimento. Por
outro lado, as alteraes inflamatrias so difusas, diferentemente das anormalidades focais nas leses
intraepiteliais. Em algumas situaes praticamente impossvel a distino entre essas duas condies. A
amostra considerada ento satisfatria mas limitada ou insatisfatria para a avaliao, recomendando-se
uma nova citologia aps o tratamento da infeco. A repetio do exame em tempo hbil resolve a ques-
to, com persistncia das alteraes nas leses intraepiteliais.

ASC-US
Na diferenciao com a leso intraepitelial escamosa de baixo grau, includa a categoria ASC-
US. Nesta ltima, os ncleos das clulas escamosas intermedirias so aumentados de volume 2,5 a 3
vezes o tamanho do ncleo de uma clula normal correspondente. Na displasia leve esse aumento nuclear
maior, acima de trs vezes o tamanho do ncleo de uma clula intermediria normal. As outras alteraes
nucleares como hipercromasia e irregularidades das bordas nucleares so muito mais significativas na
displasia leve, onde tambm podem ser encontrados coilcitos, ausentes no ASC-US.

a b

Figura 121 - Dificuldades na detec-


o de leses intraepiteliais escamo-
sas de baixo grau.
a; b; c; d - Esfregaos cervicovagi-
nais, Papanicolaou, 400x.
a - Clula displsica em esfregao
citoltico.
c d b - Alteraes reativas associadas a
processo inflamatrio. Apesar do au-
mento nuclear significativo, no h
hipercromasia nuclear.
c - ASC-US. Clula com anormalida-
des nucleares discretas (seta).
d - ASC-US. Clula (seta) exibindo n-
cleo com leve aumento (aproxima-
damente trs vezes o tamanho do
ncleo de uma clula intermediria
normal) e discreta hipercromasia.

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8 Leses Pr-Cancerosas e Carcinoma Escamoso do Colo Uterino

8.3.5 Leso intraepitelial escamosa de alto grau (displasia moderada/ NIC 2 e carcinoma in situ/ NIC 3)
No Sistema Bethesda, as leses conhecidas anteriormente como displasia moderada/NIC 2 e
carcinoma in situ/ NIC 3 so includas na mesma categoria, as chamadas leses intraepiteliais escamosas
de alto grau. Essa mudana foi implantada devido ao consenso quanto falta de reprodutibilidade no
diagnstico citolgico de NIC 2 e NIC 3, com sobreposio das caractersticas citomorfolgicas.
importante ressaltar, que mesmo simplificando a classificao citolgica das leses intraepiteliais escamosas
nos dois grupos de baixo e alto grau, ainda h uma significativa discrepncia na sua interpretao entre os
patologistas, estimada entre 10% e 15%.
A nfase do rastreamento citolgico a deteco das leses intraepiteliais escamosas de alto
grau, que reconhecidamente tm um comportamento mais agressivo que as leses de baixo grau, ou seja,
evoluem mais frequentemente e mais rapidamente para o cncer. Ao contrrio da NIC 1, quase todos as
neoplasias intraepiteliais escamosas graus 2 e 3 so proliferaes monoclonais que mostram evidncia de
instabilidade gentica. A maioria dessas leses so aneuploides. Diferentemente das leses de baixo grau,
nas leses de alto grau h menor heterogeneidade dos tipos de HPV associados, com os tipos de alto risco
(16,18, 31, 33 e 58) ocorrendo em 75% das leses de alto grau.
Caractersticas histolgicas
Histologicamente, NIC 2 (displasia moderada) definida pela presena de clulas escamosas
displsicas nos 2/3 basais do epitlio; o tero superior do epitlio mostra alguma diferenciao e
maturao, e como na NIC 1 h persistncia de atipia nuclear na superfcie. As anormalidades nucleares
so mais marcadas que na NIC 1. O diagnstico de NIC 2 mesmo na histologia apresenta uma menor
reprodutibilidade em relao s outras leses.
Na neoplasia intraepitelial cervical grau III (NIC 3/carcinoma in situ), os cortes histolgicos
mostram clulas displsicas com atipia nuclear significativa comprometendo toda a espessura do epitlio.
Geralmente figuras mitticas so encontradas em todos os nveis do epitlio e podem ser numerosas e de
configuraes anormais.

a b Figura 122 - Leso intraepitelial escamo-


sa de alto grau: NIC 2/displasia moderada.
a - Histologia, HE, 100x. Epitlio escamo-
so atpico com moderada desorganiza-
o arquitetural. Clulas atpicas indife-
renciadas abrangendo mais da metade
da espessura do epitlio. H coilcitos.
Imagem cedida por Dra. Liliana Andrade.
b - Ilustrao. As anormalidades nuclea-
res so vistas em todo o epitlio, apesar
da imaturidade celular se restringir s ca-
madas mais profundas.
c d c - Esfregao cervicovaginal, Papanicola-
ou, 400x. Conjunto de clulas imaturas
(seta) com aumento da relao nucleoci-
toplasmtica, irregularidades das bordas
nucleares e hipercromasia.
d - Ilustrao. As clulas vistas no esfre-
gao j apresentam imaturidade refletida
pelo aumento da relao nucleocitoplas-
mtica. As anormalidade so mais signifi-
cativas em relao s leses de baixo grau.

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Caderno de Referncia 1

a b Figura 123 - Leso intraepitelial escamo-


sa de alto grau: NIC 3/carcinoma in situ.
a - Histologia, H.E., 100x. Observar a
imaturidade celular em toda a espessu-
ra do epitlio. H perda da polaridade
nuclear. Microfotografia cedida por Dra.
Liliana Andrade, Unicamp.
b - Desenho representando a histologia
da leso. Observar as atipias nucleares
acentuadas e a perda da diferenciao
celular com formas imaturas em todos
c d os nveis do epitlio.
c - Esfregao cervicovaginal, Papanico-
laou, 400x. Conjunto de clulas imatu-
ras anormais com aumento significa-
tivo da relao nucleocitoplasmtica e
hipercromasia nuclear. H ainda sobre-
posio nuclear.
d - Clulas de NIC 3 mostrando imatu-
ridade, ncleos extremamente irregula-
res, com cromatina grosseiramente gra-
nular. H algumas clulas pleomrficas.
Caractersticas citolgicas
Nos esfregaos citolgicos, as leses intraepiteliais escamosas de alto grau so representadas
por clulas que exibem menor quantidade de citoplasma e aumento da relao nucleocitoplasmtica,
resultando na aparncia de clulas imaturas (clulas metaplsicas - like). O ncleo reflete a severidade
do processo pelo aumento progressivo das anormalidades da cromatina que pode adquirir um padro
grosseiramente granular. As irregularidades das bordas nucleares so mais frequentes e significativas.

As seguintes caractersticas so assinaladas:

Clulas do tipo metaplsico imaturo ou lembrando clulas de reserva.


Clulas redondas ou ovais.
Citoplasma delicado, denso ou queratinizado.
Aumento nuclear.
Relao nucleocitoplasmtica aumentada.
Irregularidades marcadas das bordas nucleares.
Cromatina finamente granular, cromatina finamente granular com cromocentros ou cromatina
grosseiramente granular.
Clulas isoladas, em agrupamentos planos ou dispostas em agrupamentos sinciciais (carcinoma
in situ).

Os aspectos discriminados abaixo geralmente se associam maior gravidade da leso:

Nmero aumentado de clulas anormais por esfregao.


Maturidade citoplasmtica diminuda.
Aumento da relao nucleocitoplasmtica.
Irregularidade crescente das bordas nucleares.

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8 Leses Pr-Cancerosas e Carcinoma Escamoso do Colo Uterino

Aumento do nmero e do tamanho dos grnulos de cromatina.


Hipercromasia nuclear aumentada.
Menor frequncia do efeito citoptico pelo papiloma vrus humano (HPV).

Apesar da classificao de Bethesda incluir NIC 2 e NIC 3 (displasia epitelial moderada e


acentuada/carcinoma in situ no mesmo grupo), algumas diferenas so evidenciadas nos dois tipos, de
forma que alguns autores ainda fazem tal distino.
Aplicando esse conceito, os esfregaos correspondentes NIC 2 (displasia moderada) so
representados por clulas similares quelas da displasia leve, acompanhadas por clulas anormais mais
imaturas. Estas clulas tm relao nucleocitoplasmtica aumentada e citoplasma menos abundante, que
geralmente denso e lembra em textura e configurao aquele das clulas metaplsicas. Os ncleos so
hipercromticos, podendo exibir maior nmero de cromocentros e maiores irregularidades da membrana
nuclear do que nas clulas da displasia leve.
Com relao NIC 3 (carcinoma in situ) os esfregaos contm habitualmente grande nmero de
clulas primitivas, imaturas, que podem variar de tamanho de caso a caso, porm sempre exibindo elevada
relao nucleocitoplasmtica. As clulas podem se mostrar isoladas ou em agrupamentos sinciciais
com bordas celulares indistintas e ncleos desordenados, com sobreposio. As bordas nucleares so
irregulares e podem ter uma aparncia interrompida. Podem ocorrer raras figuras de mitose anormais.
Quando as clulas alteradas so muito pequenas e se mostram isoladas, so mais difceis de identificar na
rotina, principalmente nos esfregaos contendo abundante exsudato purulento ou sangue.

Condies que podem simular leses intraepiteliais escamosas de alto grau



Clulas normais com aumento da relao nucleocitoplasmtica
Os esfregaos que contm clulas imaturas (citoplasma escasso com aumento da relao
nucleocitoplasmtica) despertam sempre preocupao. Deve ser lembrado, contudo, que imaturidade
celular no sinnimo de malignidade. Vrios tipos de clulas normais so caracterizados por citoplasma
escasso, como os linfcitos, clulas de reserva e clulas metaplsicas escamosas imaturas. H a necessidade
de se buscar outras caractersticas (hipercromasia, irregularidades das bordas nucleares, cromatina em
grumos) para se estabelecer o diagnstico de leso intraepitelial escamosa de alto grau.

Clulas do segmento uterino inferior


Outra dificuldade diagnstica se d com as clulas do segmento uterino inferior. O problema se torna
da maior importncia quando se trabalha com amostras citolgicas de pacientes submetidas previamente
conizao por leso intraepitelial escamosa de alto grau. Nesses casos, devido ao procedimento de
conizao, o colo se torna mais curto com probabilidade da colheita endocervical com escovinha desalojar
as clulas das pores mais superiores do canal (clulas do segmento) com transferncia das mesmas para
a lmina. Diagnsticos falso-positivos podem ser evitados quando ateno dada s caractersticas dessas
clulas e o citotcnico ou o citopatologista se torna familiarizado com a sua aparncia. As clulas do
segmento uterino estromais so as mais frequentes. Elas so pequenas, com citoplasma escasso, cromatina
granular, podendo se evidenciar figuras de mitose. Aparecem em amplos agrupamentos sinciciais frouxos.
O encontro de capilares na vizinhana das clulas estromais a pista para elucidar a sua origem. Em
algumas ocasies, clulas glandulares do segmento uterino inferior descamam em arranjos tubulares ao
lado das clulas estromais. A mistura desses dois padres celulares facilita o reconhecimento dessas clulas.

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Caderno de Referncia 1

ASC-H
O diagnstico de atipia de clulas escamosas de significado indeterminado no exclui a
possibilidade de leso intraepitelial de alto grau (ASC-H), aplicado ao quadro de clulas imaturas com
algumas das caractersticas da leso intraepitelial escamosa de alto grau, sendo porm mais sutis ou
focais. Essas alteraes so duvidosas para estabelecer o diagnstico definitivo de leso de alto grau e
podem representar clulas de outras origens com alteraes degenerativas sobrepostas, como clulas de
reserva e clulas metaplsicas imaturas.
Tipos de clulas e condies simuladoras de leso intraepitelial escamosa de alto grau
Tipos de clulas Caractersticas teis na diferenciao

Clulas de reserva Bordas nucleares lisas e normocromasia

Clulas metaplsicas escamosas Bordas nucleares lisas e normocromasia

Linfcitos (cervicite crnica folicular) Macrfagos de corpos tingveis

Clulas do segmento uterino inferior Bordas nucleares lisas e capilares

Atrofia Bordas nucleares lisas, cromatina borrada

Histicitos Citoplasma espumoso, ncleos reniformes

ASC-H Anormalidades nucleares mais discretas, especialmente


menor irregularidade das bordas nucleares e cromatina
mais delicada
a b Figura 124 - Clulas e condies que
podem simular leso intraepitelial esca-
mosa de alto grau.
a - Clulas de reserva. Papanicolaou, 400x.
A elevada relao nucleocitoplasmtica
pode levar confuso diagnstica. Porm
no h anormalidades nucleares.
b - Clulas metaplsicas imaturas. Pa-
panicolaou, 400x. Apesar da relao nu-
cleocitoplasmtica aumentada. Ncleos
tpicos.
c - Cervicite crnica folicular. Papanicola-
c d ou, 400x. Numerosos linfcitos com cro-
matina granular e citoplasma escasso,
caractersticos dessas clulas. O macr-
fago de corpos tingveis (seta) auxilia o
reconhecimento dessa condio.
d - Clulas do segmento uterino inferior.
Papanicolaou, 100x. Clulas pequenas
com escasso citoplasma, distribudas em
agrupamento sincicial. A presena de
capilar (seta) exclui leso intraepitelial
escamosa de alto grau.

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8 Leses Pr-Cancerosas e Carcinoma Escamoso do Colo Uterino

a b Figura 125 - Representao nos esfre-


gaos cervicovaginais de clulas e con-
dies que podem simular leso intrae-
pitelial escamosa de alto grau.
a - Papanicolaou, 400x. Atrofia. Agru-
pamento pseudossincicial de clulas
parabasais, com discreto aumento da
relao nucleocitoplasmtica. Ncleos
uniformes, com bordas lisas, apesar de
sobrepostos.
b - Papanicolaou, 400x. Histicitos.
Apesar dos ncleos relativamente
c d
grandes com variao da forma, o ci-
toplasma delicado, s vezes espumo-
so ou contendo material fagocitado
(seta), facilita a identificao.
c - Papanicolaou, 400x. ASC-H. Clulas
de origem metaplsica com aumento
da relao nucleocitoplasmtica e le-
ves irregularidades das bordas nucle-
ares. A cromatina apresenta aspecto
borrado.
d - Papanicolaou, 400x. ASC-H. Presena de duas clulas imaturas com discreto aumento da relao nucleocitoplasmtica
e leve alterao da forma do ncleo (seta).

8.3.6 Leso intraepitelial escamosa de alto grau com caractersticas suspeitas de invaso (leso
intraepitelial escamosa de alto grau no excluindo microinvaso)
As leses intraepiteliais escamosas queratinizantes so difceis de graduar e at mesmo de
diferenciar do carcinoma escamoso invasor. Acontece que a imaturidade celular no uma caracterstica
dessas leses e assim no pode ser utilizada como parmetro para a sua classificao. As clulas anormais
da displasia queratinizante geralmente apresentam citoplasma abundante e podem exibir alterao discreta
da relao nucleocitoplasmtica, quando comparadas s clulas imaturas da leso intraepitelial escamosa
de alto grau do tipo habitual. O sinal indicador da gravidade da leso dado pelo pleomorfismo das clulas
queratinizadas (caudadas, fusiformes, em raquete) e pela marcada variao do tamanho e da forma
nuclear. De fato, o pleomorfismo celular pode ser mais aparente que a queratinizao citoplasmtica
(orangeofilia). Nos casos em que a diferenciao com carcinoma invasor difcil ou mesmo impossvel,
a leso pode ser qualificada como leso intraepitelial escamosa de alto grau com caractersticas suspeitas
de invaso.
Em alguns casos de leso intraepitelial escamosa de alto grau, os esfregaos podem mostrar
focalmente clulas com nuclolo ou exibindo cromatina de distribuio irregular, sem evidncia de
necrose. Em outras situaes, h necrose focal questionvel (hemcias lisadas, mas sem restos de clulas
epiteliais) e ausncia de pleomorfismo nuclear. O diagnstico de leso intraepitelial escamosa de alto grau
com caractersticas suspeitas de invaso (leso intraepitelial escamosa de alto grau, no podendo excluir
microinvaso) recomendado.

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Caderno de Referncia 1

a b

Figura 126 - Leso intraepitelial escamosa de alto grau com caractersticas suspeitas de inva-
so (leso intraepitelial escamosa de alto grau, no excluindo microinvaso).
a - Esfregao cervicovaginal. Papanicolaou, 400x. Clulas queratinizadas com acentuado pleo-
morfismo e ncleos hipercromticos, com bordas irregulares e cromatina condensada. A dife-
renciao entre NIC 3 e carcinoma escamoso queratinizante extremamente difcil.
b - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Clulas imaturas, algumas com vacolos ci-
toplasmticos degenerativos. Os ncleos so redondos ou ovalados, tocando a margem cito-
plasmtica em vrios pontos. A cromatina finamente granular com ocasionais nuclolos. A
presena de nuclolos pode indicar NIC 3 com extenso glandular ou microinvaso.

8.4 Carcinoma escamoso invasivo


O carcinoma escamoso compreende aproximadamente 75% dos tumores malignos do colo uterino.
Como j foi discutido nas pginas anteriores, o principal fator de risco para o desenvolvimento dessa
neoplasia a infeco persistente pelo papiloma vrus humano (HPV) aliada a cofatores, especialmente a
imunossupresso e o fumo. A idade mdia das pacientes por ocasio do diagnstico de cncer 51,4 anos.
A evoluo do carcinoma escamoso ocorre a partir de etapas precursoras, as chamadas leses
pr-cancerosas, j discutidas anteriormente. As leses de baixo grau podem progredir com o tempo para
leses de alto grau, e finalmente as clulas neoplsicas podem romper a membrana basal invadindo o
estroma subjacente (carcinoma invasivo). Esse caminho no obrigatrio, e alguns tumores parecem no
se iniciar como leses de baixo grau, evoluindo desde o incio de leses de alto grau.

b e

Figura 127 - Desenho esque-


mtico representando evoluo
f do carcinoma escamoso do colo
uterino.
a - Clula normal.
b - Displasia leve.
c d c - Displasia moderada.
d; e - Carcinoma in situ.
f - Carcinoma escamoso invasivo.

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8 Leses Pr-Cancerosas e Carcinoma Escamoso do Colo Uterino

8.4.1 Manifestaes clnicas e aspectos macroscpicos do tumor


Os sintomas associados a cncer do colo compreendem sangramento vaginal anormal, dor com
irradiao para a regio sacral, fraqueza, perda de peso, edema dos membros inferiores, dor retal e hema-
tria.
Macroscopicamente, carcinomas escamosos queratinizantes tendem a formar leses exofticas, polipoi-
des. Por outro lado, carcinomas escamosos no queratinizantes e carcinomas de pequenas clulas so
geralmente endofticos e se apresentam como leses ulceradas. O carcinoma do colo tambm pode apare-
cer como uma rea granular discretamente elevada, frivel, que sangra ao toque. O carcinoma escamoso
queratinizante geralmente se localiza na rea distal ou ectocervical da juno escamocolunar, enquanto as
outras variantes histolgicas se desenvolvem habitualmente na rea proximal ou endocervical da juno
escamocolunar.

8.4.2 Caractersticas e subclassificao histolgica


O carcinoma microinvasivo representa a fase inicial de infiltrao do estroma pelas clulas neo-
plsicas que romperam a membrana basal. Apesar de no haver consenso, de modo geral determinado
que ninhos de clulas neoplsicas no podem ser encontrados alm de 3 mm de profundidade do estro-
ma a partir da membrana basal. Do ponto de vista prtico, impossvel nos esfregaos assegurar que o
carcinoma microinvasivo. O padro citolgico pode lembrar uma leso intraepitelial escamosa de alto
grau ou um carcinoma invasivo. A categoria leso intraepitelial escamosa de alto grau com caractersticas
suspeitas de invaso (Sistema Bethesda) ou leso intraepitelial de alto grau, no podendo excluir microin-
vaso (Nomenclatura Brasileira para Laudos Cervicais) pode ser aplicada quando as clulas neoplsicas
em agrupamentos sinciciais exibem ocasional nuclolo e clareamento paracromatnico.
O carcinoma escamoso francamente invasivo mostra no exame histopatolgico ninhos de clulas
neoplsicas infiltrando o estroma alm de 3 mm de profundidade a partir da membrana basal. H trs sub-
tipos histolgicos, de acordo com a classificao da Organizao Mundial de Sade (OMS), dependendo
do grau de diferenciao celular:

Carcinoma escamoso queratinizante.


Carcinoma escamoso no queratinizante de grandes clulas.
Carcinoma escamoso no queratinizante de pequenas clulas.

Figura 128 - Desenho representando


carcinoma escamoso invasivo do ponto
de vista histolgico. Observar os ninhos
de clulas neoplsicas (circulados) infil-
trando o estroma. Para que isso ocorra
necessrio o rompimento da membrana
basal onde o epitlio repousa.

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Caderno de Referncia 1

a b

c d

Figura 129 - Representao dos tipos histolgicos do carcinoma escamoso do colo uterino.
a - Carcinoma escamoso bem diferenciado queratinizante. Histopatolgico, HE, 100x. Presena de prolas crneas (arran-
jos concntricos de clulas queratinizadas anormais) invadindo o estroma.
b - Carcinoma escamoso moderadamente diferenciado, no queratinizante de grandes clulas. Histopatolgico, HE, 100x.
Infiltrao do estroma por clulas epiteliais com citoplasma amplo e eosinfilo.
c - Carcinoma indiferenciado de pequenas clulas. Histopatolgico, HE, 400x. A infiltrao do estroma se d atravs de
clulas arredondadas, com relao nucleocitoplasmtica muito elevada. O diagnstico diferencial compreende carcinoma
escamoso no queratinizante de pequenas clulas e carcinoma de origem neuroendcrina. A avaliao imunocitoqumica
requerida nesse contexto.
d - Desenho representando clulas malignas de carcinoma escamoso queratinizante. Observar o pleomorfismo celular
(clulas em fibra, em girino), pseudocanibalismo e prola crnea maligna.
Microfotografias a, b e c cedidas por Dra. Liliana Andrade, Unicamp.
Carcinoma escamoso queratinizante
O carcinoma escamoso queratinizante representado histologicamente por massas com margens
bem demarcadas e irregulares de clulas anormais. Ninhos celulares com bordas arredondadas so
menos comuns. Fibrose pode ser acentuada e infiltrado linfoctico moderado. Caractersticas desse
tumor compreendem prolas crneas (arranjos concntricos de clulas queratinizadas malignas) e
queratinizao de clulas individuais. Hiperqueratose e paraqueratose atpica so comuns, e necrose focal
pode ser observada. Clulas pleomrficas (bizarras, fusiformes, caudadas) so encontradas. Os ncleos
so frequentemente aumentados, pleomrficos acompanhando a forma das clulas, e a cromatina pode se
apresentar condensada, com nuclolos no evidentes ou raros. A atividade mittica relativamente baixa.

Carcinoma escamoso no queratinizante de grandes clulas


Na histologia, essa variante infiltra o tecido normal sob a forma de brotos ou cordes com limites
arredondados, constitudos por clulas anormais. Em contiguidade com os ninhos de clulas malignas,
comum o encontro de fibrose e leve a moderado infiltrado linfocitrio. H frequente necrose no centro
dos agrupamentos celulares de maior tamanho. As clulas tm citoplasma homogneo, em moderada
quantidade e h pouca variao de tamanho e forma, aparecendo geralmente redondas, ovais ou poligonais.

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8 Leses Pr-Cancerosas e Carcinoma Escamoso do Colo Uterino

Pode ocorrer queratinizao focal de clulas isoladas, mas prolas crneas no so vistas. Os ncleos so
aumentados, centralmente localizados, redondos ou ovais, exibindo cromatina irregularmente distribuda e
ocasionais nuclolos, alm de figuras de mitose.
Carcinoma escamoso no queratinizante de pequenas clulas
O carcinoma escamoso no queratinizante de pequenas clulas alvo frequente de discusso,
considerando-se atualmente que a grande maioria desses tumores na realidade de origem neuroendcrina
e no escamosa. Assim sendo, parece mais adequado nomin-lo carcinoma de pequenas clulas, sendo
necessria a realizao de estudos imuno-histoqumicos para estabelecer a sua histognese. Histologicamente
essa neoplasia cresce em um padro difuso, como massas sinciciais de clulas com limites mal definidos. H
tecido fibroconjuntivo delicado, separando os ninhos de clulas neoplsicas. Estas so pequenas, uniformes,
com citoplasma escasso, com bordas mal definidas e elevada relao nucleocitoplasmtica. Os ncleos so
redondos, ovais ou alongados, com cromatina grosseiramente granular e h frequentes figuras de mitose.
8.4.3 Caractersticas citolgicas diferenciao com carcinoma in situ
Nos esfregaos as clulas anormais geralmente exibem maior quantidade de citoplasma (com exceo
do carcinoma de pequenas clulas) que as clulas das leses de alto grau. A cromatina irregularmente
distribuda e o frequente nuclolo de tamanho e forma variada so comuns nas clulas do carcinoma escamoso
e no evidenciados nas leses pr-cancerosas. A ditese tumoral (sangue, fibrina, clulas inflamatrias, restos
celulares, material proteinceo) tambm prprio do carcinoma invasivo, no sendo uma caracterstica das
leses pr-cancerosas.
Diferenas entre carcinoma in situ e carcinoma escamoso invasivo
Caractersticas Carcinoma in situ Carcinoma escamoso
Citoplasma mais escasso mais abundante
Ncleo aumentado+ aumentado++
Cromatina regular irregular
Nuclolo ausente proeminente
Ditese ausente presente
a b

Figura 130 - Caractersticas citolgicas diferenciais entre carcinoma in situ e carcinoma escamoso.
a - A distribuio da cromatina um dos critrios mais importantes na diferenciao entre carcinoma in situ e carcinoma
escamoso invasivo. Uma forma prtica de avaliar a distribuio da cromatina dividir mentalmente o ncleo em qua-
drantes. No carcinoma invasivo cada quadrante revela padro de cromatina distinto, com reas mais escuras e mais claras
dependendo da maior e menor concentrao da cromatina.
b - Outro critrio importante na diferenciao entre carcinoma in situ e carcinoma invasivo o pleomorfismo celular (va-
riao do tamanho e da forma das clulas). O padro celular pleomrfico associado geralmente a carcinoma invasivo
enquanto o aspecto relativamente montono das clulas comum nas leses intraepiteliais escamosas de alto grau (NIC
3/carcinoma in situ).

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Caderno de Referncia 1

Carcinoma escamoso do tipo queratinizante


Nessa variante a ditese tumoral no comum. Muitas clulas neoplsicas so vistas isoladamente.
caracterstico dessa variante o encontro de clulas pleomrficas queratinizadas, em fibra, em raquete,
bizarras, podendo se identificar prolas crneas. Os ncleos dessas clulas se apresentam volumosos, com
formas anormais, hipercromticos, com cromatina condensada (picnose). Avaliando minuciosamente esses
ncleos se evidenciam reas focais mais claras, devido distribuio irregular da cromatina. Nuclolos
habitualmente no so observados.

Carcinoma escamoso no queratinizante de grandes clulas


No carcinoma escamoso no queratinizante de grandes clulas, o tipo mais comum, os esfregaos
contm frequente ditese tumoral. A ditese tumoral consiste de material necrtico que se apresenta
como uma substncia granular com restos de clulas e hemcias lisadas e preenchem o fundo. Os
esfregaos de condies benignas tais como atrofia e processos inflamatrios severos com ulcerao,
podem apresentar eventualmente substncia de fundo similar. Portanto, o diagnstico de carcinoma
invasivo se baseia no encontro de clulas com as caractersticas habituais de malignidade, e a ditese
representa apenas um indcio para pesquisar neoplasia. As clulas neoplsicas so grandes, redondas,
ovais ou poligonais, exibindo citoplasma delicado, cianoflico. Os ncleos so volumosos, com aumento
da relao nucleocitoplasmtica alm de frequentes e acentuadas irregularidades das bordas nucleares. A
cromatina pode ser fina ou grosseira, com distribuio irregular resultando em espaos claros. Nuclolos
podem ser vistos, s vezes de tamanho e forma anormais. Clulas isoladas queratinizadas com ncleos
anormais so identificadas s vezes. As clulas malignas se distribuem isoladamente ou representando
arranjos sinciciais.

Carcinoma escamoso no queratinizante de pequenas clulas


O carcinoma escamoso no queratinizante de pequenas clulas raro, e muitos casos originalmente
diagnosticados como tal, quando revisados foram reclassificados como carcinomas de pequenas clulas
de origem neuroendcrina. A ditese tumoral frequente e as clulas desse tumor so pequenas, com
escasso citoplasma delicado e elevada relao nucleocitoplasmtica. Os ncleos so redondos ou ovais,
s vezes alongados, com cromatina grosseiramente granular. As clulas se mostram isoladas ou dispostas
em agrupamentos sinciciais. A origem neuroendcrina deve ser investigada especialmente quando se
identificam clulas com ncleos angulados e amoldados.
Diferenas nos subtipos histolgicos do carcinoma escamoso invasivo

Caractersticas Queratinizante No queratinizante No queratinizante


de grandes clulas de pequenas clulas
Clulas isoladas ++ + +
Agrupamentos celulares + ++ +
Forma celular pleomrficas redondas/ poligonais redondas/ovais
Citoplasma orangeoflico cianoflico cianoflico
Nuclolo +/- ++ +
Ditese tumoral +/- ++ +

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8 Leses Pr-Cancerosas e Carcinoma Escamoso do Colo Uterino

a b c

d e f

g h Figura 131 - Caractersticas citolgicas


no carcinoma escamoso do colo.
a - Carcinoma escamoso no querati-
nizante de grandes clulas. Esfregao
cervicovaginal, Papanicolaou, 400x.
Agrupamento sincicial de clulas gran-
des, com citoplasma abundante, n-
cleos volumosos com variao do ta-
manho, cromatina finamente granular
irregularmente distribuda e frequen-
tes nuclolos.
b - Carcinoma escamoso no queratinizante de grandes clulas. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Agrupa-
mento frouxo, desorganizado de clulas grandes com citoplasma abundante, algumas queratinizadas, com ncleos volu-
mosos com cromatina finamente granular de distribuio irregular e nuclolos. H material granular de fundo, correspon-
dendo necrose.
c - Carcinoma escamoso queratinizante. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Clulas pleomrficas, queratiniza-
das, com pseudocanibalismo. Os ncleos variam de forma e exibem cromatina condensada (picnose). H material necr-
tico (ditese tumoral).
d - Carcinoma escamoso queratinizante. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Clulas queratinizadas pleomrfi-
cas, com ncleos tambm de formas anormais, com cromatina condensada evidenciando-se algumas reas de clareamen-
to (seta).
e - Carcinoma de pequenas clulas. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 100x. Esfregao hemorrgico, contendo clu-
las pequenas, indiferenciadas, ao lado de clulas escamosas parabasais.
f - Carcinoma de pequenas clulas, provavelmente de origem neuroendcrina. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou,
400x. Observar as clulas pequenas, com citoplasma escasso, elevada relao nucleocitoplasmtica, hipercromasia e cro-
matina granular. Os ncleos so angulados, frequentemente amoldados.
g - Ditese tumoral acompanhando carcinoma escamoso. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 100x. Esse material de
fundo uma mistura de hemcias lisadas e restos celulares.
h - Outro aspecto da ditese tumoral. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 100x. Aqui a ditese representada por
material granular, eosinoflico.

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Caderno de Referncia 1

8.4.3 Condies que podem simular carcinoma escamoso invasivo

Leses intraepiteliais escamosas, especialmente as queratinizantes

Ausncia de ditese tumoral.


Ausncia de espaos claros nos ncleos caracterizando a distribuio irregular da cromatina.
Ausncia de nuclolo em outras clulas anormais no queratinizadas.

Processo de reparao

Clulas isoladas raras.


Menor relao nucleocitoplasmtica.
Anormalidades menos significativas na distribuio da cromatina.
Ausncia de ditese tumoral.

Atrofia

Ausncia de irregularidade das bordas nucleares.


Ausncia de irregularidades na distribuio da cromatina.

Alteraes citopticas pelo herpes-vrus

Multinucleao.
Amoldamento nuclear e rarefao da cromatina em outras clulas.

Efeito de radioterapia/quimioterapia

Macrocitose.
Policromasia.
Vacuolizao citoplasmtica.
Cromatina de aspecto borrado.

Adenocarcinoma pouco diferenciado endocervical ou endometrial

Arranjos glandulares, arranjos esfricos.


Clulas colunares no adenocarcinoma endocervical.
Vacuolizao frequente e infiltrao neutroflica comum no adenocarcinoma endometrial.
Ncleos s vezes excntricos, com menor hipercromasia e nuclolos mais frequentes e proemi-
nentes.
Ausncia de clulas queratinizadas.

Adenocarcinoma metasttico

Caractersticas similares s descritas no item acima.

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8 Leses Pr-Cancerosas e Carcinoma Escamoso do Colo Uterino

a b c

d e f

Figura 132 - Condies que podem simular carcinoma escamoso invasivo: caractersticas citolgicas.
a; b; c; d; e; f. Esfregaos cervicovaginais, Papanicolaou, 400x.
a - Leso intraepitelial escamosa queratinizante. O acentuado pleomorfismo (clulas fusiformes) torna difcl a diferencia-
o com carcinoma escamoso. A ausncia de ditese tumoral e a ausncia de irregularidade na distribuio da cromatina
favorece leso de alto grau. Em caso de incerteza, recomenda-se o diagnstico de leso intraepitelial escamosa de alto
grau, com caractersticas suspeitas de invaso.
b - Processo de reparao. Observar o aumento nuclear, a anisocariose significativa e os nuclolos proeminentes. As bor-
das nucleares lisas e a cromatina uniformemente distribuda apontam para o diagnstico de reparao.
c - Atrofia. Observar o fundo granular, assemelhando-se ditese tumoral. As clulas orangeoflicas (pseudoparaque-
ratose) devido fenmenos degenerativos podem simular clulas queratinizadas. Ainda na figura, glbulos azuis (seta),
comuns na menopausa avanada e que podem ser confundidos com ncleos desnudos anormais. A ausncia de irregula-
ridade das bordas nucleares e ncleos com cromatina borrada auxiliam na excluso de carcinoma escamoso.
d - Alteraes citopticas pelo herpes-vrus. A clula gigante, de forma anormal. Quando se examina rapidamente essa
clula, a mesma parece ter um ncleo enorme, multilobulado alm de hipercromasia e reas aparentando clareamento
cromatnico. Tal aspecto pode levar a um falso diagnstico de malignidade. Ateno maior clula, evidencia a multinu-
cleao, o amoldamento nuclear e a rarefao da cromatina. Em caso de dvida, prosseguir na pesquisa por outras clulas
que certamente apresentaro caractersticas mais bem definidas orientando a interpretao.
e - Adenocarcinoma endocervical pouco diferenciado. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. As clulas exibem
citoplasma delicado, microvacuolizado, ncleos com cromatina irregularmente distribuda e frequente nuclolo. O tipo de
agrupamento celular (glanduliforme) fundamental para definir a origem da neoplasia.
f - Adenocarcinoma endocervical. Nesta figura, as clulas so grandes, com citoplasma mal delimitado, ncleos hipercro-
mticos, exibindo cromatina grosseiramente granular. Observar a tendncia das clulas a representarem arranjo em rose-
ta (glandular) (seta verde) e a presena de ncleos se soltando do agrupamento (plumagem) (seta preta), caractersticos
do adenocarcinoma endocervical.

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9 Anormalidades epiteliais
glandulares endocervicais
e endometriais /
neoplasias malignas
metastticas no
colo uterino

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9 Anormalidades Epiteliais Glandulares / Neoplasias Malignas Metastticas

Seo I. Anormalidades glandulares endocervicais

9.1 Consideraes gerais


O adenocarcinoma representa a segunda neoplasia maligna mais comum do colo uterino (depois
do carcinoma escamoso) e concorre para aproximadamente 15% a 25% de todas as neoplasias malignas
nessa topografia. Nas ltimas dcadas, a incidncia do adenocarcinoma cervical assim como a sua relativa
proporo em relao ao carcinoma escamoso tem aumentado. Para se ter uma ideia desse incremento,
a incidncia do adenocarcinoma cervical nas dcadas de 1950 e 1960 correspondia a apenas 5%. alvo
de discusso se o aumento da sua incidncia real ou aparente, nesse ltimo caso devido reduo do
nmero de casos de carcinoma escamoso cervical como uma consequncia da efetividade dos programas
de rastreamento citolgico. Por outro lado, um melhor treinamento de patologistas na interpretao
diagnstica considerando os diferentes tipos de adenocarcinoma e das suas leses precursoras um fator
que tambm pode ter contribudo para a ascenso das taxas de incidncia desse tumor.
A etiologia do adenocarcinoma e do carcinoma escamoso tm em comum a infeco pelo HPV,
especialmente os tipos 16 e 18. Alguns estudos mostram que no adenocarcinoma h uma maior frequncia
do HPV tipo 18. Outro fator associado ao adenocarcinoma o uso prolongado de contraceptivos orais;
contudo ainda continua em discusso o significado dessa associao. No parece haver relao entre
adenocarcinoma e a idade precoce do incio da atividade sexual, o nmero de parceiros sexuais ou o fumo.
O diagnstico precoce das leses glandulares ainda representa um desafio para os ginecologistas,
devido ausncia de indicadores clnicos e aos achados inespecficos no exame colposcpico que podem
incluir apenas leves alteraes da superfcie do colo, j que as glndulas comprometidas frequentemente
se encontram localizadas profundamente no estroma. Por outro lado, enquanto a maioria das leses
escamosas visvel colposcopia, as anormalidades glandulares, especialmente o adenocarcinoma in situ,
se apresenta dentro do canal endocervical e portanto inacessvel ao exame, podendo ainda ser recoberto
por epitlio metaplsico sem anormalidades.
Apesar da citologia cervical se constituir como o mtodo mais eficiente no rastreamento das leses
escamosas, a sua participao mais modesta na deteco das anormalidades glandulares. Um dos fatores
limitantes para o seu diagnstico a localizao das leses glandulares dentro do canal endocervical,
menos acessvel colheita das clulas. H tambm falhas diagnsticas por erros de interpretao.
Reconhecidamente, h uma menor experincia dos citotcnicos e citopatologistas na identificao
do adenocarcinoma endocervical e das suas leses precursoras. Um complicador no diagnstico
a associao com leses intraepiteliais escamosas em 30% a 50% dos casos, que podem mascarar
alteraes glandulares. A utilizao sistemtica da escovinha na colheita das amostras endocervicais
com a realizao de movimentos rotatrios e de ir e vir resulta na maior descamao celular e maior
facilidade diagnstica considerando as leses endocervicais. Esse fator aliado ao melhor treinamento dos
profissionais envolvidos no diagnstico pode contribuir decisivamente para a deteco das anormalidades
precoces, resultando na reduo a mdio e longo prazo da frequncia do adenocarcinoma endocervical.

9.2 Importncia das clulas endocervicais na deteco de anormalidades glandulares


endocervicais
Na verso 2001 do Sistema Bethesda e na Nomenclatura Brasileira para Laudos Cervicais de
2006, norma o registro quanto presena ou ausncia das clulas endocervicais ou clulas metaplsicas
(componentes da zona de transformao) na amostra, exceto em pacientes submetidas anteriormente
histerectomia total. A representatividade da zona de transformao requer o encontro de no mnimo
dez clulas endocervicais ou metaplsicas escamosas isoladas ou dispostas em conjuntos. Apesar da

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Caderno de Referncia 1

recomendao em notificar essas clulas, a sua ausncia ou escassez no interfere no item considerando
a adequabilidade do espcime citolgico. Essa viso sofreu uma mudana com relao s verses
anteriores do Sistema Bethesda onde a ausncia dos componentes da zona de transformao determinava
a categorizao da amostra citolgica como satisfatria mas limitada para a avaliao. A modificao na
abordagem desse tema se deve a falta de consenso entre os estudiosos quanto importncia da presena
das clulas da zona de transformao nos esfregaos na deteco das leses pr-cancerosas e malignas do
colo. Muitos artigos cientficos demonstram que a ausncia dessas clulas no interfere nos percentuais
relativos frequncia das leses significativas do colo.
9.3 Aspectos gerais das clulas endocervicais nos esfregaos
A preciso do diagnstico citolgico das leses glandulares significativas pressupe o conhecimento
da ampla variao das caractersticas morfolgicas e arquiteturais das clulas endocervicais normais e
dos seus conjuntos, respectivamente. Elas apresentam citoplasma delicado, claro devido ao contedo
de mucina, ncleos redondos ou ovalados com cromatina finamente granular, evidenciando-se um ou
dois nuclolos. Tais clulas se distribuem em agrupamentos monoestratificados com citoplasma de
limites geralmente bem definidos e ncleos centrais, uniformes. Esse tipo de conjunto conhecido como
favo de mel ou favo de colmeia. Quando as clulas endocervicais so vistas lateralmente mostram
a sua forma colunar tpica. Estas clulas podem se agrupar, representando conjuntos em paliada ou
formando tiras, onde os ncleos caracteristicamente assumem a localizao basal. Considerando esses
dados, possvel diferenciar as clulas endocervicais das endometriais, estas ltimas menores, com
citoplasma escasso, ncleos com cromatina mais grosseira, nuclolo indistinto. As clulas endometriais
descamam em pequenos conjuntos esfricos com sobreposio nuclear. Citopatologistas e citotcnicos
devem ainda se familiarizar com os diferentes quadros citolgicos relacionados a condies patolgicas
benignas incluindo a metaplasia tubria, hiperplasia microglandular, entre outras. O desconhecimento
desses padres citomorfolgicos incomuns pode resultar em falsos diagnsticos de malignidade.
a b Figura 133 - Caractersticas das clulas
glandulares endocervicais normais.
a - Epitlio endocervical colunar sim-
ples mucossecretante. Histologia, HE,
100x. O epitlio de revestimento forma
pregueamentos que se aprofundam no
estroma, simulando glndulas.
b - Epitlio endocervical colunar sim-
ples mucossecretante. Histologia, HE,
400x. Observar a forma colunar das
clulas, o citoplasma claro devido ao
acmulo de mucina e os ncleos loca-

lizados na regio basal.
c d c - Conjunto em monocamada de c-
lulas endocervicais tpicas. Esfregao
cervicovaginal, Papanicolaou, 100x.
Observar o tamanho das clulas endo-
cervicais em relao s clulas escamo-
sas.
d - Conjuntos com viso lateral das
clulas endocervicais. Esfregao cer-
vicovaginal, Papanicolaou, 100x. Se
identifica a forma colunar das clulas
assim como o citoplasma claro devido
ao acmulo de muco (setas).

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9 Anormalidades Epiteliais Glandulares / Neoplasias Malignas Metastticas

a b c

d e f

Figura 134 - Caractersticas das clulas glandulares endocervicais normais.


a - Agrupamento em monocamada de clulas endocervicais. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Este tipo de
conjunto conhecido como favo de mel. O citoplasma delicado, claro, de limites definidos, e os ncleos so redondos
ou ovais com cromatina finamente granular. A polaridade nuclear conservada (distncia uniforme dos ncleos entre si).
b - Conjunto em monocamada de clulas endocervicais. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Os ncleos so uni-
formes, com bordas regulares, cromatina finamente granular, evidenciando-se nuclolos. H raras clulas com aparncia
colunar (seta).
c - Conjunto em paliada de clulas endocervicais. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. As clulas apresentam-
-se colunares, com citoplasma delicado, cianoflico e ncleos na regio basal.
d - Clulas endocervicais mucossecretoras. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. As clulas exibem aspecto glo-
boso devido ao acmulo de muco.
e; f - Clulas glandulares endometriais esquerda e clulas endocervicais direita. Esfregaos cervicovaginais Papanico-
laou, 400x. As clulas endometriais so menores, com citoplasma mais escasso, arredondadas, com ncleos mais hipercro-
mticos, que as clulas endocervicais. A descamao das clulas glandulares endometriais ocorre sob a forma de peque-
nos conjuntos tridimensionais (com sobreposio nuclear); j as clulas endocervicais se mostram em agrupamentos mais
amplos, monoestratificados.

9.4 Classificao histolgica do adenocarcinoma endocervical e leses precursoras


Adenocarcinomas, do ponto de vista histolgico, so tumores malignos que reproduzem a apa-
rncia das glndulas endocervicais. A neoplasia infiltra o estroma do colo, sob a forma de glndulas que
variam de tamanho e exibem forma irregular. Projees papilares na superfcie e dentro das glndulas
so comuns. Essas estruturas glandulares malignas so revestidas por uma ou mais camadas de clulas
tumorais que so cuboidais ou colunares, apresentam citoplasma opaco, granular e mostram ncleos sig-
nificativamente aumentados, hipercromticos, com cromatina grosseiramente granular s vezes contendo
nuclolo proeminente.
Segundo a OMS os tumores glandulares do colo uterino podem ser classificados em seis tipos his-
tolgicos: adenocarcinoma sem outras especificaes, adenocarcinoma mucinoso (70% dos casos), tipo
endometrioide, de clulas claras, seroso e mesonfrico. O adenocarcinoma mucinoso classificado em
cinco subtipos: endocervical, intestinal, de clulas em anel de sinete, de desvio mnimo e viloglandular.

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Caderno de Referncia 1

Quanto s leses consideradas precursoras do tumor, histologicamente so subdividadas em: 1.


atipia glandular que se refere a alteraes no neoplsicas associadas com inflamao; 2. hiperplasia
atpica (displasia glandular) que se refere neoplasia glandular intraepitelial que menos intensa que
adenocarcioma in situ; 3. adenonocarcinoma in situ.

9.5 Classificao citolgica das anormalidades glandulares endocervicais


Considerando as anormalidades das clulas glandulares endocervicais, o Sistema Bethesda 2001
inclui as seguintes categorias:

Clulas glandulares endocervicais atpicas sem outra especificao (Clulas epiteliais glandula-
res endocervicais atpicas de significado indeterminado provavelmente no neoplsicas - Nomen-
clatura Brasileira para Laudos Cervicais - 2006).
Clulas glandulares endocervicais atpicas provavelmente neoplsicas (Clulas epiteliais glan-
dulares endocervicais atpicas de significado indeterminado possivelmente neoplsicas - Nomen-
clatura Brasileira para Laudos Cervicais de 2006).
Adenocarcinoma endocervical in situ.
Adenocarcinoma endocervical invasivo.

9.6 Atipia de clulas glandulares endocervicais (AGC)


A categoria diagnstica nominada clulas glandulares atpicas de significado indeterminado
(AGUS) foi introduzida pelo Sistema Bethesda em 1988. Essa categoria foi depois renomeada para c-
lulas glandulares atpicas (AGC) para evitar confuso com a categoria ASCUS definida com relao s
clulas escamosas. As clulas glandulares atpicas devem ser qualificadas com relao a sua origem, se
endocervical, endometrial ou indeterminada (quando no possvel estabelecer a sua origem).
Numerosos estudos mostram que AGC um diagnstico raro em citologia; a sua incidncia varia
entre 0,08% e 0,81%.
O encontro de anormalidades glandulares nas amostras citolgicas cervicais pode representar no
exame histopatolgico desde leses benignas (plipos endocervicais ou endometriais, metaplasia tub-
ria, entre outras) a leses significativas compreendendo condies pr-malignas e malignas escamosas e
glandulares, estas ltimas no somente endocervicais, mas tambm endometriais e extrauterinas. A atipia
de clulas glandulares endocervicais diagnosticada no exame citolgico mais frequentemente se associa
s leses intraepiteliais escamosas que ao adenocarcinoma endocervical in situ ou invasivo.
O risco de leso significativa menor na subcategoria atipia de clulas glandulares endocervicais
sem outra especificao quando comparada atipia de clulas glandulares endocervicais provavelmente
neoplsicas, correspondendo a 40% e 72%, respectivamente. A idade da paciente tambm um parmetro
importante quanto associao entre atipia de clulas glandulares endocervicais e leses significativas,
mais comum em mulheres mais velhas, especialmente naquelas acima de 35 anos. interessante observar
que nas pacientes mais jovens h maior frequncia de leses intraepiteliais escamosas (NIC), enquanto
nas idosas h um nmero importante de leses glandulares endometriais.

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9 Anormalidades Epiteliais Glandulares / Neoplasias Malignas Metastticas

9.6.1 Clulas glandulares endocervicais atpicas sem outra especificao (clulas epiteliais glandu-
lares endocervicais atpicas de significado indeterminado provavelmente no neoplsicas - Nomen-
clatura Brasileira para Laudos Cervicais, 2006)

Caractersticas Citolgicas

Clulas em agrupamentos e tiras com algum amontoamento e sobreposio nuclear.


Aumento nuclear entre trs a cinco vezes a rea dos ncleos das clulas endocervicais normais.
Leve hipercromasia nuclear.
Mitoses raras.
Citoplasma pode ser abundante, mas a relao nucleocitoplasmtica se mostra aumentada.
Bordas celulares distintas.

Essa categoria citolgica apresenta taxas de associao com leses pr-cancerosas ou malignas
em 9% a 41% dos casos. Essas anormalidades glandulares endocervicais correspondem no exame his-
topatolgico mais frequentemente s leses pr-cancerosas de origem escamosa que ao adenocarcinoma
endocervical.
a b

c d

Figura 135 - Clulas glandulares endocervicais atpicas, sem outra especificao.


a; b; c; d - Esfregaos cervicovaginais, Papanicolaou, 400x.
a - Clulas endocervicais em agrupamento rosetiforme. As clulas exibem ncleos discretamente aumentados de volume,
ovalados, levemente hipercomticos com alguns pequenos nuclolos.
b - Conjunto discretamente desorganizado de clulas endocervicais. As clulas exibem citoplasma abundante, mais denso
que o habitual, ncleos redondos ou ovalados, com variao de tamanho, levemente hipercromticos e ocasionais nucl-
olos.
c - Clulas endocervicais com discreto aumento nuclear e hipercromasia. As clulas representam arranjos glanduliformes
(setas), com perda da polaridade nuclear em algumas reas.
d - Arranjo em tira de clulas endocervicais. H discreta pseudoestratificao nuclear. Os ncleos so levemente aumen-
tados de volume.

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Caderno de Referncia 1

9.6.2 Clulas glandulares endocervicais atpicas provavelmente neoplsicas (clulas epiteliais glan-
dulares endocervicais atpicas de significado indeterminado possivelmente neoplsicas - Nomencla-
tura Brasileira para Laudos Cervicais de 2006)

Correspondem s clulas endocervicais que qualitativamente ou quantitativamente apresentam al-


guns critrios, mas no todos, para o diagnstico de adenocarcinoma in situ ou adenocarcinoma invasivo.
O risco de doena pr-maligna ou maligna nesse grupo corresponde a 96% .

Caractersticas citolgicas

Clulas em placas ou tiras com amontoamento e sobreposio.


Raras rosetas ou aspecto de plumagem (feathering).
Ncleos aumentados de volume com leve a moderada hipercromasia.
Aumento da relao nucleocitoplasmtica.
Menor quantidade de citoplasma com bordas celulares mal definidas.
Mitoses ocasionais.
a b


c d


Figura 136 - clulas glandulares endocervicais atpicas, provavelmente neoplsicas.
a; b; c; d - Esfregaos cervicovaginais, Papanicolaou, 400x.
a - Agrupamento desorganizado de clulas endocervicais atpicas. Os ncleos so aumentados de volume, com discreta
variao do tamanho, hipercromasia e nuclolos. H sobreposio nuclear com perda da polaridade nuclear.
b - Tira de clulas endocervicais atpicas. Os ncleos so aumentados de volume, alongados. H pseudoestratificao
nuclear de leve a moderada.
c - Conjunto desorganizado de clulas endocervicais atpicas. As clulas revelam ncleos aumentados de volume, hiper-
cromticos com eventuais nuclolos. H esboo de arranjo glandular (seta).
d - Conjunto glanduliforme de clulas endocervicais atpicas. As clulas exibem ncleos aumentados de volume, com va-
riao do tamanho, hipercromticos, com algumas irregularidades das bordas nucleares e s vezes nuclolos.

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9 Anormalidades Epiteliais Glandulares / Neoplasias Malignas Metastticas

9.7 Adenocarcinoma in situ


Sob a perspectiva da histologia, o adenocarcinoma in situ caracterizado pelas seguintes
caractersticas: 1. preservao da arquitetura glandular normal; 2. envolvimento de parte ou de todo o
epitlio revestindo as glndulas ou a superfcie; 3. aumento nuclear, cromatina grosseira, nuclolo pequeno
nico ou mltiplo; 4. aumento da atividade mittica; 5. varivel estratificao dos ncleos.
O diagnstico citolgico de adenocarcinoma in situ confirmado histologicamente em 48% a 69%
dos casos, correspondendo a adenocarcinoma invasivo em 38%.

Caractersticas citolgicas

Fundo limpo
Celularidade moderada a abundante (clulas endocervicais)
Algumas das clulas anormais mostrando aparncia colunar
Perda do padro em favo de mel, com sobreposio dos ncleos
Tiras ou arranjos em paliada com pseudoestratificao nuclear
Aspecto de plumagem (feathering) com relao s bordas do agrupamento (protruso nuclear)
Arranjos glandulares ou em roseta. Rosetas ou arranjos glandulares correspondem a
conjuntos circulares de clulas com ncleos perifricos e citoplasma voltado em direo ao centro.
Alongamento dos ncleos
Ncleos aumentados de volume com variao do tamanho
Aumento da relao nucleocitoplasmtica
Hipercromasia nuclear
Cromatina grosseiramente granular
Nuclolo pequeno ou no evidente
Mitoses
Apoptose. A apoptose, ou corpos apoptticos, representam ncleos homogneos, condensados,
com ou sem fragmentao nuclear e citoplasma densamente eosionoflico.

No diagnstico citolgico das leses glandulares endocervicais, as anormalidades arquiteturais
dos agrupamentos epiteliais so to importantes quanto o estudo das caractersticas citomorfolgicas. No
adenocarcinoma in situ identifica-se sob a objetiva de pequeno aumento um aumento da celularidade na
forma de amplos agrupamentos epiteliais onde o citoplasma das clulas mal definido e os ncleos so
hipercromticos. No estudo mais detalhado, as clulas exibem citoplasma delicado, mal delimitado, ncleos
volumosos, com variao do tamanho, hipercromticos, muitas vezes com cromatina grosseiramente
granular e ocasional nuclolo, geralmente pequeno. H sobreposio nuclear significativa com perda
da polaridade nuclear (perda da distncia uniforme entre os ncleos). Nesses agrupamentos ou nas suas
extremidades podem ser identificadas aberturas glandulares.

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Caderno de Referncia 1

a b

c d


e f


Figura 137 - Adenocarcinoma in situ.
a; b - Histopatolgico, HE 100x e 400x. Em a, epitlio endocervical normal esquerda e direita (seta) exibindo perda do
contedo de mucina, pseudoestratificao e hipercromasia nuclear. Em b, epitlio endocervical com pseudoestratificao
nuclear, alongamento dos ncleos e hipercromasia nuclear.
c - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 100x. Agrupamento amplo de clulas endocervicais com ncleos sobrepostos
e perda da polaridade nuclear. H aberturas glandulares (setas). Os ncleos so hipercromticos.
d - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Agrupamento de clulas endocervicais com ncleos volumosos e so-
brepostos, com perda da polaridade nuclear. Os ncleos so hipercromticos com cromatina grosseiramente granular. H
uma figura de mitose atpica (seta).
e -Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 100x. Agrupamento de clulas endocervicais com ncleos volumosos e hiper-
cromticos. Os ncleos so alongados na periferia, protrusos (feathering ou plumagem).
f - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Agrupamento de clulas endocervicais com ncleos volumosos, frequen-
temente alongados, hipercromticos, com cromatina grosseiramente granular. H feathering.

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9 Anormalidades Epiteliais Glandulares / Neoplasias Malignas Metastticas

a b


c d


Figura 138 - Adenocarcinoma in situ.
a - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 100x. Arranjos em tira de clulas endocervicais com acentuada pseudoestra-
tificao e hipercromasia nuclear.
b - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Arranjo em tira de clulas endocervicais com marcada pseudoestratifi-
cao nuclear. H aumento nuclear e hipercromasia.
c - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Arranjo em roseta. H aumento e variao do tamanho dos ncleos que
se mostram alongados, s vezes sobrepostos, hipercromticos, com cromatina grosseiramente granular.
d - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Arranjo glandular de clulas endocervicais com ncleos volumosos, va-
riando de tamanho, hipercromticos, com cromatina finamente ou grosseiramente granular e s vezes pequeno nuclolo.
H pseudoestratificao nuclear em alguns setores.
9.8 Adenocarcinoma endocervical invasivo

Caractersticas histolgicas
Na histologia, o adenocarcinoma invasivo mostra duas caractersticas fundamentais: 1. clulas
individuais ou glndulas incompletas revestidas por clulas parecendo morfologicamente malignas na in-
terface do estroma; 2. glndulas parecendo malignas circundadas por resposta desmoplsica. Muitos ade-
nocarcinomas invasivos no evidenciam as alteraes supracitadas. Nessa situao outras caractersticas
devem ser avaliadas, embora no sejam totalmente especficas. So elas: 1. glndulas arquiteturalmente
complexas ramificadas, ou glndulas pequenas que crescem confluentemente ou num padro simulando
um labirinto; 2. padro de crescimento cribriforme de epitlio de origem glandular com aspecto cito-
morfolgico maligno destitudo de estroma; 3. presena de glndulas abaixo do limite profundo das gln-
dulas normais.

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Caderno de Referncia 1

Caractersticas citolgicas
Ditese tumoral (em metade dos casos ou menos).
Maior nmero de clulas anormais, com frequente configurao colunar.
Alteraes arquiteturais idnticas quelas do adenocarcinoma in situ.
Sinccios, papilas.
Maior perda da coeso celular.
Ncleos maiores, mais pleomrficos.
Bordas nucleares espessas e irregulares.
Nuclolos mais frequentes e mais proeminentes.
Mitoses mais frequentes.
Cromatina irregularmente distribuda (espaos claros).
a b c

d e f

Figura 139 - Adenocarcinoma endocervical invasivo.


a - Histopatologia, HE. 100x. H numerosas estruturas glandulares de tamanhos e formas variadas. O estroma escasso.
b - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 50x. Material de fundo fibrinoide, contendo numerosos agrupamentos am-
plos, com ncleos hipercromticos, sobrepostos.
c - Adenocarcinoma endocervical. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Conjunto glanduliforme representado
por clulas grandes, com citoplasma delicado, mal delimitado, ncleos volumosos com variao significativa do tamanho,
s vezes pleomrficos, com cromatina finamente granular e nuclolos proeminentes. difcil estabelecer a origem do
tumor por essa figura, devendo se pesquisar clulas colunares, arranjos celulares com feathering e tiras com pseudoes-
tratificao nuclear.
d - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Arranjo glanduliforme (seta) de clulas endocervicais de grande tama-
nho, com ncleos volumosos, hipercromticos, com cromatina grosseiramente granular irregularmente distribuda. Al-
guns ncleos so alongados, projetando-se para fora (feathering) (seta verde).
e - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Arranjo em tira de clulas endocervicais com pseudoestratificao nu-
clear acentuada. Ncleos alongados, volumosos, hipercromticos, com cromatina grosseiramente granular irregularmente
distribuda.
f - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Agrupamento desorganizado de clulas grandes com ncleos volumosos,
com anisocariose significativa, ncleos excntricos, hipercromticos, com cromatina irregularmente distribuda.

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9 Anormalidades Epiteliais Glandulares / Neoplasias Malignas Metastticas

No fcil distinguir adenocarcinoma in situ do adenocarcinoma invasivo. Na dvida, a pos-


sibilidade de invaso pode ser sugerida. O exame histopatolgico fundamental para a diferenciao
definitiva entre as duas condies. Contudo, so estabelecidos como os critrios mais teis associados ao
adenocarcinoma invasivo nos esfregaos o pleomorfismo nuclear, a cromatina irregularmente distribuda
e a presena mais frequente de nuclolos que podem ser proeminentes. Ditese tumoral quando presente
indica invaso.
Diagnstico diferencial
Alteraes reativas - processo de reparao
So frequentemente associadas a processos inflamatrios e radioterapia. As clulas endocervicais
exibem ncleos volumosos com variao do tamanho e h frequentes nuclolos proeminentes. O citoplas-
ma dessas clulas geralmente abundante e no h alterao da relao nucleocitoplasmtica. Clulas en-
docervicais isoladas multinucleadas so comuns. Na radioterapia as clulas endocervicais so de grande
tamanho com ncleos volumosos e a cromatina se apresenta geralmente de aspecto borrado.
a b

c d

Figura 140 - Clulas endocervicais reativas.



a; b; c; d; - Esfregaos cervicovaginais, Papanicolaou, 400x.
a - Clula endocervical reativas. Clulas endocervicais de grande tamanho, com citoplasma relativamente denso, contendo
neutfilo. O ncleo volumoso, com espessamento da borda nuclear, hipercromasia e nuclolo. No h alterao da rela-
o nucleocitoplasmtica e a borda nuclear lisa, caractersticas associadas condio benigna.
b - Conjunto de clulas endocervicais reativas. As clulas so grandes, com pseudoeosinofilia, ncleos volumosos com
nuclolos proeminentes. As bordas nucleares so lisas e a cromatina finamente granular regularmente distribuda, apon-
tando para a natureza benigna dessas clulas.
c - Agrupamento de clulas endocervicais reativas. Os ncleos volumosos e os nuclolos proeminentes, relacionados a
processos reativos.
d - Conjunto frouxo de clulas endocervicais reativas. O citoplasma das clulas mais denso que o habitual e os ncleos
so volumosos, com leve hipercromasia e cromatina com adensamentos (cromocentros). As bordas nucleares so lisas e,
apesar da maior granularidade da cromatina, a sua distribuio regular, condizente com benignidade.

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Caderno de Referncia 1

Metaplasia tubria
a principal causa de diagnsticos falso-positivos de adenocarcinoma. Essa condio encontrada
muito frequentemente na poro mais superior do canal endocervical, e pode se tratar de um evento
fisiolgico. Histologicamente, a metaplasia tubria definida pela presena dos trs tipos de clulas
comuns no revestimento das trompas: ciliadas, no ciliadas e clulas intercalares. As clulas ciliadas
tm ncleos grandes, ovais, algumas vezes hipercromticos, varivel nuclolo, citoplasma eosinfilo e
abundantes clios apicais. As clulas no ciliadas apresentam citoplasma eosinoflico denso ou cianoflico,
faltando os vacolos de mucina. As clulas intercalares so provavelmente uma variante das clulas no
ciliadas com citoplasma delicado, ncleos alongados e citoplasma escasso. Na metaplasia tubria pode
ocorrer estratificao dos ncleos, hipercromasia e nuclolos, simulando assim adenocarcinoma in situ. A
identificao de clios a caracterstica mais importante no diagnstico diferencial com adenocarcinoma
in situ.
A colheita das amostras citolgicas com a escovinha facilita a amostragem da regio mais alta
do canal endocervical, facilitando a descamao das clulas colunares ciliadas com as caractersticas
descritas acima. A diferenciao com adenocarcinoma in situ possvel tendo em vista que nesta condio
o quadro citolgico mais exuberante, enquanto que na metaplasia tubria as alteraes geralmente so
focais. Por outro lado, h uma maior variedade de alteraes no adenocarcinoma in situ, evidenciando-se
o aspecto de plumagem e rosetas, incomuns na metaplasia tubria.
a b c


Figura 141 - Metaplasia tubria.
a - Histopatolgico, HE, 400x. Epitlio endocervical contendo ncleos volumosos, com citoplasma claro ou denso,
eosinoflico. H numerosos clios no polo apical da maioria das clulas, caracterizando a metaplasia tubria.
b - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Tira de clulas endocervicais com ncleos tpicos, contendo clios bem
preservados, eosinoflicos, ancorados na placa terminal. No h dificuldade no diagnstico de metaplasia tubria nesse
caso.
c - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Tira de clulas endocervicais com ncleos volumosos, hipercromticos
com pseudoestratificao. difcil a diferenciao com adenocarcinoma endocervical in situ. Contudo, a anlise cuidadosa
mostra alguns clios ou placa terminal (setas) nessas clulas, caracterizando a metaplasia tubria. Deve ser notado que nessa
condio as alteraes so mais focais que no adenocarcinoma in situ, este ltimo acompanhado de outras anormalidades
como arranjos glandulares e feathering.

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9 Anormalidades Epiteliais Glandulares / Neoplasias Malignas Metastticas

a b c


Figura 142 - Metaplasia tubria.
a; b; c - Esfregaos cervicovaginais, Papanicolaou, 400x.
a - Agrupamento representado por clulas endocervicais com ncleos volumosos, hipercromticos, sobrepostos em
algumas reas. Algumas clulas da periferia apresentam placa terminal (seta), caracterizando a metaplasia tubria.
b - Conjuntos desorganizados de clulas endocervicais com ncleos discretamente aumentados de volume, ovalados,
com leve estratificao. O encontro de placa terminal e clios em vrias dessas clulas (setas), permite o diagnstico de
metaplasia tubria.
c - Arranjo em tira de clulas endocervicais com ncleos alongados, hipercromticos, com leve pseudoestratificao.
H placa terminal e clios em algumas clulas (seta) evitando a categorizao desse quadro no subgrupo de clulas
endocervicais atpicas sem outra especificao.

Plipos endocervicais ou endometriais


A descamao de grande nmero de agrupamentos de clulas glandulares s vezes assumindo
arquitetura papilar pode causar apreenso. Por outro lado, devido aos fenmenos inflamatrios e de reparao
frequentemente associados, as clulas podem apresentar ncleos volumosos e nuclolos proeminentes. A
relao nucleocitoplasmtica dentro dos limites de normalidade, a ausncia de irregularidades das bordas
nucleares e a cromatina uniformemente distribuda auxiliam na caracterizao benigna das alteraes.
a b


Figura 143 - Caractersticas das clulas endocervicais em plipo cervical.
a; b - Amplos agrupamentos de clulas endocervicais em plipo endocervical. Esfregaos
cervicovaginais, Papanicolaou, 100x. s vezes os agrupamentos so dobrados (seta),
podendo dar a falsa impresso de perda da polaridade nuclear (a). Na figura b, as clulas
endocervicais so distribudas em arranjos papilares (setas). Esse padro de descamao
pode simular a arquitetura dos conjuntos celulares vistos no adenocarcinoma in situ. As
clulas que se originam dos plipos endocervicais podem apresentar aumento nuclear e
nuclolo, porm no h outras atipias comuns no adenocarcinoma.

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Caderno de Referncia 1

Clulas do segmento uterino inferior


Representam clulas da poro superior do canal endocervical, idnticas s endometriais. Essas
clulas so desalojadas pela escovinha na colheita das amostras do canal endocervical, especialmente
em mulheres submetidas anteriormente conizao para tratamento de leses intraepiteliais escamosas
de alto grau. Devido ao procedimento o colo se torna mais curto, facilitando a representao celular das
pores superiores do canal. Nos esfregaos, podem ser encontrados numerosos agrupamentos sinciciais
frequentemente ramificados de clulas pequenas, com citoplasma escasso, mal delimitado, ncleos
ovalados ou alongados, com cromatina finamente granular e raramente mitoses. Essas clulas so de
origem estromal. Por outro lado, podem se associar arranjos tubulares de clulas amontoadas, com ncleos
exibindo cromatina grosseiramente granular e aspecto em paliada na periferia, representando as clulas
glandulares. Esse padro citolgico incomum na rotina citolgica, e a experincia limitada nessa rea
pode conduzir a falsos diagnsticos de leso intraepitelial escamosa de alto grau ou de adenocarcinoma
endocervical. O encontro de capilares seccionando os agrupamentos de clulas estromais e/ou a dupla
populao celular composta de elementos estromais e glandulares norteia a interpretao dessas clulas
como benignas, originrias do segmento uterino inferior.
a b


c d

Figura144 - Clulas do segmento uterino inferior.



a - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 100x. As clulas se distribuem em amplos agru-
pamentos sinciciais, frouxos, dissecadas por capilares (seta).
b - Esfregao cervicovaginal, Papaniolaou, 100x. Apesar da sobreposio nuclear causar pre-
ocupao, o encontro de capilar (seta) auxilia na identificao da origem dessas clulas.
c - Agrupamento tubular de clulas glandulares do segmento uterino inferior. Esfregao
cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. O aspecto dos ncleos em paliada na periferia, assim
como o amontoamento nuclear no agrupamento, pode levar confuso com adenocarci-
noma in situ. A monotonia dos ncleos contudo aponta para a sua natureza benigna.
d - Arranjo tubular de clulas glandulares circundadas por clulas estromais. Esfregao cer-
vicovaginal, Papanicolaou, 100x. Esse padro celular duplo indica a sua origem (segmento
uterino inferior).

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9 Anormalidades Epiteliais Glandulares / Neoplasias Malignas Metastticas

Artefato de escova
A utilizao das escovinhas na colheita das amostras endocervicais pode resultar na descamao
macia de clulas endocervicais, geralmente em grandes fragmentos que podem conter aberturas glan-
dulares. Por outro lado, esses agrupamentos celulares podem se dobrar, dando s vezes a falsa impresso
de amontoamento e perda da polaridade nuclear. Tal quadro citolgico pode representar uma fonte de
diagnstico falso-positivo de adenocarcinoma endocervical. A ausncia de atipia nuclear, a falta de estra-
tificao nuclear no revestimento das glndulas e a ausncia de outros padres arquiteturais associados ao
adenocarcinoma endocervical, como feathering e tiras com pseudoestratificao nuclear, possibilitam o
reconhecimento da natureza benigna daquelas clulas.
a b

Figura 145 - Artefato de escova.



a - Epitlio endocervical normal. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 100x. Fragmento
da mucosa endocervical, onde se identificam aberturas glandulares (setas).
b - Epitlio endocervical normal. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Glndula
revestida por clulas endocervicais tpicas. No h pseudoestratificao nuclear.
Leso intraepitelial escamosa de alto grau
A diferenciao entre adenocarcinoma in situ e leso intraepitelial escamosa de alto grau (NIC
3/ carcinoma in situ), especialmente quando h envolvimento glandular, s vezes difcil, pois algumas
caractersticas citolgicas podem se sobrepor nas duas condies. Essa a razo do grande nmero de casos
diagnosticados citologicamente como adenocarcinoma in situ que no so confirmados histologicamente,
correspondendo a leses intraepiteliais de alto grau (NIC 3).
No incomum a presena de esboo de arranjos glandulares, clulas com citoplasma delicado,
ncleos s vezes excntricos com nuclolos em NIC 3 (carcinoma in situ) com extenso glandular.
Porm nesta leso faltam outras caractersticas prprias do adenocarcinoma in situ, tais como clulas
exibindo ncleos alongados e conjuntos celulares com padres arquiteturais peculiares como tiras com
pseudoestratificao nuclear e feathering (plumagem). Por outro lado, na leso intraepitelial escamosa
de alto grau, comum o encontro de amontoamento nuclear mais acentuado no centro dos conjuntos
epiteliais. Outra caracterstica importante no diagnstico diferencial a disposio assumida pelos ncleos
das clulas na borda dos agrupamentos, em paralelo (deitados), formando um limite bem demarcado na
leso intraepitelial escamosa de alto grau e distribudos perpendicularmente, protrusos, em relao ao todo
do agrupamento, no adenocarcinoma in situ. As clulas dissociadas na periferia dos conjuntos tambm
se apresentam paralelamente queles na leso intraepitelial escamosa de alto grau e perpendicularmente,
com ncleos geralmente alongados impelidos para frente no adenocarcinoma in situ. O encontro de
clulas escamosas anormais com citoplasma denso ou queratinizado e ncleos com cromatina condensada
indica que a leso escamosa. Mas, um alerta: o encontro dessas clulas nitidamente escamosas no
exclui a possibilidade de adenocarcinoma concomitante, pois as leses podem coexistir num percentual
significativamente elevado.

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Caderno de Referncia 1

a b c

d e f

Figura 146 - Leso intraepitelial escamosa de alto grau versus adenocarcinoma endocervical.
a - NIC 3 (carcinoma in situ) superficial e envolvendo parte da cripta endocervical. Histopatologia, HE, 100x. As clulas da
cripta envolvida (endocervicais e escamosas anormais) descamam lado a lado, o que pode levar a dificuldades na diferen-
ciao entre adenocarcinoma in situ e NIC 3 nos esfregaos cervicovaginais.
b - NIC 3. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 100x. Agrupamento sincicial de clulas anormais, imaturas, com hiper-
cromasia nuclear. A borda retilnea do conjunto (seta) caracteriza a sua origem escamosa.
c; d - NIC 3. Esfregaos cervicovaginais, Papanicolaou, 400x e 100x. Na imagem c, clulas de NIC 3 dispostas em arranjo
glanduliforme, tipo de agrupamento que pode levar ao falso diagnstico de adenocarcinoma in situ. A pesquisa de outras
reas no esfregao (d) revela o tpico aspecto dos agrupamentos celulares em NIC 3 (clulas com ncleos em posio ho-
rizontal, paralelos ao maior eixo do conjunto), como indica a seta.
e - NIC 3. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. As clulas anormais se distribuem em agrupamento sincicial, em
alguns setores simulando arranjos glandulares (seta). Alm disso, os ncleos exibem frequente nuclolo, incomuns em NIC
3/ carcinoma in situ. Esses aspectos podem levar a dificuldade na diferenciao com adenocarcinoma in situ. Contudo, os
ncleos na periferia so paralelos ao agrupamento celular, caracterizando a leso como NIC 3.
f - Adenocarcinoma in situ. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Agrupamento de clulas anormais exibindo so-
breposio nuclear. Na periferia do agrupamento, evidente a disposio perpendicular dos ncleos alongados, proje-
tando-se para fora, em um aspecto conhecido como plumagem. Esse padro tpico do adenocarcinoma endocervical,
diferente da disposio paralela dos ncleos em NIC 3 com extenso glandular.

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9 Anormalidades Epiteliais Glandulares / Neoplasias Malignas Metastticas

Seo 2. Anormalidades glandulares endometriais

9.9 Consideraes gerais


Inicialmente, deve ser realado que a citologia cervicovaginal no o mtodo de eleio na inves-
tigao de leses endometriais. O objetivo do mtodo na verdade, o rastreamento das leses pr-can-
cerosas e malignas do colo uterino. Contudo, eventualmente so detectados adenocarcinomas de origem
endometrial, principalmente as variantes menos diferenciadas e mais agressivas.

9.10 Caractersticas das clulas endometriais normais


Para identificar as anormalidades nas clulas glandulares endometriais, antes necessrio conhe-
cer as suas caractersticas normais. As clulas endometriais em mulheres na fase reprodutiva descamam
habitualmente at o 12 dia do ciclo menstrual. Contudo, nas usurias de DIU ou nas pacientes sob trata-
mento hormonal, podem ser vistas em qualquer perodo. No Sistema Bethesda 2001, a presena de clulas
endometriais morfologicamente normais alm do 12 dia do ciclo, sem justificativa, deve ser notificado
apenas em mulheres acima de 40 anos de idade. Dado o risco pequeno de leses endometriais significa-
tivas em mulheres mais jovens, no h necessidade de assinalar a presena de clulas endometriais nos
esfregaos cervicovaginais. Em mulheres ps-menopausadas, se clulas endometriais so identificadas,
sempre devem ser registradas no laudo do exame citolgico. Em condio fisiolgica, as clulas glandula-
res endometriais so observadas em pequenos agrupamentos tridimensionais. O citoplasma dessas clulas
escasso e mal delimitado, s vezes vacuolizado. Os ncleos so arredondados, aproximadamente do
tamanho do ncleo de clulas escamosas intermedirias normais. Exibem cromatina finamente granular
com cromocentros ou de aspecto condensado devido a alteraes degenerativas. As clulas estromais
superficiais e profundas tambm podem ser encontradas, as primeiras similares a pequenos histicitos,
enquanto que as ltimas apresentam ncleos fusiformes ou estrelados com cromatina granular. Entre o 6
e o 10 dia do ciclo menstrual, pode haver a descamao macia de conjuntos esfricos com centro densa-
mente corado representado por clulas estromais profundas endometriais, enquanto as clulas glandulares
endometriais se posicionam na periferia. O fundo preenchido por clulas do estroma superficial endo-
metrial. Essa apresentao citolgica conhecida como xodo menstrual.
a b

Figura 147 - Caractersticas das clulas endometriais normais.


a; b - Esfregaos cervicovaginais, Papanicolaou, 400x.
a - Clulas glandulares endometrais tpicas. Conjunto tridimensional, esfrico de clulas estro-
mais endometriais profundas situadas no centro (seta verde) e clulas glandulares endome-
triais na periferia (seta vermelha). Disseminadas no fundo se observam clulas do estroma
endometrial similares morfologicamente a histicitos (seta). Essa apresentao citolgica
conhecida como xodo menstrual e comum nos primeiros dias seguindo o sangramento
menstrual.
b - Clulas do estroma profundo endometrial. As clulas so pequenas, com citoplasma escas-
so, mal delimitado, ncleos alongados ou fusiformes, com cromatina grosseiramente granular.

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Caderno de Referncia 1

9.11 Atipia de clulas glandulares endometriais


As anormalidades das clulas glandulares endometriais so mais difceis de avaliar que aquelas
relativas s clulas endocervicais, de forma que a subclassificao sem outra especificao e provavel-
mente neoplsica no aplicada s primeiras.
Caractersticas citolgicas
Pequenos conjuntos de cinco a dez clulas.
Ncleos levemente aumentados, se comparados aos das clulas endometriais normais.
Leve hipercromasia nuclear.
Pequeno nuclolo.
Citoplasma escasso, eventualmente vacuolizado.
Bordas citoplasmticas mal definidas.
Vrias condies podem ser includas na categoria clulas glandulares endometriais atpicas,
muitas delas de natureza reativa como aquelas associadas irritao pelo uso prolongado do DIU, plipos
endometriais e endometrites. Contudo, leses significativas do endomtrio potencialmente sero repre-
sentadas nesse grupo, como as hiperplasias endometriais atpicas e adenocarcinomas bem diferenciados.
a b

c d

Figura 148 - Clulas glandulares endometriais atpicas.


a; b; c; d - Esfregaos cervicovaginais, Papanicolaou, 400x.
a - As clulas exibem vacolos citoplasmticos (seta), ncleos excntricos, discretamente aumentados de volume, com
cromatina levemente irregular e alguns nuclolos pequenos. Tais clulas podem se originar de leses benignas (reativas),
hiperplasia adenomatosa atpica ou at mesmo de adenocarcinoma variante endometrioide de baixo grau.
b - Os ncleos das clulas mostradas so discretamente aumentados de volume, com frequente nuclolo. difcil a dife-
renciao entre alteraes reativas associadas a plipos ou endometrites e adenocarcinoma de baixo grau.
c - Efeito do DIU. Conjunto papilar de clulas endometriais com citoplasma delicado, escasso, mal delimitado, ncleos
volumosos, com variao do tamanho, hipercromticos, com cromatina finamente granular com algum clareamento pa-
racromatnico e ocasionais nuclolos. O quadro citolgico praticamente indistinguvel de adenocarcinoma endometrial.
d - Efeito do DIU. Arranjos papilares de clulas endometriais com ncleos aumentados de volume, com cromatina s vezes
de distribuio irregular e alguns nuclolos. H infiltrao de linfcitos (seta). Trata-se de outro campo microscpico do
caso da figura anterior. A paciente tinha na ocasio 26 anos de idade e era usuria de DIU.

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9 Anormalidades Epiteliais Glandulares / Neoplasias Malignas Metastticas

9.12 Adenocarcinoma endometrial


um tumor que ocorre predominantemente em mulheres ps-menopausadas, mais comum no
final da 5 e incio da 6 dcadas. Os fatores de risco para a neoplasia incluem obesidade, infertilidade, dia-
bete e estmulo estrognico prolongado. Aproximadamente 90% das mulheres portadoras dessa neoplasia
apresentam sangramento. O tipo histolgico mais comum o endometrioide, correspondendo aproxima-
damente a 60%. Outras variantes mais raras incluem carcinoma adenoescamoso (componentes malignos
escamoso e glandular), adenocarcinoma papilar seroso e adenocarcinoma de clulas claras, estes dois
ltimos considerados mais agressivos, com pior prognstico. O adenocarcinoma endometrial mucinoso
morfologicamente similar quele encontrado na endocrvice e tem um comportamento semelhante ao tipo
endometrioide.
As caractersticas citolgicas do adenocarcinoma endometrial so relacionadas ao seu tipo histo-
lgico e grau de diferenciao. Quanto menos diferenciada (neoplasia de alto grau), mais acentuadas so
as anormalidades celulares (aumento do tamanho das clulas, nuclolos mais proeminentes), a ditese
tumoral mais frequente, sendo maior o nmero de clulas neoplsicas nos esfregaos.

Caractersticas citolgicas

Clulas isoladas ou distribudas em pequenos conjuntos.


Ncleos progressivamente maiores de acordo com o grau de diferenciao do tumor, quase do
tamanho dos ncleos das clulas endometriais normais nas formas bem diferenciadas.
Variao do tamanho nuclear e perda da polaridade nuclear.
Ncleos exibindo moderada hipercromasia, distribuio irregular da cromatina com clareamento
paracromatnico, especialmente nos tumores de alto grau.
Nuclolo pequeno ou proeminente, dependendo da diferenciao do tumor, maior nas clulas do
adenocarcinoma de alto grau ou pouco diferenciado.
Citoplasma escasso, cianoflico e frequentemente vacuolizado, muitas vezes contendo neutrfi-
los.
Vacolos citoplasmticos podem rechaar o ncleo para a periferia com o aparecimento de c-
lulas em anel de sinete.
Ditese tumoral aquosa (material de fundo finamente granular) pode ser vista em cerca de 1/3
dos casos.

O carcinoma papilar seroso do endomtrio idntico quele do ovrio. Nos esfregaos cervicais
mais comum a ditese tumoral e so identificados conjuntos papilares tridimensionais de clulas bem
maiores que aquelas do adenocarcinoma endometrial padro. So frequentes os macronuclolos, s vezes
mltiplos. Podem ainda ser encontrados corpos de psammoma, estruturas calcificadas com lamelas
concntricas.

Diagnstico citolgico diferencial


Foi discutida anteriormente a importncia das alteraes reativas das clulas endometriais es-
pecialmente associadas a plipos endometriais, endometrites e ao uso de DIU, que podem resultar em
diagnsticos falso-positivos de adenocarcinoma endometrial. A obteno de dados clnicos dirigidos para
a idade da paciente, data da ltima menstruao, menopausa, uso de hormnios e o uso de DIU funda-
mental na interpretao das anormalidades endometriais.

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Caderno de Referncia 1

a b

c d


e f

Figura 149 - Adenocarcinoma endometrial.


a; b; c; d; e; f - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x.
a - Conjunto de clulas arredondadas, de tamanho mdio, revelando frequentes vacolos
intracitoplasmticos que empurram o ncleo para a periferia. Tais ncleos so hipercrom-
ticos, volumosos, s vezes irregulares (seta).
b - Conjunto glanduliforme de clulas arredondadas, de tamanho mdio, citoplasma s ve-
zes infiltrado por neutrfilos (seta). Os ncleos so excntricos, aumentados de volume, s
vezes irregulares, com cromatina de distribuio anormal.
c - Fundo do esfregao preenchido por substncia eosinoflica aquosa contendo detritos
celulares (ditese tumoral). H um pequeno conjunto de clulas epiteliais arredondadas
com citoplasma multivacuolizado, ncleos excntricos, volumosos, com variao do tama-
nho, hipercromticos, com cromatina irregularmente distribuda com reas de clareamento.
d - Esfregao hemorrgico. Pequeno conjunto glanduliforme de clulas arredondadas, con-
tendo infiltrao de neutrfilos intracitoplasmtica e ncleos excntricos com cromatina
irregularmente distribuda.
e - Adenocarcinoma endometrial sugerindo o tipo papilar seroso. Clulas de grande tama-
nho, com citoplasma delicado, claro, s vezes contendo neutrfilos intracitoplasmticos, n-
cleos excntricos, volumosos, com variao do tamanho, hipercromticos, com cromatina
de distribuio atpica.
f - Arranjo papilar de clulas com citoplasma delicado, ncleos volumosos com aumento da
relao nucleocitoplasmtica, cromatina fina irregularmente distribuda e alguns nuclolos.

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9 Anormalidades Epiteliais Glandulares / Neoplasias Malignas Metastticas

a b

Figura 150 - Adenocarcinoma endometrial.


a; b - Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x.

a - Arranjo glanduliforme de clulas com citoplasma delicado, s vezes vacuolizado, ncleos
volumosos, excntricos, hipercromticos com cromatina irregularmente distribuda e nucl-
olos proeminentes.
b - Arranjo papilar de clulas com citoplasma escasso, mal delimitado, ncleos volumosos,
hipercromticos, com cromatina irregularmente distribuda e ocasionais nuclolos.

Uma das maiores dificuldades diagnsticas a diferenciao entre adenocarcinoma endocervical


e endometrial, devido especialmente s inmeras variantes das duas neoplasias, com a descamao de c-
lulas com caractersticas morfolgicas que se sobrepem. Geralmente, o adenocarcinoma endocervical
associado a maior nmero de clulas s vezes colunares, com ncleos maiores, nuclolos mais frequentes
e proeminentes, alm do encontro de arranjos celulares em tiras com pseudoestratificao ou evidncia
de feathering. No adenocarcianoma endometrial do tipo endometrioide, as clulas so menores, mais re-
dondas, organizadas em pequenos conjuntos esfricos ou isoladas, sendo muitas vezes acompanhadas de
histicitos. Um diagnstico citolgico de adenocarcinoma, apenas sugerindo a origem do tumor, reco-
mendado nos casos que no reproduzem o quadro clssico. O exame histopatolgico soluciona o impasse.
a b Figura 151 - Caractersticas citolgicas
diferenciais no adenocarcinoma endo-
metrial e adenocarcinoma endocervical.
a - Adenocarcinoma endometrial. Esfre-
gao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x.
Arranjo esfrico de clulas com citoplas-
ma escasso, mal delimitado, ncleos vo-
lumosos, hipercromticos, sobrepostos.
Esse tipo de conjunto esfrico ou em
bola comum no adenocarcinoma en-
dometrial.
b - Adenocarcinoma endometrial. Esfre-
c d gao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x.
Material de fundo fibrinoide, onde se
encontram clulas redondas, com fre-
quentes vacolos citoplasmticos recha-
ando o ncleo para a periferia.
c - Adenocarcinoma endocervical. Esfre-
gao cervicovaginal, Papanicolaou, 100x.
Os conjuntos celulares so mais amplos,
representados por clulas maiores em
relao ao adenocarcinoma endome-
trial.
d - Adenocarcinoma endocervical. Esfregao cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Agrupamento de clulas endocervicais
malignas, algumas delas com ncleos alongados, reproduzindo o aspecto de plumagem (seta).

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Caderno de Referncia 1

Seo 3. Neoplasias malignas metastticas

9.13 Consideraes gerais


Metstases para o colo uterino ou vagina so geralmente derivadas de adenocarcinomas. Os tu-
mores mais frequentemente encontrados so os adenocarcinomas de endomtrio (em mais de 30% dos
casos), de ovrio, trompas, trato gastrointestinal e da mama (especialmente o carcinoma lobular). Muito
mais raramente so vistos carcinomas de bexiga, pncreas e pulmo. Metstases de sarcoma, melanoma
maligno, linfoma e leucemia so ainda mais espordicos.
As clulas malignas de outras origens atingem o colo e a vagina atravs de duas vias: dissemina-
o pelas trompas de Falpio quando as clulas se encontram na cavidade peritoneal ou por invaso direta
do colo ou da vagina, este ltimo caso considerado um evento mais raro e geralmente associado a tumores
de bexiga, uretra ou do reto.
A frequncia de metstases de neoplasias primrias extrauterinas detectadas em esfregaos cervi-
covaginais baixa, correspondendo a aproximadamente 0,4% de todos os esfregaos avaliados na rotina.

Critrios Citolgicos
Nos esfregaos cervicais extremamente difcil ou mesmo impossvel determinar se um adeno-
carcinoma de origem primria ou metasttica. Muitas publicaes apontam que o encontro de clulas
malignas em um fundo limpo deve alertar para a possibilidade de um tumor metasttico. Contudo, isso
no a regra. Muitos carcinomas metastticos so acompanhados de ditese tumoral especialmente quan-
do h invaso direta pelo tumor. O encontro de clulas estranhas ao colo como numerosos linfcitos de
aspecto montono merece uma investigao de doena linfoproliferativa. A evidncia de pigmento acas-
tanhado (melanina) em clulas malignas indicativo de melanoma, que pode ser metasttico. Estruturas
no celulares, como corpos de psammoma, apesar de mais frequentemente acompanhar o adenocarcinoma
papilar seroso de ovrio, no so especficas deste tumor, podendo ser encontradas em adenocarcinoma de
endomtrio e, mais raramente, de colo. Enfim, para fins prticos o dado mais importante para a identifica-
o de neoplasia maligna metasttica em esfregaos cervicais sem dvida a histria clnica da paciente,
com referncia neoplasia prvia.
a b


Figura 152 - Carcinoma de clulas transicionais de alto grau, primrio de bexiga.
a; b - Esfregaos cervicovaginais, Papanicolaou, 400x. Na imagem a, arranjo papilar de c-
lulas com citoplasma escasso, ncleos volumosos exibindo variao do tamanho, aumen-
to da relao nucleocitoplasmtica e cromatina irregularmente distribuda. Esse padro
idntico quele visto em adenocarcinomas. Em b, outro campo microscpico do mesmo
caso representando uma clula de grande tamanho, com multinucleao, ncleos excntri-
cos, variando de tamanho, com hipercromasia, irregularidade da distribuio da cromatina
e nuclolos. Esse tipo de clula mais caracterstico do carcinoma de clulas transicionais,
mas no especfico.

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9 Anormalidades Epiteliais Glandulares / Neoplasias Malignas Metastticas

a b


Figura 153 - Adenocarcinoma de clon metasttico.
a; b - Esfregaos cervicovaginais, Papanicolaou, 400x. Em a, arranjo em roseta de clulas
colunares altas, com ncleos ovalados, cromatina irregularmente distribuda e nuclolos.
Em b, imagem do mesmo caso, conjunto desorganizado de clulas com ncleos volumo-
sos, com cromatina finamente granular irregularmente distribuda e nuclolos proemi-
nentes. Padro citolgico se assemelha ao encontrado no adenocarcinoma endocervical.

a b

Figura 154 - Adenocarcinoma papilar de ovrio metasttico.


400x. Em a, arranjo glanduliforme de c-
a; b - Esfregaos cervicovaginais, Papanicolaou,
lulas grandes com citoplasma delicado, mal delimitado, ncleos volumosos com inverso
da relao nucleocitoplasmtica, hipercromasia, cromatina irregularmente distribuda e
ocasionais nuclolos. Em b, outro campo microscpico do mesmo caso, mostrando um
arranjo papilar de clulas com anormalidades nucleares. O diagnstico de adenocarci-
noma no difcil, mas problemtico estabelecer a sua origem sem a histria clnica da
paciente. O adenocarcinoma endometrial de alto grau pode apresentar quadro citolgico
similar.
a b

Figura 155 - Leucemia linfoctica crnica.


a; b -Esfregaos cervicovaginais, Papanicolaou, 400x. O pequeno tamanho dos linfci-
tos sem atipias evidentes pode levar a um diagnstico citolgico falso-negativo. Porm
a populao exuberante de linfcitos de aspecto montono incomum em esfregaos
crvico vaginais e deve alertar o citopatologista. A paciente era portadora de leucemia
linfoctica crnica em atividade.

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10 Novas tecnologias
em citopatologia

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10 Novas Tecnologias em Citopatologia

A Citopatologia uma tcnica bem conhecida e utilizada h mais de 50 anos, sendo empregada
com sucesso na preveno e no diagnstico do cncer de colo do tero, assim como de outras doenas no
ginecolgicas.
Foi introduzida na dcada 1940, pelo mdico grego Dr. George Papanicolaou, como uma ferramenta
para a deteco precoce do cncer do colo do tero, atravs da observao da morfologia das clulas pr-
neoplsicas e malignas. considerado um mtodo eficiente, rpido, de baixo custo, pois tem a habilidade
de identificar leses precursoras do cncer do colo do tero, que neste momento so tratveis, podendo
resultar em significante decrscimo da mortalidade por esse tipo de cncer.
O exame de Papanicolaou convencional o teste para o diagnstico das leses pr-cancerosas e
neoplasias cervicais utilizada em toda a rede de sade pblica brasileira. Apesar da reconhecida efetividade
do mtodo, este ainda apresenta altas taxas de resultados falso-negativos. A grande oscilao nas taxas de
sensibilidade, que podem variar de 2% a 90%, demonstra a vulnerabilidade do procedimento, suscetvel
particularmente a falhas nas tcnicas de colheita das amostras e preparao dos esfregaos, assim como
tambm subjetividade na interpretao dos achados citolgicos.
O grande desafio da Citologia de Papanicolaou portanto a padronizao dos processos, pois,
no havendo padro, no existe qualidade. A dificuldade decorre da necessidade de intervenes manuais
e do envolvimento de diversos profissionais nas vrias etapas da metodologia convencional. Apesar do
treinamento desses profissionais, eles so suscetveis a inmeras variveis, alm da rotatividade dos
mesmos nos setores-chave do processo.

10.1 Citologia em meio lquido


Na dcada de 1990 foi desenvolvida e implantada uma nova metodologia para a realizao da
citopatologia do colo uterino: a citologia em meio lquido (LBC). O seu surgimento se deu devido ao
empenho de viabilizar a leitura dos espcimes por computadores que exige o menor nmero possvel de
artefatos e sobreposies celulares.
Assim, surgiu a LBC para atender s demandas de escrutnio computadorizado e tambm com
o intuito de melhorar a sensibilidade diagnstica da citologia. Esse objetivo alcanado pela maior
facilidade na identificao das anormalidades pelo citopatologista, devido apresentao em monocamada
das clulas e a sua melhor preservao. Outro aspecto importante a possibilidade de realizar testes de
biologia molecular para o DNA do HPV e outros micro-organismos, como a Chlamydia trachomatis e a
Neisseria gonorrhoeae, no mesmo material encaminhado para o estudo citolgico.
O procedimento tcnico da LBC consiste na suspenso e centrifugao de clulas provenientes do
material colhido em lquido fixador, obtendo-se a seguir uma fina camada de clulas sobre a lmina. Da
o porqu de o mtodo ser tambm conhecido como citologia de monocamada ou camada fina.
A citologia de meio lquido utilizada em vrios pases e est substituindo gradativamente a
citologia convencional (CC) nos programas de controle do cncer de colo uterino, como acontece nos
EUA e na Inglaterra. Novas tecnologias como a citologia em meio lquido automatizada (BD Sure Path
e ThinPrep) permitem o estabelecimento de padres na coleta, preparo e colorao das amostras, o que
garante melhora na qualidade dos testes, pois reduzem as variveis do processo e da interferncia humana.
Na citologia em meio lquido a rea de leitura reduzida em at 81%, e como ocorre a eliminao
dos interferentes que normalmente obscurecem a amostra, permite um ganho de cerca de 50% no tempo
de leitura, chegando alguns autores a apontarem uma melhoria de 73% na produtividade do laboratrio.
Quando auxiliados por equipamentos que fazem o rastreamento por guia computadorizado, os tcnicos
em citopatologia passam a ter uma produtividade ainda superior, podendo avaliar at 170 lminas por dia
de trabalho.

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Caderno de Referncia 1

Vantagens da LBC

Melhor preservao celular.


Melhor distribuio das clulas analisadas.
Reduo de muco, exsudato inflamatrio e hemcias.
Reduo do tempo de leitura.
Obteno de preparaes adicionais da amostra sem a necessidade de nova coleta de material.
Utilizao possvel de resduos para testes de biologia molecular para vrus como o HPV e outros
micro-organismos patognicos entre eles a Chlamydia trachomatis e a Neisseria gonorrhoeae.
Menor percentual de amostras insatisfatrias para a avaliao.

Desvantagens da LBC

Maior consumo de tempo no processamento tcnico (em alguns mtodos no automatizados).


Maior custo.
Necessidade de adaptao profissional nova tcnica.

Para efeito comparativo, as desvantagens da citologia convencional correspondem a:

Desperdcio de aproximadamente 80% do material coletado (permanece aderido escova, sendo


depois descartado).
Maior nmero de clulas para analisar (aproximadamente 300 mil clulas).
Distribuio irregular das clulas com sobreposio.
Dependncia da habilidade do profissional na confeco dos esfregaos e na sua pronta fixao
(falta de padronizao).
Maior percentual de amostras insatisfatrias para a avaliao.
Repetio mais frequente na colheita de material devido ao maior percentual de insatisfatrios.
Impossibilidade para teste adicional de biologia molecular.
Baixa produtividade do laboratrio.

Figura 156 - Representao esquemtica da coleta da citologia


convencional.

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10 Novas Tecnologias em Citopatologia

Em amostras cervicouterinas e vaginais, a LBC tem sido referida como mtodo de desempenho
superior por proporcionar melhor representao celular, com sensibilidade aumentada na deteco de leses,
em comparao com o preparado convencional. H vrios autores que mostram uma maior sensibilidade
diagnstica nos casos de ASC (alteraes em clulas escamosas de significado indeterminado), enquanto
outros atribuem uma melhor efetividade no diagnstico de leses de alto grau e glandulares. Contudo, no
h consenso nessa matria.
A citologia de meio lquido pode ser realizada atravs de mtodos automatizados e no
automatizados. Entre os automatizados, os mais utilizados so o ThinPrep (Hologic, Inc., Marlborough,
MA) e o SurePath (Becton, Dickinson and Company, Franklin Lakes, NJ). Os mtodos no automatizados
incluem o Liqui-Prep, Gel hidroalcolico, entre outros.
A seguir, uma abordagem dos principais mtodos comercialmente avaliveis no mercado.

10.1.1 ThinPrep
Expresso que em portugus significa preparado fino. O mtodo permite a deposio do material
coletado em uma nica camada, to fina quanto a prpria espessura de uma clula. O material para o
procedimento inclui:

Frasco com lquido conservante para receber as clulas coletadas do colo uterino.
Esptula plstica com a superfcie lisa, que impede a adeso das clulas, devido a tratamento
antiesttico.
Escova endocervical com ponta protegida para evitar sangramento no momento da colheita
celular.
Lmina de vidro especialmente transparente com rea determinada para depsito das clulas,
garantindo uniformidade e regularidade.
Processador computadorizado que prepara o material coletado, de modo a garantir que a amostra
que vai para a lmina represente, de fato, o real estado celular do colo uterino de cada paciente

A colheita das amostras e fixao das mesma, procedem-se atravs das seguintes etapas:

Coleta da amostra da ectocrvice


a com esptula plstica.

Lava-se a esptula dentro do frasco


b com lquido preservante.

Amostra da endocrvice atravs da


c escova endocervical.

d Lava-se a escova dentro do frasco


com lquido preservante.

e Fecha-se firmemente a tampa do


frasco.

f Identifica-se a paciente, com nome Figura 157 - Representao das eta-


e RG. pas da colheita da amostra da citolo-
gia em meio lquido ThinPrep.

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Caderno de Referncia 1

d Figura 158 - Kit de coleta da


citologia em meio lquido
ThinPrep.
a - Tubo com lquido conser-
a
vante (ThinPrep).
b - Esptula plstica.
c - Escova endocervical com
ponta protegida.
d - Lmina ThinPrep.

b
c

importante enfatizar que o material colhido do colo uterino no espalhado na lmina, e sim
depositado em um frasco contendo meio lquido preservante. O tubo ento encaminhado para o labora-
trio, onde a amostra processada eletronicamente (processador eletrnico de lminas T2000 ou T5000),
passando pelas etapas de disperso, coleta das clulas e transferncia das clulas para a lmina.

a b c

d f g

Figura 159 - Processador eletrnico de lminas T2000. A preparao do espcime


automatizada, garantindo a sua padronizao.
a; b; c - Processador eletrnico de lminas T2000.
d; e; f; g - Colocao do filtro ThinPrep e tubo coletor para o processamento auto-
matizado das amostras.

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10 Novas Tecnologias em Citopatologia

Figura 160 - Representao


automatizada do processa-
mento da citologia em meio
lquido ThinPrep.
a - Filtro ThinPrep.
b - Tubo coletor.
c - Escova endocervical.
d - Esptula.
Etapas de Processamento:
e - Disperso.
f - Filtrao.
g - Transferncia de clulas.
h - Lmina ThinPrep.

Figura 161 - Preparaes citolgicas obtidas atravs do mtodo ThinPrep.

a b


Figura 162 - Representaes microscpicas das preparaes citolgicas.
a - Citologia de Papanicolaou convencional.
b - Citolgica em meio lquido pelo mtodo ThinPrep.

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Caderno de Referncia 1

10.2 SurePath (BD Sure Path Pap test)


Trata-se tambm de mtodo automatizado. O cuidado com a fase pr-analtica do processo
e a padronizao das etapas como preparo, colorao e o escrutnio, so os principais enfoques desta
metodologia.
Para a obteno das amostras cervicais pelo mtodo SurePath, utiliza-se de um kit diferenciado
na colheita das amostras cervicais, contendo uma escova endocervical com morfologia especfica para
possibilitar boa representao celular de modo rpido e fcil, que ao ser descartada em recipiente com
lquido preservante, garante o envio de 100% do material coletado para anlise. Este sobrenadante
preserva as clulas por um ms sem refrigerao, em temperatura ambiente (15 a 30 C) e por seis meses
sob refrigerao ( 2 a 8 C).

a b c Figura 163 - Kit da citologia


em meio lquido BD SurePa-
th Pap Test.
a - Frasco com lquido con-
servante BD SurePath.
b - Lmina da citologia em
meio lquido SurePath.
c - Escova de coleta endo e
ectocervical com rea de des-
tacamento.

a b c

Figura 164 - Representao


esquemtica da coleta da
citologia em meio lquido
SurePath.
a - Posio ginecolgica.
b; c - Insero da escova
e coleta da escova endo e
ectocervical, com giro de
360.
d; e - Descarte da escova
no lquido preservante e
d e
fechamento do tubo.

Vantagens do SurePath

Possibilidade de automao e padronizao de todas as etapas do processo, ou seja, preparo,


colorao e escrutnio.
Leitura mais rpida e fcil, devido a menor rea (13 mm).
Maior produtividade.

Com relao citologia convencional, as metodologias automatizadas apresentam a desvantagem


de sofrerem modificaes da morfologia celular, requerendo treinamento prvio e habilitao da equipe
tcnica.

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10 Novas Tecnologias em Citopatologia

Figura 165 - Representaes esquemticas dos equipamentos automatizados (BD PrepMate e BD PrepStain: processamen-
to e colorao) da citologia meio lquido SurePath.

As preparaes citolgicas do SurePath so homogneas e claras, proporcionando uma leitura


rpida e fcil, devido menor rea (13 mm). Esta diferenciao eleva a sensibilidade do teste e maior
produtividade, pois processa e cora 48 amostras simultaneamente, em aproximadamente 58 minutos, o
que representa 96 amostras por hora.
A implantao desta metodologia possibilita a expanso da rotina de trabalho e o aumento da co-
bertura da populao-alvo, alm da possibilidade de testes de biologia molecular adicional (Chlamydia
trachomatis / Neisseria gonorrhoeae e HPV) e leitura automatizada das amostras.
a b

Figura 166 a - Representao da lmina da citologia em meio lquido SurePath Pap Test. Figura 166 b -Preparaes citolgicas
obtidas atravs do mtodo ThinPrep e BD SurePath. Evidenciar a menor rea de leitura (13mm) no mtodo BD SurePath.

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Caderno de Referncia 1

a b c


Figura 167 - Lminas citopatolgicas por diferentes metodologias em situao de processo inflamatrio.
a - Citologia convencional , em que no possvel o diagnstico (100x).
b; c - Citologia em meio lquido BD SurePath.

A leitura automatizada deste mtodo ocorre devido aos equipamentos (BD FocalPoint GS
Imaging System e BD FocalPoint GS Review Station), onde as imagens das clulas so digitalizadas e
avaliadas com ampliao de 20x. A partir desta etapa so quantificadas em algortimos que identificam
tanto alteraes em clulas escamosas como em glandulares, atribuindo-se uma pontuao (0,0 a 1,0), de
acordo com a probabilidade de conter anormalidades.

Figura 168 Equipamentos.


a - BD FocalPoint GS Imaging System
b - BD FocalPoint GS Review Station.

Esta informao usada para classificar as lminas em grupos que necessitam de reviso e grupos
que no necessitam de reviso humana. No grupo que necessita de reviso, o equipamento disponibiliza
quantificao de menor risco e de maior risco, permitindo o citologista a compreender melhor a proba-
bilidade de anormalidades inerente a cada lmina e ajudar, nestas situaes, a reduzir casos de falsos-
-negativos e melhorar a capacidade de processamento do laboratrio.
Os primeiros campos de observaes (FOV) a serem revisados sempre seguem uma escala de
maior importncia para o de menor importncia, de acordo com a ordem de classificao e probabilidade
de anormalidades.

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10 Novas Tecnologias em Citopatologia

Figura 169 - Mapa com campos


a serem revisados Fields of View
(FOV). Em vermelho, representa-
o do campo com leso celular.

Deve ser ressaltado que, apesar do equipamento FocalPoint ajudar a selecionar os campos onde
h alteraes celulares com maior chance de representar uma leso cervical, a responsabilidade de inter-
pretao citolgica do observador, pois o sistema no faz o diagnstico. Este tem o facilitador de reduzir
as diferenas de qualificao profissional devido automao que oferece o mesmo padro de rastreio
para todas as mulheres, porm no exime o conhecimento e experincia individual do observador.

10.3. Liqui-Prep
Corresponde a um mtodo de processamento de citologia em base lquida, de forma no automa-
tizada. Pode ser aplicado s amostras cervicais e a lquidos como urina, LCR e outros.
Tambm tem a vantagem de trabalhar com 100% das clulas coletadas, no desperdiando mate-
rial e no alterando a morfologia das clulas. O material pode ser encaminhado para Biologia Molecular
com boa reprodutibilidade dos resultados. Deve tambm se considerar a relao do custo-benefcio bas-
tante favorvel, uma vez que no necessria a utilizao de equipamentos especiais.
No sistema Liqui-Prep a totalidade da amostra tambm colocada no tubo com preservativo l-
quido, o que permite facilidade no seu transporte. A metodologia inclui ainda um lquido de limpeza e
finalmente um lquido adesivo.

Figura 170 - Componentes do


kit da citologia de base lquida
Liqui-Prep System.

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Caderno de Referncia 1

Principais Funes das Solues que Compem a Metodologia Liqui-Prep

Preservativo das amostras Trata-se de uma soluo que evita o crescimento de bactrias no
transporte, estabiliza a amostra at 90 dias facilitando a sua chegada ao Laboratrio, permite o
transporte e estocagem da amostra em temperatura ambiente e no desfaz a morfologia celular
clssica com a preservao das clulas.
Liqui-Prep Cleaning Solution- Consiste de uma soluo que tem a propriedade de separao f-
sica, ou seja, as clulas so separadas pela densidade gradativa, o que mantm o sangue e o muco
na superfcie.
Liqui-Prep Cellular Base - Atua como adesivo especial entre as clulas e as lminas de vidro
padro usadas em laboratrios, no requerendo nenhum tratamento qumico posterior ou lminas
de vidro especiais.

Existem outros mtodos que tambm tm como objetivo a confeco de preparados citolgicos em
base lquida atravs do uso de centrfugas, pipetas e lminas de vidro convencionais. Porm h a necessi-
dade de estudos mais detalhados para estabelecer a sua viabilidade na prtica da citologia.
Apesar da introduo de diferentes tecnologias com propostas inovadoras visando melhoria na
rotina do diagnstico citolgico, o teste de Papanicolaou convencional ainda um mtodo de excelncia,
fato esse demonstrado em inmeros trabalhos comparativos com a citologia em base lquida. Alm da
efetividade diagnstica, pesa muito a favor da citologia convencional o seu baixo custo, propiciando a sua
aplicao em larga escala nos programas de sade pblica nos pases em desenvolvimento onde ocorrem
as maiores taxas de cncer do colo uterino.

186
Referncias
ALVES, A.V. et al. Comparison of manual and automated methods of liquid-based cytology: a mor-
phologic study. Acta Cytologica, v. 48, n. 2, p.187-93, 2003.

ANTTILA, A. et. al. Cervical cncer patterns with automation-assisted and convencional cytological
screening: a randomized study. Int. J. Cancer: 128:1204-1212, 2011.

ARAUJO, S. R. Citologia cervicovaginal: passo a passo. 3. ed. Rio de Janeiro: DiLivros, 2012.

BD SURE PATH. Disponvel em: <http://www.bd.com/tripath/products/surepath/index.asp>. Acesso em


23 jul. 2012.

BEERMAN H et al. Superior performance of liquid-based versus conventional cytology in a popula-


tion-based cervical cancer screening program. Gynecol Oncol. 112(3); 572-6, 2009.

BERNSTEIN, S.J. et al. Liquid-based cervical cytology smear study and conventional pap: a meta-
-analasys of prospective studies comparing cytologic diagnosis and sample adequacy. Am J. Obstet Gy-
necol, v. 185, p. 308-17, 2001.

BIBBO, M. Compreensive cytopathology. Philadelphia: W.B. Saunders, 1991.

BONFIGLIO, T. A,; EROZAN, Y, S. Gynecologic cytopathology. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997.

BRASIL. Instituto Nacional de Cncer. Coordenao Geral de Aes Estratgicas.Diviso de Apoio


Rede de Ateno Oncolgica. Diretrizes brasileiras para o rastreamento do cncer do colo do tero.
Rio de Janeiro: Inca, 2011. 104p.

CIBAS, E. S.; DUCATMAN, B. S. Cytology: diagnostic principles and clinical correlates. 3. ed. Phila-
delphia: Saunders, 2009.

DeMAY, R. M. The art & science of cytopathology. Chicago: ASCP, 1999.

DIAS, E.P. et aL. Estudo comparativo de raspados orais submetidos tcnica de citologia em meio lquido
e citopatologia convencional. J Bras Patol Med Lab, v. 44 , n. 1, p. 25-29, 2008.

GAMBONI, M.; MIZIARA, E. F. (Ed.). Manual de citopatologia diagnstica. So Paulo: Ed. Manole,
2011.

HOELUND, B. Implementation of liquid-based cytology in the screening programme against cervical


cancer in the County of Funen, Denmark and status for the first year. Cytopathology, v. 14, n. 5, p. 269-
74, 2003.

JESDAPATARAKUL,S. et al. Liqui-PREP versus Conventional Papanicolaou Smear to Detect Cervi-


cal Cells Abnormality by Split-Sample Technique: A Randomized Doble-Blind controlled Trial. Diagn.
Diagn. Cytopathol. Cytopathol. 39:2227, 2011.

187

Livro 1_OK.indd 187 14/08/12 00:56


Caderno de Referncia 1

KANG, G. et al. Papillary Immature metaplasia of the uterine cervix: a report of 5 cases with an em-
phasis on the dfferential diagnosis from reactive squamous metaplasia, high-grade squamous Intraepithe-
lial lesion and papillary squamous cell carcinoma. J Korean Med Sci., v. 16: 762-8, 2001.

KINI, S. R. Color atlas of differential diagnosis in exfoliative and aspiration cytology. Baltimore:
Williams and Wilkins, 1999.

KLINKHAMER, P.J. et al. Liquid-based cervical cytology. Cancer, v. 99, n. 5, p. 259-62, 2003.

KOSS, L. G.; MELAMED, M, R. (Ed.). Koss diagnostic cytology and its histopathologic bases. Lip-
pincott Williams & Wilkins 5. ed. v. 1, 2005.

LEE, K.R. et. al. Comparison of Conventional Papanicolaou Smear and a Fluid-Based, Thin-Layer Sys-
tem for Cervical Cancer Screening. Obstetrics & Gynecology. 90(2):278-283,1997.

Liqui-PREP. Disponvel em: <http://www.lgmintl.com>. Acesso em 23 jul. 2012.

LONGATO ,A. et al. DCS liquid-based system is more effective than conventional smears to diagnosis of
cervical lesions: Study in high- risk population with biopsy-based confirmation. Gynecologic Oncology,
v.97, n.2,p. 497-500,2005.

McKEE, G T. Cytopathology. London: Mosby-Wolfe, 1997.

MELAMED, M.R. Liquid-based cytology and conventional cervical smears. Comment on Cancer, v.
25, n. 6, p. 331-5, 2003.

MINISTRIO DA SADE DO BRASIL. Secretaria de ateno mulher. Instituto Nacional de Cncer.


Nomenclatura brasileira para laudos cervicais e condutas preconizadas: recomendaes para profis-
sionais. Rio de Janeiro: Inca, 2006. 65 p.

MINISTRIO DA SADE DO BRASIL. Instituto Nacional de Cncer. Diretrizes brasileiras para o


rastreamento do cncer do colo do tero. Rio de Janeiro: Inca, 2011. 104 p.

MOOD, N. I. et al. A cytohistologic study of atypical glandular cells detected in cervical smears du-
ring cervical screening tests in Iran. Int J Gynecol Cancer, v. 16, n. 1, p. 257-61, 2006.

NAIB, Z. M. Cytology of the normal female genital tract. In: Cytopathology. 4. ed. Boston: Brown and
Company, 1996. p.15-44.

NASUTI, J. F.; FLEISHER, S. R.; GUPTA, P. K. Atypical glandular cells of undetermined significance
(AGUS): clinical considerations and cytohistologic correlation. Diagn Cytopathol, v. 26, n. 3, 2002.

OBWEGSER, J.H.; BRACK, S. Does liquid-based technology really improve detection of cervical ne-
oplasia? A prospective, randomized trial comparing the Thin Prep Pap test with conventional Pap test,
including follow-up of HSIL cases. Acta Cytologyca, v. 45, p. 709-14, 2001.

188

Livro 1_OK.indd 188 14/08/12 00:56


Referncias

PAYNE, N., et al. Liquid-based cytology for cervical screening. Cytopahology, v. 11, p. 469-70, 2000.

PINTO, A. P.; KRUNN. P.; CARDOSO, R. R. Relato de dois casos de condiloma imaturo: descrio
dos achados colposcpicos, cervicogrficos, cito-histolgicos e moleculares. J. Bras. Patol. Med. Lab.
Rio de Janeiro, v.44, n.3, jun 2008. Disponvel em: <http://www.scielo.br/>. Acesso em: 27 mar. 2012.

QUEIROZ, C.; LIMA, D. O laboratrio de citopatologia: aspectos tcnicos e operacionais. Salvador:


EDUFBA, 2000, 222 p.

SASS M. Use of a liquid-based, thin-layer Pap test in a community hospital: impact of cytology per-
formance and productivity. Acta Cytol, 2004.

SCHLEDERMANN, D. et al. Significance of atypia in conventional Papanicolaou smears and liquid-


-based cytology. Cytopathology, v. 15, p. 148-53, 2004.

SELVAGGI, S. M. Reporting of atypical squamous cells, cannot exclude a high-grade squamous intraepi-
thelial lesion (ASC-H) on cervical samples: Is it significant? Diagnostic Cytopathology, v. 29, n. 1, 2003.

SOLOMON, D.; NAYAR, R. The Bethesda system for reporting cervical cytology: definitions, crite-
ria, and expanatory notes. New York: Springer, 2004.

SWEENEY, B.J.; HAQ, Z; HAPPEL, J.F.; WEINSTEIN, B., SCHNEIDER, D. Comparison of the effec-
tiveness of two liquid-based Papanicolaou systems in the handling of adverse limiting factors, such as
excessive blood. Cancer Cytopathol. 108(1); 2731, 2006.

TAKEI, H. et. al. Comparison of conventional Pap smears and a liquid-based thin-layer preparation.
Am J Clin Pathol. 125: 855-859, 2006.

TAVARES,S.B.N.; AMARAL,R.G.; MANRIQUE,E.J.C.; SOUSA,N.L.A.; ALBUQUERQUE, Z.B.P.;


ZEFERINO, L.C. Controle da qualidade em citopatologia cervical: Reviso de Literatura. Revista
Brasileira de Cancerologia 53(3): p.355-364, 2007.

THINPREP PAP. Test HCP Homepage. Disponvel em: <http://www.thinprep.com/hcp/index.html>.


Acesso em: 23 jul. 2012.

TRIVIJITSILP, P. et al. Papillary immature metaplasia (immature condyloma) of the cervix: a clini-
copathologic analysis and comparison with papillary squamous carcinoma. Hum Pathol. v.29, n.6, 1998.

TURNBULL, L; STRINGER, P. S. R. Cytofocus CD: interactive cytology training. Liverpool: Liverpool


John Moores University, CellPath., 1996. CD-ROM.

WIED, G, L. et al. Compendium on diagnostic cytology. 7. ed. Chicago: TOC, 1992.

ZAINO, R. J. Glandular lesions of the uterine cervix. Mod Pathol, v. 13. N. 3, 2000.

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Apndice

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Perfil dos autores

Captulos 1 a 9
Daisy Nunes de Oliveira Lima
Mdica, mestre em Anatomia Patolgica, especialista em Citopatologia; professora adjunta do
Departamento de Patologia do Centro de Cincias da Sade da Universidade Federal de Pernambuco
(UFPE) e citopatologista do Servio de Patologia do Hospital das Clnicas da UFPE; citopatologista do
Laboratrio Centro Integral.

Captulo 2
Andr Luiz de Souza Barros
Bilogo, mestre em Inovao Teraputica/Desenvolvimento Pr-clnico de Produtos Bio-ativos
pela Universidade Federal de Pernambuco (UFPE); doutorando em Cincias Biolgicas/Qumica Medi-
cinal e Biomolecular na UFPE; atua nas reas de oncologia experimental, citopatologia, quimioterapia e
radioterapia; professor na Escola de Sade Pblica de Pernambuco.

Captulo 10
Micheline de Lucena Oliveira
Mdica Ginecologista e Obstetra, especialista em Citopatologia Ginecolgica, Colposcopia e Me-
dicina do Trabalho; mestre em Sade Materno-Infantil ( IMIP-PE); doutoranda na rea de Biologia Ce-
lular e Molecular no Centro de Cincias Biolgicas da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE).
Coordenadora Tcnica do Curso Tcnico em Citopatologia da Escola de Sade Pblica do Estado de
Pernambuco (ESPPE) e Mdica citopatologista do Laboratrio Central de Sade Pblica (Lacen-PE).

Captulo 1
Michelle Dantas de Azevedo
Fisioterapeuta, especialista em dermatofuncional, Reduo Postural Global (RPG) e motricidade
voluntria funcional.

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